Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Влияние антипсихотической терапии на состояние антиоксидантных систем и спектр молекул средней массы у больных шизофренией

На правах рукописи

Щигорева Юлия Геннадьевна

ВЛИЯНИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНЫХ СИСТЕМ И СПЕКТР МОЛЕКУЛ СРЕДНЕЙ МАССЫ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальности: 14.01.06-«Психиатрия»

14.03.03-«Патологическая физиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г я ноя 2013

Томск 2013

005540475

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные консультанты:

д-р мед. наук, профессор Семке Аркадий Валентинович

ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН (Томск)

д-р мед. наук, профессор Иванова Светлана Александровна

член-корреспондент РАМН ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО

РАМН (Томск)

Официальные оппоненты:

д-р мед. наук, профессор

д-р мед. наук, профессор

Овчинников Анатолий Александрович

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Агафонов Владимир Иванович

ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (Томск)

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (Барнаул) Минздрава России.

Защита состоится декабря 2013 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Автореферат разослан ноября 2013 г. Ученый секретарь совета по защите ---

докторских и кандидатских О. Э. Перчаткина

диссертаций Д 001.030.01 кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Шизофрения занимает первое место среди психозов по распространенности, прогредиентности и тяжести социальных последствий. В результате биологических исследований этого заболевания были обнаружены нарушения в функционировании нервной системы, выявлены особенности формирования иммунодефицитных состояний на основных этапах развития болезни и протестированы нарушения обмена веществ в организме больных (Вартанян М. Е., 1978; Морковкин В. М., Картелишев А. В, 1988; ЭЬЬег С. е1 а1., 2009 и др.).

Анализ основных результатов исследования шизофрении позволяет констатировать, что большая часть работ посвящена изучению клиники данного заболевания и проблемам лечения и реабилитации больных. Значительно меньше информации было получено в процессе реализации комплексных программ, включающих анализ не только психиатрических аспектов проблемы, но и других медико-биологических дисциплин (Семке А. В. и др., 2003).

Полученные исследователями данные, позволяют сделать вывод о том, что в основе развития шизофрении могут лежать биологически обусловленные причины. На современном этапе развития биологической психиатрии активно изучается роль нарушений метаболизма клеток в патофизиологических процессах при шизофрении (Акуо1 О. е! а1., 2002; Репс1п С. е1 а1., 2006; ЭЬЬе^а! в. е\. ак, 2009). Нарушения метаболизма в организме больных может зависеть от клинических форм шизофрении, преобладании негативной и позитивной симптоматики, проводимой фармакотерапии психотропными антипсихотическими препаратами (Воэкоую М. е1 а1., 2011). Для оценки различных процессов, протекающих в организме пациентов, адекватной моделью являются клетки периферической крови (ВетлугинаТ. П., 2000; Рязанцева Н. В., 2004; Ротгоуэку А. М., ВагэМет С., Вегде1эоп 1_ Э., 2003).

В настоящее время доказана активация окислительного стресса на организменном уровне при шизофрении (Вилков Г. А., 1991; Говорин Н. В., Злова Т. П., 1999; АЬс1аПа О. Б., 1986; МаИасИк Б. Р., 1996; Воэкоую М. е1 ак, 2011 и др.). При шизофрении имеют место интенсивная генерация радикальных продуктов, усиление перекисного окисления липи-дов, повышение окислительной деструкции белков, что приводит к нарушению структуры и функции клеточных мембран (Прилипко Л. Л., Ли-дерман Р. Р., 1982). Активация ОС также приводит к накоплению молекул средней массы и усилению процессов эндогенной интоксикации (Узбеков М. Г. и др., 2000; Э1оЬеге(а1 С., 2009).

В многочисленных исследованиях показаны как нарушения метаболизма глутатиона, так и нарушения активности ферментов антиокси-дантной защиты и глутатионзависимых ферментов. (Смирнова Л. П. и др., 2008; Иванова С. А. и др., 2008; Оас^еесИ С., М|'эЬга Э., ва^ат Э., 2006; Ыд ^ е! а1„ 2008; Веп ОШтеп 1_. е1 а1., 2008 и др.).

Основой медикаментозной терапии шизофрении являются антипси-хотики - АП (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1988; Тиганов А. С., 1994; Мосолов С. Н., 2004). В настоящее время используют широкий арсенал АП, насчитывающий десятки препаратов. Выбор оптимального средства и его дозировок для фармакотерапии шизофрении зависит от задач, поставленных клиницистами, причем эти задачи во время терапии могут меняться вместе с симптомами болезни (Краснов В. Н. и др., 2007). АП, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два класса: классические (типичные) и атипичные. Оба класса АП демонстрируют одинаковую эффективность в подавлении позитивных симптомов. Предполагается, что атипичные АП действуют и на негативную симптоматику, в то время как типичные АП сами способны вызывать дефицитарную симптоматику. В настоящее время атипичным АП отдается предпочтение при начальном выборе терапии перед традиционными; они зачастую легче переносятся и их использование реже сопровождается поздней дискинезией, хотя они чаще вызывают набор веса и заболевания, связанные с ожирением (Lieberman J. A. et al., 2005).

Традиционные и атипичные АП неоднозначно влияют на состояние АОС в организме пациентов. Высокий уровень ПОЛ чаще всего обусловливает применение традиционных АП (Kropp S. et al., 2005). Однако некоторые авторы утверждают, что повышение процессов ПОЛ характерно и при применении ААП (Gama С. S. et al., 2006; Zhang X. Y. et al., 2006). Поскольку представленные в литературе данные о влиянии терапии как традиционными (галоперидол), так и атипичными (рисперидон, клозапин и др.) АП являются разрозненными и противоречивыми, важной представляется оценка активности АОФ у больных шизофренией до и после фармакотерапии с учетом класса используемых АП.

Цель работы: оценить состояние антиоксидантных систем эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в зависимости от антипсихотической терапии.

Задачи исследования

1. Оценить состояние антиоксидантных систем в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией на фоне выраженной клинической симптоматики.

2. Изучить влияние терапии типичными антипсихотиками на активность ферментов антиоксидантной системы и спектр среднемолеку-лярных пептидов у больных шизофренией.

3. Выявить особенности влияния атипичных антипсихотиков на антиоксидантную систему эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в процессе фармакотерапии.

4. Изучить особенности состояния антиоксидантной системы и системы глутатиона в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией с поздней дискинезией на фоне длительной антипсихотической терапии.

