Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Задержка полового развития у девочек

Харьковский медицинский институт

На правах рукописи ЛЕВЕНЕЦ София Александровна

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

У ДЕВОЧЕК

(клинико-патогенетические варианты, принципы лечения и профилактики)

14.00.01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Харьков — 1991

Работа выполнена б Харьковском научно-исследовательском институте охраны здоровья детей.и подростков нм. Н. К. Крупской

Научный консультант — доктор мед. наук, профессор

КУЛИКОВА Л. Ф.

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор 10. С. ПАРАЩУК-

2. Доктор медицинских наук, профессор Ю. А. ГУРКИН.

3. Доктор медицинских наук, И. Б. ВОВК.

Ведущее учреждение — ордена Трудового Красного Знамени институт акушерства и гинекологии АМН СССР.

Защита диссертации состоится « »_ 199_ г.

в __ час. _ мин. на заседании специализированного

совета Д.088.23.03 при Харьковском медицинском институте г. Харьков, проспект Ленина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Харьковского медицинского института.

Автореферат разослан «_»_ 199_г.

Ученый, секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

В. В. КИСЛИЦА

Тип. ХАИ. Зак. 223. Тир. 100 экз.

Актуальность проилемы. Сохранение и укрепление репродух • тгдаого здоровья женщин - одна из важнейших проблем современной гинекологии. Рост числа бесплодных браков определяет ее большое медико-социальное значение. Среда причин нарушений репродуктивной функции женщин на первое место выходят различные эндо-кринозависише гинекологическое) расстройства, в том числе ';Л-шчй и половой инфантилизм, первичный и вторичный гипогонадизм (ii.А.Ерещенко, 1983; H.V/ilken, J.-I.:.Rosier. . 1985; В.Ф.Петер-буржская.З.М.Клепач Т990). Формирование этой патологии и многих других гормонально обусловленные нарушений функции половой системы у взрослых женщин зачастую начинается еще в детском и подростковом возрасте, нередко проявляется задержкой полоеаго развития (ЗПР), которая наблвдается у 7~П# девочек 13-18 лет (В.Г.Васильева с соьвт.. IS8I; :.М.Весыюва,К.Р.Аветисова, Т984; Б. Vytiaka-BinstTfer et al 1984; Ю.А.Крупко-Еолыюва,198?). ЗПР составляет 78% общего числа нарушений полового развитая и занимает второе место в структуре гинекологических заболеваний у подростков (К.Б.Акунц,Р.Г.Саркисян, 1980; В.А.Лпекунекан.Г.П.М-снца,1982). Несмотря на зшчитальную распространенность функциональных фору ЗПР, до настоящего времена окончательно не выяснены причины этого стр дания,не оггэделена значимость извес?--ж. эндо- и экзогег ж факторов риска в фондированна различных клинических вариантов ЗПР. Крайне . .достаточен уровень знаний о патогенетических механизмах задержка развития венской половок систе;.-, :, что ограничивает возможности разработки адекватных методических подходов к лечению этой каигорип больные/ Оценка гормонального статуса девочек с ЗПР проводилась, главным образом, на основании изучения rosajo гропно/ функп?^ гипофиза и стероидсинтезируюцей активности яичников. Содержание г, крови и уровень экскреции гонадотрог-чк гормон о в до настш и,его времена остается основным дифферинциально-диагностическим критерием центральной и яичниковой форм ЗПР, хотя йто установлено, что даже при дисгенезии гонад (ДГ) содержание в крови ЛГ и ССГ монет не отличаться от этих показателе} у больных, t ..'ервичнцм поражением центральных мохаши.мов регуляц я (.Л.Б.БекнГ с соаьт , IS78; А.Р Сафзрао'.еаз с соалт., 1979).

Значение нарушений секреи/.?. гролакгияи • гахкого рагуля^о! функции половой систем , а такке соматог^шше кстор^й ip&oi

значительную роль » процессах роста и развития организма, в возникновении ЭПР у девочек не выяснено.

В большинстве работ, касающихся стероидсинтезирущей функции яичников у больных ЗПР, приводятся данные об ее угнетении (А.Дэнилэ-Мустер,1970; Е.А.Бенникова с соавт.,1980 и др.). Однако в ряде исследований показано, что уровни эстрадиола и тестостерона в крови у больных даже с ДГ могут быть не только нормальными, но и повышенными (А.Р.Свфаралисза с соавт.,1Э78 и др.). Требует уточнения вопрос о роли половых гормонов надпо-чэчникового происхождения в возникновении данной патологии.

Проблемам лечения ЗПР посвящено весьма ограниченнпое число работ.Существующие в настоящее время рекомендации по лечению девочек о ЗПР в своем большинстве касаются способов применения с заместительной или стимулирующей целью половых и гонодотройных гормонов ( J.Bourguignon et al., 1982; К.Rudolf et al., 1985; Ю.А.Крупко-Еольшова,1986). Нагормональные методы лечения разработаны слабо. Эффективность негормонального лечения нэ исследовалась; четко не определены показания для включения в комплекс медикаментозной терапии девочек с ЗПР препарат -в женских половых гормонов. Рекомендации по диспансеризации этой категории больных практически отсутствуют.

Целью проведенного исследования явилось совершенствование методов диагностики и профилактики различных форм ЗПР, не связанной о даогенезией гонад, у девочек-подростков; разработка принципов их диспансеризации и реабилитации.

Для достижения поставленной цели решалась следующие задачи:

1. На основе тщательного изучения семиотики ЗПР выделить ее клинические варианты, разработать клиническую классификацию

патологии.

2. Выяснить значимость некоторых эвдогенных и вневшесредо-вых факторов в возникновении ЗПР у девочек, на основании чего

определить наиболее перспективные пути .профилактики,

3. Оценить гормональные показатели, характеризующие функцию галоталамо-гипофизарного комплекса <гонедотройную, ПРЛ- и СТГ- синтезирующую), яичников и коры надпочечников при различных клинических вариантах ЗПР.

4. Оцепить эффективность пегориональтпс методов лечения, определить .-.оказания для гормональной стимуляции полового развития.

5. Разработать рекомендации по диспансеризации н реабилитации де во ч в к-по: ростков с ЗПР, не связанной с ДГ.

Научная нотшзип. Разработан новый методыоскнй подход к оценке функционального состояния организма довочек-подрсотков, основанный на определении достигнутого уровня половой зрелости. Доказано, что возраст 13 лет является одной из критических точек индивидуального развития венского организма.

Предложена новая классификация задержки полового развития, предусматр/.вавдая выделение дцух форл, трех степеней выраженности и четырех клинических вариантов патологии.

Показало, что к факторам риска ЗПР относятся длительно сохраняющийся токсикоз I половины беременности у матеря, отставание в психо-соматаческои развитияи в раннем детстве, неблагоприятные социальные факторы, способные вызвать состояние хронического психоэмоционального стресса.

Углублены представления о патогенетических механизмах рае«» яичных вариантов задержки развития женской половой системы. Доказана роль наруиений лактотрогией и соматотрошой функции гипофиза в возникновении замедлен^., процесса полового созревания.

Установлено, что существует 'тесная зависимость меяду факторами риска, гормональным статусом организма и клиническими проявлениями патологии. Впервые дава характеристика ранних клинический проявлений гаперпролактлнемического гипогонадиама и одного из вариантов первичного склерокисгоза яичников, формирующихся в подростковом возрасте.

Доказано, что при неосложненяшс вариантах 3ПР сохраняются основные закономерности совершенствования трапных функций гипофиза и развития внутренних половых органов, значительно-сдвинутые по времени. Синхронность процессов созревания половой и костной систем при задержке полового развития сохраняется только до 14 лет, затем она нарушается. Характер диосинхрони-эации темпов полового развития и дгфференцировки тостной ткани зависит от клинического варианта заболевания.

Разработаны основные принципы профилактики и реабилитации

девочек о задержкой полового развития, не связанной с дисгеые-зией гонад. Определена эффективность негормоиальцых методов лечемля при {ш^ячных вари^цтах патологии и ее прогностические критерии. Новым является уточнение показаний к гормональной стимуляции полового созревания при функциональных формах заболевания.

Практическая знг-'имость.

Использование полученных данных о значимости известных и выделенных впервые факторов риска задержки развития женской половой системы представляет возможность педиатрам и детским ги-г;кологаы проводить целенаправленные превентивные мероприятия в группах девочек дошкольного возраста.

Регистращ на профилактических осмотрах начальных, "доклинических" прогностически значииых признаков позволяет формировать группы риска по возникновению полной и неполной форм ЗПР на всех этапах полового созревания, начиная с раннего пубертатного периода (о 10-11 лет).

Важным о точки зрения практического здравоохранения является доказанность необходимости коррекции функции гипоталамо-гило-физарно-гонадного комплекса у девочек с поздним полным развит: • ем, в том числе и при наследственно обусловленные формах патологии. Применение в практической деятельности в^эча предложенной классификации задержки полового развития позволяет определить необходимый объем клинико-лабораторных исследований и индивидуализировать лечебные комплексы.

На основании результатов длительных катамнестических наблюдений определена прогностическая ценность изучавшихся клинических в гормональны показателей в отношении .дефективности не специфической общестимулирующзй терапии при ЗПР. Конкретизированы показания к гормональной стимуляции полового созревания. Разработаны рекомендации по диспансеризации девочек-подростков с задержкой полового развития.

Результаты проведенного исследования дают возможность определите перспективные направления научных изысканий по проблеме "Физиология и патология половог развитая". Помимо прочих к ним следует отнести выяснение механизмов влияния тяжелого раннего токсикоза беременности да.пренатальное становление половой системы, соотношения процессов психо-сомятического а половило развития

женского организма, закономерностей реагирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной функциональной системы на неблагоприятные средовые факторы в пре- и пубертатном периодах онтогенеза,разработку методов оценки биологической активности тропных и половых гормонов в условиях клиники, а также принципиально новых подходов к стимуляции процесса "олового созревания при его задержке.

Положения, выносимые на защиту.

I.Задержка полового развития у девочек, в том числе наследственно обусловленная, относится к патологическим состояниям и может являться как самостоятельным заболеванием, так и начальным этапом гипергонадотропного гипогонадизма и первичного склероки-стоза яичников, формирующихся в подростковой возрасте.

2. Сакторн риска ЗПР обладают различной удольной значимостью в отношении формирования полной и неполной форм патологии я шеют неодинаковые пути реализации своего влияния.

3. Задержка сроков и темпов полового развития у девочек обусловлена пшо- кли дисфункцией гипоталамо-гштофязарно-генад-ной системы о преимущественным поражением нп уровне гипоталамуса и/или гипофиза с вовлечением и патологический процесс как гонадогропной, так и лакто- а соматотропной функциой гипофиза.

4. Степень выраженности симптомов, традиционно расцениваемых кок проявление гипоэстрогении, не имеет прямой зависимости' от уровня эстрогеняой насыщенности организма. Лг7. задержки полового развитая у девочек характерно снижение функциональной активности стероидсинтезируодей системы в целом.

5. Негормональное общестимулирующее лечение оказывает положительный эффект в отношении прогрессировать полового разлития при условии раннего начала его применения (13-14 лот) и проведения повторных реабилитационных курсов. Сроки начала гормональной стимуляции полового созревания определяются индивидуально с учетам основных юшшчеоких проявлений заболевания и гормональных показателей.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на X Украинском съезде гигиенистов (Киев,1981), I и П Всесоюзных конференциях "Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков" (Ереван,1982; Москва,1990), УП Республиканском съозге детских врачей (Харьков,1982), Всесоюзной научно-практи-

ческой конференции "Гипокинезия и спортивная гиперкинезия растущего организма и их коррекция" (Ташкент,I983), I Всесоюзном симпозиуме "Проблемы атеросклероза в онтогенезе" «Ленинград, 1984),1У съезде эндокринологов УССР (Киев,1987), Всесоюзном симпозиуме "Цроблеш и метода исследования в возрастной физиологии" (БакуД987),Щ и 5У Всесоюзных сишозиумах "Конституция и здоровье человека" (Ленинград,1987,1990),1У Всесоюзной конференции "Физиология развития человека" (Москва,1990), на заседаниях Харьков-вского научного медицинского.общества акушеров-гинекологов,эндокринологов, педиатров, рентгенологов.

