Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая характеристика хеликобактер-ассоциированного гастрита у больных с дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

Л К Б ЕДЕ н ко Р Г Б ОД

ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА / ц ^

КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕР -АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРИТА У БОЛЬНЫХ С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ

ТКАНИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-1999

Работа выполнена на кафедре терапии последипломного образования, кафедре патологической анатомии Омской государственной медицинской академии, в лаборатории клинической иммуноморфологии и иммуногистопатологии Омского научно-исследовательского центра Сибирского отделения РАМН, Омском диагностическом центре.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Яковлев В. М.

доктор медицинских наук, профессор Кононов А. В.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Коваленко В. Л.

доктор медицинских наук, профессор Поташев Д. А.

Ведущая организация:

Новосибирский государственный медицинский институт.

Защита диссертации состоится "_" июня 1999 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета К084.30.02. при Омской государственной медицинской академии (644099, Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_" мая 1999 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Костерина Л. Д.

О

Актуальность исследования^ Хронический гастрит является заболеванием, в основе которого лежит нарушение клеточного обновления слизистой оболочки желудка в ответ на хроническое повреждение бактериальной (Helicobacter pylori) или иной природы [Аруин JI. И. и др., 1998; Григорьев. П. Я., Яковенко Э.П., 1994; Ивашкин В. Т., 1997; Logan R.,1996; Megraud F., 1998]. Установлено, что клеточное обновление во многом определяется эпителиально-стромальными взаимоотношениями [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981] и регулируется, в частности, системой местного иммунитета [Бабаева А. Г., 1995; Кононов А. В., 1993; Коваленко В. Л. и др.,1998]. Известно, что пациенты с дисплазией соединительной ткани имеют разнообразную висцеропатологию [Яковлев В. М. и др., 1994; Верещагина Г. Н. и др., 1994], как правило, хронического плана, и, можно полагать, что одним из существенных звеньев хронизации её являются нарушенные эпителиально-стромальные взаимоотношения при воспалении. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у больных с дисплазией соединительной ткани с этих позиций не изучены.

В связи с изложенным является целесообразным определение особенностей воспаления и клеточного обновления эпителия слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом в сочетании с дисплазией соединительной ткани.

Цель работы.. Разработать клинико-морфологическую характеристику хронического гастрита у больных с дисплазией соединительной ткани.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические проявления хронического гастрита у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.

2. Согласно современной классификации (модифицированная "Сиднейская система") выделить доминирующие морфологические формы хронического гастрита у больных с дисплазией соединительной ткани.

3. Установить частоту и степень выраженности колонизации Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка у больных с дисплазией соединительной ткани в сопоставлении с показателями клеточного обновления и воспаления.

4. Оценить состояние местного иммунитета слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом в сочетании с дисплазией соединительной ткани.

5. Провести исследование группы сравнения - больных хеликобактер-ассоциированным гастритом без признаков дисплазии соединительной ткани.

Научная новизна. Представлена клинико-морфологическая оценка хронического гастрита и выделены особенности развития этого заболевания у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Практическая значимость. Отмеченная высокая частота атрофии слизистой оболочки тела желудка больных хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, у пациентов с дисплазией соединительной ткани обусловливает необходимость планового, периодического обследования данных пациентов с использованием фиброгастроскопии и биопсии с последующим патоморфологическим исследованием биоптатов для исключения опухолевой трансформации слизистой оболочки (рак желудка, карциноид). Обоснована необходимость проведения эрадикационной терапии с контролем за эрадикацией Helicobacter pylori дЛя профилактики необратимой атрофии слизистой оболочки желудка у детей и подростков, имеющих стигмы дисплазии соединительной ткани.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Для хронического гастрита у больных с признаками дисплазии соединительной ткани характерно безболевое течение с доминированием синдрома желудочной диспепсии.

2. Для больных с дисплазией соединительной ткани наиболее характерно развитие хронического хеликобактер-ассоциированного пангастрита с атрофией в фундальном отделе, что свидетельствует о малой вероятности развития язвы луковицы двенадцатиперстной кишки и язвы желудка.

3. Быстро возникающая атрофия слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани обусловлена, вероятно, формированием иммунопатологического компонента в развитии хронического воспаления, реализующегося преимущественно в фундальном отделе.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и представлены на 5-ом Юбилейном симпозиуме "Дисплазия соединительной ткани" (Омск, 1995); на 1-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Санкт-Петербург, 1995), где работа была удостоена диплома; на 2-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996); и 3-ей Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, имеет введение, главу обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключение, выводы й практические рекомендации. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 60 рисунками (макро- и микрофотографиями). Указатель литературных источников включает 56 отечественных и 204 иностранных работы.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находился 71 больной хроническим гастритом .с признаками дисплазии соединительной ткани в возрасте от 15 до 37 лет с давностью заболевания 7,2 0,5 года.