Научная новизна. В результате комплексного исследования с использованием современных биохимических и молекулярно-биологических методов у больных шизофренией получены новые данные о влиянии различных групп АП на антиоксидантные системы. Выявлены особенности состояния АОС у больных шизофренией с поздней дискинезией. Впервые показано, что определение количества глутатио-на и индекса отношения его восстановленной и окисленной форм в качестве дополнительных параклинических методов до назначения лечения позволяет прогнозировать риск развития ПД и максимально повысить эффективность и безопасность терапии АП. Предложен новый способ прогнозирования эффективности терапии кветиапином на основе определения спектра молекул средней массы в сыворотке крови, что позволяет прогнозировать эффективность предполагаемой терапии до начала лечения и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

Практическая значимость. Продемонстрировано клиническое и диагностическое значение исследования уровня эндогенной интоксикации у больных шизофренией на модели изучения спектра молекул средней массы. Комплексное исследование позволило выявить дополнительные параклинические критерии прогноза оценки эффективности терапии шизофрении. Даны практические рекомендации по использованию разработанных диагностических тестов в клинической практике, которые представлены в методических рекомендациях «Клиническая информативность показателей эндогенной интоксикации при шизофрении» (2010). Показано, что использование определения концентрации глута-тиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной форм в сыворотке больных шизофренией в качестве дополнительных параклинических критериев позволяет до назначения АП оценить риск возникновения побочных явлений терапии и своевременно применить индивидуальную тактику лечения. Разработана новая медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» (2013). Применение результатов исследования в практическом здравоохранении будет способствовать улучшению качества оказания специализированной помощи больным шизофренией.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных шизофренией наблюдается нарушение функционирования антиоксидантной системы в эритроцитах периферической крови, проявляющееся в снижении активности ключевых ферментов антиоксидантной защиты.

2. Типичные и атипичные антипсихотики оказывают дифференцированное действие на состояние антиоксидантных систем в организме пациентов в процессе фармакотерапии.

3. Биохимические показатели - количество глутатиона и спектр молекул средней массы являются предикторами эффективности лечения и прогноза риска развития побочных эффектов при шизофрении.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на II региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); I Международной Интернет-Конференции «Молекулярные механизмы шизофрении» (Казань, 2011); II Российской (итоговой) конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2011» (Новосибирск, 2011); XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2011); III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск,

2012); III Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск,

2013); XVI научной отчетной сессии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (Томск, 2013); Российской научно-практической конференции «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 2013).

Исследования поддержаны Государственным контрактом № К-32-НИР/118-6 (2011) Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)», подпрограмма «Психические расстройства».

Внедрение результатов. Результаты работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и в учебные программы кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» внедрена в диагностический и лечебный процессы ГКУЗ КО «Кемеровская ОКПБ».

Публикации. По теме исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, патент на изобретение РФ, методические рекомендации и новая медицинская технология.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 30 рисункам. Библиографический указатель включает 181 источник: 90 отечественных и 91 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Формирование групп пациентов для исследования, клиническая верификация диагнозов выполнено на базе отделения эндогенных расстройств ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (рук. отделения - д-р мед. наук, проф. А. В. Семке). Группу контроля для лабораторных исследований составили психически и соматически здоровые лица, соответствующие по полу, не имеющие хронических заболеваний и не состоящие на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования.

Критерии включения: наличие установленного диагноза F20 «Шизофрения» по критериям МКБ-10, возраст от 18 до 60 лет, наличие подписанной формы информированного согласия на участие в исследовании. Для контрольной группы критерии включения: возраст от 18 до 60 лет, отсутствие соматических, неврологических заболеваний, наркомании и алкоголизма, добровольное согласие на участие в исследовании. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному комитетом по Биомедицинской этике ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Лабораторное исследование проведено на базе лаборатории молекулярной генетики и биохимии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (руководитель лаборатории -д-р мед. наук, профессор С. А. Иванова).

Всего в исследование вошло172 человека. Основная группа включала 118 пациентов с диагнозом F20 «Шизофрения». Все пациенты были совершеннолетнего и трудоспособного возраста. Для оценки состояния АОС больных шизофренией в зависимости от проводимой фармакотерапии обследована группа пациентов из 73 человек. В первую группу было включено 32 человека, получавших типичные АП в виде монотерапии или их комбинации. Во вторую группу вошел 41 пациент, получавший атипичные АП.

Для изучения изменений в АОС у больных шизофренией с ПД обследовано 26 больных при поступлении в клинику до назначения фармакотерапии и через 6 недель лечения - по шкале AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений). На основании оценки по шкале AIMS сформированы две группы: с признаками ПД (10 чел.) и без признаков (16 чел.). С целью прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении ААП кветиапином отобрано 20 пациентов с резидуальной шизофренией. По результатам оценки эффективности фармакотерапии (по шкале CGI) больные были разделены на две группы: у 15 больных отмечена высокая эффективность терапии, у 5 - низкая (или незначительное улучшение). Контрольная группа для биологических исследований включала 54 соматически и психически здоровых людей, соответствующих по полу и возрасту основной группе.

У всех обследуемых лиц брали кровь из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 утра натощак. Для взятия крови использовались пробирки типа Vacuette.

Получение супернатанта эритроцитов. Для выделения эритроцитов в пробирки наливали 2 мл венозной крови, доводили раствором Хэнкса до 10 мл и центрифугировали при 1500 об/мин 3 раза по 10 мин. Отмытые эритроциты подвергали гемолизу дистиллированной водой в соотношении 1:10. Полученную эритроцитарную массу использовали для определения активности АОФ. После этого пробу замораживали при -20 С°.

Выделение сыворотки крови. Для выделения сыворотки использовали пробирки Vacuette с активатором образования сгустка. Пробирку центрифугировали при 1500 об/мин 30 мин. Сыворотку отсасывали пипеткой и использовали для определения количества глутатиона и спектра средних молекул.

Определение концентрации глутатиона в сыворотке основано на образовании флуоресцирующего комплекса глутатиона с ортофтале-вым альдегидом (Hissin P. J., 1976). Измерения оптической плотности проводили на спектрофлуориметре Varion (США) при Em (длина волны испускания) 420 нм, и Ех (длина волны возбуждения) 350 нм. Результаты в мкг глутатиона на 1 мл сыворотки.

Определение активности глутатионпероксидазы по окислению НАДФ-Н в сопряженной глутатионредуктазной реакции восстановления гидроперекиси третичного бутила (Litte С. L., 1968) проводили на спектрофотометре Shimadzu (Япония). При расчете активности ГП исходили из значения коэффициента молярной экстинкции восстановленного НАДФ-Н (Е=6,22 мМ/см), учитывали разность между спонтанным и субстратным изменениями оптической плотности. Результаты в U/мг белка (и=мкмоль НАДФН /мин).

