Автореферат и диссертация по медицине (14.00.02) на тему:Закономерности формирования легкого человека в эмбриональном периоде

На правах рукописи

МАРГАРЯН Артур Ванушович

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕГКОГО ЧЕЛОВЕКА В ЭМБРИОНАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.02 — анатомия человека

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Пантелеев Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чучков Виктор Михайлович доктор медицинских наук, профессор Койносов Петр Геннадьевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании диссертационного совета К 208.101.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

С. А Орлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Периодичность процессов формирования структур легкого во многом определяется характером эпителио-мезенхимальных отношений, однако, последовательность периодов дифференцировки производных эпителия и мезенхимы оказывается недостаточно изученной (Gebb Sarah

A., Shannon John M., 2000; Gomes R. F. et al., 2001; Demayo F. et al., 2002).

Известно, что легкое человека формируется на 5-й неделе развития путем выпячивания энтодермального эпителия на каудальном конце гортанно-трахейной трубки в окружающую массу мезенхимы (Пэттен Б. М., 1959). Ряд авторов отмечает, что легкое формируется на 4-й неделе из непарного мешкообразного выпячивания кишечной трубки, нижняя часть которого является зачатком бронхиального дерева (Шимирзаев Н. X., Умаров Р. А., 1983; Loosli С. G., Potter E. L, 1959). При этом от каудального конца зачатка отходят две почки роста, формирующие правый и левый главные бронхи (Шаповалов Ю. Н., Брусиловский А. И., 1974; Arey L В., 1954), которые проникают в целомическую полость и покрываются по периферии мезенхимой (Жеденов В. И., 1961 ; Clara M., 1955).

Считается, что биологические факторы, влияющие на рост легкого, действуют через мезенхиму (Bragg A. D., Moses H. L, Serra R., 2001), определяя как формообразовательные процессы, так и цитологическую дифференцировку эпителия (Слука Б. А., 1986; Masters J. R. W., 1976).

Развитие бронхоэпителиального ветвления идет в центробежном направлении, а мезенхимной части легких — как бы в центростремительном (Жеденов

B. Н., 1961). Кипишенева Е. Д. (1972) указывает на проксимо-дистальную направленность дифференцировки мезенхимы, то есть от корня к альвеоле.

По вопросу формирования бронхов противоречия касаются не только сроков закладки (Биллим В. П., 1974; Стеценко С. В., Синицкая А. Н., 1983), но и последовательности дифференцировки в отдельных долях (Станек И., 1977; Arey LB., 1954).

Пэттен Б. М., (1959), Волкова О. В., Пекарский М. И., (1976) отмечают асимметричность закладки главных бронхов. Бодемер Ч. (1971), Станек И. (1977) указывают на дорсокаудальное направление роста правого бронха и латеральное—левого, а Зурнаджан С. А. (1974) определила асинхронность скорости роста бронхов.

Формирование сосудов в период органогенеза эмбрионов человека происходит путем дифференцировки клеток мезодермы, при этом сначала формируются легочная, а затем бронхиальная сосудистая сеть (Gittenberger -de Groot А. С. et al., 1990). Считается, что формирующиеся из мезенхимы бронхиальные сосуды повторяют ход бронхиального дерева, в то время как сосуды малого круга образуются за счет врастания сосудов сердца и новообразования из мезенхимы (Стеценко С. В., Синицкая А. Н., 1983; Schachtner S. К., Wang Y., Scott-Baldvin H., 2000).

РОС НАЦИОНАЛЬНА»

библиотека

Одной из актуальных задач морфологии следует считать количественную оценку прямых и обратных влияний друг на друга развивающихся структур (Ле-онтюк А. С, 2002). Морфометрические исследования заслуживают особого внимания, так как дают объективную информацию о строении органов и тканей (Са-пин М. Р., 1999; Ирьянов Ю. М. с соавторами, 2004; Barbier A., Bochofen H., 2000).

В то же время, сведения по морфометрическому изучению легких в эмбриональном периоде развития человека встречаются в единичных работах, а приводимые отдельные данные не носят системного характера (Студеникина Т. М., 1998; Мухина Н. Н., 2003). Кроме того, в этих работах отсутствуют сведения о количественных параметрах интегративных отношений дифференцировки производных эпителия и мезенхимы, в то время как их характеристика может служить объективным показателем протекающих в легких в эмбриональном периоде преобразований.

Цель исследования. Определить закономерности формирования легкого человека и установить интегративные отношения дифференцировки производных эпителия и мезенхимы в эмбриональном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности органогенеза и особенности дифференцировки про-

изводных эпителия и мезенхимы при формировании внутриорганных структур легкого человека в эмбриональном периоде.

2. Изучить морфометрические показатели формирования бронхиального дере-

ва и сосудистой системы долей легкого в эмбриональном периоде.

3. Определить интегративные отношения между метрическими показателями

формирования производных эпителия и мезенхимы в долях легкого в эмбриональном периоде.

Научная новизна. Впервые показано, что динамика средней величины бронхов в долях правого легкого человека в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой, при этом достоверное снижение средней величины бронхов отражает процесс активного образования новых генераций бронхов, а нарастание средней величины бронхов характеризует преобладание процессов роста над новообразованием. Показано, что рост и активное образование бронхов в разных долях носят асинхронный характер: первый период роста бронхов отмечается с 5 до 5,5 недель развития в верхней и средней доле на фоне преобладания процесса их образования в нижней доле; первый период снижения величины бронхов начинается в нижней доле в 5 недель, а в верхней и средней - в 5,5 недель; второй период роста начинается с б недель в средней и с 6,5 недель в верхней и средней доле. Определено, что на ранних стадиях формирование бронхов в долях легкого имеет кранио-каудальную направленность, а с б недель отмечается центробежный характер роста бронхов от ворот легкого к периферии.

Впервые показано, что снижение средней величины сосудов легкого в эмбриональном периоде свидетельствует о формировании новых сосудов, а нарастание величины сосудов характеризует преобладание роста над новообразованием. Показано, что динамика средней величины бронхиальных сосудов в долях правого легкого характеризуется двухфазной кривой; определено, что в средней доле период активного образования сосудов с 6 недель и период роста сосудов с 7 недель наступает на 0,5 недели раньше, чем в верхней и нижней доле. Показано, что изменение площади легочных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двумя периодами подъема и двумя периодами снижения их средней величины. В верхней доле второй период роста легочных сосудов начинается на 0,5 недели раньше, чем в средней и нижней.

Установлено, что закладка легких и появление в паренхиме первых зачатков сосудов происходит в 4,5 недели развития, формирование долевых бронхов и начальная дифференцировка мезенхимы вокруг бронхов — в 5 недель, кранио-кау-дальное деление паренхимы легкого на доли, дифференцировка мезенхимы и активное формирование сосудов в задних отделах долей легкого - в 5,5 недель, начало формирования сегментарных бронхов — в б недель, появление зачатков хряща в стенке главных бронхов, начало изменения формы просвета бронхов - в 6,5 недель, асинхронное формирование субсегментарных бронхов — в 7-7,5 недель.

Научная и практическая значимость работы. Установление интегратив-ных отношений между количественными показателями величины бронхов и фор1 мирующихся сосудов и объемной доли тканевых и органных структур легкого человека в эмбриональном периоде позволяет объективно характеризовать закономерности дифференцировки производных эпителия и мезенхимы.

Определение фаз увеличения и снижения величины бронхов во взаимосвязи с закономерностями формирования бронхиального дерева позволяет характеризовать периоды преимущественного роста и новообразования бронхов в разных долях и определить междолевую интеграцию этих процессов.

Выявление периодов изменения величины формирующихся в эмбриональном периоде сосудов легкого позволяет характеризовать последовательность их образования и роста в разных долях.

Установление интегративных отношений между процессами органогенеза легкого в эмбриональном развитии человека и периодами образования и роста структур легкого позволяет прогнозировать сочетанные нарушения производных эпителия и мезенхимы.

Основные положения выносимые на защиту: 1. Закономерности закладки и дифференцировки бронхиального дерева и мезенхимы легкого в эмбриональном периоде; кранио-каудальная направленность формирования междолевых борозд; кранио-каудальный характер раннего формирования бронхов и переход к центробежному принципу при формировании сегментарных и субсегментарных бронхов.

