Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани (особенности клинической картины,этиологии, патоморфо

00'

60

На правах рукописи

188

РУДОЙ Андрей Семёнович

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения)

14.01.04 - внутренние болезни

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 мкй 2010

Санкт-Петербург 2010

004601188

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вячеслав Юрьевич доктор медицинских наук, профессор МОСКАЛЁВ Александр Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич доктор медицинских наук, профессор ЗЕМЦОВСКИЙ Эдуард Вениаминович доктор медицинских наук, профессор НАЗАРОВ Петр Григорьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится 07 июня 2010 года в « 11 » часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан « 20 » апреля 2010 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук, профессор

А.Е. ФИЛИППОВ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хронические, в том числе кислотозависимые заболевания органов пищеварения по-прежнему отличаются рецидивирующим течением, высоким уровнем трудопотерь, при этом чаще страдают лица молодого возраста (Ивашкин В.Т., Лапина Г.Л., 2002; Вахрушен Я.М., 2004; Лризенцов A.A., 2004; Ткаченко Е.И., 2009). Гастродуоденальные заболевания лидируют в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 10-16%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близшок А.И., Бова A.A., 2006).

Феноменология данной группы заболеваний значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии, нередко имеет характер сочетанной патологии (Пиманов С.И., 2000; Ткаченко Е.И. и соавт., 2009), в т.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений (Беляева Е.Л., 2003; Кадурина Т.И., 2003). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезенхимального матрикса и отсутствие до настоящего времени адекватного алгоритма диагностики ННСТ не позволяют определить клиническую тактику ведения пациентов при наличии эзофагогастродуоденалыюй патологии (Земцовский Э.В., 2008).

Распространенность дисплазии соединительной ткани в обшей популяции вариабельна (от 8% до 80%) и обусловлена реализацией различных диагностических «порогов стигматизации» (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007), несовершенством диагностических критериев наряду с ограниченностью молекулярного скрининга ННСТ - заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительно-тканную диеплазию (СГД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспластическис синдромы и фенотипы. В их основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от еуб клинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Трисветова Е.Л., 2005; Земцовский Э.В., 2007; Кадурина Т.И, Горбунова В.Н., 2009;). Современные открытия в молекулярной патофизиологии ННСТ показали изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-Х) (Г лотов A.B., 2003; Schalkwijk J. et al., 2001; Zwecrs M.С. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и up.) (Kinsey R. et al., 2008). Изменяется активность ростовых факторов (Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyeritz R.E., 2008; Pearson G.D. et al„ 2008), возникают мутации и инактивация рецепторов трансформирующего ростового факгора-ß (TGFß) (Mizuguchi T., 2004; Pannu II. et al., 2005).

Врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее рсмодуляции, дисфункция фибробластов, предрасполагают к язвообразованию (Рабинович П.Д., 1986; Иванов И.А., 1999; Осадчук М.А., 1998; Потапова В.Б., 2004). Вместе с тем,

имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрсгенераторно-дистрофических изменений эпителия могут служить интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом СТД до настоящего времени достаточно не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клшшко-морфологического вариантов первично диагностированного эрозивно-язвенного процесса (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии Я. />_у/о/>негативности морфогенез язвы остается неуточненным (Peura D. А. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний - дуоденальной язвы и дистального рака желудка (UemuraN. et al., 2001; Take S. et al., 2007).

Ассоциированные с иммунодефицитным состоянием ННСТ (Яковлев В.М., 1994; Глотов A.B., 2003) могут оказывать существенное влияние на патогенез эрозивно-язвенных заболеваний, при которых иммунные нарушения занимают существенное место (Москалев A.B., 1999; Циммерман Я.С., Михалева E.H., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Клетки иммунной системы, играют важную роль в цитопротекции, оказывая мощные физиологические эффекты на организованную внеклеточную матрицу и продукцию коллагена через цитокиновую регуляцию. Так, мультифункциональный IFNy опосредованно через фибробласты аннулирует эффекты стимуляции TGFß на синтез коллагена, уменьшая десмоплазию - неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-lß, IL-6, TNFa, модулирующих деградацию компонентов эксграцеллюлярного матрикса, может определять структурную характеристику постьязвенного рубца (Симбирцев A.C., Громова Ф.Ю., 2005; Riquet F.B. et al., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Я. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004;.Yakabi К. et al., 2005). Однако данные об участии цитокинов в молекулярных механизмах инициации иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.

При изменении структуры и функции соединительной ткани - важнейшей итгегративной системы, определяющей морфологическую и функциональную целостность организма, остаются неизученными комплексные механизмы интеграции иммунной и нервной системы, взаимодействующие по принципу взаимной регуляции и выполняющие общую функцию сохранения тканевого гомеостаза (Шуленин С.Н., 1997; Абрамов В.В. и соавт., 2001).

Следовательно, многие аспекты требуют новых, глубоких исследований, в связи с чем сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного

тракта, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани у лиц молодого возраста.

Гипотеза. Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

1. Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить возможные этиологические факторы и факторы риска.

2. Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.

3. Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции СТД.

4. Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов рефляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

5. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции Н. pylori в формировании морфологических изменений.

6. Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

7. Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологичсских вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.

8. Разработать концепцию формирования и прогрессировали хронических кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических синдромов и фенотипов.

Научная новизна. Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических

гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-иатоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.

Доказана роль СТД в качестве одного из ведущих иммунопатогенетических звеньев хронического атрофического гастрита, что меняет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода к тактике ведения таких пациентов. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки желудка с инфицированностью Н. pylori, которые указывают на их существенные отличительные особенности при ассоциации с ННСТ, где пилорический хеликобактер, хотя и имеет безусловное патогенетическое значение, не является ведущим этиологическим фактором.

Впервые изучены закономерности иммупорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.

Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGFß, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилей цитокинов в периферической крови.

Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогуморальной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.

Практическая значимость. Доказана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительно-тканной дисплазии. В клиническую практику внедрен алгоритм оценки диспластических синдромов и фенотипов, позволяющий реализовать фенотипический подход в оценке диспластикозависимых проявлений, индивидуализировать объем дальнейшего обследования и тактику курирования гастроэнтерологических больных.

На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдрома, антропометрического обследования, эндоскопического, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-пагоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.

Внедрена методика анализа вариабельности ритма сердца с выделением общих тенденций и закономерностей нейрогуморальной регуляции у больных с клиническими проявлениями СТД, которая позволяет проводить их стратификацию по степени риска развития и/или осложнений гастроэнтерологических заболеваний. Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВНС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клинико-диагностическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикационной терапии Н. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденалыюй зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.

Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни, ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединигелыю-тканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденалыюй зоны.

Концепция формирования и прогрессирования хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительно-тканной дисплазии и заболеваниями эзофагогастродуоденалыюй зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.

Осиовные положения, выноснмые на защипу.

1. Наличие соединительно-тканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как неблагоприятное. Частота "атипичного" болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.

2. Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированное™ И. pylori является относительной.

3. У больных с язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированными с диспластикозависимым процессом, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при Н. pylori-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 2 и 3 типа на фоне симпатикотонии объясняют коморбидный иммунопатогенез сочетанной патологии.

4. Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования), метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной системы в виде зависимости уровня цитокинов от количественных (спектральных и временных) параметров ВРС и свободного оксипролина сыворотки крови по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительно-тканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатического отдела ВНС, общей дезадаптации и ухудшении функционального состояния организма формируется особый иммунопатологический ответ.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлен анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ

им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.

Апробации и публикации. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (CI16, 2004); XI съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2006); X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006); международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной системы в норме и патологии» (СПб, 2007); международных Славяно-Балтийских научных форумах. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (СПб, 2007; 2008; 2009; 2010); VIII международном конгрессе «Кардиостим» (М, 2008; 2009); I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (СПб, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Минск, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России (М, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» (СПб, 2009); ежегодной Всероссийской i тучно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 2009).

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 17 статей, из них 11 в рецензируемых журналах ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 388 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 63 таблицами. Список литературы содержит 452 библиографических источника, в том числе 251 отечественных и 201 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование было осуществлено в период с 2001 по 2.009 г.г. в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ ЛенВО МО РФ, кардиоревматологическом и гастроэнтерологическом отделениях 432 ГВКМЦ РБ. Комплексно были обследованы 309 больных молодого возраста с язвенной болезнью, с различными вариантами хронического гастродуоденита, гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью, которые были ассоциированы с наследственными нарушениями структуры и функции соединительной ткани. Достоверность обеспечена методом случайной выборки.

Рандомизация и формирование групп обследованных. Больные были распределены по группам (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных с учетом нозологической принадлежности и СТД

Эзофагогастродуоденальные заболевания Больные без признаков СТД (группа контроля), п(%) Больные с признаками СТД, п (%) | Всего, п (100%)

1-я группа 2-я группа

Хронический гастродуоденит 33 (23,1) 53 (37,1) 57 (39,9) 143

Эрозивный эзофагогастродуоденит 7 (12,9) 20 (37,1) 27 (50,0) 54

Впервые выявленная (острая) язва луковицы 12-ти перегной кишки 23 (42,3) 15 (27,8) 16 (29,6) 54

Хроническая язва луковицы 12-ти перегной кишки 7 (17,5) 16(40,0) 17(42,5) 40

Язвенная болезнь желудка 0 8 (66,8) 4 (33,3) 12

Всего, п (100%) 70 112 121 303

Вариант нормы 39 (86,7) 5(11,1) 1 (2,2) 45

В исследование также были включены 39 здоровых мужчин (22±2,5 лет) без соматической патологии и признаков дисморфогенеза соединительной ткани. Распределение по нозологическим формам заболеваний среди диспластических синдромов и фенотипов представлено в таблице 2.

В группу с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вошли 94 больных в фазе обострения (п=78), в фазе ремиссии (п=16), в том числе 64 больных с признаками СТД (возраст 21,3±2,2 лет, средняя длительность заболевания - 0,8±0,14 года). Эти больные были разделены на 2 группы в зависимости от степени выраженности признаков дисморфогенеза соединительной ткани: с невыраженными проявлениями СТД (1-я группа, 31 больной, 32,3%) и с выраженными СТД (2-я труппа, 33 больных, 35,1%). В группу контроля включено 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (п=25) и ремиссии (п=5) без признаков СТД (возраст 21±1,5 лет, анамнез 0,6±0,3 г).

Больные с эрозивными изменениями слизистой оболочки эзофагогастродуоденалыюй зоны также были разделены на группы (54 больных): 1-я и 2-я группы включали, соответственно, 20 и 27 больных, группа контроля - 7 человек (средний возраст составил - 21±1,4 года, анамнез заболевания - 5,4±1,2 года). Больные с хроническими гаспродуоденитами (143 больных): 1-я и 2-я подгруппы включали, соответственно, 53 и 57 больных, группа контроля - 33 человека (средний возраст- 21±1,3 год, анамнез заболевания - 4,7±0,9 года). Больные с хроническими эрозиями желудка входили в вышеперечисленные группы больных (п=6). Гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь (ГЭРБ), как сопутствующая нозологическая форма, имела место у 121 больного (36%).

В основу распознавания соединительно-тканной дисплазии был положен принцип разделения внешних проявлений СТД на три группы (костно-скелетные, кожно-мышечные и суставные). Алгоритм деления классифицируемых диспластических фенотипов заимствован из Национальных российских рекомендаций «Наследственные нарушения соединительной ткани», разработанных комитетом

экспсртов и рабочей группой во пиве с проф. Э.В. Земцовеким (2009г) в нашей модификации.

Таблица 2

Распределение больных но нозологическим формам и диспластическим фенотипам

Эзофагогастродуоденальные заболевания, п (%)

эрозивный эзофаго-гастро-дуоденит язвенная болезнь

Диснластичеекий фенотип 2 я хронический гастро- 12-ти перстной кишки желудка | 1

а 1 дуодсниг острая хроническая

Вариант нормы, п=109 39 33 (47,2) 7(10,0) 23 (32,9) 7 (10,0) 0

Повышенная 41 (47,1) и чо ^ — со ч_-* 12 (13,8) 11 (12,7)

диспластическая стигматизация, п=90 3 (8Д)

Неклассифицируемый фенотип, п=29 0 13 (44,9) 7 (24,1) 5 (17,2) 3 (10,4) I (3,5)

Изолированный ПМК, п=27 2 12 (48,2) 4 (16,0) 3 (12,0) 5 (20,0) 1 (4,0)

Первичный (семейный) ПМК, п ЗЗ 0 18 (54,6) 5 (15,2) 6 (18,2) 4 (12,1) 0

Гипермобильный фенотип, п-34 0 11 (32,4) 7 (20,6) 3 (8,8) 10 (29,4) 3 (8,8)

Марфаноподобная внешность, п=15 1 7 (50,0) 5 (35,7) 2 (14,3) 0 0

Марфаноподобный фенотип, п=11 0 8 (72,7) 3(27,3) 0 0 0

Всего, п (100%) 45 143 54 54 40 12

Выделяли фены, включенные в рекомендации по диагностике основных ННСЛ . в частности, использовали Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (Бе Раере А. et а1., 1996), Вилльфраншскую классификацию (Beighton Р. е1 а1., 1998), диагностические критерии для доброкачественной формы синдрома гипермобильпости суставов (СгаЬате К. е1 а1., 2000). Мобильность суставов оценивалась но методике Р. Beighton и Р. Ногап (1973). Кроме того, оценивали внешние фены, включающие малые аномалии развития (стигмы дисэмбриогенеза или дисморфогенетические признаки), и внутренние (висцеральные) феньг дисплазии, которые оценивались в соответствии с рекомендациями Г.И. Лазюка (1983), О.М. Гофмана (1987), Н.П. Бочкова (2002), МЛ. СЛевЬу и К.К. РуегЦ/ (1989). При выявлении не менее четырех из шести внешних фенов Гентских критериев (предполагающих наличие только признаков вовлечения костно-скелегной системы при изъятии требования относительно высокой степени их выраженности) констатировали марфаноподобную внешность, а при условии вовлеченности и других

органов и систем - марфаноподобный фенотип. Гипермобильный__фенотип

предполагал наличие признаков преимущественного вовлечения суставной системы (3 признака и более из критериев синдрома гипермобильпости суставов) с обязательным показателем суставной гипермобильпости 4 и более баллов по Р. Beighton (1973). В

связи с растяжимостью кожи и/или широкими атрофическими стриями только у 3 больных, отвечающих критериям элерсоподобного фенотипа, последних рассматривали в структуре гипермобильного фенотипа. Неклассифицируемый фенотип определяли при отсутствии достаточного количества признаков для диагностики вышеперечисленных фенотипов, при этом выявляли шесть и более любых внешних фенов дисгшазии (признаки вовлечения косгно-скелетной, суставной системы и кожи) или пять признаков с условием наличия висцерачыюй диснластической стигматизации. Первичный пролапс митрального клапана (ПМК) диагностировали при эхокардиографическом исследовании с учетом наличия критериев, отвечающих за вовлечение суставной системы, и внешних проявлений со стороны кожи. В противном случае, при вовлеченности только костно-скелетной системы ПМК рассматривали как плейотропное проявление в структуре марфаноподобного фенотипа. Повышенную диснластическую стигматизацию определяли по наличию разных вариантов сочетания костно-скелетных, кожных и суставных и висцеральных фенов, а также малых аномалий развития без самостоятельной клинической значимости (в целом 3-5 стигм дисэмбриогенеза). Изолированный ПМК диагностировали при отсутствии клинических данных (в т.ч. без нарушения внутрисердечиой гемодинамики и миксоматоза) и расценивали как эхокардиографический феномен.

В конечном итоге были сформированы две группы с выделением маловыраженных (легких) - 1-я группа - и выраженных (тяжелых) проявлений СТД -2-я группа. К выраженным проявлениям дисплазии относили больных с первичным ПМК, марфано-, элерсданлоподобным, неклассифицированным и гипермобильным фенотипами. К маловыраженным (легким) проявлениям СТД относили больных, имеющих повышенную диспластическую стигматизацию и феномен (изолированный) ПМК. Группу, объединявшую пациентов с минимальной частотой клинических проявлений дисплазии (1-2 фена), не превышающих таковую в популяции, использовали как контрольную.

Этапы исследования: 1) анализ медицинской документации, анамнеза заболевания и жизни; генеалогическое исследование, позволяющее установить наследственный характер патологии; первичное иммунологическое обследование иммунодефицитных состояний, общеклинические методы исследования с целью стандартной оценки клинико-функциональных показателей и контроля соответствия критериям включения; 2) оценка внешних и висцеральных признаков С'ГД с выделением контрольной группы (отсутствие дисморфогенеза) и 6-ти диспластических фенотипов СТД с последующим их разделением на более крупные группы сравнения: 1-я - невыраженные и 2-я - выраженные классифицируемые синдромы и фенотипы; 3) специальные методы исследования: эзофагогастродуоденофиброскопия (ЭГДФС) с использованием эндоскопа фирмы «Olympus» GIF-Q30 (Япония), рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки по показаниям, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, велоэргометрическая проба по стандартному протоколу. Эхо-КГ проводили по общепринятой методике на ультразвуковом аппарате SSH-140A с использованием датчика с частотой 3,75 МГц в М- и B-режимах (Toshiba, Япония). Допплер-ЭхоКГ проводили из апикального доступа при положении контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана. Методом диагностики пролапса митрального клапана была двухмерная ЭхоКГ с применением критериев L.A. Freed и соавт. (2002). Для оценки размеров корня и диаметра аорты на уровне синусов Вачьсальвы

использовали номограммы и критерии с учетом допустимых колебаний от величины поверхности тела (Roman M.J. ct al., 1989).

Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). Использовали аппаратно-программный комплекс ВНС-спектр (фирма «Нейро-Софт», Иваново). Исследование проводили в соответствии с Рекомендациями рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Лмсриканского общества стимуляции и электрофизиологии и анализировали в соответствии с рекомендациями Баевского P.M. и соавт. (2001), Михайлова В.М. (2002). Проводили частотный анализ записей интервалов R-R с расчетом: общей мощности спектра (TP; мс2); спектральных мощностей ультрашнкочастотного (0,003-0,04 Гц; VLF; мсг), низкочастотного (0,040,15 Гц; LF; мсг), высокочастотного (0,15-0,4 Гц; HF; мс2) компонентов; отношения мощностей LF/11F, как меры баланса симпатического и парасимпатического влияния на синусовый ритм. Для их количественной оценки проводили кардиоваскулярные тесты (КВТ), где учитывали: дыхательный коэффициент (Кдых./мин), коэффициент 30:15 (К3015), коэффициент Вальсальвы, степень снижения систолического артериального давления (АД) во время активной ортостатичеекой пробы, степень прироста диастолического АД при проведении пробы с изометрическим напряжением. Первые два показателя оценивают парасимпатические влияния, последние два - симпатические, а коэффициент Вальсальвы характеризует усредненное влияние. В целом оценку реактивности парасимпатического отдела ВНС проводили по коэффициенту 30:15, как наиболее физиологически обоснованному. Уровень функционирования физиологической системы, текущее функциональное состояние, адаптационные резервы организма изучали на основе стресс-индекса напряжения и комплексной оценки показателей активности регуляторных систем в баллах, рассчитанных аппаратно-программным комплексом.