Определение активности глутатионредуктазы проводили по окислению НАДФ-Н в реакции восстановления окисленного глутатиона (Carbery J., 1981) на спектрофотометре Shimadzu (Япония). При расчете активности ГР исходили из значения коэффициента молярной экстин-ции восстановленного НАДФ-Н (Е=6,22 мМ/см) и учитывали разность между спонтанным и субстратным изменениями оптической плотности. Результаты в U/мг белка (1)=мкмоль НАДФН /мин).

Определение активности глутатуюн-5-трансферазы проводили по образованию хромогенных конъюгатов глутатиона с 1-хлоро-2,4-динитробензолом (Keen J. Н., 1976) на спектрофотометре Shimadzu (Япония). При расчете активности Г-S-T исходили из значения коэффициента молярной экстинкции хромогенного конъюгата (Е=9,6 мМ/см) и учитывали разность между спонтанным и ферментативным образованием хромогенного комплекса. Результаты в U/мг белка (и=мкмоль ХДИБ-GSH /мин).

Определение активности каталазы производили по изменению концентрации перекиси водорода при добавлении исследуемого образца (Beers R. F., 1978) на спектрофотометре Shimadzu (Япония). При расчете активности каталазы исходили из значения коэффициента молярной экстинкции перекиси водорода (Е=0,081 мМ/см). Результаты выражали в U/мг белка (и=ммоль НгОг/мин).

Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проводили по изменению концентрации восстановленного НАДФ при добавлении исследуемого образца на спектрофотометре Shimadzu (Япония). В процессе окисления глюкозо-6-фосфата происходит восстановление НАДФ. Количество образующегося восстановленного НАДФ (в молях) равно количеству глюкозо-6-фосфата, вступившего в реакцию. Результаты в U/мг белка (й=мкмоль НАДФ/мин).

Определение спектра молекул средней массы в сыворотке крови. Параметры эндогенной интоксикации оценивали по спектру МСМ в сыворотке крови скрининговым методом (Габриэлян Н. И., 1985) в модификации (Иванова С. А. и др., 2010). Принцип метода основан на освобождении сыворотки крови от содержащихся в ней высокомолекулярных пептидов и белков с использованием ТХУ и количественном определении в полученной после центрифугирования надосадочной жидкости уровня МСМ по поглощению в монохроматическом световом потоке при длине волн 280, 254 и 230 нм. Результаты измеряли на спектрофо-тометрическом анализаторе Epoch (США), выражали в единицах оптического поглощения с вычислением ИА и НПИ.

Содержание белка определяли по методу Лоури (Lowry О. Н., 1958) на спектрофотометре Shimadzu (Япония). Единица ферментативной активности (U) соответствует количеству фермента, которое катализирует превращение 1 мкмоль субстрата в 1 мин при 25 С°.

Методы психометрического обследования. При вступлении пациентов в исследование использованы шкалы: позитивных и негативных синдромов (PANSS), глобального клинического впечатления - тяжесть заболевания (CGI-S), патологических непреднамеренных движений AIMS.

Методы статистического анализа. Обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA, версия 6.0 для Windows. Достоверность различий между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Предварительно оценивали нормальность генеральной совокупности с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и равенство генеральных дисперсий с помощью F-критерия Фишера. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 118 пациентов с верифицированным диагнозом шизофрении: 70 % - с параноидной формой, 19 % - простой, 11 % - рези-дуальной. Их средний возраст — 31,9±11,9 года. Наиболее многочисленная возрастная группа от 21 до 25 лет (34,7 %). По половому признаку в основной группе распределение следующее: 57 мужчин (48,3 %) и 61 женщина (51,7 %). Длительность заболевания - от 1 года до 38 лет; в среднем - 12,8±6,3 года. Статистически значимо (р<0,05) преобладали пациенты с давностью заболевания 7 и более лет (62 — 53 %) по сравнению с давностью заболевания 1-3 года (18 %) и 4-6 лет (29 %).

Оценка состояния антиоксидантной системы больных шизофренией

Группы пациентов с разными формами шизофрении не различались между собой по показателям активности АОФ, (Зён и СБЗС и спектра МСМ, что позволило объединить пациентов с разными формами шизофрении в общую группу и сравнить с контролем. Исследование активности АОФ показало достоверное снижение активности ГП, ГТ и Г-6-ФДГ по сравнению с контрольными значениями. Активность ГР оставалась в пределах нормы, а активность каталазы имеет тенденцию к увеличению по сравнению с контролем (табл. 1).

Таблица 1

Активность антиоксидантних ферментов в гемолизате эритроцитов

Активность, и/мг белка Психически и соматически здоровые лица (п=56) Больные шизофренией (п=118)

ГП 7,77±0,78 6,96±0,53*

ГР 0,85±0,17 0,72±0,26

ГТ 4,58±0,9 1,8±0,4*

Г-6-ФДГ 4,08+0,5 1,54±0,22*

Каталаза 53,35±13,8 70,72±10,24

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля (р<0,05).

Снижение активности ГП является неблагоприятным фактором, способствующим падению эффективности обезвреживания пероксидных радикалов, что может приводить к повреждению клеточных структур. Уменьшение активности ГП можно рассматривать как проявление минимизации адаптивных процессов организма в условиях ОС (Колесни-ченко Л. С., Баторова Т. М., 2011). Снижение активности ГТ, возможно, связано с действием АФК, способных оказывать модифицирующее действие на ферментативные белки в условиях ОС. Угнетение ГТ при ОС свидетельствует о дисбалансе в окислительном метаболизме и становится одним из проявлений нарушения клетки (Гусев В. А., Даниловская Е. В., 1987). Выявленное снижение Г-6-ФДГ в эритроцитах больных шизофренией может являться одной из причин низкой активности ГР и ГТ. В сыворотке крови пациентов выявлена тенденция к снижению содержания ¿ЭН и ¿БЭС, не достигающая значения достоверности (табл. 2).

Т а б.л и ц а 2

Содержание окисленного и восстановленного глутатиона в сыворотке крови

Группа Содержание вБН, мкг/мл Содержание ОББС, мкг/мл

Психически и соматически здоровые лица (п=56) 394,23±80,2 15,91 ±1,34

Больные шизофренией (п=118) 325,67±37,18 11,08±0,86

Изменения уровня среднемолекулярных пептидов у больных шизофренией

Результаты оценки уровня эндогенной интоксикации в сыворотке крови по спектру СМП даны в таблице 3. Статистический анализ не вы-

явил достоверных различий между фракциями Е230, Е254 и Е280 и пациентов с шизофренией в сравнении с контрольной группой. При оценке уровня НПИ и ИА у больных шизофренией в сравнении с контрольной группой статистически значимых различий также не обнаружено.

