Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Закономерности изменений детоксикационной функции при вирусных гепатитах
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Пруткина, Елена Владимировна :: 2007 :: Чита
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Роль особенностей биотрансформирующей функции печени в формировании резистентности организма и патологии обзор литературы).
1.1. Метаболизм ксенобиотиков в печени.
1.2. Влияние скорости метаболизма на возникновение и течение патологических процессов.
1.3. Функциональные пробы печени.
1.4. Нагрузочные тесты.
ГЛАВА 2. Методы определения модельных веществ в биологических жидкостях организма для проведения нагрузочных тестов (обзор литературы).
2.1. Методы определения антипирина.
2.2. Методы определения пропранолола и других |3-блокаторов
2.3. Выбор тест-ткани.
ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования.
3.1. Характеристика обследованных лиц.
3.2. Методы клинического обследования.
3.3. Методы оценки детоксикационной функции печени.
3.4. Статистическая обработка материала.
ГЛАВА 4. Разработка ВЭЖХ методов определения пропранолола и антипирина в биологических жидкостях (результаты собственных исследований).
4.1. Разработка ВЭЖХ метода определения пропранолола и других (3-блокаторов.
4.2. Модификация жидко-жидкостной экстракции антипирина
ГЛАВА 5. Изменения детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах (результаты собственных исследований).
5.1. Сравнительный анализ изменений наиболее применяемых функциональных проб печени при вирусных гепатитах.
5.1.1. Изменения индикаторов цитолиза гепатоцитов.
5.1.2. Закономерности изменений уровня билирубина.
5.1.3. Изменения белоксинтетической функции и показателей мезенхимально-воспалительного синдрома.
5.2. Оценка возможностей инструментальных методов исследования.
5.3. Сравнительный анализ диагностических возможностей нагрузочных тестов.
5.3.1. Этнические особенности скорости биотрансформации модельных веществ у здоровых.
5.3.2. Изменения скорости элиминации модельных веществ при вирусных гепатитах.
5.4. Взаимосвязи между изменениями наиболее употребляемых функциональных проб печени и нагрузочными тестами.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Пруткина, Елена Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
Вирусные гепатиты являются важнейшей клинической проблемой, как во всем мире, так и в Российской Федерации. Ежегодно они выявляются впервые у 1 млн. человек на Земном шаре и поражают самую дееспособную часть общества: наибольшая заболеваемость отмечается среди лиц 15-30 лет [10, 14, 18, 29,38, 219].
Вирусные гепатиты сопровождаются нарушением функций печени разной степени выраженности: от бессимптомной гепатодепрессии до развития печеночной энцефалопатии и комы, причем первая встречается значительно чаще [10, 24]. Особо отмечается, что гепатодепрессия - скорее функциональный синдром, так как постоянные морфологические признаки при нем отсутствуют и далеко не всегда выявляется некроз гепатоцитов. По своей сути гепатодепрессия - это угнетение детоксикационной и, отчасти, синтетической функций органа [24, 132-134, 140, 147, 186].
Состояние функции детоксикации при гепатитах чаще принято оценивать косвенно, ориентируясь на клинические симптомы, степень выраженности цитолиза гепатоцитов, нарушений белоксинтетической функции, изменений в гемостазе в комплексе с вирусологическими исследованиями. Также учитываются данные ультразвукового и радиоизотопного скенирований, предполагается, что, чем значительнее структурные изменения, тем в большей степени угнетены функции печени [19,38, 119].
Прямыми индикаторами состояния функции детоксикации являются нагрузочные пробы, из которых чаще используется антипириновый тест [4, 20, 32, 70, 75, 97, 139, 163, 164, 192]. Но его клиническое применение частично ограничено побочными эффектами препарата, техническими неудобствами проведения пробы, несовершенством методик обнаружения вещества в жидкостях организма. Также противоречивы данные о чувствительности и диагностической ценности теста [92, 117, 136, 140, 180, 135,236, 237].
