Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Заболевания внутренних органов, клинико-лабораторные и психологические факторы, и их прогностическое значение при острых лейкозах

На правах рукописи

КОРОБИЦЫНА Ольга Валерьевна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ОСТРЫХ

ЛЕЙКОЗАХ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОБ5547

Челябинск - 2007

003065547

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре госпитальной терапии и семейной медицины

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Калев Олег Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Белов Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Никуличева Валентина Ивановна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия, г Екатеринбург

Защита состоится «

/О

» октября 2007г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 117 02 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 454092 г Челябинск, ул Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 454092 гЧелябинск, ул Воровского, 64

Автореферат разослан « 6 » сентября 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Л В Кривохижина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболеваемость острыми лейкозами в мире в настоящее время продолжает увеличиваться, что обусловлено увеличением средней продолжительности жизни населения Заболеваемость острыми лейкозами в России составляет 5 на 100 ООО (по мировым данным от 1 8 до 5 3) (Дрожжилова Н Ю , 2006)

В настоящее время выздоравливают до 90% детей и около 20% взрослых больных острыми лейкозами (Воробьев А И , 2002) Одним из направлений совершенствования оказания помощи больным является индивидуализация выбора метода лечения на основании наличия у больного определенных факторов прогноза Количественная степень влияния каждого из прогностических факторов на исходы остается в настоящее время не до конца ясной Мало исследований также посвящено изучению специфичности влияния факторов на отдельные исходы болезни

Наличие или отсутствие у больных факторов благоприятного и неблагоприятного прогноза позволяет сформировать группы высокого и стандартного риска, программы лечения при которых различны

Исследование факторов прогноза продолжает оставаться актуальным также в связи с высокой стоимостью лечения Стоимость госпитализации для одного курса химиотерапии больного острым миелобластным лейкозом в 2005г в г Челябинске составляла около 300 000 рублей, каждому пациенту требуется около 10 таких курсов Первичный выход на инвалидность при данном заболевании составляет практически 100%, однако большинство пациентов, вышедших в ремиссию, через год могут вернуться к обычной жизни, в том числе к труду Экономический ущерб от болезни, таким образом, представляется значимым

Известие о наличии злокачественной опухоли является сильнейшим стрессом Наличие сопутствующей депрессии является признанным фактором неблагоприятного прогноза при сердечно-сосудистых заболеваниях, прежде всего, предиктором внезапной коронарной смерти при остром инфаркте миокарда (Погосова Г В , 2002) Было обнаружено отрицательное влияние депрессии и на выживаемость при некоторых онкологических заболеваниях меланоме (Fawzy FI et al, 2003), раке легкого (Akechi Т, 2001), раке молочной железы (Edwards AG et al, 2004), опухолях головного мозга (Maimo А et al, 2005)

Данные в отношении влияния депрессивных расстройств на прогноз опухолей системы кроветворения противоречивы Одни авторы не обнаруживают значимого влияния на выживаемость (Broers S et al, 1998, Cunningham A J, 2000), другие находят, что сопутствующее депрессивное расстройство отрицательно влияет на выживаемость (Colon Е А, 1991, Hoodin F, 2004) Наличие общих патофизиологических звеньев в развитии депрессии и опухолей системы крови (дисрегуляция в иммунной системе, системе гемостаза) (Теплова С Н с соавт, Nemeroff С В et al, 2000) заставляет исследователей продолжать изучение влияния депрессии на прогноз при гемобластозах (Выборных Д Э с соавт, 2005, Prieto J М et al, 2005)

Цель исследования - оценить прогностическую значимость совокупности соматических, клинико-лабораторных и психологических факторов в развитии неблагоприятных исходов острого лейкоза в течение 3 лет

Задачи исследования

1 Оценить клинико-соматический статус у больных в дебюте болезни и структуру осложнений в процессе лечения

2 Изучить структуру установленных прогностических факторов и корреляционные взаимосвязи между ними на различных этапах заболевания

3 Дать количественную оценку взаимосвязи прогностических факторов с ранними и отдаленными неблагоприятными исходами лейкоза

4 Оценить частоту встречаемости расстройств депрессивного спектра, ее динамику в различные сроки болезни, и их самостоятельный вклад в развитие неблагоприятных исходов лейкоза

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование соматических, клинико-лабораторных и психологических факторов прогноза острого лейкоза у взрослых

Установлена степень влияния прогностических факторов у больных острым лейкозом на риск развития смерти в период индукции, первичной химиорезистентности и частоты рецидивов в период до 1/2, 1 и 3 лет

Определена частота встречаемости расстройств депрессивного спектра на различных этапах болезни

Установлена специфичность влияния отдельных факторов прогноза на ближайшие и отдаленные исходы

Показано, что количество профилактических люмбальных пункций меньше стандартного является самостоятельным фактором риска увеличения частоты ранних реци дивов

Впервые выявлено, что наличие расстройства депрессивного спектра по окончании индукции ремиссии является самостоятельным фактором риска увеличения частоты рецидивов болезни в течение 1 и 3 лет с момента достижения ремиссии

Положения, выносимые на защиту

1 Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза при остром лейкозе в целом являлись первичный ответ на лечение (время достижения ремиссии) и гиперлейкоцитоз в дебюте болезни (Лц в OAK более 30*109/л)

2 Риск смерти в период индукции и развития химиорезистентности увеличивали возраст старше 35 лет, тяжелый геморрагический синдром в дебюте и в индукции ремиссии, наличие пневмонии в период индукции и позднее время достижения ремиссии

3 Риск развития рецидива острого лейкоза увеличивало наличие гиперлейкоцитоза в дебюте, нейролейкемии, количество люмбальных пункций меньше стандартного, позднее время достижения ремиссии и наличие расстройств депрессивного спектра по окончании индукции

4 Наличие расстройств депрессивного спектра по окончании терапии индукции является независимым фактором риска увеличения частоты рецидивов болезни на сроке до 1 и 3 лет

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют индивидуально оценить прогноз больного с учетом имеющихся у него прогностических факторов, и являются материалом для дальнейшей разработки стратификации риска с целью оптимизации лечения

Полученные данные демонстрируют необходимость выявления и коррекции расстройств депрессивного спектра у больных острым лейкозом, особенно на этапе завершения индукционного лечения

С учетом частоты встречаемости депрессивных состояний среди первичных больных острым лейкозом, целесообразно рассмотрение вопроса о введении психотерапевта в штат медицинского персонала, обслуживающего отделения онкогематологического профиля