Иммунологические методы. Клеточный иммунитет изучали в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител научно-производственного центра "МЕДБИОСГ1ЕКТР": CD3 (изотип lgG2a) -Т-клетки; CD4 (изотип IgGl) - Т-хелперы (Th); CD8 (изотип IgGl) - Т-цитотоксические; CD16 (изотип IgGl) - NK-клетки; CD20 (изотип IgGl) - В-лимфоциты, CD25 (IgGl) - рецептор интерлейкина-2. Результаты реакции через 24 часа оценивали на люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-Р8 с использованием объектива х90 и окуляра х7. Для оцени гуморального иммунитета изучали концентрации иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле с моноспсцифическими сыворотками против иммуноглобулинов человека по G. Manchini (1965). Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли в сыворотке крови по А.И. Алферову (1981) в собст венной модификации. Определение компонентов комплемента человека (СЗ, С5) и цитокинов (TNFa, IFNy, IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10), TGF0 осуществляли с помощью диагностических тест-систем и реагентов для твердофазного иммуноферментного анализа ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), "BIOSOURCE" (Бельгия). Кислородзависимые механизмы фагоцитоза изучали в цитохимическом варианте НСТ-теста по Виксман М.Е., Маянскому А.И. (1979), а кислороднезависимые - при помощи лизосомалыю-катионного теста (ЛКТ) по Пигаревскому В.Е. и соавт. (1981). Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов оценивачи но проценту фагоцитирующих нейтрофилов и среднему числу поглощенных микробов.

Биохимический метод определения оксипролина. Из белковых компонентов волокнистой части соединительной ткани исследовали свободный оксипролин в сыворотке крови колориметрическим методом И. Бергмана и Р. Локслей (1963) в модификации П.Н. Шараева с соавторами (1990) после пребывания больных на диете, не содержащей желатина. Полученные экстинкции сравнивали со стандартным разведением L-4-оксипролина.

Морфологическое исследование. При гастродуоденофиброскопии прицельно брали 3-5 биоптатов из фундального и антралыгого отделов желудка, которые фиксировали в 10% растворе нейтратьного формалина по Лилли в течение 12 часов, проводили в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа (ШИК-реакция), по Романовскому-Гимзе для качественной обзорной и морфометрической оценки препаратов. Волокнистые структуры, включающие коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна, выявляли после окраски препаратов по Ван-Гизону, резорцин-фуксином по Вейеру после импрегнации срезов серебром. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Nicon Eclipse 400 («Nicon» Япония) с использованием цифровой фотокамеры.

Структуру слизистой оболочки оценивали совместно с проф. В.Ю. Голофеевским с помощью визуально-аналоговой шкалы согласно рекомендациям В.Ю. Голофеевского (1994) и классификации хронического гастрита по М. Dixon с соавт. (1996) и Аруину Л.И. (1996). Учитывали топографию изменений, активность и степень воспаления и дистрофии, наличие кишечной метаплазии и атрофии, лимфоидных фолликулов, участков фиброза, степень обсеменснности слизистой оболочки желудка //. pylori. Состояние стромы слизистой оболочки оценивали по объемному содержанию нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, лимфоцитов, плазматических клеток.

Инфицированность слизистой оболочки Н. pylori оценивали биохимическим методом с помощью теста «ХЕЛГ1ИЛ» (Санкт-Петербург) со специфичностью 9294%, быстрого уреазного теста сразу после взятия биоптата и гистологического анализа в процессе микроскопии гистологических препаратов при увеличении 1450 (об. х90, ок. х15). Выделяли 3 степени колонизации: слабую (+) - до 20 микробных тел в поле зрения; умеренную (++) - до 50 микробных тел в поле зрения и выраженную (■+++•) - свыше 50 микроорганизмов в поле зрения.

Методы количественного и статистического анализа. Результаты исследования обработаны на персональном компьютере Pentium-IV с использованием стандартных пакетов программ Correspondence Analysis ШШ «Statistica 6.0 for Windows» для статистического анализа. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки с оценкой различий по t-критерию Стыодента. Для оценки значимости различий относительных величин частот наблюдений применяли методы максимального правдоподобия (M-I1), медианный тест, анализ вариаций (ANOVA) по Краскелу-Уолису с использованием критерия согласия - х2 критерий Пирсона, точного критерия Фишера или /ь2 с поправкой Йетса на непрерывность. Множественные категорированные данные оценивали с помощью многомерного метода анализа соответствий с расчетом величины инерции (ф2) и меры связи признаков (коэффициента сопряженности (|>). Проводили однофакторный и многофакторный параметрический • дисперсионный анализ. Оценку значимости различий средних значений показатель-отклика для различных уровней факторов оценивали методом апостериорного сравнения средних с использованием критерия

LSD, а значимость влияния факторов но F-критсрию Фишера. Предшествующую гипотезу о равенстве дисперсий признака проверяли тестом Левена. Применяли однофакторный корреляционный (в т.ч. непараметрический) и ре1рессионный анализ с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону (Кепд&тлу (т), Спирмену (R) и гамма-корреляции (у)), и регрессии, оценкой их достоверности по F-критершо Фишера, оценкой точности и надежности по вспомогательной переменной Фишера. Выполняли многомерный линейный регрессионный анализ с использованием алгоритма прямой пошаговой процедуры (Forward stepwise) и включением прогностических признаков, моделированием количественных выходных параметров-откликов на воздействующие факторы с последующим дисперсионным анализом и оценкой эффективности модели (при коэффициенте детерминации R2>0,5). Оценка степени влияния факторов (Kj,%) на моделируемый параметр рассчитывалась но величине стандартизированных коэффициентов регрессии (Beta). Проводился логистический рефессионный анализ с построением статистической модели для прогнозирования вероятности наступления события бинарного признака (атрофии слизистой оболочки желудка) по имеющимся данным (факторам риска) и расчетом для каждого из них отношения шансов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и клинико-эндосконическая картина хронических эзофагогастродуоденальных заболеваний.

В процессе анализа соответствий выявлена умеренная взаимосвязь между выраженностью СТД и частотой впервые диагностированных эзофагогастродуоденальных заболеваний (ф=0,43; х2=32,9; р<0,001; п=156). Гак, в 1-й и 2-й группе без «гастритического» анамнеза отмечена более высокая частота и степень соответствия с хроническими (74,2% и 67,5%) и эрозивными гастродуоденитами (14,5% и 27% соответственно) в сравнении с группой контроля (52,6% и 3,5% соответственно; р<0,001). С помощью анализа соответствий была установлена умеренная связь (ф=0,3; /2 =46,3; р<0,017; п=303), позволившая провести описательное сравнение структуры, частоты и взаимосвязи (сопряженности <р) хронических гастродуоденальных заболеваний среди диспластических фенотипов. Оценка этих взаимосвязей представлена на двумерной диаграмме в координатах первых 2-х базисных векторов, имеющих максимальный вклад в объяснение соответствий на 56,3% и на 30,7% (рис. 1). Для больных с признаками С'ГД были не характерны острые язвы луковицы двенадцатиперстной кишки (8-17%), а максимальная частота отмечена у больных без СТД (32%; р<0,02). Напротив, максимальная частота и соответствие хронической формы язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и острых язв желудка обнаружена у больных с гипермобильным фенотипом (ф=0,5; 29% и 9% соответственно) в сравнении с контролем (10% и 0%; р<0,02). Острые эрозии эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки были достоверно чаще отмечены у больных с марфаноподобной внешностью (ф=0,36; 35%) и марфаноподобным фенотипом (ф=0,36; 27%), в меньшей степени с гипермобильным (ф=0,51; 24%) и неклассифицированным фенотипами (ф=0,14; 21%) в сравнении с контролем (10%; р<0,02). Максимальная распространенность и связь хронического гастродуоденита выявлена у больных с первичным ПМК и марфаноподобным фенотипом (54%; ф=-0,21 и 72%; ф=0,36 соответственно).

Анализ факторов риска показал, что наследственный анамнез язвенной болезни у пациентов с признаками СТД встречался не чаще, чем в контроле (38,3-57,2% против 44,8%). Принимая во внимание то, что у больных с острыми осложнениями ранее обнаружен наименьший вклад наследственного фактора (Голофеевекий В.Ю., 1994), можно ожидать более тяжелое течение язвенной болезни при наличии СТД, которая также не имеет четкой генетической детерминированности. Поэтому у пациентов с клинической картиной предъязвенного состояния и повышенной диспластической стигматизацией имеется потенциальная 2-х кратная угроза реализации наследственной отягощенное™ (32%) в сравнении с выраженными формами СТД и контролем (17%; р<0,2).

Положение изучаемых признаков в координатах двух базисных векторов Оценка значимости по СЫ-5циаге (хи-квадрат): 46,3 (р<0,02)

Первый базисный вектор; Общая инерция: 0,086 (56,3% от инерции)

Рис. 1. Диаграмма взаимосвязи по показателю сопряженности (р' между дисплаешческими фенотипами и хроническими гастродуоденальными заболеваниями

Примечание: А 1 - хронический гастродуоденит, 2 - острый эрозивный гастродуоденит, 4 впервые выявленная (острая) язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 5 - хроническая язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 6 - язва желудка;

• 1 - группа контроля; 2-8 - порядковые номера диспластических фенотипов.

Длительность «гастритического» анамнеза достоверно увеличивалась при нарастании выраженности СТД, совпадая с формирующимся в детстве хроническим гастродуоденитом (в среднем - 3 года в сравнении с 1,5 годами в контроле, р<0,05). Характерными особенностями «предъязвенного» состояния и язвенной болезни явилась отчетливая тенденция к нарастанию частоты стрессовых ситуаций, предшествующих госпитализации, психических факторов, совпадающих с выраженным болевым синдромом и формированием язвенных поражений на фоне СТД (50-53% и 30-40% против 17-32%). Особенностью больных с СТД также явилось значимое (^=5,2; р<0,02) нарастание частоты рецидивирующего течения дуоденальной язвы (40-42% против 17,5% в контроле). Оценка сроков рубцевания язв

выявила их большую продолжительность у пациентов е СТД (18,8±2,6 дней по сравнению с 16,6±3,1 днями в группе контроля, р>0,1).

Вероятность иммунопатологических состояний подтверждается более высокой частотой в анамнезе рецидивирующих и хронических инфекций и аллергических реакций у больных с СТД (61-48,1%; р<0,004 и 26-27%; р<0,05) в сравнении с контролем (32,1-9,3% соответственно). Этот факт позволял уже на этане донозологической диагностики считать таких пациентов иммунологически «компрометированными». Возможная иммунная недостаточность более чем у половины больных с СТД (54%) и сочетание инфекционного и атлергического компонентов в 6-9% случаев в сравнении с 1,1% случаев в контроле (р<0,005) существенно увеличивали вероятность дальнейшего лабораторного доказательства иммунных нарушений. Максимальная частота инфекционного синдрома в анамнезе (р<0,05) имелась у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями с первичным ПМК (68%; <р=0,49) и марфаноподобной внешностью (70%; <р=0,33).

Были получены данные о том, что совокупность болевого и диспепсического синдрома имеет существенную диагностическую ценность для прогноза более неблагоприятного варианта течения язвенной болезни. Так, болевой синдром в группе контроля по времени и связи с приемом пищи соответствовал классическим проявлениям язвенной болезни. В контроле имелась тенденция к ночной и тощаковой боли (до 57%; р<0,07 и 84%; р>0,1), связанной с ваготонией и кислотной гиперпродукцией, тогда как во 2-й группе на фоне преобладания симнатикотонии (р<0,05) боли чаще возникали вскоре после приема пищи (32%; Я=0,2; р<0,05), в течение 2-3 последующих часов (55%) в сравнении с контролем (8% и 31%), отличаясь длительностью и эмоциональной окраской (80%; т=0,3; р<0,01). Это характеризует «стирание» типичных особенностей рецидива язвенной болезни при СТД. Выраженность болевого синдрома при СТД принимала огтенок ноющих болей, чаще тупого характера (53% против 48%), тогда как в группе контроля - чаще острая (резкая, приступообразная - 60% против 43,3%; р>0,2). Сравнение частоты "атипичного" болевого синдрома (иррадиация или локализация вне эпигастрия, потеря связи с приемом пищи, отсутствие суточной динамики) показало ее различия с контролем (до 60% у больных с СТД, в контроле 20%; х2=И,3; р<0,01), особенно при гипермобильном фенотипе и изолированном ПМК (до 66%; ф-0,4; р<0,05). Представляется важным клинический параллелизм дисфункции билиарного тракта в виде рефлюксов и дискинезий желчного пузыря (до 70-90%) при СТД (Буланкина Е.В., 2002) и язвенной болезни. Билиарная дисфункция при СТД проявляется симптомами боли в правом подреберье (до 20%), а у больных с первичным и изолированным ПМК - до 37-25% (х2=12,6; р<0,04). Отсутствие типичного «язвенного» болевого синдрома или неопределенный абдоминальный дискомфорт в 9-10% случаев при сопутствующей СТД (при гипермобильном фенотипе в 13,3% случаев) наблюдатись при хронической форме язвенной болезни (в контроле 3,8%), выявленной случайно при ЭГДФС. Таким образом, "язвенные" особенности боли у лиц с проявлениями СТД утрачивают свою яркость и выраженность, что может маскировать язвенную болезнь и приводить к ее несвоевременной диагностике.

Другим ведущим клиническим проявлением был диспепсический синдром (90,2%), а наиболее частыми проявлениями его были изжога (до 63 %) и отрыжка воздухом (43%), отражающие недостаточность нижнего сфинктера пищевода с гастроэзофагеальными рефлюксами. Частота этого синдрома при язвенной болезни достоверно нарастала при выраженной СТД (-/--0,27: р<0,03 и у~-0,4; р<0,001).

Полученные нами данные свидетельствуют, что при язвенной болезни у лиц молодого возраста могут преобладать диспепсические жалобы, особенно изжоги (до 80%), с нарастанием частоты диагностики ГЭРБ. Подтверждение этого факта, особенно при высокой распространенности //. pylori, имеется и в литературе (Васильев Ю.В., 2004; Wu J.C.Y, et al., 2001). В целом, встречаемость диспепсических жалоб была вариабельной и достоверно нарастала при диспластических фенотипах (при первичном ПМК в 100% случаев) в сравнении с контролем (80%).

Эндоскопические признаки нарушений гастродуоденальной моторики совпадали с появлением чувства тяжести и переполнения в эпигастрии после еды у больных с С'ГД (р>0,1). Следует заметить, что у больных с первичным ПМК частота раннего насыщения встречалась в 71%, чувство тяжести, вздутия и переполнения желудка - в 85%, рвота с предшествующей тошнотой - в 50% (в группе контроля - в 32% и 36% и 25 % случаев соответственно). IIa фоне СТД закономерно нарастала частота симптомов кишечной диспепсии, таких как метеоризм (34-41%), диарея (1519%), тенденция к задержке стула (12-15%). При этом у больных с первичным ПМК и при повышенной диспластической стигматизации частота нарушения стула в виде диареи (46%; (р=0,67 и 24%; <р=0,44) превышала таковую в контроле (3,9%; "¿=1,2; р<0,01).

Таким образом, течение язвенной болезни на фоне СТД можно характеризовать как атипичное в 60% случаев с высокой частотой сочетания с ГЭРБ.

При анализе болевого синдрома у больных с хроническим и эрозивным хастродуоденигом при наличии СТД частота его была достаточно высокой (58,163,6%; р<0,05) в виде диффузной боли (21,1-32,43%; х2=8,1, р<0,03), тупых болей в правом подреберье (10,5-15,1%; р<0,06) в сравнении с контролем (25,5%; 5% и 0% случаев). Иррадиация боли отмечена у больных с СТД в 6,9-13,2% (р>0,18), но без типичной характеристики. В контроле боли были ограничены эпигастрием и левым подреберьем (15%), не имели иррадиации и отчетливой связи с приемом нищи, с тенденцией к появлению ночыо (15%). Постоянные, тупые и распирающие боли отмечены в 1/3 случаев у больных с С'ГД (39-34,3%) в отличие от контроля (10,0%; р<0,04).

У больных с хроническими гастритами, в отличие от язвенной болезни, ведущим был диспепсический синдром в 90,2% случаев. У больных с «предъязвенным» состоянием на фоне СТД частота желудочной диспепсии достоверно нарастала (80-91%; р<0,001), увеличивалась частота симптомов ГЭРБ (52-74%; р<0,03) и билиарной дисфункции (24-28%; р<0,05) в сравнении с контролем (30%, 25% и 5% соответственно). Тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита, как проявления дисмогорных расстройств, чаще наблюдали при неклассифицированном фенотипе и марфаногюдобной внешности (от 30% до 63% в сравнении с контролем, 10-15%; р<0,05). Это, вероятно, было связано с более частым развитием у них хронического атрофического гастрита с секреторной недостаточностью. Следует заметить, что при повышенной диспластической стигматизации частота изжоги, при которой снижение качества жизни сопоставимо .с пациентами, имеющими эрозивную ГЭРБ (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004), достигала 77,7% (ф=0,41; р<0,004), тогда как при марфаноподобном фенотипе и в контроле - не более 25-27% случаев. Больные с изолированным и первичным ПМК часто жаловались на горечь во рту, как проявление возможной билиарной дисфункции (до 28-44%; ф=0,66; р<0,05), что являлось ярким примером ассоциированной патологии «диспластического» сердца и

биллиарной системы. Кишсчиую диспепсию и признаки синдрома малабсорбпии (метеоризм, послабления стула и др.) наблюдали у каждого третьего пациента с СТД (32-37%; р<0,05), особенно при первичном 11МК (до 50%; р<0,05) в сравнении с 515% в контроле. Частота атипичных клинических проявлений хронических гастродуоденитов закономерно нарастала у больных с СТД (42-56%) в сравнении с контролем (5%; р<0,001). При этом наблюдали случаи атипичного (бессимптомного) течения катарального эзофагита при марфаноподобной внешности (до 15%) и безболевой формы эрозивной ГЭРБ при гииермобилышм и элерсонодобном фенотипах.

Таким образом, атипичноегь клинических особенностей язвенной болезни и различных вариантов хронического гастрита (гасгродуоденита) при СТД, включая частое сочетание их с формированием ГЭРБ и нарушениями эзофагогасгродуоденальной моторики, диктуют необходимость выполнения ЭГДФС пациентам с признаками ННСТ с диагностической и профилактической целью даже при отсутствии клинической симптоматики.

Особого внимания заслуживает тенденция к формированию как неэрозивной, так и эрозивной ГЭРБ у пациентов с СТД. Так, при СТД возрастала частота диагностики катарального (41-56%) и эрозивного рефлюкс-эзофагита (15-24%) у больных с эрозивными гастритами (р<0,1) и дуоденальными язвами (р<0,05), особенно часто при первичном ПМК и гипермобильном фенотипе в сравнении с контролем (27-33% и 5-16% соответственно, р<0,01). Примечательна тенденция к нарастанию частоты объективных (эндоскопических) критериев (до 44%; р<0,07) и симптомов (до 78%; ф- 0,56; р<0,004) сопутствующей неэрозивной и эндоскопически негативной ГЭРБ у больных с повышенной диспластической стигматизацией. Тем не менее, обратная закономерность имела место при диспластических фенотипах с преимущественным вовлечением костно-суставной системы (33%; р<0,07 и 27%; <р=0,41; р<0,004), не превышающей таковую в контроле (25%). Это объяснялось конституциональными особенностями марфаноподобной внешности - облигатным астеническим телосложением, находящимся в обратной зависимости от частоты рефлюксной патологии. Так, большая протяженность абдоминального отдела пищевода и более острый угол Гиса могут положительно влиять на запирательную функцию нижнего пищеводного сфинктера. Г'ипоеенситивность эзофагокардиального перехода (до 15%), включая безболевую форму эрозивной ГЭРБ при гипермобильном и элерсоподобном фенотипе, может быть объяснена гиперкатаболическим синдромом - низким индексом массы тела (р<0,05), который наряду с курением, мужским полом является независимым фактором риска бессимптомного течения эзофагита (Моги Т. е1 а1., 2008). При хронических гастродуоденалытых заболеваниях частота грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, являющейся признаком СТД, нарастала с увеличением выраженности СТД до 17-33% (р<0,01), встречаясь в целом в 6,6-19% и в 2-3 раза чаще при язвенной болезни. Еще более значимые различия касались недостаточное™ нижнего пищеводного сфинктера. Частота се выявления увеличивалась с нарастанием фенотипической выраженности СТД (до 57-80%; 11=0,25; р<0,001) и в 2-3 раза превышала в контроле (23-34%; р<0,008), особенно у больных с марфаноподобным и гипермобильным фенотипом, первичным ПМК. Можно полагать роль симпатикотонии (р<0,05), лежащей в основе несостоятельного антирефлюксного механизма у больных с СТД, т.к. проксимальный отдел пищевода отличается особенно высоким содержанием а-адренорецепторов.

