Заместительная гормонотерапия в климактерии: различные пути введения гормонов

Хоецян, Сюзи Рафики

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Заместительная гормонотерапия в климактерии: различные пути введения гормонов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хоецян, Сюзи Рафики Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Заместительная гормонотерапия в климактерии: различные пути введения гормонов

На правах рукописи

ХОЕЦЯН СЮЗИ РАФИКИ

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ В КЛИМАКТЕРИИ: РАЗЛИЧНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ГОРМОНОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

¿/У

Москва-2008 '

003449527

Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ЗАЙДИЕВА Янсият Зайдилаевна

СЕРЕБРЕННИКОВА Клара Георгиевна

доктор медицинских наук ГАСПАРЯН

Надежда Дмитриевна

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Защита диссертации состоится 008г.

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии». Автореферат разослан «У

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор О.Ф. Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Около 10% населения планеты в настоящее время составляют женщины в климактерии, средняя продолжительность жизни которых в Европе превышает 80 лет. В связи с этим в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Проблема сохранения здоровья женщин в климактерии является предметом всестороннего обсуждения в течение последних лет и в настоящее время вызывает большой интерес врачей различных специальностей - гинекологов, эндокринологов, кардиологов, урологов и др. Это обусловлено многогранным влиянием половых гормонов на организм женщины.

Заместительная гормонотерапия (ГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов, при отсутствии к ней противопоказаний, относится к первой линии терапии и профилактики климактерических расстройств, возникающих на фоне биологического старения женского организма. Назначение ГТ определяется целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов, которые могут иметь воздействие на качество жизни и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, СД, ВТЭ и. других состояний у каждой конкретной женщины. В каждом конкретном случае подбор терапии осуществляется индивидуально, а основные акценты делаются не только на снижение дозы гормонов, но и пути их введения (Сметник В П., 2006; Зайдиева Я.З., 2003; L. Patrise, 2000)

Это обусловлено тем, что у большинства женщин в постменопаузе имеются соматические заболевания, в частности, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, нарушение системы гемостаза и высокий риск развития венозного тромбоза. Наличие этих заболеваний ограничивает возможности использования традиционных пероральных форм гормонотерапии у данной когорты женщин (Сметник В.П., 2006; IMS, 2007). /

3 \ '

\ \ \ \

Различия эффектов оральных и парентеральных лекарственных средств на органном и системном уровне связаны с такими факторами, как «первичный пассаж через печень», уровень гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью эстрогенных и прогестагенных компонентов, содержащихся в препаратах Вопрос о преимуществах трансдермального пути введения по сравнению с оральным назначением гормонов у женщин в постменопаузе продолжает дискутироваться, поскольку все эстрогены, вне зависимости от пути введения, все же проходят через печень, вторично попадая в кровоток тонкого кишечника и печени. Однако некоторые клинические состояния диктуют необходимость использования трансдермального пути введения гормональных препаратов (Зайдиева Я.З., 2003; Uhler M.L. et al 1998; Bergeron С., Ferenczy A. 2001).

Однако на сегодняшний день накоплено недостаточно научных данных о долгосрочном влиянии, а также преимуществах и рисках при использовании парентерального пути введения гормонов для лечении эстрогендефицитных состояний у женщин в постменопаузе. Вместе с тем, несмотря на многолетний опыт использования ГТ в различных областях медицины, не изучены и не обоснованы клинические аспекты выборочного применения ГТ у больных с сопутствующими заболеваниями в постменопаузе. В связи с этим, представляется актуальной проведение сравнительной оценки эффективности и безопасности непрерывного комбинированного трансдермального режима гормонотерапии с препаратами для пероральной непрерывной гормонотерапии, содержащие аналогичные типы эстрогена и прогестагена, на климактерические расстройства у женщин в постменопаузе.

Цель исследования:

Сравнительная оценка влияния различных режимов гормонотерапии на системном (биохимические показатели печени, липидный спектр, система гемостаза) и органном (матка, эндометрий, молочные железы) уровнях у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и переносимости препаратов ГТ, с учетом различных путей их метаболизма у женщин с КС в постменопаузе.

2 Оценить влияние различных доз ГТ при трансдермальном и пероральном путях введения на основные биохимические маркеры функции печени, липидный спектр крови и систему гемостаза

3. Проанализировать частоту «кровотечений прорыва» на фоне различных типов гормонотерапии.

4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия и молочных желез на фоне лечения препаратами, используемыми перорально и трансдермально.

5. Обосновать индивидуализацию ГТ с учетом влияния различных режимов у женщин в постменопаузе.

Научная новизна

На основании комплексного системного подхода с использованием современных диагностических методов проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости различных режимов (пероральный и трансдермальный) ГТ, содержащих стандартные и низкие дозы эстрогенов и прогестагенов, при лечении климактерических расстройств у женщин в постменопаузе.

Изучены и научно обоснованы различия воздействия препаратов ГТ при трансдермальном и пероральном пути введения на основные показатели функции печени, липидного профиля крови и систему гемостаза у женщин в постменопаузе. Дана сравнительная оценка возникновения «кровотечений прорыва» при лечении климактерических расстройств препаратами с содержанием различных доз эстрогенов и прогестагенов и разных путях их введения.

На основании объективных методов исследования проведено сопоставление динамики влияния гормонотерапии, содержащей одинаковые

компоненты, но различные дозы эстрогенов и прогестагенов с учетом различных путей метаболизма гормонов на морфофункциональное состояние эндоцервикса и слизистой оболочки матки, и доказано отсутствие риска развития гипер - и неопластических процессов в эндометрии у женщин в постменопаузе.

По данным рентгенологического исследования изучена динамика состояния молочных желез на фоне различных режимов ГТ у женщин в постменопаузе, свидетельствующая об отсутствии негативного влияния ГТ, независимо от пути введения гормонов.

На основании комплексной оценки полученных результатов расширены показания для назначения трансдермальных форм гормональных препаратов женщинам, страдающим хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса, риском тромбоза.

Практическая значимость работы

В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ГТ доказано, что, несмотря на различия метаболизма гормонов в организме, как пероральные, так и трансдермальные препараты высокоэффективны при лечении климактерического синдрома, не повышают массу тела, обладают антипролиферативным эффектом в эндометрии, а также не оказывают отрицательного влияния на молочные железы при краткосрочном применении.

Установлено, что низкодозированная трансдермальная ГТ также эффективно, как и пероральные формы ГТ купирует симптомы КС, вызывает атрофию эндометрия, но оказывает меньшее влияние на биохимические показатели, липидный спектр крови и систему гемостаза, что делает возможным назначение данного режима ГТ пациенткам с сопутствующей соматической патологией и риском развития тромботических осложнений.

гормональной терапии женщинам в постменопаузе с наличием соматической патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для лечения тяжелых проявлений КС у женщин в постменопаузе целесообразно назначение непрерывного режима гормонотерапии, содержащей стандартные дозы эстрогенов в комбинации с прогестагеном, которая независимо от пути введения (перорально или трансдермально), через 3 месяца эффективно купирует вазомоторные и психосоматические симптомы. Трансдермальный пластырь, содержащий низкие дозы гормонов, оказывает лечебный эффект через 6 месяцев применения.

2. В отличие от перорального режима, трансдермальный путь введения гормонов, стандартными или низкими дозами эстрогенов в комбинации с прогестагеном, не оказывает отрицательного эффекта на функцию печени и систему гемостаза, снижает атерогенный профиль липидов и уровень ТГ, не вызывая при этом негативного влияния на молочные железы.

3. У женщин в постменопаузе на фоне различных режимов ГТ в первые месяцы лечения наблюдаются маточные «кровотечения прорыва», которые достоверно чаще возникают при использовании трансдермального пластыря, содержащего стандартную дозу эстрогена. Частота «кровотечений прорыва» коррелирует с толщиной «маточного эха», в то время как взаимосвязи между указанными параметрами и морфофункциональным состоянием эндометрия не выявлено. К концу года ГТ у подавляющего большинства больных (92%, 95%, 80%) независимо от используемого режима выявлена атрофия эндометрия.

Апробация работы Основные положения диссертации и результаты работы доложены на VI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 г.), VII Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005 г.), XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), международных конгрессах «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006 г.). Работа обсуждена на межклинической конференции

сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 24.04.08г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 02.06.08г.

Внедрение результатов исследования в практику По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет», функционирующего на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В И. Кулакова Росмедтехнологий», использованы при чтении лекций акушерам-гинекологам и подготовки образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинарах по вопросам климактерия.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора литературы, описания материала и методов исследования, клинической характеристики больных и результатов собственных исследований и обсуждение полученных данных, а также выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. В работе 28 таблиц и 26 рисунков. Библиография включает 240 источников, из них 17 источников на русском и 223 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Проведено проспективное обследование 92 пациенток в постменопаузе с климактерическими расстройствами на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий». 47 пациенток включены в основные группы и 45 - в группу сравнения. Тщательно изучен анамнез и проведено общеклиническое, гинекологическое, лабораторное и инструментальное обследование наблюдаемых больных.

Критерии включения: возраст 45-60 лет, менопауза не менее 2 лет, сопровождающаяся климактерическими расстройствами, повышение уровня ФСГ в крови более 20 - 30 МЕ/л, наличие матки.

Критерии исключения: абсолютные противопоказания к ГТ, PAP - мазок III-IV класса, непереносимость компонентов ГТ, женщины, принимавшие в ближайшие 6 месяцев ГТ в непрерывном режиме.

Для лечения климактерического синдрома 92 пациенткам назначена ГТ: перорально (клиогест) и парентерально (пластырь). Выбор указанных препаратов обусловлен тем, что в каждом из них содержатся структурно одинаковые эстрогены (эстрадиол) и прогестагены (НЭТА), но используются они в разных дозах и путях введения (перорально и парентерально). 45 пациенток I группы в течение года получали в непрерывном режиме перорально 2мг 17ßE2+lMr НЭТА (группа сравнения). 22 пациентки II группы использовали трансдермальный пластырь Эстрадиол/НЭТА TTC 1 (пластырь размером 20 см2), выделяющий 25 мкг 17ßE2+140MKT НЭТА, и 25 пациенток III группы использовали трансдермальный пластырь Эстрадиол/НЭТА TTC 2 (пластырь размером 27 см2), выделяющий 50мкг 17ДЕ2+140мкг НЭТА. Все пациентки были сопоставимы по основным клиническим параметрам Программа обследования пациенток включала:

1. Общеклиническое и гинекологическое обследование (в т.ч. изучение акушерско-гинекологического анамнеза).

2. Подсчет индекса Куппермана Оценку гормонального статуса: определение гонадотропных и стероидных гормонов крови в периферической крови (ФСГ и Е2) радиоиммунологическим методом.

3. Исследование биохимических показателей крови, липидного спектра крови и свертывающей системы крови.

4. Ультрасонографию органов малого таза на аппарате "ASPEN" ("Acusón", США) с использованием мультичастотного трансвагинального датчика.

5. Рентгеномаммографию.

6. Цитологическое исследование клеточного состава шеечного эпителия

7.Вакуум-кюретаж эндометрия проводился с использованием атравматичных аспирационных кюреток "Pipelle de Comer" (фирмы "Pharaia Med Inc", производство Франции). По показаниям - раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии с дальнейшим патоморфологическим исследованием эндометрия.