Реализация результатов исследования. По результатам исследования изданы методические рекомендации-"Дедиренциальная диагностика и принципы лечения различных форм задер'-ки развития женской половой систе;лы" (Харьков, 1983, в соавт.с Л.Ф.Куликовой, В.Г.Васильевой и др.), "Диспансеризация девочек-подростков с задержкой полоеого развития"(Харьков,1986, соавт.,с Л.Ф.Куликовой, Л.А.Ру-биаой); информационное письмо "Скрининг-диагностика гинекологиче- . ской патологии у девочек-подростков при проведении медицинских гинекологических осмотров" (Киев,1985); материалы исследования вошли в Ведомственную инструкцию МЗ УССР "Организация специализированной поликлинической помощи подросткам в условиях крупного промышленного города" (Киев,1987,в соавт.с В.М.Козлшом, П.В.Ком-ликом и др.). Все методические документы включены в Республиканские планы внедрения УЗ УССР (1984,1966,1987) и внедрены в клинике и поли&л;шике Харьковского Ш'Щ охраны здоровья детей и подростков, 4-х кабинетах детской гинекологии в гДарькове, студенческой поликлинике й 20 г.Харькова, в 17-ти областях УССР (До- . . нецкой, Днепропетровской, Ивано'-Франковской, Сумской и др.), а также используются при чтении лекций на курсах стажировки и информации детскдх гинекологов, эндокринологов, 'терапевтов подростковых, на кафедре "Физиология и патология подростков" Украинского института усовершенствован;:; врачей, на кафедре детских болезней ОУВ Одесского мединститута.

По материалам исследования опубликовано 38 работ. В 1988г. работа экспонировалась на ВД1Х. УССР и удостоена Диплома П степени.

Структура и объем лпс.се''тацик. Диссертация изложена на 320 страницах, построена по монографическому плану, содерхдт введение, основную часть работы, Еклглавд/ю 6 глав, заключение, выво-

да, практические рекомендации. Текст иллюстрирован 40 рисунками и 29 таблицами. Библиографический указатель включает 391 источник литературы (192 отечественных и 199 зарубанньк). Таблицы, рисунки и список литературы представлены на 96 листах.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 424 девочки 13-18 лет, у которых развитие вторичных половых признаков отставало от возрастной нормы на менее чем на,2 года, менструации отсутствовали или имелись стойкие нарушения менструальной функция (основная группа). Из числа обследованных исключены больные с дисгенезией гонад, постнатальной формой ад^ено-генитального синдрома, мкнро- или макроаденомой гипофиза и другими объемными процессами ЦНС,с гипофизарнкм нанизмом, с манифестными формами гипо- или гидертериоза, другими тяжелыми экстрагениталышми заболеваниями. В качестве контроля использовались данные, полученньа пря обследовании 1620 учениц 11-17 лет 7-ма общеобразовательных школ г.Харькова, а также данные литературы.

В основной и контрольной группах определяли балл развитая вторичных половых признаков (ЕВШ) по цатодаке Л.Г.Тумнлович с соавт.(1975), характер менструальной функции, физического развития с использованием линейных диаграмм (А.А.Сычев с соавт.,1977, IS87), оценивали пубертограшы (I.Д.Заяц, 1973). Девочкам с. ЗЛР проводили УЗ-исследование органов малого таза и/или пневиодель-виографшо (контроль - данные Е.А.Богданово? с соавт.,1980; Н.С.Мартыш, И.А.Киселевой,1986), определяли костный возраст по рентгенограммам кистей и лучезапястных составов (контроль - дан ные Л.А.Переуст,1575). Проводилось изучение семейного анамнеза а анамнеза жизни больных, а также особенностей течения перинатального периода. Контролем служили результаты аналогичного об-.следования 646 здоровых девочек и выкопировки данных из 112 'случайно отобранных историй родов и карт новорожденных девочек за те годы, в которые родилось большинство наших пациенток. Все находившиеся под наблюдением подростки проконсультированы тера- ■ певтом, эндокринологом, психоневрологе^, отоларингологом.

Комплекс лабораторных исследований включал в себя определение уровней лйтропина (ЛГ), фодлитролина (ССГ), пролактина (ПРЛ), соматотропина (СТГ), эстрадаола (Е2), тестостерона (Т) в сыворотке крови радиоиммунологичеоким методом (стандартные наборы реа-

ктивов фирм so.in,CIS) .экскреции эстрогенов и их фракций методом NakaojftJzawa (1965), общих гонадотрошшов в биотесте на мышах (Г.С.Степанов.1961), 17-ке остероидрв (I7-IC) . кадориметричеокш методом (Н.В.Саыосудова, К.2.Басс,1967), фракций I7-KC методом тонкослойной хроматографии (Н.А.Крехова,1965). Определялось содержание в крови общего холестерина,р-дипопротеидов ( / -ЛП), билирубина, общего белка и белковых фракций унифицированными методами (Б.Г.Колб, B.C.Камышников,1982), уровень сахара крови натощак (метод Хаггедорна и йенсена), проводился 'стандартный глх>-козотолерантный тест. При анализе полученных результатов попользовались статистические методы, рекомендованные для медико-биологических исследований, в том числе корреляционный и дисперсионный анализ, критерии достоверности различий t,u Зиачимооть различий результатов, выраженных в процентах, оценивали методом углового преобразования Фишера (метод i/> ).(И. Т. Шевченко с со авт., 1970; П.Ф.Рокицкий,1973; Е.В.Гублер,1978). Диагностическая и прогностическая значимость варьирующих признаков определялась в процентах по модифицированной калл методике М.М.Бркезоьского с соавт., (1974), основанной на методе Байвса.

Статистическая обработка материала проводилась на ЭВМ ЕС-1030. ' (

' РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ •

Клинический полиморфизм задетжки полового развития у девочек.

В классической гинекологии к задержке полового ра; дтяя принято относить резкое недоразвитие или отсутствие вторичных половых признаков и менархе в возрасти, превосходящем средний па 2 стандартных отклонения (В.Еяунк,1981; J.Job et ai., I982;M.A.S£y-ковский с соавт.,1989). Доя физиологического течения пубертатного периода характерны не только определеннее сроки появления всех признаков полового созревания, но и закономерные темны их развития. Таким образом, клинические критерии, положенные в основу диагностики ЗПР,. включают лишь часть возможных отклонений . в течении .пубертата. Темпы формирования вторичнкх половых призна-köb и становления менструальной функции при этом не учитываются. Многолетние наблюдения за пациентками поликлинического и клинического отделений Харьковского НИИ охраны здоровья детей и подростков позволили прийти к убеждению, что помимо известной следует выделить еще одну форму ЗПР, душ которой характерно появла-

нив веет вторичных полоша признаков и менорсо d положенные сроки, по менструальная фушптая длительно но устанавливается, о вторичные половые признаки развиваются замедленными темпами иди их развитие приостанавливается. К 15-18 годам у таких подростков развитие вторичных половых признаков отстает от должного не менее чем на 2 го^а, имеются отойкяе нарушошу! менструальной функции. У девочек с задержкой сроков наступлена пубертата (ЭСПР) как правило (97,3$) замедлены и его темни. Это послужило основанием для обозначения указанной формы патологии как полной формы ЗПР, а только замедление темпов полового созревания при своевременном его начале (ЗТПС) - как неполной формы заболевания. Среди обследованных девочек-подростков 337 имели полную и 67 - неполную форму ЗПР.

Для обозначения степени выраженности ЗПР обычно используются термины "выраженная", "значительная", "умеренная" (Р.Г.Сари-кисянД973; В.К.Ршашевскмй о соавт.,1981; Е.А.Богданова,Л.И.Афонина,1990). Такое деление носит субъективный характер, юпшиче-ские проявления этих вариантов описываются недостаточно четко п но всегда одинаково.

В настоящем исследовании, помимо выделения двух форм ЗПР, объективизирована оценка степени выраженности патологии. Для этого использован метод балльной оценки степени развития вторичных половых признаков. Составлена формализованная нор/ативная таблице дспустшдк колебаний балла вторичных половых признаков (ЕВПЛ) в возрастном интервале I год (по паспортному возрасту). Сопоставление индивидуальных показателей ЕЗПП у обследуемой девочки с табличными данными позволяет оценить достигнутый ею уровень полового развития (УПР) и в случае отставания определить дефицит полового развития, т.о. разницу между паспортным возрастом а тем возрастом, которому соответствует еэ УПР.

Установлено, что всех больных о ЗПР можно разделить на 3 Группы в зависимости от степени отставания БВПП от должного и, таким образом, объективно оценить выраженность патологии. При этой дефицит годового развития, сос*ввляпц£Д 2 года, оценивается как I степень ЗПР, 3 года - кок П отепень, 4 года-й более - как Ш степень патологии.

В 13-14 лет ЗПР I степени имели 25,4/« больных/П степени -60,32, Ш степени - 14,3$ девочек. При полной и неполной формах

патологии число девушек с I степенью ЗПР снижалось с 50-55$ в 15 лет до единичных случаев в 17-16 лет, а количество больных с 3IIP Ш степени увеличивалось с 15-30$ в 15 лет до 90-92$ в 17-18 лет.

У 21% девушек 15-18 лет с полной формой ЗПР к моменту первого обращения появились самостоятельные менструации при среднем возрасте наступления менархе 15 лет 9 мес.+ 3 мес. Независимо от хронологического возраста, при уровне полового развития, соответствукцьго 10 годам, ни у одной пациентки менструаций не било, при ШР 11-12 лег они отмочались лишь у 9,8^, при УПР 1314 лет - у 28% больных (р < 0,001). Полученные результаты свидетельствует о том, что возраст 13 лет является важным этапом индивидуального развития организма, поскольку даже у больных, с задержкой сроков наступления пубертата, достигших полового развития, характерного для этого паспортного возраста, более в 1/4 наблюдений зарегистрировано наличие спонтанных менструаций.

Средни? возраст наступления менархе в группе девушек с неполной формой ЗПР составил 13 лет 2 мес. + 2 мес., что достоверно превосходит контрольные данные (12 лет.5 мес.^ 3 мес.; р< 0,02). Ьсе девочки с наличием менструаций е намнезе имели выраженные нарушения менструальной функции, которые возникали в большинстве случаев с периода менархе. Характер этих нарушений ■ при полной и неполной формах ЗПР бил одинаковым: вторичная аменорея продолжительностью от 3 мес. до 2 лет (48,2$), рецидивирующие ювэнильные маточные кровотечения (^ЧК.Зг.б^), опсо- или оли-гоопсоменорея (19,1$). Лишь у 10,3$ девушек с ЗГПС регулярный менструальный цикл после наступления менархе сохранялся в течение 2-4 лет и только затем возникали его нарушения.

У 38,6$ девочек возраст наступления менархе и возраст, соответствующий достигнутому УПР на момент обследования, совпадали, т.е. замедление полового развития наступало с момента появления первой менструации. У 54$ больных бислогкчес^ий возраст, определявшийся по ЕВ1Ш, был меньше, возраста менархе, т.е. половое развитие у них начало замедояться ед-ö до наступления первой менструации, у 9,2$ девушек достигнутый УПР превосходил возраст появ:ения менархе. Полученные данные указывают на то, 'что в•большинства случаев начало замедления пол юго созревания приходится на период, непосредственно предшествующий менархе, или на первый год становления менструальной функции. У опре.г iv шети подростков

замедление темпов полового развития может возникать через 2 года и позже после появления менструаций.

У И,?:' девушек с полной и 26,4% больных с неполной формой ЗПР отмечено наличие признаков гиперандрогении (ГА) - гирсутиз-ма, гипертрихоза, акне и др. При полной форме ЗПР проявления ГА регистрировались,как правило, по достижении уровня полового развития. характерного для 13-14 лет (27,8^ прятав 2,1% при УПР 10-12 лет). Частота и характер нарушений менструальной функции у девушек с обеими формами ЗПР не зависел от наличия признаков ГА.

При обеих формах ЗПР в 60-70% наблюдений отмечалось нарушение последовательности появления вторичных половых признаков. По аналогии ^ мальчиками этот симптом обозначен нами термином "неправильный пубертат" (1Ш).

У больных 15-18 лет с первичной аменореей и без проявлений ГА, а также в группе девушек с нарушениями менструальной функции, в сочетании с признаками ГА по мере программирования полового развития наблюдалось достоверное снижение частоты синдрома КП: в первой из указанных групп с 26,3? при ""ПР 11-12 лет до 9,6$ при УПР 13-14 лет (р<0,01), во второй -с88,9£ до 44,А% (р<0,02) соответственно. В группах больных с наличием только наруиениЛ менструальной функции или только признаков ГА синдром НП определялся с одинакорой частотой (27,211 которая не зависела от достигнутого уровня полового развития. -

При анализе данных ультразвукового и/или рентгенологического исследования органов малого таза у большинства больных (77,3$) установлено наличие гипоплазии матки, которая наиболее характерна для пациенток с первичной аменореей и отсутствием признаков ГА при УПР, соответствующем 10-12 годам (91,9$). У девочек той же клинической группы, но достигших полового развития, соответ-ствупцего 13-14 годам, она регистрировалась в 2 раза роже(44,1#; р,< 0,001). Частота гипоплазии матки заметно снижалась при'наличии менструаций в анамнезе и/или признаков ГА (27,5$; р^0,01). У 49,7$ обследованных размеры яичников соответствовали возрастной норме,у 20,3% они были увеличенными (чаще при наличии признаков' ГА) и у 31,0>о выявлена гипоплазия гонад различноГ степени. У больных, не имевших клинических проявлена.. ГА, по достижении УНТ, соответствующего II годам и 13 годам, когда в физиологических условиях заметно повышается фушщионачьная активность гонад, по-

являются вторичные половые признаки и менархе, отмечалось достоверное увеличение размеров внутренних половых органов, повышение частоты нормальных по величине гонад и снижгние - гипо-пластичных. Зависимость между размерами внутренних половых органов и достигнутым уровнем полового 'развития у них подтверждена результатами корреляционного анализа (г м=0,36; гя=0,56). Полученные данные свидетельствуют о сохранении закономарцоотей, свойственных нормальному подовому развитию дебочок. При наличии клинических проявлений ГА указанные закономерности исчезают.

Проведен сравнительный анализ результатов клинической антропометрии при различных проявлениях ЗПР. Установлено, что гармоничное физическое развитие и избыточная масса тела у подростков с 3111- регистрируется в 2,5-3,5 раза рея. а, чем в контроле. Наиболее характерным доя них был дефицит массы тела и низкие показатели роста.У больных с 8ПР реже, чем в популяции выявлялась нормоскелия и достоверно чаще астенический и инфантильный типы телосложения, которые в сумме зарегистрированы у 54,1/5 обследованных. Различий по частоте отдельных морфо-конституциональных типов у девочек с полной и неполной формами ЗПР не обнаружено. У половины обследованных с инфантильным морфотипом и без проявлений ГА по мере прогрессировать полового развития наблюдается нормализация пропорции теда. Приведенные данные свидетельствуют о сохранении при данной патологии синхронности деятельности механизмов, обеспечивающих физическое и половое развитие организма. Однако при наличии в клинической картине заболевания признаков ГА эта синхронность нарушается. При определении абсолютных показателей костного возраста СКВ), частоты и выраженности дефицита оссифккации (ДО) установлено, что даже значительное отставание в половом развитии не всегда сопровождается задерякой осси-фикацяи скелета. Частота ДО в Группах больных 13-14 лет и 15-18 лет, находящихся на одинаковом этапе полового созревания (УПР = 10-12 годам) была фактически одинаковой (88,2$ и 79,055 соответственно) . По мере прогрессирования полового развития степень диф-ференцировки скелета увеличивалась. У половины больных 15-18 лет (54,7$), достигших УПР, соответствующего 13-14 годам, КВ соответствовал паспортному. Fla соотношение показателей костного ч паспортного возраста значительное влияние оказывали наличие в кли-• «ическоЕ ^кара«ве лавояшшг лрйявненпй TP к уокструздий.» лиад-

незе. При первичной аменорее в сочетании с признаками ГА частота этого симптома в 15-18 лет снижалась с 70,9£ до 4.В,1% (р/-0,СГ)). В группе девочек, имевших менструаций, независимо от нал;г:'.*л или отсутствия признаков ГА, она была еще нияе (19,7Я; p^O.C^I). У больных этой группы, не имевших признаков ГА, сохранялась зависимость между частотой ДО и достигнутым уровнем полового развития (УПР 10-12 лет - 36,4£, УПР 13-14 лет - 13,р^0,001). У девушек с проявлениями ГА зависимости частоты ДО от достигнутого УПР не обнаружено.

При сопоставлении двух показателей биологического возраста -КВ и достигнутого УПР установлено, что у большинства больных 13-14 лет (91,1$) значения обоих этих показателей совпадают. В стараей возрастной группе при наличии менструаций в анамнезе КВ у 77,За - 68,£52 больных празосходат достигнутый уровень половой зрелости, а при первичной аменорее в 31,6% наблвдений отстает от него. Таким образом, процессы оссификацци скелета и полового созревания протекают параллельно только до 14 лет, затем этот параллелизм нарушается. Для девочек с уао появившейся менструальной функцией более характерно отставание темпов полового созревания от скорости дофгререьдаровкц костной ткани. При первичной аменорее, наоборот, процессы оссифлкации скелета отстают от темпов полового развития.

На основании изучения основных клинических проявлений полной и неполной форм ЗПР установлено, что показатели физического развития, частота появления синдрома неправильного пубертата, размеры внутренних половых органов, абсолютные значения и частота дефицита осскфикацип значительно разнятся в зависимости от наличия в клинической картине заболевайте проявлений гипераддро-гении и состояния менструальной функции. При этом у больных, имексдос менструации в анамнезе, возраст наступления менархе но сказывается на частоте появления того или иного симптома. Это представляет возможность выделить 4 варианта патологии,, каждый • из которых характеризуется наличием или отсутствием свойственного подростковому возрасту признака - становления менструальной функции и патологического симптомокомплекса в виде внешних проявлений гиперандрогении.- Предлагается выделить следующие варианты ЗПР:

1-а вариант - первичная аменорея, отсутствие проявлений ГА;

условная формула - Ме0ГА0; полная неосложненная форма ШР (252 чел.);

1-6 вариант - первичная аменорея в сочетании с проявлениями ГА; условная формула - Ме+ГА (27 больных); полная, но осложненная проявлениями гиперандрогешш форма ЗПР.

П-а вариант - нарушения менструальной функции (возраст менархе значения не имеет) без проявлений ГА; условная формула -^2^(109 больных); полная или неполная форма заболевания также, как и 1-а вариант, является неосложненкой разновидностью патологии.

П-б вариант - нарушения менструальной функции в сочетании с проявления:,ш ГА; условная формула - lieg + ГА; полная или неполная осложненная форда ЗПР (36 чел.).

Роль эндогенных и средовьсс факторов в Формировании ЗПР."

У 70,4$ обследованных подростков выявлена отягощенная наследственность по нарушениям функции половой системы по материнской или отцовской линиям. У матерей девочек с полной формой ЗПР первые менструации появились в 15,1+0,1 года, с неполной -в 14,5+0,2 года при среднем возрасте наступления менарке в те годы, когда она находились в периоде пубертата, 13,2-13,6 года (Г.Б.Ншсолаева,19?2; К.А.Савчекко,1991). Приведенные данные свидетельствуют о запаздывании полового созревания у женщин, имеющих девочек с БПРГ и подтверждают важну» роль наследственности в формировании данной патологии.

У девочек о ЗПР, рояденных от матерей с благополучным аку-шерско-гинекологическкм анамнезом (соматогенная ЗПР - ЗПРС) неблагоприятный кктра- а ацтенатальннй фон отмечался с такой же частотой, как и в контроле (36,5$),' при наличии отягощенного анамнеза (ЗПРН) - значительно чаще (53,6$; р<0,02), Эти различия были обусловлены, в основном, повышением частоты угрозы прерывания берегленноста и преждевременных родов, В обеих , группах в 8 раз чаще, чем в контроле регистрировался тяжелый, длительно сохранявшийся ранний гестоз (14,2$; контроль - 1,6,о; р^г.0,001). У больных с ЗП?Н средняя масса тела при роздении была достоверно ниже, чем при ЗПРС (в первых родах ~ 3070+40 г е 3260+60 г соответственно; р< 0,001; при повтори.« родах -3200f20 г и 3480+20 г соответственно; р <С,02).

Различные нарушения в состоянии здоровья в неонатальном периоде и на первом году жизни у девочек с ЗПРС наблюдались, как правило, при скомпрометированном натра- и антенальном фоне. Получонные результата позволяет заключить, что основным предрасполагающим фактором к ЗПР является отягощенная наследственность, а но. условия перинатального к рапного постнатального развития, которые связаны с функциональным состоянием репродуктивной системы матери до наступления беременности. Очевидно, г;шо-функция гонад, клавшая место до белвдаиности, сохранялась и в дальнейшем, у части женщин наблюдалась, вероятно, а наруиения функции фетоплацентарной системы, что приводило к гипотрофии плода. В связи с этим угроза прерывания беременности, пратдовро-менные роды, низкая масса тела ребенка при рождении должны рассматриваться, по нашему мнению, как факторы риска ЗПР II порядка. Тяжелый, длительно сохраняющийся ранний гестоз, следует относить, как и "отягощенную наследственность, к факторам риска ЗПР I порядка.

Задержка псахо-соматического развития на первом году лазки при ЗПРН к ЗПРС встречалась с одинаковой частотой, но была более характерной для полной (12,3%), чем для неполной формы патологии (3,8£; рс0,01), что свидетельствует о сохраняющейся у таких девочек дисфункции высади центров регуляция жкзнаобоспе-чнваздпх систем до периода пубертата. Анатаз состояния здоровья девочек с ЗПР на момент первого обращения показал, что только 21,С.* аз них быль соматически здоровн, у остальных каблздалясъ те или зишз экстрагенхтадьные заболевания. 3 большинство случаев сопутствующую экстрагенат&ину» патологию можно расценивать как проявлена единого с ЗПР патологического процесса, связанного с дисфункцией регуляторных систем (вегето-сосудостая дастоикя,астенический, астенэ-невротяческий синдром, функциональная кзрдао-паткя ц др). На основании сравнения частоты других экстрагока-тальных заболеваний при ЗП?С, ЗПРЦ и в популяции подростков установлено, что пра ЗПРС чаще, чем у остальных даагносг -руктся заболевания нервной системы (29,4£ против 4,4^; р^сО.001) и почек • (7,3£ протжв ',5%', р^с0,004). В обеих руппах часо регистрируются заболевания желудка п сечена *.22,7%) .

Изучение показателей белкового, дарового, пигментного и уг-

_ щ -

летюдного обменов проведено раздельно в группах, с сопутству»-' ¡цьл экстрагенитальной патологией и у соматически здоровых. Установлено, что у большинства больных (77,855} нарушено соотношение белковых фракций при нормальном содержании общего белка в крови. Наиболее характерной особенностью диспротеиношш у всех обследованных оказалось изменение доли глобулина в суше фракций общего белка. Для соматически здоровых девочек с яеотягощенным семейнш анамнезом, характерна значительная частота изменений в содержании у-глобулина (60,0$ против 34,1% при ЗПРЦ; ]^0,02). Эти различия обусловлены увеличением частоты повышенного уровня у-глобулинов, при. ¡ЗПР., по сравнению о ЗП?1{ (28,и 9,1% соответственно; р^О.О^;. Содержание в крови соответствовало возрастной норме только у 42,1$ девочек с ЗПР. Корреляцнг'ныЙ к дисперсионный анализ не выявили зависимости уровня от' состояния здоровья девочки. В то же время у больных, не достигших полового развитая, соответствующего II годам, содержанке отой фракции лиявдов доставило в среднем 8,1+0,5 мндоль/л, а при У11Р П-14 лет - 6,3±0,1 шсмоль/л;(р< 0,021 У больных с 1-- вариантом патологии .выявлена корреляционная связь между ]>-ЛП в крови в степень» выраженности ЗПР (г =0,43). Полученные результаты дают основание полагать, что нарупекпл липид-ного обмена атерогонного типа'имеют непосредственное отношение к изучаемой патологии.,- -

У 24,5$ больных установлено нарушение толерантности к глюкозе, в 13,3% наблюдений.содержание в крови билирубина превышало верхнюю границу- нормы. Частота указанных отклонений не зависела ни от формы или варианта заболсвы:зя, на от состояния эдо— ровъя девочки в момент обследования. Результаты пробы с фенобарбиталом показали, что у всех больных гкпорбилкрубинешщ являлась следствием энзимопатиа.- • " - -

Таким образом, при ЗПР нередко отмечаются различные нарушит основных видов обмела, наличие которых нельзя расценивать как следствие сопутствующих экстрагопетальшх заболеваний. Вероятно, их возникновение связано с аномальной активностью соответствующих ферментных систем. Поск льху у соматически здоровых девочек с благоприятной наследственностью в 60,0$ наблэдашея : отклонения в содержании ^-глобулина, весьма вероятным является . предположение о возможном участии иммунной системы в формировании 3Т,Р.

- Ь

Доказано, что систематические повыаоннна спортивные нагрузки нередко приводят к ЗГ°. Среда обследованных с неполной формой 3ÍIP занимающихся спортом было в 2 раза больше, чем среди больных с полной формой (28,7| и 12,7% соответственно; 0,004), что обусловлено большей доступностью тех видов спорта, специализация в kotc^jx начинается с 12-14 лет, пгда процесс полового созревания ужо начался. Под влиянием мышечного и психоэмоционального стресса происходит замедление темпов полового созревания. К факторам, вызывающим состояние хронического стресса, помимо спортивных тренировок и соревнований относятся -екоторна неблагоприятные социальные факторы - воспитание ребенка вне семьи, в неполных я "неблагополучных" семьях (С.Тотева,1966; Е.Н.Арбузова с соавт.,1990). В настоящем исследовании впервно проведено изучение указанных социальных факторов как возможных факторов риска ЗПР. Установлено, что в негодных семьях или без участия родителей воспитывалось 25,3% подростков с ЗПР, что в 2,3 рэза превосходит частоту неполных семей по УССР и "олее чем в 3 раза частоту такой ситуация а группе здоровых девочек. Неблагоприятная семейная атмосфера, связанная со злоупотреблением алкоголем отмечена в 22,1% наблюдений при ЗПР0 и в 13,2% - при ЗШ^Др^<0,04). Принимая во внимание достоверно больпуп частоту неполных семей в группе дезою., с ЗПР по сравнению с данными по УССР в целом и с группой здорова», сверстниц, а такт.о значимое повышенно частоты' неполных и "неблагополучных" семей в группе больных, не имевпох.отягощенной наследствшшости по нарушениям функции репродуктивной системы, следует заключить, что во спи-, т'аняе ребенка в неблагоприятных социальны" условиях может являться непосредственной причиной функциональной неполноценности систем, регулирующих.процесс полового созревания. Различные отрицательные средовые факторы у девочек 15-18 лот о.полной и неполной формами ЗПР регистрировались почти в половине наблгодопий (45,6$), в 13-14 лег - достоверно режа (31,3%; р^<0,05), что овя-детольствует о повышении с возрастом значимости соцг-шшх факторов в формировании ЗПР. ■"•.■• . _

При изучении комплекса возможных причин ЗПР о использова- ' нием корреляционного и дисперсного анализг вндолено,5 групп факторов, определена частота пх встречаемости как "независимых", факторов риска и их значимость'в формировании того или иного клинического варианта ЗПР. В делом по группе наиболее эначиГш

- -¿Q-

фактсом риска ЗПР является отягощенная наследственность по нару-tU'KKHM функции половой системы. Второе место занимают неблагоприятные средовые факторы, на 3-м месте по значимости стоит повышенная заболеваемость в раннем, дошкольном и младшем школьном возрасте. Неблагополучное течение перинатального периода и сопутствующие экстрагеноталыше заболевания И!,:еют одинаковое и меньшее,чем ранее перечисленные факторы, значение. У девочек с неполной формой ЗПР отягощенная наследственность и отрицательные средовые факторы как факторы риска ЗПР имеют одинаковое значение. Установлено, что возникновение того или иного клинического варианта SIP зависит от характера влияющих на органу.*.! факторов риска. Например, наличие отягощенной наследственности приводит к повышению частоты формирования 1-а и 1-6 вариантов патологии, неблагоприятные соцкпльн^е факторы - 1-6 и П-а вариантов, осложненное течение перинатального периода - 1-а и П-б вариантов. Степень выраженности ЗПР не зависит от количества одновременно действующих факторов риска, но связана с их качественными характеристикам;!. Так, отрицательные социальные факторы не сказываются на степени ЗПР. Наличие отягощенной наследственности приводит к снижению частоты ЗПР I степени. Неблагоприятные условия существования в перинатальном г. иоде в 2 раза повышают вероятность появления Ш степени патологии (р<0,012). При наличии в анамнезе повышенной заболеваемости в первом 10-летан ;г.;«зни, а также сопутствующих экстра-генитальных заболеваний чаще формируется ЗПР I степени. Анализ зависимости других клинических проявлений ЗПР от предполагаемого этиологического фактора (или фактора риска) показал, что при отягощенной наследственности значительно чащи, чем без таковой отмечается задержка роста (13,0$ и 3,4$ соответственно; р^-0,001). У больных 15-18 лет с1-а вариантом ЗПР, матери которых страдали тяжелым ранним гветозом, масса тела при первом обращении была достоверно ниже, чем при благополучно протекающей беременности. У девочек, отстававших в психо-соматическом развитии, к 15-18 годам рост бнл на 3-10 см нижо, чем у их ровесниц, развивающихся, соответственно возрастным нормам (p<í0,00I). В этой же группе подростков косткый возраст отставал от паспортного в 86,2$, у девочек с соответствущкм возрасту развитием - только ir 46,3$ (p^cO.OOI). У больных с наличием менструаций в анамнезе задержка психо-соматического развитая приводила к более выраженной степени ЗПР в уменьшению размеров внутренних половых органов.

Содар..тнкпо в ктовк я суточная экскреция эстрогенов при ЗПР«

Содержание в крови эстрадаола (E¿) определялось у 115 (Зольных с ЗПР и 24 их здоровых сверстниц. В контрольной группе концентрация гормона в 13-14 лет в среднем составила 80,2+18,6 пг/мл (колебания 60 г-г/мл -130 лг/мл) в 15-18 лет - 152,3+22,4 пт/м (колебания 50 пг/г/л - 160 иг/мл).

При 1-а, П-а, П-б вариантах ЗПР средние показатели достоверно ниже. Несмотря на отсутствие достоверных различий средних показателей содержания меяду контролем и большшством вариантов ЗПР, у половины девочек с неосложненньми вариангад: ЗПР наблюдалось пониженное содержание гормона, у остальных оно было нормальным. При 1-6 зарманте низкий уровень Eg отмечался з 2 раза чаще, чем нормальный, при П-б варианте в 77,87' регистрировали относительно высокую концентрацию гормона. Не выявлено зависимости частоты различных уровней E¿ от паспортного возраста, достигнутого уровня полевого развития, степени выраженности ЗПР. 1" девочек 15-18 лет с 1-а вариантом ЗПР дефицит оссифи^.ацли отмечался значительно чаще при гипоэстрогенокки, чем при нормальном или повышенно:.' уровне Eg (64,3£ и 35,7?¿ соответственно; р«с0,03). В этой яе груше девочек обнаружена обратная зависимость между концентрацией Е2 и размерами вчутревних подовчх органов. Вероятно, при пшопластлческих гонадах относительно высокий уровень Е2 обусловлен значительным вкладом надпочечников в сушу продукт® эстрогенов. По данным. i.'.'/oiaz (IS73), эстроген надпочечникового происхождения, идентифицируемый при радаонммунологическом тестировании как Е2> имеет структурные отличия от "истинного" Е2 яичников. . Его роль заключается а .стимуляции образования рецепторов матки к актив им эстрогенам (А.А.Тикникова, Н. М.Бакан,1387). При функционально малоактивных, яичниках образующиеся под влиянием надпочечникового эстрогена рецепторы матки способны связывать весь активный Е2, что и проявляется относительным увеличением катки. У девочек с нормальными размерами яичников доля яичникового Е2 более значительна, чем надпочачшшово.о, но сум- , марная их продукция оказывается низкой, образующееся рецептора ное поле матки недостаточное для проявления макси ального эффекта "истиннпго" Eg. ото и приводит к кааущиЛся на первый взгляд ' народоксальшсти более шраяенной гипоплазии матки у них.

У 207 больных с ЗПР и 85 девочек "контрольной группы изучали суточнуэ экскреции эстрогенов. Допустима колебания с w

эстрогенов ( Sg) j здоровых девочек в 13-14 лет составили 50,075,0 кмоль/сут>.,в 15-18 лет - 57,0-100,0 нколь/сут. Установлено, что у большинства больных с Г TP {11,%) выделение острогенов било пониженны:/., у 20,6* окскрецпя sg соответствовала возрастной норме, & у 4,3^ даже превосходила ое. Нормальное соотношение Фракций экскратирувшк острогенов наблюдалось лишь у 28,3$ подростков с ЗПР. Этот показатель но зависел от варианта патологии, характера нарушений менструальной функции, суммарного выделения гормонов. Снижение окскреции33 в 60,0$ связано с' низким содержанием фракций, обладающих наибольшой эстрогенной активностью - Ej к Eg при нормальной (т.е. при преобладании в зэ) окскреции Eß. Нормальный или повышенный уровень s э в 78Í случаев обусловлен попиленной экскрецией E¿ . Такое соотношение и приводит, очевидно, н клиническии проявлениям ЗПР при нормальном уровне зэ.

•У девочек с 1-а и I-tí вариантами ЗПР, матери которых страдали тяжелым ранним гестозом, родившихся с газкой массой тела, отстававши в пс.-хо-сомагическом развитии в раннем детстве экскре-UKH'Eg была значительно ниже, чем Bipynno больных, не имевших указанных факторов-риска (р с 0,01)» При наличии раннего гестоза у матери обнаружено также снижение выделения Er (р<0,02) и 3ß (р 40,001). При 1-а варианте патологии в 15-18 лог резко выраженная гкпоэстрогения (ниже 30,0 ш.:оль/сут) сопровождалась дефицитом оссификации реже, чем умеренно выраженная и нормозстрогения - (57,I°Í и 81,4$ соответственно; 0,05), в то время как у Ильных с П-а вариантом прп выраженной гипоэстрогении дефицит оссификащш регистрировался значительно чаще, чем при умеренно выраженной (50,0 к 11,1$ соответственно; р^<0,05). У болыш с 1-а вариантом ЗПР пародоксальноо снижение частоты ДО при выраженной гипоэстрого-Hitw объясняется, вероятно,тем, что при резком снижении эстрогено-оо^азуюцей активности стероидсинтезнрукцей системы происходит компенсаторное усиление функции шаге механизмов, обеспечивающих дкфференцкровку костной ткани. Другим возможным объяснением может быть блокада синтеза эстрогенов на уровне их предшественников, обладающих андрогеяноЗ активностью, которые стимулируют костеоб-разованве из хрящевой таани. У больных с П-а вариантом ЗПР ко;д-пенсаторного включения эк-трагоиадннх систем не происходит, что сопровождается возрастанием частоты ДО с усилением степени гшо-острогенкя. '

Ни при одном варианте ЗПР корреляционной связи мезду размерами внутренних половых органов и уровнем экскреции эстрогенов но обнаружено.

Андрогевообразующпя активность стероидсянтпаируюрюй систем».

Об индрогенообразуюцей активности сторовдсинтсзирувдсй системы судили по содержанию в крови тестостерона (Т;87 больных с ЗПР и II здоровых девочек), суточной экскреции I7-KC и ух фракций (26'. о:~!.ша и 84 здоровых девочки). У здоровых подростков концош '¡'м-ч 'Г в крови в среднем составила 0,23+0,03 нг/мл (колебания 0,;. нг/ыл - 0.5 нг/мл), выделение I7-KC в 13-14 лит -19,0+1,4 мкмоль/сут, в 15-18 лет - 31,9+2,2 чоль/сут.

При ЗПР содержание в крова Т в сродном по отличалось от контрольного, однако дашь у 43,3$ больных индивидуальные его значения "оотдотствопали нормальным, у 25,3$ подростков был пониженными и у 26,4$ - попыхешшии. Достоверные различия по содержанию Т обнаружены только у пациенток с 1-а вариантом ЗПР, достигших и не достигших УПР, соответствующего 13-14, которые оду- ■ словлины увшшчонизу частоты встрочаемости высоких значеч:! гормона с 18,4$ при УПР 10-12 лет до 40,9$ при УПР 13-14 де. (р<0.04).

Выделение I7-KC на выходило за продолы возрастной нормы у 40,0-50,0$ большее. При ноослодшешшх вариантах патологии: в 15-10 лот 48,7$ -50,0$ девушек имели пониженное выделсш! о гор-конов,' 3,3$ -6,0$ - повнаошюо. У пациенток с 1-а вариантом ЗПР высокое содержание I7-KC в 13-14 лот наблюда- сь в 3 раза чаще, чем в 15-18 лот. Очевидно у подростков с поздним половы развитием с возрастом снижается андрогеиообразующая акти^чость стороидсинтозирувдей системы, а у части из них к 15-18 года;.!, формируется 1-6 или П-б вариант патология.

У девочек со П-б вариантом ЗПР повышенное удержание в моче I7-KC чаще наблюдалось в группа больных с неблагополучным перинатальным анамнезом (50,0$, у остальных - 7,1$; р..<0,001), Рз?ультатц проб с бисекурином (или нон-овлоном) в 2/3 наблюдений указывают на яичниковое происхождение андрогенов при их высоком уровне.

У половины больных, с высокими показе геля,»,in I7-KG при П-з к . П-d вариантах ЗПР нарушения менструальной функции проявлялись в виде рецидивирующих ШК. Для девочек о нормальной или пониженной экокроцией I7-KC болое характерным был глпоменструатьный

синдром (81,1$).

Сопоставление полученных результатов позволяет заключить, что один из вариантов первичного СКЯ, формирующегося в подростковом возрасте, характеризуется замедлением темпов полового созревания,на £-~но которого нередко возникают рецидивирующие ШК, а его причиной могут служить неблагоприятные условия праназаль-ного развития,

У больных 13-14 лет о 1~а вариантом ЗПР снижение и повышение экскреции 17-КС сопровождается уменьшением абсолютных значений балла вторичных половых признаков (р<0,01-0,001). Б 15-18 лет ЕВПП достоверно нижа только np;i низком уровне I7-KC. Повышение экскреции 17-КС не влвч^т за собой изменения БВПП, однако в общую его сумму значительный вклад вносит степень развития лобкового оволосения, но не молочных желез. При всех вариантах ЗПР синдром неправильного пубертата (Ш) наблюдается значительно чаще при высоких, чел при средних или низких значениях 17-КС (52,4$ и 30,1% соответственно; р^0,03). Полученные данные свидетельствуют о дивергентном действии андроге зв на половое развитие на начальных его этапах и о важной роли этих гормонов в генезе синдрома НП.

У девочек с 1-а и 1-6 вариантами ЗПР, не достигших УПР, характерного для II лет, выявлена положительная корреляционная связь между концентрацией 1 * крови и размерами матки (г =0,91-0,93). При тех же вариантах патологии в 15-18 лет и при П-а варианте степень выраженности -ЗПР, толщина матки и размеры яичников при УПР 13-14 лет коррелируют с уровнем Т отрицательно ( гст-БПр от -0,41 до -0,51; r-^i-0,51, ■-я=-0,49), что подтверждает дивергентное влияние андрогенов . на развитие половой системы, а таюяе является косвенным свидетельством нарушения процессов ароматизации андрогенов в гипогошстичных гонадах. При всех вариантах ЗПР частота ДО в 15-18 лет не зависит' от показателей Т и 17-КС, но его выраженность значительно большая при низких, чем при высоких значениях 17-КС (р<0, )2).

Проведено сразнекие результатов корреляционного анализа в системе эстрогены, андрогены, их предшественники и метаболиты в грушах здоровых подростков и девочек с различными варианта!® ЗПР. Дм здоровых девочек характерны прямче корреляционные связи (г от 0,53 до 0,77) в парах Е2 в крови - Т; Е2 в крови и в моч^, Eg в кр^ви и Е3 в моче, э"скрец- я Е2 11 экскреция sg а 17-КС;

А и Э; ДГЗА и II-OKC I7-KC. Парнцо корреляционные связи шзду отдельными фракциями стероидов принято рассматривать как нопрямдо доказательство единства их происхоздения. Направленность корреляционных связей при ЗПР зависит от варианта патологии, возраста и абсолютных значений гормональных показателей. Так, в спстсмс эстрогенов физиологичная корреляционная зависимость обнаружена только между экскрецией Е2 u Е3 лишь в группе больных с 1-а вариантом ЗПР при низком содержании крови Е2 ( г=о,69). У дово-чек с зиш вариантом пагологаи, но только при низкой экскреции I7-KC, сохраняется положительная связь между А и Э ( г=0,57). У больных 15-18 лет с первичной аменореей, но только при УШ 1С--12 лет, выявлена прямая зависимость ыеаду II-OKC I7-KC и А ( г=0,58), а также мааду II-OKC I7-KC и Э ( г=0,61), между содержанием в суточной лочо %2 и ДГЗА ( г=0,55). Отсутствие такой связи у больных 13-14 лет и появление ее в 15-18 лет при том же УПР свидетельствует об активации биосинтеза эстрогенов в коре надпочечников при значительном дефиците полового созревания, ко-тошй является экстремальной ситуацией для развивающегося организма.

При 1-6 варианте ЗПР, как и при 1-а варианте, сохраняется нормальное соотношение «езду Л и 3 =0,8-4., но появляется отрицательная зависимость между экскрецией 3 и Ej С г » -0,82) и Е2 (г = -0,8Э),а связь между Е2 в крови и Т приобретает отрицательную направленность (г = -0,90). У больных с П-б вариантой корреляция между А и Э отсутствует,а между 'фракциями Ej- и Е2 становится положительной ( 0,91; r2= 0,J7). Поскольку Еj,?, А и 3-являются метаболитами единого предшественника - тоотости-рона, а образование каздого из них связано с активностью определенных ферментных систем, можно предположить, что при 1-6 варианте ЗПР (как и при 1-а варианте) имеет место нормальная активность 5/4- ц 5/-редуктаз, а при П-б варианте их соотношение нарушено с преобладанием 5оС-редукгазы и усилением образования А, который при данном варианте преобладает в сумме фракций I7-KC, Это обусловливает появление положительных связей между другк-л метаболитами, уровень которых понижается.

У здоровых девочек Т и Е2 имеют одичый источник - яичники, что и отражается на характере связи мезду ними (г =0,65). Отсутствие корреляционной связи между эгш гормонами яри 1-а, П-а л

- 26 - ■

П-б вариантах ЗПР а отрицательное ее значение кри X—Ô варианте отражает, вероятно, включение в образование Eg корн надпочечников при первых трех вариантах, а у больных с I-б вариантом - на-руиение процесса биосинтеза эстрогенов в яичниках пш повышении образована коре надпочечников но E^i а Т, о чем косвенно сви-дотидьстлуот плотная положительная связь между Т и ДГЭА, у этих больных (г =0,90).

Гонадотропная функция гипофиза при ЗПР. Содержание лкн и фоллитрошша в крови определяли у 216 болышх с ЗПР и у 49 здоровых девочек. У II? подростков исследовали суточную экскрецию общих гонадотропинов- (ОГ). В контрольной группе уровень ЛГ в крови в среднсм составил 7,2^,3 млЕД/мл (колебания 2,2-13,0 млЕД/мл), ССГ - 6,5+0,2 млЕД/мл (колебания 2,2-9,0 ылЕД/мл); соотношение ДГ/ССГ - в -ределах 0,5-2,0.

При ЗПР средние значения обоих гонадотропинов не зависели от фор;/л и варианта заболевания, их абсолютные значения имели колебания от следов до величин, превосходящих овуляторный пш; у взрослых женщин. В целом при ЗПР у 48,1$ девочек уровни ЛГ и ССГ находились в -ределах возрастной нормы, у 8,3% больных оба показателя были выше контрольных значений, у 26,5$ отмочено селективное "овышенке одного из гонадотрогашов, у 17,1$ - параллельноо снижение обоих гормонов или одного из hïïx при нормальном уровне другого.

При 1-а и П-а вариантах заболевания уровни Ж" и ССГ у 51,9$ девочек соответствовали возрастном нормам, у 17,8$ наблюдалось изолированное повышение ЛГ. При I-б и П-б вариантах наиболее часто (46,4$) регистрировались.высокие зне :ения ЛГ, а нормогонадо-тропинемия выявлена только у 8,2$ девочек. Остальные показатели ЛГ и ССГ при всех вариантах ЗПР наблюдались с одинаковой частотой.

При 1-а и I-б вариантах ЗПР физиологические отношения между ЛГ и ССГ отмечались у 55,3$ девочек, при И-а варианте - у 77,£$ (р <0,006)', при П-б варианта - только у 15,4$ (pvsO,QOI), Для последних наиболее характерно значительное преобладание ЛГ над есг (ЛГ/£СГ>2 у 76,9$), при всех осте ьшх вариантах ЗПР оно наблюдалось достоверно реже (25,7$; р <0,001). Снижение коэффициента ЛГ/1СГ (нияе 0,5) более свойственно девочкам о первично;! аменореей (1-а и I-б варианты) - 17,0$ (у остальных - 4,1$; р<0,0Г.

- Zt -

Абсолютные значения ЛГ, ССГ, ЛГ/ССГ соответствовали нормальным при 1-а варианте 3HF у 33,0$ подростков. Частота такой ситуации при П-а варианте повышалась до 52,(р< 0,02) и резко снижалось при 1-6 и П-б вариантах (I3,3;ó - 15,р<0,01). Однако, если при П—<5 варианте заболевания нормальные уровни обоих гонадо-тропинов и их ^пзиологичоскио взаимоотношения определялись,- как правило, у одних и тех же больных, то при I-Ó варианте у 42,0£ обследованных соотношение «езду абсолютными показателя.,.л ЛГ и ССГ было нарушено, хотя она при этом и но выходили за пределы возрзстккх нор.;, что указывает на дисфункцию гииофиг-, ко менее выражению, чем при П-б варианте. Таким образом, у больных с клиническими проявлениями ГА имеются особенности гонадотрошюй функции гипофиза, характерные для синдрома полмк-дстозных яичников, более отчетливо выраженные при II—<3 варианте ЗПР.

У девочек, но имевших клинических проявлений ГА, характер соотношения гонадотрогашх гормонов в крови зависел от достигнутого уровня полового развития. При 1-а варианте ЗПР достоверные различия этих показатаяей обнаружены на границе мезду IUP, соот-ветствувдем 10 а II годи«; при УПР<Е1 леа уровень обоих гонадо-тропинов соответствовал возрастной яоше у 1/3 обследованных, у 26,7,t девочек отвлечено селективное повышенно ЛГ, нормальное соотношение ЛГ/ССГ зарегистрировано у 13,3$ больных, lía следующих этапах полового развития соодатстзукцие норме показатели ЯГ и СОГ имели 56,5$'подростков'(р„.<0,С44), изолированной повышение ЛГ - 9,3/1 (р< 0,046), нормально о соотношение ЛГДСГ - 46,7$ девочек (р^с 0,003). При 1-а варианта ЗПР Iii степени снижение обоих гонадотрмшюв иди только ССГ наблюдалось в 2,5 рззз чащо,чом' при менее выраженной ЗПР <16,3/3- и 6,5% соответственно; р^0,05). Полученные дашшо свидетельствуют о том, что для сформирования вторичных полоьых признаков, особенно молочных гселоз, необходимо нормальное содержание ЛГ и ССГ или нревалпрованко 2СГ над ЛГ. Бторкчшш половые признаки не появляется или натакают развиваться в извращенной последовательности нз фоне изолированного швы-' сепия ЛГ или превалирования ЛГ над <1СГ при других уровнях гормо«.' нов. .

При П-а варианте ЗПР, в отлично ог I- а варианта, значимое. учащение норглогонадотрошшобса наблюдалось только по достижений УПГ, соотвеяствуклдаго 13-14 годам (62,проза» 33,0;« при УП? » ■ 11-12 годам; р<0,05). При УПР, характерном для IX-I2 лет, 1/3

наблюден;'.?, регистрировалось параллельное повышение обоих гонадотрошшов, при УПР 13-14 лет оно снизилось до 8,3$ (р/-0,04).

Независимо от уровня полового развития, у 24,3$ девочек 1315 лот с полной формой ЗДР экскреция ОГ соответствовала возрастной hoj 'с. Ь 16-18 лет этот показатель увеличился до 72$ (ру<0,01), что свидетельствует о повышении биологической активности гонадо-гропиков после 15 лет при полной неослокшенной форме ЗПР. При неполной формо ЗПР суточная экскреция 0P была низкой и только в 39,0$ неблвденп! она соответствовала возрастной норме.

Проведено сопоставление результатов исследования концентрации JET и ССГ в крови л ОГ в ::очо. При этом основным ориентиром служили относительные показатели £СГ, т.к. принцип определения ОГ связан, главным образом, с биоактивным £СГ. Совпадение уровней изучавшихся показателей выявлено у 55,5$ обследованных, у 40,7$ девочек уровень экскреции ОГ был ниже относительного содержания гонадотрошшов в кровл и у 3,6$.больных показатели экскреции превосходили данные радаоиммунологического исследования. Если сравнение криологической реактивности и биологической активности гонадотропинов по-результатам их определения в разных биологических средах можно считать допустимыми, то, следовательно, у 40,7$ больных с ЗПР снижена биологическая активность гонадотрошшов. При пормогонадотропинемии и селективном повышении ЛГ низкий уровень экскреции ОГ определялся у 38,2$ девочек в то время, как при . параллельном повышении ЛГ 2 ЗСГ или только $СГ снижение утовня ' ОГ'регистрировалось в 2 раза чаще. Можно предположить * что повыша-кие икмунореактивного ССГ при снижении экскреции биоактивных гонадотропинов является отражением ситуации, при которой гипотс,ламо-гипофлзариая система стремится количественным повышением компенсировать качеотвеннуа неполаоценность горшнов. Б связи с этим го-Поргонадотротшемия не всегда должна рассматриваться как проявление первичной недостаточности яичников,а ведущим звеном в патогенезе ЗПР в ряде случаев является снижение продукции биоактивного £СГ. Вероятность появления первично яичниковой ЗПР, не сопровождающейся нарушениями деятельности пздоталамо-гипофизарного комплекса, при пересчете на всех обследованных составляет лишь 3,6+ 1,2$. •

- 29 -

Пполактинсинтезируплая и соматотропная активность ritnofean при ЗПР. Уровень ПРЛ в крови определялся у 124 большее и у 22 здоровых девочек, СТГ - соответственно у 108 и 19 подростков. Б контрольной группе уровень ПРЛ в среднем составил 191+ J5,7ME/a (колебания НО МЕ/л - 340 ШЗ/л), СТГ - 3,2+0,7 нг/ш (колебан' -■ 0,5 нг/ш- 5,0 иг/мл). Концентрация обо:к гормонов в крови в контрольной группе не зависела от паспортного возраста обследованных,

У больных с ЗПР средние значения абсолюта показателей обоих гормонов не отличались от контрольных. Однако уровень ПРЛ не выходил за продели допустимых колебаний - только у 47,6$ сольных, СТГ - у 69,5/5, низкое содержание ПРЛ установлено у 38,7$ девочек, СТГ - у 15,7$ и повышенные уровни гормонов обнаружены соответственно у 13,7$ и 14,8$ обследоваыих. У больных с первичной аменореей в 15-18 лет повышенный уровень ПРЛ регистрировался в 5 раз чаще, чем при П-а и П-б вариантах патологии (22,9v и 4,3$; 0,05), У 15-летних бодышх с I-а вариантом ЗПР при УПР = 13-14 годам, низкие показатели ПРЛ отмечались у 50.0$ ооследованных. Этот показатель снижался до 17,5$ (р,<-0,0-0 '~ои том ке УПР у девочек IC-I8 лет. Полученные даяние указывают на совериенствованио пролактилсинтезирувдой (улл секретлрущей) функции гипофиза после 15 лет при полной ноослоянсиной форме ЗПР.

У девочек 16-18 лет обнаружена прямая зависимость между концентрацией ПРЛ и степенью развития лобкового (I) и аксилляр-' ного (2) оволосения (г j= 0,64;г 2 = 0,43); а такте обратная зава- • симость между содержанием в крови ПРЛ и степенью выраженности ЗПР. (г =>-0,39). Это подтверждает участие данного гормона в процессах, о.беспечиващих половое развитие у девочек старше« возрастной группы.

При всех вариантах патологии у девушек 15"18 лет выявлена корреляционная связь между содержанием ПРЛ в крова и показателями КВ (г от 0,34 до 0,97), что мокно расценить как косвенное _ свидетельство участия ПРЛ в процессах диффаренцировки скелета.

Сопоставление особенно стей клинических проявлений ЗПР с' данными о'содержании в крови НЕЛ позволило установить, что дня гиперпролактинемии характерно наличие синдрома 'НП, соответствие костного возраста паспортному при первичной аменорзв, а при налички ДО - незначительная его выраженность. У больных с гипопро-лактинемией частота синдрома НП также значительно выше, чом пр::

- сС -

нормальном уровне гормона. Костный возраст отстает от паспортного не чаще, чем у девочек с норкопролактинемией, но при этом ДО в 85,7$ составляет 4-7 лет. При низком уровне ПРЛ в крови в 3 раза чаще, чем при нормальном регистрировалась гипоплазия яичников (рс0,05).

У 45,5$ девочек с неполной формой ЗПР выявлено высокое со-держанко в крови СТГ, при полной форме - лишь б 10,7$ (р/0,01).

У больных с 1-а вариантом ЗПР обнаружено повышение концентрации СТГ с возрастом: в 13-14 лот она составляла в среднем 1,6 +0,5 нгД-л.в 16-18 лет - 2,6+0,3 иг/мл (р<0,05). Не установлено , зависимости этого показателя от достигнутого ЛГР и степени выраженности пгчыюгии. Полученные данные указывают на активизацию соматотрогашсинтезирущей (или секретирушой) функции гипофиза только после 15 лет.

При низком содержании СТГ. задержка роста у больных с ЗПР наблюдается в 2 раза чаще, чем при аортальном его уровне (р< 0,003), Б группе пациенток с повышенным содержанием СТГ помимо больней ч ототы своевременного наступления монархе, в 2,3 раза увеличивается частота встречаемости юшютееккх проявлений ГА (р< 0,001; г =0,79) х почти в 3 раза - частота синдрома Ш (р<0,02). У девочек с нормальным уровнем СТГ достоверно чаще, чем при высоком или низком его содорианяп развита о молочных Еелез достигает II стадии зрелости (72,6$ и 44,4$ соответственно; рс0,01). У дево-' чек.с неполной формой ЗПР зависимость маяду степенью разви.ия . молочных келез и костным возрастом с одной стороны, и уровнем ■• СТГ - с другой - была обратной ( гш=- -0,67; гкв= -0,51), в то время как при полной форме патология - прямой ( гуа= 0,50; гкв= 0,48). Полученные результат;; можно объяснить тем, что повы-шг "1иеся с возрастом количества гормона стимулируют формирование молочной яелазы и ди$$оренцировку костной ткани, а его концентрации, превосходящие нормальный уровень, тормозят-эти пропссы.

Для объективной оценки функционального состояния отдельных звеньев гипоталамо-шюфизарно-гонадной системы у дг-ючек о ЗПР проводились пробы с хорионическим гоиадотрогашом (ХГ; .40 больных) , эстрогенами (40 больных) и кломифоиом (28 больных) ш общепринятым методикам. • ' " '

Проба о ХГ оказалась полокиельной у 22 и отрицательной у . 18 девочек. Результаты пробы на зависели от ПВ, варианта "ЯР, достигнутого УПР. степени выраженности патологии, размеров

внутренне. подовых органов, соотношения паспортного и костного возраста. Известно, что для первичной яичниковой недостаточности в подростковом возраста характерны резкая гипоплазия матки и яичников, значительное отставание костного возраста от паспортного, выраженная степень ЗПР (К.Г.Дзенис, И.С.Розовский,IS79; ' ■ М.А.Чуковский с соавт.,1589 и др.). Б розультате проведенного исследования таких клинических особенностей у больных с отрицательной пробой с ХГ обнаружить не удалось.Стимулирующий эффект ХГ, обладающего свойствами 1Г, может проявляться только в тех случаях, когда ССГ-актввность гипофиза не нарушена. Да-ке при сохранении функциональных возможностей яичников на fon? гипофоллигроп' немли проба с ХГ может бнть отрицательной (Е.М.Вихляева,1980; Р.А.Мухамотпкна, И.М.Мазитов,1982). Результаты гормональных исследований свидетельствуют о том, что удевочек с ЗПР снижение экскреции эстрогенов и низкая концентрация IIPJI, необходимого для нормального функционирования яичников, приводят к отсутствию реакции на введение ХГ. Таким образом, проба с ХГ при ЗГШ мо:хет давать ложно-отрицательныо результаты. А осли учесть данные литературы о том, что введение ХГ вызывает повышенно прогестерона, но не эстрогенов к в больией степени характеризует функции кел-того тела, целесообразность проведения этек пробы при ЗПР вообще становится сомнительной.

При проведении пробы с эстрогенами по характеру изменений уровней ЛГ и ССГ в крови после пробы выделено три типа отззтноа реакции:

I тип - снижение уровней обоих гонадогропинов (II больны^);

Л тип - снижение уровня только одного из гонадотропинов (13 больнше);

Ш тин - отсутствие выраженной динамики или разнонаправленные изменений обоих гонадотропинов (16 больных' в том числе 12 - с повышенным содержанием одного пли .обоих гормонов).

Таким образом, более чем у половины больных (60,0±7,8>) отмечена положительная (I тал) или слабо положительная (П тип) проба с эстрогенами, что свидетельствует о полком или частичном сохранении у них механизмов обратной связи в системе гипофиз-гонады. У 40% больных г отология обусловлена снижением чувствительности гонадотрофов к эстрогенам. Ни у одной из Обследованных девочек не отмечено одновременного повышения обоих гонадотропинов в ответ на введение эстрогенов, что могло бн свидс-

- i1? -

тсльствовать о первично яичниковом генезо патологии. Теоретическая вероятность яичниковой формы 33? с сохранение;.! функциональных резервов гипофиза составляет 2,4%, что почти полностью совпадает с датами, приведенными ранее.

I V П тапы реакции гонадотропмюв па пробу с эстрогенами отмечались только у девочек с нормальными показателями ЯГ и ССГ, или изолированным повышением ССГ. У всех больных этой группы реакции П?Л на введение эстрогенов не было, у половины девочек не отмечено изменений концентрации СТГ. Полученные .ргзуллтаты позволяют сделать заключение о сохранении функциональных резервов оси гонадотропная функция гипофиза- гонады, а такке о нзруаении • пролактин-, а у части больных и соматотропкнсинтезирущей функции гппофИза и свидетельствуют о патогенетической роли выявленных нарушений в возникновении кормогонадотропной формы ЗПР и при селективном повышении фоллитролкна.

У всех больных с гипер- у."у. гипогонадотрогашеыией показатели ЛГ и ССГ после пробы не изменились, Ih у одной из так','_с девочек не отмечено реакции ПРЛ и СТГ на ввэдение эстрогенов. Несмотря на исходную гипергонадотродинемню, полученные результаты указывают на центральный генез патологии,в основе которого лежит снижение чувствительности гипофиза к эстрогена!.

. I и Я типы реакции на пробу с эстрогенами чаще наблюдались у больных с неосложненнымк формами заболевания (6?,3£), че.1 при наличии признаков ГА (25,р <0,02).

Проба с цитратом кломифена (ютостилбегитом) проводилась с целью дифференциальной диагностики гипоталамических и первично гипофизарных нарушений гонадотропной функции.

У большинства обследованных больных с ЗПР проба с кломифе-ном была положительной. Отрицательная проба отмечена у 39,9+. ~,2% девочек.-Этот показатель совпадает с частотой первично гипофизарной формы ЗЛР, определенной при проведении пробы с эстрогенами, что подтверждает достоверность полученных результатов. Ответная реакция гипофиза на стимуляцию кломифепом не зависит от формы и варианта ЗПР. Положительная проба чаще отмечается у девочек 16-18 лог при соответствии костного возраста паспортному.

В отличие от взрослых яешщш, у девочек с ЗПР характер ответной реакции гипофиза на кломифан ве зависит от базального уров-я обоих гонадотропинои и эстрадаола, но связан с содержа-

нием в крови ПРЛ. Его отклонения от нормальных значений сопровождаются нарушением обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз, что подтверждает важную роль расстройств продукции ПРЛ в патогенезе ЗПР. ' ■

Нарушения отрицательной обратной,связи в системе гипофиз-гонада наиболее часто наблюдались при высокой заболеваемости в первом Ю-летии жизни, при наличии сопутствующей экстрагеняталь-ной патологии и влиянии хронического психо-змоционального стрес- ' са (65,8*6,5$). У девочек с отягощенным перинатальным анамнезом ото отмечалось в единичных случаях (6,7$; р<0,001). При отягощенной наследственности по нарушениям функции половой системы патология в большинстве случаев (78,5+10 т$) обусловлена нарушениями функции гипоталамуса.

Принципы и эффективность лечения девочек с ЗПР. Все больные при первом поступлении в клинику получали однотипное базисное • > лечение..Комплекс неспецифической общестимулирущей терашш включая медикаментозные средства, Л2К и физиотерапевтические процедуры, стимулирующие функцию гипоталамо-гипофизарного комплекса и яичников, улучшающие кровоснабжение органов малого таза, повышающие общий тонус организма, нормализующие белковый и жировой обмен. При эмоциональной лабильности, плаксивости, повышенной раздражительности лечение дополнялось соответствущими препаратами (ве-гетотрошше, малыо транквилизаторы и т.п.),. Больным,у которых имелись ранние клинические проявления СКЯ, в комплекс терапии включали взрошпирон и/или ионофороз стекловидного тела, при -негормоналыше или гормональные методы лечешш с учетом .оказаний, разработанных сотрудниками Харьковского НИИ охраны здоровья детей и подростков (Л.О.Куликова о соавт.,198?; Л.А.Рубина,1982; И.А.Тучкина,1985; А.И.Корнилова с соавт. ,1988? М.А.Леоовая,1988; .. В.А.Дынник.1989).

Бее перечисленные средства назначались в обычных фармакопейных дозировках. Комбинации медикаментов и других лечебных воздействий подбирались ивдипидуально с учетом ведущего звена в генезе заболевания и основного юпшического синдрома. Продолжительность первого курса лечения составляла в среднем 3-4 недола. Посла перерыва на 1-3 месяца проводились 1-3 курса реабилитационной терапии с периодической сменой препаратов.

- 34 -

Критериями эффективности лечения служили ускорение темпов физического развития, нормализация росто-массового соотношения, активация процессов полового созревания (снижение степени ЗПР), появление или нормализация менструальной функции. При отсутствии эффекта от неспецифической обцостпмулируюцей терапии через 6-12 мае,(но не ранее 15-ти лет) назначали лечение натуральными донскими половыми гормонами ила юс синтетическими аналогами. Лечение начинали о ежедневных внутримышечных инъекций 5000ед. фолликулина или пероральиого применения ¡¿икрофоллина по 0,05 иг, (синестрола, октэстрола по 0,001 г в донь)и продолжали'в течение 3-х недель. Следущий курс начинали с 5-го дня менструальноподобной реакции, уменьшая дозировку гормонов вдвое. Гормональное лечение проводили на протяжении 2-3 месяцев с последующим перерывом на 1-2 месяца. Критерием эффективности гормональной торашш служили появление самостоятельных менструаций в период отмены гормонов, • улучшение показателей полового и физического развитая.

Вслед за монархе, наступившей после общестшулируящей терапии или индуцированной гормональными средствами, регулярный менструальный цикл устанавливался сразу только в 9,9$, в течение первого года - еще у 25,7$ больных. В связи с этии лечение (реабилитационные курсы терапии) продолжали до установления регулярных менструаций.

Оценку эффективности неспецдфическсй общестимулирувдей терапии проводили в разные сроки после начала лечения у 319 девочек. Первым отчетливо выраженным результатом лечения явилось увеличение t/.accu тела у абсолютного большинства больных с ее дефицитом или снижение, веса при ожирении. Наиболее заметная прибавка массы .тела за время пребывания в стационаре отмечена у 13-14-летних девочек - 2,4+0,5 кг, в 15-16 лот она снизилась до 1,6+0,4 иг (р.<0,001),а в 17-18 лет была еще меньшей. Через 1-2 года после начала лечения в 13-14 лет масса тела больных превы-. шала таковую 15-летних нелеченных девочек на 4 кг (р <0,^5) и у большинства приближалась к оптимальной. Разница средних показателей роста рпервые обратившихся 15-летних больных а достигших этого возраста через 1-2 года при начале лечения в 13-14 лет, составила 9 см (р<0,05). Достоверные различия средних значений роста и массы тела' 15-летних нелеченых больных и достигших этого возраста при начале лечения в 13-14 лет свидетельствуют о высокой клинической эффективности применявшейся общестамулируюдей терапии.

Через 6 месяцев поело I курса лечения, у болышх о 1-а и I-d вариантами ЗПР положительные результаты терапии отмечены у 60,6$ девочек 13-15 лет (в том числе у 43,5$ появилась первая менструация). В 16-18 лет положитолышй эффект наблвдался у 41,4$ девуи^ч (в том числе менархе у 37,9$). Группа девочек с положительным эффектом лечения отличалась от группы о отсутствием эффекта более высок™ уровнем полового развития. Так, в 16-18 лет эффективность негормонального лечения при УПР 10-12 лот составила 44,8$, при УПР 13-14 лет - 71,4$ (р<.0,03). У Сольных с 1~а и I-б вариантами ЗПР эффективность негормонального лечения по мере увелич >ия дефицита оссификации снижалась с 82,4$ при ДО я 0-3 года до 42,1$ при ДО = 4-5 лет (р<0,02.) и до G,7$ при ДО = G лет и более (р<0,001).

При П-а и П-б вариантах ЗПР эффективность негорионального лечения больных с гипоменструальным синдромом была одинаковой,но зависела от формы заболевания: при полной форме ЗПР - 84,6$,при неполной - 36,4$ (р <0,001). У «Зольных с ШК при П-а варианте ЗПР эффективность ногормоналыюй терапии была в 2 раза вниз,чем при П-б варианте ЗПР (77,и 40,0$ соответственно; р<0,02). Негормональные методы лечения ХКК болев эффективны в тех случаях, когда менархе появляется до 14 лет, чем в 14 лет и позже (86,7$ а 58,6$ соотвэтственно; р<0,02). Паспортный, костный возраст, достигнутый уровень полового развития, степень выраженности па- ' тологии не оказывают влияния на результаты Лечения больных со Л-а и П-ч5 вариантами ЗПР.

У-всех больных, независимо от ПВ и варианта ЗПР, положительна результаты чаще достигались при нормальных показателя. IT и "СГ в крови, чем лри любых отклонениях (73,7$ и 38,5$ соответственно; р«с0,008). У пациенток с лрошимя разул*татами лечения ^сходный уровень тестостерона был значительно ниже, чем при отсутствии эффекта (0,17+0,03 нг/мл и 0,40+0,10 нг/мл соответственно; р <0,001).

У больных 13-15 лет с 1-а вариантом ЗПР эффективность нё-специфической общестамулирующэй терапии при проведении реабилитационных курсов в течение 1-2 лет оставалась высокой (70,1$), без них - сохранилась лишь в 45,5$ (р<0,02). В 16-18 лет приме-'

ение повторных курсов лечегкя не привело к повышению частоты • положительных результатов. Сффоктивность негормональной терапии

при I-a варианте зависит от достигнутого УПР, степени выраженности патологии, показателей роста и величины ДО.

При анализе зависимости между эффективностью общестимулирую-щей терапии и абсолютными или относительными показателями всех изучавтшхся гормонов установлено наличие такой зависимости во всех возрастных группах только от уровня Eg в крови: при нормальном или повышенном его содержании эффективность лечения в среднем составила 66,7$, при низком - 33,3$ (Р^0,017).

При П-а варианте ЗПР продолжавшееся в течение 1-2 лет негормональное лечение привело к стимуляции полового развития и нормализации менструальной функции у 70,6$ наблюдавшихся больных. Б группе девочек, получивших только одил курс лечения,положительный эффект через 1-2 года сохранился лишь у 37,5$ из них (р< 0,05) Эффективность лечения зависела от степени выраженности патологии и роста при первом обращении. Положительные результаты лечения при I-б и П-б вариантах ЗПР как у получавши, так и у не получавших реабилитационные курсы лечения, достигнуты только в 20,8$ наблюдений. На удалось выделить какие-либо клинико-лабораторные показатели, оказывающие влияние на результаты лечения у девочек с ЗПР в сочетании с проявлениями гиперандрогении.

В отдаленном катамнезе (лероз 2,5-10 лет после начала лечения) обследовано 106 больных, 35 из них состояли в браке и не предохранялись от беременности. У 19 (54,3$) замужних женщин установлено первичное или вторичное бесплодие. 8 женщин по атому поводу лечились в течение 2-4 лет, после чего у 5-ти наступила беременность. К моменту обследования 21 бывшая пациентка родила или донашивала беременность, у 9-ти из них беременность и/или роды протекали с осложнениями (угроза прерывания в ранние сроки, тяжелый токсиксз I или П половины беременности, первичная слабость родовой.деятельности и др). Репродуктивная функция не была нарушена только у 15 (42,9$) женщин.

У девушек, не состоящих в браке, исход ЗПР считали благоприятным в тех случаях, когда к моменту последнего обследования вторичные цоловые признаки достигали дефинитивных стадий развития, устанавливался регулярный менструальный цикл, отсутствовали другие признаки инфантилизма. Не выявлено различий по частоте благоприятного исхода ЗПР между группами большее, вступивших и не вступивших в брак. У пациенток с I-a и П-а вариантами ЗПР, вперено обратившихся в клинику в 13-14 лет, частота положмтель-

ных результатов лечения в отдаленном катамнезе осталась высокой (71,4$) У «Зольных с 1-а, 1-6,П-а вариантами ЗПР, начавших лечение в 15-16 лет и достигших к моменту первого обращения УПР, характерного для 13-14 лет, нормализация функции половой системы при проведении курсов реабилитационной терапии отмечена в 48,8$ наблвдений, при исходном ГОР 10-12 лот, а также у больных со П-б вариантом ЗПР - в 16,7$. Частота благоприятных исходов ЗПР у них практически не отличалась от таковой у девушек с 1-а и П-а вариантами, получившим лишь I курс лечения (20,0$).

Положительные результаты лечения в отдаленном катамнезэ наблюдались в 3 раза чаще при нормальном или сниженном уровне гонадотропинов в крови, чем при повышенном содержании одного или обоих гонадотропннх гормонов (45,0$ к 14,3$ соответственно; р<0,02). Зависимости отдаленных результатов лечения ЗПР от других гормональных показателой выявить не удалось. Таким образом, ЗПР у девочек должна рассматриваться как патологическое состояние, следствием которого при отсутствии лечения у 80$ больных являются нарушения менструальной и репродуктивной функции в будущем. Щадящее негормональное общестимулирующее лечение должно начинаться с 13-14 лет. Только при &-ом условии сохраняется ого высокая эффективность в отдаленные сроки. Показаниями для назначения гормональной стимуляции полового созревания являются: возраст при первом обращении 16-18 лет, УПР ниже 13 лег, наличие выраженного ДО, значительная гипоплазия матки, гипергонадотропинемия,а также замедлила тешов полового развития в сочетании с клиническими проявлениями гиперандрогении.

Выводы.

1. Задержка полового развития (ЗПР) у девочек, не связанная с дисгенезией гонад, относится к патологическим состояниям и может являться как самостоятельной нозологичейкой единицей, так и начальным этапом формирования синдрома склерокистознюс. яг-ников пли гиперпролактпнеыичесного гипогонадизма. ,

2. Важными факторами риска ЗПР, помимо известных, являются длительно сохраняющийся ;'янний гестоз у матери, отставание в психо-соматическом развитии девочки в раннем детстве, неблагоприятные условия жизни и воспитания, способные вызвать состояяир хронического психоэмоционального стресса. С возрастом значимость отрицательных социальных факторов усиливается.

- за -

3. Задероа развития женской половой систомы проявляется в виде палкой или неполной форм, осложненных или неосложнешшх проявлениями гилерандрогении, имеет 4 клиничеоких варианта и три степень выраженности.

При неполной формо 311Р замедление процессов полового созревания начинается до появления менархе или в первый год становления менструальной функции.

4. Между факторами риска ШР и формированием того или иного клинического варианта патологии существует .определенная зависимость.

Степень выраженности задержки полового развития не свявана с количеством одновременно действующих факторов риска, а определяется ьл качественными характеристиками. Наиболее "агрессоген-ныш" являются отягощенная наследственность по нарушениям функции половой систеш, тяхелкй, длительно сохранявшийся ранний гестоз у матери, задержка психо-соматического развития ребенка в раннем детстве.

При полной неослояие_нной форме ЗПР сохраняются основные закономерности развития половой системы и становления тропных функций гипофиза, но эта процессы значительно сдвинуты во времени.

Синхронность созревания половой и костной систом при ЗПГ сохраняется только до 14' лет. Характер взаимоотношений между двумя показателями биологической зрелости (костным возрастом п • достигнутым уровней полового развития) у девушек 15-1С лет зависит от клинико-патогенетического варианта ЗПР.

6. В патогенезе ЗПР важную роль играют даскорреляции продукта! ЛГ и 5СГ, снижение биологической активности гонадотропинов, нарушош!я лакто- и соматотропной функций гипофиза. Задержка развития женской половой системы, не связанная с дисгенезией гонад, более чем в половине случаев обуслоачена дисфункцией высших ре-гуляторных центров, в 40$ - первичным нарушением функциональной активности гипофиза нли гипофязарно-гонадной системы. Изолированная первичная недостаточность яичников наблюдается у 2,5-3,5$ больных.

7. При задержке развития женской половой системы нарушен метаболизм половых стероидов. Дяя неосложненншс форм патологии ха{®ктерно снижение функциональной активности стероидсингезирую-ЩйД системы в целом.

Между степенью выраженности клинических проявлений гипо-эстрогении и показателями эстрогенной насыщенности организма при ЗПР не существует пряглой зависимости.

8. Информативными способами диагностики различных патогенетических вариантов ЗПР являются дифференциально-диагностаче-ские пробы с экзогенными эстрогенами и цитратом кломифена.

Применение с диагностической целью пробы с хорионическим гонадотропином у девочек с ЗПР нецелесообразно".

9. Эффективность общестимулирущей негорюнальной терапии зависит от возраста, с которого начинается лечение, клинического варианта заболевания, достигнутого уровня половой зрелости'

к моменту начала лечения, характера соотношений показателей паспортного и костного возраста, особенностей гонадогропной функции гипофиза и состояния стероидсинтезирующзй системы.

Одновременное запаздывание полового созревания и процеосов дафф<эренцкроБКИ скелета в 15-18 лет является прогностическим критерием низкой эффективности негормональной терапии ЗПР.

10. Благоприятный исход ЗПР при проведе;ша реабилитационных курсов негормональкой терапии с 13-14 лот наблвдается в 71,

при начале лечения в 15-18 лет - в 45,8$. У девушек старше 18-ти лет и молодых женщин, имевших в подростковом возрасте задержку полового развития и не лечившихся по этому поводу, в 80-85^ случаев отмечаются нарушения менструальной и репродуктивной функции. 'к

Практические рекомендации.

I. Профилактика задержки развития женской половой системы должна начинаться еще с пренатального периода созданием опти- • мальных условий внутриутробного развития плода, продолжаться в дошкольном и младшем школьном возрасте предупреждением появления управляемых я попыткой нивелирования влияния неуправляемых факторов риска. ,

• С целью профилактики и своевременной диагностика начальных • форл ЗПР у девочек необходимо, начиная о препубертотного возра- . ста, формировать группы риска по данной патологии о проведением соответствующих превентивных мероприятий.

В преттубертатном периоде в группу риска по ЗПР следуот включать девочок, ро.гдппшх яейцинаш с поздним половым развитием, имевшими"нарумония менструальной функции, страдавшими■пер-

вичным или (до рождения девочки) вторичным бесплодием,перенесшими тяжелый, длительно сохранявшейся токсикоз первой половины беременности (до 20 нед. и дольше) и другие осложнения беременности и родов:

- отстающих в психосоматическом развитии;

- часто болещих, перенесших ветряную оспу или эпидемический паротит в тяжелой форме, травму черепа (даже легкую), ней-рошфекцию;

■ - страдающих хроническими заболеваниями пищеварительной системы и почек;

- начавших заниматься спортом с 7-9 лет.

Б раннем пубертатном периода группа риска пополняется девочками с синдромом неправильного луберггата, отстающими в физическом развитии (замедление темпов роста и/или дефицит массы тала).

Угрожающими по ЗПР являются также девочки, воспитывающиеся без участи родителей, в неполных и "неблагополучных" семьях.

2. Начиная с 10-летнего возраста девочки должны ежегодно осматриваться детские гинекологом с целью своевременного выявления неправильной последовательности появления вторичных половых признаков и нарушений физического развития.

При проведении ежегодных осмотров необходимо не только оценивать наличие и степень развития вторпчних половых признаков, но и темпы их формирования, учитывая, что у здоровых дгвочек в ' течение года отаечаатся явная положительная динамика форгсиро- ' вания как молочных желез, так и полового оволосения.

3. 14-летние девочки, у которых уже появились менструации, но имеется отставание в развитии вторичных половых признаков, должны быть отнесены в группу высокого риска по замедлению темпов половогб созревания в будущем дане в тех случаях, когда у них в течение 2-3 дет сохраняется регулярный менструальный цикл.

4. При наличии даже минимальных проявлений гкперандрогешш, соответствия костного возраста паспортному, замедления талпов полового созревания в 13-14 "лет у девочек, начавших менструировать с Н-12 дет, необходимо исключить синдром склерокистозных яичников.

5. При сочетании первичной аменореи в 15-18 лет'с синдромом неправильного пубертата соответствием костного возраста лас-поргному показано исследование уровня ДРЛ в крови для исключения

формирующегося гиперпролактинемического гипогонадизма.

6. Для уточнения состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадно-го комплекса, особенно при соответствующем возрасту содержании в крови имму но ре а к там шх ЛГ и ССГ и их параллельном повышении,' целесообразно определять биологическую активность гонадотропи-нов и проводить диагностические пробы с эстрогенами и/или кло-мифеном.

7. Оптимальным возрастом для начала лечения дев'очок с задержкой полового развития является возраст 13-14 лет.

Гормональная стимуляция полового созревалпри отсутствие эффекта от неспецифической общеотимулирувдей терапии, независимо от степени выраженности патологии, должна начинаться не позже 15 лет. У девушек 15-18 лет при П-Ш степени ЗПР и значительном отставании костного возраста от паспортного (на 4 года и более) гормонотерапию необходимо начинать с момента установления диагноза.

8. Восстановительное лечение девочек с ЗПР продолжается до исчезновения признаков общего и полового инфантилизма,вплоть до 18 лет, а при необходимости - до наступления беременности.

Основные рекомендации, касавдиеся осос'^шостей диспансерного наблюдения и пришдапов лвчония довочек о ЗПР, подробно изложены в методических рекомендациях "Диспансеризация девочек-подростков с задержкой полового развития" (Харьков,1988).

Список работ.опубликованных по теме диссертации.

I.0собливост1 ф1зичного I статевого розвитку д1вчаток за-лежно в1д фактор1в зовн1ишього I внутр1шнього серед^вшца //Пе-

д1атр!я,акушерство I г1неколог1я.-1979.~ Ы,- С.1Б-17/соавт. Л.Т.Болкова,В.Г.Басильева,Л.И.Слинько и др./.

2.Роль ранней диагностики задержки развития женской половой системы в профилактике нарушений генеративной функции //Актуальные вопросы физиологии и патологии генеративной функции женщины. :Сб.научн.трудов.Харьков,1979.-С. /соавт.Л.Т.Волкова,

B.Г.Васильева, Л.И.Слинькэ и др./.

3.Особенности нейро-гормональной регуляции функции женской половой системы при задержке полового развития //Охрана здоровья детей и подростков.: Со. научн.трудов. Вып.II. Киев.:Здоров я, 1980.-С.23-26/ соавт.В.Г.Васкльева, Л.Т.Волкова, В.П.Ромаева/.

4.Вличние регулярных занятий спортом на менструальную функцию девочек-спортсменок //Теория и практика физической культуры - 1980.- » ИЛ С.35-37.

5.Влияние биологических и социальных факторов на становление функции половой системы девочек-подростков./X Украинский съезд гигиенистов.:Тез.докл. ,То;л.1 Киев. ;Б.и. ,1981.-0.247-248 /соавт.В.Г.Васильева,Л.И.Слинько,Л.Ф.Куликова и др./.

6.Гипотрофия и асфиксия новоровдешшх как фактор риска нарушения развития денской половой системы//Л1 съезд акушеров-гинекологов Украинской ССР,:Тез.докл. Донецк,1981.-СЛ53-154/ юан т. А. И.Корнилова,В.Г.Васильева,Л.0.Куликова и др./.

7.Особенности физического и полового разв. ;ия девочек, страданцкх неврастенией и истерическим неврозом //Охрана здоровья детей и подростков.: Сб.научи.работ. Вып.13.- Киев.:здоров"я, 1982.-С.Ю6-1С8/соавт.З.Н.Арбузова, В.Н.Козидубова/.

8.Клинико-гормональная характеристика наследственно обусловленной задержки развития женской половой системы/Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков.:Тез.докл. I Всес.научно-практ.конф.,ррсван,1982.- С. 169-171./со:.вт.В.Г.Васильева, Л.К.Сл1шько,^.К.1]лехова и др./.

9.Особенности становления функции половой системы у здоровых девочек-подростков г.Харькова в зависимости от некоторых показателей физического развития у/УП Республиканский съезд детских врачей УССР.:Тез.докл..Харьков,1982.-С.122-123.

Ю.Андрогенная функция надпочечников у девочек-спортсменок с задержкой полового развития //Проблемы эндокринологии.-1983.-

C.35-38 /соавт. Л.И.Слинько,А.В.Голоесродысо ,Л.Ф. Куликова/.

II.Пути улучшения специализированной гинекологической помощи девочкам-подросткам //Актуальные проблемы мед.обеспечения подростков.¡Тез.докл. Всес.конференции. М.:Б.и.,1983.-С.130-131/ соавт.А.И.Корнилова,Л.Ф.Куликова,З.Г.Васильева/.

12.Проф11лактина нарушений функции половой системы у девочек-сйортсменок //Гипокинезия и спортивная глперкинезия растущего, организма и их коррекции.:Тез.докл.Всес.конф. Ч.П..Ташкент,1983.-С.327-328.

13.Диагностическая ценьность пневмопельвнографии пр.; некоторое формах нарушения полового развития у девочек-подростков

/Д/мнЕчес ;:ая рент; ..нология. -Выл.....;Сб. научи. трудов,Каов.:

Здоров"я,1983.- С.84-88/соаэт.В.Г.Васйльева, д.Н.Гаркушп/.

14.Вшофункция яичников в подростковом возрасте как фэктоо риска развития атеросклероза// I Всес. симпозиум "Проблемы лтеро-склероэа в онтогенезе.: Тез.докл. Ленинград.,1984,- С.35-37/ соавт. Л. Ф.Куликова/.

15.0рганизационно-мвтодйчзск;1е вопроси диспансеризации девочек и -.евушек с гинекологической патологией //Актуальные вопросы профилактики и диспансеризация детей различна;: возрастных групп.: Тез.респ.колф. Тернополь,1985.-С.58/ сонат.Л.¿.Куликова, Л.а.Рубина/.

16.Социально-негативные *огмы поведения родителей и нарушения становлз"чя функции половой*системы у девочек //Современные вопросы дерматовенерология.: Тез.обл.научной конф. .Харьков,1986.-С.18/с оавт.Л.4.Куликова/.

17 Г'лияяко-гормональнач характеристика заяерсл'н ргеитгл женской половой системы центоэл~и.ого*генеэа //Акушерство и гинекология.- 1986.- № " - С.50-53/ соавт.Е.И.Чехова/.

18.лаг днсс-разация девочек-подростков с нарушениями функции половой системы// Охрана здоровы детей и подростков. Вцп. 17.: Сб.н<:учн.работ.Киев.:3дороз"я,19&".- С.75-78/соавт.Л.Ф.Куликова, И.П.Кривич/.

19.Нойрогуморальпке предпосылки прелмовреманного старояля при задержке полового развития у девупэк //Нейдетумора.льнйо механизмы старения.: Мат.симпозиума, Киев.:Б.и.,198ь.- С.137-138 /соавт.Е.И.Плахова/.

20. Задержка развитая женской половой слотемы //Указатель литературы ЛЭ81-1985/ Харьков,1986 /соавт.О.В.Впгова.Е.И.Пле-хова/.

21.Профилактика задеряки развития женской половой спстеш //Научно-технический прогресс и фундаментальный проблемы в биологии и медицине.: Тез.докл.нэучно-практ.конф. .Харьков.:Б.я., 1987.-С.77-79/ созчт.Л.Ф.Куликова,В.Г.Васяльева/.

22.Выявление и диспансеризаций девочек к девушек с гинекологическими заболеваниями //научно-технический прогресс и фундаментальные пробл.в биологии и медицине.: Тех: .докл.л&учно-пракг. копф..Харьков,:Б.и.,1987.-е.79-80.

23.Некоторые аспекты изучения патологии развития женского организма //Современные проблемы эксдвримент<альноЯ и клинической эндокринологии.: Тнз.докл. 1У съезда эндокринологов УССР.Киев: Б.и.,1987.- С.297-298./соавт.Е.И.Плахова/,

24.Использование некогоркк показателей биологического возраста для определения уровня Функциональной активности яичников у девочек-годростков//Натеркзлы Всес.симпозиума "Проблемы и методы исследования р еозоэсг'ой физиологии. Баку, 1987.-С.55-5Г /с1л,вт. Л. Куликова, Л. А*. Русина/.

25.Клинический полиморфизм и гормональные взаимоотношения

у девочек-подростков с задерккой пологого развития разных морфо-конститтциог-'ных типов.//Конституция и здоровье человека.:Тез. докл.Ш ¿сес.научного симпозиума. Ленинград,1987.-С.42-43/соавт, 4.Б.Голобоводь.чсЛ

Йб.Диипансеризшуш давочек-сиоптшеиок о аадерккои полового умайтия и аарушьнияш менструальной функции//!!] Всес.съезд по личебцой фла-ра и сиоьыыюС, медицине.¡Тез.докл.,Ростов-на-Дону, I987.~C.5Í~55.

27.Особенности семейного анамнеза при задержке полового ш&ьития у девочек//! съезд медицинских генетиков Украинской ССР. :.Tej. докл. Дьвов,1500.-С.56-57/соав1.Е.И.Платова,Л.i.Куликова/.

28.Нарушения некоторых видов обмена при наследственно де-тьршлировшшой задержке полового развития у деиочек//1 съезд ма^щшскшс генетиков Украинской ССР.:Тез.докл.,Львов,1988,-

29.Клиническая эффективность общестиаулирущей терашш при йы^рака развития женской полоиой системы //Охрана здоровья детей и подростков. Бын.19.:Сб.науч.работ. Киев.:Здоров"я,1988,- . С. 84-8^ соавт. Л. Ф. Куликова, ií. А. Рубина/.

30.Диагностические возможности ультразвукового сканирования и шьшояольвиографин в распознавании заболеваний половой сферы у девочек /. девушек//У1И съезд рентгенологов и радиологов УССР.: Тез.докл. Киев, 1969.^.41СМ11/соавт.Ю.Т.Кидощешсо,И.Е.Крайний,

Л.Ф.Куликова/.

31.Лучевая диагностика заболеваний половой системы у лавочек и девушек //Вестник рентгенологии и _радиологии.-1989.-»5.-С.б-Э/соавт.Ю.Т.Киношенко, И.К.Крамной.й.И.Спузяк и др./.

32.Уровень пролактина в крови у девочек с задержкой полового развития //Гирыоналыгая регуляция в норме и при патологии.: Tea.докл.научно-практ.конф..Харьков,1989.-С.93-94,

33.Клинический полиморфизм и исхода задержки полового развития у девочек //П Всес.конф.по гинекологии детей и подростков.: Тез.докл..Москва,1990.-C.I04.

34.0 значении ыелатошша в формировании гшшгоиадотрошше-мии у девочек-подростков о задержкой полового развития//П Всес. конф.по гинекологам детей и подростков..Москва, 1930.-С.П8 /соавт.Е.И.Шшхова/.

35.Характер гонадотропной функции гипофиза у девочек с задержкой полового развития //Акушерство и гинекология,1990.-

№4.-С.18-21/ соавт.Е.И.Плехова, С.ХЛереватова/.

36.Динамика некоторых морфофункционалышх показателей при спонтанном половом развитии у девочек о его задержкой //Возрастные особенности физиологических систем Детей и подростков.: Тез* докл.1У Всес.конф."Физиология развития человека". Москва,1990.-С.Т69—170.

37.Эффективность общастимулирующей терапии при задиршш полового развития у деЬочек разных ыорфотапов //1У Всес.сишо-аи^. "Констатуция и здоровье человека.: Тез.докл. Ленинград,1991,

38,Патогенетические механизмы задержки развития женской половой системы у девочек различных ыорфоконституционалышх типов// 1У Всес.симпозиум "Конституция и здоровье человека.: .аз,докл. Ленинград, 1991С.34/соавт.Е.И.шехова/.

уг