Признаки дуоденогастралыюго рефлюкса наблюдали в среднем у каждого

второго больного всех групп, особенно при первичном ПМК и неклассифицированном фенотипе (до 60%), однако без значимых различий (р<0,4). Частота зияния привратника нарастала с выраженностью СТД, особенно у больных с первичным ПМК, неклассифицированным и гипермобильным фенотипом (до 62,0%; р<0,002), в три раза чаще встречаясь при язвенной болезни (до 40%), чем при предъязвенных состояниях (13%), в сравнении с контролем (20,8%; р<0,007 и 3%; р<0,05 соотвегствеино). В развитии нарушений замыкательной и антирефлюксной функции сфинктера привратника важную роль играют аномалии формы и расположения луковицы двенадцатиперстной • кишки в 8-11,2% до 20,0-^63% при диснластических фенотипах (р<0,05).

Наиболее частыми патологическими изменениями при эндоскопии были признаки воспаления антропилоробульбарной слизистой оболочки, но без значимых различий. Эндоскопическую картину эрозивного гастрита (острые эрозии) при всех изучаемых нозологиях наблюдали в 12,7-20%, чаще (р<0,04) у лиц с неклассифицированным фенотипом (44%), повышенной диспластической стигматизацией (26,3%) и марфаноподобной внешностью (25%). Примечательна высокая частота выявления острых эрозий в периульцерозной зоне у пациентов с первичным ПМК (70%) и гипермобильным фенотипом (62,5%) в сравнении с контролем (30,0%, р<0,03), что указывало о формировании и рубцевании язвенного дефекта с выраженным фоновым эрозивным бульбитом.

При эндоскопии частота острых эрозий с разной локализацией, сопутствующих язвам, на фоне СТД была выше, чем в контроле (62,2-66,7% против 36,7%; р<0,03), особенно у больных с первичным ПМК (80,0%; ф=0,42), гипермобильным фенотипом (62,5%; ф=0,14) и повышенной диспластической стигматизацией (70%; (р=0,42). Важно отметить тенденцию к локализации эрозий одновременно в смежных зонах эзофагогастродуоденалыюй слизистой оболочки при СТД (27-38%, в контроле 20%; р<0,17), с максимальной вероятностью одновременного их выявления в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке при гипермобильном фенотипе и первичном ПМК. Анализ топики язвенных дефектов показал отсутствие различий по частоте локализации отдельных дуоденальных язв с низкой частотой их образования на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, но с тенденцией к преобладанию частоты т.н. "зеркальных" язв - 35% на фоне выраженной СТД. Хронические эрозии чаще обнаруживали у больных с марфаноподобной внешностью и гипермобильным фенотипом (6,3-16,7%, в контроле 5%).

Полученные нами данные о высокой частоте рефлюксных явлений и дисфункции сфинктеров пищевода и желудка подтверждают точку зрения о ведущей роли эзофагогастродуоденалыюй дисмоторики в развитии диспепсических явлений, но при СТД эти нарушения становятся особенно выраженными.

Особенности вегетативной регуляции у больных с эзофагогастродуоденальнымн заболеваниями в сочетании с СТД. В целом при изучаемых заболеваниях спектр изменений ВНС без учета сопутствующей СТД носил предсказуемый характер и отражал классические представления о преобладании симпатических влияний при эрозивных гастритах и ваготонической направленности при язвенной болезни. Это выражалось в смещении индекса симпатовагального взаимодействия (р<0,05) с уменьшением парасимпатических влияний (НР) (р<0,02) на общую модуляцию сердечного ритма у больных с эрозивными эзофагогастродуоденитами. У больных язвенной болезнью, напротив, мощность высокочастотных колебаний (НР) значимо увеличивалась более,

чем на 45% (р<0,002). Однако на фоне СТД исходные нарушения вегетативной регуляции в целом заключались в виде симнатовагального дисбаланса с преобладанием симпатического компонента,

У больных с эрозивными эзофагогастродуодснитами отмечено снижение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР) почти в 2 раза в !-й (4022,9+391,3 мс:; р<0,01) и, особенно, во 2-й группе (3645,8±428,8 мс2; р<0,001) в сравнении с контрольной группой (7578,85±1083,3 мс2/Гц), выходившее за границы 25 процентная нормативных величин у здоровых лиц (4384,0 мс2/Гц), что характеризовало снижение текущего функционального состояния. Кроме того, между уменьшением ТР и нарастанием выраженности СТД была установлена отрицательная корреляция (11=4),4; р<0,001). Снижение показателя в 1-й

(р<0,05) и во 2-й группах в сравнении с контролем свидетельствовало о смещении вегетативного баланса. Оказалось, что индекс, характеризующий баланс симпатических и парасимпатических влияний, достоверно был увеличен в 1-й (1,13+0,1; р<0,02) и, почти в 2 раза, во 2-й (1,29±0,1; р<0,002) группе в сравнение с контролем (0,69±0,1; Р-критерий=5,1; р<0,008). Следует отметить значимое увеличение ЬР/НР во 2-й группе больных в сравнении и со здоровыми лицами (1,11±0,1; р<0,05), что указывало на имеющиеся у них более значимые сосудистые дистонические изменения, негативно сказывающиеся на трофике и резистентности гастродуоденальной слизистой оболочки. Высокочастотные колебания сердечного ритма (НР, мс2), отражающие парасимпатическую активность, были снижены в 1-й (1309,3+172,7; р<0,002) и во 2-й (1419,5+203,8; р<0,002) группе в сравнение с контролем (3126,9+534,9). Различия в спектральном анализе касались уменьшения волны очень медленного порядка до 2.7% (р<0,02) за счет повышения модулирующего влияния симпатического отдела (Р-критерий=2,2; р<0,1) ВНС у больных 2-й группы в сравнении с контролем (до 36%). Низкочастотные колебания (и, мс2) преобладали и в 1-й группе (р<0,005). Характер указанных изменений подтверждался также при расчете спектральной мощность низких и высоких частот в нормализованных единицах. В частности, процентный вклад и в общую мощность спектра (за вычетом мощности \ZI.F-компонента) был повышен в 1-й и во 2-й группе до 50% в сравнении с контролем -36,5% (р<0,003).

Среди диспластических фенотипов с нарастанием их фенотипической выраженности было отмечено резкое снижение суммарной активности нейрогуморальных влияний на сердечный ритм (р<0,05). По другим спектральным параметрам ВРС достоверное отличие выявлено только в уменьшении у

больных с повышенной диспластической стигматизацией (р<0,05).

Проведение КВТ позволило количественно оценить функцию сегментарного отдела ВНС в риуляции сердечной деятельности. Реакция на стимуляцию парасимпатического отдела ВНС при дыхательной пробе в группах с СТД была неоднородной. Так, достоверно был снижен показатель Кдмх во 2-й группе (1,25+0,08; р<0,05), выходивший за границы доверительного интервала у здоровых лиц (25процентиля; 1,31) в сравнении с контрольной (1,46+6,85) и 1-й группой (1,48+0,08). Также достоверно был снижен КВаль£ во 2-й группе (1,38±0,09) в сравнении с контролем (1,64±0,13; р<0,03) и 1-й группой (1,78+0,11; р<0,03). Реактивность парасимпатического отдела ВНС при проведении ортостатической пробы во всех исследуемых группах находилась в пределах условной нормы, не

выходившей за границы 25 проценгиля здоровых лиц. В реакции с изометрическим напряжением у больных 2-й группы при апостериорном сравнении отмечалась недостаточность симпатической функции - более выраженное снижение артериального давления (-6,77+2,1; мм рт.ст.) в сравнении с контролем (-0,0+2,1 мм рт.ст.; р<0,05). Каких либо достоверных отличий по симпатической реактивности (прирост уровня АД) не выявлено. Уровень функционирования физиологической системы, текущее функциональное состояние и суммарная оценка адаптационных резервов организма характеризовались как «сниженный - удовлетворительный» без статистических различий. Однако индекс напряжения был достоверно увеличен во 2-й группе (152,5+29,4 у.е.) в сравнении с контролем (76,2±9,5 у.е.; р<0,02) и 1-й группой (58,28+10,4 у.е.; р<0,02), что было связано с психоэмоциональным перенапряжении и увеличением стрессовых факторов, у них до 50%.

Однонаправленные, но более выраженные изменения были вывялены у больных язвенной болезнью. Оценка волновой структуры синусового ритма выявила дисбаланс всех звеньев ВНС с истощением ее адаптационных резервов во взаимосвязи с выраженностью СТД. В структуре спектральной мощности обнаружена тенденция к увеличению доли волн медленного порядка (УЬР-компонента) при нарастании выраженности СТД (24-29% в сравнении с 20% в контроле). Это характеризует переход регуляции ВРС на более низкий метаболический уровень и повышение активности гуморально-метаболических влияний с возможным увеличением риска образования стресс-обусловленных острых язв на фоне СТД.

Индекс напряжения у больных 1-й группы в сравнении с контролем был достоверно снижен (р<0,05), характеризуя снижение адаптационно-компенсаторных возможностей центрального контура нервной регуляции.

В структуре спектральной мощности доля волн высокочастотного компонента (НТ\ %) в контроле (56,9+3,6) достоверно превышата показатели 1-й и 2-й группы (39,1+4,4; р<0,007 и 45,6+3,5; р<0,01). Мощность высокочастотных колебаний сердечного ритма в контроле была выше 40% от суммарной мощности спектра, что рассматривалось как показатель резкого повышения парасимпатической активности, отражая классическое течение язвенной болезни с преобладанием ваготонических влияний. Кроме того, в контроле имел место явный дефицит симпатической активности со значимым смещением индекса вагосимпатического взаимодействия в сторону парасимпатических влияний (0,42+0,1; р<0,002) в сравнении с больными 1-й (1,051+0,12) и 2-й группы (0,86+0,1). Напротив, у больных 1-й и, в меньшей степени, 2-й группы индекс 1,1711 Г приближался к значению у здоровых лиц. Однако в структуре спектральной мощности была обнаружена тенденция к повышению доли волн ЬР (%) во 2-й и 1-й группе (30,64±2,9 и 30,98+2,9) в сравнении контролем (22,7+2,5, р<0,05), что позволяло судить об относительном усилении симпатических влияний. Только у больных с выраженной СТД имелись признаки симпатикотонии на фоне относительной периферической симпатической и парасимпатической недостаточности, что проявлялось снижением прироста АДд при проведении пробы с изометрическим напряжением (-6,0+4,9 против 9,3+5,1 мм рт.ст. в контроле (р<0,01) и 6,0+0,7 мм рт.ст. в 1-й группе (р<0,05)) с уменьшением коэффициента К3015 (р<0,05). Так, реактивность парасимпатического отдела ВНС при ортостатической пробе у больных 1-й группы находилась в пределах условной нормы (1,33±0,14), недостоверно превышая показатели в контроле (1,16±0,04; р>0,2),

тогда как во 2-й группе они были снижены (1,14±0,07; р<0,05). Кроме того, па ухудшение парасимпатической функции у больных 2-й группы указывало достоверное снижение Кдых при проведении пробы с глубоким управляемым дыханием (до 1,22) в сравнении с контролем (1,35±0,025; р<0,05). Это еще раз подтверждает, что симпато-парасимпатический баланс не всегда имеет прямолинейную зависимость между активацией симпатического и угнетением парасимпатического отдела ВИС.

При проведении фоновой записи ВРС была обнаружена тенденция к снижению общей спектральной мощности (ТР, мсг) у больных 1-й группы (5488,9+878,4; р<0,06) и достоверное уменьшение во 2-й группе (4176,0+558,4; р<0,04) в сравнении с контролем (6798,4+1265,4). Среди диспластических фенотипов был выявлен достоверный дефицит спектральной мощности НР (н. ед). только у больных с гипермобильным фенотипом (р<0,01), повышенной диспластической стигматизацией (р<0,003) и изолированным ПМК (р<0,008).

В целом, указанные изменения вегетативной регуляции системного кровообращения у больных язвенной болезнью в сочетании с СТД, указывают на снижение положительных проявлений симпатоадреналовой активации вегетативных функций.

Морфологическая характеристика гастродуодснальной слизистой оболочки у больных я шейной болезнью, имеющих признаки СТД.

Антралышя слизистая оболочка. Легкие и умеренные дистрофические явления в антральной слизистой оболочке обнаружены в 18,9% и 7,8% случаев. При этом частота и выраженность атрофии антральной слизистой оболочки достоверно различались (^2^6,5; р<0,04). Так, выявлена тенденция к увеличению частоты атрофических изменений легкой степени у больных 2-й группы (29,1%) в сравнении с контролем (10%: р=0,06) без достоверных различий с 1-й группой (17,3%; р>0,2). Умеренная атрофия слизистой оболочки обнаружена в !2,9% и 6,9% у больных 1-й и 2-й группы соответственно в сравнении с 3,3% в группе контроля (р>0,4). Также, связь атрофии антральной слизистой с нарастанием выраженности СТД и определенными диспдастическими фенотипами подтверждена корреляционным анализом (11=0,26; р=0,01) и с помощью модуля анализа соответствий (ф=0,4; у^-22,2; р<0,04). Наибольшая частота и максимальное соответствие с наличием атрофии были выявлены у больных с первичным ПМК (44,4%; ф=0,36), марфаноподобной внешностью (100%; <¡>=0,56) и неклассифицированным фенотипом (42,9%; ф=0,36).

Гиперплазию поверхностно-ямочного эпителия (фовеолярную гиперплазию) наблюдали весьма часто (в целом в 29% случаев). Достаточно высокая ее частота в антральной слизистой оболочке отмечена у больных 2-й группы (38,7%; точный критерий Фишера, р<0,05) и в 1-й группе (32,1%; р>0,15) в сравнении с контролем (16,6%). При этом фовеолярная гиперплазия была связана с фенотипической выраженностью СТД (г=0,2; р=0,007). Среди больных с различными диспластическими фенотипами наибольшая частота и связь (р<0,1) с фовеолярной гиперплазией были выявлены у больных с первичным ПМК (55,5%; ф=0,53) и гипермобильным фенотипом (46,2%; ф=0,42).

Признаки хронического антрального гастрита с преимущественно умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (51%) имели место у 100% больных, подтверждая «гастритическую» теорию язвенной болезни и их взаимообусловленное течение (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984). В контрольной и 1-й группе превалировала умеренная (60% и 42% соответственно) и выраженная (33,3% и 34,5%)

мононуклеарная инфильтрация, тогда как у больных 2-й группы наблюдали преимущественно слабую (29%) и умеренную (51,6%) лимфоплазмоцитарную инфильтрацию стромы. Однако выраженность хронического воспаления среди сравниваемых групп не различалась (критерий Краскела-Уоллиса р<0,1). Тем ие менее, была установлена отрицательная корреляционная связь мононуклеарной инфильтрации с выраженностью СТД (R=-0,21; р<0,05). Кроме того, субгрупповой анализ полуколичественной выраженности лимфоплазмоцитарной инфильтрации, оцененной по 3-х балльной шкале, показал разнонаправленные и значимые отличия при различных диспластических фенотипах (р<0,05). В частности, инфильтрация лимфоцитами уменьшалась у больных с первичным ПМК (1,7±0Д7), неклассифицированным (1,8±0,3) и марфаноподобным фенотипом (1,5±0,5), тогда как при изолированном ПМК (2,4±0,26), гипермобильном фенотипе (2,2±0,2) и в контроле (2,3±0,1) содержание мононуклеаров увеличивалось.

Сопутствующий дуоденальной язве активный антральный гастрит выявляли в 87-96% случаев. В целом преобладала умеренная (44,4%) и легкая (29%) степень инфильтрации нейтрофильными гранулоцитами, тогда как выраженная наблюдалась в 11-20% случаев без достоверных различий в группах (р<0,7). При наличии выраженной нейтрофильной инфильтрации также наблюдали лейкопедез и микроабсцессы (в 3% случаев). Вместе с тем, среди диспластических фенотипов отмечалось достоверное (ф=0,49; х2=31,7; р<0,03) увеличение активности воспаления у больных с изолированным ПМК (ф=0,44; 1,7±0,25), гипермобильным фенотипом (1,7±0,25) и в группе контроля (ф=0,35; 1,7±0,17) и, наоборот, уменьшение при первичном ПМК (ф=0,46; 1,2±0,27).

Непараметрическим методом сравнения трех независимых групп выявлено различие в частоте лимфоидных фолликулов (критерий Краскела-Уоллиса Н=9,6; р=0,008). Частота более или менее крупных очагов скопления лимфоидных клеток была подобна в контрольной и 2-й группе (43% и 32,3% соответственно) с достоверным увеличением в 1-й группе - 69% случаев (точный критерий Фишера р<0,04 и р<0,005 соответственно). Среди диспластических фенотипов (р<0,05) лимфоидно-клеточные скопления чаще встречались у больных дуоденальной язвой с изолированным ПМК (87%; ф=0,76) и повышенной диспластической стигматизацией (62%; ф=0,36). Наиболее низкая активность лимфоидной ткани отмечалась у больных с первичным ПМК (22%; ф=0,43) и гипермобильным фенотипом (23%; ф=0,5; р<0,05), что в совокупности отражаю дефицит клеточных факторов местной иммунной защиты.

При микроскопии гистологических препаратов антральной слизистой оболочки инфекция Н. pylori обнаружена в 61,1% случаев, т.е. почти в половине случаев течение дуоденальной язвы было Н. pylori-негативным, подтверждая отсутствие четких эпидемиологических характеристик инфекции (третий постулат Коха). Инфицированность Н. pylori чаще, но недостоверно (р>0,5), отмечена в контрольной (66,6%) и 1-й группе (65,5%) в сравнении со 2-й группой (51,6%). При проведении анализа соответствий степени хеликобактерной инфицированное™ с наличием диспластических фенотипов достоверных различий также не обнаружено (р>0,8). Следует только отметить, что максимальная частота инфицированности //. pylori отмечалась у больных с гипермобильным фенотипом (62,5%), а минимальная - с первичным ПМК (44,4%). В целом контаминация Н. pylori антральной слизистой оболочки ассоциировалась с активностью воспаления (R=0,34; р<0,001), мононуклеарной инфильтрацией (R=0,23; р<0,02) и лимфоидными фолликулами

(R=0,19; p<0,05). При этом достоверной связи атрофии слизистой оболочки с инфицированлостыо Я. pylori не выявлено (р>0,2), лишний раз, подтверждая то, что процессы клеточного обновления и нарушения дифференцировки со сменой клеточного фенотипа не являются исключительно следствием апоптоза, индуцированного Я. pylori (Шимчук С.Ф., 2005).

Слизистая оболочка тела желудка. Общая структура главных желудочных желез дна желудка у большинства больных язвенной болезнью соответствовала нормальным критериям. Однако была выявлена прямая, хотя и слабая, корреляционная связь снижения массы секреторных клеток (глубины желез) тела желудка при увеличении выраженности СТД (R=0,26; р<0,04). В целом, атрофия слизистой оболочки выявлена у 21,5% больных, при этом максимальная ее частота отмечена у больных 2-й группы (33,3%) в сравнении с контролем (8,3%; р<0,03). Фовеолярная гиперплазия обнаружена лишь в 4,6% случаев, в частности, у 1 больного в группе контроля и у 2 больных 1-й группы.

Патологическая инфильтрация стромы клеточными элементами была либо незначительной, либо отсутствовала. Так, была выявлена тенденция к слабой связи инфильтрации нейтрофилами при нарастании выраженности СТД (т-0,16; р<0,06) без достоверных различий между группами (р>0,4). Явной связи плазмоцитарной и лимфоцитариой инфильтрации слизистой оболочки тела желудка с выраженностью СТД также не выявлено. Лимфоидные фолликулы в целом были обнаружены в 24,6% случаев, но без достоверных различий в группах (р>0,5).