В качестве группы сравнения обследовано 80 больных хроническим гастритом без признаков дисплазии соединительной ткани, сопоставимых по полу, возрасту и давности заболевания с исследуемой группой.

Для верификации фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани применялись различные антропометрические методы. Астенический тип конституции был квалифицирован с помощью соматоскопии: преимущественный рост в длину, конечности преобладают над туловищем, грудная клетка - над животом, продольные размеры -над поперечными. Долихостеномелия верифицирована с помощью следующих индексов: разность "размах рук\рост" больше 7,6 см; индекс "верхний сегмент\нижний" меньше 0,85, где нижний сегмент измерялся от лонного сочленения до пола, "верхний" определялся как разность показателей роста и нижнего сегмента.; отношение "кисть\рост" больше 11%; отношение "стопа\рост" больше 15%. Дня оценки дефицита массы тела использовали массо-ростовой показатель - индекс Варги.

Отмечалась деформация грудной клетки: воронкообразная или килевидная. Степень воронкообразной деформации грудной клетки оценивалась с помощью индекса I. 01гуска (1972). По форме воронкообразную грудную клетку разделяли на обычную и плосковороночную в соответствии с критериями В.К. Урмоноса и Н.И. Кондрашина (1958). Патологию позвоночника (сколиоз, "прямая спина", гиперкифоз грудного отдела, гиперлордоз поясничного отдела) определяли клинически при осмотре и с помощью пробы с отвесом, а также рентгенологического исследования методом Коббса. Арахнодактилия оценивалась с помощью " теста большого пальца" и "теста запястья".

Мобильность суставов оценивалась по Р. Beighton, F. Horan (1958). Оценка растяжимости кожи производилась на тыле кисти, кончике носа, лбу: безболезненное оттягивание кожи на 3 см в области тыла кисти, на лбу, возможность формирования складки кожи на кончике носа расценивается как гиперрастяжимость кожи. В случае снижения или отсутствия естественной упругости и эластичности кожи она определялась как "дряблая". У пациентов с видимой сосудистой сетью на груди, спине, конечностях кожа расценивалась как "тонкая", "просвечивающая". Продольное плоскостопие оценивалось с помощью метода Фридлянда - определение подометрического индекса. Нарушение рефракции в результате миопии, гиперметропии, астигматизма, дистопии хрусталиков выявлялось при опросе и при консультации окулиста. Варикозное расширение вен оценивалось при осмотре и при помощи флебографии. При физикальном исследовании выявляли аускультативные симптомы пролапса митрального клапана. Всем больным проводилась рентгеноскопия органов грудной клетки и скелета.

Инструментальные и лабораторные методы. Эндоскопию желудка проводили с помощью фиброгастродуоденоскопов JF -В2 и GJF-К2 фирмы "Olympus". Во время эндоскопического исследования получали биоптаты слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка (по 2 из каждого отдела - по большой и малой кривизне), и дополнительно 1 биоптат из антрального отдела желудка использовали для проведения Де-Нол теста.

Уровень гастрина определялся радиоиммунным методом реактивами фирмы CIS Biointernational GASK-PR.

Для оценки секреторного аппарата желудка и уровня синтеза соляной кислоты использовали метод фракционного исследования желудочного содержимого с помощью тонкого зонда, стимулятором желудочной секреции был пентагастрин.

Для оценки иммунного статуса определяли субпопуляции Т-лимфоцитов теофиллиновым тестом [Jhore А. et al., 1980]. Для определения количества B-лимфоцитов пользовались методом комплементарного розеткообразования [Натвиг Д. и др., 1980]. Содержание основных классов иммуноглобулинов (G, М и А) в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Manchini (1965). Определяли циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови [Гриневич Ю.А., Алферов А. В., 1981].

Методы верификанин Helicobacter pylori. Для экспресс-диагностики Helicobacter pylori-колонизации проводился Де-Нол тест

(быстрый уреазный тест), основанный на быстром гидролизе мочевины ферментом уреазой.

Для гистобактериоскопической идентификации бактерий был применен метод Гимзы. Степень обсеменённости Helicobacter pylori (слабая, умеренная, выраженная) определялась согласно визуально-аналоговой шкале [Dixon М. F. et al., 1996]. При обнаружении Helicobacter pylori в гистологических препаратах полуколичественно выделяли 3 степени колонизации: слабую степень - до 20 микробных тел в поле зрения, умеренную- до 50 микробных тел в поле зрения и высокую - свыше 50 микробных тел в поле зрения [Аруин JI. И., Исаков В. А., 1995].