Согласно дизайну исследования, контроль эффективности и безопасности лечения больных всех трех групп осуществляли при динамическом обследовании пациенток через 3, 6 и 12 месяцев.

Статистическая обработка полученных данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistics for Windows», версия 7, StatSoft Inc. (США). Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики; для качественных данных определены частоты (%). Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Согласно полученным данным, средний возраст пациенток составил 52,69±4,1 года. Все пациентки находились в периоде постменопаузы, средняя длительность постменопаузы составила 4,3±0,32 г (2-9 лет), естественная менопауза у 87 (94,56%) женщин, хирургическая - у 5 (5,43%). При анализе структуры экстрагенитальной патологии обращает на себя внимание наличие заболеваний желудочно-кишечно-печеночного комплекса (33,7%), варикозного расширения вен нижних конечностей (34,78%), а также заболеваний опорно-двигательного аппарата (15,2%) у наблюдаемых пациенток.

Характерные для периоды постменопаузы инволютивные изменения молочных желез выявлены у большинства женщин (65,22%). К доброкачественным заболеваниям молочных желез, частота которых в целом составила 34,78%, отнесены остаточные явления диффузной и очаговой

фиброзно-кистозной мастопатии, не требующие хирургического вмешательства.

В настоящем исследовании основным критерием для назначения ГТ являлось наличие климактерического синдрома различной степени выраженности. Учитывая целую гамму разнообразных симптомов при климактерическом синдроме, известную долю субъективизма в их оценке каждой отдельно взятой женщиной, оценка симптомов производилась по бальной системе. Сумма баллов указывала на степень выраженности симптомокомплекса и позволяла принять рациональное решение о необходимости проведения ГТ. Использование ИК для оценки степени тяжести КС у обследованных нами пациенток выявило наличие слабых проявлений у 16 (17,39%) женщин, умеренную степень выраженности симптомов у 39 (42,4%) женщин и тяжелое течение в 40,2% случаев. Наиболее частыми проявлениями нейро-вегетативного синдрома у наблюдаемых нами женщин были: приливы (98,9%), потливость (100%), чувство ползания мурашек (19,6%), сердцебиение (53,3%), головокружения (45,8%), головные боли (13,1%), боли в суставах (51,1%), сухость во влагалище (72,8%). Эмоциональные нарушения характеризовались, в основном, повышенной утомляемостью (95,7%), изменением настроения (97,8%), бессонницей (81,5%), снижением работоспособности (72,8%), ухудшением памяти (41,3%).

У больных I и III групп под влиянием гормонотерапии, как спустя 3 месяца, так и к концу года терапии, отмечалось достоверное снижение ИК (на 95,5%, 90% соответственно), тогда как во II группе положительный эффект отмечен через 6 месяцев в 81,8% случаев. Полученные результаты свидетельствуют об адекватном восполнении дефицита половых гормонов на фоне ГТ, что подтверждено гормональными исследованиями: уровни гонадотропинов снизились в 3,8; 2 и 2,9 раза, соответственно по группам. Исходно низкий уровень Е2 в крови (89,81±4,23пмоль/л) у всех пациенток повысился в среднем в 2 раза.

Критерии безопасности функции печени оценивались с учетом измененных и неизмененных показателей (норма/отклонение от нормы). К концу лечения во II гр. достоверно снизились показатели прямого билирубина, AJIT и ACT. Также отмечено достоверное снижение показателей AJIT и прямого билирубина в III гр. пациенток (р<0,05). В I группе показатели ACT, креатинина и щелочной фосфатазы незначительно увеличились, что свидетельствует о наличии негативного влияния гормонального препарата на функцию печени (табл. 1.).

С целью уточнения исходного состояния и реакцию на проводимую ГТ, помимо изучения биохимических печеночных ферментов, у всех обследованных пациенток проведено исследование липидного спектра в плазме крови. Полученные нами результаты свидетельствуют о наличии гиперхолестеринемии у 95,65 % (88 пациенток), снижении ХС-ЛПВП у 91,4 %, повышении ХС-ЛПНП у 93,47 % и ТГ у 94,56 % обследованных женщин.

У 86 (93,47%) пациенток выявлен IIb тип гиперхолестеринемии, IIa и V типы в 1,08% случаев соответственно. Определение указанных параметров и соотношений атерогенных и антиатерогенных фракций в комплексе с показателями холестерина и триглицеридов позволило изучить влияние ГТ при различных путях введения гормонов.

Таблица. 1.

Динамика показателей функции печени (исходно и через год терапии)

Показатели I гр. II гр. III гр.

ДО после ДО после до после

Креатинин ммоль/л 78,9±14,8 98±19,3* 79,9±24,8 77,3±19 78,4±19,3 76,3±20,3

Билирубин пр. ммоль/л 1,88±0,43 1,76±0,87 1,82±0,61 1,64±0,43 1,91±0,87 1,44±0,65*

ACT МЕ/л 25,7±5,4 30,2±3,8* 26,7±8,4 24,3±6,6 25,2±3,8 24,1±3,2

АЛТ МЕ/л 29,7±6,2 27,5±3,2 28,7±4,5 21,4±3,7* 25,5±7,2 20,9±5,1*

ЩФ МЕ/л 127,4±57 164,3±49* 124,4±57 104,9±3* 128,3±49 112,3±29*

*р<0,05 разница между исходными данными и на фоне лечения

После года терапии пероральным препаратом в I гр. у 18 (40%)

пациенток выявлен На тип гиперхолестеринемии, а у остальных пациенток

(60%) нормальные показатели липидного спектра крови. Во II гр. через год терапии у 4 (18%) пациенток определяется IIa тип гиперхолестеринемии и у остальных пациенток (82%) нормальные показатели липидного спектра крови, и в III ф. в 16% случаев выявлен IIa тип гиперхолестеринемии, а в 84% нормальные показатели липидов крови. Высокий процент дислипидемии в I гр. на фоне гормонотерапии обусловлен увеличением уровней на 9,85% триглицеридов при пероральном приеме.

На этапе скрининга у исследуемых женщин признаков скрытой тромбофилии, свидетельствующей о хронической активации системы гемостаза, не выявлено. Отсутствовали также патологические изменения в свертывающей системе крови, которые можно было бы рассматривать как противопоказания для ГТ.

За время наблюдения в I гр достоверно повысился (в среднем на 12,7%) показатель активации свертывания крови: ПИ до лечения - 110,41±1,60%, после лечения - 126,29±0,79% (р<0,05). Через год терапии отмечено (в среднем на 10,4%) укорочение АЧТВ от 33,94±1,38сек. до 30,41±0,65сек (р<0,05). Концентрация фибриногена недостоверно (6,1%) снизилась от 2,71±0,07г/л до 2,54±0,08г/л. Все остальные показатели системы гемостаза оставались стабильными. Анализируя динамику показателей гемостаза у женщин обеих групп (II и III) можно сделать вывод о том, что терапия трансдермальным пластырем, независимо от дозы эстрогена, в течение года не оказывала отрицательного воздействия на коагуляционный потенциал крови (фибриноген, АЧТВ, ПИ) и антикоагулянтную активность (AT-III). Нами не установлено изменений внутрисосудистой свертываемости (Д-димер, РКМФ) и агрегационной активности тромбоцитов. Показатель фибринолитической активности крови также оставался стабильным Средние изменения в параметрах ПИ, АЧТВ, фибриногена, АТ-Ш происходили в пределах нормативных показателей.

Так как маммография является «золотым стандартом» определения состояния молочных желез на фоне различных типов ГТ, для сравнения

влияния пероральных и траисдермальных форм введения гормонов мы оценивали рентгенологическую картину молочных желез в динамике. Рентгенологическая картина состояния молочных желез в основном соответствовала возрастным изменениям. На фоне комбинированных режимов ГТ во всех группах нами выявлена благоприятная картина, характеризующаяся инволютивными изменениями молочных желез (97,9% - ФЖИ).

Согласно поставленным задачам, с целью оценки частоты «кровотечений прорыва» на фоне гормональной терапии все пациентки в течение 12 месяцев вели индивидуальные дневники кровотечений. В I гр. установлено наличие кровотечений «прорыва» у 5 (11,11%) пациенток. Только у одной (2,22%) пациентки «кровотечения прорыва» максимально продолжались в течение четырех циклов терапии (с 1-го по 4-ые циклы терапии). У 2-х (4,44%) пациенток зарегистрировано умеренной интенсивности кровянистые выделения из половых путей в течение 2-х циклов терапии, одна (2,22%) из которых прекратила прием препарата на 3-м месяце лечения. Также в 2-х (4,44%) случаях наблюдались обильные кровяные выделения в течение 2-х месяцев лечения. В 88,8% (40 пациенток) случаев «кровотечений прорыва» не отмечалось.

Таблица. 2.

Частота кровотечений «прорыва» через 12 месяцев терапии

1гр. II гр. III гр.

абс. % абс. % абс. %

Отсутствие кровяных выделений 40 88,8% 20 90,91% 21 84,0%

Скудные выделения 1 2,22% 2 9,09% 4 16%

Умеренные выделения 2 4,44% - - - -

Избыточные выделения 2 4,44% - - - -

Таким образом, полученные результаты показали, что прием перорального препарата в подавляющем большинстве случаев не вызывает ациклических кровотечений (табл. 2.).

В течение 3-х циклов терапии кровотечения «прорыва» достоверно чаще отмечены в группе пациенток использовавших пластырь размером 27 см2 (III гр.), по сравнению с группой пациенток использовавших пластырь размером 20 см2 (И гр.) (р=0,0083). У 16 (64%) пациенток III гр наблюдались скудные кровянистые выделения в течение 3-х циклов терапии, и только в 36% случаев кровотечения отсутствовали. В противоположность этому, во II гр. в течение трех месяцев лечения скудные кровотечения «прорыва» выявлены у 9 (40,9%) пациенток. Следует особо обратить внимание на то, что в III гр у 21 (84%) пациентки в течение 8-ми циклов сохранялись скудные кровяные выделения, которые к концу года терапии наблюдались только у 4-х пациенток (16%) В то время как, у пациенток II гр. только в 9,09% случаев (2 пациентки) отмечены скудные кровяные выделения, продолжительность которых не превышала 5 циклов. К этому сроку наблюдения кровянистые выделения продолжались в среднем 2,12 дня. Таким образом, полученные нами результаты показали, что использование трансдермального пластыря с содержанием стандартных (50мкг) доз 17ß-E2 в большем числе случаев вызывает умеренной интенсивности кровотечения «прорыва», чем содержащие низкие дозы гормонов.

С целью уточнения реакции эндометрия на различные режимы гормонотерапии и пути метаболизма гормонов всем пациенткам проведено динамическое УЗИ внутренних половых органов Согласно результатам проведенного исследования при сопоставлении средних значений исходных данных и результатов, полученных через год гормонотерапии в I гр. больных средний объём правого яичника увеличился на 10% (2,26±0,74см3), объём левого яичника - на 12% (2,11±0,61см3). Однако, различия между исходными результатами и данными через год лечения по всем параметрам были

статистически не достоверны (р>0,05). Средний объём матки составил 34,4±3,36 см3, что на 16% больше, чем до гормонотерапии.