Присутствие Я. pylori обнаружено у 50,8% больных в виде единичных бактериальных тел в поле зрения без достоверной зависимости от выраженности СТД (р>0,8). Следует отметить, что линейная связь инфицировшпюсти Я. pylori с воспалительной реакцией и ли.мфоидными фолликулами отсутствовала, за исключением прямой слабой корреляции Я. pylori и увеличением общей мононуклеарной инфильтрации (у=0,2; р<0,05). Важно также отметить тенденцию к слабой связи между Я. pylori и наличием легких атрофических изменений желез тела желудка (т=0,16; р<0,06).

Таким образом, спектр структурных изменений у больных дуоденальной язвой на фоне выраженной СТД формировался в двух противоположных, тенденциях: гиперпластической реакции покровно-ямочного эпителия с одной стороны и прогрессирующей атрофии железистого компонента с другой, отражающих разнонаправленность клеточной дифференцировки. У больных с первичным ПМК, неклассифицированным фенотипом и марфаноподобной внешностью отмечалась тенденция к снижению активности хронического гастрита, что могло отражать наличие микроциркуляторных нарушений у лиц молодого возраста в виду Я. pylori-негативного течения язвенной болезни. Это объясняло и снижение частоты лимфоидных фолликулов, рассматривающихся как специфическое проявление и выражение иммунной реакции на инфицированность Я. pylori, связанное с CagA-позитивностыо микроорганизма (Kato S. et al., 2004; Söküeü S. et ?.!., 2006). Ульцерогенез у больных с гипермобильным фенотипом, наоборот, укладывается в представления через стадию Н. pylori-ассоциированного антрального гастрита с увеличением «общего кумулятивного риска развития язвы» в виде высокой степени воспалительного процесса и срывом регенераторных процессов. Морфогенез у больных с изолированным ITMK можно охарактеризовать как «классический», но боле выраженный по проявлению активности, чем в группе контроля (р<0,1).

Морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом при различных дисиластических синдромах и фенотипах

Антральная слизистая оболочка. Дисрегенераторные изменения при наличии СТД чаще характеризовались атрофическими изменениями и явлениями фовеолярной гиперплазии. Так, у больных с эрозивными и хроническими гастритами атрофию желез антральной слизистой выявляли легкой и средней степени в 29,6% и 4,8% случаев соответственно. Методом анализа соответствий установлена умеренная взаимосвязь степени атрофии с выраженностью СТД. Связь оценена общей инерцией ф2=0,15, что соответствовало коэффициенту сопряженности, достигшему порога умеренной связи (ф=0,4). Значимость этой связи оказалась достаточной, т.к. ее уровень по критерию х2=18,7 составил р<0,001. Наличие большей доли слабой (20,0% и 44,3%) и умеренной (2,5% и 8,2%) атрофии в сравнении с группой контроля (8,3% и 0,0%) соответственно объясняли высокую степень соответствия между 1-й и 2-й группой. При этом максимальная сила связи отмечена во 2-й группе больных (ф=0,69) и группе контроля ((¡>=0,61), минимальная - в 1-й группе (<р=0,39). Взаимосвязь СТД и атрофии антральной слизистой оболочки также подтвердил расчет коэффициента ранговой корреляции по Кендаллу (т=0,36; р<0,001). Кроме того, с помощью анализа соответствий установлена умеренная связь атрофии антральной слизистой с различными диспластическими фенотипами (ф=0,4; %2=35,1; р<0,0014; п=125). Так, субгрупповой анализ показал нарастание частоты и связи атрофии слизистой у больных с гипермобильным (50%; ф=0,7), марфано подобным (63,6%; ф=0,41) и неклассифицированным (50%; ф=0,32) фенотипом, первичным ПМК (50%; ф=0,33), тогда как в группе контроля встречаемость ее составила только в 8,3% (ф=0,32).

Кишечную метаплазию слизистой оболочки антрального отдела желудка выявляли только у больных, имеющих признаки СТД (8,8%). Применение метода «максимального правдоподобия - критерия М-П» позволило обнаружить тенденцию к увеличению частоты и выраженности метаплазии слизистой оболочки при натичии признаков СТД (критерий М-П х2=8,8; р<0,07). Однако частота метаплазии в группах сравнения при использовании критерия х2 Пирсона с поправкой Йетса не различалась <р<0,26).

Гиперплазия поверхностно-ямочного эпителия выявлена в 12% случаев и была связана с нарастанием выраженности СТД (т=0,21; р<0,001). Относительная частота фовеолярной гиперплазии была выше у больных 2-й группы (19,7%) в сравнении с 1-й (5,0%, точный критерий Фишера р<0,04) и контрольной (4,2%; у} с поправкой Йетса=2,1; р=0,15) группой. Частота выявления фовеолярной гиперплазии среди различных диспластических фенотипов не различалась (ф=0,26; х2=9,9; р<0,2; п=125). Следует отметить, что частота встречаемости фовеолярной гиперплазии возрастала у больных с первичным ПМК (16,7%), гипермобильным (28,6%) и неклассифицированным (14,3%) фенотипом.

Состав клеточного инфильтрата стромы слизистой оболочки антрального отдела у больных хроническими гастродуоденитами отличался преимущественно слабой (35,2%) и умеренной (39,2%) лимфоплазмоцитарной инфильтрацией без достоверных различий между группами сравнения (анализ вариаций по Краскелу-Уоллису р>0,8). Однако с помощью модуля анализа соответствий установлена тенденция к умеренной связи (ф=0,4; -¿~21,1: р<0,1) между выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации и диспластическими фенотипами. При этом миниматьиый коэффициент инерции, т.е. связи с хроническим компонентом

воспаления был установлю.л у больных группы контроля (ф=0,15), а максимальный - у больных с первичным ПМК (ф=0,56).

Инфильтрация слизистой оболочки аптрального отдела желудка нейтрофильными гранулоцитами была чаще легкой (45,6%) и умеренной (30,4%) степени без достоверных различий в группах (анализ вариаций по Краскелу-Уоллису р>0,9). Вместе с тем показатель меры связи был максимальным у больных с первичным IIMK (ф=0,47; р<0,4), минимальный - в контроле (ф=0,21; р<0,4). Кроме того, наибольшая связь активности воспаления среди изучаемых диспластических фенотипов была у больных с марфаноподобной внешностью (ф=0,46), гипермобильным фенотипом (ф=0,33) и изолированным ПМК (ф=0,45). Коэффициенты сопряженности гранулоцитарной инфильтрации были минимальными при неклассифицированном (ф=0,27) и марфаноподобном фенотипе (ф=0,28), повышенной диспласгической стигматизации (ф=0,22). При этом увеличение содержания нейтрофилов (полуколичественная оценка по 4-х балльной шкале) отмечали у больных с первичным IIMK (1,7±0,28) и марфаноподобным фенотипом (1,45±0,31), а снижение - в группе контроля (1,25±0,15) и у больных с гипермобильным фенотипом (1,01±0,16). Внутриямочные абсцессы, как проявление максимальной выраженности воспалительной реакции, обнаруживали в 5% (р<0,5).

Более или менее крупные очаги скопления лимфоидных клеток наблюдали почти у половины больных 1-й и 2-й группы (45,0% и 45,9% соответственно) в сравнении с контролем (37,5%). Однако частота лимфоидных фолликулов в группах сравнения, а также среди различных диспластических фенотипов при использовании анализа соответствий и вариаций по Краскелу-Уоллису не различатась (ф:г-0,17; р<0,8). Следует только отметить возрастание содержания лимфоидных фолликулов у больных с марфаноподобной внешностью (50,0%), неклассифицированным и гипермобильным фенотипом (57,2% и 50,0% соответственно).

Важно отметить, обнаруженную выраженную эозинофилию постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки только у больных с признаками СТД, в частности с марфаноподобным и гипермобильным фенотипом (трое больных из 2-й группы). Выраженная инфильтрация стромы слизистой оболочки эозинофилами в сочетании с яркими признаками нарушения микроциркуляции может служить прогностическим критерием риска язвенного кровотечения (Голофеевский В.Ю., 1994, 2005), а у больных с хроническим гастритом - косвенным отражением нарушения гомеостаза соединительной ткани.

При микроскопии гистологических препаратов инфекция Н. pylori была обнаружена в 55,2% случаев с преобладанием легкой и умеренной обсемененности (в 23% случаев соответственно), реже - выраженной (9%). При этом различий в частоте инфицированное™ среди групп сравнения не выявлено (анализ вариаций по Краскелу-Уоллису Х2=2,5; р<0,3). Однако при применении модуля анализа соответствий с расчетом коэффициента сопряженности (меры связи ф) выявлена тенденция к умеренной взаимосвязи между хеликобактерной инфицированностью и различными диспластическими фенотипами (ф=0,36; хг-29,2; р<0,1). Так, следует отметить тенденцию к нарастанию частоты инфекции Я. pylori у больных с первичным ПМК (66,7%) и марфаноподобной внешностью (81,8%). Минимальная инфицированность Я pylori отмечалась у больных 1-й группы с изолированным ПМК (30%) и в группе контроля (54,2%). В целом колонизация Я. pylori слизистой оболочки аптрального отдела была связана с лимфоидными фолликулами (R=0,3; р<0,001), гранулоцитарной (R=0,57; р<0,001) и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией

(R=0,36; р<0,001; п=125). Отдельно следует отметить наличие прямой корреляционной связи инфекции Н. pylori с атрофическими изменениями слизистой оболочки (R=0,2; р<0,05).

Слизистая оболочка тела желудка. Умеренные структурные нарушения слизистой оболочки тела желудка у больных хроническими гастритами обнаружены в 6,7% случаев, в частности, атрофия легкой степени без достоверных различий среди групп сравнения (р<0,5). Тем не менее, отмечалась слабая тенденция к связи атрофических изменений с наличием СТД (у=0,3; р=0,1; п=105), при этом среди диспластических фенотипов атрофию слизистой чаще всего наблюдали у пациентов с первичным ПМК (22,2%). Структура главных желез фундального отдела желудка во всех группах пациентов в большинстве случаев соответствовала критериям нормы.

Фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки тела желудка обнаружена в 7,6% случаев только у больных 2-й группы и, как следствие, была связана с нарастанием выраженности СТД (т-0,3; р=0,005).

Усиление лимфоплазмоцитарной инфильтрации и наличие граиулоцитов в строме слизистой оболочки тела желудка наблюдали в 71,4% и в 47,6% случаев соответственно, при этом выраженность инфильтрации чаще была легкой (35,3% и 27,6%) и умеренной (27,6% и 17,3%). При сравнении относительных частот лимфоплазмоцитарной и нейтрофильной инфильтрации с помощью анализа вариаций по Краскелу-Уоллису различий в группах не получено (р>0,3 и р<0,06 соответственно). Однако следует отметить слабую корреляцию увеличения инфильтрации слизистой оболочки полиморфноядерными гранулоцитами при нарастании выраженности СТД (у=0,2; р<0,05; п=Ю5). Кроме того, с помощью модуля анализа соответствий установлена тенденция к умеренной взаимосвязи увеличения активности воспаления (cp=0,39; yv2=29,8; р<0,1) с наличием марфаноподобного (ф=0,54) и неклассифицируемого (ф=0,59) фенотипа, первичного ПМК (ф=0,36). Схожая тенденция к более выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации (ф~0,4; у_2=30,5; р=0,08; п=105) установлена при наличии у больных хроническими гастритами марфаноподобного (ф=0,44) и неклассифицируемого (ф-0,47) фенотипа, первичного ПМК (ф=0,36). Частота лимфоидных фолликулов, выявляемая в целом в 23,8% случаев, не различалась (р>0,2).

При микроскопии гистологических препаратов слабая инфицированность Н. pylori была выявлена в 17,2%, умеренная - в 13,3%, а выраженная - в 5,7% случаев. Различия в частоте обсемененности //. pylori (тест Манна-Уитни) были значимы по ее нарастанию во 2-й группе (42,8%; р<0,04) и тенденцией к увеличению в контроле (46,1%; р<0,1) в сравнении с 1-й группой (15,6%). Среди диспластических фенотипов следует отметить тенденцию (ф=0,42; %2=31,6; р=0,08; п=105) к увеличению частоты и силы связи контаминации Н. pylori слизистой фундального отдела у больных с марфаноподобным фенотипом (82%; ф=0,54) и первичным ПМК (56%; ф-0,47). Следует отметить прямую корреляцию хеликобактерной инфицированное™ с атрофией желез тела желудка (R=0,24; р<0,02), гра!гулоцитарной (R=0,6; р<0,000) и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (R=0,46; р<0,01).

Состояние основных механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа у больных гастродуодекальиыми заболеваниями, ассоциированными с СТД.

Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных хроническими (эрозивными) гастродуоденитами. Изучение сисгемы нейтрофильньгх граиулоцитов у больных эзофагогастродуоденальными

заболеваниями убедительно продемонстрировало мультиформный характер дефектов ее функционирования при различных диспластических синдромах и фенотипах. Фагоцитарная активность нейтрофилов, оцениваемая по их поглотительной способности по отношению к микробной тест-культуре (дрожжевые клетки), во 2-й группе больных превышала показатели в 1-й группе (р<0,05). Напротив, у больных с марфаноподобным и гипермобильным фенотипами обнаружена тенденция к подавлению способности нейтрофилов к эндоцитозу (36-50%; р<0,1), а также снижение фагоцитарного индекса нейтрофилов при апостериорном сравнении его средних показателей при различных диспластических фенотипах (р<0,03). При изучении кислородзависимых механизмов фагоцитоза в цитохимическом варианте НСТс-теста методом дисперсионного анализа с помощью точного метода Фишера у больных 1-й и 2-й группы было выявлено существенное повышение (в 2,5-2,9 раза) активности нейтрофилов (26,7±1,43%; 22,7±2,8%) в сравнении с контролем (9,3±0,45%; р<0,01). Показатели стимулированного НСТ-теста во 2-й группе были достоверно выше (53,8±1,9%) в сравнении с 1-й группой (47,6±2,5%, р<0,05). В частности, стимулирующий эффект зимозана отмечался у больных с первичным ПМК и неклассифицированным фенотипом с увеличением значений стимулированного НСТз-теста, достигающих 67% активности нейтрофилов. Индекс фагоцитарного резерва ((НСТз - НСТс) / НСТс) закономерно был снижен во 2-й и в 1-й группах больных в сравнении с контролем (р<0,0001), отражая снижение функциональной активности нейтрофилов. У больных с марфаноподобным фенотипом отмечалось снижение как спонтанного, так и стимулированного НСТз-теста (36% и 54%) относительно средних значений группы контроля (р<0,05), что указываю на угнетение кислородзависимых механизмов фагоцитоза. Таким образом, при хронических гастродуоденитах, ассоциированных с СТД, по данным спонтанного и стимулированного НСТз-теста у большинства пациентов наблюдали выраженную активацию кислородзависимых систем микробицидности нейтрофилов («респираторный сгресс») с недостаточностью их функционального резерва Показатели цитохимического коэффициента ЛКТ-теста у больных 2-й группы были снижены (1,06±0,06 у.е.; р<0,001) в сравнении с контрольной и 1 -й группой (1,34±0,02 у.е. и 1,25±0,001 у.е.), указывая на угнетение кислороднезависимого механизма фагоцитоза.

Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. При наличии признаков СТД была выявлена тенденция к увеличению количества фагоцитирующих клеток (р<0,07) (при гипермобильном фенотипе в 100% случаев). Исключение составили больные с первичным ПМК, у которых, напротив, в 40% случаев выявлялось подавление способности нейтрофилов к фагоцитозу. Сравнение дисперсий показателей фагоцитарного индекса показало, что определяющим в изменении среднего числа дрожжевых клеток, поглощенных одним нейтрофилом, является наличие ассоциированной СТД (Р-критсрий Фишера=4,6, р<0,02). Так, фагоцитарный индекс был достоверно снижен в 1-й (р<0,004) и 2-й группе (р<0,05), особенно у больных с первичным ПМК (Р-критерий Фишера=6,2; р<0,006) в сравнении с контролем. Оценка активности кислородзависимой микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в спонтанном НСТ-тесте показала ее нарастание в 1-й (р<0,01) и 2-й группе (р<0,02), максимально (до 39,6%) у больных с первичным ПМК в сравнении с контролем. Напротив, показатели стимулированного НСТз-теста у больных с СТД были достоверно снижены (р<0,04). В частности, метаболическая активность

гранулоцитов в стимулированном НСТз-тесте была значимо снижена во 2-й группе в сравнении с контролем (р<0,017). Среди диспластических фенотипов максимальная недостаточность функциональных резервов, достигающая нижней границы референтных норм (40%), была отмечена у больных с первичным ПМК и неклассифицированным фенотипом с показателями НСТз-позитивных нейтрофилов в стимулированных условиях 41,2% и 42% соответственно. При этом индекс фагоцитарного резерва достоверно уменьшался в 1-й ^-критерий с раздельными оценками дисперсий, р<0,004) и 2-й (р<0,003) группе в сравнении с контролем. Достоверных различий ЛКТ-теста не выявлено.

В целом у больных язвенной болезнью при наличии СТД отмечалось снижение (р<0,001) фагоцитарного индекса (за исключением лиц с гипермобильным фенотипом) со снижением индекса фагоцитарного резерва (р<0,01) - усиление спонтанной (р<0,05) и уменьшение стимулированной НСТз-активности нейтрофилов. Эта закономерность оказалась особенно характерной для больных язвенной болезнью с первичным ПМК (депрессия функциональной активности с явным количественным дефицитом активно фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов). Напротив, у больных язвенной болезнью с гипермобильным фенотипом переваривающая активность нейтрофилов резко увеличивалась, что указывало на потенциальный «кислородный или респираторный взрыв», обусловленный, вероятно, существенными изменениями тканевого метаболизма. Активация кислородзависимых систем нейтрофилов и продукция активных форм кислорода, возможно, обеспечивают значимое повреждение эндотелия сосудов и эпителия слизистой оболочки желудка с нарушением их регенераторного потенциала Так, признаки дисфункции механизмов фагоцитоза у больных язвенной болезнью с гипермобильным фенотипом коррелировали с признаками активного (р<0,1) и хронического (р>0,3) воспаления, а также хеликобактерной инфицированностью - до 62,5% (р<0,8) слизистой оболочки аитрального отдела желудка.

Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных с хроническими гастродуоденитами. При наличии СТД состояние иммунного гомеостаза отличалось достаточно выраженными иммуносупрессивными процессами, как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. Сравнение дисперсий (точный метод Фишера) абсолютного количества лимфоцитов в контрольной и оппозитных группах показало, что наличие СТД является наиболее важным фактором в снижении их содержания (р<0,002). При оценке основных популяций и субпопуляций лимфоцитов в периферической крови при наличии СТД выявлялось достоверное уменьшение количества СРЗ+ Т-лимфоцитов и хелперов-индукторов (С034 С04Ь) в сравнении с контролем. В частности, у больных 1-й и 2-й группы (дисперсионный параметрический анализ и метод апостериорного сравнения средних) отмечалось достоверное уменьшение относительного количества Т-лимфоцитов (СБЗ+ клеток) в периферической крови в сравнении с контролем (53,9±2,3%; 68,8±3,2% и76,5±1,4% соответственно; р<0,05). При этом абсолютное их значение в 1-ой группе (1,17±0,06х109/л)было достоверно меньше, чем во 2-й группе больных (1,47±0,05x10%; р<0,04). Также выявлялось уменьшение как процентного (р<0,001), так и абсолютного (р<0,05) количественного содержания Т-хелперов (СОЗЧЛМ') в периферической крови, в равной степени в 1-й и во 2-й группах больных в сравнении с контролем. Такая же тенденция к уменьшению цитотоксических Т-лимфоцитов (СОЗ Ч'ОЙ') отмечатась в 1-й группе (20,9±0,6%) больных, тогда как во 2-й группе, напротив, их увеличение (30,0±4,1%) в сравнении с

котролем (26,03±1,6%; р<0,05). Абсолютные значения цитотоксических Т-лимфопитов (СОЗ С138') у больных 2-й группы (0,63*0,03x10%) были достоверно выше в сравнении с 1-й группой (0,41±0,22х109/л; р<0,05) и с тенденцией к увеличению в сравнении с контролем (0,55±0,01х109/л; р>0,07). Эти изменения в содержании количества Т-лимфоцитов отразились на тенденции к уменьшению индекса соотношения С047С08+ в 1-й группе (1,75±0,12; р<0,07) и достоверному его снижению во 2-й группе (1,3±0,13; р<0,05) в сравнении с кот рольной группой (1,99±0,1).