Таблица 3

Группа Показатель, усл. ед. оптической плотности Индексы

Е 280 Е 254 Е 230 НПИ ИА

Психически и соматически здоровые лица (п=56) 0,32± 0,021 0,334± 0,017 0,187± 0,016 0,55± 0,007 0,96± 0,004

Больные шизофрени-ей(п=118) 0,292± 0,013 0,353+ 0,016 0,172± 0,012 0,49± 0,011 0,83± 0,006

Таким образом, оценка общего состояния АОС показала, что для больных шизофренией характерны пониженные уровни активности ГП, ГТ, Г-6-ФДГ по сравнению с данными показателями в группе психически здоровых. Выявленные изменения активности глутатионзависимых АОФ могут свидетельствовать о дестабилизации системы глутатиона, что может способствовать нарушению процессов адаптации в ответ на развитие ОС при шизофрении.

Влияние терапии типичными антипсихотиками на состояние

антиоксидантных систем организма у больных шизофренией

С целью оценки влияния традиционных АП обследовано 32 пациента в динамике терапии: при поступлении в клинику и на 5-6-й неделе фармакотерапии типичными АП. Пациенты получали в виде монотерапии или их комбинации: аминазин, галоперидол, хлорпротексен. Оценка динамики психопатологической симптоматики до и после лечения типичными АП с использованием психометрической шкалы PANSS показала, что между собой группы пациентов до и после терапии типичными АП достоверно различались по сумме негативных расстройств (р<0,05).

Динамика улучшения состояния в ходе лечения по шкале общего клинического впечатления CGI показала, что процессе лечения типичными АП к 6-й неделе терапии наступало улучшение или маловыра-женное улучшение. Отсутствие эффекта отмечено у 10 % пациентов (табл. 4).

Таблица 4

Оценка эффективности лечения больных шизофренией типичными

антипсихотиками по «гШкале оценки эффективности терапии» CGI

Выраженное улучшение Улучшение Маловыраженное улучшение Отсутствие эффекта

2 (6,25 %) 15(46,9%) 12(37,5%) 3 (9,35 %)

Активность ГП в процессе терапии типичными АП достоверно не изменилась как по сравнению с контрольными показателями, так и по сравнению с группой больных до терапии. Активность ГР у больных до

терапии достоверно повышена по сравнению с контрольной группой. После терапии наблюдалось достоверное снижение активности фермента по сравнению с первоначальными данными до терапии (рис. 1).

Психически и сомзгичесю« ЗДОРОРЫС г.иир

Пациенты до Памиенты после

тернии терапии

Рис. 1. Активность глутатионредуктазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=32) до и после терапии ААП

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля; ** - достоверные различия с группой до терапии; и=мкмоль НАДФН /мин

До терапии обнаружено статистически значимое снижение активности ГТ по сравнению с контрольными значениями. После лечения типичными АП активность данного фермента остается достоверно низкой в сравнении с группой контроля (рис. 2).

4,5 4 3,5

(ЮнхИческм и соматически здоровые лица

Пациенты до терал** Пациентыооо терапн*

Рис. 2. Активность глутатион-Э-трансферазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=32) до и после терапии ААП

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля;

и=мкмоль ХДИБ-СБН /мин

Активность каталазы в эритроцитах крови пациентов была достоверно повышена по сравнению с контролем. Терапия типичными АП приводит к нормализации этого показателя (рис. 3).

У больных шизофрений при поступлении в клинику была снижена активность Г-6-ФДГ по сравнению с контролем. После терапии наблюдалось дальнейшее снижение активности фермента у исследуемых пациентов (рис. 4).

Рис. 3. Активность каталазы в гемолизате эритроцитов здоровых (п=54) и больных шизофренией (п~32) до и после терапии ААП

Примечание. * — Достоверные различия с группой контроля; и=ммоль Н202/мин

Рис. 4. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=32) до и после терапии ААП

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля;

и=мкмоль НАДФ/мин

Выявленное снижение активности Г-6-ФДГ у больных шизофрении теоретически может быть причиной низкой активности ГР и ГТ, о которых сообщают многие авторы (Ben Othmen L., 2008; Ng F. et al., 2008).

Важными показателями для характеристики АОЗ является количество GSH и GSSG . До терапии у пациентов содержание GSH имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем. На фоне терапии типичными АП наблюдается дальнейшее снижение содержания GSH. Содержание GSSG не отличается от значений в контрольной группе и достоверно не изменяется в динамике терапии.

Таким образом, группа пациентов до начала терапии характеризуется дисбалансом в АОС, что проявляется повышением активности каталазы и ГР, снижением активностей ГТ и Г-6-ФДГ, тенденцией к снижению GSSG. Повышенная активность каталазы у больных подтверждает наличие ОС и обусловлена большим количеством субстрата - перекиси водорода, что может быть связано со значительным возрастанием активности моноаминоксидазы у больных шизофренией (Узбеков М. Г. и др., 2009). Известно, что моноаминоксидазная реакция является ос-

новным поставщиком перекиси водорода в головном мозге (Gorkin V. Z., 1985). Гиперпродукция дофамина при шизофрении в некоторых структурах мозга и его дальнейшая метаболизация приводят к образованию перекиси водорода и высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов (Mahadik S. Р., 1996).

Терапия типичными АП снижает активность каталазы до контрольных значений, что Снижение активности каталазы также можно в определенной мере объяснить значительным уменьшением активности МАО тромбоцитов и, соответственно, продукции перекиси водорода, у больных шизофренией по мере улучшения психического статуса и редукции психопатологической симптоматики (Uzbekov М. G. et al., 1995). Активность ГП и ГТ в процессе терапии практически не изменяется: активность ГП в пределах нормы, как до терапии, так и через 6 недель, активность ГТ остается сниженной по сравнению с контролем.

В то же время традиционные АП в процессе терапии снижают активность ГР, Г-6-ФД и содержание GSH. Достоверное снижение уровня активности ГР после терапии традиционными АП, возможно, говорит о неспособности его субстратной активации у принимающих типичные АП. Можно предположить, что снижение активности ГТ связано с действием АФК, способных оказывать модифицирующее действие на ферментативные белки в условиях ОС. Низкая активность ГТ в организме больных может свидетельствовать о высокой активности фосфолипаз-ного гидролиза и ПОЛ, что согласуется с данными литературы. Низкий уровень Г-6-ФДГ может являться причиной низкой активности ГР и ГТ.

Снижение содержания GSH у больных шизофренией может говорить о снижении способности АОС больных восстанавливать GSSG, что подчёркивает её выраженный дисбаланс.