2. Динамика размерных показателей площадей бронхов долей легкого; периодичность изменения величины бронхов; соотношение процессов образования и роста бронхов в различные периоды эмбрионального развития.

3. Динамика морфометрических показателей сосудов легкого в эмбриональном периоде; периодичность изменения величины сосудов; последовательность фаз роста и фаз активного образования сосудов.

4. Интегративные отношения периодов изменения средней величины и объемной доли производных эпителия и мезенхимы в разных долях легкого. Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены

на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 1998, 1999,2003); Научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2001); Международной научно-практической конференции морфологов, посвященной памяти академика Ю. Ф. Юдичева (Омск, 2001); VII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Казань, 2004); Международном научном симпозиума «Югра-эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2004).

Внедрение. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры анатомии и физиологии человека и животных Тюменского государственного университета, кафедры гистологии и эмбриологии ГОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, кафедры гистологии, биологии и патанатомии Ханты-Мансийского государственного медицинского института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, включающих материал и методы исследования, описание закономерностей формирования легкого человека, характеристику интегративных отношений объемных и морфометри-ческих показателей органных и тканевых структур легкого человека в эмбриональном периоде. Отдельными главами представлены обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы. Диссертация изложена на 180 страницах, содержит 13 таблиц, 25 рисунков и 48 микрофотограмм. Список литературы включает 153 отечественных и 82 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Изучено 48 эмбрионов человека в возрасте от 4,5 до 8 недель. Материал для исследования забирался из гинекологического отделения родильного дома № 2 г. Тюмени.

Возраст эмбриона определяли по комплексу данных, который включал акушерский анамнез, данные УЗС, измерение теменно-копчиковой длины зародыша, из-

мерение длины стопы. Исходя из задач исследования возрастной период от 4,5 до 8 недель эмбрионального развития, был разделен нами на 8 групп с интервалом в 0,5 недели. Изученные эмбрионы человека с учетом возраста были распределены по группам следующим образом: 4,5 недели — б легких; 5 недель - 6; 5,5 недель — 6; б недель — б; 6,5 недель — 6; 7 недель — б; 7,5 недель — б; 8 недель — б легких.

Материал для изготовления гистологических срезов фиксировался в 10% нейтральном формалине. Эмбрионы для получения срезов легких укладывались горизонтально и заливались в парафин. Гистологические срезы толщиной 5-7 микрон окрашивали гематоксилином Майера и эозином, а также гистохимичес-ки с использованием перийодат — Шифф реакции по Мак Манусу.

Соотношение доли тканевых и органных структур легких и его долях определяли на продольных срезах органа с применением точечного метода по Ав-тандилову Г. Г. (1972) и использованием окулярной морфометрической сетки, которая содержала 225 узловых точек (Стефанов С. Б., 1974). На продольных срезах легкого проводили подсчет точек, приходящихся на мезенхиму, бронхи, бронхиальные и легочные сосуды в долях правого легкого. Число изученных полей в одной доле составляло от 5 до 10, а в одной возрастной группе — от 30 до 60. В каждой доле определялось от 600 до 1000 точек, а в одной возрастной группе-от 3600 до 6000.

Измерение диаметра и просвета формирующихся бронхов и сосудов проводили с помощью окуляр-микрометра М0В-1-15*. Площади бронхов, сосудов и их просвета определяли по формуле круга S=(pri), где Г _ радиус. Площади стенок бронхов и сосудов вычисляли по разности между площадью бронха или сосуда и площадью их просвета. В каждой доле легкого эмбрионов человека проводили измерение от 20 до 30 бронхов и от 20 до 30 сосудов. Всего в каждой доле в одной возрастной группе измерялось от 120 до 180 бронхов и от 120 до 180 сосудов как бронхиальных, так и легочных.

Число объектов необходимое для исследования определяли, основываясь на оценке допустимой ошибки исходя из рекомендаций большинства авторов (Катинас Г. С, 1972; Автандилов Г. Г., 1980; Добровольский Г. А., 1984). Оценку достаточности объектов исследования и количества измерений проводили, используя показатель точности опыта (Р), который высчитывали по формуле P=(Sx:X)x 100%, где X —среднее арифметическое площади, Sx—ошибка среднего (Бессмертный Б. С, 1967;. Углова М. В. с соавт., 1982; Зайцев Г. Н., 1984). Показатель точности опыта во всех случаях был меньше 5%.

Обработка полученных метрических данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы «Excel» из состава пакета «Microsoft Of f ice-97» с дополнительным пакетом анализа статистических данных. Определяли средние величины площадей, ошибку среднего, среднее квадратичное отклонение, коэффициент вариации и точности опыта.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Определено, что в 4,5 недели развития легкое представлено в виде выпячивания эпителия на каудальном конце гортанно-трахейной трубки, которое подразделяется на два выроста.

На 5-й неделе развития происходит выделение зачатков правого и левого легкого, которые располагаются в самостоятельных плевральных полостях, а в их паренхиме определяются бронхи первого и зачатки бронхов второго порядка. В правом легком на задней и боковой поверхности появляются первичные вдавления, разделяющие верхнюю, среднюю и нижнюю доли.

Уже на этой стадии в паренхиме легкого определяются зачатки сосудов. Часть из них располагается ближе к стенке бронхов, ограничивается отростча-тыми мезенхимными клетками и имеет диаметр соизмеримый с величиной форменных элементов крови. Основу сосудов образующихся в паренхиме легкого составляют веретенообразные клетки мезенхимы, формирующие своеобразные тяжи, в отдельных участках которых уже определяется просвет.

В 5 недель развития в легких первоначально формируются вторичные бронхи, отходящие вверх и несколько кзади, дающие основу верхней доли легкого. В правом легком первичный бронх делится еще на два вторичных бронха, один из которых дает основу для формирования средней, а другой нижней доли. Мезенхима составляет основу паренхимы легкого и имеет неоднородную структуру. По периферии органа и, особенно, в нижних отделах формирующегося правого легкого клетки мезенхимы располагаются на значительном расстоянии друг от друга и имеют хорошо выраженные отростки. В зоне расположения бронхов мезенхима уплотняется, и часть клеток принимает вытянутую форму, располагаясь концентрически под базальной мембраной эпителия.

На стадии 5,5 недель развития наряду с ветвлением бронхиального дерева на долевые и внутридолевые бронхи происходит выделение долей легкого путем формирования вдавлений целомического эпителия и подлежащей мезенхимы в области будущих междолевых борозд, при этом борозды вдавления располагаются между растущими к периферии органа зачатками бронхов. Концевые отделы формирующихся бронхов имеют булавовидное расширение, вокруг которого концентрируется мезенхима, при этом наружный контур формирующихся долей легкого практически повторяет форму концевых отделов бронхов. Анализ выраженности междолевых борозд на различном уровне легкого позволил выявить краниокаудальное направление их формирования.

Формирующиеся бронхи выстилаются однослойным многорядным эпителием, лежащим на базальной мембране. Эпителиальные клетки имеют высокопризматическую форму, располагаются в 3-4 ряда, при этом внутридолевые бронхи, выстилаются двух-трех рядным эпителием, а в отдельных участках клетки лежат в

1 ряд. Базальная мембрана в передних и переднемедиальных отделах контуриру-ется достаточно четко, в то время как в боковых отделах мембрана эпителия трудно различима. Именно участки недостаточного развития базальной мембраны бронхов являются зоной будущего отхождения ветвлений бронхиального дерева.

Структура мезенхимы значительно отличается в зависимости от зоны расположения в формирующихся долях легкого. В задних отделах концентрация мезенхимных клеток нарастает, многие из них теряют отростчатую форму, а в переднелатеральных отделах долей легкого мезенхима сохраняет разряженную структуру, а ее клетки имеют отростчатую форму.

У эмбриона б недель развития легкое представлено отграниченным от плевральной полости мезенхимным комплексом, в котором определяется первичное ветвление бронхиального дерева. На поверхности легкого хорошо видна формирующаяся междолевая щель, направление оси которой совпадает с углом деления главного бронха на долевые. Среднедолевой бронх на этой стадии делится на два бронха, которые, направляясь кпереди, дают основу сегментов этой доли. В нижней доле происходит деление на сегментарные бронхи, при этом верхушечный бронх отходит самостоятельно, а остальные сегментарные бронхи формируются путем дихотомического деления.