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в работе отделения гематологии Челябинской областной клинической больницы, учебном процессе подготовки студентов, интернов, ординаторов, а также курсантов постдипломной подготовки на кафедре госпитальной терапии и семейной медицины государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на межреги ональных научно-практических конференциях Актуальные проблемы внутренних болезней традиционные и психосоматические подходы (Челябинск 2007) и Актуальные проблемы практической медицины (Челябинск 2006)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 92 отечественных и 94 зарубежных источника Работа представлена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 таблицами и 26 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для проведения исследования отбирались больные, госпитализированные по поводу дебюта острого лейкоза в гематологическое отделение Челябинской областной клинической больницы (ОКБ), в период с ноября 2001 по декабрь 2005 года, включительно Выборка осуществлялась сплошным методом Данные заносились в регистр

Критериями включения в исследование являлись 1 Дебют острого лейкоза, подтвержденный морфологически, 2 Возраст 15 лет и старше, 3 Согласие на участие в исследовании

Критериями исключения являлись 1 Наличие сопутствующей патологии, не позволяющей провести адекватную химиотерапию по стандартному протоколу, 2 Ментальные расстройства, затрудняющие продуктивный контакт и заполнение самоопросников

Диагноз острого лейкоза ставили на основании общепринятых критериев рекомендованных ГНЦ РАМН

Тип исследования Дефиниции воздействующего фактора и изучаемых исходов

Тип исследования - кошртное проспективное Пациенты наблюдались от момента включения в исследование до наступления изучаемых исходов или до окончания исследования (декабрь, 2005)

Больные были отнесены либо в группу «воздействия», либо в группу сравнения, в зависимости от наличия / отсутствия воздействующего фактора

Определение и способы измерения исходов

В качестве неблагоприятных исходов расценивались следующие события (Савченко В Г, Паровичникова Е Н , 2004)

1 Смерть в период индукции ремиссии

2 Первичная химиорезистентность

3 Рецидив заболевания на сроке 1/2, 1 и 3 года с момента достижения ремиссии

Наличие ремиссии и рецидива констатировали на основании общепринятых критериев рекомендованных ГНЦ РАМН

Вмешивающиеся факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом

В качестве известных и предполагаемых факторов неблагоприятного прогноза учитывались следующие (Воробьев А И , 2004, Волкова М А, 2001) 1 М4-М7 ФАБ-вариант миелобластного лейкоза, 2 Количество лейкоцитов в периферической крови в момент установления диагноза, превышающее 30* 109/л, 3 Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови в дебюте заболевания выше 700 ЕД/л при ОМЛ, и выше 1000 ЕД/л при ОЛЛ 4 Отсутствие ремиссии на 28 сутки от начала индукционного лечения ОЛЛ 5 Возраст больного старше 35 лет 6 Уровень социальной поддержки ниже 7 баллов

Методы измерения воздействия

Для выявления расстройств депрессивного спектра использовались два самоопросника

1) Госпитальная шкала тревоги и депрессии ^щтопс! А 8 , БпайЬ Л Р, 1983) Предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии у пациентов соматического стационара При интерпретации результатов учи-

тывается суммарный балл по каждой подшкале, при этом выделяются 3 области его значений 0 - 7 — норма, 8 - 10 - субклинически выраженная тревога / депрессия, 11 и выше - клинически выраженная тревога / депрессия

2) Опросник депрессии Бека (Beck Depression Inventory (BDI)) (Beck AT etal, 1961) Интерпретация результатов (Backham and Leber, 1985) до 10 баллов — норма, 11-16 баллов — легкая депрессия, 17 - 26 - умеренная депрессия, >= 27 - тяжелая депрессия Методы измерения исходов

Относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода это отношение частоты неблагоприятного исхода среди тех, кто подвергся воздействию, к частоте неблагоприятного исхода среди не подвергшихся воздействию

Для относительного риска рассчитывали также 95% доверительный интервал и уровень значимости р

При расчете относительных рисков, данные о факте наступления исхода регистрировались в следующие моменты времени 1/2 года, 1 год и 3 года с момента установления диагноза

Определение уровня социальной поддержки проводили методом анкетирования пациента просили перечислить лиц, готовых оказать ему финансовую, эмоциональную или социальную поддержку Количество перечисленных лиц соответствовало баллу социальной поддержки Качество жизни пациентов оценивалось при помощи визуально-аналоговой шкалы Методы статистической обработки

Обработка и анализ данных проводились с использованием рекомендуемых статистических методик (Гланц С , 1999, Платонов АЕ , 2000) с помощью прикладных статистических пакетов STATISTICA for Windows, версия 6 0 и Epi INFO, версия 5 16

Для определения предполагаемого объема выборки использовали формулу расчета минимального объема выборки для двух пропорций

n = (Z6 + Ztfp(l - р)*2 / d2, n = (1,96 + 0,84)20,5(1 - 0,5)*2 / 0,252 = 63 чел / на 1 группу, то есть, всего n = 63 * 2 = 126 + 10% (потери) =150 человек

Сравнение качественных признаков осуществлялось с помощью критерия х2, а при количестве наблюдений менее пяти - с помощью двустороннего точного критерия Фишера Сравнение количественных (порядковых) признаков осуществлялось, при условии нормального распределения, при помощи критерия Стьюдента Различия считали статистически значимыми при уровне р < 0,05

Кривые выживаемости строились по методу Каплана-Майера для групп сравнения и воздействия Сравнение кривых выживаемости осуществлялось с помощью логрангового критерия

Для оценки независимого вклада каждого фактора в риск развития неблагоприятного исхода использовали множественный регрессионный анализ с использованием модели пропорционального риска Кокса

Результаты исследования и их обсуждение

Всего было обследовано 112 больных острым лейкозом Медиана возраста больных в исследуемой группе составила 46 лет (разброс от 15 до 71 года), от 60 лет и старше - 9 человек (8,5%) Мужчины составили 53% (п=59) исследуемой группы, женщины - 47% (п=53)

Острый миелобластный лейкоз констатирован у 71,2% больных (п=79) Острый лимфобластный лейкоз констатирован у 29% больных (п=32) Вторичные острые лейкозы составили 5 случаев

Всего сопутствующая патология встречалась у 35 человек (31,5%) Характеристика сопутствующей патологии в исследуемой популяции представлена в таблице 1

Таблица 1

Частота встречаемости сопутствующей патологии в исследуемой группе

Сопутствующая патология Частота встречаемости, чел Всего п=35

Гипертоническая болезнь 16 (15%)

ИБС 7 (6,5%)

Язвенная болезнь 4 (4%)

Рак/МДС в анамнезе 5 (5%)

Туберкулез в анамнезе 2 (2%)

Прочие хр инфекцион заболевания 4 (4%)

Сахарный диабет 2 типа 1 (1%)

Прочая сопутствующая патология 9 (8%)