Полученные результаты подтверждают некоторые литературные данные. V. Parikh et al. (2003) выявили, что хроническое введение гало-перидола здоровым экспериментальным животным приводило к достоверному снижению активности каталазы на фоне одновременного увеличения маркеров липидной пероксидации в мозге крыс. Используя лонгитудинальный дизайн, исследование X. Y. Zhang et al. (2012) показало, что как типичный АП галоперидол, так и атипичный АП риспери-дон редуцируют изначально повышенную активность некоторых АОФ в крови пациентов.

Изменения ур овня среднемолекулярных пептидов больных шизофренией

Уровень эндогенной интоксикации в сыворотке крови оценивали по спектру СМП. Показатели фракций Е280(аРом) и Е254(ТОкс) не отличаются от значений контрольной группы и не меняются достоверно в процессе терапии. В фуппе пациентов до терапии отмечается достоверное повышение показателя E230(HyOT) по сравнению с группой контроля. После терапии значение фракции остается достоверно повышенным по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

Психически и Пациенты до Пациенты после соматчески терапии терапии

їдороамелюди

Рис. 5. Спектр среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=32) до и после терапии (показатель фракции Е230)

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля.

Выявленное изменение СМП в сторону увеличения нуклеарной фракции (Е230) как до, так и после терапии типичными АП, возможно, связано с накоплением в крови остатков нуклеиновых кислот в результате усиления апоптического разрушения клеток (Окисіа У., АракэР В. К., Роэпей й. N.. 2006).

Изменения в антиоксидантной системе у больных шизофренией с поздней дискинезией

Для оценки возможности прогнозирования риска развития ПД на фоне терапии традиционными АП следующим этапом работы было изучение содержания вЭЭС и вЭН и АОФ в эритроцитах и сыворотке крови пациентов с побочными эффектами и без двигательных расстройств. Содержание вЭЭС в сыворотке крови у больных шизофренией с ПД и без ПД не отличалось от значений здоровых лиц. В группе пациентов с ПД выявлено достоверное снижение количества вБН в сыворотке крови (101,52±3,613 мкг/мл) в сравнении с больными без ПД (118,92±5,617 мкг/мл) и с контролем (141,26+19,21 мкг/мл, р<0,05) (рис. 6).

Рис. 6. Содержание восстановленного глутатиона в сыворотке крови здоровых лиц (п=54) и больных шизофренией с ПД (п=10) и без ПД (п=16)

Примечание. Значения контрольной группы приняты за 100 %. * - Достоверные различия больных с ПД и без ПД и со здоровыми (р<0,05).

Выявлена достоверная разница (р<0,05) между группами в числовом значении индекса отношения количества вБН к СЭвв. У больных без ПД отношение бЭНЛЗЗЗС составило 0,52±0,009, а с развившейся ПД это отношение имеет более низкое значение (0,471 ±0,011).

Таким образом, у больных с ПД выявлено достоверное снижение количества СБН в сыворотке крови пациентов в сравнении с больными без ПД и со значениями здоровых. Пониженное содержание вБН снижает общий антиоксидантный статус организма и, следовательно, способность связывать избыточное количество свободных радикалов, активно участвующих не только в патогенезе шизофрении, но и в развитии ПД, а также снижает способность клетки утилизировать ксенобиотики. Индекс отношения количества вЭН к вББС характеризует окислительно-восстановительный потенциал клетки - чем выше его значение, тем выше восстановительная способность клетки. Уменьшение этих показателей является неблагоприятным прогностическим признаком и может способствовать развитию ПД.

Использование определения концентрации глутатиона и индекса отношения ОЗН/ОББС в сыворотке больных шизофренией в качестве дополнительных параклинических критериев позволяет до назначения АП оценить риск возникновения побочных явлений терапии и своевременно применить индивидуальную тактику лечения. На основе этих результатов разработана новая медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона».

При анализе активностей ферментов выявлено достоверное снижение активности ГП у больных с ПД по сравнению с контрольными значениями (рис. 7).

¡¡1

: р Ч®

НИН ША Щ

Гкихи-чески и Пациенты бе:. ПД П»цие«тысПД

соматически здороаые лица

Рис. 7. Активность глутатионпероксидазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией с ПД (п=10) и без ПД (п=16)

Примечание. 1)=мкмоль НАДФН/мин; * - достоверные различия со здоровыми (р<0,05).

Активность ГР в группе пациентов без двигательных расстройств и в группе с ПД не отличалась от значений в контрольной группе. У больных шизофренией без ПД наблюдается достоверное снижение активности ГТ по сравнению с контролем. У пациентов с ПД снижение активности фермента более выражено по сравнению с группой контроля (рис. 8).

tmgm HH

„ Imäiä» .. ...................

r>;*r«etyj ¡> n;u*e»Tv (V) ПД здоромч-лши

Рис. 8. Активность глутатион-8-трансферазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией с ПД (п~-10) и без ПД (п=16)

Примечание. и=мкмоль ХДНБ-GSM/muh; * - Достоверные различия со здоровыми (р<0,05).

Снижение активности глутатионзависимых АОФ основных параметров АОС предположительно может увеличивать риск развития дискине-зий у больных шизофренией. Отличительной особенностью пациентов с ПД является снижение активности ГП, что не выявлено ни в общей группе больных, ни у пациентов, получающих традиционные АП без побочных эффектов.

Влияние атипичных антипсихотиков на состояние антиоксидант-ной системы организма у больных шизофренией

Оценка степени выраженности психопатологической симптоматики по шкале PANSS до и после терапии ААП показала, что между собой группы пациентов достоверно различались по сумме негативных расстройств, а также кластерам возбуждения, параноидного поведения и депрессии (р<0,05).

Оценка эффективности терапии больных шизофренией по «Шкале оценки эффективности терапии» (CGI) продемонстрировала, что терапия ААП отличается высокой эффективностью, отсутствие эффекта наблюдалось менее чем в 5 % случаев (табл. 5).

Таблица 5

Оценка эффективности терапии больных шизофренией атипичными

антипсихотиками по «Шкале оценки эффективности терапии» CGI

Выраженное улучшение Улучшение Маловыраженное улучшение Отсутствие эффекта

8(19,5%) 25 (61 %) 6(14,6 %) 2 (4,9 %)

При изучении активности АОФ выявлено, что в группе пациентов до терапии активность ГП в эритроцитах крови достоверно снижена по сравнению с контрольными показателями. После терапии ААП наблюдается увеличение активности фермента практически до уровня показателей группы здоровых (рис. 9).

Пенкичсскии ГиичО>1гЕ" ДО ПЗЦИС1ЧЦ оослс

СОМЛТИЧС{ки терапии тсропни

здоровые лицз

Рис. 9. Активность глутатионпероксидазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=41) до и после терапии ААП

Примечание. и=мкмоль НАДФН/мин;

* - достоверные различия с группой контроля (р<0,05).