Скорость биотрансформационных процессов в печени генетически детерминирована и зависит от этнической принадлежности, пола, возраста [15, 16, 23, 125, 182, 220, 234]. Следовательно, степень ее нарушений при вирусных гепатитах индивидуальна, что также затрудняет интерпретацию результатов нагрузочных проб.
Ранее для оценки скорости процессов биотрансформации в печени при проведении фармакокинетических исследований использовался тест с пропранололом [225], но мы не обнаружили работ о его применении для оценки изменений детоксикационной функции при ее заболеваниях.
Проведение нагрузочных тестов требует многократного определения концентрации модельного вещества, поэтому в качестве тест-ткани желательно использовать неинвазивно получаемые биологические жидкости организма. Кроме того, метод его обнаружения должен быть высокоспецифичным, так как во время проведения проб пациенты принимают различные лекарственные препараты [136].
В связи с вышесказанным особенности изменений детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах требуют дополнительного изучения. Также остается открытым вопрос о надежном, неинвазивном, технически приемлемом методе ее исследования, который позволил бы объективизировать оценку степени гепатодепрессии при вирусных гепатитах.
Цель исследования: установить с помощью нагрузочных проб (антипириновой и теста с пропранололом) закономерности изменений детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах и их взаимосвязи с наиболее употребляемыми функциональными пробами печени.
Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:
1. Разработать способ определения пропранолола и модифицировать метод обнаружения антипирина в слюне, плазме/сыворотке крови; апробировать методику проведения нагрузочного теста с пропранололом с использованием слюны для оценки состояния детоксикационной функции печени.
2. Изучить с помощью нагрузочных тестов особенности биотрансформирующей функции печени здоровых в зависимости от этнической принадлежности (у бурят и русских).
3. Исследовать с помощью нагрузочных проб характер изменений детоксикационной функции печени при разных формах вирусных гепатитов и сравнить чувствительность тестов между собой.
4. Оценить характер взаимосвязей между состоянием детоксикационной функции, с одной стороны, и степенью цитолиза гепатоцитов, ч нарушениями билирубинового обмена, белоксинтетической функции при разных формах вирусных гепатитов - с другой.
Научная новизна
Впервые разработан метод твердофазной экстракции пропранолола и других р-адреноблокаторов с использованием нового отечественного сорбента Ригозер-2001 (на основе сверхсшитого полистирола) для ВЭЖХ анализа в биологических жидкостях (слюна, плазма/сыворотка крови) с УФ-детекцией.
Автором сорбента является проф. В.А. Даванков (Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН, Москва). Разработка методики проводилась при его личной информационной поддержке.
Предложена модификация жидко-жидкостной экстракции антипирина для ВЭЖХ анализа в слюне, плазме/сыворотке крови с УФ-детекцией.
Установлено, что скорость процессов детоксикации в печени, по данным теста с пропранололом, у здоровых лиц (бурят и русских) вне зависимости- от национальной принадлежности имеет бимодальное распределение: с одинаковой частотой встречаются «быстрые» и «медленные» элиминаторы. У «медленных» элиминаторов бурят процессы биотрансформации происходят с меньшей скоростью.
Впервые показано, что при вирусных гепатитах, по данным теста с пропранололом, развиваются неоднозначные изменения детоксикационной функции печени: при остром гепатите средней степени тяжести в период разгара заболевания происходит ее активация, а при хроническом -угнетение уже на ранних стадиях развития заболевания. При этом характер нарушений процессов детоксикации не зависит от степени цитолиза гепатоцитов, изменений билирубинового обмена, белоксинтетической функции. Нарушение биотрансформационных процессов при хроническом вирусном гепатите предшествует другим дисфункциям печени.
Теоретическая и практическая значимость работы
В ходе исследования был разработан чувствительный, специфичный, воспроизводимый метод определения пропранолола и других (З-блокаторов (бисопролола, атенолола и соталола) в биологических жидкостях организма: плазме/сыворотке крови, слюне.
Разработана и апробирована методика проведения нагрузочного теста с пропранололом для исследования детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах. Показано, что для определения параметров скорости элиминации модельного вещества достаточно 4-5 определений его концентрации, что позволяет сократить время исследования и исключить забор пробы в ночное время. Использование слюны в качестве тест-ткани позволило проводить тест с пропранололом неинвазивно.