Таким образом, частота встречаемости сопутствующей патологии в исследуемой популяции относительно небольшая Наиболее часто у наших больных встречалась гипертоническая болезнь I-II стадии (15%), ИБС стенокардия напряжения 2 ФК (6,5%) и язвенная болезнь желудка и ДПК в стадии компенсации (4%)

Частота встречаемости факторов неблагоприятного прогноза в исследуемой популяции была следующей высокий уровень ЛДГ в дебюте -51%, число лейкоцитов более 30*109/л в OAK в дебюте - 30,5%, возраст старше

35 лет - 32%, М4 или М5 вариант миелобластного лейкоза - 51% от всех больных ОМЛ, отсутствие ремиссии после I фазы индукционного лечения

- 26,1% от всех больных ОЛЛ, лечившихся по данному протоколу Одновременно два фактора прогноза (ЛДГ и Лц) имели 22,3% больных, три фактора прогноза (ЛДГ, Лц и возраст старше 35 лет) -14,3% больных из исследуемой популяции У больных, имевших 3 фактора неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания, общая выживаемость была достоверно ниже, чем у пациентов, не имевших ни одного фактора неблагоприятного прогноза в дебюте (8,1 и 24,6 мес , соответственно, р<0,05)

Характеристика курсов индукционной химиотерапии Всего индукционное лечение начато 112 пациентам Задержка начала курса химиотерапии индукции более чем на 3 дня от момента госпитализации наблюдалась у 63% больных (п=70) Наиболее частой причиной отсроченного начала индукционной терапии являлось осложненное течение дебюта болезни тяжелый геморрагический синдром

- 37%, инфекция - 36%, гиперлейкоцитоз - 19%

У большинства больных ОЛЛ (81%) индукция проводилась по 2-фаз-ной 8-недельной программе, основанной на протоколе D Hoelzer (04/89 BMFT) (Клиническая онкогематология, 2001) Прочие больные ОЛЛ лечились по протоколам CALGB (n=2), RACOP(n=3), 3x3 (п=1) Больные ОМЛ проходили индукционное лечение по программе 7+3 (84,2%), 7+3+этопо-зид (14,5%), НАМ (1,3%) Больные промиелоцитарным лейкозом (МЗ) получали одновременно лечение препаратом полностью транс-ретиноевой кислоты

У 33,3% больных (п=37) количество произведенных диагностико-про-филактических люмбальных пункций не соответствовало установленному протоколом количеству, что было связано с геморрагическим синдромом (43%), отказом пациента (32%) или тяжестью состояния (14%) Большое количество отказов, по-видимому, диктует необходимость усовершенствования разъяснительной работы с пациентами

Характеристика химиотерапии консолидации и осложнений чечения Всего 65 больных из 112 (60%) достигли ремиссии заболевания Данные о терапии консолидации имеются по 62 больным

У больных острым лимфобластным и острым миелобластным лейкозом после достижения ремиссии проводилась ее консолидация согласно протоколам, рекомендованным ГНЦ РАМН

При проведении индукционного лечения осложнения наблюдались у 92% больных (п=103) Наиболее частыми осложнениями индукционного лечения являлись стоматит (20%) и пневмония (18%) Достоверное отрицательное влияние на раннюю выживаемость оказывало только развитие пневмонии (р<0,05) Фебрильная нейтропения констатирована у 95% больных, достоверного негативного влияния ее на выживаемость не выявлено

При проведении консолидационной терапии осложнения развились у 57,3% больных (п=35) Наиболее частыми осложнениями при терапии консолидации были фебрильная нейтропения (46%) и стоматит (15%) Отметим достоверно более высокую общую частоту осложнений во время индукционного лечения, по сравнению с терапией консолидации (р<0,01) Во время терапии индукции, достоверно чаще встречались лихорадка неясного генеза, пневмония и парапроктит (р<0,01)

Характеристика депрессивных расстройств в исспедуемой группе больных

Характеристика депрессивного синдрома в дебюте острого лейкоза В дебюте острого лейкоза депрессия хотя бы по одной из шкал выявлена у 59,8% больных (67 человек из 112) По опроснику Бека депрессия констатирована у 64 больных (57,1%), по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) - у 33 больных (29,5%)

Средний возраст больных в группах с депрессией и без депрессии достоверно не различался и составил 38 и 38,7 лет, соответственно В группе депрессии количество женщин было достоверно больше, чем в группе без депрессии (56,3 и 34,9%, соответственно, р<0,05)

При сравнении течения дебюта острого лейкоза в группах с наличием и отсутствием депрессии, было выявлено, что влияние характера клинического течения болезни (наличие тяжелой анемии, геморрагического синдрома, инфекции) на риск развития депрессии не являлось значимым Больший риск развития депрессии имеют лица с низким уровнем социальной поддержки (р=0,05) Отметим также факт, что у больных с депрессией общее качество жизни было достоверно ниже, чем у лиц без депрессии (р<0,05)

Прочие характеристики дебюта заболевания, включая анемический, геморрагический и интоксикационный синдромы, уровни дохода и социальной занятости, семейное положение, в группах с депрессией и без депрессии в дебюте болезни достоверно не различались

Таким образом, наше предположение, что риск развития депрессив-

ного синдрома зависит от характера течения основного заболевания, не нашло статистического подтверждения

Характеристика депрессивного синдрома через 2месяца бочезни (по окончании индукционного лечения)

При втором опросе, то есть через 2 месяца от установления диагноза ОЛ, депрессия хотя бы по одной из шкал выявлялась у 45,4% больных (35 чел) По опроснику Бека депрессия констатирована у 35 больных (45,4%), и по шкале НАББ у 19 больных (24,7%)

Средний возраст больных в группах с депрессией и без депрессии достоверно не различался, и составил 42,2 и 38,7 лет, соответственно В группе с депрессией доля женщин была достоверно больше 64,6% против 32,5% (р<0,05)

При сравнении особенностей течения индукционного лечения в группах больных с наличием и отсутствием депрессии было выявлено, что в группе с депрессией, пациенты достоверно чаще страдали от пневмонии (р<0,05), а также геморрагического синдрома тяжелых локализаций (ЖКТ, урогенигальный тракт, глазное дно) (р<0,05) По-прежнему, как и в дебюте болезни, пациенты с наличием депрессивного расстройства имели достоверно более низкое качество жизни (р<0,05)

Интересно, что в дебюте болезни количество лиц с высшим образованием было больше в группе с депрессией, а через 2 месяца болезни в группе депрессии достоверно меньше лиц с высшим образованием (р<0,05) Видимо, лица с более высоким уровнем интеллекта глубже реагируют на факт наступления болезни, но и чаще в состоянии сами справиться с данным стрессом, и риск хронизации депрессии у них более низкий