Активность ГР у лиц до терапии не отличалась от значений нормы; после терапии ААП активность исследуемого фермента достоверно не изменяется.

В группе больных до терапии активность ГТ в эритроцитах достоверно снижена по сравнению с контролем. После терапии ААП наблюдается дальнейшее снижение активности фермента (рис. 10).

Психически и Лац.ис«»ыдо Пациенты поело

<QMOIVV<C< И и 1СРЭПИИ торопим

1ДОРОРЬ1С ЛИС1Л

Рис. 10. Активность глутатион-Э-трансферазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=41) до и после терапии ААП

Примечание. 1)=мкмоль ХДНБ-СБН/мин;

* — достоверные различия с группой контроля (р<0,05).

В группе пациентов до терапии активность каталазы достоверно выше контрольных значений. На фоне проводимой терапии ААП активность фермента снижается до значений нормы (рис. 11).

В результате измерения активности Г-6-ФДГ выявлено, что ее значения в группе больных до терапии ниже контрольных показателей в 4,5 раза. После терапии ААП активность фермента остается сниженной по сравнению с контролем.

При анализе содержания глутатиона в сыворотке крови наблюдается тенденция к снижению вЭН и достоверное снижение вЭЭС в группе пациентов до лечения по сравнению контролем (рис. 12). После терапии ААП содержание глутатиона не отличается от значений контроля.

Пдипс«)» до

здсрошслича

Рис. 11. Активность каталазы в эритроцитах здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=41) до и после терапии ААП

Примечание. Ц-ммоль Н202/мин;

*- достоверные различия с группой контроля (р<0,05)

ДО (иц№НШ ГКО

Рис. 12. Содержание окисленного глутатиона в сыворотке крови здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=41) до и после терапии ААП

Примечание. * - Достоверные различия с группой контроля (р<0,05).

Таким образом, терапия ААП оказывает нормализующее действие на ряд АОФ: повышает сниженную активность ГП до начала терапии до значений нормы к 4-6-й неделе терапии и снижает повышенную активность каталазы до показателей здоровых лиц. Выявленное статистически значимое снижение ГП до начала терапии по сравнению с контролем свидетельствует о снижении адаптивных процессов организма в условиях ОС (Колесниченко Л. С., Баторова Т. М., 2011). После терапии повышение активности ГП до значений нормы также может быть вызвано увеличением общего количества перекиси водорода.

Поскольку каталаза является одним из основных ферментов внутриклеточной АОЗ, достоверное увеличение ее активности в группе пациентов до терапии по сравнению с контролем, возможно, связано с увеличением в организме количества активированных кислородных метаболитов, появление которых обусловлено ОС при шизофрении. Это может свидетельствовать о вовлеченности данного фермента в патогенез свободнорадикальных повреждений на клеточном и организменном уровнях, что приводит к адаптационным нарушениям при данном заболевании (Кутько И. И. идр., 1996). Снижение активности каталазы до

контрольных значений после терапии свидетельствует о повышении способности организма элиминировать возросшее количество АФК.

Наряду с позитивным влиянием ААП на некоторые АОФ не выявлено положительной динамики в отношении активности ГТ. Этот фермент способен восстанавливать гидропероксигруппы жирных кислот окисленных фосфолипидов в мембранах (Суханова Г. А., 2000) и конъюгировать с вЭН токсичные продукты ПОЛ, способствуя их выведению из организма. Снижение активности фермента, возможно, связано с действием АФК, способных оказывать модифицирующее действие на ферментативные белки в условиях ОС. Глутатион-трансферазная активность при наличии ОС в клетке может подавляться вследствие активации фосфо-липазы А2 и избытка свободных жирных кислот, которые инактивируют активность ГТ. Угнетение ГТ при ОС свидетельствует о дисбалансе в окислительном метаболизме и становится одним из проявлений нарушения ТДС клетки (Гусев В. А., Даниловская Е. В., 1987).

Статус системы глутатиона определяется как общая концентрация глутатиона и количественное соотношение между различными формами, в которых он существует в клетке. Статус обусловлен динамическим равновесием между реакциями синтеза, деградации, транспорта, окисления и восстановления и поэтому может изменяться в зависимости от преобладания тех или иных реакций, что определяется состоянием клетки и окружающей среды. В нашем исследовании обнаружено снижение содержания ОЭН до терапии по сравнению с контролем. После терапии атипичными АП не выявлено достоверных изменений уровня ввН по сравнению с контролем, что, возможно, говорит о том, что способность АОС больных восстанавливать ОББв снижается, и терапия ААП не влияет на этот процесс.

Влияние атипичных Э;НТИПСИХОТИКОВ на уровень среднемолекулярных пептидов больных шизофренией

При анализе спектра МСМ в сыворотке крови больных шизофренией в процессе терапии практически не выявлено достоверных изменений, за исключением повышения токсической фракции Е254 по сравнению с группой пациентов до лечения (рис. 13).__

0 ШйШШЙ ____________ ______

лошгакк* м пкдеиыде Плиг*і» іххлг

их*»«-*

Рис. 13. Спектр среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови здоровых (п=54) и больных шизофренией (п=41) до и после терапии ААП (показатель фракции Е254)

Примечание. ** - Достоверные различия с группой до терапии (р<0,05).

Таким образом, терапия атипичными АП достоверно повысила токсическую фракцию (Е254). Продукты распада липидов оказывают повреждающее действие на структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты, следовательно, являются эндопатогенами. Перекисное повреждение белков приводит к их деградации, образованию токсических фрагментов, в том числе и МСМ (Аксенова В. М., Старкова А. В., 1998; Али-фирова В. М., Кротенко Н. В., Иванова С. А., 2007).

Определение спектра молекул средней массы для прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичным антипсихотиком кветиапином

С позиций развития персонализированной терапии необходима разработка достоверных лабораторных предикторов эффективности ААП при лечении шизофрении. С целью оценки возможности прогнозирования эффективности терапии на основе применения лабораторных скри-нинговых показателей была сформирована однородная группа по нозологической форме, клиническому состоянию и получаемой монотерапии атипичным АП кветиапином.

В результате исследования спектра МСМ в сыворотке крови пациентов показано, что в группе с высокой эффективностью терапии показатель фракции Е280 составил 0,277+0,013 усл. ед., что достоверно не отличалось от значений этого показателя в группе с низкой эффективностью терапии (0,240±0,017 усл. ед.). При исследовании фракции Е254 также не выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами. В группе с высокой эффективностью терапии значение токсической фракции составило 0,288±0,009 усл. ед., а в группе с низкой эффективностью терапии - 0,282±0,011 усл. ед. Значение фракции Е230 в группе с низкой эффективностью терапии составляло 0,097±0,011 усл. ед., что достоверно ниже (р<0,05), чем в группе с высокой эффективностью лечения (0,151+0,010 усл. ед.).