Гистологические и гистохимические методы. Биоптаты слизистой оболочки желудка обрабатывали по стандартной методике, разработанной для гистопатологических и иммуногистохимических исследований биоптатов слизистой оболочки [Кононов А. В., 1993]. Материал фиксировали в 4%-ном забуференном растворе параформальдегида и заливали в парафин. С каждого блока готовили серийные срезы толщиной 5-7 мкм. Микропрепараты окрашивали гематоксилином и эозином, для бактериоскопии - по методу Гимзы, для выявления гликозаминогликанов ставили ШИК-реакцию и окрашивали альциановым синим при разных значениях pH, для выявления G-клеток использовали реакцию Гримелиуса [Аруин JI. и др., 1993; Саркисов Д. С., Перов Ю. Д., 1996]. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопах МБИ-15 (JIOMO), "Jenamed" (С. Zeiss, Jena).

Электронно-микроскопические методы. Применяли фиксацию в 4%-ном растворе параформальдегида pH 7,2-7,4. Полутонкие и ультратонкие срезы готовили на ультратоме LKB, контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца [Уикли Б.,1975] и просматривали в электронном микроскопе ПЭМ -100.

Иммуногистохимические_методы. Применяли

иммунофлюоресцентный метод Кунса в различных модификациях и иммунопероксидазный метод. Для определения глобулинпродуцирующих клеток в собственной пластинке слизистой оболочки желудка использовали метод иммунофлюоресценции с антисыворотками ИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи против IgA, IgM, IgG, а также прямой иммунопероксидазный метод для выявления slgA. Фиксированные иммунные комплексы в тканях определяли по Гольдвассеру-Шепарду [Goldwasser R., Shepard С,, 1958]. Субпопуляции Т-лимфоцитов

идентифицировали иммунопероксидазным методом с помощью сывороток фирмы "Диагнотех" (Россия) и "DAKO" (Дания), применяли антисыворотки и моноклональные антитела к CD3-, CDS-, CD4-, CD22-рецепторам и к мономорфной детерминанте HLA/DR.

Контроли иммуногистохимических реакций проводили с использованием рекомендаций фирм - производителей, а также в соответствии с рекомендациями отечественных и зарубежных руководств [Саркисов Д, С., Перов Ю. JL, 1996; Полак Дж., Ван Нордеи С., 1987].

Для определения аутоантител к структурам слизистой оболочки желудка использовали обработку криостатных срезов слизистой оболочки желудка пациентов меченой антисывороткой против IgG человека. С сывороткой крови пациентов в разведении 1:10 инкубировали криостатные срезы желудка крысы с последующим окрашиванием их меченой сывороткой против IgG человека.

Статистические методы. Цифровые значения исследуемых показателей статистически обработаны с вычислением средней арифметической, её ошибки, коэффициента Стьюдента, показателя статистической достоверности [Лакин Г. Ф., 1980].

Результаты исследования и их обсуждение

В наших наблюдениях преобладали молодые мужчины (49 из 71 обследованного), средний возраст которых составил 23 ± 5 лет. Группу сравнения составили 80 больных хроническим гастритом без признаков дисплазии соединительной ткани, сопоставимых по полу, возрасту и давности заболевания с исследуемой группой.

1. Клинические стигмы дисплазии соединительной ткани в исследуемой группе больных хроническим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. Основными проявлениями дисплазии соединительной ткани у исследуемых нами лиц были: астенический тип конституции - в 88,7% случаев, долихостеномелия - в 5,9%, умеренное снижение массы тела - у 12,5% обследуемых лиц. Патология опорно-двигательного аппарата представлена следующими изменениями: врожденная деформация грудной клетки встречалась у 74,6% исследуемых, причем воронкообразная деформация грудной клетки I -II степени наблюдалась в 69% случаев, килевидная I степени - в 5,6%. Искривления позвоночника наблюдались практически у всех пациентов, при этом сколиоз встречался в 73,8%, гиперкифоз грудного отдела в -3,7%, гиперлордоз поясничного отдела - в 5,9%, синдром прямой спины -

в 3,7%. Арахнодактилия наблюдалась у 14,6% пациентов. Умеренная гипермобильность суставов встречалась в 16,3% случаев, продольное плоскостопие - в 12,8%. Патология сердечно-сосудистой системы представлена пролапсом митрального клапана 1-Й степени у 79,8% пациентов и добавочной хордой - у 14,6% обследуемых. Изменения мочевыделительной системы наблюдались в 20%: нефроптоз - в 6,2%, удвоение чашечно-лоханочной системы - в 5,9% случаев. Патология органа зрения представлена миопией - 56,7% и астигматизмом -16,3%. Таким образом, наиболее часто встречались изменения опорно-двигательного аппарата в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы и органа зрения.