В паренхиме легкого определяется 2 вида сосудов, один из которых располагается свободно в мезенхиме, кровоснабжает ткань легкого. Другая группа сосудов располагается в непосредственной близости от стенки формирующихся бронхов, имеют достаточную протяженность, и их проксимальная часть направлена в сторону корня легкого. В свою очередь в мезенхиме прилежащей к стенке трахеи на этой стадии определяются хорошо выраженные сосуды идущие параллельно ее стенке и переходящие в паренхиму легкого вместе с главными бронхами.

На стадии 6,5 недель развития продолжается формирование долевой структуры легких в соответствии с ветвлениями бронхиального дерева, а в пределах каждой доли определяется 2-3 генерации ветвления бронхов дающих основу сегментам легкого. Центрально расположенные бронхи имеют эпителиальную выстилку, построенную по многорядному типу, и их просвет начинает принимать звездчатую форму, в то время как, отходящие от них новые бронхи выстилаются 1-2 рядным эпителием близким к кубическому, в связи с чем их просвет хорошо выражен. На этой стадии отмечается появление в стенке главных бронхов скоплений мезенхимных клеток, характеризующих начало формирования глыбок хряща.

На стадии 7 недель развития долевое строение легкого хорошо выражено, а формирующиеся бронхи определяют начало сегментарным и субсегметарным бронхам.

В 7,5 недель дифференцировка стенки формирующихся бронхов сопровождается не только усложнением формы их просвета, но и изменением структуры эпителиальной выстилки, когда в составе эпителиального пласта появляются участки, выстланные 1-2 рядами высокопризматических клеток. В процессе формирования сосу-

дов по-прежнему просматривается 2 механизма: первый из них заключается в формировании сосудов за счет мезенхимы легкого, а второй за счет врастания сосудов.

К 8 неделям развития анатомическая структура легкого сформирована, четко выделяются доли, а в паренхиме продолжается формирование субсегментарных бронхов. Различие степени дифференцировки стенки разных генераций бронхов прослеживается и на этой стадии. При этом количество малодиффе-ренцированных бронхов по периферии органа возрастает.

При анализе метрических показателей объемной доли структур легкого человека в эмбриональном периоде (табл. 1) определяется ряд закономерностей характеризующих последовательность дифференцировки структур бронхиального дерева, паренхимы легкого и кровеносных сосудов.

Таблица 1

Объемная доля структур правого легкого человека в эмбриональном периоде (%)

Срокбере Мезенхима Бронхи Легочные Бронхиальные

менности сосуды сосуды

5,0 69,9 23,6 4,1 2,4

5,5 88,6 6,6 4,5 0,3

6,0 78,9 15,2 4,7 1,2

6,5 78,1 16,2 3,7 2,0

7,0 91,5 4,8 3,4 0,3

7,5 88,1 8,0 3,3 0,6

8,0 79,1 16,9 2,8 1,2

Показано, что отношение доли мезенхимы и структур бронхов в правом легком и его долях находятся в обратной зависимости (рис. 1), однако количественные показатели и выраженность этих отношений различны в разных долях легкого и легком в целом.

Так в 5 недель развития доля мезенхимы в правом легком составляет 69,9%, а доля структур формирующегося бронхиального дерева 23,6%. Однако уже в 5,5 недель доля мезенхимы резко возрастает до 88,6 %, в то время как доля бронхов снижается до 6,6%. В период от 5,5 до б недель происходит последовательное снижение доли мезенхимы несколько более выраженное (на 9,7%) к б неделям и менее значительное (на 0,8%) к 6,5 неделям развития до показателя 78,9 и 78,1% соответственно. В этот период происходит последовательное повышение доли структур бронхиального дерева до 15,2% в б недель и до 16,2% в 6,5 недель, при этом доля бронхов повышается интенсивнее, чем снижается доля мезенхимы. От 6,5 до 7 недель развития происходит выраженное повышение до 91,5% доли мезенхимы при одновременном снижении до 4,8% доли бронхиального дерева, после чего в период от 7 до 8 недель отмечается постепенное снижение доли мезенхимы на фоне повышения доли бронхов. Так к 7,5 неделям доля

мезенхимы снижается до 88,1 %, а доля бронхов повышается до 8%. К 8 неделям доля бронхов повышается до 16,9%, а доля мезенхимы снижается до 79,1 %.

Таким образом, от 5 до 8 недель развития отмечено два периода увеличения доли мезенхимы в 5,5 и 7 недель и соответственно уменьшения объемной доли бронхов в эти же периоды, однако темпы изменения этих показателей отличаются в разные сроки эмбрионального развития. По всей вероятности, это связано с дифференцировкой сосудистой системы легкого, темпы которой оказываются неравнозначными в разные периоды развития.

Так в 5 недель доля бронхиальных сосудов в правом легком составляет 2,4%, а доля легочных — 4,1 %. Уже к 5,5 неделям развития отмечается уменьшение в структуре легкого объемной доли бронхиальных сосудов до 0,3% на фоне повышения до 4,5% доли легочных сосудов. Обращает на себя внимание совпадение в этот период тенденции повышения доли легочных сосудов с тенденцией увеличения доли мезенхимы, и снижения доли бронхиальных сосудов на фоне снижения доли бронхиального дерева (рис. 2).

Рис.1. Динамика объемной доли структур првого легкого человека в эмбриональном периоде

6 6,5 недель

Рис.2. Динамика объемной доли сосудов правого легкого человека в эмбриональном периоде

В период от 5,5 до б недель развития взаимосвязь объемной доли легочных и бронхиальных сосудов с изменением доли мезенхимы и бронхиального дерева несколько сглаживается. Так, доля легочных сосудов в структуре легкого в целом практически не изменяется и к б неделям развития составляет 4,7 %, а доля бронхиальных сосудов возрастает до 1,2%. С 6 до 6,5 недель развития отмечается повышение доли как легочных, так и бронхиальных сосудов: легочных, на 1,2% до 3,7% и бронхиальных — на 0,8% до уровня 2% на стадии 6,5 недель. После 6,5 недель доля легочных сосудов в правом легком постепенно снижается до 3,4% в 7 недель, до 3,3% в 7,5 и до 2,8% в 8 недель развития. В то же время динамика объемной доли бронхиальных сосудов резко снижается до 0,3% в 7 недель, после чего доля этих сосудов планомерно повышается до 0,6% в 7,5 недель и до 1,2% в 8 недель.

Динамика морфометрических показателей бронхов правого легкого имеет особенности взаимосвязи с показателями объемной доли тканевых структур легкого в разных долях на разных стадиях эмбрионального развития.

Оценка динамических показателей структур верхней доли показывает, что на стадии 5,5 недель происходит рост бронхов с некоторым отставанием диф-ференцировки эпителия (табл. 2).

Таблица 2

Динамика площади бронхов верхней доли правого легкого человека в эмбриональном периоде

Бронхи

¡3 ? Площадь бронха Площадь стенки бронха Площадь просвета бронха

И Х±Бх (мкм!) % прироста Х1вх (мкм2) % прироста объемная ДОЛЯ% Х1Бх (мкм2) % прироста

5,0 2477±99 — 2367193 - 95,5 11115,4 -

5,5 35681132 44,0 31891109 34,7 89,4 379116,8 241

6,0 3374±59 -5,4 3030158 -5,0 89,8 344117,1 -9,2

6,5 2534±91 -24,9 2259165 -25,4 89,1 275113,3 -19,9

7.0 32921158 29,9 29391139 30,1 89,3 340116,0 23,4

7,5 32691148 -0,7 28851134 -1,8 88,3 384118,2 13,0

8,0 33421158 2,2 28791124 -0,2 86,1 463122,2 20,6

Увеличение средних размеров бронхов происходит на фоне снижения в верхней доле легкого объема структур бронхиального дерева с 31,5 до 6,2% и бронхиальных сосудов с 3,3 до 0,6%. Одновременно отмечается увеличение объемной доли мезенхимы с 59,8 до 87% и объемной доли легочных сосудов с 5,4 до 6,2%. Таким образом, период от 5 до 5,5 недель характеризуется ростом первичных бронхов на фоне увеличения тканевой основы верхней доли, а доля бронхиальных сосудов уменьшается вместе со снижением доли бронхов в результате замедления их образования.