Полученные результаты характеризуют наличие иммуносупрессивных процессов, направленных на Т-клеточно-оносрсдованный иммунный ответ, наиболее выраженный при ярких проявлениях СТД. Это подтверждается достоверным снижением при сопутствующих СТД абсолютного и процентного количества лимфоцитов с фенотипом С1)25* во 2-й группе (14,6±1,3%) в сравнении с контролем (19,2±1,7; р<0,05). Увеличенное абсолютное количество ЫК-клеток (0,41±0,05; р<0,05) и цитотоксических Т-лимфоцитов во 2-й группе расценивали как активизацию деструктивных аутоиммунных цитотоксических процессов. Формирующаяся иммунная дисфункция в Т-клеточном звене иммунитета компенсировалась активацией гуморального иммунитета и фагоцитарной активности, что говорило о функциональном характере иммунных нарушений. Так, гуморальное звено у больных с признаками СТД было активировано более выражено, что подтверждалось тенденцией к увеличению абсолютного и процентного количества В-лимфоцитов в 2,3 и 2 раза в 1-й (р<0,01) и 2-й (р<0,05) группе соответственно. Это объясняет и компенсаторное повышение количества цитотоксических Т-лимфоцитов (СОЗ^СБв^ при выраженных проявлениях С'ГД на фоне гиперактивноеги и поликлональной активации В-лимфоцитов. Уровни Л и М в периферической крови практически не изменялись. Концентрация ^ О достоверно была повышена в сыворотке крови больных 2-й группы (12,4±0,4 г/л; р<0,04) в сравнении с больными

1-й группы (10,6±1,06 г/л). Однако умеренное увеличение концентрации иммуноглобулинов в 1-й и 2-й группе на фоне увеличения у них количества лимфоцитов с фенотипом С02(Г также расценивалось как наличие лроцессоп иммуносупрессии при диспластикозависимом процессе. Содержание в сыворотке крови иммунных комплексов было достоверно повышенным в 1-й группе (23,7±2,9 у.е.; р<0,05) в сравнении с контрольной и 2-й группой, что, вероятно, отражало функциональную неполноценность элиминационних механизмов у лиц с повышенной диспластичсской стигматизацией.

Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. В случае сопутствующих выраженных проявлений СТД отмечались в основном однонаправленные клеточные и цитотоксические процессы без адекватной активации гуморального звена иммунитета. Различия содержания в периферической крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов в группах больных отсутствовали (р>0,2). В то же время, общее количество СБЗ+ лимфоцитов было уменьшено в 1-й (57,2±1,5%; р<0,01) и во

2-й (59,4±2,3%; р<0,004) группе в сравнении с контролем (65,9±1,2%). Абсолютное количество Т-клеток хелперов-индукторов (СОЗЧТМ) не различалось, тогда как их относительное содержание во 2-й группе было уменьшено (37,4±2,5%; р<0,05) в сравнении с контролем (47,3±2,7%). При изучении как относительного, так и абсолютного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов достоверных различий не выявлено.

Косвенным отражением наличия иммуносупресеивных процессов у больных 2-й группы была тенденция к относительному снижению индекса CD4+/CD8+ в сравнении с контрольной группой (р<0,09). Иммуносупрессию у больных 1-й (р<0,01) и 2-й (р<0,005) группы также подтверждает снижение количества лимфоцитов CD25*. Кроме того, у больных 2-й группы в сравнении с 1-й и контрольной группой было увеличено количество NK-клеток (р<0,05), что указывает на наличие циготоксических процессов. При исследовании гуморального звена иммунитета при различных диспластических синдромах и фенотипах достоверных различий в содержании лимфоцитов CD20' не вьивлено. Уровень сывороточного lg А был увеличен во 2-й группе в сравнении с 1-й и контрольной группой (р<0,001), тогда как концентрации Ig G и Ig М не различались.

Менее выраженные изменения клеточного и гуморального иммунитета при язвенной болезни в сравнении с хроническими (эрозивными) гастритами, вероятно, обусловлены редкой сочетаемостью язвенных процессов с такими диснластическими синдромами как марфаноподобный фенотип и марфаноподобная внешность.

Оценка профилей цитокинов и компонентов системы комплемента у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Цитокины, попадающие в системный кровоток, способны оказать эндокринный или коротко-дистантный эффект, достаточно адекватно отражая интенсивность системного воспалительного процесса Так, было обнаружено повышение как цитокинов, определяющих фазу острого воспаления (IL-Iß, IFNy), так и, в большей степени, цитокинов хронического воспаления (IL-6, II,-10), включая TGFß в фазе обострения у больных хроническими эзофагогастродуоденальными заболеваниями в сравнении с группой здоровых лиц (р<0,05). Самым высоким (в 1,5-2 раза) оказатось повышение уровней IL-10, IL-6, IL-8 в сравнении с показателями здоровых лиц (р<0,05). У больных язвенной болезнью в сравнении с эрозивными гастритами существенных различий в продукции медиаторов межклеточного взаимодействия выявлено не было, за исключением снижения IL-2 (11,9±0,3 пг/мл и 12,4±0,3 пг/мл; р<0,05 соответственно), но не ниже референсных значений здоровых лиц. По данным Н.М. Калининой с соавт. (2001) одним из механизмов ульцерогенеза может являться недостаточность Т-клеточного звена местного иммунитета гаетродуоденальной слизистой оболочки, проявляющаяся снижением продукции IL-2. Анализ индекса соотношения IFNy/IL-Ю, являющихся физиологическими антагонистами и опосредующих взаимный антагонизм субпопуляций Thl- и ТЬ2-лимфоцитов, демонстрировал классический Thl-ассоциированный иммунный ответ, наблюдающийся при хронических H.pylori-ассоциированных кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения (Царегородцева Т.М., 2003). Многофакторный дисперсионный аншгиз позволил установить, что на поляризацию иммунного ответа в сторону Thl-типа оказывали значимое влияние Н. pylori (9%, р<0,03) и ассоциированная СТД (8%; р<0,02). С учетом эффекта их взаимодействия степень влияния этих факторов возрастала почти до 50% (р<0,0002), что указывало на тесную связь морфогенетической и иммунной функции соединительно-тканных структур (Яковлев В.М. и соавт., 2005) и позволяло судить об их влиянии на цитокиновую регуляцию специфического иммунитета в развитии иммуно-опосредованного воспаления.

При сравнении уровней компонентов комплемента (СЗ и С5) при эрозивных гастритах и язвенной болезни в целом'достоверных различий не выявлено (р>0,6), но отмечено значимое снижение их концентрации по сравнению со здоровыми лицами. В частности, имел место дефицит СЗ-комгюнента комплемента сыворотки крови у

больных язвенной болезнью и эрозивным гастродуоденитом (р<0,05). Методом дисперсионного анализа выявлен дефицит уровня СЗ-компонента комплемента у больных с марфаноподобным фенотипом (0,68±0,037 мг/мл; р<0,002) при апостериорном сравнении со всеми группами больных эрозивно-язвенными заболеваниями. Видимо, это приводит к нарушению процессов опсопизации и дефекту системы фагоцитоза (снижение фагоцитарной активности гранулоцитов 36%). Кроме того, выявленное у данной категории больных в каждом третьем и втором случае снижение спонтанной бактерицидной активности нейтрофилов (р<0,05) и отсутствие стимулирующего эффекта зимозана в HCT-тесте (р<0,01), свидетельствовало о негативном кондиционировании нейтрофилов с утратой способности развивать адекватный ответ на микробную стимуляцию. Морфологическим отражением снижения «емкости функционального депо» и завершенности фагоцитоза у больных с марфаноподобным фенотипом с клиническими признаками иммунодефицита в виде сопутствующего инфекционного синдрома в 87% случаев явилось нарастание частоты хронического Н. pylori-ассоциированного мультифокального атрофического гастрита с частыми обострениями. У больных с первичным ПМК количественная недостаточность активно фагоцитирующих нейтрофилов (супрессия процессов переваривания) бьша сопряжена с дискордантностыо работы микробицидной системы. Так, возросшая активность оксидазной микробицидной системы (до 67%) одновременно сопровождалась угнетением кислороднезависимого механизма фагоцитоза, что в целом характеризовало отсутствие адекватного ответа на инфекцию Н. pylori, незавершенность хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке. Так, у больных с клиникой «предьязвенного» состояния тенденция к увеличению хеликобактерной инфицированное™ отмечалась только при марфаноподобиой внешности (80-82%) и первичном Г1МК (56-67%). При оценке С5-компонента комплемента различий не выявлено (принятие нулевой статистической гипотезы в связи с отсутствием равенства дисперсий в тесте Левена), но отмечена тенденция (р<0,1) к дефициту его у лиц с неклассифицированным, гипермобильным и марфаноподобным фенотипами.

При обострении язвенной болезни была выявлена тенденция к повышению сывороточных уровней IL-lß, IL-2, IL-8, TNFa, IFNy у больных с признаками СТД в сравнении с контролем (р<0,1), за исключением IL-6, что, в целом, отражало более высокую степень инициального воспатения в слизистой оболочке желудка и напряжение гуморального звена иммунитета.

Более высокий уровень IL-lß (р<0,06) в 1-й и 2-й группе, участвующего в репарации соединительной ткани, косвенно отражал глубину дефектов повреждения слизистой оболочки (Watanabe Т. et al., 2001). Так, среди больных 1-й и 2-й групп с впервые выявленной дуоденальной язвой в 73,3% (х2=3; р<0,05) и 81,3% (р<0,01) уровень IL-lß соответствовал норме (в контроле только в 63,3%). Напротив, при обострении хронической язвенной болезнью у больных 1-й и 2-й группы отмечена тенденция к повышению активности IL-lß в 71,4% и 69,2% случаев в сравнении с группой контроля (50%). Это согласуется с результатами других исследователей, указывающих на повышение IL-lß в 5-41% при хронических заболеваниях органов пищеварения, в том числе и при язвенной болезни.. Влияние IL-1 на соединительную ткань имеет разноплановый - как деструктивный (дозозависимое ингибирующев влияние на синтез коллагена), так и репаративный характер при отсутствии деструктивного влияния свободных радикатов и лизосомальных протеиназ с

иевысоким уровнем 11,-8 (Черешней В.А., Гусев Е.И., 2001). Так, IL-8, модулируя хемотаксис и хемокинсз, обуславливает рекрутирование граиулоцитов в слизистую оболочку, праймирует их к продукции активных форм кислорода и нитроксидных радикалов. Однако, уровни продукции хемоаттрактанта нейтрофилов IL-8 и IFNy были повышенными во 2-й (16,3±0,6 пг/мл и 18,81±0,7 пг/мл, р<0,04) и в 1-й (15,5±0,73 пг/мл и 17,9±0,6 пг/мл, р<0,04) группах в сравнении с контролем (14,2±0,6 пг/мл и 17,07±0,7 пг/мл). Это подтверждает корреляционная связь между выраженностью СТД и сывороточными концентрациями IL-8 и IFNy (R=0,26; р<0,02 и R=0,23; р<0,05). Избыточная секреция IL-8 может рассматриваться в структуре аллельного полиморфизма регуляторных районов гена IL-8, как генетического фактора предрасположенности к реализации патогенности Н. pylori через механизмы 1L-8 гастрин-стимулированной секреции соляной кислоты с развитием пилорической язвы. (Gyulai Z. et al„ 2004; Yakabi К. et al„ 2005).

Статистических различий в продукции IL-2 не было. Уровни TNFa как у больных с признаками СТД, так и в контрольной группе не превышали концентрации у здоровых лиц, что указывало на его менее значимую роль в ульцерогенезе. Так, при изучении роли полиморфизма гена цитокина TNFa в регуляции воспаления и иммунитета доказан минимальный риск развития дуоденальной язвы даже у лиц с потенциально высокой TNFa-продуцирующей способностью (Gyulai Z. et al., 2004).

Максимальная сывороточная концентрация противовоспалительного IL-10 была выявлена у больных язвенной болезнью 1-й группы (11,4±0,44 пг/мл) и достоверно превышала уровень IL-10 у больных 2-й (9,76±0,26 пг/мл; р<0,002) и контрольной групп (9,24±0,21 пг/мл; р<0,002). Тем не менее, учитывая выявленную тенденцию к повышению у них и провоспалительных цитокинов, это не сопровождалось выраженным угнетением формирования цитокиновой сети.

Особый интерес представляло изучение соотношения оппозитных пулов цитокинов - IFNy и IL-10, рассматриваемых как маркеров ТЫ- и Th2-зависимых иммунных ответов, из которых IFNy усиливает клеточно-опосредованный иммунный ответ, а IL-10 совместно с IL-4, IL-6 - гуморальный. Поэтому, с целью изучения эффекгорных механизмов и типов иммунного ответа, важным этапом которых является дифференцировка Т-хелперов на субпопуляции Thl-ro или Th2-ro типа, различающихся по паттернам продуцируемых ими цитокинов, определяли индекс соотношения IFNy и IL-10. Методом однофакторного параметрического дисперсионного аиализабьшо выявлено различие индекса IFNyflL-lO в сравниваемых группах (р<0,008). В частности, попарное апостериорное сравнение групп показало снижении ТЫ -активности в 1-й группе больных дуоденальной язвой (1,53±0,07) и повышение в контрольной (1,71±0,06; р<0,06) и 2-й группе (1,8±0,07; р<0,002).

При апостериорном сравнении продукции цитокинов у больных язвенной болезнью с диспластическими фенотипами отмечена тенденция к повышению уровня IL-8 и IL-6 при первичном I1MK, а при гипермобилытом фенотипе также TNFa, IFNy и IL-2 (р<0,1) в сравнении с контрольной группой. У лиц с повышенной диспластической стигматизацией и в коцгрольной группе было выявлено повышение уровня IL-10 (р<0,01). Как оказалось, выявленная закономерность, подтверждала «протективную» роль IL-10 в развитии атрофического процесса, но при этом одновременно способствовало хронизации воспаления. В частности, это объясняло преобладание у них Н. pylori-ассоциированных язв на фоне активного хронического неатрофического антрального гастрита (ф-0,44; р<0,03).

В фазе клинико-эндоскопической ремиссии и активации регенераторного

процссса в динамике отмечалось снижение сывороточной уровней цитокинов: IL-1Р(р<0,001), IL-2 (р<0,02), 1L-6 (р<0,0()1), IL-8 (р<0,002) и TNl;a (р<0,001), за

О -0 TNFa

-♦- IFNy

Группа контроля 1-я группа 2-я ipyrma

Рис. 2. Динамика уровней цитокинов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной с СТД, пг/мл: 0 - фаза обострения; 1 - фаза ремиссии.

Однако динамика снижения уровня провосналительных цитокинов у больных язвенной болезнью 2-й группы была незначительной. Так, в фазе ремиссии концентрация IL-8 во 2-й группе в сравнении с показателями контрольной и 1-й групп сохранялась достоверно более высокой (14,9±1,05 пг/мл; 12,3±0,74 пг/мл, р<0,05 и 12,1±0,б пг/мл, р<0,03 соответственно). Также было установлено, что сопутствующий катаральный и эрозивный рефлюкс-эзофагит совместно с наличием СТД объясняет основную часть дисперсии, т.е. повышение IL-8 на 21,3% и 35,3% соответственно. Степень влияния этих факторов возрастала до 59-75% с учетом эффекта взаимодействия. Сывороточные концентраций IFNy сохранялись более высокими также во 2-й группе больных (18,8±1,1 пг/мл) в сравнении с 1-й группой (15,1±],4, пг/мл; р<0,05) и даже превышати показатели контрольной группы в фазе обострения (17,1±0,8 пг/мл; р<0,1). Таким образом, повышенная продукция IFNy и IL-8 в фазе обострения язвенной болезни и ее связь с нарастанием выраженности СТД может отражаться замедлением репарации язвенных дефектов. Так, мультифункциональный цитокин IFNy проявляет мощные эффекты на физиологическое регулирование межклеточного матричного оборота, оказывая антагонистические эффекты на фибробласт, аннулирует эффекты стимуляции TGFI3 на синтез в них коллагена, является мощным ингибитором роста эндотелиатьных клеток, ангиогенеза, обладая, таким образом, антипролиферативной активностью (Ghosh А.К. et al„ 2002). Кроме того, IFNy может подавлять продукцию простагландина Е2 - основного цитопрогектора. Напротив, незначительное повышение уровня IFNy в контрольной

группе при завершении рубцевания может характеризовать его способность в небольших концентрациях модулировать синтез фибробластами коллагена I типа, снижать синтез макромолекул межклеточного матрикса (Yufit Т. et al., 1995), активность матричных металлопротеиназ (Yu Q. et al., 2006), тем самым опосредованно уменьшая десмоплазию или неправильную ориентацию коллагена и деградацию молекул межклеточной адгезии (ламинина, фибронектина) (Varga J. et al., 1990).

Уровень TNFa в сопоставлении с его секрецией в оппозитных группах больных также имел тенденцию к невыраженной динамике снижения во 2-й группе (р<0,1) в сравнении с контрольной группой, что могло ухудшать качество рубца и быть следствием рецидива болезни (Aracawa Т. et al., 1998). Так, уровень TNFa коррелировал с гистологической активностью воспаления (R=0,43; р<0,01) и «крипт-абсцессами» (R=0,4; р<0,03) в слизистой оболочке антрального отдела желудка. Изначально сравнительно невысокий уровень TNFa и его достоверная динамика снижения в группе контроля могли отражать реализацию противоположных, а именно репаративных реакций через стимулирующее влияние TNFa на пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена (Черешней В.А., Гусев Е.И., 2001). Значимая динамика снижения IL-2, являющегося аутокринным и паракринным Т-клеточным ростовым фактором, отсутствовала, даже обнаруживая тенденцию к увеличению ее в фазе ремиссии в контрольной группе в сравнении с 1-й группой, что может являться одной из характеристик Т-клеточной дисфункции и негативно влиять на эффективность Thl-клеточного ответа Регрессию воспалительно-деструктивных явлений и нарастание регенерации отражает поляризация Т-хелперов (в направлении ТЪ2) с достоверным уменьшением индекса соотношения IFNy/IL-l 0 в 1-й группе (1,35±0,14) в сравнении с контрольной (1,83±0,09, р<0,007) и 2-й (1,87±0,09, р<0,007) группами. Значимых различий концентраций цитокинов IL-ip и IL-6 в период клинико-эндоскопической ремиссии не установлено.