2. Клинические особенности хронического Helicobacter pylori-ассоциировнного гастрита у больных с признаками дисплазии соединительной ткани. При клиническом исследовании 71 пациента с признаками дисплазии соединительной ткани симптомы гастрита были отмечены у 68 пациентов: диспептические расстройства у 62 больных и болевой синдром у 6 человек. У 4 пациентов диспептические расстройства носили характер "кислой" диспепсии, у 27 больных наблюдались симптомы "горькой" диспепсии и 30 человек предъявляли менее очерченные жалобы, которые входят в понятие "желудочный дискомфорт" (диаграмма 1). При этом отмечена "стертость" клинических проявлений хронического гастрита, слабая выраженность симптомов, что соответствует и литературным данным [Шептулин А. А., 1998; Григорьев П. Я. и др., 1994], У 3 пациентов клинические проявления хронического гастрита не обнаружены.

Диаграмма 1

Основные клинические проявления хронического гастрита у больных с дисплазией соединительной ткани и в группе сравнения.

Больные хроническим гастритом с признаками дисплозии соединительной ткани

Больные хроническим гастритом без признаков дисплозии соединительной ткани 15

□ Кислая диспесия И Горькая диспесия ПЖелудочный дискомфорт

□ Болевой синдром ПОтстутсвие клинических симптомов

Как видно из диаграммы 1, в клинической картине хронического Helicobacter pylori - ассоциированного гастрита у лиц с дисплазией соединительной ткани преобладали синдромы "горькой диспепсии" и желудочного дискомфорта. В группе сравнения преобладали проявления "кислой диспепсии" и болевой синдром.

Всем больным проводилось исследование желудочной секреции методом фракционного зондирования (диаграмма 2).

Пониженные показатели базальной секреции в исследуемой группе наблюдались у 43 человек и составляли 11,2+4,6 ммоль/л, пониженные показатели стимулированной желудочной секреции обнаружены у 33 человек, их средний показатель был 29,1+3,2 ммоль/л. Нормальные показатели базальной желудочной секреции - 24,5±8,6 ммоль/л встречались у 28 больных хроническим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани. Нормальные показатели стимулированной желудочной секреции - 49,6+6,4 ммоль/л встречались у 33 пациентов. Как следует из диаграммы 2, при исследовании секреторной функции желудка у больных с признаками дисплазии соединительной ткани отмечено снижение показателей желудочной секреции.

Диаграмма 2

Характеристика желудочной секреции фракционным методом у больных хроническим гастритом с дисплазией соединительной ткани

и в группе сравнения

Показатели желудочной секреции у больных хроническим гастритом с признаками дисп-лозии соединительной ткани

□ Число больных с повышенными показателями 0 Число Сольных с пониженными показателями 19 Число больных с нормальными показателями

Показатели желудочной секреции у больных хроническим гастритом без прюнаковдисплозии соединительной ткани

В группе сравнения пониженные показатели базальной желудочной секреции наблюдались только у 15 человек и составляли 19,6±4,2 ммоль/ л, снижение стимулированной желудочной секреции - 31,б±5,2 ммоль/л встречалось у 17 пациентов. Нормальные показатели базальной желудочной секреции наблюдались у 31 пациента, а нормальные показатели стимулированной желудочной секреции - у 35 пациентов. Повышенные показатели базальной желудочной секреции - 56,6±8,3 ммоль/л наблюдались у 34 пациентов, повышенные показатели стимулированной желудочной секреции - 85,2±4,2 ммоль/л наблюдались у 28 пациентов.

Таким образом, хронический Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит у лиц с дисплазией соединительной ткани развивается в основном у мужчин в молодом возрасте и характеризуется малосимптомным течением с преобладанием синдромов "горькой диспепсии" и "желудочного дискомфорта" в сочетании с низкими показателями желудочной секреции.

3. Морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка у лиц с дисплазией соединительной ткани. У обследованных пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани установлено достоверное доминирование атрофических изменений слизистой оболочки желудка: 78,8% атрофических изменений в исследуемой группе и 16% - в группе сравнения. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка разной степени выраженности у больных с дисплазией соединительной ткани определялись преимущественно в фундальном отделе (21 наблюдение из 35 пациентов с атрофическим гастритом). В биоптатах этих пациентов обнаружена слабая или умеренная степень Helicobacter pylori-колонизации слизистой оболочки, высокая степень обсемененности встречалась крайне редко (3 наблюдения). С характером распределения бактерий в слизистой оболочке коррелировала степень активности хронического гастрита: доминирующими были слабая или умеренная степень инфильтрации слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами (табл. 1).

При этом интенсивность лимфо-плазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки была максимально выраженной в антральном отделе: диффузная инфильтрация сочеталась с формированием лимфоидных фолликулов со светлыми центрами, раздвигающими пилорические железы, что создавало картину ложной атрофии слизистой оболочки.