Достоверных различий по прочим прогностическим факторам в группах с депрессией и без депрессии, определяемой при втором опросе по шкале Бека, не было

Характеристика депрессивного синдрома через 1 год болезни Через год от момента установления диагноза расстройства депрессивного спектра хотя бы по одной из шкал выявлялись у 19 из 43 больных (44,2%) По шкале Бека депрессия выявлялась у 16 из 43 больных (37,2%), по шкале НАВЯ - у 9 больных (20,9%)

Таким образом, частота встречаемости депрессии среди больных острым лейкозом была максимальна в дебюте болезни (59.8%), за первые 2 месяца болезни доля больных, находящихся в депрессии достоверно сни-

жалась (45,4%) Возможной причиной этого мота являться более высокая летальность в группе с депрессией Но поскольку ранняя летальность в группах с депрессией и без депрессии значимо не различалась (24 из 60 и 15 из 49 человек, соответственно), можно предположить, что уменьшение численности группы депрессии произошло вследствие того, что у части пациентов депрессия самостоятельно разрешилась Далее в течение года частота встречаемости депрессии достоверно не изменяется (44,2%)

При сравнительной оценке особенностей индукционного и консолидирующего лечения острого лейкоза в группах больных с наличием и отсутствием депрессии через 1 год болезни не было обнаружено достоверного влияния характера течения дебюта острого лейкоза или наличия осложнений лечения на риск длительного (до 1 года) сохранения депрессии Качество жизни больных в группе с депрессией через 1 год болезни вновь было достоверно ниже, чем в группе без депрессии (р<0,05) Через 1 год болезни средний возраст в группе с депрессией был достоверно больше, чем в группе без депрессии (р<0,05) Лица с депрессией и без депрессии, определяемой через 1 год болезни, достоверно не различались по прочим факторам неблагоприятного прогноза

Характеристика исходов острого лейкоза

Общая характеристика исходов острого лейкоза в исследуемой популяции представлена в таблице 2

Таблица 2

Характеристика исходов острого лейкоза в исследуемой популяции

Исход ОЛ, % ОМЛ ОЛЛ Общий

(п=79) (п=33) (п=112)

Выход в ремиссию 61,3 62,5 61,1

Первичная химиорезистентность 24 18,8 22,7

Смерть в индукции 16,7 21,9 18,9

1-летняя безрецидивная выживаемость 73,7 56,3 65,0

3-летняя безрецидивная выживаемость 17,2 27,3 19,6

Процент ранних рецидивов 48,3 87,5* 55,3

Таким образом, ранние неблагоприятные исходы (смерть в индукции или первичная химиорезистентность) в исследуемой популяции составили около 40%, а 3-летняя безрецидивная выживаемость - около 20% Данные показатели могут значительно варьировать в зависимости от варианта лейкоза и наличия или отсутствия факторов неблагоприятного прогноза Частота исходов, в том числе безрецидивная выживаемость, при ОМЛ и ОЛЛ

достоверно не различались, кроме того, что при ОЛЛ рецидивы в 2 раза чаще, чем при ОМЛ, случались в первый год от момента достижения ремиссии (р<0,05) Данный факт, возможно, объясняется высокой долей недифференцированных лейкозов в группе ОЛЛ

Относительный риск развития неблагоприятных исходов ОЛ в зависимости от наличия факторов неблагоприятного прогноза, на разных сроках бочезни

Влияние факторов неблагоприятного прогноза на риск развития совокупного неблагоприятного исхода

Под совокупным неблагоприятным исходом подразумевалось наступление хотя бы одного из следующих исходов ОЛ смерть от любых причин, в том числе смерть в период индукции, наличие факта первичной химиоре-зистентности, рецидив заболевания Оценка влияния факторов неблагоприятного прогноза на риск развития совокупного неблагоприятного исхода ОЛ представлена в таблице 3

Таблица 3

Влияние факторов неблагоприятного прогноза на риск развития совокупного неблагоприятного исхода ОЛ

Фактор прогноза %(М±т), (человек) Частота исходов в группе, где фактор есть Частота исходов в группе, где фактора нет ОР исхода 95% ДИ для ОР Р

Нет ремиссии после I фазы инд-и 100,0±0 (6/6) 41,2±11,9 (7/17) 2,4 1,4-4,3 0,01*

Возраст старше 35 лет 83,3±4,4 (60/72) 67,5±7,4 (27/40) 1,3 1,0-1,6 0,03*

М4,М5 вариант ОМЛ 87,8±5,1 (36/41) 71,4±5,4 (50/70) 1=2 1,02-1,5 0,046*

Высокий уровень ЛДГ в дебюте 35,3±11,6 (46/55) 7,1 ±6,9 (36/51) 1,2 1,0-1,5 0,06

Лц в ОАК > 30* 109/л в дебюте 88,9±5,2 (32/36) 73,3±5,1 (55/75) 1,2 1,01-1,45 0,06

Депрессия в дебюте 77,6± 5,1 (52/67) 76,7± 6,4 (33/43) 1,0 0,8-1,3 0,9

Депрессия через 2 месяца болезни 85,0±7,9 (17/20) 62,3±6,7 (33/53) 1,4 1,03-1,8 0,06

Депрессия через 1 год болезни 63,2±11,1 (12/19) 33,3±9,6 (8/24) 1,9 0,98-3,7 0,05

Таким образом, достоверно увеличивали риск развития совокупного неблагоприятного исхода следующие факторы отсутствие ремиссии после I фазы индукции OJIJI (ОР=2,4, р<0,05), наличие М4-М5 варианта OMJI (ОР=1,2, р<0,05), возраст больного старше 35 лет (0Р=1,3, р<0,05), высокий уровень ЛДГ сыворотки крови в дебюте (ОР=1,2, р=0,06), наличие гиперлейкоцитоза а OAK в дебюте (ОР=1,2, р=0,06), наличие депрессии через 1 год болезни (ОР=1,9, р=0,05) и наличие депрессии через 2 месяца болезни (ОР=1,4, р=0,06)

Степень корреляции изучаемых прогностических факторов между собой (корреляционная матрица) представлена в таблице 4

Таблица 4

Степень корреляции изучаемых прогностических факторов между собой

& 1 со Ч ° Я о? £ л S5 V а* (D g | II ё7 г я В g о й S 8 нн о. а М о 1 (D <ч еВ

и £ 2 о ч * ,-j ffi >s О С 53 В fct «

Возр>35 лет * * * * * * * 0,30 *

М4,М5 ОМЛ * * * * * * * *

Лц>30 *109/л * * * * * * 0,36 * *

ЛДГ>К * * * * * * * * *

Нейролейкем * * * * * * * *

Нет рем 1фаз * * 0,36 * * * * 0,30 *

Депрессия-1 0,3 * * * * * * 0,30 0,36

Депрессия-2 * * * * * * * * 0,36

Депрессия-3 * * * * * * * * 0,43 *

Таким образом, корреляция средней силы имеется между гиперлейкоцитозом в OAK и отсутствием ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ (г=0,36) Наличие депрессии в дебюте болезни связано с наличием депрессии через 2 месяца и через 1 год болезни Связь депрессии с возрастом (г=0,3) также объяснима в связи с тем, что к развитию депрессии более склонны лица старших возрастных групп