Полученные данные расширили представление о характере изменений детоксикационной функции печени при различных формах вирусных гепатитов. Показано, что при остром гепатите средней степени тяжести в стадию разгара происходит компенсаторная активация детоксикационной функции печени. В патогенезе хронических вирусных гепатитов функция детоксикации угнетается на самых ранних этапах развития заболевания, в том числе при отсутствии активности, процесса.
Обнаруженная разница в скорости биотрансформационных процессов у бурят и русских по данным теста с пропранололом позволит оптимизировать терапию лекарственными препаратами, которые метаболизируются в печени с участием тех же изоформ системы СУР, что и пропранолол (липофильные Р-блокаторы, антидепрессанты, нейролептики, ингибиторы протонной помпы и др.).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, госпитальной терапии, инфекционных болезней с курсом общей и военной эпидемиологии Читинской государственной медицинской академии.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации и результаты исследований доложены: на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); на VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2006); на Всероссийском симпозиуме РАН «Хроматография в химическом анализе и физико-химических исследованиях» (Москва -Клязьма, 2007); на I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2007); на Всероссийской 15-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2007); на совместном заседании кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, биохимии, фармакологии с участием сотрудников НИИ «Медицинской экологии» ЧГМА (Чита, 2007).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 - в изданиях, определенных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.
Положения, выносимые на защиту:
1. Разработанный метод определения пропранолола является чувствительным и воспроизводимым по сравнению с имеющимися аналогичными. Пропранололовый тест с использованием слюны может применяться для оценки детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах.
2. Скорость метаболических процессов в печени у бурят и русских, по данным теста с пропранололом, имеет этнические особенности: у «медленных» элиминаторов бурят она меньшая.
3. Характер изменений детоксикационной функции, а также ее взаимосвязи с наиболее употребляемыми функциональными пробами печени зависят от формы вирусных гепатитов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Закономерности изменений детоксикационной функции при вирусных гепатитах"
ВЫВОДЫ
1. Разработан способ твердофазной экстракции на полимерном сорбенте Ригозер-200 р-адреноблокатора пропранолола в биологических жидкостях (слюна, плазма/сыворотка крови) для анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией, который характеризуется высокой чувствительностью (5 нг на 0,1 мл) и воспроизводимостью.
2. Апробирована методика проведения нагрузочного теста с пропранололом для оценки детоксикационной функции печени. В качестве тест-ткани может использоваться слюна; для определения параметров элиминации достаточно четырехкратного забора материла через 4, 8, 12 и 16 ч.
3: У представителей обеих национальностей (бурят и русских) отмечается тримодальное распределение скорости биотрансформации антипирина, при этом различия в распределении элиминационных типов и скорости выведения вещества не обнаружены. Темп биотрансформационных процессов по данным теста с пропранололом имеет бимодальное распределение, но у «медленных» элиминаторов бурят, метаболизм вещества осуществляется более длительно. Половые различия в скорости биотрансформации избранных модельных веществ отсутствуют.
4. Изменение детоксикационной функции печени при вирусных гепатитах происходит неоднотипно: при остром гепатите средней степени тяжести в стадию разгара - наблюдается ее активация, а при хроническом -угнетение, начиная с 1 стадии развития заболевания, достигая наибольшей выраженности при циррозе печени. Степень угнетения процессов детоксикации не зависит от выраженности цитолитического синдрома, уровня билирубинемии, нарушений белоксинтетической функции. На начальных стадиях развития хронического вирусного гепатита угнетение процессов детоксикации предшествует другим дисфункциям.
5. Для- оценки состояния функции детоксикации при вирусных гепатитах наиболее подходящим является тест с пропранололом: он отличается высокой чувствительностью, имеет меньше противопоказаний, удобен в применении по сравнению с антипириновой пробой.