Таблица 1

Распределение основных морфологических признаков хронического

гастрита в группе больных с дисплазией соединительной ткани в зависимости от степени Helicobacter pylori -колонизации слизистой

оболочки желудка

Морфологические признаки хронического гастрита Степень НР-колонизации

+ ++ +++

Гастрит без атрофии слизистой оболочки

Фундальный, в том числе

Активный без кишечной метаплазии 2 2 -

Активный с кишечной метаплазией - - -

Неактивный без кишечной метаплазии 2 1 -

Неактивный с кишечной метаплазией - - -

Антральный, в том числе

Активный без кишечной метаплазии - I - •

Активный с кишечной метаплазией - - -

Неактивный без кишечной метаплазии - - -

Неактивный с кишечной метаплазией - - -

Диффузный, в том числе

Активный без кишечной метаплазии 5 2 -

Активный с кишечной метаплазией - - . -

Неактивный без.кишечной метаплазии 3 2 -

Неактивный с кишечной метаплазией - - -

Гастрит с атрофией слизистой оболочки

Фундальный, в том числе

Активный без кишечной метаплазии 9 3 1

Активный с кишечной метаплазией 1 1 -

Неактивный без кишечной метаплазии 7 - -

Неактивный с кишечной метаплазией - - -

Антральный, в том числе

-активный без кишечной метаплазии - - -

-активный с кишечной метаплазией - - -

-неактивный без кишечной метаплазии 1 1 . -

-неактивный с кишечной метаплазией - - -

Диффузный,<в том числе

Активный без кишечной метаплазии 10 9 2

Активный с кишечной метаплазией - 2 -

Неактивный без кишечной метаплазии 4 1 -

Неактивный с кишечной метаплазией - - -

Итого: 44 24 3

Истинная атрофия пилорических желез, которую оценивали по сочетанию уменьшения объема желез с кишечной метаплазией покровно-ямочного эпителия [Sacagami Т. et al., 1996], встретилась всего в 2 наблюдениях (табл. 2). Интересно отметить, что у обоих пациентов спустя год после успешной эрадикационной терапии в биоптатах антрального отдела обнаружена умеренная атрофия желез в сочетании с редукцией мононуклеарного инфильтрата, лимфоидных фолликулов, то есть по современным представлениям - истинная атрофия слизистой оболочки желудка [Аруин JI. И. и др., 1998; Sipponen Р., 1998].

Установлены существенные отличия в структуре слизистой оболочке желудка пациентов двух сравниваемых групп. У молодых людей, не имеющих признаков дисплазии соединительной ткани, при Helicobacter pylori-ассоциированном воспалении слизистой оболочки желудка заболевание развивалось по классическому механизму В-гастрита: преимущественное поражение антрального отдела, максимальная степень колонизации Helicobacter pylori именно в проксимальном отделе желудка, там же наиболее выражена воспалительная мононуклеарная инфильтрация, а при высокой активности гастрита отмечались эрозивные поражения, что вполне укладывается в современную концепцию "гастрит-ассоциированной язвенной болезни" [Jenkins D. et al., 1985; Sipponen P., 1990; Аруин Jl. И. и др., 1998]. Иной была картина изменений слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом с дисплазией соединительной ткани. Во-первых, по топографии поражений преобладающей формой был пангастрит (табл. 2), доминировали атрофические изменения, причем атрофия слизистой оболочки регистрировалась именно в теле желудка, изолированное поражение антрума встречалось исключительно редко. Полученные данные хорошо коррелировали с уровнем базальной и стимулированной желудочной секреции (диаграмма 2).

Таблица 2

Морфологическая характеристика гастробиоптатов больных поверхностным и атрофическим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани и группы сравнения

Морфологические признаки Поверхностный Атрофнческий

гастрит гастрит

Преимущественное поражение

-тело 11- 21/- .

-антрум 1/26 2/4

-пангастрит 12/43 28/7 ■

Активность

-слабая 5/14 10/4

-умеренная 8/10 15/1

-выраженная 1/2 4/-

-отсутствует 6/43 21/6

Кишечная метаплазия

-полная -/- 3/-

-неполная -/-

Примечание: числитель - больные хроническим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани; знаменатель - больные хроническим гастритом группы сравнения.

Таблица 3

Уровень гастрина в сыворотке крови и количество G-клеток* в 1 мм2 антрального отдела желудка у больных хроническим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани и у практически здоровых лиц

Показатель 1 группа п=5 2 группа п=8 3 группа п=7 Р 1-2 Р2-3 Р 1-3

Гастрин, мг/л 58,1±6,18 83,5+7,89 48,1±4,85 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

кол-во G-клеток в 1 мм2 слизистой оболочки 313,8 ±13,7 308,9+12,7 582,4+44,6 Р<0,01 Р<0,05 Р<0,05

Примечание: 1 группа - практически здоровые лица (неизменённая слизистая оболочка), 2 группа - больные поверхностным пангастритом, 3 группа - больные пангастритом с фундальной атрофией. *0-клетками условно считали все гримелиус-позитивные клетки.