Определение степени независимого вклада факторов в прогноз ОЛ построение регрессионной модели пропорционального риска Кокса с использованием множественных факторов прогноза

Множественная регрессионная модель для факторов, влияющих на развитие ранних неблагоприятных исходов (смерти в период индукции и первичной химиорезистентности) представлена в таблице 5

Таблица 5

Регрессионная модель для факторов, влияющих на развитие смерти в период индукции и первичной химиорезистентности

Фактор прогноза, Взвешенный 95% ДИ Р

включенный в модель относительный риск исхода (НБ1) для НИ.

Нет ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ 4,6 3,4-5,8 0,01*

Возраст старше 35 лет 2,1 1,4-2,8 0,04*

Пневмония в индукции 2,2 1,5-2,9 0,027*

Кровоизлияние в ЦНС в 6,9 5,8-8,0 0,0005*

индукции ремиссии

Геморрагич еский синдром в дебюте 1,9 1,3-2,6 0,046*

М4-М5 вариант ОМЛ 1,3 0,7-1,9 0,38

Высокая ЛДГ в дебюте 1,6 0,9-2,3 0,16

Лц > 30*109/л в дебюте 1,1 0,3-1,8 0,9

Сопутствующ патология 0,5 0,3-1,3 0,086

Низкое КЖ в дебюте 1,6 0,6-2,6 0,36

Общий уровень значимости модели р-^О,00007* (общий хи-квадрат=36,5)

Таким образом, риск смерти в период индукции и развитие первичной химиорезистентности достоверно увеличивали кровоизлияние в ЦНС во время курса индукции ремиссии (НЯ=6,9 р<0,05), отсутствие ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ (НК=4,6 р<0,05), развитие пневмонии в качестве осложнения индукционного лечения (НИ=2,2 р<0,05), возраст старше 35 лет (Н11=2,1 р<0,05) и тяжелый геморрагический синдром в дебюте болезни (Ш=1,9 р<0,05)

Обращает на себя внимание, что отсутствие ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ увеличивает риск констатации первичной химиорезистентности у этих больных почти в 5 раз, что, по-видимому, оправдывает рекомендацию ГНЦ РАМН по переходу на иной (более агрессивный) протокол лечения при отсутствии ремиссии после I фазы двухфазного протокола (Воробьев АИ, 1997)

В то же время, такие факторы прогноза как число лейкоцитов в общем анализе крови более 30* 109/л, высокий уровень ЛДГ и наличие М4,М5 варианта ОМЛ, по нашим данным, мало влияют на исход индукционного лечения То же самое можно сказать и о социально-психологических факторах (уровень дохода, поддержка родственников, наличие депрессии)

Независимая оценка влияния факторов на риск развития рецидива в течение первых полугода ремиссии представлена в таблице 6

Таблица 6

Регрессионная модель для факторов, влияющих на развитие рецидива в течение первых полугода ремиссии

Фактор прогноза, Взвешенный 95% ДИ Р

включенный в модель относительный риск исхода (HR) для HR

Нет ремиссии после I фаз 54,2 50,9-57,5 0,019*

Нейролейкемия 9,61 7,43-11,8 0,041*

<кол-ва ЬР 19,3 17,1-21,5 0,0047*

Лц > 30*109/л 4,68 3,09-6,27 0,056

Возраст>35 лет 0,63 -0,27-1,97 0,56

Пневмония в индукции 4,62 2,5-6,7 0,16

Фебрильная нейтропения 0,15 -2,4-2,65 0,14

Геморрагии с-м 0,68 0,1-1,34 0,53

М4-М5 0,84 0,57-1,47 0,82

Высокая ЛДГ 1,59 -0,21-1,39 0,62

Сопутств патология 0,59 0,03-1,21 0,54

Общий уровень значимости модели р—0,0052 * (общий хи-квадрат—26,62)

Таким образом, риск рецидива в течение первых полугода ремиссии достоверно увеличивали отсутствие ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ (HR=54,2 р<0,05), наличие нейролейкемии в дебюте заболевания (HR=9,6 р<0,05), недостаточная профилактика нейролейкемии (число люмбальных пункций меньше необходимого по протоколу) (HR=19,3 р<0,05) и число лейкоцитов в OAK более 30*109/л в дебюте болезни (HR=4,7 р=0,056)

Обращает на себя внимание независимая прогностическая роль неполной профилактики нейролейкемии Большое количество отказов больных от люмбальной пункции (32%), в качестве причины неполной профилактики, по-видимому, диктует необходимость усовершенствования разъяснительной работы с пациентами

Независимая оценка влияния факторов на риск развития рецидива в течение первого года ремиссии представлена в таблице 7

Таким образом, увеличивали риск развития рецидива в течение первого года ремиссии достижение ремиссии после II фазы индукции ОЛЛ (а не после первой) - в 11 раз (р=0,06), наличие нейролейкемии в дебюте за-

Таблица 7

Регрессионная модель для факторов, влияющих на 1-летнюю безрецидивную выживаемость

Фактор прогноза Взвешенный относительный риск исхода (HR) 95% ДИ для HR Р

Нет ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ 11,2 8,6-13,8 0,06

Нейролейкемия в дебюте 5,5 4,14-6,88 0,01*

Лц в OAK >30 тыс 3,3 2,23-4,31 0,02*

Депрессия ч/з 2 мес 2,9 1,88-3,92 0,04*

Возраст старше 35 лет 0,85 -0,27-1,97 0,78

М4-М5 вариант ОМЛ 1,47 0,57-1,47 0,4

Высокая ЛДГ в дебюте 1,2 0,08-2,24 0,79

Общая значимость модели р=0,012* (общий хи квадрат = 17,8)

болевания - в 5 раз (р<0,05), наличие гиперлейкоцитоза в дебюте в OAK более 30*109/л в - в 3 раза (р<0,05) и наличие депрессии через 2 месяца болезни - в 2 раза (р<0,05)

Такие факторы, как уровень ЛДГ, вариант ОМЛ, возраст, не оказывали статистически значимого влияния на риск развития рецидива в течение первого года ремиссии

Модель пропорционального риска Кокса для 3-летней безрецидивной выживаемости представлена в таблице 8