Таблица 6

Спектр молекул средней массы, индекс ароматичности и нуклеарно-пептидарный индекс у больных резидуальной шизофренией до начала

терапии кветиапином в зависимости от её эффективности

Показатель Больные резидуальной шизофренией

1-я группа (высокая эффективность), п=15 2-я группа (низкая эффективность), п=5

Е280, усл. ед. 0,277±0,013 0,240±0,017

Е254, усл. ед. 0,283±0,009 0,282±0,011

Е230, усл. ед. 0,151 ±0,010 0,097±0,011(р<0,05)

ИА 1,063±0,04 1,186±0,03

НПИ 0,527±0,02 0,339±0,02(р<0,05)

Примечание. р<0,05- Уровень значимости достоверных различий в группах больных с высокой и низкой эффективностью терапии.

ИА в группах с высокой и низкой эффективностью терапии не имели статистически значимых различий и составляли 1,063±0,04 1,186±0,03 усл. ед. Оценка уровня НПИ показала, что в группе с высокой эффективностью терапии НПИ составил 0,527±0,02 усл. ед.; в группе с низкой эффективностью - 0,339±0,02 усл. ед., что достоверно ниже (р<0,05).

Таким образом, в группе больных с низкой эффективностью терапии выявлено достоверное снижение фракции Е230 и НПИ по сравнению с группой с высокой эффективностью терапии. Снижение содержания нуклеарной фракции молекул средней массы при длине волны 230 нм является прогностически неблагоприятным признаком. Также показано, что информативным является не только определение этой фракции, но и оценка индекса соотношения нуклеарной и пептидной фракций.

На основе полученных результатов разработан способ прогнозирования эффективности терапии ААП кветиапином. При низких значениях фракции МСМ при длине волны 230 нм (показатель экстинции фракции Е230 ниже 0,12 усл. ед.) и низких значениях НПИ (ниже 0,4) прогнозировали низкую клиническую эффективность кветиапина в лечении резиду-альной шизофрении. Определение спектра МСМ в сыворотке крови позволяет прогнозировать до начала лечения эффективность предполагаемой терапии и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

На основе полученных результатов и анализа литературных данных нами представлена гипотетическая схема влияния терапии типичными и атипичными АП на активность АОФ в эритроцитах крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии (рис. 14).

Эффекты трыяииоияък Сю>д|<м» ал* ««от •.•!««■» жхпгкнытюу) ВЛП »ТяУггтих

I 1

1.«

1

Рис. 14. Гипотетическая схема влияния терапии типичными и атипичными антипсихотиками на активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии

Возможными механизмами негативного влияния традиционных ан-типсихотиков на АОС и усиление ОС являются следующие. Во-первых, блокада 02-дофаминовых рецепторов и изменение дофаминергической нейротрансмиссии. Гиперпродукция дофамина в ряде структур мозга приводит к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов (МаИасйк Б. Р., 1996). Во-вторых, сами АП могут обладать нейротоксическим действием. Например, галоперидол вызывает 6-кратное увеличение продукции АФК в митохондриях экспериментальных животных (Бадага У., 1998), некоторые промежуточные продукты метаболизма АП первого поколения обладают цитостатическим эффектом. Эти механизмы показаны в экспериментах на животных, которым вводили АП, и в культурах клеток при инкубации с препаратами, теоретически они могут объяснить некоторые полученные нами эффекты.

Выявленные особенности влияния АП следует учитывать при назначении индивидуальной терапевтической тактики при их выборе у пациентов со сниженной АОС и для возможного назначения антиоксидантов в дополнение к антипсихотической терапии.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены статистически значимые нарушения в активности ан-тиоксидантных ферментов, что проявлялось в снижении активности глутатионпероксидазы, глутатион-Э-трансферазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах больных шизофренией по сравнению с группой соматически и психически здоровых лиц.

2. Терапия типичными АП снижает повышенные активности ферментов глутатионредуктазы и каталазы по сравнению с показателями до начала терапии и не оказывает достоверного влияния на спектр молекул средней массы. Несмотря на клиническое улучшение, наблюдается дальнейшее снижение активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах крови и снижении восстановленного глутатиона в сыворотке крови.

3. Атипичные АП в процессе фармакотерапии оказывают дифференцированное воздействие: нормализуют активность глутатионпероксидазы и каталазы в эритроцитах пациентов до значений контрольной группы; повышают концентрацию окисленного глутатиона до значений нормы, при этом не оказывая воздействия на восстановленный глутати-он. Активности ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутати-он-в-трансферазы остаются сниженными в процессе терапии.

4. Выявлены особенности состояния антиоксидантной системы и системы глутатиона у больных шизофренией с поздней дискинезией на фоне антипсихотической терапии.

4.1. У пациентов с поздней дискинезией и без поздней дискинезии показано достоверное снижение глутатионпероксидазы и глутатион-трансферазы по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

У пациентов без поздней дискинезии отмечена повышенная активность глутатионредуктазы по сравнению с контрольными показателями.

4.2. У пациентов с поздней дискинезией выявлено достоверное снижение количества восстановленного глутатиона в сыворотке крови и индекса отношения количества восстановленного глутатиона к окисленному в сравнении с больными без поздней дискинезиии, что позволяет использовать эти показатели в качестве критериев прогноза риска развития поздней дискинезии.

5. Особенности спектра молекул средней массы в сыворотке крови до начала проведения терапии позволяют прогнозировать клиническую эффективность атипичного антипсихотика кветиапина в лечении резидуальной шизофрении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щигорева, Ю. Г. Гпутатион как критерий прогноза риска лекарственно-индуцированной поздней дискинезии у больных шизофренией / Ю. Г. Щигорева, А. С. Бойко, Н. М. Кротенко, Л. П. Смирнова, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке, С. А. Иванова II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 6 - С. 75-78.

2. Щигорева Ю. Г. Динамика биохимических показателей белкового и углеводного обмена в сыворотке крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии атипичными антипсихоти:<ами / Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, С. А. Иванова, Н. С. Фаттахов, И. А. Гончикова, Т. А. Попова, Т. Г. Бурдови-цина, А. В. Семке II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 3 (78). - С. 65-68.

3. Щигорева, Ю. Г. Полиморфизм гена фермента глутатион-Б-трансферазы и двигательные нарушения у больных шизофренией I Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, Н. М. Кротенко, А С. Бойко, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке // Фундаментальные исследования. 2013. - № 9 (часть 4). - С. 650-654.