Среди пациентов со стигмами дисплазии соединительной ткани доминировали больные хроническим гастритом со сниженными показателями желудочной секреции, низким было и содержание гастрина у лиц с дисплазией соединительной ткани, хотя количество гастринпродуцирующих клеток (G-клеток*) в слизистой оболочке антрального отдела у пациентов с хроническим гастритом без атрофии было мало изменено в сравнении с биоптатами практически здоровых лиц, но достоверно нарастало у пациентов, имеющих пангастрит в сочетании с фундальной атрофией (табл. 3).

В настоящее время установлено, что воспалительные цитокины стимулируют пролиферацию и функцию G-клеток [Аруин JI. И. и др., 1998]. Вероятно, в наших наблюдениях не обнаружено пациентов с гипергастринемией лишь вследствие малой величины выборки. Вторичная гиперплазия G-клеток у лиц с фундальной атрофией слизистой оболочки желудка может расцениваться как "следовая реакция "имевшей место их гиперстимуляции, приведшей, в свою очередь, к атрофии париетальных клеток. Гиперплазия G-клеток может служить основой развития карциноида [Rappel S., et al., 1996].

Степень колонизации Helicobacter pylori мало отличалась от аналогичных показателей группы сравнения, следовательно, объяснение обнаруженных отличий в топографии изменений слизистой оболочки желудка у лиц со стигмами дисплазии соединительной ткани необходимо искать в особенностях воспалительного ответа.

При изучении иммунофенотипа клеточных элементов, принимающих участие в формировании воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка при инфицировании Helicobacter pylori, установлено.что главным отличием в развитии воспаления у лиц с дисплазией соединительной ткани было формирование аутоиммунного компонента. Это документировалось гиперэкспрессией HLA/DR - антигенов (табл. 4), превращением мукоцитов в антигенпрезентирующие клетки, увеличением числа CD-8 лимфоцитов с цитотоксическими свойствами и появлением аутоантител к париетальным клеткам (обнаружены у 17 обследованных больных). Изменялся локальный синтез иммуноглобулинов: преобладающий IgA-фенотип плазмоцитов сменялся IgG-плазмоцитами, причем этот признак встречался именно у пациентов,

имеющих аутоантитела к париетальным клеткам в сочетании со слабой или умеренной атрофией слизистой оболочки в фундальном отделе.

4. Гипотетический механизм развития хронического Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита у лиц с дисплазией соединительной ткани. Основной этиологической формой хронического гастрита у лиц со стигмами дисплазии соединительной ткани является B-гастрит (Helicobacter pylori-ассоциированный). Колонизация слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori происходит в антральном отделе, о чем свидетельствует мощная мононуклеарная инфильтрация собственной пластинки, обнаруженная во всех биоптатах пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Воспалительные цитокины вызывают вначале гиперстимуляцию G-клеток, возможно, транзиторную гипергастринемию. Это позволяет предположить установленная морфометрически гиперплазия G-клеток в биоптатах больных пангастритом с фундальной атрофией. Таким образом, гиперпродукция гастрина, наиболее вероятно, приводила вначале к истощению, а затем к атрофии париетальных клеток, что клинически проявлялось снижением желудочной секреции, преобладанием "горькой диспепсии" и безболевого течения хронического гастрита у лиц, имеющих стигмы дисплазии соединительной ткани.

Снижение уровня соляной кислоты стимулировало продвижение Helicobacter pylori в тело желудка, и антрум-гастрит превращался в пангастрит. В биоптатах слизистой оболочки тела желудка больных с дисплазией соединительной ткани была отмечена максимальная степень Helicobacter pylori-колонизации. При этом именно в слизистой оболочке тела желудка формировался воспалительный ответ с аутоиммунным компонентом (антитела к париетальным клеткам, преобладание IgG-иммунофенотипа плазматических клеток и превращение мукоцитов в антигенпрезентирующие клетки). Неадекватная реакция местного иммунитета желудка на антигенную стимуляцию, возможно, отражала иммунологический дисбаланс, вообще свойственный лицам с дисплазией соединительной ткани [Яковлев В. М., Нечаева Г. И., 1994]. Гиперплазия "факультативных" антигенпрезентирующих клеток в слизистой оболочке желудка при хеликобактериозе была описана А. В. Кононовым и соавт. (1995) при сочетаниях хронического гастрита с заболеваниями, имеющими четко доказанный иммунопатологический компонент (сахарный диабет I типа, описторхоз), более того, в этих же исследованиях была показана ассоциация гиперэкспрессии HLA/DR-антигенов с гаплотипом пациентов. Принципиальная возможность реализации аутоиммунного компонента с образованием аутоантител к париетальным