6. Корреляционные связи между изменениями детоксикационной функции печени и показателями наиболее употребляемых функциональных проб не: однотипны и зависят от формы гепатита. При остром вирусном гепатите они отсутствуют. В начальную стадию развития хронического гепатита изменения процессов детоксикации положительно коррелирует с уровнем АсАТ и протромбинового индекса, во вторую стадию - положительно с концентрацией билирубина крови и отрицательно с уровнем'альбуминов. При циррозе печени отмечаются взаимосвязи только с уровнем АсАТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработанный метод. ВЭЖХ анализа пропранолола в биологических жидкостях (слюна, плазма/сыворотка крови) с УФ-детекцией и твердофазной экстракцией на полимерном сорбенте может быть-использован для проведения нагрузочного теста с пропранололом.
2. При лечении больных с фоновыми хроническими вирусными гепатитами необходимо учитывать, что нарушения детоксикационной функции печени происходят уже на 1 стадии развития заболевания, вне зависимости от степени активности процесса. При назначении им на длительный.срок лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, рекомендуется предварительно оценивать степень угнетения процессов биотрансформации при помощи теста с пропранололом.
3. Дозы и кратность применения лекарственных средств, обладающих высокой степенью пресистемного метаболизма, у пациентов бурят необходимо подбирать с учетом возможного более медленного их выведения из организма.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Пруткина, Елена Владимировна
1. Алексеева О.П. Цирроз печени и его осложнения / О.П. Алексеева, М.А. Курышева. Н. Новгород : Издательство НГМА, — 2004. - 95 с.
2. Алкогольная болезнь печени: методические рекомендации / В.Б. Гриневич и др.. Петрозаводск : ИнтелТек, - 2004. - 64 с.
3. Андреева Т.В. ВЭЖХ антипирина метод экспресс-диагностики функциональной активности монооксигеназной системы печени человека / Т.В. Андреева, Э.Э. Кузнецова, В.Г. Горохова // Химико-фармацевтической журнал. - 2000. - Т.34, №1.- С. 10-11.
4. Антипириновый тест в диагностике хронического холецистита / Л.А. Горчакова и др. // Клиническая медицина. 1989. - Т. 67, №11. - С. 65-67.
5. Арчаков А.И Генный полиморфизм и проблемы токсикологии / А.И. Арчаков, В.М. Говорун // II съезд токсикологов России : Тезисы докладов. Москва, - 2003. - С. 4-5.
6. Аширметов А.Х Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксидазной системы печени (обзор литературы) / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лабораторное дело. — 1990. №1. -С. 16-20.
7. Базисная и клиническая фармакология : в 2т. / под ред. Бертрама Г. Катцунга ; пер с англ. М. - Спб. : Бином - Невский диалект, - 2000. -Т.1.-608 с.
8. Белицкий Г.А. Химический канцерогенез / Г.А. Белицкий // Проблемы клинической медицины. — 2006. №1 (5). — С. 10-15.
9. Белозеров Е.С. Вирусный гепатит / У.С. Белозеров, Е.А. Иоанниди. -М. : Джангар, 2004. - 384 с.
10. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. М. : Литера, - 2005. - 288 с.
11. Биохимические методы исследования в клинико-диагностических лабораториях / под ред. O.A. Тимина. Томск : STT, - 2002. - 244 с.
12. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т. Ивашкина. -М.: ООО «Издат. Дом « М-Вести», 2005. - 536 с.
13. Вартанян Ф.Е. Взаимосвязь генетических и средовых факторов с фармакотерапией / Ф.Е. Вартанян // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, №2. - С. 86-88.
14. Введение в молекулярную медицину / под ред. М.А. Пальцева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», - 2004. - 496 с.
15. Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств / А.П. Викторов, А.Т. Рыбак // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, №1. - С.74 -79.
16. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 4 выпуск / под ред. А.Б. Жебруна. С. Петербург, - 2003. - 200 с.
17. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / под ред. Ю.В. Лобзина СПб.: Фолиант, - 2003. - 192 с.
