Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Заболевания щитовидной железы у детей и подростков в условиях йодной недостаточности и радиационного загрязнения среды

па правах рукописи

РГБ ОД

ШИЛИН Дмитрий Евгеньевич

2 7 ФЕВ 2002

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В УСЛОВИЯХ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И РАДИАЦИОННОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ СРЕДЫ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2002

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Э.П. Касаткина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

В.А. Петеркова Л.С. Балева А.М. Мкртумян

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится « ^^■> Л^у^ОЛь^._2002 г. в ^ ~ часов

на заседании Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан « у> 2001 г.

Учёный секретарь Специализированного

совета, доктор медицинских наук В.Я. Игнатков

/>733. -г. о

Актуальность проблемы. Разнообразная тиреоидная патология занимает ведущие позиции в структуре эндокринных заболеваний человека, начиная формироваться уже в детском и подростковом возрасте (Болотова Н.В., 1995; Дедов И.И. и соавт., 19982000; Касаткина Э.П., 1999; Утенина В.В., 1999 и др.). Особенно широко заболевания щитовидной железы (ЩЖ) распространены в регионах, отличающихся недостаточностью йода в биосфере. Эндемический зоб и другие расстройства здоровья, связанные с йодным дефицитом, представляют острую медико-социальную проблему, интенсивно изучаемую в последнем десятилетии и в России (Свириденко Н.Ю., 1999; Суп-лотова Л.А., 1997; Таранушенко Т.Е., 1999 и др.), и за рубежом (Хетцель Б., 1994; 52 Всемирная ассамблея здравоохранения, 1999). Разработаны и эффективно используются новые индикаторы и критерии тяжести этой патологии (ВОЗ, 1994), рекомендации о физиологической потребности в микроэлементе (ВОЗ, 1996). Доказано негативное влияние на детский организм дефицита тиреоидных гормонов, вызванного даже незначительным снижением в снабжении йодом, особенно на перинатальном этапе развития (Касаткина Э.П. и соавт. 1993-2000; Boyages S.C., 1999; Bleichrodt N. et al., 1999; Morreale de Escobar G. et al., 1996-98; Delange F. et al., 1996-99 и др.).

Наряду с этим накоплено множество сведений о вспомогательном или самостоятельном участии в отдельных регионах других факторов внешней среды в патогенезе зобной эндемии. Наиболее полно изучено влияние дисбаланса питания (Штенберг А.И., Ерёмин Ю.Н., 1979), роль обеспечения детей иными микро- и макроэлементами (Горбачёв A.JL, 2001 и др.). Активно уточняется возможность влияния антропогенного загрязнения биосферы разнообразными ксенобиотиками (Князев В.И., 1996; Лика-шина О.П., 2000; Щеплягина Л.А., 1995 и др.), которая сводится либо к относительному обострению дефицита йода в организме ребёнка, либо к прямым эффектам на морфо-функционалыюе состояние ЩЖ и тиреоидную экономику (Якубовский М.М., 1990; Capen С.С., 1994; Gaitan Е., 1984-2000 и др.).

Ввиду бурного развития атомной энергетики и в свете серии техногенных аварий на атомном производстве в XX веке особый научно-теоретический и практический интерес вызвали вопросы о роли и механизмах влияния на тиреоидную систему ионизирующих излучений - в первую очередь, об эффектах малых доз радиации (МДР). Наибольшую актуальность разработка этой проблемы приобрела в связи с радиационным загрязнением территорий многих европейских государств в результате аварии 1986 г. на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС). Поток информации, касающейся изучения здоровья различных контингентов людей (работников АЭС, участников ликвидации последствий аварии, населения загрязнённых территорий), содержит разнообразную, но крайне противоречивую информацию о состоянии тиреоидной системы у /лйц^_пострадавших „через 5-10 лет после атомной катастрофы. За короткий промежуток времени история представлений по этим вопросам претерпела существенные изменения: от полного первоначального отрицания эффектов облучения или минимизации роли МДР и прогноза отдалённых последствий (Goslings В.М., 1989), сводившихся на более позднем этапе к обсуждению роли только йододефицита (IPHECA report, 1995; Sugenoya A. et al.; 1995 и др.), - вплоть до признания большинством исследователей в последние годы неожиданно высокого онкологического риска после воздействия на ЩЖ МДР (Астахова Л.Н., 1996; Гофман Д., 1990,1994; Дедов И.И. и соавт., 1993, 1996; Демидчик Е.П. и соавт., 1996).

Вместе с тем, сведения о состоянии ЩЖ в более позднем катамнезе (через 10-15 лет после аварии), о соматических эффектах МДР (неопухолевого характера), о роли аутоиммунных антитиреоидных реакций в формировании отдалённых последствий носят отрывочный и не менее противоречивый характер. При этом посвящены они, главным

образом, влиянию сравнительно больших доз облучения ликвидаторов и взрослого населения территорий с высокой плотностью выпадения радиоактивных осадков. Тогда как в регионе «Российского Чернобыля» преобладают очаги с низкой поверхностной активностью изотопов (86% их площади загрязнены по |37Сз с плотностью <5 Ки/км2, а по 1311 - <15), а в них проживает абсолютное большинство пострадавшего населения. Особенно острый дефицит фундаментальных и клинических знаний ощущается по многим аспектам влияния низко-интенсивного облучения и, прежде всего, воздействия МДР на ЩЖ детей и подростков, у которых она наиболее чувствительна к ионизирующему фактору. В то же время недавние радиобиологические исследования других систем и органов позволили сформировать точку зрения о принципиальных отличиях низко-интенсивного облучения от больших доз радиации - как по механизмам повреждения клеток, так и по характеру вызываемых биологических эффектов на уровне целостного организма (Бурлакова Е.Б., 1994-96; Гофман Д., 1990,1994; Грейб Р., 1994 и др.).

Таким образом, в современных условиях экопатогенная нагрузка на организм детей - высокая по интенсивности и комбинированная по происхождению — может на разных территориях включать в себя целый ряд природных и техногенных факторов (дефицит йода, промышленные токсиканты, агрохимикаты, хроническое облучение МДР, другие струмогены). Всё это может обусловить комплексный характер поражения ЩЖ у подрастающего поколения, определить специфику нозологической структуры тиреопатий в результате развития заболеваний, различающихся как по причинам и механизмам возникновения, так и по клиническим проявлениям и исходам. В такой ситуации эндокринологу для оказания рациональной лечебно-профилактической помощи детям в очагах радиоэкологического бедствия потребуются особые дифференцированные подходы - с учётом выделения ведущего патогенетического компонента, при условии установления особенностей его воздействия на морфо-функциональное состояние тиреоидной системы ребёнка наряду с уточнением роли иных потенциальных факторов патогенеза (внешнесредовых и/или наследственных).

Исходя из актуальности поставленной проблемы, для научной разработки вопросов сочетанного воздействия на тиреоидную систему детей и подростков дефицита йода и комбинированного низко-интенсивного облучения смесью радиоизотопов, а также для теоретического обоснования системы оздоровительных мероприятий и пожизненного мониторинга среди населения «Российского Чернобыля», облучённого в детском возрасте, было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования. Разработать клинико-теоретическое обоснование концепции о патологическом влиянии хронического комбинированного низко-интенсивного облучения на тиреоидную систему детей и подростков в условиях йодной недостаточности для составления долговременного прогноза отдалённых последствий со стороны ЩЖ и для оптимизации алгоритма пожизненного мониторинга и дифференцированных лечебно-оздоровительных мероприятий среди лиц, подвергшихся низко-интенсивному облучению на ранних этапах онтогенеза.

Задачи исследования

1. определить характер йодного обеспечения детского населения, проживающего в очагах выпадения радиоактивных осадков вследствие аварии на ЧАЭС, и оценить морфо-функциональное состояние ЩЖ в зависимости от радиационного анамнеза и наличия зоба;

2. изучить распространённость, нозологическую структуру, пятнадцатилетнюю динамику, факторы и степень риска заболеваний ЩЖ у детей и подростков, подвергшихся комбинированному лучевому воздействию на фоне дефицита йода в окружающей среде;

3. выполнить экспертную оценку различных нормативов ультразвуковой диагностики диффузного зоба у детей и подростков для повышения точности выявления зобной эндемии при массовом обследовании населения загрязнённых территорий;

4. провести сравнительный анализ напряжённости зобной эндемии среди детского населения йоддефицитного региона на основании комплексной оценки индикаторов, предложенных Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ, 1994), в зависимости от наличия и степени радиационного загрязнения окружающей среды;

5. оценить роль и удельный вес участия аутоиммунных антитиреоидных реакций в формировании эндемического процесса и в патоморфозе эндемического зоба у детей и подростков в неблагоприятных радиоэкологических условиях;

6. провести анализ зависимости частоты и интенсивности аутоиммунизации к антигенам ЩЖ, а также распространённости узловой патологии ЩЖ от поглощённой дозы её внутреннего облучения в детском и подростковом возрасте;

7. установить частоту и динамику распространённости неонатальных нарушений ти-реоидной системы у потомства женщин, подвергшихся в пубертате влиянию дефицита стабильного йода в комбинации с низко-интенсивным облучением его радиоактивными изотопами, в сравнении с детьми необлучённых матерей;

8. оценить отдалённые результаты противорадиационной защиты ЩЖ с применением йодной блокады у детей в очаге радиационного загрязнения в результате аварии на АЭС, установить её эффективность и безопасность;

9. определить эффективность и безопасность различных способов профилактики йодной недостаточности и эндемического зоба у детей на разных этапах онтогенеза и в зависимости от радиационного анамнеза;

10. оптимизировать лечебную тактику и режим терапии тиреоидными препаратами при диффузном нетоксическом зобе (ДНЗ) у детей наблюдаемых районов (НР);

11. разработать экономически эффективную и приемлемую для медицинской практики систему противозобной помощи детям в регионах "Российского Чернобыля", а также алгоритм динамического мониторинга лиц из когорты высокого риска отдалённых последствий облучения ЩЖ МДР.

Научная новизна. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных и инструментальных исследований при длительном динамическом наблюдении крупной когорты детского населения РФ и эпидемиологического анализа медицинской статистики на популяционном уровне получен ряд новых приоритетных результатов в области радиационной тиреоидологии. При ретро- и проспективном анализе установлен широкий спектр ответных реакций тиреоидной системы детей на длительное соче-танное воздействие лёгкого дефицита йода и низко-интенсивного облучения (острого и хронического) смесью радионуклидов; выявлено разнообразие вариантов и отчётливый клинический полиморфизм патологии ЩЖ в зависимости от радиационного анамнеза и поло-возрастных особенностей у лиц, заболевших после воздействия радиационного фактора на разных этапах раннего онтогенеза; уточнены критерии радиационного риска и отдалённого прогноза тиреоидной патологии на длительную перспективу.

Впервые доказана неадекватность оценки размеров ЩЖ в российской популяции детей и подростков по УЗ-нормативам ВОЗ (1997 г.); установлена необходимость их коррекции в сторону уменьшения и целесообразность переоценки результатов эпидемиологических исследований наличия и напряжённости зобной эндемии в РФ согласно новым стандартам (пересмотр 2001 г.).

Впервые продемонстрирован форсированный рост распространённости узлового нетоксического зоба (УНЗ) и заболеваемости раком ЩЖ (РЩЖ) среди детей, испытавших воздействие МДР на фоне йодного дефицита на загрязнённых и условно чистых территориях Белгородской, Воронежской и Орловской областей России; уточнены клинико-морфологические закономерности их возникновения в течение полутора десятилетия после аварии на ЧАЭС; подтверждена гипотеза о наследственной предрасположенности детей из отдельных семей к развитию радиогенного РЩЖ.

Впервые выявлена и подробно охарактеризована новая категория отдалённых соматических эффектов МДР на организм детей и подростков, ведущих к формированию различной неопухолевой тиреоидной патологии, а именно - класса аутоиммунных заболеваний ЩЖ (включая аутоиммунный тиреоидит - АИТ и диффузный токсический зоб — ДТЗ); показано, что ведущая иммунопатологическая роль в процессах антити-реоидной аутоиммунизации и развития доклинической стадии АИТ у ребёнка после низко-интенсивного облучения принадлежит изолированной гиперпродукции антител к микросомалыюму антигену (тиреоидной пероксидазе - МАт); установлен бимодальный тип зависимости аутоиммунных реакций и узлообразования в ЩЖ от поглощённой дозы радиойода; предложена методика вероятностной оценки в детстве пожизненного риска спонтанной манифестации первичного гипотиреоза

Впервые показано существенное повышение частоты неонатальной тиреоидной недостаточности у детей из потомства молодых женщин, которые в подростковом возрасте испытали воздействие малых доз радиойода и вынашивали беременность на фоне продолжавшегося низко-интенсивного облучения изотопами других элементов и лёгкого дефицита йода.

Впервые, по данным длительного катамнестического наблюдения, доказана безопасность и эффективность противорадиационной защиты ЩЖ у детей способом йодной блокады при аварийных ситуациях в атомной индустрии.

Новыми являются данные о необходимости проведения непрерывной широкомасштабной профилактики йод дефицитной патологии у населения «Российского Чернобыля» препаратами йода в дозах, отвечающих возрастной (дети, подростки) и физиологической потребности (беременные, кормящие); впервые на большом репрезентативном материале показана высокая эффективность и безопасность подобного дозового режима при назначении йодистых препаратов наряду с нежелательностью применения фармакологических доз йода при субклиническом антителоносительстве (АТн) ввиду риска прогрессирования аутоиммунных процессов в ЩЖ.

Предложен оригинальный алгоритм селективного скрининга и пожизненного мо-ниторирования населения после низко-интенсивного облучения ЩЖ на пренаталыюм этапе, в детском и подростковом возрасте; разработаны и апробированы оптимальные схемы дифференциальной диагностики при диффузной и узловой патологии ЩЖ у детей с отягощенным радиационным анамнезом; приоритет изобретения отдельных способов диагностики подтверждён двумя патентами РФ.

Основные положения, выиосимыс на защиту

1. В обследованных регионах Центральной России, загрязнённых в результате аварии на ЧАЭС радионуклидами с низкой плотностью, лёгкая йодная недостаточность в биосфере является ведущей причиной формирования у детей и подростков диффузного эндемического зоба (ДЭЗ). Его частота на популяционном уровне и удельный вес в структуре заболеваний ЩЖ преобладают над другими вариантами патологии, что обосновывает необходимость проведения на этой территории универсальной йодной профилактики на всеобщей основе.

2. Комбинированное низко-интенсивное облучение детей на ранних стадиях онтогенеза (в результате острой инкорпорации в ЩЖ радиоизотопов йода и последующей хронической экспозиции долгоживущими изотопами других элементов) обусловило в конце первого - начале второго десятилетия после аварии нарастание напряжённости зобной эндемии, не адекватное лёгкой степени природного дефицита йода в изученном регионе. Рост тиреоидной патологии среди детского населения НР превысил ожидаемый уровень и произошёл, главным образом, за счёт увеличения частоты АИТ (гипертрофическая форма в фазе эутиреоза) и, в меньшей степени, УНЗ.

3. Динамическое наблюдение когорты лиц, подвергшихся воздействию МДР, позволило установить эпидемический подъём заболеваемости ДТЗ и РЩЖ преимущественно за счёт детей, находившихся в год аварии в возрасте до 5 лет. Всплеск частоты аутоиммунного тиреотоксикоза наблюдается только среди девочек, вступивших в пубертат, а рост злокачественных опухолей проявляется во всех возрастных группах независимо от пола.

4. Выявленный у детей повышенный радиогенный риск патологии ЩЖ, первично не связанной с йодной недостаточностью, определяет неблагоприятный прогноз по манифестации отдалённых последствий в будущем (в виде прогнозируемого нарастания частоты явных вариантов функциональных нарушений - гипотиреоза и тиреотоксикоза аутоиммунного генеза, а также опухолевых заболеваний — в том числе, онкологических). Поэтому лицам, облучённым МДР внутриутробно и в возрасте до 18 лет, показано и клинически оправдано долговременное медицинское наблюдению методом селективного скрининга на пожизненной основе.

Практическая значимость. Использование разработанной системы превентивной и лечебно-диагностической помощи при патологии ЩЖ у детей, проживающих в регионе йодного дефицита, загрязнённом радиоизотопами, позволит минимизировать пожизненный риск формирования радиационной патологии тиреоидной системы и вторичных нарушений эндокринного и соматического здоровья.

Практическое внедрение результатов работы имеет не только медицинское значение, но и социально-экономический эффект, принимая во внимание уменьшение материальных затрат на диспансерное наблюдение за населением в зонах радиационного загрязнения, на профилактику, диагностику и лечение отдалённых последствий облучения, а также снижение стоимости неонатального скрининга на гипотиреоз.

Уровень внедрения полученных результатов - федеральный: методические рекомендации и учебные пособия МЗ РФ для врачей (эндокринологов, педиатров, специалистов по ультразвуковой диагностике) и организаторов здравоохранения России.

Внедрение результатов исследования. Материалы работы использованы при подготовке решений Коллегии МЗ РФ "О ходе выполнения Федеральной целевой программы "Дети Чернобыля" и "Задачи по повышению эффективности медицинского обслуживания населения, пострадавшего в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (05.03.96; протокол №6), информационного письма МЗ РФ "Анализ качества оказания медицинской помощи больным, оперированным по поводу рака щитовидной железы, проживающим в областях Российской Федерации, загрязнённых радионуклидами в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (31.01.97), приказа МЗ РФ № 100 "О диагностике и лечении рака щитовидной железы у лиц с 1968 по 1987 годы рождения, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС" (08.04.97). Фрагменты работы легли в основу 2 методических рекомендаций и 2 пособий для врачей, утверждённых МЗ РФ; защищены 2 патентами на изобретения (см. список основных научных работ).

Результаты исследования используются в преподавании радиационной тиреоидо-логии при подготовке и сертификации эндокринологов и врачей других специальностей на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста (Унифицированная Программа и Квалификационные тесты по специальности "Детская эндокринология", утверждены МЗ РФ в 1998), кафедре лучевой диагностики детского возраста, кафедре радиационной гигиены и кафедре медицинской радиологии РМАПО МЗ РФ.

Апробация работы. Основные результаты исследований по материалам диссертации были неоднократно доложены в России: на III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), I Московском съезде эндокринологов (Москва, 1997), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); 2-м съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), III и IV съездах Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Москва, 1996 и 1997); 3-м Международном съезде по радиационным исследованиям "Радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность" (Москва, 1997); четырех Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва; 1996-98, 2000); I конгрессе (Москва, 1995) и VIII съезде (Москва, 1998) педиатров России; трёх Республиканских совещаниях-семинарах МЗ РФ главных детских эндокринологов (Тула, 1995; Саратов, 1997; Смоленск, 1999), медицинских генетиков "Проблемы неонатального скрининга в Российской Федерации" (Тула, 1999); Республиканских научно-практических конференциях и симпозиумах ["Состояние здоровья детей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС" (Москва, 1994), "Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС" (Обнинск, 1994), "Радиоэкологические, медицинские и социально-экономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Реабилитация территорий и населения" (Голицыно, 1995), "Эндокринологические аспекты здоровья населения, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС" (Москва, 1995), "Реабилитация и санаторное лечение детей с онкогематологическими заболеваниями" (Сочи, 1995), "Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС для детского населения" (Тула, 1996), "Диагностика и лечение рака щитовидной железы у населения Российской Федерации, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС (Обнинск, 2000)"], Научных сессиях НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Москва, 1992) и РМАПО МЗ РФ (Москва, 1995 и 1997), семинаре ЭНЦ РАМН "Иодцефицитные заболевания: вопросы преподавания" (Москва, 1999), заседаниях Московской ассоциации эндокринологов (1992, 1995, 2000), Московской городской конференции детских эндокринологов (1999), научно-практической конференции ЦКБ МПС РФ (1999), Московского научного общества клинической лабораторной диагностики (1999), семинарах Ассоциации гинекологов-ювенологов (Москва, 1996, 1999), семинарах-симпозиумах по лабораторной диагностике "Roche" (Москва; 1997, 1998), 22 областных врачебных конференциях "Иоддефицитная и радиационная патология щитовидной железы у детей" [в Белгороде (1994, 1997, 1998), Брянске (1993, 1998), Воронеже (1994), Екатеринбурге (1994), Краснодаре

(1994), Красноярске (1995), Курске (1996), Лермонтове (1995), Мурманске (1997), Оренбурге

(1995), Орле (1993, 1994,1995), Саратове (1992, 1998), Твери (1996), Тюмени (1996,1997,2000)].

Отдельные положения диссертации были представлены стендовыми докладами за рубежом: на международных конгрессах, симпозиумах и съездах [International Hashimoto Symposium (Fu-kuoka - Japan, 1992); VI International Prolactin Congress (Paris - France, 1993); V зЧзд ендокрино-лопв Украши (Ивано-Франкшськ - Украша, 1994); Illrd European Congress of Endocrinology (Amsterdam - Netherlands, 1994); 10-th International Congress of Endocrinology (San-Francisco -USA, 1996); 15th Joint Meeting of the British Endocrine Societies и Graves' 200 Celebratory Thyroid Meeting (Dublin - Ireland, 1996); IX Symposium of European League Against Rheumatism (Madrid -Spain, 1996); IV European Congress of Endocrinology (Sevilla - Spain, 1998); A Satellite Symposium of the 4 th European Congress of Endocrinology "Clinical Aspects of Autoimmune Thyroid Disease and Related Disorders" (Granada - Spain, 1998); 72nd Annual Meeting of the American Thyroid Association (Florida - USA, 1999); 12th International Thyroid Congress (Kyoto - Japan, 2000); 11th International Congress of Endocrinology (Sydney - Australia, 2000); 5th European Congress of Endocrinology (Turin- Italy, 2001); Pediatric Endocrinology Meeting LWPES&ESPE (Montreal - Canada, 2001)].

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры эндокринологии и диабстоло-гии, кафедры лучевой диагностики детского возраста, отдела детской хирургии РМАПО МЗ РФ и врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ 29.06.2001.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 182 печатные работы, изданные в отечественной (147) и зарубежной (35) печати. Список 100 основных публикаций приведён в конце автореферата Всем соавторам выражаем благодарность. Структура и объём работы. Диссертация изложена на 358 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 405 ссылок (в т. ч. на 157 отечественных и 248 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 103 таблицами, 66 рисунками, 3 схемами и описаниями клинических наблюдений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная часть работы выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (ректор - член-корр. РАМН проф. Мошетова Л. К.) на кафедрах эндокринологии детского и подросткового возраста (зав. - проф. Касаткина Э.П.), лучевой диагностики детского возраста (зав. -проф. Филиппкин М.А.), медицинской радиологии (зав. - проф. Касаткин Ю.Н.). Исследование проведено в рамках Федеральной программы «Дети России» (направления "Дети Чернобыля" и "Дети-инвалиды"), Федеральной целевой научно-технической программы по направлению «Эндокринные болезни» (грант 04-204-98) и проекта Международного совета по контролю за йоддефицитными заболеваниями ВОЗ (ICCIDD-UMCEF-WHO) "Щитовидная железа: стандартизированный анализ йодного обеспечения в Европе", одобренного МЗ РФ. При выполнении фрагментов работы материал получен в совместных исследованиях со специалистами комитетов районных и управлений областных служб здравоохранения и государственного санитарно-эпидемиологического надзора при администрациях Белгородской, Воронежской и Орловской областей РФ; Эндокринологического Научного Центра РАМН (биохимическая лаборатория: зав. - д.м.н. Мищенко Б.П.; отдел латоморфологии - к.б.н. Бронштейн М.Э.), Медицинского Радиологического Научного Центра РАМН (лаборатория радиационной биохимии; рук. - проф. д.б.н. ¡A.M. Поверенный |), Онкологического Научного Центра РАМН (НИИ детской онкологии и гематологии), Белгородской детской областной больницы (медико-генетическая консультация: зав. - Хатамова Х.А.), Воронежского консультативно-диагностического центра (лаборатория массового неонатапьного скрининга: зав. - Федотов В.П.) и др. сотрудничающих организаций.

Материал собран в течение 9 лет исследования (1992-2000 г.г.) при 30 экспедиционных выездах на территории трёх областей Центрального Федерального Округа России (Белгородская, Воронежская, Орловская).

Общая площадь территорий обследованных областей Центральной России, где в 1986 году выпали радиоактивные осадки, составляла примерно десятую долю географического пространства данного региона (12080 из 104395 км2 или 11,6%). Но проживала на ней почти четверть детского населения (24,4%) обследованных областей. В целом, регион относится к густонаселённым территориям РФ, где в последние годы идёт процесс депопуляцией ежегодная убыль населения составляет 9-12 человек на тысячу. Это районы достаточно близки между собой и по типу производства - преимущественно аграрному, а также по невысокому загрязнению экотоксикантами в сравнении с другими областями России. Специальному анализу подвергнута информация о геохимии почв: о валовом содержании 15 химических элементов и подвижных форм 7 из них (Протасова H.A. и др.; 1992). Резкое обеднение почв по йоду характерно для всех трёх районов Орловской области, несколько лучшее положение в двух загрязнённых районах других областей и неплохое - в контрольной зоне Воронежской области. Значотельные отличия почв Орловского региона от Белгородско-Воронежского наблюдаются также по другим элементам: здесь явно снижено валовое содержание ванадия, меди, никеля, а также уровень подвижных форм бора и кобальта, тогда как уровень подвижного цинка - заметно выше, чем на остальных территориях.

С учётом сформулированных задач и предполагаемого уровня спонтанной заболеваемости при различной тиреоидной патологии в детском и подростковом возрасте исследование выполнено на трёх популяционных срезах - в населённых пунктах, в районах, на уровне областей. Характер исследований и численность изученных континген-тов на разных популяционных уровнях представлены в табл. 1. В зависимости от радиационного анамнеза и/или дозиметрической информации материал каждого из этапов группировался для анализа по когортному принципу (облучённые-необлучённые).

Таблица 1.

Характеристика контингентов населения, включённого в исследование

Популяционный уровень Характер исследований Объём исследований

тип вид

Населённые пункты поперечное выборочное 2 782

Районный проспективное сплошное 37 126

Областной проспективное сплошное 881 281

На первом уровне работа была основана на непосредственных исследованиях и собственных наблюдениях, а на остальных проводился сбор и углублённый анализ архивного материала (клинического, лабораторного и морфологического). Для каждого уровня созданы формализованные информационные базы данных (в компьютерной версии).

1. На уровне населённых пунктов получен материал для изучения заболеваний ЩЖ, наиболее широко представленных у детей и подростков (частота выражается процентами или их долями). На этом этапе изучались эпидемиологические параметры, кли-нико-инструментальные, гормонально-иммунологические и морфологические особенности и радиологическая характеристика диффузной и узловой патологии ЩЖ (диффузного нетоксического зоба - ДНЗ и узлового нетоксического зоба - УНЗ).

Исследования первого этапа проведены по единому протоколу в 7 населённых пунктах трёх областей (на рис. 1 показано их пространственно-географическое положение к эпицентру аварии на ЧАЭС). Основным критерием включения каждого из них были сведения о радиационной ситуации. Радиоэкологическое зонирование территорий основывалось на официально опубликованных данных 1991 г., по Валуйскому району -на сведениях из отчёта Белгородской службы по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды (по постановлению Правительства РФ №113 от 26.02.92). В результате пять населённых пунктов избраны как очаги выпадения радионуклидов в результате аварии на ЧАЭС (наблюдаемые районы — НР) с плотностью поверхностного загрязнения по от 1 до 5 Ки/км2. А два остальных, чьи территории свободны от радиационных осадков, включены в качестве контрольных районов (КР; табл. 2).

МОСКВА

ЧАЭС

НАРМИНСМНО

I КОЛП11Ы I

□

БОБРОВ |

КИЕВ

Рис. 1. Пространственно-географическая схема расположения населённых пунктов.

Таблица 2.

Характеристика плотности радиоизотопного загрязнения почвы (Ки/км2) в обследованных районах и их удалённости от эпицентра аварии на ЧАЭС (км)

Изотопы Область и населённый пункт >J7Cs 131 j 90Sr

Орловская Волхов (463) 4,23 [0,18+8,32] 14,39 [0,00+51,91] 0,27 [0,16+0,471

Нарышкино (423) 1,71 [0,18+3,97] 5,55 [0,00+26,48] 0,03 [0,02+0,04]

Колпны (489) 0[0+<1] 0 -

Белгородская Валуйки (582) 1,29 [0,20+1,92] 1,10 [0,00+3,72] -

Ровеньки (644) 1,76 [0,58+4,31] 5,58 [0,00+26,86] -

Воронежская Репьёвка (606) 1,61 [0,17+6,64] 5,14 [0,00+40,23] -

Бобров (704) 0[0+<1] 0 -

Примечание: жирным шрифтом выделены названия населенных пунктов в НР, курсивом - КР; даны средние значения плотности, в скобках - пределы колебаний [минималыюе+максимальное].

Методом рандомизации предварительно формировались случайные выборки детей и подростков 4-15 лет 1977-93 г.г. рождения, общая численность в которых составила 2782 человека (1346 мальчиков / 1436 девочек = 1,0 : 1,1). В каждом районе стандартизированная по половозрастному принципу выборка состояла, как правило, из 12 возрастных групп (кластеров) каждого года жизни, включавших в среднем по 30-40 человек. Из HP было 2046 детей (74%), из KP - 736 (26%) [HP : КР=2,8 :1].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ выполняли в положении ребёнка сидя с запрокинутой головой (п=2293), применяя линейный датчик 7,5 МГц (5 см) на аппарате ALOKA SSD-500 (Япония). Расчёт тиреоидного объема (мл) осуществляли по формуле Brunn J. et al. (1981). Интерпретацию результатов эховолюмометрии для сравнительной диагностики зобного увеличения ЩЖ (тиромегалии) осуществляли у одного и того же ребёнка двойным путём: по европейским разработкам нормы 1993 г. (R. Gutekunst et al.) - из расчёта на возраст, а также по стандартам ВОЗ 1997 г. (F. Delange et al.) - исходя из пола ребёнка и площади поверхности тела.

Гормональный анализ включал исследование в сыворотке утренней пробы крови, взятой натощак, базального содержания (п=589) тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций тиреоидных гормонов (свободного трийодтиронина - сТ3 и свободного тироксина - сТ4), тироксин-связывающего глобулина (ТСГ) и тиреоглобулина (Тг), а также оценку реакции ТТГ (п=89) в ответ на острую стимуляцию тиролибери-ном (ТРГ — «Рифатироин», Московский эндокринный завод) в дозе 500 мкг в/в со сбором образцов крови на 0-15-30-60-120 минутах пробы. Исследование ТТГ, сТ3, сТ4, ТСГ проводилось высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы "Amersham" (Великобритания), Тг - радиоиммунным методом на наборах ИБОХ АН РБ (Беларусь). Нормальными считали значения, которые не выходили за референтные границы, приведённые в инструкции к тест-наборам: для ТТГ базальные значения в интервале 0,24+2,90 мМЕ/л и стимулированные (на 30-й минуте пробы) - в диапазоне 3,1+12,4; для сТ3 4,0+9,3 пМоль/л; для сТ410+25 пМоль/л, для ТСГ 13,3+35,5 мг/л; для Тг 0+50 мкг/л.

Иммунологические исследования: оценивали состояние гуморального звена антити-реоидного аутоиммунитета по концентрации в сыворотке крови специфических аутоан-тител (п=584) - к тиреоглобулину (ТАт: методом радиоиммунного анализа стандартными коммерческими наборами реактивов фирмы "Cea-Ire-Sorin" [Франция]) и аутоанти-тел к микросомальному антигену ЩЖ (тиреоидной пероксидазе) человека (МАт: в реакции пассивной гемагглютинации стандартными тест-системами "ЭРИТРОГНОСТ-Тирео", НПК "ИМРЕКС" [Россия]). Согласно рекомендациям фирм-разработчиков, патологическими считали концентрации ТАт выше 50 МЕ/л (>1,5 мкг/л) и титры МАт выше 1/160. Для исключения ложноположительных реакций все сыворотки, позитивные в РИГА на наличие повышенных титров МАТ (начиная с разведения 1/288), повторно тестировали с несенсибилизированными эритроцитами и оценивали в параллельном контрольном тесте (ИФА в модификации Шинкаркиной А.П. [1994]; или в реакции агглютинации желатиновых гранул, нагруженных микросомальным антигеном, с применением коммерческих наборов фирмы "Fujirebio" [Япония]).

Иитоморфологические исследования ЩЖ: тонкоигольная пункционная биопсия (ТИПБ) ЩЖ проводилась у детей 8-15 лет при её диффузном увеличении до I-II степени (ВОЗ, 1994) или при пальпируемом узле (п=158). С помощью специально заточенной иглы (типа «гарпун») в условиях мануальной ишемизации тканей без аспира-■ ции получали по 2-4 пунктата из различных участков обеих долей ЩЖ. Цитоморфо-логический анализ выполнялся после окрашивания полученного материала гематоксилин-эозином путём световой микроскопии под увеличением х160 и х140.

Дозиметрические исследования включали анализ данных прямой дозиметрии ЩЖ, выполненной специалистами Санкт-Петербургского НИИ радиационной гигиены (предоставлены администрацией Орловской области), реконструкцию поглощённой дозы внутреннего облучения ЩЖ радиойодом (п=2719) и расчётную оценку коллективной дозы облучения ЩЖ у детского населения обследованных районов и областей (п=215294) - девятью способами, опубликованными в литературе.

2. На уровне административно-территориальных районов изучалась менее распространённая патология (с частотой случаев в расчёте на тысячи детей, а именно -врождённый гипотиреоз - ВГ), а также оценивалось йодное обеспечение населения по частоте неонаталыюй гипертиреотропинемии (НГТ) и по ренальной экскреции йода (РЭЙ) у старших детей. Во всех 7 районах в 1992-1998 г.г. сплошным методом обследовали всех новорождённых по скринингу на ВГ в рамках Федеральной программы. Дополнительно - для изучения информативности данных скрининга в диагностике йодной эндемии - были включены результаты ещё по 19 районам Белгородской области (4 из них загрязнены радионуклидами). Материалом для нашего исследования стали результаты 33929 анализов цельной крови на ТТГ. При оценке результатов вычисляли частоту встречаемости и средние величины неонатальных показателей ТТГ в интервалах концентраций, разделённых пороговыми значениями 5, 20, 50 и 100 мЕд/л (рекомендации ВОЗ 1991 и 1994 г.г.). Оценка РЭЙ проведена в 1992-97 годах у 3197 детей 5-15 лет во всех 7 основных районах и дополнительно в 5 других (в Белгородской и Орловской областях; 4 загрязнены радионуклидами).

Неонатальный скрининг на гипотиреоз: ТТГ в образцах цельной крови определялся у новорождённых Воронежской и Орловской областей - иммунофлюоресцентным методом реактивами "DELFIA Neonatal hTSH" на оборудовании фирмы «WALLAK» (Финляндия), в Белгородской - на реактивах "Neonatal hTSH FEIA" и флюорометре Fluoroscan II Neonat фирмы «LABSYSTEMS OY» (Финляндия).

Определение экскреции йода с мочой: РЭЙ определялась по концентрации микроэлемента в утренней порции мочи церий-арсенитовым методом в реакции Санделла-Колтхоффа с предварительным влажным озолением. Окончательное заключение о наличии и степени тяжести зобной эндемии формулировалось в соответствии с рекомендациями и критериями ВОЗ (1994).

3. На уровне областей оценивались заболевания ЩЖ, редко встречающиеся в детстве (единичные случаи на сотни тысяч детей) - ДТЗ и РЩЖ. Для изучения их эпидемиологии в трёх областях были сформированы когорты жителей 1972-86 г.р. в загрязнённых районах (п=215294) и на «чистых» территориях (п=665987). Информация о суммарной численности когорт и их половозрастном составе на момент аварии на ЧАЭС по административно-территориальным районам установлена из сводок оргме-тодотделов областных органов здравоохранения. Сведения по случаям ДТЗ получены от главных специалистов эндокринологических служб областей в виде выкопировок из историй болезни и/или амбулаторных карт. Диагноз РЩЖ признавали верифицированным только при условии гистологической экспертизы на уровне одного из федеральных центров - в соответствии с приказом МЗ РФ №100 от 08.04.97 (ОНЦ / МРНЦ/ ЭНЦ РАМН, МНИИО им. П.А. Герцена).

Эпидемиологическая оценка проводилась согласно принципам доказательной медицины по традиционным показателям риска (Флетчер Р. и др., 1998). Относительный риск (ОР) устанавливали по отношению заболеваемости в основной группе к заболеваемости в контроле; абсолютный когортный риск (добавочный, атрибутивный; АР) - по разнице между ними; добавочную долю когортного риска - как долю случаев в когорте, обусловленную воздействием фактора риска; добавочный популяци-онный риск (в год) - по заболеваемости в генеральной популяции с учётом распространённости в ней фактора риска (АР, умноженный на долю численности наблюдаемой когорты во всей популяции); добавочную долю популяционного риска - как долю случаев заболевания в популяции, обусловленную воздействием фактора риска.

Результаты, полученные на разных уровнях и этапах исследования, вносили в

оригинальные электронные базы данных в формате Dbase III (русифицированная

версия 1.1 СУБД «РЕБУС»; ВНИИНС СМ РСФСР «Минприбор», Москва, 1987).

Математическая обработка фактического материала выполнена на ПЭВМ с применением пакета прикладных статистических программ (для медико-биологических исследований - STATGRAPHICS, версия 2.1; для эпидемиологического анализа данных - Epi Info 6, версия 6.04b). Она включала традиционные методики вариационной статистики, дисперсионный анализ ANOVA/MANOVA, корреляционный анализ Пирсона (г) и Спирмена (р), а также современные критерии доказательной медицины с оценкой 95% доверительных интервалов Корнфилда, Гринланда-Робинса (при расчёте ОР) или Мета-Патела-Грея (при расчёте отношения шансов - ОШ). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин), долями (для относительных величин) и их стандартными ошибками (М±т). Оценка достоверности различий средних абсолютных величин для пар выполнена по критерию t Стьюдента, для рядов с неравным числом вариант - по критерию Манна-Вилкоксона-Уитни или по тесту положения медианы - методом знаков; значимость различий относительных величин оценивалась по критерию у} (хи-квадрат) с учётом поправки Йетса при оценке риска В автореферате приводятся и обсуждаются только статистически значимые различия при величине р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЗОБНАЯ ЭНДЕМИЯ У ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАДИОЭКОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ ПРОЖИВАНИЯ

На основании комплексного клинико-эпидемиологического исследования наличия и напряжённости эндемического процесса среди детского населения йоддефицитных очагов радионуклидного загрязнения установлен ряд принципиальных особенностей формирования и течения зобной эндемии, отличающих её от классического характера йоддефицитной патологии в контроле. Воздействие МДР на тиреоидную систему детей и подростков сопровождается очевидным патоморфозом зобной эндемии в НР. Её нетипичный характер среди детей, подвергшихся хроническому низко-интенсивному облучению, проявляется следующими чертами.

* Вопреки лёгкому дефициту йода в окружающей среде эндемический процесс в НР по целому ряду индикаторов нагрузки на тиреоидную систему протекает более напряжённо, а зобная эндемия среди детей и подростков характеризуется повышенной степенью тяжести (от умеренной до тяжёлой, по критериям ВОЗ 1994 г.-табл. 3).

* Повышенная склонность ЩЖ у детей НР к зобной трансформации проявляется как более высокой частотой манифестации зоба, так и отчётливым увеличением её размеров по отношению к контролю (причём даже в диапазоне нормального тиреоид-ного объёма, особенно явно у дошкольников и подростов - до 6 лет и после 12; табл. 4), а также эхографическими признаками морфологической перестройки ти-реоидной ткани в виде диффузных изменений структуры, характерных для коллоидного пролиферирующего зоба или для фокального АИТ, - у младших школьников (в возрасте 6-12 лет: 19,4±1,2% [п=1121] в НР га 10,7+1,7% [п=347] в КР; р<0.0002).

* С указаниями на повышенную напряжённость зобной эндемии согласуются также сведения о большей частоте отклонений тиреоидного статуса у новорождённых (НГТ) и об усиленной элиминации Тг из ЩЖ детей старшего возраста, выраженность которых непропорционально выше, чем ожидаемые при лёгком дефиците йода (табл. 3).

■» Основной причиной преобладания распространённости ДНЗ у детей с отягощён-ным радиационным анамнезом служит, по данным углублённого обследования, повышенная частота формирования гипертрофического варианта АИТ, преимущественно у девочек, тогда как частота йоддефицитного ДЭЗ не различается (рис. 2). В сравнении с контролем на фоне низко-интенсивного облучения у детей регистрируется существенно повышенный риск не только клинической манифестации аутоиммунного зоба (ОР=11,0 [1.5-5-79.9]), но и субклинического АТн к тиреоидным ауто-антигенам (ОР=Ю,9 [2.7^44.1]). Склонность к развитию АИТ у детей и подростков, живущих в условиях хронического облучения радиоизотопами цезия и стронция, одинаково высока как при комбинации с предшествующим острым поступлением в ЩЖ радиойода, так и в отсутствие такового.

* В структуре ДНЗ во всех регионах йодной недостаточности лидирующую позицию занимает ДЭЗ: его удельный вес составляет от 68% в НР до 93% в КР. Вторым по частоте вариантом ДНЗ является АИТ, но если у детей КР на его долю приходится каждый пятнадцатый случай зоба (6,7+6,7%), то в НР он встречается значительно чаще - в 4,6 раза и выявляется у каждого третьего ребёнка с зобом (32±4,7%; р<0,05). Через 6-12 лет после аварии на ЧАЭС в обследованных НР европейской части России узловая патология ЩЖ у пострадавших детей зарегистрирована при ультразвуковом скрининге с частотой, превышающей популяционный уровень во внешнем контроле почти в 3 раза (2,3% то 0,8%; р<0,05) и во внутреннем - в 8 раз (0,3%; р<0,001).

Таблица 3.

Сопоставление степени тяжести эндемического процесса в обследованных районах Центральной России (по основным индикаторам и критериям ВОЗ, 1994 г.)

Таблица 4.

Частоте зоба и размеры ЩЖ (относительно верхней границы нормы) у обследованных детей Центральной России в зависимости от радиационного анамнеза

ОБСЛЕДОВАННЫЕ РАЙОНЫ

НАБЛЮДАЕМЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ

ПО НОРМАТИВАМ ДЕЛАНЖА (1997) Размеры ЩЖ в% к верхнему лимиту нормы Все 63,87±0,63 (п=1693) 54,1310,89 (п=600) 0.00001

Без зоба 59,16±0,46 (п=1569) 51,25±0,73 (п=573) 0.00001

При зобе 123,53+3,09 (п=124) 115,36+2,86 (п=27) нд

Частота зоба (%) Все 7,32±0,63 (п=1693) 4,50±0,85 (п=600) 0.02

Лет при осмотре <6 6,96+2,03 (п=158) 1,18±1,18(п=85) 0.05

6-12 6,07+0,71 (п=1121) 6,92+1,36 (п=347) нд

> 12 10,87+1,53 (п=414) 1,19+0,84 (п=168) 0.0001

ПО НОРМАТИВАМ ГУТЕКУНСТА (1993) Размеры ЩЖ в% к верхнему лимиту нормы Все 90,41±0,96 (п=1693) 74,86±1,37 (п=600) 0.00001

Без зоба 69,34±0,55 (п=1113) 62,59+0,87 (п=487) 0.00001

При зобе 130,86±1,53 (п=580) 127,75±2,93 (п=113) нд

Частота зоба (%) Все 34,26+1,15 (п= 1693) 18,83±1,60 (п=600) 0.00001

Лет при осмотре <6 50,00±4,00 (п=158) 15,29+3,93 (п=85) 0.00001

6-12 32,29+1,40 (п=1121) 22,77±2,25 (п=347) 0.0007

> 12 33,57+2,32 (п=414) 12,50±2,56 (п=168) 0.00001

Чистые районы

Загрязнённые районы

Рис. 2. Распространённость ДНЗ и его вариантов у детей Орловской области РФ в зависимости от радиоэкологических условий проживания.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ В ОЧАГАХ ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА, ЗАГРЯЗНЁННЫХ МАЛЫМИ ДОЗАМИ РАДИАЦИИ, И ОЦЕНКА РИСКА МАНИФЕСТАЦИИ ГИПОТИРЕОЗА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ

Изучение функционального состояния тиреоидной системы позволило выявить приспособительные реакции, принимающие участие в адаптации детского организма к йодной недостаточности и радиоэкологическому неблагополучию среды обитания.

* До начала формирования эндемического зоба две трети детей и подростков имеют развитые вспомогательные механизмы компенсаторного ответа на лёгкий дефицит йода - в виде изолированной гиперпродукции свободных гормонов ЩЖ и Тг на фоне повышения чувствительности тиреоидного эпителия к центральной стимуляции ТТГ. Но, несмотря на это, относительная гипофункция ЩЖ у части детей сохраняется, что проявляется в 20% случаев минимальной тиреоидной недостаточно-ст#«(с высокими нормальными уровнями ТТГ >2 мЕд/л ), а в 40% - гиперергиче-ской реакцией ТТГ на стимуляцию ТРГ. Данные механизмы, вероятно, служцт предпосылкой для запуска зобной трансформации у остальных детей и подростков.

■* У детей с уже сформировавшимся эндемическим зобом адаптационные механизмы напряжены в ещё большей степени, подключается компонент экстратиреоидного реагирования - в виде усиленного депонирования гормонов ЩЖ на уровне их транспорта в составе ТСГ, продукция которого нарастает. + Функциональное состояние тиреоидной системы детей и подростков загрязнённых территорий к концу первого десятилетия после аварии на ЧАЭС соответствует более оптимальному уровню, чем в контроле, а любые отклонения от нормативов носят латентный (субклинический) характер. Это объясняется, скорее всего, менее выраженным дефицитом йода у первых. Но повышенная распространённость анти-тиреоидных антител и склонность к формированию аутоиммунного зоба у детей после облучения МДР определяют неблагоприятный прогноз по манифестации клинически явного гипотиреоза в отдалённой перспективе: как минимум, у 5% обследованной популяции - к 35 годам жизни, а ещё у 19% - в течение последующего десятилетия (согласно модели М. Вандерпампа [1995, в модификации]; табл. 5).

ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС У ПОТОМСТВА МАТЕРЕЙ, ПРОЖИВАВШИХ В ДЕТСТВЕ В ОЧАГАХ РАДИАЦИОННОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ

В 1992-1998 г.г. на загрязнённых после аварии на ЧАЭС радионуклидами и контрольных йоддефицитных территориях «Российского Чернобыля» при обследовании по программе массового лабораторного скрининга на ВГ более чем 5,5 тысяч новорождённых установлено:

* значительное повышение средних концентраций ТТГ (более чем вдвое: 6,8±0,2 мЕд/л

2,9±0,1; р<10"6) и выраженное преобладание частоты случаев неонатальной гипер-тиреотропинемии (НГТ) >5 мЕд/л (почти в четыре раза: 37,4±0,9% V.? 10,7+0,6; р<1(Г8) у потомства молодых женщин, инкорпорировавших радиойод в подростковом возрасте, а через 6-12 лет после этого вынашивавших беременность на фоне низкоинтенсивного облучения долгоживущими изотопами других элементов; относительная гиперпродукция ТТГ, характерная в неонатальном периоде для детей НР, наблюдается в сравнении с контролем не только у младенцев с НГТ (в диапазоне патологических отклонений уровня гормона выше 5 мЕд/л), но и у здоровых новорождённых (в интервале нормальных значений ТТГ);

* повышенная частота НГТ в НР отмечена на протяжении всего семилетнего периода массового скрининга, но среди детей, родившихся на пострадавших территориях через 8 лет после чернобыльской катастрофы (1994 г.), зарегистрирован преходящий, но особенно резкий подъём патологии по типу эпидемического всплеска (в 6 раз);

Таблица 5.

Прогноз манифестации гипотиреоза в течение жизни у обследованного населения Орловской области в зависимости от инкорпорации радиойода в год аварии на ЧАЭС

—________ ГРУППЫ Контроль Облучённые Р

ПАРАМЕТРЫ ПРОГНОЗА """--- (п=259) (п=330)

Частота случаев, % (п) 3,9±1,2 (10) 4,9±1,2 (16) нд

я ч Возраст на момент аварии, лет 4,60±1,24 3,53±1,13 нд

о и Возраст на момент обследования, лет 12,38±0,91 11,75±0,69 нд

у Прогноз появления риска (годы):

- срок ожидания с момента обследования 29,3±5,7" 23,4±4,0" нд

£ - возраст на момент проявления риска 41,7+5,0" 35,2±3,6" нд

.0 - календарный год проявления риска 2023 2017 нд

Поглощённая доза, сГр (реконструкция) - 7,9±1,2" -

и и Частота антителоносительства, % 40,0±16,3 62,5±12,5 НД

«S Частота зоба, % (Гутекунст) 30,2+15,3 25,0±11,2 НД

с Частота случаев, % (п) 16,9±2,3 (44) 19,1 ±2,2 (63) нд

л1 Возраст на момент аварии, лет 4,07±0,60 2,74±0,47 нд

а о Возраст на момент обследования, лет 12,09±0,43 11,36±0,31 нд

<J Прогноз появления риска (годы):

в. - срок ожидания с момента обследования 41,7+2,0 35,1±2,0 НД

- возраст на момент проявления риска 53,8+1,9 46,4±1,9 <0,009

J3 - календарный год проявления риска 2035 2029

i Поглощённая доза, сГр (реконструкция) - 12,8±1,2 -

En Частота антителоносительства, % 40,9+7,5 71,4±5,7 <0,002

S Частота зоба, % (Гутекунст) 18,2±5,9 27,0±5,6 НД

* ** л

Примечание: достоверные отличия от группы минимального риска указаны как - р<0,05 и - р<0,01.

* нарушения тиреоидной функции в периоде неонатальной адаптации протекают у детей HP на фоне дефицита йода, но с его тяжестью напрямую не связаны - эти расстройства в большей мере коррелируют с наличием и степенью выраженности радиационного загрязнения среды;

сведения неонатального скрининга о частоте HIT >5 мЕд/л служат чувствительным индикатором не только йододефицита, но и присутствия в окружающей среде других факторов, патогенных для ЩЖ плода и новорождённого - в частности, радиогенной природы; ч» влияние на фетоплацентарный комплекс низко-интенсивного облучения увеличивает при лёгком дефиците йода риск рождения ребёнка с ВГ (судя по 7-кратному преобладанию частоты НГТ >20 мЕд/л), что ощутимо повышает в HP объём работы по ретестиро-ванию новорождённых, потребность в закупке лабораторных реактивов и, в итоге, ведёт к росту экономических затрат на программу массового неонатального скрининга

ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ДЕТЕЙ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАДИОЭКОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ ПРОЖИВАНИЯ

По нашим данным, низко-интенсивное облучение на начальных стадиях онтогенеза может выступать в качестве преморбидного фактора риска по инициации аутоиммунного тиреотоксикоза в детском возрасте и принимать вероятностное (стохастическое) участие в манифестации ДТЗ. Анализ 15-летней динамики ДТЗ показал:

* Заболеваемость ДТЗ среди детского населения Центрально-Европейской части России в 1986-99 годах составила 0,59 случая в год на 100 тысяч лиц в возрасте 0-14 лет, что характерно для популяций, проживающих в условиях некомпенсированного дефицита йода в окружающей среде.

* У детского населения НР Центральной России, подвергшихся радиационному загрязнению в результате аварии на ЧАЭС, во втором десятилетии после атомной катастрофы зарегистрирован достоверный эпидемический всплеск заболеваемости ДТЗ, который почти втрое превышает показатель подъёма за аналогичный период в КР и почти в шесть раз - исходные сведения за первые пять лет (рис. 3).

* Негативные сдвиги в эпидемиологии ДТЗ у детей Центральной России не связаны с изменениями в уровне потребления йода и сформировались в отсутствие массовой йодной профилактики на фоне сохраняющейся лёгкой недостаточности микроэлемента.

* Существенный рост заболеваемости ДТЗ среди детей с преморбидным анамнезом, отягощенным хроническим низко-интенсивным облучением, формирует диспропорционально высокую распространённость этой патологии, не адекватную персисти-рующему дефициту йода лёгкой степени. Добавочная доля радиогенного риска в этой когорте составляет через 10-14 лет после начала лучевой экспозиции от 47 до 82% случаев из числа всех заболевших.

* Максимально высокий риск реализовать генетический риск и заболеть ДТЗ в пубертатном периоде характерен для девочек, подвергшихся в условиях лёгкого дефицита йода ионизирующему воздействию МДР на самых ранних стадиях развития - в пре-натальном периоде и в возрасте до пяти лет.

I

г

0 Я

л

ш

1

л о

1,5« м ОР=5,7 у/ (],7+19,3)

у/ р=0.001

--- щг 0,70 ^^ О " О ОР=2,1 > . (1,1+4,2) р-0.03

0.28

1986-1990

1995-1999

1991-1994

О Чистые районы —•— Загрязнённые районы Рис. 3. Заболеваемость ДТЗ у детей 0-14 лет в зависимости от радиационного анамнеза

в разные сроки после аварии на ЧАЭС. Примечание: чёрные кружки - данные по НР загрязнённых областей России (по '"Сэ от 1 до 5 Ки/км:); светлыми ромбами - по КР, свободным от радиационного загрязнения.

ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

Канцерогенный эффект радиойода на ЩЖ входит в число наиболее опасных стохастических последствий воздействия радиации на организм лиц, подвергшихся ему в результате аварии на ЧАЭС на пренатальном этапе, в детстве и в возрасте полового созревания (до 15-18 лет). К настоящему времени проблема «послечернобыльских» РЩЖ является объектом пристального изучения отечественных и зарубежных специалистов, клиницистов и экспериментаторов. Полученные нами результаты долговременного наблюдения за специально отобранной и довольно крупной когортой пострадавших в Белгородской и Орловской областях России в сравнении с их ровесниками и земляками позволяют сделать общее заключение по этой проблеме за 15 лет.

* На наблюдаемых йоддефицитных территориях Европейской части РФ (загрязнённых радиоцезием с плотностью до 5 Ки/км , а радиойодом - до 25) среди лиц молодого возраста, получивших в возрасте 0-14 лет внутреннее облучение ЩЖ в средних дозах 2-20 сГр, с 1990 года и в течение следующего десятилетия регистрируется достоверный рост заболеваемости РЩЖ, который превзошёл спонтанный уровень в два с половиной раза (рис. 4). При оценке динамики заболеваемости РЩЖ на этих территориях по трём пятилетним этапам выявлено отсутствие прогредиентного роста распространённости тирео-идной карциномы во втором десятилетии после аварии (с учётом повзросления когорты и повышения спонтанного уровня патологии в последние годы; рис. 5).

•* Повышение заболеваемости в течение 15 лет после катастрофы произошло, главным образом, за счёт лиц, подвергшихся максимальному воздействию радиойода в самом раннем и препубертатном возрасте (до 10 лет на момент аварии, особенно среди мальчиков), у которых после непродолжительного латентного периода (около 7 лет) клиническая манифестация РЩЖ (папиллярного и фолликулярного) наступила в детском возрасте, до исполнения 15 лет.

Относительный прирост заболеваемости РЩЖ обнаружен также в когорте лиц из условно незагрязнённых территорий, но он проявился в более отдалённые сроки (на третьем этапе) и, главным образом, за счёт девочек, находившихся в 1986 году в младенческом возрасте (до 5 лет) и заболевших позднёе - в молодом взрослом возрасте (рис. 4 и 5). В силу отсутствия открытой информации по прямой дозиметрии в этой когорте основания для заключения о радиационной зависимости патологии в этом регионе могут носить лишь гипотетический характер. В то время как в загрязнённых районах установлена прямая корреляционная связь средней силы между эпидемиологическим (заболеваемость РЩЖ) и дозиметрическими показателями (факт проживания на загрязнённой территории, плотность её загрязнения радиоцезием, реконструированная поглощённая доза на ЩЖ).

* По ряду клинико-эпидемиологических параметров общая картина онкологического процесса имеет сходство с более ранним и сильным всплеском заболеваемости РЩЖ в регионах, где дети получили многократно бблыпую дозовую нагрузку на ЩЖ (на более загрязненных территориях Беларуси, в Брянской области России и на Украине), но отличается от характера спонтанных случаев детского РЩЖ в южно-европейских государствах, значительно удалённых от ЧАЭС (Италия, Франция).

+ Современные подходы к оценке прогноза пожизненного риска радиогенного РЩЖ позволяют предсказать появление в наблюдаемой когорте в течение 75 лет после аварии нескольких десятков дополнительных случаев радиационно-зависимой он-копатологии (по разным моделям, от 46 до 66) с долей атрибутивного риска порядка 20% и расчётной частотой около 1 рака на 2 тысячи облучённых, 5-7 из которых завершатся летально - с частотой 1 : 20 тысяч пострадавших.

о о о о о

тз

5 0,5-

■ Загрязнённые районы ■ Условно "чистые"районы □ Стандарт (СССР, 1990)

Рис. 4. Заболеваемость раком щитовидной железы в 1986-2000 г.г. у населения Белгородской и Орловской областей РФ, облучённого в возрасте до 15 лет.

1,5

I-

ы

4 о о о о о

ъ

и

Св

т

5

1 -

о

** 1.26

* ГЛ1,04

* ж 0,63/ / * ^^ т

Ь * * * С\ *

»;. > I .>..-

1986-1990 1991-1995 1996-2000

"Чистые"районы —♦—•Загрязнённые районы

-И 'Вся популяция Д Стандарт (СССР, 1990)

Рис. 5. Динамика заболеваемости раком щитовидной железы у населения наблюдаемых областей РФ, облучённого в возрасте до 15 лет, в разные сроки после аварии наЧАЭС.

РАДИОГЕННЫЙ РИСК ФОРМИРОВАНИЯ ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

ПОСЛЕ НИЗКО-ИНТЕНСИВНОГО ОБЛУЧЕНИЯ ВДК НА ФОНЕ ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА

Впервые на большом материале проведена сравнительная экспертиза точности различных методик групповой реконструкции средних величин поглощённой дозы внутреннего облучения ЩЖ у детей и подростов в сравнении с данными прямой дозиметрии. Установлено, что информацию о величине инкорпорации в ЩЖ радиоактивного йода, наиболее близкую к реальной, позволяет получить способ ретроспективной оценки, основанный на сведениях об удельной плотности поверхностного загрязнения почвы радиоцезием с коррекцией на коэффициент возрастной связи со средней поглощённой дозой. На основании этого были получены расчётные данные о средних групповых и коллективных дозах облучения ЩЖ у обследованных детей и подростков, проведена дозовая паспортизация детского населения 34 районов Белгородской, Воронежской и Орловской областей, подвергшихся цадионуклидному загрязнению с невысокой плотностью (по '37Ся - <5 Ки/км2, по 1 'I - <15). Результаты реконструкции продемонстрировали, что почти половина детей пострадавшего региона, включенных в исследование, испытала воздействие МДР (в диапазоне средних значений от 8 до 22 сГр в интервале индивидуальных величин 0,3+44 сГр). При этом в 94% случаев поглощённая доза не превышала 20 сГр.

Исходя из представлений классической радиобиологии, сложившихся в течение четырёх десятилетий до Чернобыльской катастрофы, и вытекавших из них консервативных оценок минимального (вплоть до нулевого) риска при облучении ЩЖ в дозах до 50 сГр, можно было бы не ожидать формирования никаких отдалённых последствий в результате подобного воздействия на тиреоидную систему детей. Тем не менее, эпидемиологический анализ фактических сведений, накопленных по обследованной когорте в течение 15 лет после атомной аварии, показал существенный рост разнообразной тиреоидной патологии у облучённых МДР детей и подростков, превышающий статистику в контроле, почти по всем классам заболеваний ЩЖ.

Обнаружено, что в сравнении с контролем у детей, подвергшихся острому воздействию малых доз короткоживущих изотопов йода и испытавших позднёе хроническое низко-интенсивное облучение долгоживущими радиоизотопами других элементов (цезия, стронция и пр.), значительно повышен риск развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ и узловой тиреоидной патологии, несмотря на сопоставимые условия жизни по иным параметрам - йодной недостаточности лёгкой степени и сельской экологии. При этом наиболее высокой оказалась величина ОР для формирования АИТ (гипертрофического варианта) и бессимптомного (без зоба) АТн к антигенам ЩЖ - на порядок выше, чем у необлучённых (рис. 6).

Аутоиммунный процесс, протекающий в этом возрасте без клинических признаков тиреоидной недостаточности, сопряжён с неблагоприятным прогнозом дальнейшей эволюции тиреоидита в сторону ухудшения функционального состояния ЩЖ (с высоким риском манифестации гипотиреоза: явной - с типичной симптоматикой, частой - более чем у 5%, ранней - в Ш-1У декадах жизни). С меньшим риском (двукратным), но начавшим реализовываться намного быстрее - уже во втором десятилетии после аварии, на фоне полового созревания у ещё не повзрослевших детей - сопряжён отдалённый прогноз по аутоиммунному тиреотоксикозу (ДТЗ) после облучения (рис. 6).

Наряду с этим, настораживает отчётливый рост узловой патологии ЩЖ, проявившийся у детей в возрасте до 15 лет увеличением риска формирования узлового эутиреоидного зоба в 2,8 раза, а РЩЖ - в 3,5 раза в сравнении с необлучённым контролем (рис. 6).

ДТЗ

УНЗ РЩЖ нгт

АТн

АИТ

Рис. 6. Относительный риск тиреоидной патологии у детей и подростков 0-14 лет после низко-интенсивного облучения в сравнении с необлучённым контролем.

Как показали наши сопоставления, после облучения миним&чьной интенсивности неожиданно высокий уровень аутоиммунизации к тиреоидным антигенам и узлообразова-ния в 1ЦЖ напрямую не связан с поглощённой дозой. Но обнаружена супралинейная (волнообразная) зависимость с пиком эффективности облучения в диапазоне 5-15 сГр и последующим спадом (рис. 7), что вполне согласуется с современными представлениями о парадоксальных эффектах МДР (феномен Петко), впервые описанных Е.Б. Бурлаковой.

Контроль >0-5 >5-10 .. >10-15 >15-20 >20-<50

О Частота МАт+, % Частота узлов, %

Рис. 7. Частота МАт-позитивных случаев (левая ордината, %) и узлов ШЖ, выявленных при УЗИ (правая ордината, %), у детей НР с известной поглощённой дозой на ЩЖ (по оси абсциссы, сГр) в сравнении с необлучённым контролем (* - р < 0, 05).

Кроме того, впервые получены сведения, касающиеся особенностей тиреоидного статуса у новорождённого потомства молодых женщин, испытавших в подростковом возрасте воздействие малых доз радиойода и вынашивавших беременность на фоне продолжающегося низко-интенсивного облучения долгоживущими изотопами других элементов. Оказалось, что в отсутствие пренатальной йодной профилактики случаи неонатальной гипертиреотропинемии (НГТ) выше 5 мЕд/л у детей, родившихся от таких матерей через 6-12 лет после аварии, встречаются в 3,6 раза чаще, чем в районах с аналогичным дефицитом йода, но свободных от радиационного загрязнения (рис. 6).

Для выработки аргументированного положения о необходимости длительного мониторинга тиреоидного статуса населения «Российского Чернобыля» с целью наиболее ранней диагностики отдалённых последствий облучения ЩЖ в детстве рассчитаны показатели эффективности влияния МДР, которые на рис. 8 представлены дополнительными случаями тиреоидной патологии (% сверх спонтанной заболеваемости) на единицу поглощённой дозы. Для перечисленных выше нозологических вариантов патологии ЩЖ удельная величина избыточного ОР лежала в пределах 21-70% на 1 Гр. То есть при уровне доз, реально полученных детьми обследованных территорий РФ - на 10 сГр, суммарно ожидается дополнительное превышение тиреоидной заболеваемости на 24% (аутоиммунными заболеваниями — на 18%; узловой патологией - на 6%), что обосновывает важность специального динамического контроля путём повторных обследований.

УНЗ ДТЗ РЩЖ АИТ АТн

Рис. 8. Избыток относительного риска тиреоидной патологии у детей и подростков 0-14 лет после низко-интенсивного облучения по отношению к необлучённому контролю (%Гр).

Представленные материалы обладают несомненной научной ценностью и новизной, поскольку привлекают внимание к росту не только злокачественной, но и доброкачественной радиационно-ассоциированной и/или радиогенной патологии ЩЖ у населения йоддефицитных очагов выпадения радиоактивных осадков с малой плотностью, которое повлекло за собой низко-интенсивное облучение ЩЖ у детей. В то же время присущий этим территориям природный дефицит йода во многом определяет преобладание часто-

ты нерадиогенной патологии. Совокупность сведений о произошедших эпидемиологических сдвигах позволяет судить об особенностях эндемического процесса, даёт представления о структуре и распространённости доминирующих вариантов патологии ти-реоидной системы среди детей и подростков пострадавшего региона

В табл. 6 представлен нозологический рейтинг заболеваний ЩЖ по частоте их встречаемости и уровню заболеваемости в детской популяции «чистой» местности за 15 лет. Структура тиреоидной патологии у детей и подростков КР отражает, по всей видимости, классическое распределение её вариантов, типичное для современного течения йоддефицитной зобной эндемии лёгкой степени в условиях аграрного производства Характерно значимое преобладание распространённости ДЭЗ, который встречается в 6 раз чаще, чем в совокупности зоб Хасимото (14:1) и узловой зоб (11:1). При этом частота АИТ и УНЗ в популяции, а также их доля в структуре патологии находятся на очень близком уровне, не превышая 1 и 10%, соответственно. Исключительно редки случаи аутоиммунного тиреотоксикоза и карциномы ЩЖ, причём заболеваемость ДТЗ втрое выше, чем РЩЖ (ОР=2,8 [1,4-5,7], р<0,004).

Структура заболеваний ЩЖ среди детей, проживающих в аналогичной экологической обстановке (в том числе, по йодному обеспечению), но подвергшихся в младшем возрасте воздействию МДР, по ряду позиций существенно отличается. Тем не менее, и на них свой патологический эффект оказывает микронутриентная недостаточность йода - ДЭЗ занимает первую позицию в нозологическом рейтинге тиреоидной патологии у жителей НР (табл. 7) и регистрируется почти у каждого шестого ребёнка В то же время, хроническое комбинированное воздействие МДР на ЩЖ и систему аутоиммунитета у детей, накладывает специфический отпечаток на течение эндемического процесса в пострадавших районах. Тяжесть зобной эндемии, в целом, превышает порог лёгкой степени, ожидаемой при столь небольшом дефиците йода. А усиление эндемической напряжённости краевой патологии ЩЖ вызвано в НР преимущественным ростом частоты не йоддефицитного диффузного зоба, а иными вариантами зобной трансформации -первично аутоиммунного происхождения и узловыми формами.

У родившихся в этих условиях до аварии на ЧАЭС распространённость и удельный вес АИТ демонстрируют резкий скачок и достигают 7 и 32%, а УНЗ - более 2 и около 10% (табл. 8). И хотя ДЭЗ сохраняет за собой лидирующее место, его доля в структуре патологии у детей превышает вклад других заболеваний уже не в 6, а менее чем в 2 раза. В то время как АИТ по частоте и уровню заболеваемости переместился в рейтинге на две ступеньки выше - с пятой на третью, существенно опередив УНЗ (в 3 раза - у родившихся до аварии и по этой причине инкорпорировавших наряду с другими изотопами короткоживущий радиойод, и в 27 раз - у родившихся через год и более после неё, поэтому облучённых только долгоживущими радиоактивными элементами).

Беспокоит также отчётливый рост численности так называемых «здоровых» антитело-носителей, которые пока не имеют увеличения ЩЖ, но угрожаемы по трансформации в АИТ. Причём, в НР доля детей, у которых выявлена гиперпродукция МАт (нередко в диагностических — очень высоких титрах), практически совпадает с частотой эндемического зоба (табл. 7-9), а патологическая аугоиммунизация к антигенам ЩЖ (АТн) может сопровождать у ранее облучённых пациентов с ДЭЗ фактически все его морфологические варианты, особенно коллоидный зоб (по данным ТИПЕ). При оценке по способу Вандерпампа впервые показано, что у тех из них, кто имеет гормональные признаки минимальной тиреоидной недостаточности (нормальные, но высокие уровни ТТГ —>2 мЕд/л), риск клинической манифестации гипотиреоза будет ежегодно возрастать, вероятно, на 0,2-0,6% в течение последующих 23-35 лет (против 0,1-0,4% на протяжении 30-42 лет в контроле).

Таблица б.

Эпидемиологический рейтинг заболеваний щитовидной железы у детей и подростков на чистых йоддефицитных территориях Центральной России в 90-х годах XX века

Распространённость (случаев/1000) Заболеваемость (случаев/ЮОООО/год) Место

Диффузный эндемический зоб 90,9 909 I.

Аитнтелоносительство без зоба 13,0 130 и.

Неонатальная пшсртирсо-тропинемия >5 мЕд/л 14,8 98,7 III.

Узловой нетоксический зоб 8,3 83,5 IV.

Аутоиммунный тиреоидит 6,5 64,9 V.

Неонатальная гипертирео-тропинемия >100 мЕд/л 5,6 0,374 VI.

Диффузный токсический зоб 0,008 0,590 VII.

Рак щитовидной железы 0,003 0,195 VIII.

Таблица 7.

Эпидемиологический рейтинг заболеваний щитовидной железы у детей и подростков на загрязнённых радионуклидами йоддефицитных территориях Центральной России в 90-х годах XX века

Распространённость (случаев/1000) Заболеваемость (случаев/ЮОООО/год) Место

Диффузный эндемический зоб 152,1 1521 I.

Антнтслоноситсльство без зоба 141,9 1419 К II.

Неонатальная гипертирео-тропинемия >5 мЕд/л 53,5 356,8 Гу^У IV.

Узловой нетоксический зоб 14,2 133,3 гЧ. V.

Аутоиммунный тиреоидит 71,4 714,3 1 III.

Неонатальная гипертирео-тропинемия >100 мЕд/л 18,7 1,25 VI.

Диффузный токсический зоб 0,012 0,863 VII.

Рак щитовидной железы 0,010 0,680 VIII.

И, наконец, пристального внимания заслуживают впервые полученные сведения об эпидемическом всплеске в конце первого-начале второго десятилетия после аварии на ЧАЭС заболеваемости ДТЗ и РЩЖ у детей, облучённых минимальными дозами ионизирующей радиации. Хотя рост этих болезней и не привёл к их перемещению в таблице нозологического рейтинга с последних позиций, и он ограничен пока лишь десятками наблюдений, речь идёт о детях с наиболее тяжёлой патологией ЩЖ, в том числе, чреватой летальным исходом (как в одном из случаев РЩЖ в нашей выборке по Белгородской когорте). Подчеркнём, что тиреоидный рак в НР, хотя и завершает ранжированный перечень патологии ЩЖ, по заболеваемости и болезненности участился настолько, что в отличие от контроля он уже не отличается от параллельно возросших эпидемиологических показателей ДТЗ. То есть онкологическая патология развивается ускоренными темпами - почти вдвое опережающими динамику форсированного роста аутоиммунного тиреотоксикоза (рис. 6, табл. 7).

Необходимо особенно выделить тот факт, что полученные нами сведения о широком спектре отдалённых стохастических последствий для тиреоидной системы детей и подростков, включающем не только онкологические (опухолевые), но и разнообразные соматические эффекты низко-интенсивного облучения ЩЖ, вносят существенный вклад в современное толкование проблемы влияния МДР на здоровье человека. Представленная в настоящем исследовании информация служит весомым аргументом в пользу правомочности современной ревизии представлений о безопасном пороге дозы ионизирующих излучений.

Так, в течение последних пяти лет ведущими экспертными учреждениями (МАГАТЭ, ВОЗ, правительственными организациями США; 1996-2000) на международном уровне распространены официальные документы, регламентирующие пересмотр величины предотвратимой дозы облучения ЩЖ в аварийной ситуации в сторону её минимизации до 5 и даже до 1 сГр. А при радиационной опасности для населения, превышающей данный порог, рекомендуется начинать экстренные радиозащитные мероприятия (блокада ЩЖ фармакологическими дозами препаратов стабильного йода и пр.). Эти рекомендации уже получили одобрение со стороны крупнейших ти-реоидологических ассоциаций мира, а наши фактические данные полностью подтверждают целесообразность их внедрения в отечественное здравоохранение и службу по чрезвычайным ситуациям. Более того, полученные нами сведения о более благополучном состоянии тиреоидной системы у детей через 8 лет после йодной блокады ЩЖ, выполненной в возрасте 3-7 лет (п=60), в сравнении с их ровесниками, которым блокада не проведена (п=110), однозначно указывают не только на справедливость теоретических предпосылок противорадиационной защиты ЩЖ, но и на практическую действенность этих мероприятий в аварийных ситуациях на атомном производстве.

Но система защитных мер затронула, к сожалению, очень небольшую часть населения пострадавших территорий, а в обследованных нами очагах выпадения радиоцезия с плотностью до 4 Ки/км2 йодная блокада вообще не предпринималась. Поэтому реальная угроза продолжающегося роста тиреоидной патологии у населения «Российского Чернобыля», подвергшегося воздействию радиационного фактора в детском возрасте, диктует необходимость разработки научно-обоснованных подходов длительной профилактики, ранней диагностики и эффективного лечения заболеваний, входящих в круг потенциальных отдалённых последствий не только облучения, но и хронического дефицита йода.

Таблица 8.

Эпидемиологический рейтинг заболеваний щитовидной железы у родившихся до аварии детей и подростков на загрязнённых радионуклидами йоддефицитных территориях Центральной России в 90-х годах XX века

Распространённость (случаев/1000) Заболеваемость (случаев/ЮОООО/год) Место

Диффузный эндемический зоб 152,4 1524 I.

Антителоносительство без зоба 141,9 1419 К, II.

Неонатапьная гипертирео-тропинемия >5 мЕд/л не оценивались (/г

Узловой нетоксический зоб 23,0 184,3 IV.

Аутоиммунный тирсоиднт 70,1 701,2 III.

Неонатапьная гипертирео-тропинемия >100 мЕд/л не оценивались

Диффузный токсический зоб 0,012 0,863 V.

Рак щитовидной железы 0,010 0,680 VI.

Таблица 9. Эпидемиологический рейтинг заболеваний щитовидной железы у родившихся после аварии детей и подростков на загрязнённых радионуклидами йод дефицитных территориях Центральной России в 90-х годах XX века

Распространённость (случаев/1000) Заболеваемость (случаев/ЮОООО/год) Место

Диффузный эндемический зоб 150,9 1509 I.

Антителоносительство без зоба 142,9 1429 II.

Неонатапьная гипертирео-тропинемия >5 мЕд/л 53,5 356,8 (/У IV.

Узловой нетоксический зоб 2,7 33,0 РЧ.^ V.

Аутоиммунный тирсоиднт 75,5 754,7 1III.

Неонатапьная гипертирео-тропинемия >100 мЕд/л 18,7 1,56 VI.

Диффузный токсический зоб не оценивались

Рак щитовидной железы

ПРОГРАММА. ДОЛГОВРЕМЕННОГО МОНИТОРИНГА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ НИЗКО-ИНТЕНСИВНОМУ ОБЛУЧЕНИЮ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

Наше комплексное исследование позволяет заключить, что система оздоровительных мероприятий среди населения, проживающего в условиях йодной недостаточности и радиационного загрязнения среды, должна базироваться на результатах фактического опыта, накопленного в первые пятнадцать лет после аварии на ЧАЭС, и исходить из двух принципиальных положений.

Во-первых, не вызывает сомнений необходимость и неотложность массовых мероприятий, направленных на преодоление йодного дефицита. Это крайне важно не только с позиций предупреждения его известных негативных эффектов на тиреоид-ный статус, ментальные функции и другие системы организма per se, но и с точки зрения потенцирующего участия дефицита микроэлемента как фонового состояния в многоэтапном каскаде радиоиндуцированных реакций в ЩЖ, доказанных на органном, клеточном, субклеточном и молекулярно-генетическом уровнях.

Во-вторых, сложное и многогранное влияние комбинированного низкоинтенсивного облучения ЩЖ и ряда содружественных адаптационных систем - в первую очередь, иммунной - уже в первые годы после аварии определило высокий риск формирования тиреоидной патологии, напрямую не связанной с йодным обеспечением, а привело к очевидному росту её аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Неблагополучные исходы этих событий (клинически значимые нарушения функции при аутоиммунных тиреопатиях, инвалидизация и риск летальности при онкологических болезнях), а также прогнозируемый рост их распространённости в будущем обосновывают необходимость долговременного мониторинга пострадавшего населения в группах критического риска. По нашему мнению, он должен осуществляться путём последовательного проведения селективного скрининга в когорте лиц, облучённых в детском и подростковом возрасте (1968-1986 г.г. рождения), на пожизненной основе с применением доступного для практики, диагностически эффективного и экономически недорогого протокола оценки тиреоидной системы. Алгоритм выбора врачебных решений по определению стратегии и тактики ведения лиц из когорты высокого радиационного риска представлен на итоговых схемах (№ 1-3).

АЛГОРИТМ СЕЛЕКТИВНОГО СКРИНИНГА ПРИ РАДИАЦИОННОМ ТИРЕОИДНОМ РИСКЕ

• проживание в возрасте 0-18 лет или пребывание на нренаталыюм этапе развития в очаге выпадения радиоактивных осадков в апреле-июле 1986 г.; • отсутствие сведений о проведении йодной блокады; • дополнительное облучение области головы или шеи с медицинской целью

1 КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ЭНДОКРИНОЛОГА и УЗИ ЩЖ |

при отягощенной наследственности по аутоиммунным болезням или опухолям ЩЖ; наличие у пробанда других аутоиммунных болезней или опухолей; вне плана - в 1-П триместре беременности ШШш&ХИ! II || остальным И

Отсутствие патологии диффузный узловой зоб с тиреотоксикозом

(объём ЩЖ в норме, нетокснческий зоб нетокснческий зоб (тиреоидный объём увеличен,

структура ткани б/о) уровень ТГГ подавлен)

Схема №1. Алгоритм селективного скрининга среди лиц из когорты повышенного радиационного риска по развитию тиреоидной патологии.

АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОМ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ДИФФУЗНОМ НЕТОКС11ЧЕСКОМ ЮБЕ

ТИРЕОИДНЫЙ ОБЪЁМ УВЕЛИЧЕН ]

г

г ЭХОТОМОГРАММА 1 1

П9Л9МШШЬШЮМЛШ. ШШШ.ШЫМИ. ШШММШШШ

(на фоне диффузного снижения эхогенности (на фоне обычной эхогёпности - мелкие разнока- (эхогенность обычная,

Схема №2. Алгоритм дифференциальной диагностики диффузного нетоксического зоба.

СДЗ - спорадический дисгормональный зоб (например, зоб Пендреда), АИТ - аутоиммунный тиреомдит, ДЭЗ - диффузный эндемический зоб.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ УЗЛОВОЙ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

УЗЕЛ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ

(при УЗИ - очаг >5 мм)

I

размеры узла

< 10 мм"

регионарные лимфоузлы

> 10 мм

обязательна-

желательна

пункционная биопсия

цитология пунктата

доброкачественная злокачественная

или сомнительная

попытка консервативного лечения супрессивная терапия тироксином (максимально переносимые дозы)

I

УЗ-динамика через 3-6 мес.

продолжение терапии

обследование в Федеральном Центре

(приказ МЗ РФ №100 от 08.04.1997)

Схема №3. Алгоритм диагностики и лечения при узловой патологии ЩЖ.

выводы

1. На территориях Центральной России (Белгородской, Воронежской, Орловской областей), подвергшихся в результате аварии на Чернобыльской АЭС радионуклидному загрязнению с низкой плотностью, у детей и подростков на протяжении полутора десятилетий после начала лучевой экспозиции (1986-2000 г.г.) сформировался широкий спектр ответных реакций тиреоидной системы на сочетаиное воздействие лёгкого дефицита йода и низко-интенсивного облучения смесью радионуклидов. Возникновение йодцефицитной и радиационно-зависимой патологии ЩЖ отличается разнообразием вариантов, отчётливым клиническим полиморфизмом, повышенным риском форсированного роста заболеваемости и неблагоприятным прогнозом утяжеления ти-реоидного и соматического статуса у лиц, облучённых на ранних стадиях онтогенеза.

2. В условиях хронического комбинированного низко-интенсивного облучения ЩЖ в диапазоне малых доз (до 20 сГр, по данным реконструкции) на протяжении 15 лет после аварии зарегистрировано достоверное повышение популяционной частоты и заболеваемости по тем классам её патологии, происхождение которой с минимальным дефицитом йода не связано. Высокие значения относительного риска установлены для роста аутоиммунной патологии ЩЖ (АИТ и латентного антителоносительства к тиреоидным антигенам - в 11 раз, ДТЗ - в 2 раза), узлового зоба (в 2,8 раза) и рака ЩЖ (в 3,5 раза).

3. Нарастание аутоиммунизации к антигенам ЩЖ у облучённых детей и значимое увеличение распространённости АИТ привело к качественным сдвигам в структуре диффузного нетоксического зоба и в нозологическом рейтинге тиреоидной патологии (перемещению АИТ с V на III позицию), к иммунологическому патоморфозу собственно йоддефицитных вариантов эндемического зоба (сопровождаемых гиперпродукцией антитиреоидных аутоантител).

4. Связь интенсивности аутоиммунных реакций, направленных против антигенов облучённой ЩЖ, и узлообразования в ней с поглощённой дозой имеет нелинейный характер. Установлена супралинейная (бимодальная, волнообразная) зависимость признаков патологии ЩЖ (максимальной частоты и уровня гиперпродукции антител, распространённости узлов) с пиком эффективности облучения в диапазоне 5-15 сГр и последующим спадом при более высоких дозах. Описанная кривая «доза-эффект» согласуется с современными представлениями о «парадоксальных» реакциях на МДР в рамках феномена Петко.

5. В течение первого десятилетия после атомной аварии функциональное состояние тиреоидной системы у детей, подвергшихся низко-интенсивному облучению, в целом, лучше, чем в контроле (по средним уровням в циркуляции свободных фракций гормонов ЩЖ, базалыюму уровню ТТГ, меньшей частоте его погранично высоких значений и гиперергических реакций в ответ на стимуляцию тиреолиберином). Но высокая частота патологической гиперпродукции МАт определяет для детского населения НР неблагоприятный прогноз клинической манифестации к 35-46 годам спонтанного гипотиреоза при ежегодном приросте риска на уровне 0,2-0,6% [по модели Вандерпампа, в модификации].

6. Повышенная склонность к узлообразованию в ЩЖ после воздействия малых доз радиации проявляется существенным увеличением частоты клинико-эхографических находок узлового зоба и учащением наблюдений микронодулярного роста на фоне диффузного зоба (по данным цитоморфологического исследования пунктатов тиреоидной ткани).

7. Потомство молодых женщин, испытавших в подростковом возрасте воздействие малых доз радиойода и вынашивавших беременность на фоне продолжавшегося низко-интенсивного облучения изотопами других элементов, отличается от детей, родившихся в чистой йоддефицитной местности, повышенной частотой и более выраженными признаками дефицита тиреоидных гормонов в периоде новорождённое™ (по данным неонатального скрининга на гипотиреоз, 1992-98 г.г.). Групповая профилактика таблетированными препаратами йодида калия среди беременных обладает существенной медицинской и экономической эффективностью: она улучшает тирео-идный статус у новорождённых наблюдаемых районов, приводит к снижению частоты неонатальной гипертиреотропинемии почти до спорадического уровня, что влечёт сокращение финансовых затрат на ретестирование при скрининге.

8. В загрязнённых очагах йодной недостаточности эндемический зоб сохраняет лидирующие позиции в структуре тиреоидной патологии у детей и подростков. Применение для его профилактики физиологических доз йода является эффективным и, в сравнении с препаратами, содержащими фармакологические дозы микроэлемента (липио-дол), безопасным в плане индукции АИТ - несмотря на высокую напряжённость анти-тиреоидного аутоиммунитета у лиц, испытавших радиационное воздействие.

9. Ретроспективный анализ морфо-функционального состояния ЩЖ у подростков через 8 лет после проведения им в год аварии йодной блокады (160 мг К1 за 7 дней) подтверждает её безопасность и эффективность в отношении противорадиационной защиты органа. Клинико-эхографические параметры ЩЖ и лабораторные показатели гормонального статуса этих детей соответствовали нормативным данным и указывали на лучшую адаптацию тиреоидной системы к лёгкому дефициту природного йода в сравнении с ровесниками-земляками, которые йодную блокаду не получили.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки величины ЩЖ у детей и подростков на основании УЗИ целесообразно использование нормативов тиреоидного объёма по площади поверхности тела (ВОЗ, 1997) с коррекцией на коэффициент 0,71.

2. В отсутствие сведений о прямой дозиметрии у лиц, проживавших в детском возрасте в очагах выпадения радиоактивных осадков в результате аварии на ЧАЭС в течение апреля-июля 1986 года, для ориентировочного расчёта групповых величин поглощённой дозы внутреннего облучения ЩЖ радиойодом (сГр) рекомендуется способ ретроспективной оценки, основанный на сведениях об удельной плотности поверхностного загрязнения почвы радиоцезием (Ки/км2) с коррекцией на коэффициенты возрастной связи со средней поглощённой дозой (раздельно для сельской местности и города).

3. Прогноз вероятности и сроков клинической манифестации гипотиреоза в течение жизни возможен по оригинальной методике оценки, основанной на расчёте ежегодного индивидуального риска (в соответствии с формулой Вандерпампа, учитывающей возраст пациента, концентрацию ТТГ в сыворотке крови и наличие антитиреоидных антител), умноженного на длительность дожития с момента обследования до 75 лет. Риск развития гипотиреоза устанавливается при значениях коэффициента вероятности >0,6, а при величине > 0,95 он максимален и составляет 20 шансов к 1 и более.

4. Ввиду высокой частоты антителоносительства при эндемическом йоддефицитном зобе у лиц, подвергшихся низко-интенсивному облучению, для дифференциальной

диагностики синдрома ДНЗ и во избежании гипердиагностики АИТ показана цито-морфологическая верификация путём тонкоигольной пункционной биопсии ЩЖ -даже в серопозитивных случаях (при наличии аутоантител) и независимо от характера эхографической картины диффузного зоба (в том числе, при гетерогенной структуре тиреоидной ткани).

5. При определении целей заместительной гормональной терапии первичного гипотиреоза у детей и подборе индивидуальной дозы тироксина целесообразно стремиться к наиболее оптимальному уровню клинической компенсации путём преодоления даже минимальной тиреоидной недостаточности (подавлять ТТГ в пределах средней и низкой нормы - менее 2 мЕд/л).

6. Наиболее эффективным и быстро достижимым способом пренатальной профилактики йодной недостаточности является проведение на фоне массовых мероприятий (йодированной соли) превентивных мер группового типа - с назначением таблетиро-ванных препаратов йодида калия всем беременным, проживающим в йоддефицитной местности и независимо от радиационного анамнеза, с наиболее ранних сроков геста-ции в дозах, удовлетворяющих физиологическую потребность (200 мкг ежедневно).

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зоб эндемический. Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицина, 1991. Т. 2. — С. 230-231.

2. Chernobyl - six years later: autoimmune thyroiditis in adolescents from radio-contaminated endemic area of Russia. (Kasatkina E., Sokolovskaya V., Ibragimova G. et al.) // In: International Hashimoto symposium. Tokyo, 1992,-Abstr. 505.

3. Ультрасонографическая оценка метода пальпации щитовидной железы при определении её размеров у детей и подростков. (Касаткина Э.П., Матковская А.Н., Пы-ков М.И.) // Пробл. эндокринол. - 1993. - Т. 39. - №5. - С. 22-26.

4. Prolactin and thyroid relations in Russian children from iodine-deficient area after Chernobyl. (Kasatkina E., Sokolovskaya V., Ibragimova G. et al.) // Neuroendocrinology. -1993.-Vol. 58. - Suppl. l.-P. 36. - Abstr. F29.

5. Морфофункциональное состояние щитовидной железы у детей в условиях йодного дефицита и малых доз радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Матковская А.Н. и др.) // В сб.: Медицинские аспекты влияния малых доз радиации на организм детей, подростков и беременных. / Под. ред. Е.М. Парш-кова, Ю.А. Князева, В.В. Шахтарина. Обнинск; М„ 1994. - Вып. 2. - С. 192-200.

6. Взаимоотношения тиреоидной патологии и патологии кроветворной системы у детей в очаге йодной недостаточности, загрязненном радионуклидами. (Касаткина Э.П., Матковская А.Н., Соколовская В.Н. и др.) // В сб.: Сучасш проблеми експе-риментально1 та клнпчно! ендокринологн. / Тези доповщей V зЧзду ендокринолопв УкраТни (Ивано-Франювськ. 14-17 вересня 1994 року). Кит, 1994. - С. 269-269.

7. Thyroid volume relation with somatic and sexual maturity in healthy children. (Kasatkina E., Pykov M., Matkovskaya A. et al.) // Eur. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 130. -Suppl. 2. (Abstracts of Illrd European congress of endocrinology. Amsterdam. - June 1994).-P. 132.-pi.148.

8. The cytological picture of endemic goiter in adolescents: the effects of low-dose irradiation due to atomic accident. (Kasatkina E., Bronstein M., Sokolovskaya V.) // Ibid. - P. 133.-pl.149.

9. Модифицирующее влияние малых доз радиации на течение зобной эндемии у детей в регионе йодной недостаточности. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Матковская А.Н. и др.) // В сб.: Экология и здоровье ребенка (по материалам научных программ фонда). / Под ред. A.A. Баранова. М., 1995. - С. 197-203.

10. Радиационный риск тиреоидной патологии у детей: предварительные данные через 6 лет после аварии на ЧАЭС. (Касаткина Э.П., Ибрагимова Г.В., Матковская А.Н. и др.) // Там же. - С. 203-209.

11. Радиационное загрязнение среды и эндемический дефицит йода в формировании тиреоидной патологии у детей и подростков. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Ибрагимова Г.В. и др.) // Новые технологии в педиатрии: материалы конгресса педиатров России. / Под ред. A.A. Баранова. М., 1995. - С. 29-30.

12.Радиационно-индуцированный патоморфоз эндемического зоба у детей и подростков в очаге йодного дефицита: начальные проявления отдаленных последствий чернобыльской катастрофы. (Касаткина Э.П., Матковская А.Н., Соколовская В.Н. и др.)//Пробл. эндокринол,- 1995.-Т. 41.-№3.-С. 17-23.

13. Методические подходы к разработке ультразвуковых нормативов объёма щитовидной железы у детей и подростков. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Матковская А.Н. и др.) // Ультразвуковая диагностика в педиатрии, акушерстве и гинекологии. - 1994.-№1,-С. 24-29.

14. Диффузные изменения эхоструктуры щитовидной железы у детей и подростков: анализ распространённости и морфологическая характеристика. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Бронштейн М.И., Васина Т.Н.) // В сб.: 2-й съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (27-30 июня 1995 г., Москва). М., 1995.-С. 125-125.

15. Стохастический риск при влиянии малых доз ионизирующей радиации на щитовидную железу детей на территории йоддефицитной эндемии. (Касаткина Э.П., Васина Т.Н., Ибрагимова Г.В. и др.) // В сб.: Успехи теоретической и клинической медицины (мат. 1 науч. сессии РМАПО). М., 1995. - С. 101-101.

16. Морфологические особенности эндемического зоба у детей, подвергшихся воздействию малых доз ионизирующей радиации в результате аварии на чернобыльской АЭС. (Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Бронштейн М.И. и др.) // В сб.: "Медицинские последствия аварии на ЧАЭС" (Библиотека журнала "Медицинская радиология и радиационная безопасность"). М.: Издат., 1995. - С. 58-64.

17. Оптимизация диагностики, профилактики и лечения тиреоидной патологии у детей и подростков, проживающих в очаге йодной недостаточности, загрязненном радионуклидами. (Касаткина Э.П., Матковская А.Н., Соколовская В.Н. и др.). Методические рекомендации МЗ и МП РФ (№ 95/108 от 14.11.95). М., 1995. 21 с.

18. Эпидемиология и морфологические особенности патологии щитовидной железы у детей, проживающих на территории, подвергшейся радиационному загрязнению. (Касаткина Э.П., Ибрагимова Г.В., Пыков М.И. и др.) // Российский вестник пери-натологии и педиатрии. - 1996. - Т. 41. - №3. - С. 10-14.

19. Профилактика и лечение заболеваний щитовидной железы в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Одуд Е.А.) // Там же. - С. 15-21.

20. Диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита у детей в зоне радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А.). Методические рекомендации МЗ и МП РФ (№ 96/92 от 7 февраля 1996 г.). М., 1996. 17 с.

21. Лечебный эффект тироксина при эндемическом зобе у детей. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Ибрагимова Г.В., Васина Т.Н.) // В сб.: Тезисы докладов 3-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". M., 1996. - С. 133-133.

22. Аутоиммунная патология щитовидной железы у детей: сочетанное воздействие радиационного загрязнения среды и дефицита йода. (Касаткина Э.П., Васина Т.Н., Ибрагимова Г.В. и др.) // В сб.: Тезисы докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов (4-7 июня 1996 г., Москва). М., 1996. - С. 238-239.

23. Лечение эндемического зоба у детей в очаге радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Васина Т.Н., Рюмин Г.А.) // Там же. - С. 239-239.

24. Клиническое значение антитиреоидных антител в крови детей в условиях хронического облучения малыми дозами ионизирующей радиации. (Касаткина Э.П., Поверенный A.M., Пыков М.И. и др.) // Там же. - С. 244-244.

25.Тиреоидный статус детей после йодной блокады в связи с аварией на ЧАЭС. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Ибрагимова Г.В. и др.) // Там же. - С. 245-245.

26. Волюмометрические нормативы щитовидной железы у детей. (Касаткина Э.П., Пыков М.И.) // Ультразвуковая диагностика. - 1996. - №3. - С. 51-51.

27. Референтные величины гормональной нормы тиреоидного статуса здоровых детей и подростков г. Москвы. (Касаткина Э.П., Рюмин Г.А., Понкратова Т.С. и др.) // В сб. мат. семинара «Диагностические аспекты применения ИФА тест-систем <ROCHE>». M.; "Липки", 1996. С. 38-42.

28. Thyroid pathology risk in low doses irradiated children at endemic area of Russia. (Ka-satkina E.P., Ibragimova G.V., Bronstein M.I.) // In: Program and abstracts of 10-th International Congress of Endocrinology (June 12-15, 1996: San-Francisco, USA), 1996. -Vol. I.-P. 171. - Abstr. Pl-146.

29. Ultrasound imaging of autoimmune thyroiditis (AIT) in children. (Kasatkina E.P., Pykov M.I., Ryumin G.A. et al.) //Ibid. - Abstr. Pl-147.

30. К вопросу о сложности диагностики узлового зоба. (Бронштейн М.И., Поляков В.Г., Пыков М.И.) // Пробл. эндокринол. - 1997. - Т. 43. - №1. - С. 32-34.

31.Липиодол в профилактике эндемического зоба у детей, облученных малыми дозами радиации. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Ибрагимова Г.В. и др.) // В сб.: Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 1997.-С. 164-164.

32. Анализ современных рекомендаций и критериев Всемирной Организации Здравоохранения (1994 г.) по оценке йоддефицитных состояний. (Касаткина Э.П., Ибрагимова Г.В., Пыков М.И. и др.) // Пробл. эндокринол. - 1997. - т. 43. - № 4. - с. 3-6.

33.Радиационная патология щитовидной железы у детей и подростков. Лекция 1: эффект малых доз облучения и концепция отдаленного риска. (Касаткина Э.П.) // Там же. - С. 24-29.

34. Уровень тиреотропного гормона у новорожденных в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения среды. (Касаткина Э.П., Федотов В.П., Белослудцева Т.М.) // Там же. - № 5. - С. 8-12.

35.Радиационная патология щитовидной железы. Лекция 2: йодная блокада при авариях на атомном производстве. (Касаткина Э.П.) // Там же. - С. 23-27.

36.Тиреоидный статус новорождённых в йоддефицитном регионе России после выпадения радиойода в результате чернобыльской катастрофы. (Касаткина Э.П., Федотов В.П., Белослудцева Т.М.) // В сб.: Третий съезд по радиационным исследованиям: радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность (тезисы докладов). Пущино, 1997. T. I. - С. 268-269.

37. Радиационная патология щитовидной железы у детей и подростков. (Касаткина Э.П.) // Там же. - С. 247-248.

38. Щитовидная железа у здоровых детей: количественные параметры эхоплотности и кровотока. (Пыков М.И., Рюмин Г.А., Минина JI.C. и др.) // Визуализация в медицине. - 1997. - №10. - С. 15-20.

39. Анализ групп риска, угрожаемых по развитию онкологических заболеваний у детей, проживающих в зонах, пораженных малыми дозами радионуклидов после аварии на ЧАЭС. (Маякова С.А., Глазкова Т.Г., Поляков В.Г. и др.) // В сб.: Экологическая антропология (вып. 2) - международ, изд. Минск; Люблин; Лодзь, 1997. - С. 129-131.

40. Компьютерный анализ показателей риска развития тиреоидной патологии у детей, проживающих в условиях мультифакториального загрязнения окружающей среды. (Поляков В.Г., Глазкова Т.Г., Романова Л.Ф. и др.) // Вестник ОНЦ АМН России. -1997.-№3,-С. 34-41.

41.Тиреоидный статус у потомства женщин, перенесших низко-интенсивное облучение щитовидной железы в результате чернобыльской катастрофы. (Касаткина Э.П., Федотов В.П., Белослудцева Т.М.) // В сб.: Успехи теоретической и клинической медицины: мат. II науч. сессии РМАПО. М., 1997. - С. 138-139.

42. Гипоплазия щитовидной железы у детей в очаге радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Поверенный A.M. и др.) // В сб.: Материалы республиканского совещания-семинара МЗ РФ по актуальным вопросам детской эндокринологии. Саратов, 1997. - С. 21-23.

43. Динамика тиреоидного статуса у пренатально облучённых детей в йоддефицитном очаге радиационного загрязнения. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А. и др.) // Там же. - С. 23-25.

44. Цитоморфологическая характеристика эхографической картины щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите у детей. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А. и др.) // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины: опыт диагностики и лечения больных (60 лет ЦКБ МПС России). М., 1997. - С. 146-148.

45. Радиационная защита щитовидной железы в аварийной ситуации на АЭС. Пособие для врачей (утверждено Учёным советом МЗ РФ, протокол №3 заседания секции по педиатрии от 27 ноября 1997 г.). (Касаткина Э.П.) М., 1997. 26 с.

46. Особенности гормонального статуса при диффузных заболеваниях щитовидной железы у детей. (Касаткина Э.П., Рюмин Г.А., Понкратова Т.С. и др.) // В сб.: Материалы семинара "РОШ-МОСКВА" (Москва "Липки", 28-31 мая 1997 г.) «Диагностические аспекты применения тест-систем ROCHE». М., 1997. - С. 15-20.

47. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы. // Там же. -С. 21-33.

48. Effects of low level radiation from the Chernobyl accident in a population with iodine deficiency. (Kasatkina E.P., Rosenbloom A.L., Pykov M.I. et al.) // Eur. J. Pediatr. -1997.-Vol. 156.-N12.-P. 916-920.

49. Ультразвуковое исследование щитовидной железы. (Пыков М.И.) // Глава в "Клиническом руководстве по ультразвуковой диагностике в педиатрии". / Под ред. Пыкова М.И., Ватолина K.B. М.: Видар, 1998. - С. 319-346.

50. Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы. // Лаборатория. - 1998. - №11. - С. 3-6.

51. Превентивная эндокринология детского возраста. (Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Самсонова Л.Н.) // Российский вестник перинатологии и педиатрии: приложение. М„ 1998.60 с.

52. Унифицированная программа последипломного обучения врачей по эндокринологии детского и подросткового возраста. (Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Волкова Т.Н. и др.). Утв. Зам. Рук. департамента науч.-исслед. и образ, мед. учр. МЗ РФ 10 ноября 1998 г. М., 1998. 119 с.

53. Дифференциальная диагностика диффузного нетоксического зоба у детей и подростков (Касаткина Э.П., Артемьева И.Д., Скоробогатова В.Ф., Кузнецова С.А.). Методические рекомендации (утверждены департаментом здравоохранения МПС РФ 21.10.98 № ЦУВС - 11 - 154). // В сб.: Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины: опыт диагностики и лечения больных (сборник №2 научных трудов ЦКБ МПС). М., 1998. - С. 305-307.

54. Neonatal TSH data in children from iodine deficient radiocontaminated areas of Russia at the first decade after Chernobyl accident. (Kasatkina E., Fedotov V., Belosludtseva T. et al.) // In: IV European Congress of Endocrinology (9-13 may 1998, Sevilla, Spain). Sevilla: Bioscientifica, 1998.-pl-173.

55. Analysis of modern WHO recommendations for assessing of iodine deficiency disorders. (Kasatkina E., Pykov M., IbragimovaG., Fedotov V.) // Ibid. - pl-174.

56. High frequency of antithyroid autoantibodies in Russian children 6-10 years after Chernobyl disaster. (Kasatkina E., Ibragimova G., Poverenny A.) // In: Clinical aspects of autoimmune thyroid disease and related disorders (a satellite symposium of the 4th European Congress of Endocrinology). Granada-Spain, 1998. Poster N79.

57. Квалификационные тесты по детской эндокринологии: учебное пособие. (Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Волкова Т.Н. и др.) Утв. Зам. Рук. департамента науч.-исслед. и образ, мед. учр. МЗ РФ 10 ноября 1998 г. М.,1998. 286 с.

58. Йодное обеспечение детского населения на юге Центрально-чернозёмного региона России. (Касаткина Э.П., Петрова Л.М., Пермяков С.В. и др.) // Пробл. эндокри-нол. - 1999. - Т. 45. - №1. - С. 29-34.

59. Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей и подростков. Пособие для врачей (утверждено Ученым советом МЗ РФ, протокол №6 заседания секции по педиатрии от 27 ноября 1998 г.). (Касаткина Э.П., Пыков М.И.). М.: Видар, 1999. 56 с.

60. Алгоритм дифференциальной диагностики и лечение диффузного нетоксического зоба у детей и подростков. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А.) // В кн.: Современные концепции клинической эндокринологии (материалы Второго Московского съезда эндокринологов, 2-4 апреля 1999 г.). М., 1999. - С. 120-125.

61. Об унификации диагностики зоба у детей и подростков: внедрение в отечественную практику международных нормативов объема щитовидной железы (ВОЗ, 1997). // В сб.: Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии: материалы республиканского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации (12-13 октября 1999 г., г. Смоленск). М., 1999. - с. 64-73.

62. Антитела к антигенам щитовидной железы у детей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС. // В сб.: Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины: опыт диагностики и лечения больных (сборник №4 научных трудов сотрудников ЦКБ МПС). М., 1999. - С. 438-458.

63. Thyroid autoimmunity in low-dose irradiated Russian children 6-10 years after Chernobyl accident. (Kasatkina E., Ibragimova G., Poverenny A.) // Abstracts of 72nd annual meeting of the American Thyroid Association (September 29 - October 3 1999, Florida, USA). - 1999. -P. 53. - Abstr. 276 (program number 105). [Available via Internet from URL: http://www.thvroid.ore/pdfs/9progr2.pdfl.

64. Серологические маркёры аутоиммунного тиреоидита у лиц, испытавших прена-талыю и в детском возрасте низко-интенсивное облучение щитовидной железы. // В сб.: Актуальные вопросы эндокринологии. Тезисы докладов 3-й всероссийской научно-практической конференции (16-18 мая 2000 г.). / Под ред. И.В. Терещенко. Пермь, 2000.-С. 171-172.

65. Мета-анализ исследований антитиреоидных антител (1992-98 г.г.) у жителей Беларуси, России и Украины, испытавших облучение щитовидной железы на ранних стадиях онтогенеза. // Там же. - С. 172-173.

66. Сведения радиационного анамнеза у детей, заболевших диффузным токсическим зобом в районах, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС. // Там же.-С. 177-178.

67. Новые подходы в дифференциальной диагностике диффузного нетоксического зоба у детей и подростков. (Рюмин Г.А., Касаткина Э.П., Пыков М.И.) // Sonoace International (русская версия). - 2000. - Вып. 7. - С. 65-69.

68. Оценка эффективности и оптимизация службы скрининг-диагностики врождённого гипотиреоза в Москве. (Касаткина Э.П., Османова Э.И., Байков А.Д., Андрейченко А.П.) // Пробл. эндокринол. - 2000. - Т. 46. -№5. - С. 10-15.

69. Диффузный токсический зоб у лиц, подвергшихся в пренатальном и детском возрасте воздействию низко-интенсивного облучения в результате аварии на Чернобыльской АЭС. (Касаткина Э.П., Петрова JI.M., Акиньшин В.И. и др.) // В сб.: Тезисы I Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы» (7-8 декабря 2000 г.). М., 2000. - С. 65-65.

70. Эффект Петко в радиационной тиреоидологии: антитиреоидный аутоиммунитет у детей после низко-интенсивного облучения щитовидной железы. // Там же. - С. 166-166.

71. Первое десятилетие после аварии на ЧАЭС: рак щитовидной железы у населения Российского Чернобыля, подвергшегося воздействию радиационного фактора в детском и подростковом возрасте. // В сб.: Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины (том №5 научных трудов сотрудников ЦКБ МПС РФ). М., 2000,- С. 392-402.

72. Effects of mass preventive iodine administration on the results of congenital hypothyroidism screening in Moscow. (Kasatkina E.P., Osmanova E.I., Baikov A.D. et al.) // In: The thyroid and environment. / Eds. F. Péter, W. Wiersinga, U. Hostalek. Stuttgart; New York: Schattauer, 2000. - P. 322-323.

73. Meta-analysis of studies on the antithyroid antibodies (1992-98 yrs) in the population of Belarus, Russia and Ukraine exposed to radiation on the early stages of ontogenesis. // Program & abstract book of 12th International Thyroid Congress. (Kyoto, Japan. - October 22-27, 2000). / Endocrine journal: continuation of Endocrinologia Japonica. -2000. - Vol. 47. - Suppl. August. - P. 111. - Abstr. P-021/d.

74. Some data about clinical state and history of radiation exposure in children with Graves' disease, residing in radiocontaminated due to Chernobyl accident areas of Russia. // Ibid. -P. 111.-Abstr. P-022.

75. Sea fish and milk in the diet of Russian population: are they a reliable source of iodine for children? (Shilina S.Y., Petrova L.M., Putina O.V. et al.) // Ibid. - P. 161. - Abstr. P-221.

76. Effects of iodine deficiency and different ways of its prevention on the thyroid status of newborns of Russia. (Petrova L.M., Shilina S.Y., Hatamova H.A. et al.) // Ibid. - P. 161. -Abstr. P-222.

77. Graves' disease in children: parameters of hemopoesis and their dynamics on methimazole therapy. (Krivskaya L.K., Skorobogatova V.F., Kuznetsova S.A., Kasatkina E.P.) // Ibid. -P. 190.-Abstr. P-337.

78. Regulation of the lactotrophic function of the pituitary gland in children: its' dependence on the state of the thyroid system. // Abstract Book of 11th International Congress of Endocrinology. (Sydney, Australia. 29 October-2 November 2000). Sydney, 2000. - P. 152.-Abstr.P236.

79. Hyperprolactinemia in children: prevalence and clinical significance during populational screening in an iodine deficient region of Russia. // Ibid. - P. 152. - Abstr. P237.

80. The analysis of relationship between ECG-phenomena and the thyroid function in children from a radiocontaminated area of Russia. // Ibid. - P. 263. - Abstr. P673.

81. Second decade after Chernobyl: incidence of Graves' disease among persons who experienced irradiation prenatally and during childhood. (Shilina S.Yu., Petrova L.M., Roslova E. V. et al.) // Ibid. - P. 264. - Abstr. P681.

82. Использование достижений современной науки в преподавании детской эндокринологии врачам. (Касаткина Э.П.) // В сб.: Последипломное медицинское образование на современном этапе. / Под ред.: Мошетовой JI.K., Вартаняна Ф.Е., Автан-дилова Г.Г. и др. М.; М-Вести, 2000. С. 333-337.

83.Клинические аспекты ультразвуковой диагностики заболеваний щитовидной железы. // Sonoace International (русская версия). - 2001. - Вып. 8. — С. 3-10.

84. Эффект Петко в радиационной тиреоидологии: узловая патология щитовидной железы у детей после низко-интенсивного облучения. // В кн.: Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001. - С. 658-658.

85.Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы. (Касаткина Э.П., Петрова JI.M., Хатамова Х.А. и др.) // Пробл. эндокринол. - 2001. -Т. 47. - №3. - С. 10-15.

86. Influence of retardation of congenital hypothyroidism treatment on mental development. (Kasatkina E.P., Filimonova N.A., Pechora O.L.) // In: Abstract book of 5th European Congress of Endocrinology. (Turin, Italy. - 9-13 June 2001). - P-480.

87. Thyroid and lactotropic functions in children and adolescents with allergic diseases. (TsvetkovaN.I.) // Ibid. - P-481.

88.Graves' disease among children who had exposed to low-dose irradiation after Chernobyl accident. (Petrova L.M., Akinshin V.I., Shiryaeva L.I. et al.) // Ibid. - P-731.

89. The Petkau effect in radiation thyroidology: the antithyroid autoimmunity in exposed to low-dose irradiation children. // Ibid. - P-742.

90. Trends in thyroid cancer incidence among the Russian population who were exposed to low-dose irradiation in childhood. // Ibid. -P-841.

91. Prenatal prophylaxis of endemic goiter in newborns at area of mild iodine deficiency: an experience on "MATERNA". (Pykov M.I., LogachyovaT.S., Baykov A.D.) // Ibid. - P-853.

92. Increasing incidence of Graves' disease after Chernobyl accident among low-dose irradiated children from Russia // Pediatric Research. - 2001. - Vol. 49. -N6. - P. 159A. - pi-951.

93.Neonatal endemic goiter in the region of mild iodine deficiency. (Pykov M.I., Logachyova T.S.) // Ibid. - P. 50A. - p3-292.

94. Методические и клинические аспекты ультразвукового нормирования объёма щитовидной железы у новорождённых. (Пыков М.И., Логачёва Т.С.) // Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2001. - №2 (вып. 34.) - С. 71-75.

95.Ультразвуковое исследование щитовидной железы. (Пыков М.И.) // Глава в руководстве "Детская ультразвуковая диагностика". / Под ред. Пыкова М.И., Ватолина К.В. М.: Видар-М, 2001. - С. 556-590.

96. Узловая патология щитовидной железы у детей и подростков в йоддефицитных регионах радиационного контроля (по данным ультразвукового скрининга в Центральном Федеральном округе России). // Пробл. эндокринол. - 2001. - Т. 47. -№5.-С. 28-34.

97. Йодная профилактика у детей первого года жизни. (Пыков М.И., Логачёва Т.С., Володина М.Н., Касаткина Э.П.) // Лечащий врач. - 2001. - № 10. - С. 4-11.

98. Диффузный токсический зоб у детей: эпидемиологический анализ заболеваемости на йоддефицитных территориях Российской Федерации. // Пробл. эндокринол. -2001.-Т. 47,-№6.-С. 19-22.

ИзоЩжёшт.

99. Способ диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А.) // Приоритет изобретения и поступление заявки № 96119397 в Роспатент 25.09.96. Патент № 2104531 от 10.02.98.

100. Способ диагностики зоба и гипоплазии щитовидной железы у детей. (Касаткина Э.П., Пыков М.И., Рюмин Г.А.) // Приоритет изобретения и поступление заявки №96104704 в Роспатент 15.03.96. Патент № 2116752 от 10.08.98.

Перечень принятых сокращений

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АТн - антителоносительство

ВГ врождённый гипотиреоз

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНЗ - диффузный нетоксический зоб

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ДЭЗ - диффузный эндемический зоб

КР контрольный(-е) район(-ы)

МАт - антитела к микросомальному антигену

МДР - малые дозы радиации

НГТ - неонатальная гипертиреотропинемия

НР наблюдаемый(-е) район(-ы)

ОР относительный риск

РЩЖ - рак щитовидной железы

РЭЙ - ренальная экскреция йода

сТз свободный трийодтиронин

сТ4 - свободный тироксин

ТАт антитела к тиреоглобулину

Тг тиреоглобулин

ТИПБ - тонко-игольная пункционная биопсия

ТРГ тиреотропин-релизинг гормон (тиреолиберин)

ТСГ - тироксинсвязывающий глобулин

ттг тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

УНЗ - узловой нетоксический зоб

ЧАЭС - Чернобыльская атомная электростанция

щж - щитовидная железа

Автор выражает глубокую признательность проф. Касаткиной Э.П., проф. Пыкову М.И., доц. Ибрагимовой Г.В., к.б.н. Бронштейн М.Э., всем коллегам и сотрудникам за поддержку и участие.