Таблица 4

Показатели местного иммунитета у больных хроническим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом с __признаками дисплазии соединительной ткани и в группе сравнения__

Показатели местного иммунитета Неизмененная слизистая оболочка п-7 Поверхностный гастрит тела . п-7 У 7 Атрофический гастрит тела п=21 /7 pi-: pi-j р.2-3

Количество плазмоцнтов в 1 мм2 среза, продуцирующих

м ! 94+22 286+42/284±42 201+24/211 ±24 <0,05^0,05 <0,05/<<0,05 <0,05/<0,05

IgM ■ 10±3 19±5/21+6 23+6/25+8 <0,65/^,01 <0,05/<0,05 <0,01/>0,05-

ISO !2i2 31±16/32±14 77+21/41 + 16 <0,05^0,05 <0,05/<0,05 <0,05/<0,05

Количество субпопуляций Т-лимфоцитов в собственной пластинке в 1 мм2 среза

CD4 175±67 176±49/ 174+35 153+51/ 156+53 <0,05/<0,05 <0,05/>0,05 >0,05/<0,05

CD8 17±4 45+8/43+7 72+11/51+9 <0,05/<0,05 >0,05/>0,0 5 >0,05/<0,05

Экспрессия DR-антигенов эпиге-лиоцитами не обнаружено необн./необи. не обн./не обн.

Количество межэпителиальных лимфоцитов в 1 мм2 среза

CD8 19±4 32+11/31+12 47+16 / 45+14 >0,05/>0,05 >0,05/>0,05 >0,05/<0,05

Примечание: в числителе - показатели местного иммунитета у больных хроническим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани; в знаменателе - показатели местного иммунитета у больных группы сравнения, Р' 2. достоверность различий между показателями в группах неизмененной слизистой оболочки и поверхностного гастрита, Рм. неизмененой слизистой оболочки к атрофического гастрита, Р2"3.между группой поверхностного и атрофического гастрита

клеткам при классическом хеликобактерном антрум-гастрите была продемонстрирована в работах G. Faller et al. (1996) и R. Negrini et al. (1996).

Реализация иммунопатологического компонента воспаления слизистой оболочки тела и/или фундального отдела желудка является вторым фактором, способствующим элиминации париетальных клеток с исходом в атрофию желез.

Отсутствие "язвенноподобной симптоматики" у наблюдаемых нами пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани можно объяснить, исходя из ставших уже классическими представлений о необходимости "предъязвенной перестройки" слизистой оболочки желудка [Дорофеев Г. И., Успенский В. М., 1984; Jenkins D. et al., 1985; SipponenP., 1990; Аруин JI. И. и др., 1998].

Действительно, низкая функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов, обнаруженная у пациентов с дисплазией соединительной ткани( показатель спонтанного НСТ-теста у них составил 13,21+0,40%, в группе сравнения - 17,19+0,82%, Р<0,05), вполне коррелировала со слабой или умеренной степенью активности антрум-гастрита, обнаруженной в биоптатах. Следовательно, и степень альтерации слизистой оболочки протеолитическими энзимами лизосом и продуктами "кислородного взрыва" лейкоцитов улице дисплазией соединительной ткани была значительно ниже, чем в группе сравнения. Отсюда же следуют и два прогностических критерия: минимальный риск развития язвенной болезни при возрастании риска опухолевых заболеваний (рак желудка, карциноид). А последнее обстоятельство определяет необходимость обязятельного диспансерного гастроэнтерологического наблюдения лиц с дисплазией соединительной ткани в возрасте старше 40 лет и обследование подростков на предмет выявления у них хеликобактериозас проведением обязательной эрадикационной терапии.

Выводы

1. Хронический Helicobacter pylori-ассоциированный гастриту лиц с дисплазией соединительной ткани развивается преимущественно у мужчин в молодом возрасте, характеризуется латентным течением с преобладанием симптомов "горькой диспепсии" или "желудочного дискомфорта" в сочетании с низкими показателями желудочной секреции.

2. В группе сравнения (молодые мужчины без признаков дисплазии соединительной ткани) Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит развивается с преимущественным поражением антрума без атрофических изменений слизистой оболочки желудка и проявляется клинически болевым синдромом, синдромом "кислой диспепсии", повышенными показателями желудочной секреции и формированием эрозивных дефектов.

3. Доминирующей морфологической формой Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита у больных, имеющих стигмы дисплазии соединительной ткани, является пангастрит с наличием слабой или умеренной атрофии слизистой оболочки тела желудка, слабой или умеренной активностью процесса при преобладании умеренной степени Helicobacter pylori-колонизации в сочетании со слабо выраженными атрофическими изменениями антрального отдела.