18. Влияние операционного стресса на цитохром P-450-зависимую микросомальную систему печени у больных ишемической болезнью сердца (сообщение 2) / В.А. Непомнящих и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2006. - №1. — С. 58-63.
19. Влияние рекомбинантного IL-1B на цитохром P-450-зависимые монооксигеназы печени и почек. Взаимосвязь со специфическим и нейроэндокринным эффектами / А.Т. Ахматов и др. // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, №1. - С. 32-38.
20. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии : пер. с англ. / под ред. А. Хеншен. М. : Мир, - 1988. - 688 с.
21. Габина C.B. Возрастные особенности активности цитохрома Р-450 и его изоферментов у здоровых детей / C.B. Габина, H.A. Переслегина, JI.B. Коркоташвили // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. -№1. - С. 20-22.
22. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. A.B. Калинина, А.И.Хазанова. Москва : Миклош, - 2007. - 602 с.
23. Гено- и фенотипические характеристики системы биотрансформациии ксенобиотиков при бронхиальной астме у детей / С.М. Гавалов и др. // Астма. -2000. Т. 1, №1. - С. 27-35.
24. Гичев Ю.Ю. Влияние пищевых индолов на активность монооксигеназной системы печени у больных вирусными гепатитами :автореф. дис. канд. мед. наук. : 14.00.16 / Ю:Ю. Гичев. Новосибирск, 2003. - 25 с.
25. Головенко Н.Я. Цитохром P-450-зависимый путь окисления арахидоновой кислоты и ее метаболитов / Н.Я. Головенко, Б.Н. Галкин // Украинский биохимический журнал. 1986. - Т.58, №2. - С.104-116.
26. Горбаков В.В. Современные представления о хронической HBV-инфекции /В.В. Горбаков, Х.И. Абдулаева, A.JI. Раков, P.P. Урсов // Приложение к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» «Гепатология». - 2003. - №2. - С.54 - 61.
27. Горьков В.А. Введение в фармакокинетику / В.А. Горьков, Е.И. Карамышева // Приложение к журналу «Качественная клиническая практика» «Клиническая фармакокинетика». - 2004. - №1. — С.2 - 4.
28. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты / В.Г. Граник. М. : Вузовская книга, - 2001. -408 с.
29. Грек O.P. Влияние гипоксического стресса на метаболизм ксенобиотиков и активность некоторых изоформ цитиохрома Р-450 / О.Р.Грек, В.И. Шарапов, О.О. Грек // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64, №4. - С. 42 - 44.
30. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификация, диагностика и лечение / Н.Б. Губергриц. Донецк : ООО «Лебедь», - 2002. - 166 с.
31. Гуляева Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: Аналит. обзор / Л.Ф. Гуляева, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович. Новосибирск, - 2000. - 85 с.
32. Даванков В.А. Сто лет хроматографии / В.А. Даванков, Я.И. Яшин // Вестник РАН. 2003. - Т. 73, №7. - С. 637-646.
33. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология / И.И. Дегтярева. М.: МИА, - 2004. - 646 с.
34. Деримедведь JI.В. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь. Харьков : Мегаполис, — 2001. — 784 с.
35. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей : пособие для врачей / A.A. Баранов и др.. М., - 2003. - 84 с.
36. Домрачева Н.И. Хронический гепатит / Н.И. Домрачева, Е.Е. Устинова. Чита : ЧГМА, - 2004. - 100 с.
37. Дутов A.A. О принципах и проблемах терапевтического мониторинга лекарств // Лаборатория. 2004. - №4. - С. 2-4.
38. Дутов A.A. Хроматография в практической медицине (Обзор I) // Забайкальский медицинский вестник. 2002. - №1.- С. 31-38.
39. Дутов A.A. Хроматография в практической медицине (Обзор И) // Забайкальский медицинский вестник. 2002. - №2.- С. 27-34.
40. Жамбалов Д.Б. Повышение эффективности фармакотерапии артериальных гипертензий с использованием фармакокинетических параметров ß-адреноблокаторов : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.25 / Д.Б. Жамбалов. Улан-Удэ, 2005. - 23 с.