Исходно по данным УЗИ во II и III группах размеры матки были уменьшены, средние размеры длины, ширины и толщины матки составили 3,4x2,9x3,9 см. По истечении года лечения размеры матки оставались стабильными. Незначимое увеличение размеров длины матки установлено в обеих группах, но все значения находились в пределах нормы. Яичники характеризовались уменьшением в размерах, изменением их эхогенности и отсутствием фолликулярного аппарата, средние размеры правого яичника исходно составили 1,1x1,6x1,5 см, и левого 1,6x1,3x1,5 см. Значимых отклонений в размерах яичников на фоне лечения не выявлено. Таким образом, при эхографическом исследовании и анализе динамики объемов матки и яичников достоверных различий между исходными данными и результатами спустя год ГТ не выявлено.

При детальном анализе, толщина эндометрия («М-эхо») на этане скрининга варьировала между группами от «линейного» до 5,1 мм «Тонкий» по эхо-структуре эндометрий диагностирован в подавляющем большинстве случаев (82,3%). У 21 (46,6%) - эндометрий однородной гомогенной эхо-структуры. В I гр. по данным УЗИ исходно толщина эндометрия в среднем составила 0,36±0,11 см. При УЗИ в динамике через 6 и 12 месяцев средние показатели «М-эхо» составили в среднем 0,26±0,07 см. Во II и III группах толщина эндометрия колебалась от линейного до 0,5 см, и в среднем составила по группам 0,26±0,24 см и 0,25±0,17 см, соответственно, при однородной эхоструктуре, без патологических включений. Средние значения «М-эха» во II гр. составили 0,31±0,14 см (от 0,2 до 0,5см). В III гр. пациенток «М-эхо» составило 0,43±0,17см, что свидетельствует о достоверном увеличении толщины эндометрия на фоне лечения пластырем, содержащим более высокие дозы эстрогенов, по сравнению с низкой дозой эстрогена (пластырь размером 20 см2) (р<0,05).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что пластырь, содержащий более высокую дозу эстрадиола, способствует достоверному утолщению «маточного эха» с 3-го лечебного цикла, в сравнении с пластырем с низкой дозой эстрогена, и сохраняется на протяжении всего года лечения. Так, средние значения «М-эха» пациенток, использующих, пластырь меньшего диаметра (20см2) составили 0,32±0,16, а в группе пациенток использовавших пластырь большего размера (27см2) толщина «М-эхо» составила в среднем 0,49±0,21см (р<0,05).

Анализ морфофункционального состояния эндометрия обследованных групп пациенток показал, что гистологическая картина слизистой оболочки матки в исходном состоянии характеризовалась типичным для постменопаузы строением: слизистая в стадии атрофии или неактивная слизистая.

При гистологическом исследовании эндометрия и анализе динамики в течение года установлено, что в 1 гр. в 88% (22 пациенток) случаев исходно выявлены атрофические изменения эндометрия. У 3-х (12%) пациенток с длительностью постменопаузы 2 года эндометрий соответствовал пролиферативным изменениям. После 12 месяцев терапии по результатам гистологического исследования у подавляющего большинства пациенток (92%) сохранялись атрофические изменения эндометрия, в то время как пролиферативная слизистая встречалась в 8% случаев.

1 гр.

2 гр.

3 гр.

□ Секреция

□ Пролиферация

□ Атрофия

20 40 60 80 100 120

Рисунок. Реакция эндометрия на различные режимы ГТ

Во II гр. пациенток исходно в 90,88% случаев (20 пациенток) выявлена атрофия эндометрия и у 2-х пациенток (9,12%) - ранняя стадия пролиферации. Через 12 циклов терапии у 21 пациентки (95,46%) установлена атрофия, и только у одной женщины (4,54%) эндометрий соответствовал ранней фазе пролиферации (рис. 1). В III гр. пациенток, лечение которых проводилось пластырем большего размера (27 см2) исходно у 24 (96%) пациенток выявлена атрофия эндометрия, и у 1-ой пациентки (4%) - пролиферация. Через 1 год терапии в данной группе атрофические изменения эндометрия отмечались у 20 (80%) пациенток, у 3-х (12%) пациенток выявлены пролиферативные изменения, и у 2-х пациенток (8%) - ранняя стадия секреции.

Нами проведен сравнительный анализ взаимосвязи частоты «кровотечений прорыва» и морфологической картины эндометрия. Установлено, что в обеих группах возникновение кровянистых выделений не зависело от результата гистологического исследования. Следует отметить, что, несмотря на высокий процент «кровотечений прорыва» на фоне 2-х различных доз ГТ при трансдермальном их применении, интенсивность кровотечений и их продолжительность была в среднем достоверно меньше, по сравнению с теми же показателями при использовании пероральных режимов ГТ.

В III гр. пациенток установлена прямая корреляция (г=0,56) между частотой кровотечения, гистологической картиной эндометрия и толщиной «М-эха» после года терапии. У 6 (24%) пациенток с пролиферативным и секреторным эндометрием по данным гистологического исследования достоверно чаще отмечены кровотечения «прорыва». При этом данными УЗИ установлены максимальные значения толщины «М-эхо» (0,62 см). Следует особо подчеркнуть, что ни в одном случае на весь период наблюдения гиперплазии или рака эндометрия выявлено не было, что подтверждено данными гистологического исследования.

Таким образом, в практической деятельности при выборе препарата того или иного вида терапии крайне важно учитывать особенности лечебного воздействия при пероральном или трансдермальном пути введения гормонов.

Так для достижения терапевтического эффекта оральный путь введения половых стероидов требует более высоких доз, что сопровождается пиками концентраций эстрадиола в крови. При «первичном прохождении» через печень происходит активный метаболизм, что сопровождается стимуляцией синтеза различных веществ - факторов свертывания, ангиотензина, половых стероид-связывающих глобулинов, тироксин-связывающего глобулина, из-за снижения синтеза желчных кислот появляется предрасположенность к образованию камней в желчном пузыре, а также происходит увеличение синтеза триглицеридов. К тому же, трансдермально вводимые гормоны эффективны в случаях нечувствительности к орально принимаемым гормонам. Из-за отсутствия эффекта «первичного прохождения» через печень трансдермальное введение гормонов следует рекомендовать больным с соматическими заболеваниями в стадии ремиссии в постменопаузе. К ним относятся: заболевания печени, поджелудочной железы, мальабсорбции, нарушения коагуляции, высокий риск венозных тромбозов, гипертриглицеридемия, некоторые формы гипертензии, гиперинсулинемия, повышенный риск холелитиаза, курение, мигрени, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе. В настоящее время трансдермальные формы гормонотерапии по этим показаниям все чаще применяются пациенткам в постменопаузе с целью лечения климактерических расстройств.

ВЫВОДЫ

1. Непрерывная комбинированная гормонотерапия стандартными дозами гормонов, независимо от пути введения (перорально и трансдермально), эффективно купирует симптомы КС у женщин в постменопаузе, что подтверждается снижением индекса Куппермана (на 95,5%, 90% соответственно) к 3-му циклу лечения. Низкодозиранный трансдермальный режим оказывает положительный эффект через 6 месяцев в 81,8% случаев.

2. Через год терапии пероральным препаратом (Е2+НЭТА) установлено незначительное увеличение биохимических показателей функции печени -

ACT, креатинина и ЩФ (на 12%, 11,5% и 13,38% соответственно). Напротив, трансдермальные формы ГТ не оказывают негативного влияния на функцию печени, что позволяет рекомендовать данный тип ГТ пациенткам с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы.

3. Пероральный прием препарата способствует умеренному повышению уровня ТГ (на 13,85%) и концентрации ХС-ЛПВП (на 19,19%), в то время как трансдермальные формы ГТ вызывают достоверное снижение уровней ТГ (на 8,4 и 7,79% соответственно, р<0,05) Уровни общего ХС, ХС-ЛПНП и КА снижались до нормативных показателей во всех исследуемых группах.

4. Пероральный препарат, содержащий комбинацию Е2+НЭТА, оказывают влияние на некоторые параметры гемостаза: увеличивает уровень ПИ на 12,7% (р<0,05) и укорачивает АЧТВ на 10,4% (р<0,05). Трансдермальные пластыри, содержащие как стандартные, так и низкие дозы эстрогенов, не оказывают отрицательного воздействия на коагуляционный потенциал крови и антикоагуляционную активность Показатели Д-димера, протеина С и ВА во всех группах оставались стабильными в течение года терапии.

5. У подавляющего большинства женщин в постменопаузе на фоне гормонотерапии, независимо от пути введения препарата, сохраняется аменорея (пероральные формы - 88,8%, трансдермальные системы - 90,9% и 84%). На фоне года лечения трансдермальным пластырем, содержащим низкую дозу эстрогена и пероральным препаратом (Е2+НЭТА) по данным УЗИ изменений средних значений показателей толщины эндометрия (0,32±0,16см и 0,2 6±0,07см соответственно) по сравнению с исходными данными не установлено Тогда как, при использовании пластыря большего диаметра (27 см2), отмечено достоверное увеличение толщины «М-эха» (0,49±0,21см) (р<0,05).

пролиферации (8%, 4,54% и 12%). В то же время, в III гр пациенток в 2-х случаях на фоне ГТ выявлена стадия ранней секреции. За год наблюдения ни одного случая гиперплазии или рака эндометрия не установлено.

7. Гормонотерапия КС в течение года, независимо от дозы и пути введения половых гормонов, не оказывает отрицательного влияния на ткань молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При тяжелых проявлениях КС и отсутствии сопутствующих заболеваний терапию следует начинать с пероральных или трансдермальных режимов ГТ, содержащих стандартные дозы гормонов.

2. На фоне непрерывного комбинированного режима ГТ, как трансдермальных, так и пероральных форм, могут возникать маточные «кровотечения прорыва» (11,2%, 9,09% и 16%), продолжающиеся от 3-х до 6-ти месяцев. Частота, интенсивность и количество дней кровотечения достоверно ниже на фоне применения низкодозированной парентеральной терапии и клиогеста в сравнении с использованием пластыря с большей дозой эстрогена.

3. «Кровотечения прорыва» на фоне ГТ являются показанием для проведения УЗИ органов малого таза, а при наличии патологических состояний -пайпелль-биопсии или раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии

4 Женщинам с гипертриглицеридемией и нормальным уровнем ХС-ЛПВП предпочтительнее назначение низкодозированной трансдермальной терапии, а при нормальных уровнях ТГ - пероральные препараты.

5. При выборе препаратов ГТ женщинам с повышенным риском тромботических осложнений рекомендуется низкодозированный комбинированный пластырь. При назначении клиогеста в течение года, возможно, некоторое повышение тромбоцитов, в связи с чем, при необходимости рекомендуется назначение антиагрегантной терапии (под контролем системы гемостаза), или смена препарата на транедермальный режим.

6 Трансдермальный путь введения гормонов, особенно пластырь с низким содержанием эстрадиола в комбинации в прогестагеном, имеет преимущества в сравнении с пероральным и с комбинированным пластырем, содержащим стандартную дозу эстрогена, и может рассматриваться, как метод лечения женщин с сопутствующими соматическими заболеваниями и риском развития тромбоэмболических осложнений в климактерии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Зайдиева Я.З., Хоецян С.Р., Гасанова С.Х., Минасян JI С.