Таблица 8

Модель прогностического риска для 3-летней безрецидивной выживаемо сти

Фактор прогноза, включенный в модель Взвешенный относительный phck(HR) 95% ДИ для HR Р

Нет ремиссии после 1 фазы индукции ОЛЛ 11,3 8,8-13,8 0,06

Нейролейкемия в дебюте 7,1 5,9-8,3 0,002*

Лц в OAK >30 тыс 3,3 2,5-4,1 0,006*

Высокая ЛДГ в дебюте 1,9 1,0-2,7 0,16

Депрессия через 2 месяца 2,2 1,42-2,98 0,04*

Общая значимость модечи р О, 00009 (общий хи квадрат = 25,97)

Таким образом, увеличивали риск развития рецидива в течение первого года ремиссии отсутствие ремиссии послё I фазы индукции OJIJI - в 11 раз (р=0,06), наличие нейролейкемии в дебюте заболевания - в 7 раз (р<0,05), наличие гиперлейкоцитоза в дебюте в OAK более 30* 109/л в - в 3 раза (р<0,05) и наличие депрессии через 2 месяца болезни - в 2 раза (р<0,05) Таким образом, каждый из факторов прогноза воздействует на определенный исход болезни Некоторые факторы, такие как возраст, наличие осложнений в период индукции имеют значение лишь на ранних сроках болезни (до выхода в ремиссию) Другие, такие как гиперлейкоцитоз и высокий уровень ЛДГ, играют роль лишь на поздних сроках болезни, третьи (отсутствие ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ) - сохраняют свое отрицательное прогностическое значение на протяжении всего периода лечения Такие потенциально неблагоприятные факторы прогноза, как позднее начало индукционного лечения (от 3 суток) и перерывы в индукционном курсе ОЛЛ, редукция курса 7+3 достоверно не увеличивали риск развития рецидива заболевания на сроках 0,5, 1 и 3 года с момента достижения ремиссии

Факт наличия депрессии по окончании индукционного лечения имеет самостоятельное негативное прогностическое значение, и сохраняет его после коррекции по прочим факторам неблагоприятного прогноза

Кроме того, у лиц, имеющих расстройство депрессивного спектра через 1 год болезни, шансы иметь рецидив в анамнезе в 5 раз выше, чем у лиц без депрессии (р<0,05) То есть факт рецидива заболевания, по-видимому, является триггером для сохранения депрессивного расстройства

Комментируя вышеуказанные данные, можно заключить, что депрессия в дебюте заболевания мало отражается на его дальнейшем течении и исходах, вероятно, вследствие включения компенсаторных адаптационных резервов организма (как при остром стрессе) Однако, сохранение депрессии в течение двух и более месяцев, то есть длительное ее сосуществование с основным заболеванием, приводит к неблагоприятным последствиям, увеличивая риск развития неблагоприятных исходов острого лейкоза (рецидивов)

ВЫВОДЫ

1 Сопутствующие заболевания внутренних органов в дебюте OJI выявлены у 31,5% больных Наиболее частыми явились заболевания сердечно-сосудистой системы (21,5%) и язвенная болезнь желудка и ДПК (4%)

Наиболее частыми осложнениями индукционного лечения являлись мукозит (стоматит) (20%) и пневмония (18%) Достоверное отрицательное влияние на раннюю выживаемость оказывало только развитие пневмонии (HR-2.2, р<0,05) Фебрильная нейтропения констатирована у 95% больных, достоверного негативного влияния ее на выживаемость не выявлено

2 Наиболее часто в дебюте OJI встречались такие факторы неблагоприятного прогноза как повышение уровня ЛДГ (51%), гиперлейкоцитоз (30,5%) и тяжелый геморрагический синдром (30%) При оценке корреляционных связей обнаружена связь средней силы между гиперлейкоцитозом в общем анализе крови в дебюте болезни и отсутствием ремиссии после I фазы индукционного лечения ОЛЛ (г=0,36), а также между наличием депрессии в дебюте болезни и возрастом старше 35 лет (г=0,3)

У больных, имевших 3 фактора неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания, общая выживаемость была достоверно ниже, чем у пациентов, не имевших ни одного фактора неблагоприятного прогноза в дебюте (8,1 и 24,6 мес , соответственно, р<0,05)

3 Достоверными факторами, независимо увеличивающими риск смерти в период индукции и первичной химиорезистентности являлись кровоизлияние в головной и спинной мозг во время проведения индукционного лечения, отсутствие ремиссии после I фазы индукционной терапии ОЛЛ, развитие пневмонии во время курса индукции, возраст старше 35 лет и наличие тяжелого геморрагического синдрома в дебюте болезни

Достоверными факторами, независимо увеличивающими риск рецидива в течение первого полугода ремиссии являлись отсутствие ремиссии после I фазы индукции ОЛЛ, неполная профилактика нейролейкемии, ней-ролейкемия в дебюте болезни, гиперлейкоцитоз в OAK в дебюте

Достоверными факторами, независимо увеличивающими риск рецидива в течение первого года и трех лет ремиссии являлись нейролейкемия в дебюте болезни, гиперлейкоцитоз в OAK в дебюте и наличие расстройства депрессивного спектра по окончании индукции ремиссии

4 Частота встречаемости расстройств депрессивного спектра по опроснику депрессии Бека была максимально высокой в дебюте болезни -

60%, далее через 2 месяца болезни достоверно снижаясь до 45% и через год болезни - до 44% Частота встречаемости депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии в дебюте составила 35%, достоверно не изменяясь в течение года

Наличие у больного расстройств депрессивного спектра через 2 месяца от дебюта болезни является независимым фактором неблагоприятного прогноза при остром лейкозе взрослых и достоверно увеличивает риск развития рецидивов заболевания в период до 1 и до 3 лет от момента достижения ремиссии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза в целом являлись первичный ответ на лечение (время достижения ремиссии) и наличие гиперлейкоцитоза в OAK более 30*109/л в дебюте болезни

2 С учетом достоверного негативного влияния пневмонии на выживаемость, необходима ее своевременная диагностика (в том числе, при отсутствии характерной аускультативной картины) и терапия

3 Может быть рекомендованы выявление и коррекция расстройств депрессивного спектра у больных острым лейкозом, особенно на этапе завершения индукционного лечения

4 С учетом частоты встречаемости депрессивных состояний среди первичных больных острым лейкозом, целесообразно рассмотрение вопроса о введении психотерапевта в штат медицинского персонала, обслуживающего отделения онкогематологического профиля

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Коробицына О В К вопросу о медицинских и правовых аспектах оказания помощи больным лейкозами / О В Коробицына, О Ф Калев // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 80-летию со дня рождения и 60-летию трудовой, творческой, научной и педагогической деятельности проф ПД Синицына-Челябинск, 2001 -С 196-197