4. Степень активности Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита у лиц с дисплазией соединительной ткани ниже, чем в группе сравнения, и коррелирует со сниженной фагоцитарной активностью нейтрофильных лейкоцитов, обнаруженной у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

5. Воспаление слизистой оболочки желудка у лиц с дисплазией соединительной ткани начинается в антральном отделе, сочетается с выраженной гиперплазией гастринпродуцирующих клеток и быстро наступающей атрофией париетальных клеток, что обусловливает колонизацию Helicobacter pylori слизистой оболочки тела желудка (пангастрит).

6. Местный иммунитет слизистой оболочки желудка у лиц с дисплазией соединительной ткани на ранних стадиях хронического Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита (изолированное поражение антрума) характеризуется активацией локального синтеза slgA и

увеличением субпопуляции С08-лимфоцитов в собственной пластинке и интраэпителиально.

7. В биоптатах больных Helicobacter pylori-ассоциированным пангастритом, имеющих стигмы дисплазии соединительной ткани, отмечена атрофия фундальных желез, сочетающаяся с наличием аутоантител к париетальным клеткам, нарастанием локального синтеза IgG и экспрессией HLA/DR-антигенов мукоцитами, что расценивается как аутоиммунный компонент в развитии хронического воспаления, способствующий ускоренной атрофии слизистой оболочки желудка.

Практические рекомендации

1. В клинической практике необходимо учитывать, что причиной хронического гастрита у больных с признаками дисплазии соединительной ткани является Helicobacter pylori. Для выявления гастрита и степени Helicobacter pylori - колонизации слизистой оболочки желудка больные с признаками дисплазии соединительной ткани нуждаются в обязательном эндоскопическом обследовании, биопсии из тела и антрального отдела желудка с последующим патоморфологическим исследованием биоптатов.

2. Учитывая развитие ранней атрофии слизистой у больных хроническим гастритом с признаками дисплазии соединительной ткани, им необходима эрадикационная терапия и диспансерное наблюдение с целью контроля за возможными осложнениями (рак желудка, карциноид).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кононов А. В., Предвечная И. К., Лебеденко Т. Н., Кривцова JI. А., Мальков П. Г., Стырт Е. А. Локальная экспрессия антигенов HLA в прогрессировании воспаления при HP-ассоциированном гастрите // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение N1. - 1995. - Т. 5, №3.-0.118.

2. Лебеденко Т, Н., Мальков П. Г., Азаров В. Ф., Заварзин П. И., Михайлов В. В. Клинико-лабораторные показатели и гиетопатологтя хронического гастрита у больных с ДСТ // Материалы пятого Юбилейного симпозиума по дисплазии соединительной ткани. - Омск, 1995.-С. 39-44.

3. Салюков Ю. Л., Предвечная И. К., Кононов А. В., Мальков П. Г., Лебеденко Т. Н., Томилов Б. С. Иммунностимуляторы в этапном лечении язвенной болезни желудка // Тезисы докладов 3 Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 1996. - С. 199.

4. Лебеденко Т. Н., Харенко О. А., Азаров В. Ф. Клинико-морфологическая характеристика хронического гастрита у больных с ДСТ // Вопросы диагностики и восстановительного лечения при дисплазии соединительной ткани / Сб. работ кафедры внутренних болезней ФУВ ОГМА, городского кардиодиспансера. - Омск, 1996.- С. 33-39.

5. Кононов А. В., Предвечная И. К., Мальков П. Г., Щуголь С. А., Заварзин П., И., Лебеденко Т. Н., Харенко О. А. Локальная экспрессия HLA-DR - антигенов эпителиоцитами слизистой оболочки пищеварительного тракта в прогнозе хронического воспаления // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение N3,- 1996. - Т.6, №4. - С.298.

6. Предвечная И. К., Лебеденко Т. Н., Заварзин П. И., Бикбавова Р. К. Желудочная метаплазия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных дуоденальной язвой в условиях эрадикации HP и ингибиции соляной кислоты // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - Приложение N4. - 1997.- Т.7, №5. - С.89.

7. Лебеденко Т.Н, Мальков П.Г, Заварзин П.И, Хоренко O.A. Клинико-морфологическая характеристика HP- ассоциированного гастрита у лиц с ДСТ // Пятая сессия Российской группы по изучению HP - Омск, 1997,-С. 14-15.

8. Азаров В.Ф, Довбня Л.В, Мальков П.Г, Лебеденко Т.Н. Оценка Де-нол теста как метода выявления НР- инфекции // Совр. диагностич. технол. на службе здравоохр. - Омск, 1998.- С. 85-87.