Снижение средней площади бронхов в верхней доле от 5,5 до 6,5 недель развития происходит одновременно с повышением объемной доли бронхов с 6,2 до 15,1 % и снижением объема мезенхимы с 87 до 78,3%. При этом от 5,5 до 6 недель изменение объемных показателей мезенхимы и бронхов имеет более высокий темп, чем от 6 до 6,5 недель. В то же время темп снижения величины бронхов более выражен в период от 6 до 6,5 недель. Таким образом, период незначительных изменений величины бронхов с 5,5 до 6 недель является началом периода новообразования бронхов, активно продолжающегося до 6,5 недель. В то же время новообразование бронхов стимулирует увеличение доли мезенхимы, как тканевой основы формирования легкого. Нарастание доли структур бронхиального дерева за счет новообразования бронхов сопровождается активным подъемом доли бронхиальных сосудов с 0,6 до 2,7%, а уменьшение

объемной доли мезенхимы сопровождается снижением показателя объемной доли легочных сосудов с 6,2 до 3,9%.

Увеличение бронхов от 6,5 до 7 недель развития происходит на фоне выраженного снижения в верхней доле легкого объемной доли бронхиального дерева с 15,1 до 3,6% и объемной доли бронхиальных сосудов с 2,7 до 0,5%. В то же время объемная доля мезенхимы нарастает с 78,3 до 93,3%, а доля легочных сосудов уменьшается с 3,9 до 2,6%. Подобные динамики свидетельствуют о замедлении процесса образования новых бронхов и продолжающемся росте ранее образованных на фоне разрастания мезенхимы.

С 7 до 8 недель развития следует говорить о начале нового этапа новообразования бронхов на фоне роста ранее образованных. О появлении новых бронхов свидетельствует нарастание средней площади их просвета за счет появления бронхов с малодифференцированной эпителиальной выстилкой. Это подтверждает и последовательное снижение доли эпителия в структуре бронхов с 89,3 до 86,1 %, а также последовательное нарастание объемной доли структур бронхиального дерева в верхней доле правого легкого с 3,6 до 20%. Процесс начала формирования бронхов замедляет темп формирования мезенхимной основы легкого, на что указывает уменьшение доли мезенхимы за этот период с 93,3 до 76,5%.

Оценка метрических показателей бронхов в средней доле правого легкого (табл. 3) и сравнение их с показателями объемной доли тканевых и органных структур позволяет оценить морфогенетические процессы, происходящие в этой доле.

Таблица 3

Динамика площади бронхов средней доли правого легкого человека в эмбриональном периоде

Бронхи

Площадь бронха Площадь стенки бронха Площадь просвета бронха

й- 5 Я 5 Х±Эх % при- Х±Бх % при- объемная Х±8х % при-

<§1 (мкм2) роста (мкм!) роста ДОЛЯ% (мкм2) роста

5,0 31441138 — 2807±108 - 89,3 336±15 -

5,5 4248±195 34,9 3768±166 34,2 88,7 480±21 42,5

6,0 2845±57 -55,9 2702±46 -28,3 94,9 143±7 -70,2

6,5 3241 ±73 13,9 2910±48 7,7 89,8 330±16 131,2

7,0 3845±178 18,6 3236±131 11,2 84,2 609±23 84,4

7,5 3845±177 -0,02 3421±138 5,7 89,0 432±21 -29,1

8,0 3054±88 -20,6 2726±77 -20,7 89,3 327±15 -24,1

Так в период от 5 до 5,5 недель нарастание средней величины бронхов происходит синхронно с приростом площади эпителия, увеличением доли просвета и незначительным уменьшением доли эпителия в структуре бронхов до 88,7%, что указывает на некоторое отставание дифференцировки эпителия от роста

бронхов. В то же время доля структур бронхиального дерева уменьшается с 22,5 до 6,5%, как и доля бронхиальных сосудов с 2,2 до 0,4%. Доля же мезенхимы в этот период увеличивается с 71,7 до 89,1 %, а доля легочных сосудов - с 3,6 до 4 %. Таким образом, от 5 до 5,5 недель в средней доле правого легкого происходит врастание бронхов без их новообразования, тканевая основа увеличивается за счет разрастания мезенхимы и новообразования бронхиальных и легочных сосудов, на что указывает значительное снижение их средней величины на 84 и 72,6% соответственно.

В период от 5,5 до б недель снижение средней величины бронхов опережает темп снижения площади эпителия. Это происходит на фоне увеличения показателя объемной доли структур бронхиального дерева с 6,5 до 16,9% и увеличения объемного показателя бронхиальных сосудов с 0,4 до 1,6%. В то же время объемная доля мезенхимы снижается с 89,1 до 78,3%, а доля легочных сосудов - с 4 до 3,2%. Подобные динамики свидетельствую о периоде активного образования новых бронхов и интенсивном росте ранее образованных, что обеспечивает повышение объемной доли бронхов и бронхиальных сосудов в структуре средней доли. Активное формирование бронхиального дерева опережает дифференцировку мезенхимы, доля которой снижается.

Начальный этап интенсивного роста формирующихся бронхов с б до 6,5 недель сопровождается нарастанием объемной доли структур бронхиального дерева с 16,9 до 18,4% и доли бронхиальных сосудов с 3,2 до 3,8%. Одновременно происходит замедление темпа снижения объемной доли мезенхимы с 78,3 до 75,8% и увеличение доли легочных сосудов с 3,2 до 3,8%. Таким образом, до 6,5 недель происходит замедление процесса новообразования бронхов на фоне их активного роста.

От 6,5 до 7 недель развития, когда в средней доле отмечается наиболее интенсивное нарастание величины бронхов и средней площади их эпителия, процессы роста бронхов превалируют над их новообразованием, что и обуславливает снижение объемной доли структур бронхиального дерева с 18,4 до 4,8% и доли бронхиальных сосудов с 2 до 0,4%. Разрастание мезенхимы и увеличение ее доли с 75,8 до 91 % происходит на фоне замедления формирования бронхов и служит основой для последующих этапов их новообразования.

Период от 7 до 7,5 недель следует считать этапом перехода роста структур бронхиального дерева к их новообразованию. В это время средняя величина бронхов остается неизменной, однако, средняя площадь эпителиальной выстилки незначительно нарастает. Доля структур бронхиального дерева, как и бронхиальных сосудов, увеличивается с 4,8 до 7,9% и с 0,4 до 0,6% соответственно. Доля же мезенхимы снижается с 91 до 88,4%, а доля легочных сосудов - с 3,8 до 3,1. Таким образом, нарастание доли эпителия бронхов свидетельствует о продолжающейся его дифференцировке в ранее образованных бронхах, а прекращение

нарастания величины самих бронхов и увеличение доли структур бронхиального дерева свидетельствует о появлении новых бронхов на фоне роста ранее образованных. Замедление же дифференцировки мезенхимы происходит на фоне активизации роста эпителиальных структур бронхиального дерева.

С 7,5 до 8 недель происходит активизация процесса формирования новых бронхов с уменьшением их средней площади. На этой стадии доля структур бронхиального дерева увеличивается с 7,9 до 16, 1 %, а доля бронхиальных сосудов -с 0,6 до 1,5%, что подтверждает активное новообразование бронхов, опережающее дифференцировку мезенхимы, доля которой снижается с 88,4 до 80,5%.

Оценка изменения метрических показателей тканевых и органных структур нижней доли правого легкого показывает, что уже в период от 5 до 6,5 недель развития уменьшение средней величины бронхов (табл. 4) происходит на фоне общего снижения доли структур бронхиального дерева с 19,9 до15,8% в б недель и до 13,8% в 6,5 недель.