2 Коробицына О В Регистры заболеваний крови / О В Коробицына, А В Коробкин // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 80-летию со дня рождения и 60-летию трудовой, творческой, научной и педагогической деятельности проф ПД Синицына-Челябинск, 2001 - С 218-219

3 КоробицынаОВ Клинико-психологическая характеристика взрослых больных острым лейкозом / О В Коробицына, М Н Захарова, А В Коробкин // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины проблемы и решения», посвященной 65-летнему юбилею Челябинской Областной Клинической больницы - Челябинск ООО «Рекпол»,2003 -С 161-162

4 Коробицына О В Особенности распространенности депрессии среди первичных больных острым лейкозом / О В Коробицына, М Н Захарова, В Г Монтова, А В Коробкин // Материалы научно-практической, посвященной 60-летшо Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов - Челябинск УралМедИнфо, 2004 - С 84-85

5 Коробицына О В Влияние клинико-лабораторных, психологических и социально-демографических факторов на субъективную оценку качества жизни взрослых больных острыми лейкозами в дебюте заболевания / О В Коробицына // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика современное состояние и перспективы» -Челябинск Рекпол,2006 -С 12-14

6 Коробицына О В Влияние сопутствующей депрессии на частоту развития поздних рецидивов при острых лейкозах взрослых / О В Коробицына // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней традиционные и психосоматические подходы» - Челябинск, 2006 - С 264-267

7 Коробицына О В Влияние заниженного количества диагностико-профилактических люмбальных пункций на раннюю безрецидивную выживаемость при остром лейкозе взрослых / О В Коробицына, М Н Захарова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 68-летию Челябинской областной клинической больницы «Актуальные проблемы практической медицины» - Челябинск Рекпол, 2006 - С 80-83

8 Коробицына О В Прогностическая оценка факторов риска при острых лейкозах взрослых/О В Коробицына, А В Коробкин, МЫ Захарова //Медицинская наука и образование Урала, - 2007 -№3-С 32-35

На правах рукописи

КОРОБИЦЫНА Ольга Валерьевна

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2007

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия» Лицензия № 01906 Отпечатано в ООО "ИМСИ" Подписано к печати 03 09 07 г Объем 1 п л Формат 64x84 Гарнитура «Times New Roman суг» Бумага для офисной техники, 80 мг/м2 Тираж 100 экз

Острые лейкозы занимают по распространенности одно из первых мест среди всех гемобластозов (около 30 - 40%) [30, 62]. Острый лейкоз встречается в любом возрасте, но наиболее часто - у детей и лиц пожилого возраста. Заболеваемость острыми лейкозами в мире в последние десятилетия приобретает все большую актуальность, что обусловлено увеличением средней продолжительности жизни населения. Несмотря на относительно малую долю острых лейкозов в структуре общей и онкологической заболеваемости (заболеваемость составляет 5 на 100 000 населения [25], экономический ущерб от болезни огромен. Первичный выход на инвалидность при данном заболевании составляет около 99%, а пятилетняя безрецидивная выживаемость, при современных методах лечения, в среднем, составляет 30 — 40% [30, 62]. В настоящее время, при адекватной терапии, подавляющее большинство выживших больных по окончании курса лечения могут вернуться к обычной жизни, в том числе восстановить утраченную трудоспособность.

В настоящее время острый лейкоз — излечимое заболевание. Тактика лечения острых лейкозов продолжает совершенствоваться, в связи с чем, исходы данного заболевания становятся более обнадеживающими. Напомним, что еще 50 лет назад смертность среди больных острым лейкозом составляла 100%, а средняя продолжительность их жизни - 3 месяца [34]. Совершенствование терапевтических подходов происходит по нескольким направлениям, таким как: поиск принципиально новых биологических методов лечения (трансфузии лимфоцитов, противоопухолевые вакцины и т.д.) [67], генерация новых лекарственных средств (АТ11А, интерферон альфа, гливек), совершенствование сопроводительной терапии (колониестимулирующие факторы, мощные антибиотики, заместительные среды). Одним из направлений совершенствования оказания помощи больным острым лейкозом является индивидуализация выбора метода лечения (степень агрессивности программы химиотерапии, наличие показаний к трансплантации костного мозга) на основании наличия у пациента определенных факторов прогноза, таким образом, чтобы риск и польза от вмешательства уравновешивались. В связи с этим факторы неблагоприятного и благоприятного прогноза и детали их влияния на течение и исходы острого лейкоза продолжают активно изучаться.

Известна прямая связь неблагоприятного прогноза с возрастом, а также отрицательная прогностическая значимость кпинико-лабораторных факторов, таких как: вариант острого лейкоза, время достижения ремиссии, уровень лейкоцитов в общем анализе крови, уровень ЛДГ сыворотки крови в дебюте заболевания, а также некоторых цитогенетических характеристик опухолевых клеток [30, 62, 67]. Особенно важна комплексная оценка факторов с одновременным изучением их самостоятельного вклада в прогноз. Степень, с которой каждый из факторов влияет на прогноз болезни, остается в настоящее время не изученной. Мало исследований, кроме того, посвящено изучению специфичности влияния факторов на исходы острого лейкоза: какие из факторов наиболее ассоциированы с риском смерти в период индукции ремиссии, а какие влияют на риск развития рецидива в течение первого года болезни?

Наличие и отсутствие у больных факторов неблагоприятного прогноза позволяет сформировать группы высокого и стандартного риска. Здесь необходимо отметить, что отнесение больного в группу высокого риска вовсе не является показанием для перехода к паллиативной терапии. Напротив, больные из группы высокого риска также имеют шансы на выздоровление, но при условии применения к ним более агрессивных методов лечения, чем у больных из группы стандартного риска. Таким образом, доскональное изучение факторов прогноза позволяет адекватно оценить исходную ситуацию и выбрать оптимальный метод лечения для конкретного больного.

Еще одна область потенциальных факторов прогноза остается в настоящее время мало изученной - это взаимосвязь между соматической патологией и психологическим статусом пациента. Взаимосвязь между эмоциями и физиологическими параметрами организма, осуществляемая, прежде всего, через вегетативную нервную систему, может привести и приводит к тому, что эмоциональный статус пациента отражается на течении основного заболевания. Впервые эта взаимосвязь была четко установлена и математически доказана для сердечно-сосудистых заболеваний в 1994 году

124]. В настоящее время депрессия при сердечно-сосудистых заболеваниях является общепризнанным фактором неблагоприятного прогноза, прежде всего, предиктором внезапной коронарной смерти при остром инфаркте миокарда [55, 97]. Данное открытие дало почву для других исследований, поиска подобной взаимосвязи депрессии с другими, в том числе онкологическими, заболеваниями. Было обнаружено отрицательное влияние депрессии на выживаемость при меланоме [121], раке легкого [106, 120, 94], раке молочной железы [183, 127, 116], опухолях головного мозга [150].