Влияние циклического режима гормонотерапии на ткань молочной железы у женщин в перименопаузе // Материалы 6-го Российского форума «Мать и Дитя». -М., 2004.-С. 352-353.

2. Зайдиева Я.З., Хоецян С.Р., Минасян Л.С., Гасанова С.Х. Сравнительная оценка инвазивных и неинвазивных меюдов исследования молочных желез на фоне гормонотерапии у женщин в перименопаузе // Материалы 12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 384.

3. Сметник В.П., Зайдиева Я.З, Балан В.Е, Хоецян С Р. Влияние комбинированного матричного пластыря на симптомы климактерического синдрома у женщин в постменопаузе // Материалы Всероссийского форума «Мать и Дитя». - M , 2005. - С. 505.

4. Зайдиева Я.З, Балан В.Е., Хоецян С.Р., Гус А.И. Эффективность и безопасность комбинированного матричного пластыря при лечении климактерических расстройств у женщин в постменопаузе // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология' от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 65.

5. Зайдиева Я.З., Гус А.И., Минасян JI.C., Гасанова С.Х., Хоецян С Р. Влияние низкодозированной гормонотерапии на эндометрий и частоту кровотечений "прорыва" у женщин в постменопаузе // Материалы Международного

конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М , 2006. - С. 66.

6. Хоецян С.Р., Зайдиева Я.З. Клиническая эффективность и состояние эндометрия при лечении климактерического синдрома у женщин в постменопаузе комбинированным пластырем // АГ-Инфо. - 2007.- №1 - С. 3739.

7. Зайдиева Я.З., Минасян JI.C., Хоецян С.Р., Курбанбекова Г.Э., Липатенкова Ю.И. Влияние низкодозированной гормонотерапии на лейомиому матки малых размеров при лечении климактерических расстройств у больных в постменопаузе // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. -Т. 7. - № 2. - С. 57-62.

8. Мирзоева П Н., Матушевская Е.В., Зайдиева Я.З., Хоецян С.Р. Перспективы использования ЗГТ для коррекции инволютивных изменений кожи // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7.- № 3. - С. 56-62

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВТЭ - венозная тромбоэмболия ВА - волчаночный антикоагулянт ГТ - комбинированная гормональная терапия Eî- эстрадиол E2V - эстрадиола валерат ИК - индекс Куппермана КС - климактерический синдром IMS - Международная Ассоциация по Менопаузе ЛП(а) - липопротеид (а) НЭТА - норэтистерона ацетат ПИ - протромбиновый индекс СД - сахарный диабет

TTC - трансдермальная терапевтическая система (пластырь) ТГ - триглицериды

ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЩФ - щелочная фосфатаза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЖИ - фиброзно-жировая инволюция

Заказ № 17/10/08 Подписано в печать 30 09 2008 Тираж ЮОэкз Уел пл 1,5

¿ V ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 • \ ^ '; www.cfr.ru ; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Хоецян, Сюзи Рафики :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ РАЗЛИЧНЫМИ РЕЖИМАМИ (пероральный и трандермальный) У ЖЕНЩИН В

ПОСТМЕНОПАУЗЕ (обзор литературы).

1.1. Особенности течения климактерия у женщин в постменопаузе.

1. 2. Различные режимы гормонотерапии и пути введения гормонов.

1.3. Влияние парентеральной гормонотерапии на функцию эндометрия в постменопаузе.

1.4. Механизм маточных кровотечений на фоне различных режимов ГТ.

1.5. Сравнительная оценка маточных кровотечений на фоне различных режимов ГТ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Исходные показатели и влияние терапии препаратом клиогест на изучаемые параметры.

3.2.1. Влияние клиогеста на симптомы климактерического синдрома.

3.2.2. Возрастные изменения функции и реакция эндокринных желез на ГТ.

3.2.3. Динамика биохимических показателей плазмы крови.

3.2.4. Результаты исследования показателей системы гемостаза.

3.2.5. Характеристика кровотечений на фоне ГТ.

3.2.6. Ультразвуковое исследование органов малого таза.

3.2.7. Результаты гистологического исследования эндометрия.

3.2.8. Клинико-рентгенологическая характеристика молочных желез.

3.2.9. Побочные эффекты при пероральной гормонотерапии.

3.3. Результаты применения различных доз трансдермальной гормонотерапии у больных в климактерии.

3.3.1. Влияние непрерывной комбинированной трансдермальной гормонотерапии на симптомы КС.

• I 1 )

3.3.2. Динамика гормонального фона на разных режимах трансдермальной ГТ.

3.3.3. Динамика биохимических показателей плазмы крови.„.

3.3.4. Результаты исследования показателей системы гемостаза.

3.3.5. Цитологическое исследование шеечного эпителия.

3.3.6. Характеристика ациклических кровотечений на фоне ГТ.

3.3.7. Ультразвуковое исследование органов малого таза до и на фоне ГТ.

3.3.8. Результаты гистологического исследования эндометрия до и на фоне ГТ.

3.3.9. Клинико-рентгенологическая характеристика и реакция молочных желез на фоне трансдермальной ГТ.

3.2.10. Побочные эффекты при пероральной гормонотерапии.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Хоецян, Сюзи Рафики, автореферат

Проблема сохранения здоровья женщин в климактерии является предметом всестороннего исследования в течение последних лет и в настоящее время вызывает большой интерес врачей различных специальностей — гинекологов, эндокринологов, кардиологов, урологов и др. Это обусловлено многогранным влиянием половых гормонов на организм женщины.

Заместительная гормонотерапия (ГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов, при отсутствии к ней противопоказаний, относится к первой линии терапии и профилактики климактерических расстройств. Назначение ГТ определяется целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов, которые могут иметь воздействие на качество жизни и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, СД, ВТЭ и других состояний у каждой конкретной женщины. В каждом конкретном случае подбор терапии осуществляется индивидуально, а основные акценты делаются не только на снижение дозы гормонов, но и пути их введения [6, 10,16, 133].

Это обусловлено тем, что у большинства женщин в постменопаузе имеются соматические заболевания, такие как заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, нарушение системы гемостаза и высокий риск развития венозного тромбоза. Наличие этих заболеваний ограничивает возможности использования традиционных пероральных форм гормонотерапии у данной когорты женщин [3, 16].

При назначении эстрогенов per os доминирующим эстрогеном в сыворотке крови является эстрон, а при парентеральном введении — эстрадиол. В связи с этим на фоне оральной ГТ соотношение эстрон/эстрадиол, напоминает таковое в постменопаузе, тогда как при парентеральном пути введения наблюдается соотношение эстрадиол/эстрон, более характерное для периода пременопаузы.

Оральные эстрогены, в частности, конъюгированные, повышают продукцию субстрата ренина, который контролирует уровень артериального давления и водно-солевой баланс. Кроме того, при данном пути введения эстрогенов происходит повышение образования в печени и секреции глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС), что приводит к снижению уровней свободных, т.е. биологически активных эстрогенов и тестостерона. Путь введения гормонов оказывает также влияние на образование некоторых факторов коагуляции и липидов [3].

Вопрос о преимуществах трансдермального пути введения по сравнению с оральным назначением гормонов у женщин в постменопаузе продолжает дискутироваться, поскольку все эстрогены, вне зависимости от пути введения, все же проходят через печень, вторично попадая в кровоток тонкого кишечника и печени. Однако некоторые клинические состояния диктуют необходимость использования трансдермального пути введения гормональных препаратов [6, 218].

Различия эффектов на органном и системном уровне оральных и парентеральных лекарственных средств связаны с такими факторами, как «первичный пассаж через печень», уровень гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью составляющих эстрогенных и прогестагенных компонентов.

Парентеральные, в частности трансдермальные системы, обладают как определенными преимуществами, так и недостатками. По данным Североамериканского Общества по Менопаузе использование 17(3—эстрадиола (трансдермально) связано с более низким риском глубокого венозного тромбоза по сравнению с оральными формами ГТ [1]. С точки зрения фармакологии трансдермальное поступление прогестагенов является более разумным, так как вызываемые ими иногда печеночные побочные эффекты нежелательны [218].

Однако, на сегодняшний день недостаточно научных данных о долгосрочном влиянии, а также преимуществах и рисках при использовании парентерального пути введения гормонов при лечении эстрогендефицитных состояний у женщин в постменопаузе. Вместе с тем, несмотря на многолетний опыт использования ГТ в различных областях медицины, не изучены и не I обоснованы клинические аспекты выборочного применения ГТ у больных с сопутствующими заболеваниями в постменопаузе. В связи с этим, представляется актуальной проведение сравнительной оценки эффективности и безопасности непрерывного комбинированного трансдермального режима гормонотерапии с препаратами для пероральной непрерывной гормонотерапии, содержащие аналогичные типы эстрогена и прогестагена, на климактерические расстройства у женщин в постменопаузе.

Цель исследования Сравнительная оценка влияния различных режимов гормонотерапии на системном (биохимические показатели печени, липидный спектр, система гемостаза) и органном (матка, эндометрий, молочные железы) уровнях у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе.

Задачи исследования 1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и переносимости препаратов ГТ, с учетом различных путей их метаболизма у женщин с КС в постменопаузе.

2. Оценить влияние различных доз ГТ при трансдермальном и пероральном путях введения на основные биохимические маркеры функции печени, липидный спектр крови и систему гемостаза.

3. Проанализировать частоту «кровотечений прорыва» на фоне различных типов гормонотерапии.

5. Обосновать индивидуализацию ГТ с учетом влияния различных режимов у женщин в постменопаузе.

Научная новизна

На основании объективных методов исследования проведено сопоставление динамики влияния гормонотерапии, содержащей одинаковые компоненты, но различные дозы эстрогенов и прогестагенов с учетом различных путей метаболизма гормонов на морфофункциональное состояние эндоцервикса и слизистой оболочки матки, и доказано отсутствие риска развития гипер - и неопластических процессов в эндометрии у женщин в постменопаузе.

Практическая значимость

В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ГТ показано, что, несмотря на различия метаболизма гормонов в организме, как пероральные, так и трансдермальные препараты высокоэффективны при лечении климактерического синдрома, не повышают массу тела, обладают антипролиферативным эффектом в эндометрии, а также не оказывают отрицательного влияния на молочные железы при краткосрочном применении.

Анализ собственных данных о влиянии различных режимов гормонотерапии позволил определить оптимальный выбор современных, безопасных и эффективных препаратов, расширить использование гормональной терапии женщинам в постменопаузе с наличием соматической патологии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

3. У женщин в постменопаузе на фоне различных режимов ГТ в первые месяцы лечения наблюдаются маточные «кровотечения прорыва», которые достоверно чаще возникают при использовании трансдермального пластыря, содержащего стандартную дозу эстрогена в комбинации с прогестагеном. Частота «кровотечений прорыва» коррелирует с толщиной «маточного эха», в то время как взаимосвязи между указанными параметрами и морфофункциональным состоянием эндометрия не выявлено. К концу года ГТ у подавляющего большинства больных (92%, 95%, 80%) независимо от используемого режима выявлена атрофия эндометрия.