Таблица 4

Динамика площади бронхов нижней доли правого легкого человека в эмбриональном периоде

Бронхи

II Площадь бронха Площадь стенки бронха Площадь просвета бронха

3 5 Х±Эх % при- Х±Эх % при- объемная Х±Эх % при-

он (мкм2) роста {мкм') роста ДОЛЯ% (мкм3) роста

5,0 3975±113 - 3614±103 - 90,9 361117,9 -

5,5 3421± 166 -13,9 2929±137 -18,9 85,6 492+23,1 36,3

6,0 3216±97 -6,5 2803+69 -0,9 87,1 413±18,9 -15,9

6,5 3013±56 -6,3 2738±38 -2,3 90,9 275±11,6 -33,5

7,0 3581±152 18,8 3059±112 11,7 85,4 521±25,1 89,2

7,5 3768±169 5,2 3375±163 10,3 89,6 401±16,3 -23,0

8,0 3115±101 -16,4 2949±93 -12,6 94,7 202±9,8 -49,7

Однако в 5,5 недель отмечается снижение доли структур бронхиального дерева до 6,6%, после чего происходит увеличение доли бронхов до 15,8%. Выраженное снижение доли структур бронхиального дерева в нижней доле правого легкого в 5,5 недель совпадает с достоверным снижением средней площади бронхов и этот период следует характеризовать как начало формирования новых бронхов. Это подтверждается снижением средней площади и объемной доли эпителия бронхов, что свидетельствует о появлении бронхов с малодиф-ференцированной эпителиальной выстилкой. Снижение доли бронхов совпадает и со снижением доли бронхиальных сосудов, что подтверждает взаимосвязь формирования бронхов и бронхиальных сосудов на ранних стадиях развития.

Увеличение доли бронхов в период от 5,5 до 6 недель развития сопровождается незначительным увеличением доли бронхиальных сосудов с 0,8 до 0,9%

на фоне снижения доли мезенхимы с 90 до 80,3%. В этот период происходит замедление темпа снижения величины бронхов с 13,9 до 6,5% при увеличении доли эпителия в их структуре до 87,1 %, что характеризует замедление формирования новых бронхов.

С б до 6,5 недель развития продолжающееся снижение средней площади бронхов сопровождается незначительным (с 15,8 до 13,8%) снижением объемной доли бронхиального дерева и повышением (с 3 до 3,2%) объемной доли бронхиальных сосудов. В этот период объемная доля мезенхимы нарастает с 80,3 до 81,9%, а доля бронхиальных сосудов - с 0,9 до 1,1 %. Таким образом, период от б до 6,5 недель развития следует считать периодом завершения активного образования новых бронхов и началом очередного периода активного формирования тканевой основы нижней доли.

Увеличение площади бронхов от 6,5 до 7 недель сопровождается отставанием темпа прироста эпителия и увеличением площади просвета. В этот период доля структур бронхиального дерева снижается с 13,8 до 5,2% и доля бронхиальных сосудов с 1,1 до 0,2%. При этом доля мезенхимы увеличивается с 81,9 до 91%, а доля легочных сосудов - с 3,2 до 3,6%. Подобная морфометричес-кая картина нижней доли свидетельствует о замедлении образования новых бронхов, росте ранее образованных и начале периода увеличения мезенхимы с формированием в ней легочных сосудов.

От 7 до 7,5 недель развития замедление темпа нарастания величины бронхов сопровождается увеличением площади эпителия и снижением доли просвета, что указывает на замедление роста структур бронхиального дерева на фоне образования новых бронхов. Это подтверждает нарастание доли бронхиального дерева в нижней доле с 5,2 до 8,3% и увеличение доли бронхиальных сосудов с 0,2 до 0,4%.

Период от 7,5 до 8 недель определяется как период активного новообразования бронхов, что подтверждает достоверное снижение их средней величины. Дифференцировка бронхов сопровождается нарастанием доли бронхиальных сосудов с 0,4 до 0,6%. Незначительный в этот период прирост объемной доли мезенхимы с 87,6 до 89,3% свидетельствует о замедлении разрастания мезенхимы на фоне новообразования бронхов.

Сравнительная оценка динамики величины бронхов долей правого легкого в эмбриональном периоде показала, что в 5 недель наибольшую среднюю величину имеют бронхи нижней доли, а наименьшую - верхней доли (рис. 3).

Анализ морфометрических показателей изменения средней величины бронхов позволяет говорить о междолевой интеграции процессов их новообразования и роста. Так от 5 до 5,5 недель новообразование бронхов в нижней доле протекает на фоне замедления этих процессов в верхней и средней; от 5,5 до б недель образование бронхов в средней доле происходит на фоне замедления

7,5 8

недель

Рис. 3. Сравнительная характеристика площади бронхов долей правого легкого человека в эмбриональном периоде

этих процессов в верхней и нижней; от б до 6,5 недель образование бронхов в верхней доле происходит на фоне роста бронхов в средней доле; от 6,5 до 7 недель во всех долях рост бронхов преобладает над их образованием; от 7 до 7,5 недель в нижней доле продолжается рост бронхов, а в верхней и средней начинаются процессы их образования; в 7,5 недель образование бронхов в нижней и средней доле протекает на фоне преобладания роста в верхней.

Таким образом, в 5 недель развития отмечен кранио-каудальный градиент величины бронхов. С 6 недель развития легкого включаются центробежные механизмы диференцировки, которые наиболее выражены в средней и нижней доле. Оценка динамики размерных показателей легочных сосудов в долях правого легкого показывает как совпадение общих тенденций, так и количественные отличия, характеризующие особенности их дифференцировки на разных этапах развития (рис. 4).

Рис. 4. Сравнительнаяхарактеристикаплощадилегочныхсосудовдолей правого легкого человека в эмбриональном периоде

Сравнительная характеристика изменения величин площадей легочных сосудов в долях правого легкого позволяет видеть их безусловное сходство. Так в 5 недель развития во всех долях средняя площадь сосудов имеет значительную величину за счет врастания в легкое относительно крупных сосудов и отсутствия их выраженного новообразования в паренхиме. В период от 5 до 5,5 недель во всех долях наблюдается снижение средней величины сосудов, обусловленное образованием большого числа новых сосудов, имеющих небольшую величину. При этом наименьший прирост площади сосудов в нижней доле совпадает с наименьшим темпом прироста объема мезенхимы в этой доле. Таким образом, в этот период в нижней доле процесс новообразования легочных сосудов протекает менее интенсивно, что подтверждается и снижением объемной доли легочных сосудов с 3,2 до 2,6%, в то время как в верхней и средней доле легкого объемная доля легочных сосудов в этот период развития повышается на 0,8 и 0,4% соответственно.

Во всех долях правого легкого к б неделям определяется прирост величины легочных сосудов, за счет их активного роста и замедления процесса новообразования. Рост легочных сосудов совпадает с периодом снижения объема мезенхимы во всех долях. Доля легочных сосудов в структуре верхней и средней доли легкого снижается на фоне замедления новообразования этих сосудов, в то время как в нижней доле легкого при самом низком темпе прироста величины сосудов отмечается небольшое увеличение их объемной доли с 2,6 до 3%. Отмеченные соотношения морфометрических показателей свидетельствуют о взаимосвязи на ранних стадиях развития процессов новообразования и роста легочных сосудов с процессами формирования мезенхимной основы долей легкого.

Снижение величины сосудов в период от 6 до 7 недель развития происходит во всех долях правого легкого, а в средней и нижней доле это снижение продолжается до 7,5 недель. Период от 7 до 7,5 недель следует считать периодом перехода от интенсивного новообразования легочных сосудов от б до 7 недель к их росту от 7,5 до 8 недель. При этом в верхней доле в это время преобладают процессы роста сосудов, в средней и нижней доле более интенсивно идут процессы новообразования сосудов.

Таким образом, кривая изменения величины легочных сосудов в правом легком характеризуется двумя достоверными подъемами и двумя периодами снижения показателей, при этом первый период снижения величины сосудов до 5,5 недель характеризует процесс преимущественного новообразования сосудов, период увеличения размеров сосудов до б недель - период интенсивного роста и врастания сосудов на фоне замедления процесса новообразования. Второй период снижения величины сосудов от б до 7 недель характеризует сочетание процессов роста и новообразования с преобладанием новообразования сосудов в мезенхиме долей легкого, а период от 7,5 до 8 недель развития характеризует преобладание роста легочных сосудов и замедления их новообразования.