Оценка цитпкиновых профилей у больных хроническими (эрозивными) гастродуоденитами. У больных, имеющих признаки СТД, был установлен более высокий уровень продукции 11.-1(3, IL-8 и IL-2 в сравнении с контролем (р<0,001), тенденцию к увеличению IL-8 (16,9±0,4 пг/мл, р<0,07) и значимо IL-2 (14,3±0,4 пг/мл. р<0,001 ) в 1-й группе в сравнении со 2-й группой больных (15,4 ±0,6 пг/мли 11,45±0,4 пг/мл). Эти соотношения отражают существенный провоспалительный потенциал у больных с повышенной дисгиастической стигматизацией. Высокую активность продукции сывороточного IL-ip у больных с СТД (р<0,001) можно сопоставить с формированием у них фовеолярной гиперплазии поверхностно-ямочного эпителия слизистой оболочки желудка и, что особенно важно, атрофии желез (р<0,001) на фоне выраженной симпатикотонии (р<0,01). Так, известно, что генетический полиморфизм гена - IL-1(3-511 с замещением аллеля С на Т (IL-lp-511 *Т/Т) сочетается с более выраженным провоспалительным ответом, гипохлоргидрией (Beales I.L.P., Calam J., 1998; Mahr S. et al., 2000; El-Omar E.M., 2001), более тяжелым гастритом, атрофией и повреждением париетальных клеток с развитием в конечном и юге ракового фенотипа гастрита в сравнении с генотипами С/Т и С/С (Hwang I.R. et al., 2002; Hutyrová В. et al., 2004; Li С. et al., 2007).

Уровень продукции IFNy, также как и при язвенной болезнью, был повышен у больных 2-й группы (18,66±0,53 пг/мл, р<0,003) с тенденцией к увеличению его сывороточной концентрации в 1-й группе (17,81±0,75 пг/мл; р<0,051) в сравнении с контролем (15,5±0,53 пг/мл). Это может отражать характер цитокинового ответа.

соиоставимый с иммунным реагированием на инфекцию Я. pylori. Так, считается, что именно IFNy, а не TNFa, играет главенствующую, если не критическую роль в патогенезе гастрита, вызванного инфекцией Я. pylori (Hasegawa S. et al., 2004). Поэтому повышенная продукция IFNy (р<0,003) и IL-2 (р<0,001) у больных с СТД свидетельствовала о преобладании у них более выраженного иммунного ответа Thl-го типа наряду с контаминацией слизистой оболочки желудка Я. pylori, что подтверждается и результатами морфологического анализа (р<0,05). При анализе взаимосвязи продукции цитокинов с фенотипической выраженностью С'ГД установлены слабые положительные корреляционные связи с уровнями IFNy (R=0,24, р<0,04) и IL-8 (R=0,26; р<0,02), а также умеренные положительные связи с уровнями IL-lß (R=0,25; р<0,03) и IL-6 (R=0,37; р<0,001). Сывороточные концентрации TNF«, вовлекаемого в патогенез Я. pylori-ассопшроъашюго гастрита (Hasegawa S. et al., 2004) у больных i-й и, в меньшей степени, 2-й группы были выше в сравнении с контролем (р<0,02). Повышение сывороточной концентрации IL-6 у больных эрозивными и хроническими гастродуоденитами 1-й и 2-й группы также было более значительным, превышая показатели группы контроля в 1,5 раза (16,62±0,6 пг/мл; 16,5±0,53 пг/мл и 11,1±0,7 пг/мл соответственно). Сравнение сывороточной концентрации IL-10 показало достоверное увеличение уровня данного цитокина у пациентов 1-й группы (11,83±0,16 иг/мл) в сравнении с больными 2-й и контрольной группы (10,8±0,32 нг/мл; р<0,017 и 9,9±0,21 пг/мл; р<0,001 соответственно). Таким образом, достоверное увеличение секреции IL-10 у больных с повышенной дисплаетической стигматизацией, с одной стороны, способствовало снижению локального воспаления (р<0,1), являясь защитным феноменом, а с другой - было причастным к неспособности эффекторных механизмов иммунной системы элиминировать Я. pylori. В целом, провоспалительная активность оказатась наиболее высокой во 2-й группе больных с увеличением индекса соотношения IFNy/IL-10 в сравнении с 1-й группой (1,77±0,06 у.е. и 1,51±0,07 у.е.; р<0,004 соответственно) и контролем (1,56±0,03 у.е.; р<0,06).

У больных, имеющих марфаноподобный фенотип, была установлена высокая продукция мультипотентного ТЬЗ-лимфоцитарного цитокина TGFß - регулятора адаптивного иммунного ответа, модулятора клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, превышающая уровень референсных нормативных величии здоровых лиц почти в 1,5-2 раза (170±22,9 пг/мл). Примечательно, что исследования молекулярной патофизиологии синдрома Марфана выявили взаимосвязь мультисистемных соединительно-тканных нарушений (ПМК, гипермобильности суставов и пр.) с аномалией структурного протеина фибриллина-1, регулирующего пространственную и временную активацию TGFß (Robinson P.N., 2006; Pyeritz R., 2008). В контексте выявленной высокой активности симпатического отдела ВНС и фиброзирующего медиатора TGFß можно объяснить крайне редкую встречаемость дуоденальной язвы при диспластикозависимом процессе с вовлечением преимущественно костно-суставной системы, в силу их сииергичных репаративных эффектов (усиления клеточной пролиферации внутритканевых фибробластов и пр.) (Blobe G.C. et al., 2000; Akiyama-Uchida Y. et al., 2002). Учитывая возможность IFNy аннулировать эффекты стимуляции TGFß на синтез коллагена в фибробластах (Ghosh A.K. et al., 2002), высокая продукция IFNy в условиях расторможенного процесса активации TGFß может являться состоянием своеобразного иммунопагогенетического механизма, необходимого для завершения ульцерогенеза у больных с марфаноподобным фенотипом. Таким образом, дискордантиость или

раз!Юнаправлепность поляризации иммунного ответа по Thl-типу при Н. pylori-ассоциированных заболеваниях и по ТЬЗ-типу при СТД с TGFß-ассоциированной активностью объясняют трудность реализации иммуноморфопатогенеза язвенной болезни, которая не встречается у больных с марфаноподобным фенотипом, и крайне редко - при марфаноподобной внешности.

Патогенетические взаимосвязи мевду содержанием свободного оксипролина и цитокииовой продукцией у больных эрозивно-язвеиными заболсиашшми. Сывороточный уровень свободного оксипролина был достоверно повышен у больных дуоденальными язвами (0,053±0,007 ммоль/л) в сравнении с больными эрозивными гастродуоденитами (0,029±0,004 ммоль/л), а также здоровыми лицами (0,021±0,004 ммоль/л; р<0,007), отражая более высокую активность метаболизма с распадом и замедлением стабилизации коллагенсодержащих структур при язвенном дефекте. Однако у больных дуоденальной язвой уровень оксипролинемии достоверно снижался при нарастании фенотипической выраженности СТД - 0,040±0,005 ммоль/л в 1-й и, практически в три раза, во 2-й группе - 0,024±0,004 ммоль/л (в контроле 0,076±0,011 ммоль/л; р<0,04), указывая на снижение метаболизма соединительной ткани. В период активного коллагенообразования в рубце интенсифицируются процессы новообразования и распада коллагена (в основном "незрелого") с повышением концентрации свободного оксипролина в крови, уменьшение которого в 2-3 раза и более рассматривают как показатель угнетения реакции завершающей стадии распада коллагена (Шараев ГШ. и соавт., 2005) и нарушение процессов коллагенообразования при СТД. При проведении корреляционного анализа были установлены отрицательные взаимосвязи между сывороточной продукцией провоспатительных цитокинов и уровнем IL-1 [i (гху =-0,5; р<0,005), IL-2 (г„ = -0,6; р<0,004), 1L-6 (гху = -0,5; р<0,005), IL-8 (гху = -0,6; р<0,001), TNl-'u (гху = -0,5; р<0,01). Таким образом, достоверно более высокая продукция IL-lß, IL-6, TNFa у больных с СТД, дозозависимая активность которых модулирует деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса вместе с процессами пролиферации и дифференцировки (Riquet F.B. et al., 2000) носила компенсаторный характер в условиях сниженного регенераторного потенциала с усилением интенсивности фибрилло- и коллагеногенеза.

Оценка нейроиммунной регуляции и сопоставление цитокииовой продукции с показателями ВРС. Адекватным стимулом для включения иммунокомнегентными клетками провоспатительной цитокииовой программы явилось преобладание парасимпатических влияний (HF), сопряженное с повышением интегральной балльной оценки уровня функционирования физиологической системы (r=0,7; р =0,005). Мощность в диапазоне высоких частот (HF) коррелировала с продукцией провоспатительных цитокинов IL-8 (р<0,1), IL-6 (г=0,45; р<0,01). Однако, избыточный характер продукции IFNy, характеризующий иммунный ответ Thl-тииа, вел к ухудшению функционального состояния организма. Так, сывороточные концентрации IFNy нарастали при снижении интегральной оценки адаптационных резервов организма (R= -0,43; р<0,03), имели обратную корреляционную связь с показателем K30:i5, отражающим снижение реактивности парасимпатического отдела ВНС (г= -0,47; р<0,09), и с КВальс (г= -0,37; р<0,08), указывающим на снижение парасимпатической функции ВНС. Симпатические влияния (LF), а также процентный оклад симпатического воздействия (LF/HF) коррелировали с продукцией противовоспалительного цигокина IL-10 (г=0,4; р=0,02 и г=0,37; р=0,04 соответственно), что свидетельствовало о сопряженности подавления активности

вошаления с преобладанием симпатических влияний. Установленную закономерность подтверждают и накопившиеся за последнее десятилетие факты, свидетельствующие о селективном супрессивном эффекте катехоламинов на реализацию иммунного ответа Thl-типа (1L-12, lFNy) при одновременной поддержке ТЬ2-тина через повышенную продукцию IL-IO, IL-5 (Sanders V.M., Straub R.II.. 2002).

Второй этап оценки установленных корреляционных связей предусматривал многомерный регрессионный анализ с использованием алгоритма «прямой пошаговой процедуры» включения прогностических (объясняющих) признаков и моделирования количественных выходных параметров-откликов на эти воздействующие факторы. В модель влияния на суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм (TP) были включены четыре цитокина: 1L-I, IL-10, IL-2 и IL-6 (табл. 3).

Таблица 3

Модель степени н значимости влиянии цитокинов на параметр TP (общую мощность спектра частот, характеризующих ВРС, мс2)

Факторы Beta Std. ErrT1 В Std. err. jj-level Kj, %

Intercept 1 -4295,6 4830,339 0.38 -

1L.-1 -0.21 0,17 -221,1 182,253 0,229 6,17

IL-10 0,59 0,14 1397,03 341,236 0,0003 17,35

IL-2 " 0,52 0,16 799,2 253,916 h 0,004 15,3

IL-6 1 -0,55 0,21 -684,06 261.84 0,014 16,18

Примечание: Beta - коэффициент корреляции; p-level - уровень значимости; Kj, % - степень влияния факторов; В - коэффициент рефессии; Intercept - случайные факторы; Std. err. - стандартные ошибки.

Оценка эффективности (информативность и значимость) модели влияния на показатель ТР была подтверждена при проведении дисперсионного анализа. Коэффициент детерминации (степень вклада изучаемых параметров) составил 55%, определяя ее информационную способность. Значение Р-критерия (Е(4,31)=9,35) и уровень значимости модели (р<0,00004) показали ее статистическую значимость. Наибольшая степень влияния была характерна для 1Ь-10 и 11.-2, составив 17,4% и 15,3% (р<0,001).

Установленные отрицательные эффекты 1Ь-1р, II, 6 и положительные эффекты противовоспалительного 1Ь-10 и аутокришюго стимулятора ТЫ-клеточной дифференцировки П.-2 на параметр ТР подтверждали наличие нейрогуморальных влияний на иммунную систему. Данная статистическая модель позволяет прогнозировать проявление общей дезадаптации организма при увеличении концентрации 1Ь-1р, 1Е-6 и улучшение функционального состояния организма при нарастании П.-10, 1Ь-2. Выявленная тенденция к поляризации иммунного ответа в сторону ТЫ-го типа с избыточной продукцией 1Г\у на фоне доказанно избыточной симпатикотонии при выраженных проявлениях СТД не противоречит указанным закономерностям, а может объясняться именно резким преобладанием адрснергического тонуса, который явился стрессовым фактором в развитии болезни у больных с СТД. Так, известно, что при длительном стрессе на фоне симпатикотонии может угнетаться выработка 11.-10 и одновременно 1Ь~2 со стимуляцией продукции ШКу ТЫ-тина (Шерстобоев Е.Ю., 2007).

Схожие данные были получены в модели влияния на мощность частотных

составляющих в диапазоне низких частот (ЬР) таких цитокинов, как 1Ь-10 и 1Ь-2 со степенью вклада 13,5% (р<0,001) и 33,3% (р<0,0001) соответственно при коэффициенте детерминации 70% (Р(5,30)=14,01; р<0,0001), которые объясняли их участие в усилении симпатической регуляции иммунного ответа (табл. 4).

Таблица 4

Модель степени и значимости влияния цитокинов на частотную составляющую низкого диапазона ЬР (мс2)

Факторы Beta Std. Err. В Std. err. p-level 1 K],%

Intercept - - -1258,4 594,3 0,043 -

IL-2 1,09 0,14 272,4 33,9 0,00 33,32

IL-8 -0,43 ' 0,12 -75,1 21,6 0,01 13,14

IL-10 1 0,44 0,11 168,4 43,9 0,001 13,45

TNFct -0,18 0,15 -57,3 47,73 0,24 5,5

IFNy -0,15 0,14 1 -31,5 29,19 0,29 4,58

Примечание: Beta - коэффициент корреляции; p-level - уровень значимости; Kj, % - степень влияния факторов, В - коэффициент регрессии; Intercept - случайные факторы; Std. err. - стандартные ошибки.

Вместе с тем, усиление симпатических влияний было сопряжено с угнетением синтеза провоспалительных цитокинов 1Ь-8 (р<0,01), недостоверно с ЮТа и 1Г№/. Учитывая выявленный синергизм противовоспалительного потенциала с повышением активности симпатического отдела ВНС, можно предположить о сопряженности подавления активности воспаления еще в инициальный период развития эзофагогастродуоденальных заболеваний при исходно высоком адренергическом тонусе, столь характерном для больных с выраженными проявлениями СТД.

При моделировании других параметров откликов, в частности, мощности частотных составляющих в диапазоне высоких частот (НР) от прогностических признаков (цитокинов), степень вклада 1Ь-8, объясняющего увеличение парасимпатической активности, составила 28,5% (р<0,006) с коэффициентом детерминации указанной модели 12% (Р-критерий=3,32; р<0,0003). При моделировании отклика УРР-колебаний на воздействие изучаемых цитокинов было установлено, что показатели волн очень медленного порядка, тесно связанные с психоэмоциональным напряжением и функциональным состоянием коры головного мозга, зависели от влияния ТОРа на 12% (р<0,05).

Важные данные были получены при сопоставлении показателей ВРС с сывороточной продукцией 1ПЧу. Так, особое значение имела модель влияния цитокиновой продукции на интегративную (балльную) оценку общего функционального состояния, рассчитанную аппаратно-программным комплексом на основе изучения общей спектральной мощности нейрогуморальной регуляции и показателя реактивности ВНС - К3015. Было установлено, что поляризация иммунного ответа в сторону ТЫ-типа при сниженном уровне 11,-2 позволяет прогнозировать ухудшение общего текущего функционального состояния организма на 8,9% с коэффициентом детерминации модели 18% (Р-критерий--17,4; р<0,004). Еще более весомое влияние оказывало повышение индекса соотношения 1РЫу и 1Ь-10 на снижение функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов, объясняя уменьшение показателя пробы Вальсмьвы на 19,5%

(коэффициснт детерминации 85%, Г(1,16)=92,51; р<,0001).

При проведении шшгофакюрного дисперсионного анализа был смоделирован количественный выходной парамегр-отклик для индекса соотношения IFNy/IL-10 на такие воздействующие (контролируемые) факторы, как СТД и инфекция Н. pylori (табл. 5).

Таблица 5

Оценка степени влияния II. pylori и СТД на дисперсию индекса соотношения IFNy/IL-10

Факторы SS Kj, % F J>___

СТД 0,48 8,9 6,12 0,02

II. pylori 0,42 7,7 5,42 0,03 ^

II. pylori и СТД 2,47 45,6 7,85 0,0002

Контролируемые факторы 3,37 62,3 - -

Неконтролируемые (случайные) факторы и ошибки 2,04 37,7 7,85 0,0002

Все факторы 5,41 100 - -

Примечание', р - уровень значимости; ЗБ - сумма квадратов отклонений параметра; К], % - степень влияния кошролируемых и неконтролируемых факторов; ]' - критерий Фишера.

Значимые линейные эффекты указанных факторов объясняли основную чаегь дисперсии показателя IFNy/IL-10 на 8,9 и 7,7% соответственно, тогда как с учетом их взаимодействия степень влияния этих факторов возрастай почти до 50% (р<0,0002). Доля влияния ошибок (неугочненных или случайных факторов) на дисперсию индекса соотношения IFNy/IL-10 составила 37,7%. Полученные результаты свидетельствовали о том, что кроме влияния инфекционного фактора на поляризацию иммунного ответа в сторону Thl-типа, немаловажное значение оказывают и ассоциированная СТД. Все это еще раз подтверждает тесную связь иммунных механизмов с СТД, сопряженность морфогенегической и иммунной функции соединительно-тканных структур.

Была получена отрицательная корреляционная связь уровня в периферической крови IL-2 с фовеолярной гиперплазией (R=-0,34; р<0,012) и с контаминацией И. pylori (R=-0,3; р<0,02), объясняемое ингибирующим влиянием Н.pylori на продукцию IL-2 моноцитами крови (Meyer F. et al., 2000), в то время как местно бактериальные продукты жизнедеятельности II. pylori, такие как уреаза, могут стимулировать повышение экспрессии поверхностных растворимых рецепторов для IL-2 (Harris P.R. et. al, 1996).

Важно отметить корреляционную связь между выраженностью атрофии и уменьшением уровня IL-10 (R= -0,47; р<0,001) и, соответственно, с увеличением индекса соотношения IFNy/IL-10, т.е. при девиации иммунного ответа с 1hl-направленностью (R=0,6; р<0,0001), что согласеются с литературными данными о развитии более тяжелого гипернластичсского гастрита с выраженными нарушениями дифференциации эпителия в условиях сниженной продукции IL-10 у трансгенных мышей колонизированных Н. felis, как модели человеческой инфекции II. pylori (Berg D.J. et al., 1998).

С целью прогнозирования возникновения атрофических изменений от наличия или отсутствия ассоциированной СТД, контаминации слизистой оболочки инфекцией Н. pylori и плазменных концентраций цитокинов был проведен множественный

логистический регрессионный анализ. Так, была получена высокоинформативная логистическая регрессионная модель (р<0,0001) с включением морфологического и иммунных факторов, а также наличие или отсутствие СТД, объясняющих формирование и прогноз дисрегенераторных процессов в слизистой оболочке желудка (табл. 6).

Таблица 6

Логистическая регрессионная модель отношения шансов и вероятности возникновения атрофических изменений в слизистой оболочке желудка

Показатель Критерий х2=69; п=108; р<0,0001; Р=0,95

Изучаемые факторы (Xi)

Const. Во сгд, XTi Ibli IL-2, I 1Ь8, TNF а-, IFNy/ blOi

Оценка Ь, -2,1 1,51 1,2 0,06 -0,05 -0,15 0,18 0,14 0,68

Коэффициент шансов (Olli) 0,12 4,52 3,32 1,06 0,95 0,86 1,2 0,87 1,97

Коэффициент шансов остатка - 20,43 3,32 2,78 0,56 0,13 13,02 0,26 2,72

Примечание: bi - регрессионный коэффициент независимого (объясняющего) признака (Xi); Р - вероятность возникновения события; OLLI - отношение шанса возникновения события в одной группе к шансу его возникновения в другой группе; OIII=ebl, где е - математическая константа, приблизительно равная 2,72.