Заключение диссертационного исследования на тему "Заместительная гормонотерапия в климактерии: различные пути введения гормонов"

выводы

2. Через год терапии пероральным препаратом (Е2+НЭТА) установлено незначительное увеличение биохимических показателей функции печени - ACT, креатинина и ЩФ (на 12%, 11,5% и 13,38% соответственно). Напротив, трансдермальные формы ГТ не оказывают негативного влияния на функцию печени, что позволяет рекомендовать данный тип ГТ пациенткам с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы.

3. Пероральный прием препарата способствует умеренному повышению уровня ТГ (на 13,85%) и концентрации ХС—ЛПВП (на 19,19%), в то время как трансдермальные формы ГТ вызывают достоверное снижение уровней ТГ (на 8,4 и 7,79% соответственно, р<0,05). Уровни общего ХС, ХС-ЛПНП и КА снижались до нормативных показателей во всех исследуемых группах.

4. Пероральный препарат, содержащий комбинацию Е2+НЭТА, оказывают влияние на некоторые параметры гемостаза: увеличивает уровень ПИ на 12,7% (р<0,05) и укорачивает АЧТВ на 10,4% (р<0,05). Трансдермальные пластыри, содержащие как стандартные, так и низкие дозы эстрогенов, не оказывают отрицательного воздействия на коагуляционный потенциал крови и антикоагуляционную активность. Показатели Д—димера, протеина С и ВА во всех группах оставались стабильными в течение года терапии.

5. У подавляющего большинства женщин в постменопаузе на фоне гормонотерапии, независимо от пути введения препарата, сохраняется аменорея (пероральные формы — 88,8%, трансдермальные системы — 90,9% и 84%). На фоне года лечения трансдермальным пластырем, содержащим низкую дозу эстрогена и пероральным препаратом (Е2+НЭТА) по данным УЗИ изменений средних значений показателей толщины эндометрия (0,32±0,16см и 0,26±0,07см соответственно) по сравнению с исходными данными не установлено. Тогда как, в III группе пациенток, использовавших пластырь большего диаметра (27 см2), отмечено достоверное увеличение толщины «М—эха» (0,49±0,21см) (р<0,05).

6. Независимо от пути введения ГТ (перорально или трансдермально) в подавляющем большинстве случаев морфологическая картина эндометрия соответствовала атрофии (92%, 95,46% и 80%) и в меньшей степени - ранней пролиферации (8%, 4,54% и 12%). В то же время, в III гр. пациенток в 2-х случаях на фоне ГТ выявлена стадия ранней секреции. За год наблюдения ни одного случая гиперплазии или рака эндометрия не установлено.

7. Гормонотерапия в течение года, независимо от дозы и пути введения половых гормонов, не оказывает отрицательного влияния на ткань молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. «Кровотечения прорыва» на фоне ГТ являются показанием для проведения УЗИ органов малого таза, а при наличии патологических состояний — пайпелль-биопсии или раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии.

4. Женщинам с гипертриглицеридемией и нормальным уровнем ХС—ЛПВП предпочтительнее назначение низкодозированной трансдермальной терапии, а при нормальных уровнях ТГ — пероральные препараты.

6. Трансдермальный путь введения гормонов, особенно пластырь с низким содержанием эстрадиола в комбинации в прогестагеном, имеет преимущества в сравнении с пероральным и с комбинированным пластырем, содержащим стандартную дозу эстрогена, и может рассматриваться, как метод лечения женщин с сопутствующими соматическими заболеваниями и риском развития тромбоэмболических осложнений в климактерии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Хоецян, Сюзи Рафики

1. Заявление Североамериканского Общества по Менопаузе (NAMS) от 20.01.2004. //Menopause. -2004. -Vol. ll(l).-P.ll -33.

2. Международное Общество по Менопаузе/International Menopause Society. Заявление для прессы "Гормональная терапия и сердечно-сосудистые заболевания в ранней постменопаузе: пересмотренные данные "WHI".// апрель 2007,www.imsociety.org.

3. Беркетова Т.Ю. Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе: комплаентность пациента./ Беркетова Т.Ю., Хорошева Г.А., КулыгинаМ.А.//Лечащий врач. -2002. №5. -С. 17-22.

4. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. /М., 2001. С. 48.

5. Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе. // Гинекология. — 2003. — Т. 5. — №1. — С. 10-15.

6. Кулаков В.И. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заестительная гормональная терапия)./ Кулаков В.И., Вихляева Е.М., Балан В.Е., Зайдиева ЯЗ., Сметник В.П.// М., 1996. -С.64.

7. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции./ Сметник B.n.//Consilium-Medicum. 2001. - №11.- Том 3. - С. 31 - 45.

8. Сметник В.П. Неоперативная гинекология. /Сметник В.П., Тумилович Л.Г.// Издание 3-е. - М.: МИА, 2003. - 560 с.

9. Сметник В.П. "Медицина климактерия".// Под ред. Сметник В.П. М.: Литера, 2006. - 848 с.

10. Сметник В.П. Руководство по климактерию. / Сметник В.П., Кулаков В.И.//- М., 2001.-625 с.

11. Сметник В.П. Типы заместительной гормонотерапии.// Климактерий и постменопауза. — 2000. — №1. — С. 5 — 12.

12. Сметник В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии. / Сметник В.П, Kloosterboer H.J.// Климактерий. — 2003. № 4. - 34 с.

13. Сметник В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии./ Сметник В.П. // Климактерий и менопауза. 2003. — № — 5. — С. 3 — 7.

14. Сметник, В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии. / Сметник В.П. //Климактерий и менопауза. — 2003. — № 3. — С . 7 — 26.

15. Шестакова И.Г. Влияние различных режимов заместительной гормональной терапии на основные компоненты метаболического синдрома у женщин в пери— и постменопаузе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.- 24 с.

16. Шестакова И.Г. Эффективность различных режимов ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме. / Шестакова И.Г., Сметник В.П. // Климактерий. 2001. - № 3. - 16 с.

17. Abulafia О. Angiogenesis of the endometrium. / Abulafia О. // Obstet. Gynec. -1999. -№94. -P. 194-253.

18. Ajjinito P. Ultrasonographic endometrial monitoring during continuous-sequential hormone therapy regimen in postmenopausal women. / Affinito P., Palomba S., et al // Maturitas. 2001. - Vol. 3. - P. 28 - 39.

19. Akahoshi M. Effects of menopause on trends of serum cholesterol, bloodpressure, and body mass index. / Akahoshi M., Soda M., et al // Circulation. — 1996.- Vol.94. P. 61-66.

20. Al-Azzawi F. Clinical development of combestril as a new, effective and endometrial safe, estrogen-progestin combined patch. / Al-Azzawi F. // Satellite Symposium 2002. P. 23 45.

21. Al-Azzawi F. Randomized trial of effects of estradiol in combination with either noretisterone acetate or trimegestone on lipids and lipoproteins in postmenopausal women./ Al-Azzawi F., Wahab M., et al. // Climacteric. — 2004. Vol. 7. - P. 292 - 300.

22. Andersen L.F., Gram J., Skouby S.O. Effects of hormone replacement therapy on hemostatic cardiovascular risk factors. / Andersen L.F.// Am. J. Obstet. Gynec.- 1999.-Vol.180.-P. 283-289.

23. Anderson G.L. Effects of oestrogen plus progestin on gynecological cancers and assciated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomised trial. / Anderson G.L. Judd H.L., Kaunitz A.M. et al. // JAMA. — 2004.-Vol. 291.-P. 1739-1748.

24. Anonymous. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen/progestin on heart disease risk factors in postmenopausal women./ J Am. Med. Assoc. 1995. - Vol. 273. - P. 199- 208.

25. Archer D.F. A randomized comparison of continuous combined transdermal delivery of estradiol-norethindron acetate and estradiol alone for menopause. / Archer D.F., Furst K. et al // Obstet. Gynec. 1999. -Vol. 94. - P. 498 - 503.

26. Archer D.F. Endometrial bleeding during hormone therapy: the effect ofprogestogens. / Archer D.F.// Maturitas. 2007. - Vol. 57. - S. 1. - P. 71- 76.

27. Archer D.F. Neoplasia of the female reproductive tract: effects of hormone therapy. / Archer D.F. // Endocrine. 2004. - Vol. 24. - S.3. - P. 259 - 263.

28. Archer D.F. Percutaneous 17 p-estradiol gel for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. / Archer D.F.// Menopause. — 2003. -Vol. 10.-P. 16-21.

29. Azzawi F.A. Comparison of a novel vaginal ring delivering estradiol acetate versus oral estradiol for relief of vasomotor menopausal symptoms. / Azzawi F.A, Buckler H.M// Climacteric. -2003. Vol. 6. - P. 118 - 127.

30. Bar-Hava I. Influence of hormone replacement therapy on postmenopausal pervic organs. / Bar-Hava I. // Climacteric. — 2001. — Vol. 2. — P. 13 — 19.

31. Battaglia C. Tibolone, oral or transdermal hormone replacement and colour Doppler analysis A prospective, randomized pilot study./ Battaglia C., Mancini F., et al. // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 446 - 455.

32. Beral V. Endometrial cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study./ Beral V., Bull D., et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 43 -51.

33. Bergkvist L. Hormone replacement therapy and breast cancer./ Bergkvist L. // Gynecological endocrinology. — 1996. — Vol. 11.-P. 11-17.

34. Blumel J. Effects of transdermal estrogens on endothelial function in postmenopausal women with coronary disease. / Blumel J, Catelo-Branco C, et al // Climacteric. 2003. - Vol. 6. - P. 38 - 44.

35. Boroditskiy R.S. Balancing safety and efficacy focus on endometrial protection. / Boroditskiy R.S. // J Reprod. Med. 2000. - Vol. 45. - P. 273 - 284.

36. Bowen A.J. Bioavailability of oestradiol from the Alora oestradiol matrix transdermal delivery system compared wich Estraderm. / Bowen A.J., John V.A. et al // Obstet. Gynec. 1998. - Vol. 18. - P. 575 - 580.

37. Bruschi F. Effect of oral or transdermal hormone replacement therapy on homocysteine levels: a randomized clinical trial. / Bruschi F, Dal Pino D., et al // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 33 - 38.

38. Brynhildsen J. Low dose transdermal estradiol/norethisterone acetate treatment over 2 years does not cause endometrial proliferation in postmenopausal women./ Brynhildsen J.// Menopause. 2002. - Vol. 9. - P. 137 - 144.

39. Buch A. Steady-state bioavailability of ertsradiol from 2 matrix transdermal delivery systems. Alora and Climara. / Buch A, Shen L, et al // Menopause. -1998. -Vol. 5.-P. 107-112.

40. Bulbul N.H. Effects of hormone replacement therapy on mammographie findings./ Bulbul N.H., Ozden S., et al. // Arch. Gynec. Obstet. 2003.1. Vol. l.-P. 268-275.

41. Burger H. Hormone replacement therapy in the post -Women's Health Initiative era. / Burger H. // Climacteric. 2003. - Vol. 6. - P. 11 - 36.

42. Burggraaff J. Effect of low dose transdermal E2/neta on bleeding pattern in postmenopausal women. / Burggraaff J, Hammar M, et al // Washigton. -2001. -P.13 -34.

43. Cano A. The mechanisms of thrombotic risk induced by hormone replacement therapy./ Cano A.,Van Baal M.W.// Maturitas. 2001. - Vol. 40. - P. 17 -38.