Динамика площади бронхиальных сосудов имеет свои особенности в разных долях правого легкого (рис. 5).

Ф Площадь сосудов верхней доли

20100-1-1-■-1-.-,-.

5 5,5 6 6,5 7 7,5 8

недель

Рис. 5. Сравнительная характеристика площади бронхиальных сосудов правого легкого человека в эмбриональном периоде

Так характерным для правого легкого в целом следует считать значительную величину сосудов в 5 недель развития с последующим снижением их средних размеров в 5,5 недель развития. Это снижение обусловлено формированием новых сосудов небольшой величины на фоне замедления процессов их роста. Общей тенденцией развития сосудов следует считать и нарастание размеров сосудов после 5,5 недель развития. Однако рост сосудов в верхней и нижней доле отмечается до 6,5 недель, в то время как в средней доле этот процесс завершается к б неделям развития. Общим для легкого следует считать и выраженное снижение средней величины сосудов к 7 неделям развития. Однако в средней доле после 7 недель отмечается нарастание величины сосудов, в то время как в верхней и нижней доле прирост размера сосудов отмечен только после 7,5 недель. Общим для легкого является и значительное нарастание величины сосудов к 8 неделям развития.

Оценка метрических показателей бронхиальных сосудов в долях правого легкого показывает, что в средней доле второй период формирования новых сосудов наступает с б недель, то есть на 0,5 недели раньше, чем в верхней и нижней доле. Также на 0,5 недели раньше с 7 недель развития начинается и второй период роста сосудов на фоне замедления их новообразования. При этом общая динамика размеров бронхиальных сосудов в верхней, средней и нижней

доле характеризуется двумя периодами снижения и двумя периодами нарастания их средней величины.

Таким образом, анализ полученных данных по изучению закономерностей формирования легкого позволил определить последовательность дифферен-цировки внутриорганных структур и установить интегративные отношения между размерными показателями бронхиального дерева и сосудистой системы и объемными показателями дифференцировки тканевых и органных структур разных долей в эмбриональном периоде человека.

ВЫВОДЫ

1. Динамика средней величины бронхов в долях правого легкого человека в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой, при этом достоверное снижение средней величины бронхов отражает процесс активного образования новых генераций бронхов, а нарастание средней величины бронхов характеризует преобладание процессов роста бронхов над их новообразованием.

2. Процессы образования и роста бронхов легкого в эмбриональном периоде носят асинхронный характер: первый период роста бронхов отмечается с 5 до 5,5 недель развития в верхней и средней доле на фоне преобладания процесса их образования в нижней доле; первый период снижения величины бронхов начинается в нижней доле в 5 недель, а в верхней и средней — в 5,5 недель; второй период роста начинается с 6 недель в средней и с 6,5 недель в верхней и нижней доле.

3. Формирование бронхов до 6 недель эмбрионального развития имеет преимущественно кранио-каудальную направленность, а с б недель отмечается центробежный характер роста бронхов от ворот легкого к периферии.

4. В эмбриональном периоде развития человека происходят основные процессы, определяющие формирование долей легкого: формирование главных бронхов и появление в паренхиме зачатков сосудов - в 4,5 недели развития; формирование долевых бронхов и начальная дифференцировка мезенхимы вокруг бронхов - в 5 недель; деление паренхимы легкого на доли, диф-ференцировка мезенхимы с активным формированием сосудов в задних отделах долей легкого - в 5,5 недель; начало формирования сегментарных бронхов - в б недель; появление зачатков хряща в стенке главных бронхов и начало изменения формы просвета бронхов — в 6,5 недель; формирование субсегментарных бронхов - в 7-7,5 недель.

5. Процесс деления паренхимы легкого на доли имеет кранио-каудальную направленность с формированием междолевых борозд от верхнего полюса легкого к нижнему.

6. Снижение средней величины сосудов легкого в эмбриональном периоде свидетельствует о формировании новых сосудов, имеющих малую величину, а повышение величины сосудов характеризует преобладание роста сосудов над их новообразованием.

7. Динамика средней величины бронхиальных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой: первый период снижения средней величины сосудов отмечен от 5 до 5,5 недель во всех долях; первый период нарастания величины сосудов в средней доле протекает до б, а в верхней и нижней — до 6,5 недель; второй период снижения величины сосудов в средней доле завершается к 7, а в верхней и нижней - 7,5 неделям; второй период подъема величины сосудов отмечается в средней доле с 7, а в верхней и нижней — с 7,5 недель развития. В средней доле период активного образования сосудов с б недель и период роста сосудов с 7 недель наступает на 0,5 недели раньше, чем в верхней и нижней доле.

8. Изменение площади легочных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двумя периодами подъема и двумя периодами снижения их средней величины: первый период снижения величины сосудов отмечен от 5 до 5,5 недель, а первый период увеличения - от 5,5 до б во всех долях легкого; второй период снижения средней величины сосудов в верхней доле завершается в 7, а в средней и нижней доле - в 7,5 недель; второй период подъема величины легочных сосудов начинается в верхней доле в 7 недель, а в средней и нижней - в 7,5 недель развития. В верхней доле второй период роста начинается на 0,5 недели раньше, чем в средней и нижней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пантелеев С. М. Морфометрическая характеристика развития правого легкого в раннем эмбриогенезе человека / С. М. Пантелеев, А. В, Маргарян // Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья — 98»: Тезисы докладов и сообщений. Тюмень, 1998. С. 259-260.

2. Пантелеев С. М. Интегративная морфометрия как метод изучения микротопографии органов и внутриорганных структур / С. М. Пантелеев, Н. Г. Мальцева, Л. В, Ви-харева и др. // Российские морфологические ведомости. М., 1999. № 3-4. С. 66.

3. Маргарян А. В. Морфометрическая характеристика левого легкого человека в эмбриогенезе / А. В. Маргарян // Вопросы клинической анатомии и хирургии. Вертикаль: вестник молодой науки Урала. Оренбург, АМУиС, 1999. № 4 (11). С. 28-29.

4. Маргарян А. В. Сравнительная характеристика тканевых структур легких в раннем эмбриогенезе человека / А. В. Маргарян // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»). Тюмень, 1999. № 3-4. С. 170.

5. Пантелеев С. М. Интегративная морфометрия внутренних органов человека в эмбриональном развитии / С. М. Пантелеев, Л. В. Вихарева, И. Л. Глущенко, А. В. Мар-гарян // Научные ведомости БелГУ (материалы 3-го Международного конгресса по интегративной антропологии). Белгород, 2000. № 2 (11). С. 118.

6. Пантелеев С. М. Об интегративных связях развивающихся структур органов человека в эмбриогенезе / С. М. Пантелеев, А. В. Маргарян, И. Л. Глущенко // Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза человека в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье населения. Актуальные проблемы биологии и медицины (материалы международной конференции). Астрахань, 2000. С. 123 - 124.

7. Маргарян А. В. Морфометрическая характеристика структур бронхиального дерева левого легкого человека в эмбриональном развитии / А. В. Маргарян // VIII региональная межвузовская конференция студентов и молодых ученых, посвященная вопросам прикладной анатомии и хирургии. СПб., 2000. С. 29-30.

8. Маргарян А. В. Особенности формирования бронхиального дерева правого легкого в эмбриональном периоде / А. В. Маргарян // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины (материалыХХ^ юбилейной межвузовской научной конференции). Тюмень, 2001. С. 69.

9. Пантелеев С. М. Методологические основы интегративной морфометрии и ее использование при изучении онтогенеза человека / С. М. Пантелеев, Л. В. Вихарева, Н. Г. Мальцева, // Достижения эволюционной, возрастной и экологической морфологии — практике медицины и ветеринарии (материалы Международной научно-практической конференции морфологов, посвященной памяти академика Ю. Ф. Юдичева). Омск, 2001. С. 35-36.

10. Маргарян А. В. Оценка развития бронхиального дерева правого легкого в эмбриогенезе человека / А. В. Маргарян // Молодежь и медицинская наука в XXI веке (материалы Vll-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов). Киров, 2001. С. 204.

11. Пантелеев С. М. Применение методов интегративной морфометрии при изучении органов и систем производных различных эмбриональных закладок // С. М. Пантелеев, Л. В. Вихарева, И. Л. Глущенко и др. // Научный вестник Тюменской медицинской академии (материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья»). Тюмень, 2003. № 5-6. С. 111-112.

12. Пантелеев С. М. Особенности эпителио-мезенхимальных отношений при формировании органов-производных различных эмбриональных закладок / С. М. Пантелеев, А. В. Маргарян, Л. В. Вихарева // Морфология (тезисы докладов VII конгресса международной ассоциации морфологов). СПб., 2004. Т. 121, № 4. С. 98.

13. Маргарян А. В. Тканевые отношения производных энтодермального эпителия и мезенхимы в правом легком человека в эмбриональном периоде / А. В. Маргарян, Н. Г. Мальцева // Материалы международного научного симпозиума «Югра-эмб-рио». Ханты-Мансийск, 2004. С. 26-31.

14. Маргарян А. В. Удельный объем легочных и бронхиальных сосудов в правом легком человека в эмбриональном периоде / А. В. Маргарян // Материалы международного научного симпозиума «Югра-эмбрио». Ханты-Мансийск, 2004. С. 31-35.

МАРГАРЯН Артур Вануиювич

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕГКОГО ЧЕЛОВЕКА В ЭМБРИОНАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.02 - анатомия человека

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.11.2004 г. Усл. печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Зак. № 684. Печать ризограф. Отпечатано в издательском центре «АКАДЕМИЯ»

Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001 г. г. Тюмень, ул. Одесская, 50. Тел. (345-2) 28-05-03

125626

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Изучение нормального развития человека и животных направленно на понимание законов формообразования и способов их генетического обеспечения (Савельев С.В., 2002), при этом эмбриология, являясь основной составляющей биологии развития, определяет приоритетность развития фундаментальной и прикладной медико-биологической науки (Колесников С.И. с соавт., 1999). Становление биологической системы выражается в формировании оптимальных внутренних связей необходимых для осуществления морфогенетических процессов (Слука Б.А., 2004). Процессы эмбрионального морфогенеза характеризуют последовательное изменение организации тканевых и органных систем развивающегося организма. При этом в морфогенезе находят свое выражение, как органогенез, так и гистогенез, а исследование морфогенеза призвано обеспечить одновременное рассмотрение обоих процессов и выявление корреляций между ними (Леонтюк А.С., 2002). Дифференцировка зародышей человека проявляется последовательными морфологическими перестройками, скорость которых на отдельных этапах эмбриогенеза сугубо индивидуальна. (Барсуков Н.П., Троценко Б.В., Барсукова Г.А., 1993).

Известно, что легкое человека формируется на пятой неделе развития путем выпячивания энтодермального эпителия на каудальном конце гортанно-трахейной трубки в окружающую массу мезенхимы (Пэттен Б.М., 1959). Ряд авторов отмечает, что легкое формируется на четвертой I неделе из непарного мешкообразного выпячивания кишечной трубки, нижняя часть которого является зачатком бронхиального дерева (Щмер-линг М.Д., 1962; Шимирзаев Н.Х., Умаров Р.А., 1983; Loosli C.G., Potter E.L., 1959). При этом от каудального конца зачатка отходят две почки роста, формирующие в дальнейшем правый и левый главные бронхи (Шаповалов Ю.Н., Брусиловский А.И., 1974; Arey L.B., 1954), которые проникают в целомическую полость и покрываются по периферии мезенхимой (Жеденов В .И., 1961; Arey L.B., 1954; Clara М., 1955).

Источником факторов роста, оказывающих воздействие на фундаментальные процессы эмбриогенеза, контролируя дифференцировку и формообразование, является эмбриональный материал. Подчеркивается, что выявление механизмов действия факторов роста в нормальном развитии может помочь пониманию участия этих агентов в процессах патологии у взрослых организмов Heath J.K., Smith A.G. (1989). Считается, что биологические факторы, влияющие на рост легкого, действуют через мезенхиму (Bragg A.Dj, Moses H.L., Serra R., 2001), влияние мезенхимы является индуцирующим, и она определяет как формообразовательные процессы, так и цитологическую дифференцировку эпителия (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Слука Б.А., 1986; Masters J.R.W., 1976).

Периодичность процессов формирования структур легкого во многом определяется характером эпителио-мезенхимальных отношений, однако, последовательность периодов дифференцировки производных эпителия и мезенхимы оказывается не изученной (Gebb Sarah A., Shannon John М., 2000; Gomes R.F., et al., 2001; Demayo F., et al., 2002).

Так, Жеденов B.H. (1961), указывает, что развитие бронхоэпите-лиального ветвления идет в центробежном направлении, а мезенхимной части легких - как бы в центростремительном. Кипишенева Е.Д. (1972) указывает на проксимо-дистальную направленность дифференцировки мезенхимы, то есть от корня к альвеоле.

По вопросу формирования бронхов противоречия касаются, как правило, не только сроков закладки (Заварзин А.А., 1939; Биллим В.П., 1974; Шишкин Г.С., Соболева А.Д., Валицкая Р.И., 1975; Стеценко С.В., Синицкая А.Н., 1983), но и последовательности дифференцировки в пределах легкого и 'Отдельных долей (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Станек И., 1977; Arey L.B., 1954).

Асимметричность закладки главных бронхов отмечают Жеденов В.Н., (1955), Пэттен Б.М., (1959), Волкова О.В., Пекарский М.И., (1976). Бодемер Ч. (1971), Малишевская В.А. (1974), Станек И. (1977) указывают на дорсокаудальное направление роста правого бронха и латеральное - левого, а Зурнаджан С.А. (1974) определила асинхронность скорости роста бронхов. Шляпников В.Н. (1965), определяя асимметричность и асинхронность роста и развития легких, показал, что различные сегментарные бронхи отстают в развитии на период от одной недели до десяти дней.

Формирование сосудов в период органогенеза эмбрионов человека происходит путем дифференцировки клеток мезодермы в эндотелиаль-ные клетки - предшественники. При этом сначала формируются легочная, а затем бронхиальная сосудистая сеть (Gittenberger -de Groot А.С. et al., 1990). Считается, что формирующиеся из мезенхимы бронхиальные сосуды повторяют хбд бронхиального дерева, в то время как сосуды малого круга образуются за счет врастания сосудов сердца и новообразования из мезенхимы (Стеценко С.В., Синицкая А.Н., 1983). Schachtner S.K., Wang Y., Scott-Baldvin H (2000) предложили гипотезу, согласно которой сосудистая сеть формируется из проксимального и дистального отделов с последующим их слиянием.

В то же время Стеценко С.В., Синицкая А.Н. (1990) отмечают, что имеется несколько порядков недифференцированных эндотелиальных сосудов, которые с возрастом в зависимости от потребности гемодинамики переходят по гис'гоструктуре в артерии и вены.

Исследование способов морфологического выражения прямых и обратных влияний развивающихся структур друг на друга и их количественную оценку следует считать одной из актуальных задач морфологии (Леонтюк А.С., 2002), а использование математического аппарата при анализе биологических явлений в тканях позволяет реально строить модели и вести прогнозирование (Погорелов Ю.В., 1986).

Морфометрические исследования заслуживают особого внимания, так как дают объективную информацию о структуре и позволяет более объективно йроследить индивидуальные количественные особенности в строении органов и тканей (Сапин М.Р., 1999; Ирьянов Ю.М. с соавторами, 2004; Barbier A., Bochofen Н., 2000). При этом вопрос интегрирации клеток тканей и органов остается недостаточно изученным (Стефанов С.Б., Гербильский JI.B. 1989; Сапин М.Р., 2000; Dullemijer Р., 1986). Подчеркивается, что применение количественных методов при характеристике инте-гративных отношений формообразования и дифференцировки значительно повышает качество и достоверность исследований (Вейбель Э.Р., 1970; Михайлюк И.А., 1993; Barbier A., Bachofen Н., 2000).

В то же время, сведения по морфометрическому изучению легких в эмбриональном периоде развития человека встречаются в единичных работах, а приводимые отдельные данные не носят системного характера (Студеникина Т.М., 1998, 1998а; Мухина Н.Н., 2003).

Кроме того, в этих работах отсутствуют сведения о количественных параметрах интегративных отношений дифференцировки производных эпителия и мезенхимы, в то время как их характеристика может служить объективным показателем протекающих в легких в эмбриональном периоде преобразований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить закономерности формирования легкого человека и установить интегративные отношения дифференцировки производных эпителия и мезенхимы в эмбриональном периоде.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить закономерности органогенеза и особенности диффеI ренцировки производных эпителия и мезенхимы при формировании внут-риорганных структур легкого человека в эмбриональном периоде.

2. Изучить морфометрические показатели формирования бронхиального дерева и сосудистой системы долей легкого в эмбриональном периоде.

3. Определить интегративные отношения между метрическими показателями формирования производных эпителия и мезенхимы в долях легкого в эмбриональном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые показано, что динамика средней величины бронхов в долях правого легкого человека в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой, при этом достоверное снижение средней величины бронхов отражает процесс активного образования новых генераций бронхов, а нарастание средней величины бронхов характеризует преобладание процессов роста над новообразованием. Показано, что рост и активное образование бронхов в разных долях носят асинхронI ный характер: первый период роста бронхов отмечается с 5 до 5,5 недель развития в верхней и средней доле на фоне преобладания процесса их образования в нижней доле; первый период снижения величины бронхов начинается в нижней доле в 5 недель, а в верхней и средней - в 5,5 недель; второй период роста начинается с 6 недель в средней и с 6,5 недель в верхней и средней доле. Определено, что на ранних стадиях формирование бронхов в долях легкого имеет кранио-каудальную направленность, а с 6 недель отмечается центробежный характер роста бронхов от ворот легкого к периферии. I

Впервые показано, что снижение средней величины сосудов легкого в эмбриональном периоде свидетельствует о формировании новых сосудов, а нарастание величины сосудов характеризует преобладание роста над новообразованием.

Показано, что динамика средней величины бронхиальных сосудов в долях правого легкого характеризуется двухфазной кривой; определено, что в средней доле период активного образования сосудов с 6 недель и период роста сосудов с 7 недель наступает на 0,5 недели раньше, чем в верхней и нижней доле. I

Показано, что изменение площади легочных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двумя периодами подъема и двумя периодами снижения их средней величины. В верхней доле второй период роста легочных сосудов начинается на 0,5 недели раньше, чем в средней и нижней.

Устанойлено, что закладка легких и появление в паренхиме первых зачатков сосудов происходит в 4,5 недели развития, формирование долевых бронхов и начальная дифференцировка мезенхимы вокруг бронхов — в 5 недель, кранио-каудальное деление паренхимы легкого на доли, дифференцировка мезенхимы и активное формирование сосудов в задних отделах долей легкого - в 5,5 недель, начало формирования сегментарных бронхов — в 6 недель, появление зачатков хряща в стенке главных бронхов, начало изменения формы просвета бронхов - в 6,5 недель, асинхронное формирование субсегментарных бронхов — в 7-7,5 недель.

НАУЧНАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Установление интегративных отношений между количественными показателями величины бронхов и формирующихся сосудов и объемной доли тканевых и органных структур легкого человека в эмбриональном периоде позволяет объективно характеризовать закономерности дифференцировки производных эпителия и мезенхимы.

Определение фаз увеличения и снижения величины бронхов во взаимосвязи с объемной долей структур легкого и закономерностями формирования бронхиального дерева в эмбриональном периоде позволяет характеризовать п'ериоды преимущественного роста и новообразования бронхов в разных долях и определить междолевую интеграцию этих процессов.

Выявление периодов изменения величины формирующихся в эмбриональном периоде сосудов легкого позволяет характеризовать последовательность их образования и роста в разных долях.

Установление интегративных отношений между процессами органогенеза легкого в эмбриональном развитии человека и периодами образования и роста структур легкого позволяет прогнозировать сочетанные нарушения производных эпителия и мезенхимы в зависимости.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения работы доложены и обсуждены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 1998, 1999, 2003); Научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2001); Международной научно-практической конференции морфологов, посвященной памяти академика Ю.Ф. Юдичева (Омск, 2001); VII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Казань, 2004); Международном научном симпозиума «Югра-эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Закономерности закладки и дифференцировки бронхиального дерева и мезенхимы легкого в эмбриональном периоде; кранио-каудальная направленность формирования междолевых борозд; кранио-каудальный характер раннего формирования бронхов и переход к центробежному принципу при формировании сегментарных и субсегментарных бронхов.

2. Динамика размерных показателей площадей бронхов долей легкого; периодичность изменения величины бронхов; соотношение процессов образования и роста бронхов в различные периоды эмбрионального развития.

3. Динамика морфометрических показателей сосудов легкого в эмбриональном периоде; периодичность изменения величины сосудов; последовательность фаз роста и фаз активного образования сосудов.

4. Интегративные отношения периодов изменения средней величины и объемной доли производных эпителия и мезенхимы в разных долях легкого.

- 155 -4.ВЫВОДЫ

1. Динамика средней величины бронхов в долях правого легкого человека в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой, при этом достоверное снижение средней величины бронхов отражает процесс активного образования новых генераций бронхов, а нарастание средней величины бронхов характеризует преобладание процессов роста бронхов над их новообразованием.

2. Процессы образования и роста бронхов легкого в эмбриональном периоде носят асинхронный характер: первый период роста бронхов отмечается с 5 до 5,5 недель развития в верхней и средней доле на фоне преобладания процесса их образования в нижней доле; первый период снижения величины бронхов начинается в нижней доле в 5 недель, а в верхней и средней — в 5,5 недель; второй период роста начинается с б недель в средней и с 6,5 недель в верхней и нижней доле.

3. Формирование бронхов до 6 недель эмбрионального развития имеет преимущественно кранио-каудальную направленность, а с 6 недель отмечается центробежный характер роста бронхов от ворот легкого к периферии.

4. В эмбриональном периоде развития человека происходят основные процессы, определяющие формирование долей легких: формирование главных бронхов и появление в паренхиме зачатков сосудов - в 4,5 недели развития; формирование долевых бронхов и начальная дифферен-цировка мезенхимы вокруг бронхов - в 5 недель; деление паренхимы легкого на доли, дифференцировка мезенхимы с активным формированием сосудов в задних отделах долей легкого — в 5,5 недель; начало формирования сегментарных бронхов - в 6 недель; появление зачатков хряща в стенке главных бронхов и начало изменения формы просвета бронхов - в 6,5 недель; формирование субсегментарных бронхов - в 7-7,5 недель.

5. Процесс деления паренхимы легкого на доли имеет кранио-каудальную направленность с формированием междолевых борозд от верхнего полюса легкого к нижнему.

6. Снижение средней величины сосудов легкого в эмбриональном периоде свидетельствует о формировании новых сосудов, имеющих малую величину, а повышение величины сосудов характеризует преобладание роста сосудов над их новообразованием.

7. Динамика средней величины бронхиальных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двухфазной кривой: первый период снижения средней величины сосудов отмечены от 5 до 5,5 недель во всех долях; первый период нарастания величины сосудов в средней доле протекает до 6, а в верхней и нижней — до 6,5 недель; второй период снижения величины сосудов в средней доле завершается к 7, а в верхней и нижней -7,5 неделям; второй период' подъема величины сосудов отмечается в средней доле с 7, а в верхней и нижней — с 7,5 недель развития. В средней доле период активного образования сосудов с 6 недель и период роста сосудов с 7 недель наступает на 0,5 недели раньше, чем в верхней и нижней доле.

8. Изменение площади легочных сосудов в эмбриональном периоде характеризуется двумя периодами подъема и двумя периодами снижения их средней величины: первый период снижения величины сосудов отмечен от 5 до 5,5 недель, а первый период увеличения - от 5,5 до 6 во всех долях легкого; второй период снижения средней величины сосудов в верхней доле завершается в 7, а в средней и нижней доле - в 7,5 недель; второй период подъема величины легочных сосудов начинается в верхней доле в 7 недель, а в средней и нижней - в 7,5 недель развития. В верхней доле второй период роста начинается на 0,5 недели раньше, чем в средней и нижней.

- 157