Коэффициенты регрессионного уравнения (bi), представляющие собой натуральные логарифмы отношения шансов развития события - атрофических процессов в слизистой оболочке желудка - из всех признаков (Xi) были максимальными для наличия таких признаков как СТД и хронический гастрит (bi =1,5 и bi ~ 1,2 соответственно). Вероятность возникновения события (атрофических изменений) в данной модели составила 0,95, т.е. практически 100%. Полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. Отношение шанса возникновения дисрегенераторных процессов у больных с хроническими гастритами, ассоциированными с СТД, к шансу их возникновения у больных без указанных признаков возрастает в 4,5, а при выраженных проявлениях СТД -соответственно в 9 раз. Однако условием возникновения изучаемого события является поляризация иммунного ответа в сторону преобладания Thl-типа, что могло быть только в условиях резко увеличенной продукции IFNy при достаточно низком сывороточном уровне IL-10.

С целью оценки влияния такого независимого предиктора атрофии, как инфекция Н. pylori, также была смоделирована и проанализирована высокоинформативная и достоверная (р<0,0001) логистическая регрессионная модель с включением пяти факторов, объясняющих развитие и прогноз дисрегенераторных процессов: контаминация слизистой оболочки Н. pylori, уровень IL-lß и IL-10, хронический гастрит и ассоциированная СТД (табл. 7). Как и в предыдущей модели, максимальный коэффициент регрессионного уравнения и шанс возникновения изучаемого события (атрофии) в случае наличия инфекции Н. pylori и низкого уровня IL-10 был у такого фактора, как СТД (bi= 1,27). При увеличении на одну условную единицу фенотипической выраженности фактора (СТД), т.е. от повышенной диспластической стигматизации (1-я группа) до выраженных проявлений СТД (2-я

группа), риск выявления атрофичсских изменений увеличивается почти в 7 раз по отношению к шансу того, что они произойдут у больных с ¡1. pylori-асеоциированными кислотозависимыми заболеваниями ЖКТ, не имеющих признаков дисморфогенсза соединительной ткани. Отношения шансов возникновения атрофии слизистой оболочки от наличия или отсутствия инфекции И. pylori зависели незначительно, а от продукции IL-1 к шансам возникновения диерегенераторпых процессов у больных группы контроля равнялись практически единице, т.е. все группы сравнения имели одинаковые шансы. Модели были проверены на работоспособность с подтверждением их устойчивости и эффективности с применением процедуры «скользящего экзамена.

Таблица 7

Логистическая регрессионная модель отношения шансов и вероятности возникновения атрофичсских изменений слизистой оболочки желудка

Показатель Критерий х2—59,63; п =81; р<0,0001; Р-0.89

Константа Ьо Изучаемые факторы (Xi)

СТД ХГ Н. pylori IL-Iß IL-10

Оценка Ь| -0,31 1,27 1,05 0,41 0,014 -0,25

Коэффициент шансов (ОШ) 0,73 3,56 2,86 1,51 1,02 0,78

Коэффициент шансов остатка - 12,65 2,86 3,39 1,38 0,06

Примечание: bi - регрессионный коэффициент независимого (объясняющего) признака (Xi); Р - вероятность возникновения события; ОШ -- отношение шанса возникновения события в одной группе к шансу его возникновения в другой группе (ОШ=еЬ|, где е - математическая константа, приблизительно равная 2,72).

Таким образом, развитие атрофичсских процессов в желудке у больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями происходит в рамках тесного взаимодействия трех основных факторов - иммунного, инфекционного и морфологического, по возможность приемлемости участия указанных цитокинов в фиброзировании подэпителиалыюго пласта реализуется в условиях нарушения структуры и функции соединительной ткани, где роль инфекции И. pylori является относительной.

ВЫВОДЫ

1. Среди лиц без «гастритического» или «язвенного» анамнеза распространенность впервые диагностированных гастродуоденальных заболеваний нарастает с выраженностью фенотипических проявлений СТД (94-98%) в сравнении с контролем (58%; ф-0,43; р<0,001). Чаще наблюдаются острые эрозии слизистой оболочки (14 27%) и признаки хронического гастрита (67-74%) в сравнении с больными без признаков СТД (3,5-53% соответственно). У гастроэнтерологических больных максимальная частота и соответствие с хронической язвой луковицы двенадцатиперстной кишки отмечается при наличии гипермобилыюго фенотипа (29%), тогда как острой язвы - у больных без признаков СТД (33%; р<0,02). Эрозии эзофагогастродуоденальной зоны сопряжены (ip=0,28) с марфаноподобным

фенотипом (27%) и внешностью (35%), неклассифицированным (24%) и гипермобильным фенотипом (21%) в сравнении с группой контроля (10%; р<0,02). У больных с повышенной дисиластической стигматизацией чаще отмечается реализация наследственной предрасположенности (32%, в контроле 17%) в отличие от больных с выраженными проявлениями СТД, где преобладающей причиной обострения заболеваний является стрессовый фактор (53%; р<0,1). Также при СТД нарастает значимость вторичных иммунопатологических состояний (инфекционного и аллергического синдромов) в анамнезе (61-48,1%; р<0,004 и 26-27%; р<0,05) в сравнении с контролем (32,1-9,3%).

2. Клинические особенности язвенной болезни и различных вариантов хронического гастрита (гастродуоденита) на фоне СТД характеризуются сочетанием их с частым формированием ГЭРБ и нарушениями эзофагогастродуоденальной моторики, нарастанием частоты симптомов желудочной и кишечной диспепсии. Течение язвенной болезни на фоне СТД можно характеризовать как атипичное в 60% случаев, характеризующееся безболевым вариантом или утратой типичных характеристик болевого синдрома (при марфаноподобном, гипермобильном и неклассифицированном фенотипе), частым кишечно-дискинетическим вариантом течения и признаками билиарной дисфункции при первичном ПМК (до 28-41%). Гастродуоденальные заболевания на фоне СТД отличаются нарасганием частоты эндоскопических признаков недостаточности нижнего пищеводного сфийктера, катарального и эрозивного рефлюкс-эзофагита, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, эрозивного антропилоробульбита, которые нередко протекают асимптомно, особенно у лиц с первичным ПМК, марфаноподобным и гипермобильным фенотипами.

3. У больных с гастродуоденальными (неязвенными) заболеваниями при выраженных проявлениях СТД имеется ухудшение общего функционального состояния на фоне симпатикотонии и одновременно относительной периферической симпатической и парасимпатической недостаточности. В частности, отмечается снижение общей спектральной мощности (р<0,002) и смещение индекса ЬР/НР в сторону симпатического преобладания (р<0,02), нарушение функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов (снижение интегрального коэффициента Вальсальвы; р<0,03), недостаточность симпатической функции в реакции с изометрическим напряжением (р<0,02) и снижение тонуса блуждающего нерва (уменьшение дыхательного коэффициента; р<0,05). У больных язвенной болезнью при выраженных СТД отмечено снижение текущего функционального состояния (ТР; р<0,04), относительное преобладание У1Т-компонента (до 30%), избыточная активация симпатико-адреналовой системы (ЬР/НР; р<0,01), одновременное снижение тонуса (НР-компонента; р<0,01) и реактивности парасимпатической (коэффициента 30:15; р<0,05) и симпатической (снижение прироста АДд; р<0,01) системы регуляции с уменьшением регуляторных возможностей системы "быстрого реагирования", отражающих патогенетическую основу развития реакций дезадаптации.

4. Течение язвенной болезни у больных с неклассифицированным, марфаноподобным фенотипами и первичным ПМК более чем в половине случаев является Н. /у/оп-негативным (50-55%, в контроле 33%) с уменьшением активности хронического воспаления (р<0,03). Выраженные проявления диспластикозависимого процесса ассоциируются с развитием фовеолярной гиперплазии эпителия (до 39%; т=0,2; р<0,01; в контроле 16%; р<0,05) и формированием атрофнческих изменений

(Rr 0,26; p<0,02) антральных (26,7%, в контроле 10%; р<0,04) и фундалышх (21,5%; в контроле 8,3%; р<0,03) желез с тенденцией к уменьшению степени хронического воспаления в антралыюм и увеличению в фундальпом отделе (т=0,16; р<0,06). У больных с гипермобильным фенотипом, напротив, преобладают дистрофические и диерегснератрные процессы с одной стороны, а с другой - интенсивная воспалительная реакция (р<0,1) на фоне 11, /у/оп-ассоциированного (62%) активного гастрита. При изолированном ПМК и повышенной диспластической стигматизации имеет место более активный (R((p)=0,44; р<0,03) Н. /у/оп'-ассоцииронапнын антральный поверхностный «фолликулярный» (87%; р<0,05) гастрит.

5. Структурные изменения слизистой оболочки у больных с хроническими гастродуоденигами при нарастании выраженности СТД формируются в двух направлениях: с одной стороны - гиперпластическая реакция (фовеолярпая гиперплазия) поверхноешо-ямочного эпителия (8-12%; т=0,21; р<0,001), с другой -атрофия антральных желез (до 40%; в контроле 8%; (р=0,4; р<0,001), с тенденцией к увеличению частоты кишечной метаплазии (9%; р<0,07), что отражает нарушение клеточной дифференцировки и физиологической регенерации. Имеется тенденция к антро-фундальной экспансии Н. pylori (52-36%) при диспластических фенотипах с марфаноподобной внешностью (82-80%) и первичным ПМК (67-56%). При всех ассоциированных диспластических фенотипах (за исключением 1-й группы) нарастает частота гистологической диагностики дисрегенераторно-дистрофических изменений (т<0,3; р<0,01), включая поражение железистого эпителия тела желудка (9,6%; у=0,3;р<0,1) с развитием мультифокалыюго морфологически активного гастрита (р<0,1).

6. У больных с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с СТД, наряду с достоверным увеличением количества лимфоцитов с цитогоксическими свойствами (CD8\ NK-лимфоциты) и фагоцитирующих клеток в периферической крови, выявлены иммуносупрессивиые процессы (достоверное уменьшение Th-индукгоров и лимфоцитов с фенотипом CD25+, снижение фагоцитарного резерва) в механизмах как врожденного, так и адаптивного иммунного ответов, интенсивность которых нарастает с фенотипической выраженностью СТД. У больных, имеющих признаки СТД в фазе обострения хронических гастродуоденальных заболеваний характерна напряженность иммунологических механизмов с более высокой продукцией цитокинов как Thl-типа (IL-lß, IL-6, IL-8, I"NFa, IFNy), так и ТЬ2-тина (IL-10). В фазе ремиссии язвенной болезни сохраняющиеся достоверно повышенные концентрации IL-8, IFNy, TNFa и тенденция к снижению уровня IL-2 у больных с выраженными проявлениями СТД свидетельствуют о нестабильности клинико-эндосконической ремиссии и существующем риске рецидива заболевания. При марфаноподобном фенотипе принципиальные отличия заключаются в преимущественном формировании иммунного ответа по Th-З типу с высоким уровнем содержания в периферической крови TGFß, незавершенностью механизмов фагоцитоза.

7. Более выраженные нарушения вегетативного обеспечения и адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной регуляции у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями в сочетании с СТД предопределяют особый характер иммунопатологического ответа. В целом, повышение симпатического тонуса BIIC сопровождается стимуляцией иммунного ответа Th2-тииа (IL-10; р<0,001) и селективным супрессивным эффектом на реализацию иммунного ответа Thl-типа (IFNy). Однако, в условиях снижения положительных

проявлеаий симпатоадреналовой активации вегетативных функций на фоне периферической относительной симпатической и парасимпатической недостаточности при выраженных проявлениях СТД отмечается дискордантносггь поляризации иммунного ответа в виде усиления активности по Thl-типу (повышением уровня IFNy, но со снижением индуцированной продукции IL-2) при Я. ду/оп'-ассоциированных заболеваниях и, одновременно, но ТЬ2-типу на фоне выраженной симнатикотонии при СТД как попытки иммунной системы ограничить активность воспаления.

8. При Н. />_к/о/7-ассоциировапных эзофагогастродуоденальных заболеваниях при условии высокой продукции IFNy и низких сывороточных концентраций IL-10 отношение шанса атрофии антральной слизистой оболочки при наличии признаков СТД к шансу их возникновения у больных без признаков дисморфогенеза соединительной ткани резко увеличивается в случае фенотипической выраженности СТД, при этом значимость фактора СТД превышает значимость инфекции Я. pylori почти в 2 раза. Высокие уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (IL-lß, IL-6, IL-8, TNFa) патогенетически связаны со снижением концентрации свободного оксииролина и имеют адаптационно-компенсаторный характер, направленный на интенсификацию обмена коллагена в условиях значимо сниженного метаболизма коллагенсодержащих структур у больных с СТД.

9. Интегральными механизмами формирования вторичного иммунодефицитного состояния при гастродуоденальных заболеваниях, ассоциированных с СТД, являются совокупные нарушения взаимосвязей и дисбаланс иммунной и автономной вегетативной нервной системы с частичной утратой способности соединительной и эпителиальной тканей к физиологической регенерации, а также формированием явлений дедифференцировки, диерегенерации и атрофии слизистой оболочки желудка. На фоне этих нарушений более легко формируются процессы воспаления, в которых инфекция Я pylori играет относительную роль.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетического скрининга ННСТ и диагностики приобретенных иммунодефицитных состояний в клинической практике должен реализовываться фенотипический подход согласно разработанному алгоритму, основанному на внешних клинических признаках. При выявлении дистластических синдромов и фенотипов целесообразно включать таких пациентов в группу риска по иммунопатологическим состояниям (исходной иммунологической «компроментированности») и хроническим эзофагогастродуоденачьным заболеваниям.

2. Пациентам с неклассифицированным, марфаноподобным, гипермобильным фенотипами и первичным пролапсом митрального клапана целесообразно профилактическое эндоскопическое обследование даже при отсутствии жалоб болевого или диспепсического характера. При этом им обязательно выполнение гистологического исследования антрального и фундального отдела желудка, как пациентам с риском формирования мулътифокального атрофического гастрита В дальнейшем эти пациенты подлежат диспансерному наблюдению с целью ранней диагностики опухолевой трансформации.

3. Пациентам с высоким риском формирования язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (гтшермобильным фенотипом, повышенной

диспластической стигматизацией и изолированным IIMK) и больным с первичным ПМК (в связи с нецелесообразностью проведения им эмпирической эрадикационной терапии) необходим скрининг инфицированное™ II. pylori.

4. При хронических эзофагогастро дуоденальных заболеваниях с СТД целесообразно проведение углубленного иммунологического исследования с оценкой профилей цитокипов (IL-lß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, IFNy), лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, белков системы комплемента СЗ, С5. Следует использовать математические модели, позволяющие прогнозировать атрофию слизистой оболочки желудка при наличии СТД. D частности, у больных с выраженными проявлениями СТД высокие уровни IL-8, IL-I и IFNy, сниженный уровень IL-IO (IFNy/IL-IO более 1,9) и инфицированность Н. pylori диктуют целесообразность ЭГДФС с прицельной биопсией из фундального и антрального отделов желудка. При марфапоподобном фенотипе в обязательном порядке необходимо оценивать механизм фагоцитоза, уровень иммунорегуляторлого TGFß.

5. Целесообразно определение свободного оксипролина в сыворотке крови больных с признаками СТД для оценки степени тяжести нрогредиентных дисгшастических процессов и дифференцированного назначения лекарственных препаратов, оптимизирующих процессы обмена веществ и стимулирующих репарагивные процессы. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни целесообразно оценивать продукцию IFNy, IL-8, II-1, IL-6 и/или TNFa, повышенные концентрации которых могут отражать сохраняющееся воспаление слизистой оболочки, активность регенерации соединительной ткани (при низком содержании уровня свободного оксипролина крови) и вероятность рецидива.

6. В комплексных ripoipaMMax прогнозирования течения хронических гастродуодепальных заболеваний и оптимизации терапии следует выполнять анатиз вариабельности ритма сердца и кардиоваскулярные тесты и сопоставлять их результаты с прогностически значимыми показателями продукции цитокинов. Увеличение симпатической активности на фоне снижения реактивности парасимпатической ВНС и/или относительной периферической симпагической недостаточности, поляризация иммунного ответа в сторону Thl-типа (повышение продукции IFNy), при сниженных уровнях 1L-2 и 1L-10, позволяют прогнозировать отклонения, возникающие в регулирующих системах организма и предшествующие затяжному характеру или рецидиву заболевания.

7. На основе полученных результатов предлагается оптимизировать лечебно-профилакгические и диспансерные мероприятия в отношении хронических гастродуодепальных заболеваний при сопутствующих диспластических синдромах и фенотипах с учетом всех представленных критериев формирования патоморфологического субстрата патологии.

8. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании разделов терапии, гастроэнтерологии и клинической иммунологии на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов, а также в системе последипломного образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Москалев, A.B. Обмен цитокинов и свободного оксипролина сыворотки крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями iастродуоденальной области с недифференцированной дисплазнсН соединительном тканн /

А.С. Рудой, Л.В. Москалев // Вестник воен.-мед. академ. - 2006. - Л"« 2. - С. 64 - 68. 2. Рудой, A.C. Цитокины в формировании иммунного ответа у больных эрозивно-язвенными заболеваниями на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани с учетом содержания свободного оксипролина / A.C. Рудой, A.B. Москалев, В.Ю. Голофеевский // Клиническая лабораторная диагностика - 2006. -№9. -С. 32 -33.

3 Рудой, A.C. Особенности метаболизма соединительной ткани по свободному оксипролину периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями с учетом продукции цитокинов / A.C. Рудой, И.П. Реуцкий // Материалы IX съезда тер. РБ. Минск, 24-26 мая 2006 г. - Минск, 2006. - С. 47.

4. Голофеевский, В.Ю. Обмен цитокинов, свободного оксипролина сыворотки крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями с недифференцированной дисплазией соединительной ткани IВЛО. Голофеевский, A.C. Рудой, А.В.Москалёв, О.Н. Осипова, М.В. Ерёмина, A.B. Куренков // Мед. иммунолог. - 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 241 - 242.

5. Рудой, A.C. Физиологическая нейрорегуляция иммунного ответа при эрозивно-язвенных заболеваниях гастродуодсналыюй зоны, ассоциированных с системной мезенхимальной дисплазией. / A.C. Рудой // Военная медицина. - 2007. - № 3. - С.43 -47.

6. Рудой, A.C. Особенности метаболизма соединительной ткани у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области / A.C. Рудой, A.B. Москалев, И.П. Реуцкий // Санкт-Петербург-Гастро-2007: Материалы 9 Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -СПб., 2007. - № 1-2. - С. М.94.

7. Москалев, A.B. Инфекционные маркеры воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта / A.B. Москалёв, М.В. Ерёмина, A.C. Рудой, П.В. Астапенко // Санкт-Петербург-Гастро-2007; Материалы 9 Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - СПб., 2007. - № 1 - 2. - С. М77 - 78.

8. Москалев, A.B. Нейрорегуляция иммунного ответа при язвенной болезни 12-ти перегной кишки ассоциированной с системной мезенхимальной дисплазией / A.C. Рудой, A.B. Москалев, Е.А. Дергачева // Вестник воси.-мед. академ. - 2007. - № 4. - С. 77 - 82.

9. Рудой, A.C. Сопоставление структурно-функциональных показателей с цигокиновым ответом у больных с эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Вестник, воен.-мед. академ. - 2008. -- Т. 15, № 3. - С. 108 -115.

10. Рудой, A.C. Уровни цитокинов и свободного оксипролина у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 33.

11. Рудой, A.C. Участие цитокинов и роль вегетативного гомеостаза в патомеханизмах развития эрозивно-язвенных заболеваниях гастродуоденальной зоны, ассоциированных с системной мезенхимальной дисплазией / A.C. Рудой, A.B. Москалев, В.Ю. Голофеевский // Клинико-лабораторный консилиум. - 2008. -Т. 20, № 1.-С. 39-45.

12. Рудой, A.C. Влияние параметров клеточного иммунитета на инотропуго функцию миокарда у больных с острой язвой луковицы 12-ти псрстной кишки /

А.С. Рудой, Г.В. Водчиц, Р.Ф. Ермолкевич II Актуальные проблемы современной медицины: Материалы иауч.-практ. копф. Минск, 16 мая 2008 г. - Минск: ARS Medica, 2008. - Т. 4, № 3. - С. 95 - 96.