44. Casper R. Estrogen with interrupted progestin HRT: a revier of experimental and clinical studies. /Casper R.// Maturitas. 2000. - Vol. 34. - P. 97 - 108.

45. Castellanos M. Effect of hormone replacement therapy on the endometrium./ Castellanos M., Villanueva R., et al // Gynecological Endocrinology. 1996. — Vol. -10.-P. 175-198.

46. Chetkowski R.J. Biologic effects of transdermal estradiol. / Chetkowski RJ, Meldrum DR, et al // N Engl. J Med. 2006. - Vol. 4. - P. 1615 - 1620.

47. Christodoulakos George E. The effect of hormone replacement therapy on mammographie breast density./ Christodoulakos George E, Lambrinoudaki Irene V., et al // Maturitas. 2003. - Vol. 45. - P. 109 - 118.

48. Collins J. A. Hormone replacement therapy and endometrial cancer. / Collins J.A., Schulesselman J.J. // Lippincott Williams&Wilkins.-l 999.- P. 503 -511.

49. Comerci J.T. Continuous low-dose combined hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer / Comerci J.T., Fields A.L., et al // Gynec. Oncol. 1997. - Vol. 64. - P. 425 - 430.

50. Committee for Medicinal Products for Human Use Guideline. Guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women// — 2006. P. 11 -24.

51. Conrad J. Fibrinogen and plasminogen modifications during oral estradiol replacement therapy./ Conrad J., Gompel A., Pelissier C. Et al // Fertil. Steril. -1997. Vol. 68. - P. 449 - 453.

52. Cooper C. Matrix delivery transdermal 17p-estradiol for the prevention of bone loss in postmenopausal women. / Cooper C, Stakkestad JA, et al // The International Study Group. Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 9. - P. 358 - 366.

53. Cristiana Maria Rocha Fidalgo dos Reis. Body composition, visceral fat distribution and fat oxidation in postmenopausal women using oral or transdermal oestrogen. / Cristiana Maria Rocha Fidalgo dos Reis, Nilson

54. Roberto de Melo, et al // Maturitas. 2003. - Vol. 46. - P. 59 - 68.

55. Crook D. The metabolic consequences of treating postmenopausal women with non-oral hormone replacement therapy./ Crook D., Brit. J.// Obstet. and Gynec. 1997. - Vol. 104. - P. 4 - 13.

56. Crust M. Administration of steroids by skin patches./ Crust M., Gangar K., et al. // Res. Reprod. 2003. - Vol. 21. - P. 1 - 2.

57. Dallenbach-Hellweg G. Atlas of endometrial histopathology./ Dallenbach-Hellweg G., Poulsen H. // 2nd ed. Berlin: Springer. 1996.

58. Davis S. Intranasal versus transdermal matrix oestrogen replacement in Australasian women / Davis S, Davison S, et al // Maturitas. 2005. - Vol. 51. -P. 163-171.

59. De Brux J. Menopausal and post-memopausal endometrium / De Brux J, Trevoux R, et al // Recent Research on Gynecological Endocrinology. Parthenon Sublishing. 1998. - P. 377 - 382.

60. De Melo N.R. Effects of estrogens on hemostasis./ De Melo N.R., Margarido P.F., Pompei L.M//N.Y. 2002. - P. 168 - 178.

61. Delmas P. New Combination Alternatives in HRT. // Int. Congress Center Sep. 1998.-P. 67-78.

62. Delmas P. Prevention of postmenopausal bone loss by pulsed estrogen therapy: comparison with transdermal route. / Delmas P, Marianowski L, et al// Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 85 - 96.

63. Dennerstein L. The menopausal transition and quality of life: methodological issues./ Dennerstein L., Helmes E.// Quality Life Res. 2000. - Vol. 9. - P. 721-731.

64. Department of Family Planning Hormonal replacement regimens and bleeding. // Maturitas. 2000. - Vol. 34. - P. 17 - 23.

65. Devissaguet J.P. Pulsed estrogen therapy: pharmacokinetics of intranasal 17

66. Pestradiol in postmenopausal women and comparison with oral and transdermal formulations. / Devissaguet JP, Broin N, et al // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2000. - Vol. 24. - P. 265 - 271.

67. Doren M. Hormonal replacement regimens and bleeding./ Doren M. // Maturitas. 2000. Vol. 34. - P. 17 - 23.

68. Eilertsen A. The effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on C-reactive protein levels and other inflammatory markers in women with high risk of thrombosis. / Eilertsen A., Os I., et al // Maturitas. 2005. - Vol. 52. - P. 111-118.

69. Emons G. Hormone replacement therapy and endometrial cancer/ Emons G., Krauss T., et al. // Onkologie. 2004. - Vol. 27. - P. 207 - 210.

70. Erenus M. Comparison of effects of continuous combined transdermal with oral estrogen and oral progestogen replacement therapies on serum lipoproteins and compliance. / Erenus Mi, Karakoc B., et al // Climacteric. — 2001. — Vol. 4.-P. 228-234.

71. Ettinger B. Comparison of continuation of postmenopausal hormone replacement therapy: transdermal versus oral estrogen. / Ettinger B., Pressman M.S. et al // Menopause. 1998. - Vol. 5. - P. 152 - 156.

72. European Expert Workshop: Practical Recommendations for HRT. // Climacteric. 2004. - P. 7 - 210.

73. Feeley K. Hormone replacement therapy and endometrium. / Feeley K. // J Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54. - P. 453 - 460.

74. Ferenczy A. Pathophysiology of endometrial bleeding. / Ferenczy A.// Maturitas. 2003. - Vol. 45. - P. 1 - 14.

75. Ferenczy A. Pathophysiology of endometrial bleeding./ Ferenczy A., Bergeron L.// Maturitas. 2004. - Vol. 43. - P. 3 - 7.

76. Filho A.' Endometrium and bleeding pattern effects of cyclic sequentialaddition of cyproterone acetate to continuous estrogen replacement therapy in postmenopausal women / Filho A., Fernandes C. et al // Climacteric. 2002. — Vol. 5.-P. 72-76.

77. Gambacciani Marco. Effects of low-dose, continuous combined estradiol and noretisterone acetate on menopausal quality of life in early postmenopausal women./ Gambacciani Marco, Ciaponi Massimo, et al. // Maturitas. — 2003. — Vol. 44.-P. 157-163.

78. Gargett C.E. Local Vascular endothelial growth factor correlates with angiogenesis in human endometrium, role of intravascular neutrophils. / Gargett CE, Heryanto B, et al // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - P. 1065 -1075.

79. Gass M.S. A short study in the treatment of hot flashes with buccal administration of 17p -estradiol./ Gass M.S., Rebar R.W., et al. //Maturitas. — 2004. Vol. 49. - P. 140 - 147.

80. Genazzani A. HRT: Dose, Routes of administration and monitoring. / Genazzani A // Climacteric. 2004. - Vol. 7. - P.l 1 - 18.

81. Godsland I.F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein from 1974-2000./ Godsland I.F.// Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75.-P. 898-915.

82. Golbs S. Pharmacology of nortestosterone derivatives./ Golbs S., Nicolov R., et al. I I Menopause Rev. 2001. - Vol. 6. - P. 29 - 44.

83. Gompel A. Endometrial safety and tolerability of AERODIOL (intranasalestradiol) for 1 year. / Gompel A., Bergeron C. et al // Maturitas. -2000.-Vol. 36.-P. 209-215.

84. Grodstein F. Postmenopausal hormone therapy and mortality. / Grodstein F, Stampfer MJ, et al // New Engl J Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1769 - 1775.

85. Harrison L.I. An of bioequivalence of 2 7-day 17beta-esradiol transdermal delivery systems by anatomical site. / Harrison LI, Harari D // J Clin. Pharmacol.-2002.-Vol. 42.-P. 1134-1141.

86. Hemelaar M. Oral , estrogen therapy improves lipids and lipoprotein in postmenopausal women./ Hemelaar M., van der Mooren M.J., et al. //Menopause. 2003. - Vol. 10. - P. 550 - 558.

87. Hickey M. Clinical impotance of disturbances of uterine vascular morphology and function./ Hickey M. // Bailliere's Clin. Obstet. Gynec. 2000. - Vol. 14. -P. 937-951.

88. Hickey M. Mechanisms of irregular bleeding with hormone therapy: the role of martix metallproteinases and their tissue inhibitors. / Hickey M., Crewe J., Mahoney L.A. et al// J Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 91. - S. 8. -P. 189-198.

89. Hill D.A. Continuous combined hormone replacement therapy and risk ofendometrial cancer. / Hill D.A., Weiss N.S., et al // Obstet. Gynec. 2000. -Vol. 183.-P. 1456-1461.

90. Hillard T. Do HRT effects depend more on route or on dose? / Hillard T.// Climacteric. 2008. - Vol. 11. - S 2. - 31 p.

91. Hirvonen E. Effect of an estradiol gel with monthly or quarterly progestogen on menopausal symptoms and bleeding. / Hirvonen E, Crona N, et al // Climacteric. 2000. - Vol. 3. - P. 262 - 270.

92. Hossain M. Comparative bioequivalence studies with Estradot and Menorest transdermal systems. / Hossain M, Quebe-Fehling E, et al // Maturitas. — 2003. -Vol. 46.-P. 187-198.

93. Hossain M. Dose proportionality study of four doses of an estradiol transdermal system, Estradot / Hossain M, Quebe-Fehling E, et al // Maturitas. -2003.- Vol. 46.-P. 173-185.

94. Huber J.C. Recommendations for estrogen and progestin replacement in the climacteric and postmenopause/ Huber J.C., Campagnoli C., Druckmann R., et al. // Maturitas. 1999. - Vol. 33. - P. 197 - 209.

95. Hugo Maia J. Proliferation profile of endometrial polyps in post-menopausal women./ Hugo Maia J, Maltez A, et al// Maturitas. 2002. - Vol. 42. - P. 73 -81.

96. Hugo Maia P-53 expression in spontaneous and estradiol-induced endometrial hyperplasia during menopause. / Hugo Maia, Matez A, et al // Maturitas. -2003. Vol. 44. - P. 175 - 180.

97. Jarvinen A. Absorptiom and bioavailability of oestradiol from a gel, a patchand a tablet. / Jarvinen A., Nykanen S., et al // Maturitas. 1999. - Vol. 32. -P. 103-113.

98. Jondet M. Impact of different progestins on endometrial vascularisation of postmenopausal women. A retrospective image analysis- morphometric study. / Jondet M., Dehennin L. // Maturitas. 2003. - Vol. 46. - P. 165 - 171.

99. Karakoc B. Compliance consideration with hormone replacement therapy. / Karakoc B, Erenus M // Menopause. 1998. - Vol. 5. - P. 102 - 106.

100. Karjalainen A. Mechanisms regulating LDL metabolism in subjects on peroral and transdermal estrogen replacement therapy./ Karjalainen A., Heikkinen J., et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1101 -1106.

101. Kleinstein J. Pharmacokinetic comparison of progesterone capsules with a progesterone gel after vaginal administration./ Kleinstein J., Mazur D., et al. // Drug Res.-2002.-Vol. 52.-P. 615-621.

102. Krikun G. Endometrial endothelial cell steroid receptor expression and steroid effects on gene expression./ Krikun G., Schatz F., Taylor R. et al // J Clin Endocrinol. Metab. -2005. Vol. 90. - S. 3. - P. 1812 - 1818.

103. Kroon U.B. The effects of transdermal oestradiol and oral progestogens on haemostasis variables. / Kroon UB, Tengborn L, et al // Obstet. Gynec. — 1997.-Vol. 104.-P. 32-37.

104. Kühl H. Pharmacology of estradiol and estriol./ Kühl H. // Menopause. 2000. -Vol. 5.-P. 23-44.

105. Kühl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of differentroutes of administration./ Kühl H. // Climacteric. 2005. - Vol. 8. — P. 3 - 63.

106. Kühl H. Pharmacology of progestogens. Basic aspects progesterone derivatives./ Kühl H.// Menopause. - 2001. - Vol. 6. - P. 9 - 16.

107. Lacut K. Differential effects of oral and transdermal postmenopausal estrogen replacement therapies on C-reactive protein. / Lacut K., Oger E., et al / Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 90. - P. 124 -131.

108. Lauritzen C. Importance of the progestogen added to the estrogen in hormone therapy / Lauritzen C. // Climacteric. 2005. - Vol. 8. - №4. - P. 398 - 401.

109. Le Roux Y. Bioavailability study of Menorest, a new estrogen transdermal delivery system, compared with a transdermal reservoir system / Le Roux Y, Borg ML, et al // Clin. Drug Invest. 1995. - Vol. 10. - P. 172 - 178.

110. Lethaby A. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding./ Lethaby A., Suckling J., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. - Vol. 3. - P. 13 - 18.

111. Lethaby A. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding./ Lethaby A. Suckling J., Barlow D. et al//Cochrane Database Syst. Rev. 2004. - Vol. 3. - CD000402.

112. Li C. Effects of norethisterone addition to estradiol in long-term HRT / Li C. , Samsioe G., et al // Maturitas. 2000. - Vol. 36. - P. 139 - 152.

113. Li C.I. Postmenopausal hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: the view of an epidemiologist. / Li C.I. // Maturitas. 2004. - Vol. 49. -S. l.-P. 44-50.

114. Lindgren R. Plasma lipid and lipoprotein effects of transdermal administration of estradiol and estradiol/norethisterone acetate / Lindgren R, Berg G, et al / Europ J Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 2002. - Vol. 47. - P. 213 - 221.

115. Lindojf C. Passage of the menopause is followed by haemostatic changes. / Lindoff C, Petersson F, et al // Maturitas. 1998. - Vol. 17. - P. 17 - 22.

116. Lindoff C. Transdermal estrogen replacement therapy: beneficial effects on hemostatic risk factors for cardiovascular disease. / Lindoff C., Peterson F., Lecander I.// Maturitas. 1996. - Vol. 24. - P. 43 - 50.

117. Lobo R.A. Appraisal of the protective therapeutic effects of transdermal hormone replacement therapy // XV FIGO World Congress Aug 1997.

118. Lopes Patrice. Randomized Comparison of Intranasal and Transdermal Estradiol./ Lopes Patrice, Hans M.W.M. Merkus, et al. // Obstet Gynec. —2000.-Vol. 96.-P. 906-912.

119. Lundstrom E. Mammographic breast density during hormone replacement therapy: effects of continuous combination, unopposed transdermal and low-potency estrogen regimens./ Lundstrom E, Wilczek B., et al //Climacteric. —2001.-Vol. 4.-P. 42-48.

120. Lundstrom E. Neutral effect of ultra-low-dose continuous combined estradiol and norethisterone acetate on mammographic breast density./ Lundstrom E, Bygdeson M., et al. // Climacteric. 2007. - Vol. 10. - P. 249 - 256.

121. Magos A. Amenorrhoea and endometrial atrophy with continuouse oral oestrogens and progestogen therapy in postmenopausal women. / Magos A, Brincat M, et al // Obstet. Cynec. 1995. - Vol. 65. - P. 496 - 499.

122. Manson J.E. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease./

123. Manson J.E., Hsia J., et al. // N Engl. J Med. 2003. - Vol. 349. - P. 523 -534.

124. Marque V. The effects of transdermal and oral estrogen/progesterone regimens on free and total protein S in postmenopausal women./ Marque V., Alhenc-Gelas M., et al.// Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 713 - 714.

125. Marsden J. Risk of HRT in Bracal/Braca2 mutation. / Marsden J. II Climacteric. 2008. - Vol. 11. - S 2. - 4 p.

126. Martin C. Prior HRT use, ethnicity and mammographie density./ Martin C, Peck E. et al / Epidemiol. 2000. - Vol. 10. - P. 461 - 462.

127. Martinez C. Transdermal estradiol does not impair hemostatic biomarkers in postmenopausal women./ Martinez C, Basurto L, et al // Maturitas. 2005. — Vol. 50.-P. 39-48.

128. Marty J.P. New trends in transdermal technologies: development of the skin patch, Menorest. / Marty J.P.//Int J Gynec. Obstet. 1996. - Vol. 52. - P. 17 -20.

129. Mattson L.A. Continuous, combined hormone replacement: randomized comparison of transdermal and oral preparations./Mattson LA, Bohnet HG, et al // Obstet. Gynec. 1999. - Vol. 94. - P. 61 - 65.

130. Mattsson L.A. Low dose hormone replacement therapy: clinical efficacy./

131. Mattsson L.A., Sporrong T./l Minerva Ginec. 2003. - Vol. 55. - P. 201 -207.

132. Meilahn E.N. Hemostatic factors according to menopausal status and use of hormone replacement therapy./ Meilahn E.N., Kuller L.H., Matthews K.A., Kiss J.E.//Ann. Epidemiol. 1999. - Vol. 2. - P. 445 - 455.

133. Meiners C. The endogenous concentration of estradiol and estrone in normal post-menopausal endometrium./ Meiners C, Jazman L, et al// L.Steroid Biochem. 1994. - Vol. 21. - №5. - P. 607 - 612.

134. Mizunuma H. Postmenopausal hormone replacement therapy use and risk of endometrial cancer*in Japanese women./ Mizunuma H., Hojo H. et al // Climacteric. -2001.- Vol. 4. P. 4 - 6.

135. Mooren M.J. Endometrial bleeding and Endometrial Safety./ Mooren M.J.// Gynec.Endocrinol. 2002. - Vol. 16. - P. 1 - 5.

136. Mortakis A.E. Transvaginal ultrasonography and hysteroscopy in the diagnosis of endometrial adnormalities./Mortakis AE, Mavrelos K / J Am Assoc Gynec. Laparosc. 1997. - Vol. 4. - P. 449 - 452.

137. Moutsatsou P. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium / Moutsatsou P., Sekeris C.E.// Gynec.Endocrinol. 1997. - Vol. 81. - P. 99 -115.

138. MueckA. Endometrial safety and vaginal bleeding patterns during trearment of postmenopausal women with a new low-dose combi-patch./ Mueck A., Bohnenstengel F. et al / Menopause symposium. Oct 24 2004.

139. Nelson H.D. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review//

140. Nelson H.D., Humphrey L.L., et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 872 -881.

141. Odmark I.S. Effects of continuous combined conjugated estrogen/medroxyprogesterone acetate and 17P-estadiol/norethisterone acetate on lipids and lipoproteins./Odmark I.S., Backstrom T. et al// Maturitas. — 2004. -Vol. 48.-P. 137-146.

142. Oger E. Assessment of the risk for venous thromboembolism among users of hormone replacement therapy./Oger E., Scarabin P.-Y. // Drugs Aging. — 1999. -Vol. 14.-P. 55-61.

143. Omelchenko N. Management of patients with climacteric syndrome and endometrial hyperplasia. / Omelchenko N., Zolotukhin M.// Climacteric. — 2002.-Vol. 5.-P. 74-77.

144. P.H.M. van de Weijer Hormone replacement therapy and the vaginal bleeding issue./ P.H.M. van de Weijer, Barentsen R// Gynec. Endocrinol. — 1998. — Vol. 12.-P. 9-15.

145. P.H.M. van de Weijer Women's expectations and acceptance of cyclic induced HRT bleeds./ P.H.M. van de Weijer// Maturitas. 1998. - Vol. 30. - P. 257 -263.

146. Padua M.A. Impact of hormonal transdermal therapy in women with chronic liver disease. / Padua M.A., Fonseca A.M. et al // Climacteric. 2008. - Vol. 11.-S2.- 151 p.

147. Palin S. Short-term continuous hormone replacement therapy in women with type 2 diabetes mellitus./ Palin S., Prichards J. et al //Climacteric. — 2002. — Vol. 15.-P. 53-57.

148. Panay N. Ultra low dose estradiol and norethisterone acetate effective menopause symptom relief./ Panay N., Ylikorkala O., et al. // Climacteric. -2007.-Vol. 10.-P. 120-131.

149. Paoletti A.M. Comparison of pharmacokinetic profiles of a 17beta-estradiol gel 0.6 mg/g with a transdermal delivery sysrem in postmenopausal women at steady state./ Paoletti A.M., Pilia I. et al // Maturitas. 2001. - Vol. 40. - P. 203-209.

150. Paoletti A.M. Efficacy and safety of oral and transdermal hormonal replacement treatment containing levonorgestrel. / Paoletti A.M., Pilloni M. et al // Maturitas. 2002. - Vol. 42. - P. 137 - 147.

151. Perrot- Aplanat M. Ovarian steroids in endometrial angiogenesis / Perrot-Aplanat M, Ancelin M, et al // Steroids. 2000. - Vol. 65. - P. 599 - 603.

152. Persson I. Epidemiology-hormone replacement therapy and the risk of endometrial neoplasia./ Persson I. // Int. Proceeding J. — 1999. — Vol. 1. P. 140-143.

153. Pines A. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system./ Pines AM Maturitas. 2002. - Vol. 43. - P. 3 - 10.

154. Pinto S. No signs of increased thrombin generation in menopause./ Pinto, S., Rostagno, C, Coppo, M., Paniccia, R.// Thromb. Res. 1990. - Vol. 58. - P. 645-651.

155. Post M.S. Effects of low-dose oral and transdermal estrogen replacement therapy on hemostatic factors in healthy postmenopausal women./ Post M.S., van der Mooren M.J., et al. // Am J Obstet. Gynec. 2003. - Vol. 189. - P. 1221 -1227.

156. Rebar R. W. Low-dose esterified estrogens (0.3 mg/day): long-term and short-term effects on menopausal symptoms and quality of life in postmenopausalwomen./ Rebar R.W., Trabal J., et al. // Climacteric. 2000. - Vol. 3. - P. 176-182.

157. Rees M. Regulation of endometrial angiogenesis./ Rees MM Climacteric. -1999.-Vol. 2.-P. 52-58.

158. Rees M.C.P. A new oestradiol gel: impact on climacteric symptoms, pharmacokinetic profile and metabolic effects./ Rees M.C.P.// British J of Obstetrics and Gynaecology. 1997. - Vol. 11.- P.49 -51.

159. Reginster J-Y. Estradiol pharmacokinetics after transdermal application of patches to postmenopausal women: matrix versus reservoir patches./ Reginster J-Y., Donazzolo Y. et al// Climacteric. 2000. - Vol. 3. - P. 168 - 175.

160. Ribot C. Preventive effects of transdermal administration of 17ß-estradiol on portmenopausal bone loss: a 2-year prospective study./ Ribot C., Tremollieres F. et al // Gynec. Endocrinol. 2000. - Vol. 3. - P. 259 - 267.

161. Rogerio A. Academic Press./ Rogerio A., Lobo J., Kelsey, Robert M.II Menopause Biology and Pathobiology. — 2000. — 25 p.

162. Rohr U.D. 17ß-estradiol matrix patch removal and reapplication in postmenopausal women: theoretical predictions wich an oscillating diffusion coefficient model./ Rohr U.D., Seager-Lorenz K. IIJ Pharm. 2002. - Vol. 91. — P.822 - 844.

163. Rubinacci A. Effect of low-dose transdermal E2-NETA on the reduction of postmenopausal bone loss in women./ Rubinacci A, Peruzzi E, et al // Menopause. 2003. - Vol. 10. - P. 241 - 249.

164. Samsioe G Transdermal hormone therapy: gels and patches/ Climacteric. -2004. Vol. 7. - P. 347 - 356.

165. Samsioe G. Changes in lipid and lipoprotein profile in postmenopausal women receiving low-dose combinations of 17p-estradiol and noretisterone acetate/ Samsioe G., Li C., et al. // Menopause. 2002. - Vol. 9. - №5. - P. 335 - 342.

166. Scarabin P.Y. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk./ Scarabin P.Y., Oger E. et al. // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 428 - 432.

167. Schatz F. Estradiol enchances prostaglandin synthetase activity in epithity in epithethial but not in stromal cells of human endometrium./ Schatz F. //J. Steroid. Biochem. 1997. - Vol. 27. - №4. - P. 1065 - 1071.

168. Schindler A. Differential effects of progestins on hemostasis./ Schindler A// Maturitas.-2003.-Vol. 46.-P.31-37.

169. Schnatz P. Pilot study of menopause symptoms in a clinic population./ Schnatz P, Banever A, et al // Menopause. 2005. - Vol. 12. - №5. - P. 623 - 629.

170. Scott R.T. Pharmacokinetics of percutaneous estradiol: a crossover study using a gel and a transdermal system in comparison with oral micronized estradiol./ Scott R.T., Ross B., et al. // Obstet. Gynec. 1991. - Vol. 77. - P. 758 - 764.

171. Seljeflot I. Reduced expression of endothelial cell markers after long-term transdermal hormone replacement therapy in women with coronary artery disease / Seljeflot I., Arnesen H. et al // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 83. №6. - P. 944 - 948.

172. Sendag F. Mammographic density changes during different postmenopausal hormone replacement therapies./ Sendag F., Terek M.C. et al// Fertil. Steril. — 2001.-Vol. 76.-P. 445-450.

173. Serin I.S. Continuous versus cyclical transdermal oestrogen replacement therapy in postmenopausal women: effects on lipoprotein (a) and nitric oxide levels./ Serin I.S., Aygen E.M., et al. // Aust N Z J Obstet. Gynaec. 2001. -Vol. 41.-P. 447-449.

174. Shah N. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: a systematic review and meta-analysis./Shah N., Dubois R.W., et al.// Menopause. 2005. — Vol. 2.-№6.-P. 668-678.

175. Shoupe D. HRT dosing regimens: continuous versus cyclic-pros and cons./ Shoupe D. // Int J Fertil. Women's Med. 2001. - Vol. 46. - P. 7 - 15.

176. Shwayder J.M. Pathophysiology of abnormal uterine bleeding./ Shwayder J MM Obstet. Gynec. Clin. 2000. - Vol. 27. - P. 219 - 234.

177. Smith S.K. Angiogenesis, hormonal and nonhormonal control./ Smith S.K. // Maturitas. 2000. - Vol. 35. - №1. - P. 1 - 6.

178. Spencer C.P. Effects of oral and transdermal 17P-estradiol with cyclical oral norethindrone acetate on insulin sensitivity, elimination in postmenopausal women./ Spencer C.P., Godsland I.F., et al.// Metabolism. 2000. - Vol. 49. -P. 742-747.

179. Sperojf L. The effect of varying low-dose combinations of norethindrone acetate and ethinyl estradiol on the frequency and intensity of vasomotor symptoms./ Speroff L., Symons J., et al.// Menopause. — 2000. — Vol. 6. — P. 383-390.

180. Stadberg E. 17 beta-estradiol and norethisterone acetate in low doses as continuouse combined hormone replacement therapy ./Stadberg E., Mattsson L.A. et al// Maturitas. 1996. - Vol. 23. - №1. - P. 31 - 39.

181. Stadberg E. Bioavailability of norethisterone acetate alone and in combination with estradiol administered in single or multiple oral doses to postmenopausal women./ Stadberg E., Westlund P., et al.// Maturitas. 1999. - Vol. 33. - P. 59 - 69.

182. Stearns V. Hot flushes./ Stearns V., Ullmer L., et al.// Lancet. 2002. - Vol. 360.-P. 1851-1861.

183. Steel S. Factors affecting long-term adherence to hormone replacement therapy after screening for osteoporosis./ Steel S, Albertazzi P, et al// Climacteric. 2003. - Vol. 6. - P. 96 - 103.

184. Strom B.L. Case-controll study of postmenopausal hormone replacementtherapy and endometrial cancer./ Strom B.L., Schinnar R., Weber A.L. et al// Am J Epidemiol. 2006. - Vol. 164. - S. 8. - P. 775 - 786.

185. Sturdee D. W. Endometrial safety. / David W. Sturdee// Climacteric. 2001. -Vol. 4.-P. 3-7.

186. Sturdee D. W. Endometrial cancer and HRT./ Sturdee D. W. // Reviews in Gynecological Practice. 2005. - Vol. 5. - S. 1. -P. 51 - 56.

187. Sturdee D.W. Clinical management of abnormal bleeding on HRT./ Sturdee D.W. // Climacteric. 2008. - Vol. 11. - S 2. - 31 p.

188. Sturdee D. W. Endometrial safety and bleeding with HRT: what's new?/ Sturdee D.W.// Climacteric. 2007. - Vol. 10. - №2. - P. 66 - 70.

189. Sturdee D.W. Low dose estradiol and norethindrone acetate: endometrial effects in postmenopausal women./ Sturdee D.W., Archer D.F., et al. // Data presented at 11th IMS World Congress Buenos Aires, October 2005.

190. Sturdee D. W. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen progestogen replacement therapy./ Sturdee David W, Ulrich Lian G, et al // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2000. -Vol.107.- P. 1392-1400.

191. Sturdee O. Transdermal Versus oral./ Sturdee O.// Abstracts speakers sponsored symposia 3 Oct 2004.

192. Sturdee W.D. Endometrial safety./ Sturdee W.D.//Climacteric. 2001. - Vol. 3.- № 4. — P.177 — 178.

193. The Writing group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women./J Am Med. Assoc. — 1996.-Vol. 275.-P. 370-375.

194. Thijssen J.H. Androgens in the human endometrium. Recent Research on Gynecological Endocrinology./ Thijssen J.H.H, Vermeulen C., et al//J. Clin. Endocinol. Metab. Parthenon Publiscing. 1988. - Vol. 32. - P. 287 - 289.

195. Udoff L. Combined continuous hormone replacement therapy: a critical review./ Udoff L., Langenberg P. et al / Obstet. Gynec. 1995. - Vol. 85. -P. 306-316.

196. Uhler M.L. Comparison of the impact of transdermal versus oral estrogens on biliary markers of gallstone formation in postmenopausal women./ Uhler M.L., Marks J.W., et al. //J Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 410 -414.

197. Ulrich L.G. HRT and endometrial cancer./ Ulrich L.G. // Climacteric. — 2008. Vol. 11.-S 2.-26 p.

198. Van Baal W.M. Transdermal systems./ Van Baal W.M., Kenemans P., Emels J.// Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P.663 - 670.

199. Van de Weijer P.H. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. / Van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. // Maturitas. 2007. - Vol. 56. - S. 3. - P. 231 - 248.

200. Vehkavaara S. Differential effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on endothelial function in postmenopausel women./ Vehkavaara S, Hakala-Ala-Pietila T, et al // Circulation. 2000. - Vol. 102. -P. 2687-2693.

201. Warming L. Levonorgestrel and 17ß-estradiol given transdermally for theprevention of postmenopausal osteoporosis./ Warming L, Ravn P, et al // Maturitas. 2005. - Vol. 50. - P. 78 - 85.

202. Warren M.P. A comparative review of the risks and benefits of hormone replacement therapy regimens./ Warren M.P.//Am J Obstet. Gynec. — 2004. — Vol. 190.-P. 1141-1167.

203. Wattanakumtornkul S. Intranasal hormone replacement therapy./ Wattanakumtornkul S., Pinto A.B., et al. // Menopause. 2003. - Vol. 10.- P. 88-98.

204. Weiderpass E. Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: a case control study./ Weiderpass E., Baron J.A., et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 1824-1828.

205. Whitcroft S.l. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on serum lipid and lipoprotein concentrations./ Whitcroft S.l., Crook D., et al // Lancet. 1999. - Vol. 84. - P. 222 - 226.

206. Whitehead M.I. The role and use of progestogens./ Whitehead M.I., Hillard T.C. et al// Obstet. Gynec. 1999. - Vol. 75. - P. 59 - 76.

207. Wiklund L. Long-term effect of transdermal hormonal therapy on aspects of quality of life in postmenopausal women./ Wiklund L, Berg G, et al // Menopause. 1992. - Vol. 14. - P. 225 - 236.

208. Winkler U.H. Menopause, hormone replacement therapy and cardio-vascular disease: a review of hemostaseological findings./ Winkler U.H.//Fibrinolisis. — 2004.- Vol.6.-№3.-P. 5-10.

209. Wiseman L.R. Transdermal estradiol. A review of its pharmacological and clinical use in postmenopausal women./ Wiseman LR, McTavish D.// Drugs Aging. 1994. - Vol. 4. - P. 238-256.

210. Wolff F. Estrogen substitution in the menopause. Comparison between a transdermal and an oral application./ Wolff F.// Munch Med Wochenschr. —236.237.238.239.240.1999.- Vol. 130.-P. 60-65.

211. Woolas R.P. Significance of endometrial thickening in asymptomatic postmenopausal women. / Woolas R.P., Anderson M., Talaat A.S.// Climacteric.-2008.- Vol. 11. S. 2.-P. 92.

212. Wren B.G. Transdermal progesterone and its effect on vasomotor symptoms, blood lipid levels, bone metabolic markers, moods, and quality of life for postmenopausal women/ Wren B.G., Champion S.M., et al. // Menopause. -2003.- Vol. 10.-P. 13-18.

213. Writing Group for the PEP1 Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The postmenopausal estrogen/progestins (PEPI) trial. JAMA, J. Am. Med. Assoc. 1995. - Vol. 273. - P. 199 - 208.

214. Yasui T. Biological effects of hormone replacement therapy in relation to serum estradiol levels/ Yasui T., Uemura H., et al. // Horm. Res. 2001. -Vol. 56.-P. 38-44.

215. Zdravkovic M. Bioequivalence and relative bioavailability of three estradiol and norethisterone acetate-containing hormone replacement therapy tablets/ Zdravkovic M., Muller M., et al. // Int J Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 39. — P. 41 -46.