41. Заводник А.Б. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма / А.Б. Заводник, П.И. Лукиенко, М.И. Бушма // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, №3. - С. 95-101.
42. Збровский А.Б Осложнения фармакотерапии / А.Б. Збровский, И.Н. Тюренков. М.: Медицина, - 2003. - 544 с.
43. Зейтц Гельмут Алкогольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №4. — С. 62-63.
44. Значение фено- и генотипирования при назначении препаратов, метаболизирующихся CYP2D6 / Г.В. Раменская и др. // Бюл.экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №8. — С.184 -186.
45. Иваников И.О. Общая гепатология / И.О. Иваников, В.Е. Сюткин. М. : Медпрактика - М, - 2003. - 160 с.
46. Иванова Ф.Г. Перспектива развития химиотерапии с изучением этнического и индивидуального полиморфизма системы цитохромов Р-450 в Республике Саха (Якутия) / Ф.Г. Иванова // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №2. - С. 234-250.
47. Ивашкин В.Т. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, В.П. Фисенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Том 9, №2. - С.83-88.
48. Ивлева А.Я. Различия фармакологических свойств Р-адреноблокаторов и их клиническое значение / А.Я. Ивлева // Consilium medicum. 2003. -Т.5, №11.-С. 641-648.
49. Игнатова Т.М. Характеристика хронического гепатита С (ХГ-С), протекающего с нормальными аминотрансферазами / Материалы VI Гастроэнтерол. недели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - №5. - С.80.
50. Индуцируемая алкоголем артериальная гипертония и генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь / B.C. Моисеев и др. // Терапевтический архив. — 2005. Том 77, №6. — С. 54-60.
51. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении / В.А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - №13. - С. 42-46.
52. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. М. : Медпресс-Информ, - 2004. - 920 с.
53. Карташов В.А. Экстрагирование токсических лекарственных веществ в системе: биологический материал растворитель. - Майкоп : АФ КГМА, - 2002. - 84 с.
54. Карцова А.А. Жидкостная хроматография в медицине / А.А. Карцова // Соровский образовательный журнал. 2000. - Т.6, №11. - С. 35-40.
55. К вопросу о функциональном состоянии гепатобилиарной системы больных псориазом. Клинико-лабораторное исследование / М.К. Балтабаев и др. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2004. - №21. - С. 64-77.
56. Клиническая лабораторная аналитика : в 3 т. / под ред. В.В Меньшикова. М.: Лабинформ - РАМЛД, - 2000. - Т.2 : Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. - 352 с.
57. Клиническая фармакогенетика (3-адреноблокаторов / Д.А. Сычев и др. // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, №3. - С. 4-9.
58. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление? / Д.А. Сычев и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. 2006. - №4. - С. 21-26.
59. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов / Д.В. Преображенский и др. // Consilium medicum. 2000. -Т.2, №3.-С. 99-127.
60. Клиническая фармакология и фармакотерапия / под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР - Медицина, - 2004. - 640 с.
61. Клиренс антипирина у курящих беременных / В.Н. Запорожан и др. // Проблемы репродукции. 2002. - №4. - С.45-49.
62. Клиренс неметаболизированного антипирина в условиях водно-солевой нагрузки / В.Н. Запорожан и др. // Проблемы репродукции. -2002.-№2.-С. 59-61.
63. Ковалев И.Е. Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет / И.Е. Ковалев, Е.И. Румянцева // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 2. -С. 16-22.
64. Комисаренко И.А. Место Р-адреноблокаторов в лечении сердечнососудистой патологии у больных старших возрастных групп / И.А. Комисаренко // Consilium medicum. 2005. - Т.7, №12. - С. 1017-1021.
65. Кошкина Е.А. Основные тенденции распространения наркологических расстройств в России в 2003-2004 годах / Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова // Вопросы наркологии. 2005. - №3. - С. 57-68.
66. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. § Антипирин Электронный ресурс. / В.Ф. Крамаренко. Режим доступа: http: www.XhMhK. ru (январь 2006).
67. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М. : ГЭОТАР-Медицина, - 1999. - 528 с.
68. Кулешова Е.Ф. Применение хроматографии и масс-спектрометрии для изучения метаболизма лекарственных веществ (Обзор) / Е.Ф. Кулешова, О.С. Анисимова, Ю.Н. Шейнкер // Химико-фармацевтический журнал. 1991. - №3. - С. 6-18.
69. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: Фоллиант, - 2004. - 720 с.
70. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике / под ред. В.Н. Титова. М. : ГЭОТАР Медицина, - 2004. - 960 с.
71. Логинов А.С. Активность монооксидаз при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина / А.С. Логинов, Э.А. Бенедиктов,
72. Ж.А. Кельня, A.B. Петраков // Терапевтический архив. 1987. - Т. 49, №2. - С. 84-89.
73. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннит, М. Дж. Браун ; пер. с англ. М. : Медицина, - 2002. — 680 с.
74. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum. -2001. Т.З, №6. - С.256-260.
75. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К. -П. Май ер ; пер. с нем. A.A. Шептулина. М.: ГЭОТАР- Медицина, - 2004. - 720 с.
76. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных- средств (часть 1) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - Т. 2, №6. -С. 172-176.
77. Марцевич С.Ю. Адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины // Кардиология. 2002. - Т. 42, №4. -С. 82- 85.
78. Метелица В.И. Аритмогенное действие лекарственных средств / В.И. Метелица // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2005. -Т. 68, №2. С. 68-77.
79. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. М. : Бином; СПб. : Невский Диалект, - 2002. - 926 с.
80. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений / A.B. Семенюк и др. // Лабораторное дело. 1982. -№10.-С. 31-33.
81. Методика определения неметаболизированного антипирина в моче человека / А.И. Гоженко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т.67, №3. - С. 59 - 60.
82. Мирошниченко И.И. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицина // Приложение к журналу «Качественная клиническая практика» -«Клиническая фармакокинетика». 2005. - №2 (3). - С.35-39.
83. Методы оценки биодоступности in vitro и in vivo Электронный ресурс. / И.И. Мирошниченко. Режим доступа: http: // www.igormir.newmail.ru/mandrug.html (24 дек. 2006).
84. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. М.: ГЭОТАР - Медицина, - 2002. - 192 с.
85. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование лекарственных средств: история, настоящее, перспективы / И.И. Мирошниченко, Е.В. Горшкова // Приложение к журналу «Качественная клиническая практика» «Клиническая фармакокинетика». - 2004. - №1. - С.43-46.
86. Мирошниченко И.И. Фармакокинетика пористых матричных систем контролируемого высвобождения анаприлина / И.И. Мирошниченко, A.B. Авраменко, Е.В. Горшкова // Тезисы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2001. — С. 473.
87. Мишнев О.Д. Печень при эндотоксикозах / О.Д.Мишнев, А.И. Щеголев. М : Издательство РАМН, - 2001. - 236 с.
88. Немченко Н.С. Антипириновая проба в оценке печеночной недостаточности у больных в раннем послеоперационном периоде / Н.С. Немченко, В.К. Вагнер, О.Н. Эргашев // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова. 1998. - №1. - С. 42-44.
89. Новый метод оценки функционального состояния печени в клинике внутренних болезней и при диспансеризации некоторых контингентовнаселения // Методические рекомендации Министерстваздравоохранения СССР. Москва, -1990. - 26 с.
90. Определение энзиматической активности цитохрома Р450 (CYP)1A2 у «шелеховских» пожарных / Ю.И. Черняк и др. // Токсикологический вестник. 2002. - №2. - С. 5-10.
91. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / под ред. Ю.Б Белоусова, М.В. Леоновой. М. : Бионика, - 2002. - 368 с.
92. Остроумова О.Д. Лекарственные взаимодействия: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрогмазии? / О.Д. Остроумова, A.M. Ватутина, A.A. Зыкова // Русский медицинский журнал. 2003.- Т.11, №21. - С. 1152 - 1155.