13. Рудой, A.C. Продукция IFNy и вегетативное обеспечение у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гасгродуоденалыюй зоны с неклассифицированным диспластическим фенотипом / A.C. Рудой // Актуальные проблемы современной медицины: Материалы мауч.-лракт. конф.- Минск, 16 мая 2008 г. - Минск: ARS Medica, 2008. - Т. 4, № 3, - С. 96 - 97.

14. Рудой, A.C. Особенности нейрорегуляции иммунного ответа при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных с системной мезенхималыюй дисплазией / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Санкт-Петербург - Гастро - 2008: Материалы 10-го Юбил. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - СПб, 2008. - № 2 - 3. - С. М81.

15. Рудой, A.C. Характеристика профилей цитокинов, свободного оксипролина как маркеров иммунопатогенеза у больных с зрозивно-язвенными поражениями гастродуоденалыюй области, сочетающихся с различными вариантами метаболизма недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении: Материалы IX Всерос. науч.-практич. конф. -Вестник рос. воен.-мед. академ. - 2009. - Т. 25, № 1. - С. 479 - 480.

16. Рудой, A.C. Неспецифические маркеры воспаления в диагностике латентно протекающих вирусных гепатитов В и С / A.C. Рудой, A.B. Москалев, П.В. Астапенко // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении: Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. -Вестник рос. воен.-мед. академ. - 2009. - Т. 25, № 1. - С. 480 - 481.

17. Рудой, A.C. Морфологические особенности слизистой оболочки желудка при язвенной болезнью в сочетании с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.C. Рудой, В.Ю. Голофеевский // Санкт-Петербург - Гастро - 2009: Материалы 11-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - № 2 - 3. - С. М20.

18. Рудой, A.C. Особенности иммунопатогенеза латентно протекающих форм вирусного гепатита В и С у молодых людей / A.C. Рудой, A.B. Москалев, П.В. Астапенко // Санкт-Петербург - Гастро - 2009: Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2009.2-3.-С. М.56.

19. Рудой, A.C. Профили цитокинов и свободного оксинролина как маркеров иммунопатогенеза гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / A.C. Рудой, А.В.Москалев // Санкт-Петербург - Гастро - 2009: Материалы 11-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2.009. - № 2 -З.-С. М69-М70.

20. Рудой, A.C. Особенности иммунопатогенеза и диагностики латентных форм вирусных гепатитов В и С / A.C. Рудой, A.B. Москалев, П.В. Астапенко // Медицинская иммунология. - 2009. - № 4 - 5. - С. 394.

21. Рудой, A.C. Особенности иммунитета и цитокиновых профилей у лиц молодого возраста как следствие неблагоприятной экологической ситуации / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Материалы Всеармейской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию кафедры организации и тактики медицинской

службы ВМедА им. С.М. Кирова. - СПб., 2009. - С. 161 -163.

22. Москалёв, A.B. Оценка иммуномодулирующей эффективности препарата Беталейкина в комплексном лечении папилломавирусной инфекции / A.B. Москалёв, A.C. Рудой II Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций». - СПб., 2009. - С. 94 - 95.

23. Москалёв, A.B. Лабораторные показатели, оптимизирующие выявление латентных форм вирусных гепатитов В и С. / A.B. Москалёв, П.В. Астапенко, A.C. Рудой // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций». - СПб., 2009. - С. 119.

24. Рудой, A.C. TGF-beta-зависимый натогенез синдрома Марфана и родственных наследственных нарушений соединительной ткани / A.C. Рудой // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, „Ys 2 - С. 23 - 26.

25. Рудой A.C. Особенности иммунопатогенеза язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / A.C. Рудой, A.B. Москалев // Новости «Вектор-Бест». - 2009. -.№■3.-0.8-12.

26. Рудой, A.C. По материалам проекта первых российских национальных рекомендаций «наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани». Сообщение 1. Дефиниции дисплазии соединительной ткани / A.C. Рудой, Т.А. Нехайчик // Военная медицина - 2009. - № 12. - С. 31 - 34.

27. Рудой, A.C. Дисфункции продукции цитокинов у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденалыюй области, сочетающихся с различными вариантами метаболизма недифференцированной дисплазии соединительной ткани I A.C. Рудой, A.B. Москалев II Мед. иммунолог. - 2009. -№ 4 -5. -С. 370 -371.

28. Рудой, A.C. Маленькая молекула и большая болезнь / A.C. Рудой, A.B. Москалёв В.Я. Анчел, О.П. Гумилевска // Вестник Рос. воен.-мед. академ. - 2009. - Т. 27, №3.-С. 166-172.

29. Рудой, A.C. Морфологические особенности слизистой оболочки антрального отдела желудка на фоне наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани / A.C. Рудой, И.П. Реуцкий.// Военная медицина. - 2009. - № 2. -С. 38-43.

30. Москалев, A.B. Взаимосвязь цитокиновой дисфункции и вегетативного обеспечения в иммунопагогенезс язвы двенадцатиперстной кишки у лиц с наследственными нарушениями соединительной ткани / A.B. Москалев, A.C. Рудой, В.Я. Анчел // Вестник Рос. воен.-мед. академ. - 2010. -Т. 29, № 1. - С. 103-113.

31. Рудой, A.C. По материалам проекта первых российских национальных рекомендаций «наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани». Сообщение 2. Критерии и алгоритмы диагностики / A.C. Рудой, Т.А. Нехайчик // Военная медицина - 2010. - № 2. - С. 21 - 26.

32. Москалев, A.B. Роль цитокинов в иммуиоморфогенезе эрозивных и хронических гастритов, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани / A.B. Москалев, A.C. Рудой, В.Я. Апчел, Даринский Ю.А. // Вестник Рос. воен.-мед. академ. - 2010. - Т. 29, № 1. - С. 72-81.

33. Рудой, A.C. Роль цитокинов и вегетивного обеспечения в патогенезе язвы

двенадцатиперсгной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани / Л.С. Рудой, Л.В. Москалев И Цитокинм и воспаление. -2010.-Т. 25,№2.-С.39-35.

34. Рудой, А.С. Роль цитокинов и вегетативного обеспечения в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Санкт-Петербург - Гастро -2010: Материалы 12-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - СПб., 2010. - № 1 - 2. - С. М26.

35. Наследственные нарушения соединительной ткали. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6, прил.№5. - 24 с.

36. Rudoy, A. Vegetative homeostasis in comparison with cytokine production at patients with erosive-ulcerous diseases associated with undifferentiated dysplasia of the connective tissue / A. Rudoy, A. Moskalev // Abstracts international symposium "Interaction of the nervous and immune systems in health and disease. - Saint-Petersburg, May 31- June 2. - 2007. - P. 53 - 54.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АДд - артериальное диастолическое давление

ВНС - вегетативная нервная система

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР - дуоденогастральный рсфлюкс

КВТ — кардиоваскулярные тесты

Кэо.is - коэффициент 30:15

Квальс- коэффициент Вальсальвы

Кдых - дыхательный коэффициент

ЛКТ - лизосомапьно-катионный тест

М-П критерий - критерий максимального правдоподобия

ННСТ — наследственные нарушения соединительной ткани

НСТ-тест - тест с нитросиним тетразолием

СТД - соединительно-тканная дисплазия

С 3 (С5) - компоненты системы комплемента

Н. pylori - Helicobacter pylori

IFNy - гамма-интерферон

Ig A - иммуноглобулин A

IL - интерлейкин

R - ранговая корреляция по Спирмену (Spearman) Гху - коэффициент корреляции Пирсона

TGF-B (transforming growth factor-6) - трансформирующий ростовой фактор В Thl - Т-лимфоцит-хелпер 1-го типа

TNF a (tumor necrosis factor) - фактора некроза опухолей-альфа у - гамма-корреляция

т - ранговая корреляция по Кеидаллу (Kendall tau)

ф2(ф) - величина инерции (коэффициент сопряженности - мера связи)

X2 - хи квадрат (критерий Пирсона)

Подписано в печать J5.04.10 Формат 60x84/16

Объем 2 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 375

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы

Медицинская и социально-экономическая значимость хронических кислотозависимых заболеваний органов пищеварения обусловлена их склонностью к рецидивирующему течению, высоким уровнем трудопотерь, «ювенизацией» (Смычек В.Б., 2002; Панцырев Ю.М., 2003; Вахрушев Я.М. и соавт., 2004; Призенцов A.A., 2004; Ткаченко Е.И., 2009), а также лидирующим положением в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 1016%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близнюк А.И., Бова A.A., 2006).

Феноменология, наряду с концепциями и теориями природы данной группы заболеваний, значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии в современной терапевтической практике, и нередко имеет характер сочетанной патологии (Пиманов С.И., 2000; Ткаченко Е.И., 2009), в т.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ) (Бова A.A. и соавт., 2005). Так, высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений (Беляева E.JL, 2003; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезенхимального матрикса и отсутствие адекватного алгоритма диагностики ННСТ до настоящего времени не позволяют определить клиническую тактику ведения пациентов при наличии эзофагогастро дуоденальной патологии (Земцовский Э.В., 2007).

Распространенность дисплазии соединительной ткани в общей популяции вариабельна (от 8% до 80%) и обусловлена реализацией различных диагностических «порогов стигматизации» (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Викторова И.А., 2004), несовершенством диагностических критериев наряду с невозможностью молекулярного скрининга ННСТ - заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительнотканную дисплазию (СТД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспластические синдромы и фенотипы. В основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Земцовский Э.В., 2007; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Современные открытия в молекулярной патофизиологии ННСТ показали изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-Х) (Глотов А.В., 2005; Schalkwijk J. et al., 2001; Zweers M.C. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и пр.) (Kinsey R. et al., 2008), активности ростовых факторов (Robinson P.N. et al., 2002; Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyeritz R.E., 2008; Pearson G.D. et al., 2008), мутаций и инактивации рецепторов трансформирующего ростового фактора-6 (TGF6) (Mizuguchi Т., 2004; Pannu H. et al., 2005).

Вместе с тем врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее ремодуляции, дисфункция фибробластов предрасполагают к язвообразованию (Рабинович П.Д., 1986; Иванов И.А., 1999; Логинов А.С. и соавт., 1998; Осадчук М.А., 1998; Потехин П.П., 1999; Потапова В.Б. и соавт., 2004). Интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса может служить имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрегенераторно-дистрофических изменений эпителия (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом диспластических фенотипов до настоящего времени не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клинико-морфологического вариантов первично диагностированного эрозивно-язвенного процесса (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии Я. /ry/оп'-негативности морфогенез язвы остается неясным (Peura D.A. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний - дуоденальной язвы и дистального рака желудка (Uemura N. et al., 2001; TakeS. et al., 2007).

Ассоциированные с иммунодефицитным состоянием ННСТ (Яковлев В.М., 2005; Глотов A.B., 2005) могут оказывать существенное влияние на патогенез эрозивно-язвенных заболеваний, при которых иммунные нарушения занимают существенное место (Москалев A.B., 1999; Циммерман Я.С., Михалева E.H., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Клеточное обновление слизистой оболочки любой локализации определяется эпителиально-стромальным взаимоотношением и регулируется микроокружением регуляторных иммунокомпетентных клеток. Последние, наряду с миофибробластами, относящимся к компонентам подэпителиального компартмента слизистой оболочки, выполняют одну из ключевых ролей в цитопротекции, оказывая мощные эффекты на организованную внеклеточную матрицу и коллагеновую продукцию через цитокиновую регуляцию.

Так, мультифункциональный IFNy опосредованно через фибробласты аннулирует эффекты стимуляции TGFß на синтез коллагена, уменьшая десмоплазию - неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-lß, IL-6 и TNFa, модулирующих деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, может определять структурную характеристику постъязвенного рубца (Riquet F.B. et

-liai., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Н. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004; Yakabi К. et al., 2005). Однако данные относительно участия цитокинов в молекулярных патомеханизмах генерации и развитии иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне ассоциированной СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.

Существующие комплексные механизмы интеграции иммунной и нервной системы, взаимодействующие по принципу взаимной регуляции и выполняющие общую функцию сохранения тканевого гомеостаза (Абрамов В.В. и соавт., 2001; Абрамов В.В. и соавт., 2004), остаются практически неизученными при изменении структуры и функции соединительной ткани - важнейшей интегративной системы организма, определяющей морфологическую и функциональную целостность организма.

В целом, патогенетические взаимосвязи хронических кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с ННСТ в настоящее время в литературе освещены недостаточно и имеют лишь разрозненные данные. Постановка и решение этих вопросов представляется весьма актуальным, т.к. сопоставление между структурой и выраженностью степени функциональных и вегетативных расстройств, морфологического состояния соединительной ткани, иммунологическим контролем открывает большие перспективы для понимания весьма сложных процессов патогенеза изучаемых заболеваний.

В связи с вышеизложенным сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочнокишечного тракта, ассоциированных с наследственными соединительной ткани у лиц молодого возраста. нарушениями

Гипотеза

Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

1. Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить возможные этиологические факторы и факторы риска.

2. Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.

3. Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции стд.

4. Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

5. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции Н. pylori в формировании морфологических изменений.

6. Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.

7. Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологических вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.

8. Разработать концепцию формирования и прогрессирования хронических кислотозависимых заболеваний органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических синдромов и фенотипов.

Научная новизна

Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-патоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.

Доказана роль СТД в качестве одного из ведущих иммунопатогенетических звеньев хронического атрофического гастрита, что меняет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода к тактике ведения таких пациентов. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки желудка с инфицированностью Н. pylori, которые указывают на их существенные отличительные особенности при ассоциации с ННСТ, где пилорический хеликобактер, хотя и имеет безусловное патогенетическое значение, не является ведущим этиологическим фактором.

Впервые изучены закономерности иммунорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.

Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGFß, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилей цитокинов в периферической крови. t

Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогу моральной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.

Практическая значимость

Доказана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительнотканной дисплазии. В клиническую практику внедрен алгоритм оценки диспластических синдромов и фенотипов, позволяющий реализовать фенотипический подход в оценке диспластикозависимых проявлений, индивидуализировать объем дальнейшего обследования и тактику курирования гастроэнтерологических больных.

На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдрома, антропометрического и эндоскопического исследований, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-патоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.

Внедрена методика анализа вариабельности ритма сердца с выделением общих тенденций и закономерностей нейрогуморальной регуляции у больных с клиническими проявлениями СТД, которая позволяет проводить их стратификацию по степени риска развития и/или осложнений гастроэнтерологических заболеваний. Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВНС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клинико-диагностическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикационной терапии Н. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.

Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни, ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединительнотканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны.

Концепция формирования и прогрессирования хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительнотканной дисплазии и заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие соединительнотканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как более неблагоприятное. Частота "атипичного" болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.

2. Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированности Я. pylori является относительной.

3. У больных с язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированными с диспластикозависимым процессом, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при Я. /ту/оп'-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно Т-лимфоцитов хелперов 2 и 3 типа на фоне симпатикотонии объясняют коморбидный иммунопатогенез сочетанной патологии.

4. Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования), метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной системы в виде зависимости уровня цитокинов от количественных (спектральных и временных) параметров ВРС и свободного оксипролина сыворотки крови по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительнотканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатического отдела ВНС, общей дезадаптации и ухудшения функционального состояния организма формируется особый иммунопатологический ответ.

Личное участие автора в получении результатов

Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлен анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.

Апробация и публикации

Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», май - июнь 2006 г.; XI съезде терапевтов Республики Беларусь, 25-26 мая 2006 г.; Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной системы в норме и патологии», Санкт-Петербург, 31 мая -2 июня 2007 г.; на VIII Международном конгрессе «Кардиостим - 2008», I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца, Санкт-Петербург, февраль 2008 г.; научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», Минск, май 2008 г.; X юбилейном Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2008», Санкт-Петербург, май 2008 г.; П Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург, сентябрь 2008 г.; научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России, Москва, 7-9 октября 2008 г.; ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов», Санкт-Петербург, май 2009 г.; XI Международном Славяно-Балтийский научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009», Санкт-Петербург, май 2009 г.; XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010 г.

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 статей, из них 10 в рецензируемых журналах ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 391 странице машинописного текста и состоит из введения, восьми глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 63 таблицами. Список литературы содержит 452 библиографических источника, в том числе 201 отечественных и 251 иностранных источников.

8. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании разделов терапии, гастроэнтерологии и клинической иммунологии на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов, а также в системе последипломного образования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетического скрининга ННСТ и диагностики приобретенных иммунодефицитных состояний в клинической практике должен реализовываться фенотипический подход согласно разработанному алгоритму, основанному на внешних клинических признаках. При выявлении диспластических синдромов и фенотипов целесообразно включать таких пациентов в группу риска по иммунопатологическим состояниям (исходной иммунологической «компрометированное™») и хроническим эзофагогастродуоденальным заболеваниям.

2. Пациентам с неклассифицированным, марфаноподобным, гипермобильным фенотипами и первичным пролапсом митрального клапана целесообразно профилактическое эндоскопическое обследование даже при отсутствии жалоб болевого или диспепсического характера. При этом им обязательно выполнение гистологического исследования антрального и фундального отдела желудка, как пациентам с риском формирования мультифокального атрофического гастрита. В дальнейшем эти пациенты подлежат диспансерному наблюдению с целью ранней диагностики опухолевой трансформации.

3. Пациентам с высоким риском формирования язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (гипермобильным фенотипом, повышенной диспластической стигматизацией и изолированным ПМК) и больным с первичным ПМК (в связи с нецелесообразностью проведения им эмпирической эрадикационной терапии) необходим скрининг инфицированности Я. pylori.

4. При хронических эзофагогастродуоденальных заболеваниях с СТД целесообразно проведение углубленного иммунологического исследования с оценкой профилей цитокинов (IL-lß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNFcc, IFNy), лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, белков системы комплемента СЗ, С5. Следует использовать математические модели, позволяющие прогнозировать атрофию слизистой оболочки желудка при наличии СТД. В частности, у больных с выраженными проявлениями СТД высокие уровни IL-8, IL-1 и IFNy, сниженный уровень IL-10 (IFNy/IL-10 более 1,9) и инфицированность Я. pylori диктуют целесообразность ЭГДФС с прицельной биопсией из фундального и антрального отделов желудка. При марфаноподобном фенотипе в обязательном порядке необходимо оценивать механизм фагоцитоза, уровень иммунорегуляторного TGFß.

5. Целесообразно определение свободного оксипролина в сыворотке крови больных с признаками СТД для оценки степени тяжести прогредиентных диспластических процессов и дифференцированного назначения лекарственных препаратов, оптимизирующих процессы обмена веществ и стимулирующих репаративные процессы. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни целесообразно оценивать продукцию IFNy, IL-8, 11-1, IL-6 и/или TNFa, повышенные концентрации которых могут отражать сохраняющееся воспаление слизистой оболочки, активность регенерации соединительной ткани (при низком содержании уровня свободного оксипролина крови) и вероятность рецидива.

6. В комплексных программах прогнозирования течения хронических гастродуоденальных заболеваний и оптимизации терапии следует выполнять анализ вариабельности ритма сердца и кардиоваскулярные тесты и сопоставлять их результаты с прогностически значимыми показателями продукции цитокинов. Увеличение симпатической активности на фоне снижения реактивности парасимпатической ВНС и/или относительной периферической симпатической недостаточности, поляризация иммунного ответа в сторону Thl-типа (повышение продукции IFNy), при сниженных уровнях IL-2 и IL-10, позволяют прогнозировать отклонения, возникающие в регулирующих системах организма и предшествующие затяжному характеру или рецидиву заболевания.

7. На основе полученных результатов предлагается оптимизировать лечебно-профилактические и диспансерные мероприятия в отношении хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующих диспластических синдромах и фенотипах с учетом всех представленных критериев формирования патоморфологического субстрата патологии.