4. Щигорева, Ю. Г. Активность антноксидантных ферментов в эритроцитах периферической крови у больных шизофренией с тардивной дискинезией / Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, Н. М. Кротенко, А. С. Бойко, Е. Г. Корнетова, А. В. Семке II Современные проблемы науки и образования. - 2013. -№ 5. URL: www. science-education, ru/111-10475.

5. Щигорева, Ю. Г. Показатели эндогенной интоксикации в сыворотке крови у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии /

A. С. Бойко, С. А. Иванова, Ю. Г. Щигорева, Е. В. Рудиков, Н. М. Кротенко,

B. Ю. Серебров, А. В. Семке, Н. А. Бохан // Вестник ТГПУ. - 2013. - № 11 (139).-С. 81-86.

6. Щигорева, Ю. Г. Лабораторный способ дифференциальной диагностики ведущей позитивной и негативной симптоматики у больных шизофренией / П. П. Смирнова, С. А. Иванов, Е. Г. Корнетова, Ю. Г. Щигорева, А. И. Наумова, А. В. Семке//Патент РФ №2482486. 2013. Бюл. №14.

7. Щигорева, Ю. Г. Прогнозирование риска развития поздней дискинезии у больных шизофренией на основе определения глутатиона / С. А. Иванова, Н. М. Кротенко, А. С. Бойко, Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова, Е. В. Рудиков, А. В. Семке, Н. А. Бохан // Медицинская технология. - Томск: «Иван Федоров», 2013. - 17 с.

8. Щигорева, Ю. Г. Клиническая информативность показателей эндогенной интоксикации при шизофрении: пособие для врачей / С. А. Иванова, Н. М. Кротенко, Ю. Г. Щигорева, А. С. Бойко, А. В. Семке. - Томск, 2010.-25 с.

9. Щигорева, Ю. Г. Влияние нейролептической терапии на окислительно-восстановительный баланс крови у больных шизофренией / Ю. Г. Щигорева, Н. М. Кротенко, J1. П. Смирнова, А. С. Иванова, Е. Г. Корнетова, Т. А. Попова, В. Ю. Серебров // Психиатрия. - 2010. - № 3. -С. 51.

10. Щигорева, Ю. Г. Дисбаланс в системе глутатиона на фоне увеличении пере-кисного окисления липидов у больных шизофренией в динамике проводимой терапии // Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения: сборник тезисов II региональной конференции молодых ученых и специалистов / Ю. Г. Щигорева, А. С. Иванова, М. С. Зинчук/ под ред. В. Я. Семке. - Томск, 2010. - С. 118-119.

11. Щигорева, Ю. Г. Влияние типичных нейролептиков на активность глутатион-зависимой антиоксидантной системы у больных шизофренией / Ю. Г. Щигорева, С. А. Иванова, Н. М. Кротенко, Е. Г. Корнетова, Л. П. Смирнова // Молекулярная медицина и биобезопасность: сборник материалов VII Международной конференции. - М„ 2010. - С. 206-207.

12. Щигорева, Ю. Г. Антиоксидантные параметры больных шизофренией в зависимости от степени выраженности клинических симптомов по шкале PANSS / Ю. Г. Щигорева, А. И. Наумова, Л. П. Смирнова, И. А. Горшкова, Е. Г. Корнетова // Молекулярные механизмы шизофрении: сборник трудов Первой Международной Интернет-конференции. - Казань, 2011. - С. 53-54.

13. Щигорева, Ю. Г. Участие антиоксидантных ферментов в патогенетической картине позитивной и негативной шизофрении / Ю. Г. Щигорева, А. С. Наумова//Авиценна-2011: материалы II Российской (итоговой) конкурс-конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2011. - С. 344-345.

14. Щигорева, Ю. Г. Влияние нейролептической терапии на активность антиоксидантных ферментов / Ю. Г. Щигорева // Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье : тезисы XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - СПб., 2011. - С. 307-308.

15. Щигорева, Ю. Г. Изменение про- и антиокислительного баланса у больных шизофренией под влиянием нейролептической терапии / Ю. Г. Щигорева // Сборник статей по материалам 70-й Юбилейной итоговой научной студенческой конференции им. Н. И. Пирогова / под ред. В. В. Новицкого, Л. М. Огородовой. - Томск, 2011. - С. 334-336.

16. Щигорева, Ю. Г. Влияние типичных и атипичных нейролептиков на активности антиоксидантной системы у больных шизофренией / Ю. Г. Щигорева, Л. П. Смирнова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. Приложение: Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. - 2011. — № 15. - С. 167-169.

17. Щигорева, Ю. Г. Про- и антиоксидантные функции крови у больных шизофренией в зависимости от ведущей симптоматики болезни / Ю. Г. Щигорева, А. И. Наумова, Л. П. Смирнова // Сборник тезисов докладов III региональной конференции молодых ученых и специалистов -Томск, 2012. - С. 101-103.

18. Щигорева, Ю. Г. Про- и антиокислительные свойства эритроцитов больных шизофренией в процессе лечения атипичными нейролептиками / Ю. Г. Щигорева // Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения: сборник тезисов докладов III региональной конференции молодых ученых и специалистов / под ред. В. Я. Семке. - Томск, 2012.-С. 145-146.

Список сокращений

АП - антипсихотические средства

ААП — атипичные антипсихотики

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС — антиоксидантная система

АОФ - антиоксидантные ферменты

АФК - активные формы кислорода

ГР - глутатионредуктаза

ГП — глутатионпероксидаза

ГТ - глутатионтрансфераза

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

ИА - индекс ароматичности

ЛС - лекарственное средство

МСМ - молекулы средней массы

НАД — никотинамиддинуклеотид

НАДФ - никотинамиддинуклеотид фосфат

НПИ - нуклеарно-пептидарный индекс

ОС — окислительный стресс

ОФА - ортофталиевый диальдегид

пд - поздняя дискинезия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМП — среднемолекулярные пептиды

ТДС - тиолдисульфидное соотношение

ТХУ — трихпоруксусная кислота

ОЭН - восстановленная форма глутатиона

- окисленная форма глутатиона

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Щигорева Юлия Геннадьевна

ВЛИЯНИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНИХ СИСТЕМ И СПЕКТР МОЛЕКУЛ СРЕДНЕЙ МАССЫ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Подписано к печати 28.10.2013 г. Формат 60x84i/i6. Печать ризографическая. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 137381.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1 тел.: (3822) 78-80-80, тел./факс: (3822) 78-30-80 E-mail: mail@if.tomsk.ru