Литературные данные в отношении влияния депрессии на прогноз злокачественных опухолей системы кроветворения противоречивы. Одни авторы не обнаруживают влияния депрессии на выживаемость [104, 114, 129], другие находят, что депрессия ухудшает выживаемость при лейкозах [111, 96, 93, 130, 164]. Данное противоречие, возможно, связано со сложностью набора больших однородных групп для исследования, поскольку распространенность данного заболевания меньше, чем других злокачественных опухолей, а ранняя летальность при нем высока. Однако, наличие общих патофизиологических звеньев в развитии депрессии и опухолей системы крови (дисрегуляция в иммунной системе, системе гемостаза) [46, 79, 153, 161, 181] заставляет исследователей изучать роль депрессии в прогнозе данной группы злокачественных опухолей. В настоящее время исследования в этой области продолжаются [13-15, 151, 164, 184], поскольку данный фактор прогноза имеет одну еще особенность - на него можно эффективно воздействовать.

Цель исследования: оценить прогностическую значимость совокупности соматических, клинико-лабораторных и психологических факторов в развитии неблагоприятных исходов острого лейкоза в течение 3 лет.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-соматический статус у больных в дебюте болезни и структуру осложнений в процессе лечения.

2. Изучить структуру установленных прогностических факторов и корреляционные взаимосвязи между ними на различных этапах заболевания.

3. Дать количественную оценку взаимосвязи прогностических факторов с ранними и отдаленными неблагоприятными исходами лейкоза.

4. Оценить частоту встречаемости расстройств депрессивного спектра, ее динамику в различные сроки болезни, и их самостоятельный вклад в развитие неблагоприятных исходов лейкоза.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование соматических, клинико-лабораторных и психологических факторов прогноза острого лейкоза у взрослых.

Установлена степень влияния прогностических факторов у больных острым лейкозом на риск развития смерти в период индукции, первичной химиорезистентности и частоты рецидивов в период до 1/2, 1 и 3 лет.

Определена частота встречаемости расстройств депрессивного спектра на различных этапах болезни.

Установлена специфичность влияния отдельных факторов прогноза на ближайшие и отдаленные исходы.

Показано, что количество профилактических люмбальных пункций меньше стандартного является самостоятельным фактором риска увеличения частоты ранних рецидивов.

Впервые выявлено, что наличие расстройства депрессивного спектра по окончании индукции ремиссии является самостоятельным фактором риска увеличения частоты рецидивов болезни в течение 1 и 3 лет с момента достижения ремиссии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют индивидуально оценить прогноз больного с учетом имеющихся у него прогностических факторов, и являются материалом для дальнейшей разработки стратификации риска с целью оптимизации лечения.

В исследовании получены важные данные о том, что включение в программы стандартной терапии больных с сопутствующими заболеваниями в стадии компенсации не увеличивает вероятность неблагоприятного исхода.

Результаты работы демонстрируют существование неуправляемых и управляемых факторов прогноза, на которые возможно воздействовать — неполноценная профилактика нейролейкемии, наличие депрессивного расстройства.

Полученные данные демонстрируют необходимость выявления и коррекции расстройств депрессивного спектра у больных острым лейкозом, особенно на этапе завершения индукционного лечения.

Основные положения выносимые на защиту

1. Наиболее значимыми прогностическими факторами совокупного неблагоприятного исхода являлись первичный ответ на лечение и гиперлейкоцитоз в OAK в дебюте

2. Риск смерти в период индукции и первичной химиорезистентности увеличивали: возраст старше 35 лет, тяжелый геморрагический синдром, развитие пневмонии и отсутствие ремиссии после I фазы индукции

3. Риск развития рецидива увеличивало: наличие нейролейкемии, а также ее неполная профилактика, наличие гиперлейкоцитоза, позднее время достижения ремиссии и наличие депрессивного расстройства по окончании индукционного курса

4. Наличие сопутствующего депрессивного расстройства на этапе окончания индукционного курса является независимым фактором риска увеличения частоты рецидивов на сроке до 1 и 3-х лет

ВЫВОДЫ

1. Сопутствующие заболевания внутренних органов в дебюте ОЛ выявлены у 31,5% больных. Наиболее частыми явились заболевания сердечнососудистой системы (21%) и язвенная болезнь. Наиболее частыми осложнениями индукционного лечения являлись стоматит (21%) и пневмония.

2. Наиболее часто в дебюте ОЛ встречались следующие факторы неблагоприятного прогноза: высокий уровень ЛДГ (51%), М4-5 варианты ОМЛ (36%), возраст старше 35 лет (33%) и гиперлейкоцитоз (30,5%).

3. Факторами риска смерти в индукции и химиорезистентности были: кровоизлияние в ц.н.с., отсутствие ремиссии после I фазы индукции, пневмония, возраст старше 35 лет и геморрагический синдром в дебюте.

Факторами риска рецидива в течение полугода ремиссии были: отсутствие ремиссии после I фазы индукции, нейролейкемия и ее неполная профилактика, гиперлейкоцитоз.

Факторами риска рецидива в течение 1 и 3 лет ремиссии были: нейролейкемия, гиперлейкоцитоз и депрессивное расстройство по окончании индукции ремиссии.

4. Частота встречаемости расстройств депрессивного спектра по опроснику депрессии Бека была максимально высокой в дебюте болезни - 57%, далее снижаясь через 2 месяца и через год болезни - до 37%. Частота встречаемости депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии в дебюте составила 30%, достоверно не изменяясь в течение года

Наличие расстройства депрессивного спектра по окончании индукции ремиссии является независимым фактором риска рецидива в течение 1 и 3 лет с момента достижения ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза являлись первичный ответ на лечение (время достижения ремиссии) и число лейкоцитов в гемограмме в дебюте болезни.

2. С учетом достоверного негативного влияния пневмонии на выживаемость, необходима ее своевременная диагностика (в том числе, при отсутствии характерной аускультативной картины) и терапия.

3. С учетом самостоятельной прогностической значимости неполноценной профилактики нейролейкемии и высоким процентом отказов больных от люмбальных пункций, целесообразно усовершенствование разъяснительной работы с пациентами.

4. Может быть рекомендованы выявление и коррекция расстройств депрессивного спектра у больных острым лейкозом на этапе завершения индукционного лечения.

5. С учетом частоты встречаемости депрессивных состояний среди первичных больных острым лейкозом, целесообразно введение психотерапевта в штат отделений онкогематологического профиля.