93. Острофазовый ответ и биотрансформационная активность печени после операций на открытом сердце / Г.И. Сергеева и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2006. - №1. — С. 64 — 71.
94. Оценка роли некоторых генов детоксикации в формировании бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев и др. // Медицинский академический журнал. 2006. - Т.6, №1. - С. 68-72.
95. Павлинов С.А. Использование твердофазной экстракции для определения пропранолола и его метаболитов методом ВЭЖХ / С.А. Павлинов, В.Г. Белолипецкая, В.К. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - Т. 24, №2. - С. 174-176.
96. Пальцев М.А. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств / М.А. Пальцев, В.Г. Кукес, В.П. Фисенко. -М.: Астра Фарма Сервис, 2004. - 224 с.
97. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян и др.. М. : ВУНМЦ, - 2003. -384 с.
98. Пирузян Ан. Л. Фармакогеномика: путь к индивидуализированной терапии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. -Т.68,№5.-С. 59-67.
99. Юб.Пирузян Л.А. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков / Л.А. Пирузян, В.А. Суханов, А.Н. Саприн // Физиология человека. 2000. - Т.26, №2. - С. 115-123.
100. Пирузян Л.А. Теоретическое обоснование экспериментальных исследований выживаемости трансплантатов при разных фенотипах метаболизма ксенобиотиков у донора и реципиента / Л.А. Пирузян, Е.М. Михайловский // Физиология человека. 1998. -Т.24, №1. - С.70.
101. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких / Д.Г. Янбаева и др. // Молекулярная медицина. 2005. - №2. - С. 58-63.
102. Простой метод определения противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) / A.A. Дутов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62, №3. - С. 53-55.
103. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практических врачей / под ред. Е.И.Чазова. М. : Литера, - 2004. - 972 с.
104. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских 'данных: Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : МедиаСфера, 2006. - 312 с.
105. Рубин- В.И. Очерки клинической биохимии / В.И. Рубин, М.А. Осадчук, А.Ю.Кулиджанов. Саратов : Издательство Саратовского государственного медицинского университета, - 2004. - 255 с.
106. Руденко Б.А. Высокоэффективные хроматографические процессы : в 2 т./ Б.А. Руденко, Г.И. Руденко. М. : Наука, 2003. - Т.2: Процессы с конденсированными подвижными фазами. - 287 с.
107. Руководство по инфекционным болезням / под ред. Ю.В. Лобзина. -СПб. : Фолиант, 2003. - 192 с.
108. Саляхова P.M. Лабораторная оценка состояния обмена веществ у больных наркотической зависимостью / P.M. Саляхова, Е.Х. Галеева, И.В. Макарьева, А.Ж. Гильманов // Тезисы докладов конференции
109. Национальные дни лабораторной медицины России 2005». — Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - №10. - С. 74.
110. Сергиенко В.И Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / В.И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И.Б. Бондарева. М.: Издательство РАМН. - 2003. - 208 с.
111. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. М. : Медицинское информационное агентство, - 2004. - 303 с.
112. Силивончик H.H. Цирроз печени / H.H. Силивончик. Минск : Технопринт, - 2001. - 224 с.
113. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг // Качественная клиническая практика. 2002. - №1. - С. 35-40.
114. Соколовская А.Н. Влияние лохеина на метаболизм печени при острой интоксикации, вызванной парацетамолом и D-галактозамином // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - №3. - С. 48-52.
115. Степанов Ю.М. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н. Кононов // Мистецво лшування. 2005. - №3. -С. 10-12.
116. Сулейманов С.Ш. Особенности клинического течения шигеллезов и оптимизация проводимой фармакотерапии у детей с различным типом ацетилирования / С.Ш.Сулейманов, Е.В. Горбачева // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. - №4. - С. 33-38.
117. Суханов В.А. Фармакогенетические проблемы противоопухолевой терапии (обзор) / В.А. Суханов, А.Н.Саприн, Л.А.Пирузян // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Том 38, №7. — С. 3-9.
118. Сычев Д.А. Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований лекарственных средств / А.Д.Сычев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес //