Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Йод-дефицитные заболевания. Эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение

?ге ой

| 1 СЕН 1335

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

на правах рукописи УДК:616.433-007.213:577.175.322]-008.64-055.5/7

СВИРВДЕНКО НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ЙОД-ДЕФФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

(14.00.03 - Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в терапевтическом отделении Эндокринологического научного центра РАМН

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.И. Дедов доктор медицинских наук Г.А. Герасимов

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор мед. наук, профессор А.П. Калинин доктор медицинских наук, профессор Э.П. Касаткина доктор медицинских наук М.Б. Анциферов

Ведущее учреждение:

Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится ¡/<оД 1999 г. в 14:00 на

заседании специализированного совета Д.001.13.01 Эндокринологического научного центра РАМН

Адрес: 117036. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН Автореферат разослан " "_1999г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

Доктор медицинских наук В.Я. Игнатков

3 I.'

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ:

Йод-дефицитные заболевания (ЙДЗ) относятся к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний человека. Более чем для 1,5 миллиарда жителей Земли существует повышенный риск недостаточного потребления йода, у 650 миллионов человек имеется увеличенная щитовидная железа (эндемический зоб), а у 45 миллионов выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности (Hetzel В., Pandav С., 1996).

Йод относится к микроэлементам питания: суточная потребность в нем составляет 100-200 мкг, за всю жизнь человек потребляет всего 35 г (около чайной ложки) йода. Дефицит йода не имеет подчас внешне выраженного характера, поэтому он получил название "скрытый голод".

Наиболее очевидное проявление дефицита йода - эндемический зоб. Эндемический зоб является предрасполагающим фактором для развития многих заболеваний щитовидной железы, в том числе узловых новообразований и рака (Vignery R., 1986, Bacher-Stier С, 1997). Дефицит йода увеличивает частоту врожденного гипотиреоза, ведет к необратимым нарушениям мозга у плода и новорожденного, приводящим к умственной отсталости (кретинизму, олигофрении) (DeLong R., 1971, Thilly С., 1980). По мнению экспертов ЮЗ, недостаточность йода является самой распространенной формой умственной отсталости, которую можно предупредить (Delang F., 1986, Dunn J., 1996).

Помимо выраженных форм умственной отсталости дефицит йода обусловливает снижение интеллектуального потенциала всего населения, проживающего в зоне йодной недостаточности. Исследования последних лет показали, что средние показатели умственного развития (IQ) в регионах с выраженным йодным дефицитом на 10—15% ниже, чем без такового (Ма Т., Pretell 1996). В этой связи медико-социальное и экономическое значение йодного дефицита в России состоит в существенной потере интеллектуального, образовательного и профессионального потенциала нации. Стоимость этих потерь невозможно оценить.

Мировое сообщество ставит цель ликвидировать ИДЗ в глобальном масштабе к 2000 году, что записано в "Плане действий по осуществлению Всемирной декларации об обеспечении выживания, защиты и развития детей", подписанном Президентом России Б.Н. Ельциным наряду с руководителями государств и правительств более чем 90 стран мира. Ликвидация йод-дефицитных заболеваний является в настоящее время приоритетным направлением деятельности таких авторитетных международных организаций, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ), Международный совет по контролю за йод-дефицитными заболеваниями (МСКИДЗ), и других.

В свое время проблеме ЙДЗ в СССР уделялось большое вшошше. В 1950-70-х годах были достигнуты значительные успехи в борьбе с эндемическим зобом (Николаев О.В. 1968, Зельцер М.Е. 1978, Рзхмагугопш 11.Г. 1971, Туракулов Я.Х. 1991). Одиахо за последние годы был утрачен контроль над заболеваемостью и практически полностью прекращены мероприятия по профилактике йодного дефицита.

С конца 80-годов из различных решонов России стали поступать сведения о росте заболеваемости эндемическим зобом, что было подтверждено данными Всесоюзного опроса, проведенного по инициативе ЭНЦ РАМН в 1991г (Дедов И.И., Герасимов Г.А., 1992). Свертывание отлаженной системы противозобных мероприятий и отсутствие информации о состоянии ЙДЗ в центральной части России привел к еще более печальным последствиям: в районах, пострадавших от радиоактивного загрязнения вследствие аварии на ЧАЭС, которые к тому же являются природными очагами зобной эцдемии, дефицит иода обусловил повышенное накопление радиоактивного иода в щитовидной железе у населения (особенно детей) и ныне является фактором повышенного риска развития ее онкологических заболевании (Касаткина Э.П. 1990).

Следовательно, сложившаяся ситуация требовала проведения широкомасштабных исследований распространенности ЙДЗ на территории России и организации срочных мероприятий по оказанию профилактической и лечебной помощи населению.

Сложность проблемы заключалась в том, что методы эпидемиологического анализа за прошедшие годы существенно изменились, а новое поколение врачей не представляло серьезности проблемы и не владело методами профилактики йодной недостаточности. Более того, даже опытные клиницисты высказывали недоверие самой идее проведения йодной профилактики, особенно, йодированной солью.

Таким образом, современное состояние зобной эндемии в стране, экологические факторы (загрязнение радионуклидами и возможность повторных выбросов), социально-экономические изменения, сказывающиеся на полноценности питания, ставят проблему профилактики ЙДЗ в ряд приоритетных проблем здравоохранения и требуют проведения неотложных мероприятий по ликвидации предпосылок для их возникновения.

ЦЕЛИ П ЗАДАЧИ ИССЛВДОВАНИЯ:

Провести эпидемиологический анализ ЙДЗ на территории России, оптимизировать и внедрить новые методы оценки ЙДЗ, отработать модели профилактических и лечебных мероприятий по ликвидации ЙДЗ. Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

1. Оценить диагностические возможности современных методов исследования ЙДЗ.

2. Изучить распространенность ЙДЗ и выраженность йодной недостаточности в различных регионах России.

3. Разработать и внедрить методики массовой профилактики ЙДЗ с использованием йодировашгой соли и йодированного хлеба.

4. Оценить эффективность и разработать показания к использованию препарата йодированного масла (липиодала) для профилактики ЙДЗ в зависимости от степени йодного дефицита.

5. Изучить эффективность различных режимов профилактики ЙДЗ у школьников с помощью таблетиро ванных препаратов йода.

6. Сопоставить эффективность лечения эндемического зоба у детей и подростков Ь-тироксином и препаратом йода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: впервые проведено широкомасштабное исследование ЙДЗ в отдельных регионах европейской части России, северо-востоке Якутии, в равнинных и высокогорных районах Восточного Казахстана с использованием современных методов диагностики заболевании, обусловленных дефицитом йода. На большом материале в палевых условиях отработаны новые методические подходы к проведению эпидемиологического анализа.

Впервые для оценки распространенности зоба в популяционных исследованиях использован ультразвуковой метод определения объема щитовидной железы. Установлено, что в эпидемиологических исследованиях наиболее оптимальным является сопоставление объемов щитовидных желез в зависимости от площади поверхности тела.

На основании анализа полученных данных предложен новый критерий оценки тяжести ЙДЗ - индекс превышения. Впервые определена величина этого показателя для районов с разной степенью йодной недостаточности.

Вместо ранее используемых в эпидемиологических исследованиях методов определения йода в почве н воде, для оценки степени йодного дефицита использован метод определенш! уровня йода в моче. Предложены новые способы статистической обработки результатов с определением показателя медианы и частотного распределения показателей йодурии.

В процессе исследования был отработан широкий спектр профилактических мероприятий но ликвидации йодной недостаточности, включающий практически все методы восполнения йодного дефицита: массовые — (йодированная соль, йодированный хлеб) и индивидуальные — таблетированные препараты йода и капсулировашгый препарат йодированного масла — липиодол.

Для наблюдения за динамикой лечения использованы данные ультразвуковой волюмометрии щитовидной железы и показатели экскреции йода с "мочой, что позволило дать количественную оценку результатам лечения и оценить уровень потребления йода на фоне проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Впервые ji России в регионах с умеренным и легким дефицитом йода для профилактики ЙДЗ использован препарат йодированного масла, пролонгированного действия - липиодол, доказана его эффективность для нормализации потребления йода и снижения тиреоидной массы. Получены данные о безопасности и отсутствии побочных эффектов при лечении липиодолом. У лиц детородного возраста детально исследовано действие профилактических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и антитиреоидный иммунитет.

В связи с внедрением нового стандарта на йодирование соли впервые проведена оценка эффективности использования соли, обогащенной йодатом калия в массовой доле — 40 Ш15 мг/кг.

Показано, что таблетированные препараты йодида калия имеют такую же терапевтическую активность при эндемическом зобе, как и тироксин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: в процессе работы были отработаны и внедрены в практику новые методы оценки ЙДЗ. Показано, что определение объема щитовидной железы с помощью ультразвукового метода и концентрации йода в моче являются эффективными критериями оценки степени тяжести ЙДЗ на популяционном уровне и позволяют обеспечить эффективный контроль за проведением профилактических и лечебных мероприятий.

Накоплен опыт проведения эпидемиологических обследований в полевых условиях, отработаны методические аспекты эпидемиологического анализа и статистической обработки результатов. Создана база данных, которая является основой для сравнения с результатами последующего мониторинга уровня йодурии и распространенности зобной эндемии в процессе проведения коррекции йодной недостаточности.

Органам здравоохранения предоставлена информация о современном состоянии ЙДЗ на территории Российской Федерации и Восточного Казахстана.

Практическому здравоохранению предложены разные способы профилактики и лечения эндемического зоба, включающие использование препаратов йода и йодированных продуктов питания. Разработаны показания к их применению. Разработана и внедрена в практику методика йодирования хлеба. Разработана программа всеобщего йодирования соли.

Разработанные методы проведения эпидемиологического анализа использовались при исследовании ЙДЗ в г. Москве, Московской. Тамбовской, Тульской, Воронежской, Орловской, Брянской. Калужской, Ленинградской, Тверской, Белгородской, Оренбургской, Архангельской, Новосибирской, Ярославской, Липецкой, Тюменской областях, Красноярском крае, Удмуртии, Республике Тува, Ханты-Мансийском округе, Северной Осетии, Республике Саха, региона> Восточного Казахстана.

На основании методики, разработанной ЭНЦ РАМН совместно с АО "Павдово-Посадский хлеб" налажено производство йодированного хлеба в ряде регионов Московской, Тульской, Орловской, Воронежской, Рязанской, Липецкой, Тюменской, Калужской, Тамбовской, Саратовской, Тверской области, Алтайского, Краснодарского края, Северной Осетии, Кабардино-Балкарии.

Проведено обучение специалистов России и СНГ методам эпидемиологического обследования и мониторинга ЙДЗ. Материалы исследования ЭНЦ РАМН были использованы при подготовке:

• Решения МВК по экологической безопасности Совета Безопасности Российской Федерации (19.06.96) "О необходимости предупреждения неблагоприятного воздействия природного дефицита йода на здоровье населения в Российской Федерации",

• Совместного заявления по проблеме дефицита микроэлементов в питании Комитета по Здравоохранению Российско-Американской комиссии по научному и технологическому сотрудничеству (Вашингтон, 5.02.97),

• Решения МВК по охране здоровья при Правительстве РФ (24.04.97) "О неотложных мерах по профилактике йод-дефицитных состояний среди населения Российской Федерации",

• Постановлений Главного государственного санитарного врача РФ № 11 от 2.05.97 ("О профилактике йод-дефицитных состояний" и № 11 от 3.04.98 ("О дополнительных мерах по профилактике йод-дефицитных состояний").

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалы работы были представлены и обсуждены на международном симпозиуме "Использование лйпиодола для профилактики йод-дефицитных заболеваний" в г. Алма-Ате (Казахстан, 1993г.), на III Европейском конгрессе по эндокринологии в Амстердаме (Голландия, 1994г.), на III Всеросийском симпозиуме по хирургической эндокринологии в Самаре (1994г.), на II Международном конгрессе по тиреоидологии в Торонто (Канада, 1995г.), на международном симпозиуме "Человек и лекарство" в г. Москве (1996г.), на III Всероссийском съезде эндокринологов в г. Москве (1996г.), на научно-практической конференции педиатров "Актуальные проблемы эндокринологии" в г. Саратове (1997г.), на научно-практической конференции эндокринологов в г. Казани (1997г.), на научно-практической конференции эндокринологов в г Ярославле (1997г.), на научно-практической конференции эндокринологов в г. Ростове на Дону (1997г.), на международном симпозиуме "Человек и лекарство" в г. Москве (1997-98гт.), на заседаниях Московских городских и областных обществ эндокринологов (1994,1995,1996).

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликованы 32 научные

работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 258 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования. Результаты собственных исследований (4 главы), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (90 работ отечественных авторов и 287 работ иностранных авторов), содержит 57 таблиц и 59 рисунков).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящая работа была выполнена в несколько этапов:

1992 - 1993гг. — отработаны методы эпидемиологических исследований ЙДЗ и уточнены их диагностические возможности.

1993-1997гг. — проведен эпидемиологический анализ ЙДЗ в 22 регионах России самостоятельными силами и при участии местных органов здравоохранения по единой методике обследования.

1993г. - 1994гг. — проведено исследование эффектов препарата йодированного масла - липиодола у лиц детородного возраста и оценена эффективность использования препарата у детей, проживающих в условиях легкой и умеренной йодной недостаточности.

1995гг. — была разработана и внедрена в практику методика йодирования хлеба.

1996г. — проведено исследование эффективности приема таблетированных препаратов йода для коррекции йодной недостаточности.

1997г. — проведено сравнение эффективности лечения эндемического зоба L-тироксином и препаратом йода.

1998г. - оценена эффективность использования йодированной соли с целью коррекции йодной недостаточности у детей, проживающих в условиях легкой и умеренной йодной недостаточности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследование проводилось в соответствии с рекомендациями ВОЗ, и включало: осмотр, измерение антропометрических показателей (рост и вес), пальпаторное исследование щитовидной железы; ультразвуковое исследование с определением объема и эхо-структуры щитовидной железы; определение концентрации йода в моче;. определение i ll и св. Т4 в сыворотке крови; определение антител к микросомальному антигену.

В группу исследования были включены дети допубертатного возраста (от 7 до 12 лет) с нормальным физическим развитием. В сельских районах обследовались дети до 14 лет.

Всего было обследовано 40999 детей, из них 5187 детям проведено

ультразвуковое исследование и 1328 человек обследовались в разные сроки на фоне проведения профилактических и лечебных мероприятии.

При участии ЭНЦ РАМН, согласно разработанным центром рекомендациям, были проведены обследования в Тверской, Белгородской, Оренбургской, Архангельской, Новосибирской, Ярославской, Липецкой, Тюменской областях, Красноярском крае, Удмуртии, Республике Тыва, Ханты-Мансийском округе, Северной Осетии.

Таблица 1. Количество обследованных по регионам методом пальпации, _УЗИ, содержания йода в моче_

Обследовано человек

РЕГИОНЫ Методом Методом Содержание

пальпации УЗИ йода в моче

Москва 2800 1146 1146

Московская область 2732 1198 1150

Тамбовская область 2300 186 186

Тульская область 6870 424 400

Воронежская область 3220 534 534

Орловская область 955 320 300

Брянская область 5050 360 540

Калужская область 6202 178 400

Ленинградская область 220 187 187

Республика Саха 5440 268 268

Восточный Казахстан 5210 386 276

ВСЕГО 40999 5187 5387

Тиреоидная сонОгоаФия проводилась с использованием портативного сканора Philips SDR 1200 (Япония) с датчиком 5 мгц. Объем щитовидной железы рассчитывался по формуле: [(шп * дп * тп)] + |(шл * дл * тл)] * 0,479 ± объем где: шп, дп, тп, шл, дл, тл -соответственно ширина, длина и толщина правой и левой долей железы; 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность. В качестве нормативных были использованы данные, полученные в районах с нормальным обеспечением йодом (рекомендации ВОЗ, 1997г.). За частоту зоба принимались все случаи превышения фактического объема щитовидной железы над верхней границей нормы (97 перцентиль).

Концентрация йода определялась в разовой порции мочи церий -арсенитовым , методом в модификации лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (руководитель - д.м.н. Б.П. Мищенко).

Определение базального уровня ТТГ. св. Т4 в сыворотке крови проводилось в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН (руководитель — проф. Н.П. Гончаров) с использованием стандартных наборов (фирма "Amersham", Англия). Границы нормы для базального уровня ТТГ — от 0.2 до 2.9 мЕ/л.

Антитела к микросомальному антигену тиреоцитов человека были

определены с использованием набора "AMT - ИФА" (фирма "Мультитест", Москва) твердофазным иммуноферментным методом в лабораториях молекулярной эндокринологии (руководитель - академик РАМН, проф. Ю.А. Панков) и патофизиологии эндокринной системы (руководитель - проф. В.И. Кандрор) Института экспериментальной эндокринологии ЭНЦ РАМН.

С целью выявления случаев эндемического кретинизма в равнинных и высокогорных районах Восточного Казахстана совместно с профессором R. DeLong, специалистом по эндемическому кретинизму, (Университет Дьюка, США) были обследованы дети, состоящие на диспансерном учете по поводу различной неврологической патологии. Всего было обследовано 76 человек в возрасте от 8 до 18 лет.

В процессе работы были разработаны и апробированы все методы восполнения йодного дефицита (таблица 2.).

Таблица 2. Число обследованных на фоне проведения профилактических и

Методы профилактики идз Количество обследованных детей (пальпация/УЗИ)

Иодированный хлеб 272

Иодированная соль 60

Иодид калия 104

Липиодол 797

L-тироксин / 150 мкг йода 95

ВСЕГО 1328

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере IBM с помощью статистической программы Excel использованием t критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оптимизация методов диагностики ЙДЗ.

В последние годы с появлением новых методов исследования изменились подходы к методике проведения эпидемиологического анализа ЙДЗ. В прошлом методика обследования включала только внешний осмотр и пальпацию щитовидной железы. Физикальные данные давали представление о распространенности зоба, но были неинформативны для наблюдения за динамикой размеров зоба на фоне профилактики и лечения. Степень йодной недостаточности определяли по содержанию йода в различных объектах внешней среды, что довольно точно характеризовало содержание йода в воде и почве, но мало отражало величину потребления йода человеком. Содержание йода в природе статично, а у людей может существенно меняться в

зависимости от характера питания и на фоне проведения программ йодной профилактики.

Современные методы исследования ЙДЗ основываются на целом ряде критериев, предложенных ВОЗ (таблица 3).

Так, вместо определения йода в воде и в почве было рекомендовано определять его в моче. Известно, что более 80% йода выводится из организма почками и, следовательно, концентрация йода в моче достаточно точно отражает величину его потребления с пищей. Распространенность зобной эндемии стали оценивать по данным ультразвуковой волюмометрии.

В виду того, что в России ранее эти методы не использовались, возникла необходимость отработать указанные критерии и оценить возможности современных методов эпидемиологического анализа.

Таблица 3. Эпидемиологические критерии оценки степени тяжести _йод - дефицитных состояний_

Степень тяжести ЙДЗ

КРИТЕРИИ Популяция

ЧАСТОТА ЗОБА (Пальпация) школьники 5 - 19.9% 20 - 29.9% > 30%

ОБЪЕМ Щ.Ж. > 97 перцентили (УЗИ) школьники 5 - 19.9% 20 - 29.9% >30%

СОДЕРЖАНИЕ ЙОДА в моче, (Медиана, мкг/л) школьники 50 - 99 20 - 49 < 20

ТТГ > 5 мЕ/л новорожденные 3 - 19.9% 20 - 39.9% > 40%

Тиреоглобулин (Медиана, нг/мл) дети, взрослые 10 - 19.9 20 - 39.9 > 40

Из набора предложенных тестов для изучения распространенности ЙДЗ в популяции были использованы пальпаторный и ультразвуковой метод определения размеров щитовидной железы и оценка величины экскреции йода с мочой.

Эти методы исследования в экспедиционных условиях являются наиболее доступными. Определение тиреоглобулина требует проведения забора венозной крови и длительного хранения замороженной сыворотки, что крайне затруднительно. Что же касается неонатального скрининга гипотиреоза по уровню ТТГ крови, то на момент начала работы в России он практически не проводился и в настоящее время им охвачены далеко не все регионы страны.

1.1. Распространенность зоба в популяции:

Пальпаторный метод исследования размеров щитовидной железы является наиболее Доступным и легко выполнимым. Однако, этот метод основывается на субъективных данных и во многом зависит от

анатомического строения шеи, опыта исследователя, от классификации, по которой оцениваются размеры зоба, что определяет его низкую чувствительность и специфичность.

По нашим данным пальпация является хорошим показателем в случае высокой распространенности зоба в популяции и преобладания больших степеней увеличения щитовидной железы. Б районах же с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности, где преобладают начальные степени увеличения щитовидной железы, пальпаторное исследование приводит к переоценке частоты зоба (рис. 1). Так например, у детей 13 лет, проживающих в районе с легкой и умеренной степенью йодного дефицита (медиана концентрации йода в моче 48-78 мкг/л) частота зоба по данным пальпации достигала 68%, при этом на долю I степени приходилось 44%.

Рис. 1. Частота увеличения щитовидных желез (в %) по данным пальпаторного и ультразвукового обследования школьников, проживающих в районах с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности.

Ультразвуковой метод исследования позволяет определить объем щитовидной железы, что важно как для оценки распространенности зоба в популяции, так и для наблюдения за динамикой лечения или профилактики. Для проведения эпидемиологических исследований этот метод стал активно использоваться в течение последних 10 лет. Однако, до сих пор существует целый ряд нерешенных вопросов: что считать нормой объема щитовидной железы у детей разного возраста, как соотносить данные антропометрических исследований с размерами щитовидной железы, по каким параметрам оценивать степень зобной эндемии.

К сожалению, из-за практически тотальной распространенности йодного дефицита на территории России не представляется возможным разработать собственные нормативы размеров щитовидной железы для клинических и эпидемиологических исследований. В связи с этим были использованы зарубежные нормативы объема щитовидной железы, полученные при обследовании детей из районов с адекватным обеспечением йодом.

На первых этапах исследования использовались нормативы объема щитовидной железы у детей, предложенные в^екиш! е1 а1. (1986). Однако, при использовании этих нормативов происходила переоценка частоты зоба в популяции, не коррелирующая со степенью йодного дефицита. Наши данные совпали с данными из других йод-дефицитных районов мира. В результате, по инициативе 1ССГОО Р. Бе1ап§е й а1. (1997) были разработаны новые нормативы объема щитовидной железы у детей разного возраста, более четко отражающие степень йодного дефицита. Однако, новые нормативы в ряде регионов России привели к недооценке частоты зоба в популяции.

Следует иметь ввиду, что нормативы объема щитовидной железы в зависимости от возраста и пола были предложены К Бе1а^е й а1. для обследования детей, проживающих в развитых Европейских странах. В связи с этническими различиями и особенностями питания, эти показатели могут не в полной мере быть использованы при эпидемиологических Исследованиях в ряде районов России и СНГ. В связи с этим представляется более целесообразным использование нормативов объема щитовидной железы с учетом роста, веса, площади поверхности тела (ППТ) и пола ребенка.

В таблице 4 приведена частота увеличения щитовидных желез в зависимости от нормативов, которыми пользовались для ее определения и содержание йода в моче у жителей обследованных регионов.

Таблица 4. Распространенность зобной эндемии по данным УЗИ (в %) и содержание йода в моче (мкг/л) в различных регионах России и

Восточного Казахстана.

Регион Москва Московская обл. город село Тамбове, область Воронеж, область Восточный Казахстан Равнин аВысокогорье

Число наблюдений 500 746 186 534 144 159

Частота зоба по данным УЗИ в %

Нормативы ПиН'кш^! 35 41 56 44 59 74 89

Нормативы 2.8 4.4 12.3 9.3 21.6 37.9 83.3

Нормативы в расчете на ППТ 9.6 13.8 25.6 23.7 25 54 87

Концентрация йода в моче

Медиана мкг/л 72 58 - 83 25-49 56 30 - 58 23 - 48 20 - 43

Таким образом, УЗИ имеет несомненные преимущества, так как позволяет определить не только объем щитовидной железы, но и выявить возможные структурные изменения в ней. Кроме того, этот метод позволяет количественно оценить динамику размеров щитовидной железы на фоне проведения коррекции йодной

недостаточности.

Следует иметь в виду, что частоту распространенности зоба в популяции нельзя считать единственным критерием влияния дефицита йода на щитовидную железу. Распространенность зоба в популяции может быть увеличена за счет случаев незначительного (в пределах 10% от нормы) увеличения объема щитовидных желез. Для суждения о степени увеличения щитовидной железы в популяции нами предложен индекс превышения.

Индекс превышения представляет собой среднее отклонение объема щитовидных желез от верхнего предела нормы (97 перцентили) для определенной возрастной группы, либо для определенной величины ППТ.

Индекс превышения зависел от степени йодной недостаточности. Так например, в районах с легкой степенью йодной недостаточности (рис. 2)

Рис. 2. Величина индекса превышения в зависимости от степени йодной

недостаточности.

Легкая Средняя Тяжелая

■ Легкая ■ Средняя ■ Тяжелая

индекс превышения составил 0.9 ± 0.3 мл, при колебаниях в разных возрастных группах от 0.6 ± 0.1 до 1.3 ± 0.4 мл; в районах со средней степенью йодной недостаточности индекс превышения составил 2.4 ± 0.7 мл (р < 0.01), при колебаниях от 0.9 ± 0.6 до 3.7 ± 1.5 мл; в районах с тяжелой степенью он составил 4 ± 0.8 мл (р < 0.001), при колебаниях в разных возрастных группах от 2.1 ± 0.4 до 7.5 ± 0.9 (р < 0.001).

1.2. Оценка йодной недостаточности

Другим индикатором, использованным для оценки степени выраженности йодного дефицита в эпидемиологических исследованиях, являлись показатели экскреции йода с мочой.

Надо отметить, что величина экскреции йода с мочой имеет высокую амплитуду колебаний. В связи с этим, для оценки средних

величин экскреции йода следует использовать не величину средней арифметической, а медиану* концентрации йода в моче.

Анализ применимости медианы для оценки характеристики йодной недостаточности в популяции был проведен при участии сотрудников кафедры медицинской информатики и статистики и лаборатории экстремальных состояний НИЦ ММИ им. И.М. Сеченова Данные приведены в таблице 5.

Таблица 5. Анализ распределения уровня йода в моче у детей из

различных регионов России

Коэффициент Коэффициент Показатель

Регион асимметрии эксцентриситета нормального распределения

Московская обл. 1,11 3,91 1,510-*

Московская обл. 2,74 12,38 3,5-М"7

Якутия 2,86 15,40 4,5-Ю"7

Казахстан (среднегорье) 1,03 3,61 З,610"3

Москва 4,66 26,67 4,510-'

Москва 4,66 26,67 4,510-'

Павловский-Посад 1,52 6,00 4,5-Ю'7

Павловский-Посад 3,59 23,09 4,510"7

Павловский-Посад 4,05 27,62 1,9-Ю"6

Воронеж 2,34 11,54 5,610'

Казахстан (равнина) 1,30 4,83 3,510"*

Казахстан (высокогорье) 1,09 4,79 0,2277

* Медиана — средняя, относительно которой ряд распределения делится на две половины: в обе стороны от медианы располагается одинаковое число членов ряда (вариант).

Таким образом, в связи с несимметричностью статистического распределения уровня йода в моче (коэффициент асимметрии во всех случаях больше 0, т.е. смещение центра распределения происходит в сторону меньших значений) и со значительной величиной коэффициента эксцентриситета использование медианы для оценки характерного значения параметров предпочтительнее среднего арифметического и других средних оценок, так как оценка медианы, в отличие от них устойчива (или в математических терминах, робастна).

Однако, исследование только одного показателя концентрации йода в моче - медианы - не позволяет точно оценить напряженность йодной недостаточности в конкретном регионе. Дополнительным критерием оценки является показатель частотного распределения, т.е. число вариант в 4 классах вариационного ряда: < 20 мкг/л, от 20 до 50 мкг/л, от 50 до 100 мкг/л, > 100 мкг/л.

Значение использования показателей частотного распределения иллюстрируется следующим примером. Медиана концентрации йода в моче у детей, проживающих в Москве и Московской области, находилась в диапазоне легкой степени йодной недостаточности (72 и 58 мкг/л, соответственно), однако число наблюдений с концентрацией

пода менее 20 мкг/л в Московской области было в 7 раз больше, чем в г. Москве (рис. 3). Другой пример: медиана уровня йода в моче у детей, проживающих в равнинном районе Восточного Казахстана, была не намного выше данного показателя у школьников высокогорных районов (48 и 43 мкг/л, соответственно), однако количество детей с уровнем йода в моче менее 20 мкг/л в высокогорных селах было в 12 раз больше, чем в равнинной местности.

Следовательно, чтобы оцепить степень выраженности йодной недостаточности, помимо исследования уровня иодурии нужно проводить анализ частотного распределена концентрации йода в моче у данной группы обследуемых.

Рис. 3. Частотное распределение уроеня йода в моче у детей н подростков, вроживающнх в Москве и Московской области.

з

25-' 2050-1

□Москва ■ Область

31Е

<20

20-49

50 - 99 >100

При проведении корреляциошюго анализа между содержалисм йода в моче с одной стороны и величиной объема щитовидной железы с другой стороны достоверной связи между этими показателями выявлено не было (р > 0.5).

Однако, несмотря на то, что мы не выявили корреляции между объемом щитовидной железы и концентрацией йода в моче у отдельного индивидуума, в целом по группе такая корреляция существует. Групповой анализ показал, что чем тяжелее йодная недостаточность, тем выше распространенность увеличения щитовидных желез и тем больше индекс превышения объема щитовидных желез от нормы.

2. Эпидемиология ЙДЭ>в отдельных решонах России и Восточного Казахстана.

Эпидемиологические исследования, проведенные ЭНЦ РАМН с 1991г., позволили охарактеризовать современное состояние ЙДЗ и оценить степень йодной недостаточности в различных регионах России (рис. 4). Обширные территории, страны обусловили выборочный характер .¿обследования. Основные исследования были проведены в

СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ ЙОД-ДЕФИЦИТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ОТДЕЛЬНЫХ РЕГИОНАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ВОСТОЧНОГО КАЗАХСТАНА

^ I \вть

|ярослав.|ь

ШПСКИЙ

Г;

'а Алма-Ата I1""

1"'""*"°'"'] среД|шя ^РЦ1

регионах центральной России, занимающей срединную часть Русской равнины, пережившую четыре ледниковых периода. В исследование были включены жители городов, районных центров, поселков и сел.

В таблице 6 представлена характеристика степени тяжести ЙДЗ в отдельных регионах России.

Таблица 6. Распространенность эндемического зоба и уровень концентрации йода в моче у жителей различных регионов России и Восточного Казахстана

РЕГИОНЫ Кол -во обслед-ных Частота зоба в % (УЗИ) Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л) Степень тяжести ЙДЗ

МОСКВА 1680 9.6 - 11.8 44 - 87 *

МОСКОВСКАЯ ОБЛ. (г. Павловский Посад Павлово-Посадский, Клинский, Дедовский р-н) 4732 12.3- 29 25-83 * **

ТАМБОВСКАЯ ОБЛ. (Сосновский р-н) 740 18.8 -29.6 52-59 **

ВОРОНЕЖСКАЯ ОБЛ. (Ольховатский, Россошанский р-н) 1456 16.2 - 40 30 - 58 **

ТУЛЬСКАЯ ОБЛ. (Чернский, Ясногорский р-н) 6870 15.3 - 29.6 51 - 64 **

ОРЛОВСКАЯ ОБЛ. (Орел, Болховский, Свердловский, Колынянский, Урицкий р-н) 955 20-45 40 - 84 * ** >

БРЯНСКАЯ ОБЛ. (Клинцы, Новозыбковский ) 5058 12-30 69 - 84 * **

КАЛУЖСКАЯ ОБЛ. (Жиздра, Хвостовичи Ульяновский р-н) 6202 10-30 54-89 * ** 9

•:• ТВЕРСКАЯ ОБЛ. 231 12-23 57 * **

❖ БЕЛГОРОДСКАЯ ОБЛ. (Белгород, Новооскольский Алексеевский р-н) 400 48 - 80

❖ ОРЕНБУРГСКАЯ ОБЛ. (Бсляевский р-н Александровский р-н Красногвардейский р-н) 250 42 - 58

ЛЕНИНГРАДСКАЯ ОБЛ. (г. Ленинград) 187 8.5 - 21 69 - 75 *

❖ АРХАНГЕЛЬСКАЯ ОБЛ. 124 3 - 25 30 - 74 * **

КРАСНОЯРСКИМ КРАЙ (г. Красноярск) 69 *

❖ РЕСПУБЛИКА ТЫВА 220 45 - 80 10 - 16 ***

•;• НОВОСИБИРСКАЯ ОБА 546 16-34 68 - 85 * **

❖ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ (Владикавказ, Мизур) 184 64 -78 * ** »

❖ ЯРОСЛАВСКАЯ ОБЛ. 334 12.9 - 34 30-68 * **

\

❖ ЛИПЕЦКАЯ ОБЛ. 1000 46 82

УДМУРТИЯ 5600 16 - 48 64 - 86 * **

РЕСП.САХА 5440 17 - 39 16 - 52 ** ***

(Нюрбенекий улус)

❖ ТЮМЕНСКАЯ ОБЛ. 4300 12 - 37 30 - 52 **

Ханты-Мансийский округ 730 37 - 39 28 - 67 **

ВОСТОЧНЫЙ КАЗАХСТАН 5210

Равнина 48-50 18-45 **

Высокогорье 18-46 74-93 ***

Степень тяжести ЙДЗ: * - легкая, ** - средняя, *** - тяжелая

❖ - обследовано самостоятельными силами и при участии местных органов здравоохранения согласно рекомендациям ЭНЦ РАМН

Ниже представлена более детальная характеристика обследованных регионов.

МОСКВА. Частота случаев увеличения щитовидных желез у школьников г. Москвы по данным ультразвукового обследования составила - 9.6% (от 7.3 до 12.5% в разных возрастных группах).

Таблица 7. Показатели распространенности зобной эндемии и концентрация йода в моче у школьников г. Москвы (1995-1996гг)

Административный округ СевероВосточный Центральный Западный Южный

Возраст 9 лет 12 лет 9 лет 12 лет 9 лет 12 лет 9 лет

К-во обследованных 119 118 121 130 125 138 125

Частота увеличения шит. желез в % 7.3 8.9 8.3 10.0 10.2 12.5 9.9

Средний объем щит. желез в мл 5.3± 0.3 6.9± 0.3 4.9± 0.2 7.2+ 0.4 5.0± 0.2 7.4± 0.2 5.1 ±0.3

Индекс превышения в мл 0.8+ 0.1 0.6+ 0.1 1.2+ 0.2 1.3+ 0.2 0.5+ 0.2 1.3+ 0.4 1.1± 0.2

Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л) 46 41 73 72 77 77 82

Видимых форм зоба обнаружено не было. Индекс превышения от норматива составил 0.9 ± 0.3 мл. Медиана концентрации йода в моче у школьников г. Москвы соответствовала 72 мкг/л (от 41 до 82 мкг/л в разных округах города). По данным частотного распределения, концентрацию йода в моче < 100 мкг/л имело от 60 до 82% московских школьников.

МОСКОВСКАЯ ОБЛАСТЬ. У школьников Московской области степень выраженности йодного дефицита зависела от места проживания (город, село).

Так, в г. Павловский - Посад частота увеличения щитовидной железы варьировала от 12.3 до 21%. Индекс превышения составил 1.2 ± 0.7 мл. Медиана концентрации йода в моче составила 58 мкг/л.

Уровень йода в моче < 100 мкг/л имело от 68 до 92% школьников. Однако число детей, имеющих концентрацию йода в моче < 20 мкг/л было в 7 раз больше, чем в г. Москве.

Степень выраженности йодного дефицита у школьников из сельской местности была более значительной. Медиана концентрации йода в моче варьировала от 25 до 49 мкг/л, что соответствует средней тяжести ЙДЗ. Процент детей, имеющих концентрацию йода в моче < 20 мкг/л, был в 5 раз выше, чем в г. Павловский-Посад. Более низкому потреблению йода соответствовала и большая частота увеличения щитовидных желез (19 - 29%). Средний объем щитовидных желез и индекс превышения был достоверно выше, чем в г. Павловский Посад (р < 0.01) (таблица 8).

Таблица 8. Показатели распространенности зобной эндемии и концентрация йода в моче у городских и сельских школьников __Московской области.

Возраст 7 лет 8 лет 9 лет 10 лет 11 лет 12 лет 13 14 лет

Частота увеличения щитовидных желез в %

Город 19.5 14.6 22.6 11.7 8.9 20.3 26.3 28.6

Село 21.4 24.3 16.6 31.2 28.3 19.2 25 31.6

Средний объем щитовидных желез в мл

Город 4.1±0.2 4.5±0.2 5.2Ю.2 6.0±0.2 7.3±0.4 7.9±0.4 8.7±0.3 9.5±0.4

Село 4.6+0.4 5.0±0.2 5.5±0.2 6.9±0.4 8.0Ю.З 8.8±0.4 9.6±0.2 10.9+0.5

Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л)

Город 68 72 62 61 58 71 76 83

Село 25 41 34 47 45 39 49 49

Таким образом, существует очевидная тенденция к снижению концентрации йода в моче и увеличению частоты зоба у школьников в зависимости от места проживания (рис. 5). В условиях крупного мегаполиса (Москва) имеет место пограничная (легкой степени) йодная недостаточность. В Московской области преобладает умеренная (средней степени) йодная недостаточность.

Рис. 5. Частота увеличения щитовидных желез и содержание йода в моче у школьников г. Москвы (А) и Московской области: город (Б), село (В).

□Зоб % 10 21 26

" Медиана, мкг/л 72 58 40

«

ТАМБОВСКАЯ, ТУЛЬСКАЯ, ВОРОНЕЖСКАЯ ОБЛАСТИ. В

Сосновском районе Тамбовской области частота увеличения щитовидных желез варьировала от 18.8 до 29.6% в отдельных возрастных группах, при общем показателе - 23.7%. Индекс превышения составил 1.5 ± 0.3 мл. Медиана концентрации йода в моче составила 54 мкг/л. Нормальные показатели экскреции йода с мочой имели только 18% детей.

В Чернском и Ясногорском районе Тульской области частота увеличения щитовидных желез варьировала от 15.3 до 29.6%, при общем показателе - 21.6%. Индекс превышения не отличался от такового в Московской области - 1.7 ± 0.8 мл (р > 0.5). Медиана концентрации йода в моче составила - 51 и 58 мкг/л, соответственно. Нормальные показатели экскреции йода с мочой имели только 20% детей (таблица 9).

Таблица 9. Показатели распространенности зобной эндемии и концентрация йода в моче у сельских школьников Тамбовской и Тульской

области.

Возраст 9 лет 10 лет 11 лет 12 лет

Частота увеличения щитовидных желез в %

Тамбовская область 18.8 28.2 29.6 26.1

Тульская область 15.3 24 27.1 29.6

Средний объем щитовидной железы в мл

Тамбовская область 6.3+0.1 8.5±0.4 9.4±1.0 10.6+1.4

Тульская область 6.5+0.2 8.2±0.6 9.1±0.4 10.2+1.1

Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л)

Тамбовская область 54 59 52 57

Тульская область 51 54 64 55

В период с 1994 - 1997г. были осуществлены три экспедиции в Ольховатский и Россошанский район Воронежской области. Ранее районы Черноземья не относились к йоддефицитным.

Нормальные показатели экскреции йода с мочой имели только 3% детей. Медиана концентрации йода в моче у школьников г. Россошь составила 58 мкг/л, частота случаев увеличения щитовидных желез -16.2%, индекс превышения - 1.7 ± 0.4 мл.

В Ольховатском районе (сельская местность) медиана уровня йода в моче была ниже, чем в городе - 30 мкг/л. Частота случаев увеличения щитовидных желез составила 21.6%, индекс превышения - 1.5 ± 0.6 мл. Количество детей, имеющих уровень йода в моче < 20 мкг/л, было в 6 раз меньше среди городских школьников, чем среди сельских: 9% против 37%.

Обращают на себя внимание данные, полученные при обследовании села Новая Калитва Россошанского района

Воронежской области (1995г.). Частота случаев увеличения щитовидных желез у 84 детей в возрасте от 9 до 12 лет, проживающих в этом районе, составила 47.4%, индекс превышения -3.9 ± 1.1 мл. Однако, медиана концентрации йода в моче была даже выше, чем в других сельских районах и составила 47 мкг/л (таблица 10). Через 2 года (1997г.) мы обследовали эту же группу детей и получили аналогичные результаты.

Можно предположить, что в формировании зобной эндемии в данной местности, помимо йодной недостаточности, могут участвовать и другие зобогенные факторы.

Таблица 10. Показатели распространенности зобной эндемии и концентрация йода в моче у школьников Воронежской области (1995г.).

Район Частота увеличения Индекс Концентрация йода в моче

щитовидной железы в % превышения в мл (медиана, мкг/л)

Город Село - 16.2 21.6 1.7±0.4 1.510.6 3.9±1.1 58 30

Село* 47.7 47

* село Новая Калитва

Таким образом, результаты исследования, проведенного в центральной части России, свидетельствуют о наличии йодного дефицита практически на всей ее территории, что в сельской местности дефицит йода более выражен, чем в городе, что йодный дефицит присутствует даже в тех районах, которые ранее не относились к йоддефицитным (Черноземье). Более выраженные проявления зобной эндемии в сельской местности объясняются особенностями питания местных жителей. Если жители городов и районных центров пользуются центральным водоснабжением и в их пищевом рационе большую долю составляют привозные продукты, включая морские и обогащенные микроэлементами, то жители сельских районов употребляют в пищу, в основном, продукты местного происхождения (с приусадебных участков), которые в условиях йодного дефицита содержат мало этого микроэлемента.

ЯКУТИЯ. В апреле 1995г. было проведено обследование школьников четырех сел Нюрбенского Улуса Республики Саха (Малыкай, Хаты, Мальжагар, Чукар), расположенных на северо-западе Якутии. Проведенные исследования показали, что более 90% школьников имело сниженное (< 100 мкг/л) содержание йода в моче. Медиана концентрации йода варьировала от 26 до 52 мкг/л. По данным ультразвукового исследования увеличение щитовидных желез обнаружено в среднем у 23.7% школьников (таблица 11). При этом в данном регионе степень выраженности йодного дефицита была неравномерной.

В селе Хаты была отмечена наибольшая частота увеличения щитовидных желез - 39.1%, что соответствовало и самой низкой экскреции йода с мочой (медиана - 26 мкг/л). У школьников этого же села отмечено и наибольшее отклонение объема щитовидных желез от верхнего предела нормы: индекс превышения составил - 3.9 ± 0.9 мл. Средний объем щитовидных желез был также больше у детей села Хаты, но не достоверно (р > 0.5).

Таблица 11. Показатели распространенности гобной эндемии и концентрация йода в моче у школьников 8-14 лет, прожигающих в отдельных районах Нюрбенского Улуса Республики Саха.

Населенный пункт Малыкай Хаты Мальжагар Чукар

Частота увеличения щитовидных желез в % 15 39.1 22.4 16.3

Индекс превышения в мл 2.8+0.7 3.9+0.9 2.9+1.0 2.5+0.7

Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л) 35 26 52 35

Следовательно, Нюрбенский Улус республики Саха является зоной зобной эндемии средней степени выраженности, граничащей в отдельных районах с тяжелой степенью эндемии.

Таким образом, в Восточных регионах России наблюдается более выраженный йодный дефицит, чем в Европейской части страны. Это подтверждается последними исследованиями в Тюменской области, Красноярском крае, республике Тыва (Суплотова Л.А., Осокина И.В.).

ВОСТОЧНЫЙ КАЗАХСТАН. В апреле 1993г. было проведено обследование школьников, проживающих в районах Восточного Казахстана, расположенных на разной высоте над уровнем моря (1000 - 3300 метров). При обследовании детского населения трех регионов Восточного Казахстана, имеющих различные географические характеристики, было отмечено, что распространенность увеличения щитовидных желез зависела от высоты проживания над уровнем моря. По данным пальпации в равнинной местности увеличение щитовидных желез составило 67%, из них 6% - зоб III стенени, в среднегорье - 92.8%, из них 13% - зоб III степени, в высокогорье соответственно - 100%, из них 23% - зоб III степени.

По данным ультразвукового обследования частота увеличения щитовидных желез составляла 54% - в равнинной местности, 63.4% - в районах среднегорья, 83.3% - в районах высокогорья. Средний объем щитовидных желез у детей, проживающих в равнинной местности был достоверно ниже по сравнению с населением высокогорья (р < 0.001). Индекс превышения от нормы был достоверно выше у детей из высокогорных районов - 6.1 ± 0.7 по сравнению с детьми, поживающими в среднегорье - 3.5 + 0.4 (р < 0.01) и равнинной местности - 2.5 ± 0.9 (р < 0.01) (таблица 12). Следовательно, наиболее

тяжелые проявления зобной эндемии сложились в районах высокогорья.

Уровень йода на момент обследования в меньшей степени зависел от места проживания и соответствовал средней степени тяжести йодного дефицита. Сниженную экскрецию йода с мочой имело от 91 до 100% детей, независимо от высоты проживания над уровнем моря. Самая низкая концентрация йода в моче наблюдалась в районах среднегорья, однако в районах высокогорья количество детей, имеющих содержание йода в моче < 20 мкг/л было значительно выше - 19% против 9% в районах среднегорья.

Таблица 12. Показатели распространенности зобной эндемии и концентрация йода в моче у школьников Восточного Казахстана.

Населенный пункт Равнина Среднегорье Высокогорье

Возраст 9 12 9 12 9 12

Частота увеличения щит. желез в % 44.6 18.2 65.5 61.4 92.7 73.8

Средний объем щит. желез в мл 7.6+0.3 9.8±0.8 8.3±0.3 12.8±0.7 14.8±1.2 14.0±0.6

Индекс превышения в мл 2.1+ 0.3 5.3+1.4 2.3±0.2 4.5+0.8 8.2+1.2 8.5±0.6

Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л) 48 51 31 33 43 46

Таким образом, в равнинных районах Восточного Казахстана распространена зобная эндемия средней степени тяжести, в горных же районах Восточного Казахстана она граничит с тяжелой степенью зобной эндемии.

2.1. Оценка функционального состояния щитовидной железы в районах с разным уровнем йодной недостаточности.

Следует отметить, что при проведении обследования симптомов нарушения функции щитовидной железы выявлено не было. Как было указано выше, видимое увеличение щитовидной железы (III степень) наблюдалось у незначительного числа школьников, проживающих в средней полосе России — 1 — 3% , у 6% школьников, проживающих в равнинных районах Восточного Казахстана и у 22% - в высокогорных районах.

Средний уровень базального ТТГ (при норме 0.2 — 2.9 мЕ/л) у школьников Московской и Тульской области составил 1.66 ± 0.05 мЕ/л и 1.59 ± 0.05 мЕ/л, соответственно. У 2.9% детей был выявлен субклинический гипотиреоз.

В равнинных районах восточного Казахстана уровень ТТГ (при норме 0.2 — 4.0 мЕ/л) достоверно от такового в средней полосе России не отличался — 1.97 ± 0.3 мЕ/л (р > 0.5), частотное распределение его

уровня было также относительно равномерным: 33% в пределах 0.2 — 1.0 мЕ/л, 29% в пределах 1.01 — 2.0 мЕ/л и у 29% - в пределах 2.01 — 4.0 мЕ/л. Однако у 9.5% детей уровень ТТГ превышал норму.

В высокогорных районах Восточного Казахстана средний уровень ТТГ превышал верхнюю границу нормы — 4.97 ± 0.3 мЕ/л (при норме -0.2 — 4.0 мЕ/л). Частотное распределение ТТГ сдвигалось к верхней границе нормы и у 12% детей превышало ее. У остальных детей оно распределилось следующим образом: 2.9% в пределах 0.2 — 1.0 мЕ/л, 8.8% в пределах 1.01 - 2.0 мЕ/л и у 76% - в пределах 2.01 - 4.0 мЕ/л (рис. 6). Уровень св. тироксина был достоверно ниже, чем в равнинном районе — 11.5 ± 1.2 пмоль/л (р < 0.01).

Таким образом, в условиях более выраженного йодного дефицита уровень ТТГ сдвигается к верхней границе нормы, уровень св. тироксина — к нижней. Частота субклинического гипотиреоза нарастает.

Рис. 6. Частотное распределение показателей базального уровня ТГГ в (%) у школьников, проживающих в равнинных и высокогорных районах Восточного Казахстана.

80 70 60 50 40 30 20 10 0

< 0.2 0.2 - 1.0 1.01 - 2.0 2.01 - 4.0 >4.0 2.2. Кретинизм.

По данным исследования речи, слухового анализатора, двигательной функции, координационных и статических проб, антропометрических показателей, походки, способности к счету и целенаправленным действиям неврологические проявления кретинизма были выявлены у 5 детей, проживающих в высокогорных районах Восточного Казахстана. Выявленные дети нуждались в более углубленном неврологическом и терапевтическом обследовании, что невозможно было выполнить в экспедиционных условиях.

3. Профилактика и лечение ЙДЗ

ЙДЗ легче предупредить, чем лечить, т.к. известен главный этиологический фактор заболевания. Мировое сообщество ставит целью ликвидировать ЙДЗ к 2000 году. Добиться этого можно путем обеспечения всего населения необходимым количеством йода (\!УНО/КиТ/96.13). На практике это означает исследование и внедрение различных альтернативных методов йодной профилактики. Наиболее универсальным методом йодной профилактики является йодирование продуктов питания и, в частности, поваренной соли.

Так как быстро организовать производство йодированной поваренной соли на территории всей страны не представлялось возможным, то до его развертывания необходимо было наладить другие методы проведения массовой и индивидуальной йодной профилактики.

3.1.Массовые методы профилактики.

Одним из таких методов стало производство йодированного хлеба. Хлеб является традиционным продуктом питания, его потребление постоянно в течение года, выпекается на крупных хлебокомбинатах, где можно легко внедрить метод йодирования не изменяя технологии выпечки, пригоден для внедрения на уровне регионов для проведения локальных программ.

3.1. 1. Опыт использования йодированного хлеба для профилактики ЙДЗ

В 1993г. были разработаны и утверждены в установленном порядке рецептура и гигиенический сертификат. Согласно этому сертификату на 100 кг муки добавляется 60 мг йодида калия. Для удобства потребителей йодированный хлеб выпекался в виде батончиков весом 300 г. После выпечки стандартный батончик йодированного хлеба содержал примерно 100-120 мкг йода. Исследование проводилось в Павлово — Посадском районе Московской области. Для проспективного наблюдения за эффектом приема йодированного хлеба были сформированы две группы детей:

Основная, в которую вошли 162 учащихся в возрасте от 10 до 14 лет, пребывающие в школе-интернате г. Павловского Посада в течение 6-7 дней в неделю и регулярно получающие с питанием йодированный хлеб. Потребление йодированного хлеба воспитанниками школы-интерната составляло около 300 г в день (100120 мкг йода).

Контрольная - 178 учащихся средней школы в селе Большие Дворы Павлово -Посадского района в возрасте 9-12 лет. Эти дети получали йодированный хлеб 5 дней в неделю, в основном, в составе школьных завтраков. Примерное потребление йодированного хлеба составляло 100 г в день (50-60 мкг йода).

Исследования проводились до начала потребления йодированного

хлеба, а затем спустя 3 и 9 месяцев регулярного использования в пищу йодированного хлеба.

Частота увеличения щитовидных желез у школьников основной группы составила 10.8% (от 5.6 до 15.8% в разных возрастных группах), у детей контрольной группы - 23.8% (от 19.2 до 29.6%). Средний объем щитовидной железы был выше на 0.4 - 0.8 мл у сельских жителей, по сравнению с городскими, хотя разница была недостоверной (р > 0.2).

Через 3 месяца от начала регулярного потребления йодированного хлеба было отмечено повышение медианы уровня йода в моче: в основной группе с 48 до 126 мкг/л, а в контрольной группе с 30 до 62 мкг/л.

Через 9 месяцев у учащихся основной группы медиана концентрации йода в моче оставалась в пределах нормальных значений - 130 мкг/л, у детей контрольной группы она составила 65 мкг/л. Помимо возрастания показателя медианы, у детей обеих групп произошло заметное изменение частотного распределения концентрации йода в моче. Образцы мочи с уровнем йода менее 20 мкг/л отсутствовали. 66% детей имели уровень йода > 100 мкг/л (8% до исследования). В контрольной группе количество образцов мочи с уровнем йода менее 20 мкг/л за период приема йодированного хлеба уменьшилось с 42 до 10%, а количество образцов с уровнем йода более 100 мкг/л возросло с 5 до 18%.

Через 9 месяцев частота увеличения щитовидных желез в основной группе снизилась на 53% и составила 5.1%, что по международным критерием расценивается как отсутствие йодного дефицита, (рис.7). В отдельных возрастных группах она варьировала от 6.3 до 10.5%.

Средний объем щитовидных желез существенно не изменился (р > 0.5), хотя дети и стали старше на срок исследования и, следовательно, размер железы должен был увеличиться. Индекс превышения в целом по группе снизился с 1.1 ± 0.5 мл до 0.6 ± 0.2 мл (р > 0.2).

Рис. 7. Частота увеличения щитоввдных желез у школьников основной и контрольной группы до и через 9 месяцев на фоне приема йодированного

хлеба

% 25 20 15 10 5 0

У школьников контрольной группы частота увеличения щитовидных желез уменьшилась на 40% и составила 14.5%. В отдельных возрастных группах она варьировала от 8.3 до 14.3%. Средний объем щитовидных желез остался практически без изменений. Индекс превышения от нормы уменьшился с 1.5 ± 0.2 мл до 1.2 ±0.3 мл (р > 0.5).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности профилактики и лечения эндемического зоба с использованием йодированного хлеба. На результат лечения оказывают влияние и регулярность приема йодированного хлеба и количество вводимого йода. В районах с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности дополнительное введение йода в составе йодированного хлеба в ориентировочной дозе 100 - 120 мкг не только позволяет нормализовать уровень йодурии, но и свести частоту увеличения щитовидных желез до уровня 5%. Примечательно, что даже в существенно меньшем количестве прием йодированного хлеба (50 -60 мкг йода) оказал благоприятное действие на показатели обеспеченности организма йодом. Несмотря на то, что экскреция йода у детей не нормализовалась, показатель медианы уровня йода в моче возрос в 2 раза, а частота случаев увеличения щитовидной железы уменьшилась на 40%.

3.1.2. Применение йодироЕанной поваренной соли для профилактики ЙДЗ.

Базовым способом профилактики ЙДЗ является использование йодированной поваренной соли. Соль — единственный минерал, который добавляется в пищу непосредственно. Потребление соли на душу населения в отдельных странах обычно колеблется от 5 до 15 г в сутки. Благодаря йодированной поваренной соли в 1930-1970 годах во многих регионах России эндемический зоб был полностью ликвидирован. Существовавший ранее стандарт на йодированную соль предполагал внесение в нее 25 ± 10 г йода на тонну. Так как йодид калия является нестабильным веществом, а доза его невелика, то при хранении и транспортировке происходили потери йода и снижение качества йодированной соли. В этой связи, использование йодированной соли было в существенной мере дискредитировано. В настоящее время в России принят новый стандарт, с уровнем йода 40 ± 15 г на тонну соли.

Поскольку в России по распоряжению Министерства Здравоохранения Российской Федерации вводится программа йодирования соли с более высоким содержанием йода, было проведено исследование эффекта ее регулярного потребления в районах с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности.

Настоящее исследование было проведено в январе — июне 1998гг. в г. Павловский Посад. Для проведения эксперимента йодированная соль была завезена в достаточном количестве в школу интернат. Запасы

нейодированной соли были изъяты. Дети имели возможность регулярно употреблять соль как для досаливания пищи, так и в составе приготовленных продуктов. Для проведения эксперимента было . отобрано 60 детей 9 — 10 лет.

Медиана концентрации йода в моче у школьников до исследования находилась на границе легкой и умеренной степени йодной недостаточности - 50 мкг/л. У 89% детей показатели йода в ' моче были ниже 100 мкг/л. Частота случаев увеличения щитовидной железы составила 20.8%. Средний объем щитовидных желез у детей в возрасте 9—10 лет составил 5.7 ± 0.3 мл, индекс превышения 1.01 ±0.4 мл. Через 3 месяца уровень йодурии увеличился до 188 мкг/л. Нормальные показатели уровня йода в моче (>100) имели 94% детей. Через 6 месяцев концентрация йода в моче оставалась в пределах рекомендованной нормы — 117 мкг/л. Кроме того, отмечено снижение частоты увеличения щитовидных желез до 8.9% (на 57%) (рис.8).

Несмотря на то, что дети стали старше на 6 месяцев, объем щитовидных желез практически не изменился - 5.4 + 0.3 мл, индекс превышения уменьшился до 0.6 ± 0.3 мл.

Полученные нами данные свидетельствуют о высокой эффективности использования йодированной поваренной соли для профилактики йодной недостаточности в регионе с легкой и умеренной степенью йодного дефицита.

Йодированная соль может быть единственным методом профилактики в условиях регулярного приема.

Рис. 8. Динамика частоты увеличения щитовидных желез до и через б месяцев на фоне приема йодированной соли.

3.2.Групповые и индивидуальные методы профилактики 3.2.1.Препарат йодированного масла (липиодол).

В районах, где по каким либо причинам (отдаленность, отсутствие надежных путей сообщения) поставки йодированной соли и затруднены и невозможны, профилактика и лечение ЙДЗ могут осуществляться с помощью медикаментозных средств, в том числе пероральным или внутримышечным введением йодированного масла.

До назначения препарата детям было проведено исследование его влияния на тиреоидную функцию и антитиреоидный иммунитет у лиц детородного возраста.

Для проведения обследования было отобрано 5 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 24 до 32 лет. Все добровольцы проживали в районе с легкой степенью йодной недостаточности и не имели указаний на патологию щитовидной железы в анамнезе. 3 качестве препарата, содержащего профилактические дозы йода был использован препарат "Липиодол" (Laboratoire Guerbet) для перорального употребления. Все участники должны были принять по 2 капсулы препарата (400 мг йода). Это количество йодированного масла было рекомендовано ВОЗ/ЮНИСЕФ/МСКИДЗ для покрытия годовой потребности в йоде у лиц детородного возраста.

После приема 2 капсул липиодола контрольное исследование ТТГ, св.Т4, ТГ и концентрации йода в моче было проведено на 1, 2, 3, 4, 7, 14, и 30 день , содержание йода в моче было определено и на 45 день и через 12 месяцев от начала исследования; УЗИ щитовидной железы -на 14. и 30 день; антител к МС на 14, 30 день и через 12 месяцев от начала исследования.

Данные обследования приведены в таблице 13.

Таблица 13. Содержание ТТГ, св.Т4, ТГ и показатели ренальной экскреции йода до и в разные сроки после назначения липиодола.

День ПАРАМЕТРЫ

исследования ТТГ мЕ/мл СВ.Т4 пмоль/л ТГ нг/мл йод медиана, мкг/л

0 1.5 +/- 0.5 15.1 +/- 2.1 15.9 +/- 6.3 102 +/- 74

1 1.5 +/- 0.6 14.4+/- 0.7 18.3 +/- 9.3 2356 +/- 93 *

2 1.5 +/- 0.6 14.9+/- 1.2 15.1 +/- 9.4 2560 +/-180 *

3 1.7 +/- 0.6 14.3+/- 0.8 14.2 +/- 9.5 2385 +/- 513*

4 2.0 +/- 0.8 14.7+/- 1.4 11.4 +/- 5.7 1146 +/- 513*

7 2.7 +/- 1.3 * 14.2 +/- 0.7 14.1 +/- 6.4 677 +/- 426 *

14 2.0 +/- 0.9 14.4 +/- 0.8 10.5 +/- 1.6 460 +/- 293 *

30 1.7 +/- 0.7 14.7 +/- 1.5 12.6 +/- 7.1 237 +/- 150 *

*- достоверно значимое различие по сравнению с базальным уровнем (р < 0.05).

После приема липиодола никаких изменений в клиническом состоянии обследуемых не наблюдалось. Концентрация йода в моче значительно увеличилась в первый день после приема препарата и

оставалась высокой в течение трех дней после приема препарата. В последующие дни она быстро снижалась (рис. 9).

Рис. 9. Концентрации йода в моче (медиана, мкг/л) до и в разные сроки после приема липиодола.

О 1 2 3 4 7 14 30 45 12

мес.

этапы исследования

Через год она снизилась к первоначальной величине, но оставалась в диапазоне нормальных значений — 112 мкг/л.

Средний уровень ТТГ оставался без изменений в первые три дня исследования, затем постепенно повышался к 7 дню исследования: от 1.5 ± 0.5 мЕ/мл до 2.7 ± 1.3 мЕ/мл и был достоверно выше на 7 день исследования (р < 0.05) (рис. 10). При анализе частотного распределения ТТГ в разные сроки обследования было отмечено нарастание доли участников, имеющих уровень ТТГ ближе к верхней границе нормы начиная с 4 дня исследования.

Уровень св.Т4, ТГ на протяжении всего исследования практически не менялся.

Не было получено существенных изменений объема щитовидных желез ни у мужчин ни у женщин ( р> 0.5).

Рис. 10. Уровень базального ТТГ до и на фоне приема липиодола.

О 1 2 3 4 7 14 30 этапы исследования

Через 12 месяцев микросомальные антитела были обнаружены у одной участницы исследования в разведении 1:100, однако

структурных изменений щитовидной железы и динамики ее объема выявлено не было, уровень ТТГ достоверно не отличался от исходного.

Таким образом, результаты исследования показали, что профилактические дозы йодированного масла (400 мг йода), рекомендованные мужчинам и женщинам детородного возраста в районах с йодной недостаточностью, существенно увеличивают концентрацию йода в моче в первые три для после приема препарата, не оказывая при этом существенного влияния на функциональные параметры щитовидной железы, ее размеры и уровень микросомальных антител.

3.2.2.Опыт использования йодированного масла для профилактики ЙДЗ в регионе с легким и умеренным дефицитом йода.

Ввиду того, что на момент исследования не представлялось возможным обеспеч1ггь население йодированными продуктами питания и таблетированными формами йода (йодированная соль не производилась и не закупалась, антиструмин и йодид калия отсутствовали в аптечной сети) нам представлялось целесообразным и необходимым в сложившейся ситуации использовать пероральный прием йодированного масла для профилактики йодного дефицита и зобной эндемии в йод-дефицитных районах.

Исследование было проведено на территории Московской области (1993-1994гг.) В группу были включены учащиеся одной из средних школ г. Павловский Посад (452 человека) и учащиеся средней школы села Рахманово (335 человек) в возрасте от 7 до 14 лет. У 175 школьников из группы обследованных детей г. Павловский Посад был исследован базальный уровень ТТГ и антитела к микросомальной фракции.

После анализа данных обследования детям был назначен пероральный прием липиодола в дозе 1 мл (200 мг йода). Перед назначением препарата подробно изучался аллергический анамнез, непереносимость йода и наличие сопутствующих заболеваний. На протяжении 9 месяцев за детьми проводилось динамическое наблюдение. Экскреция йода с мочой определялась до, на 7, 14 день и через 1.5, 4 и 9 месяцев после приема липиодола. УЗ И щитовидной железы было проведено до и через 9 месяцев после приема препарата. ТТГ и антитела к микросомалыюму антигену определялись до, через 9 месяцев и у части школьников через 1.5 года от начала исследования.

До приема йодированного масла частота увеличения щитовидных желез у детей из г. Павловский Посад составила 20.9% (от 8.9 до 28.6% в разных возрастных группах), индекс превышения - 1.4 ± 0.5 мл для всех возрастных групп. Частота увеличения щитовидных желез у школьников села Рахманово варьировала от 16.6 до 31.6%, при общей частоте зоба - 25.1%. Индекс превышения составил 1.6 ± 0.8 мл.

Средний уровень ТТГ у школьников из г. Павловский - Посад

составtиг 1.7 ± 0.05 мЕ/л. У 5 школьников (2.9%) уровень 111 превышал верхнюю границу нормы. Положительные михросомальные антитела были обнаружены у 6 школьников (3.4%) з разведении 1: 100.

Через 9 месяцев медиана концентрации йода в моче у школьников из г. Павловский - Посад оста залась выше нижней границы нормы - ИЗ мкг/л, что превышало исходную в 2 раза. У школьников села Рахманово уровень йодурии был в 1.5 раза выше исходного и составил 52 мкг/л.

Через 9 месяцез после приема липиодола частота увеличения щитовидных желез по данным ультразвукового исследования у городских школьников составила 10.7%, у сельских школьников -16.5% (рис 11). Несмотря на то, что дети за время исследования стали старше на 9 месяцев средний объем щитовидных желез как у городских, так н у сельских школьников существенно ке изменился (таблица 14). Индекс превышения от 97 перцентили уменьшился, но не достоверно (р>0.2).

В контрольной группе - 22 школьника в возрасте 11-13 лет из г. Павловский Посад, не получивших лнпнодол медиана концентрации йода в моче через 9 месяцев несколько увеличилась - 64 мкг/л (исходная величина - 52'мкг/л). Объем щитовидной железы превышал норму у 3 человек (13.6%) до исследования и у 4 - х (18.2%) через 9 месяцев.

Рис. 11. Частота увеличения щитовцдиых желез у школьников г.

Павловский Посад н села Рахманово до п через 9 месяцев после приема

липиодола.

Таблица 14. Динамика объема щитовидных желез у школьников г. Павловский Посад и села Рахманово до и через 9 месяцев после приема

липиодола.

Район г. Павловский посад село Рахманово

Показатель Средний объем щитовидной железы в мл (М + т)

Этап иссл. До 9 мес. Р ДО 9 мес. р

7 лет 4.1+0.2 4.4+0.2 > 0.6 4.6 ±0.4 4.8±0.3 >0.6

8 лет 4.5±0.2 4.8+0.2 > 0.7 5.0+0.2 5.1±0.3 >0.7

9 лет 5.2±0.2 5.5±0.2 > 0.4 5.5+0.2 5.7±0.3 >0.6

10 лет 6.0±0.2 6.2+0.2 > 0.7 6.9+0.4 6.6+0.3 >0.3

11 лет 7.3±0.4 7.4±0.3 > 0.6 8.010.3 8.0+0.4 >0.8

12 лет 7.9+0.4 8.1+0.3 > 0.3 8.8+0.4 8.5+0.5 >0.6

13 лет 8.7±0.3 9.0±0.5 > 0.3 9.6±0.2 9.7+0.8 > 0.4

14 лет 9.5±0.4 9.9±0.5 > 0.3 10.9±0.5 10.110.5 > 0.3

Через 9 месяцев после приема липиодола базальный уровень ТТГ достоверно снизился по сравнению с исходными данными (р < 0.001) и составил 1.2 ± 0.05 мЕ/л.

Частотное распределение показателей базального уровня ТТГ сдвигалось по направлению к нижней границе нормы; так например, если до приема препарата у 16% детей уровень ТТГ был в пределах от 0.24 до 1.0 мЕ/л, у 58.8% - от 1.1 до 2.0 мЕ/л и у 20% - в пределах от 2.1 до 2.9 мЕ/л, то через 9 месяцев после приема йодированного масла уже 44.4% детей имели уровень ТТГ от 0.24 до 1.0 мЕ/л, 40.6% - от 1.1 до 2.0 мЕ/л и только 12.4% в пределах от 2.1 до 2.9 мЕ/л (рис12).

Рис. 12. Частотное распределение показателей базального уровня ТТГ в (%) у школьников г. Павловский Посад до и через 9 месяцев после приема

липиодола.

Антитела к микросомальному антигену в разведении 1:100 к 9 месяцу лечения были обнаружены у 4 школьников из 153 (2.6%), у которых они раньше не выявлялись. Через 1.5 года антитела к микросомальному антигену были обнаружены только у одного ребенка

из четырех, у которых они выявлялись через 9 месяцев после приема * препарата. При этом ни структура, ни размеры щитовидной железы, ни уровень ТТГ изменены не были.

Таким образом, однократный прием липиодола, содержащего 200 . мг йода обеспечивает достаточную потребность в нем организма ребенка, проживающего в условиях легкой и умеренной йодной недостаточности, на срок не менее 9 месяцев. В районах с преобладанием йодной недостаточности средней степени доза йода 200 мг явно недостаточна для нормализации уровня йодурии. Однако и в районах с легким и в районах с умеренным дефицитом йода прием липиодола, содержащего 200 мг йода снижает частоту увеличения щитовидных желез в среднем на 35 — 50%. Изменения уровня ТТГ носят преходящий характер и несущественны в процентном отношении (у 1.3% из всех обследованных). В целом по группе отмечается достоверное снижение уровня ТТГ, но в пределах нормальных значений. Прием липиодола не оказывает существенного влияния на частоту обнаружения микросомальных антител, их выявляемость носит транзиторный характер.

Обширность территории России и стран СНГ, различие климате -географических условий, трудности экономического положения страны и, в частности, здравоохранения затрудняют проведение массовой йодной профилактики с использованием йодированной соли и йодированных продуктов питания. В связи с этим, как средство экстренной помощи, в районах, далеко удаленных от центра с выраженной йодной недостаточностью, можно рекомендовать профилактику и лечение йодной недостаточности путем введения препаратов йодированного масла.

3.2.4. Опыт использования таблетированных препаратов йода для профилактики эндемического зоба в районах с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности.

Одним из альтернативных методов восполнения йодной недостаточности в йодцефицитных районах является использование таблетированных препаратов, содержащих физиологические дозы йода. Достоинством этого метода является регулярное поступление стандартной дозы йода, позволяющей поддерживать постоянную и контролируемую концентрацию микроэлемента в организме. В эндемических районах мира нашел широкое применение йодсодержащий препарат - йодид калия.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности различных способов контроля за введением данного препарата с целью профилактики эндемического зоба. Исследование было проведено в двух сельских школах Павлово - Посадского района Московской области (с. Ефимово и с. Евсеево). Для проведения исследования было отобрано 104 человека в возрасте 10 и 11 лет. Обследованные дети бьии разделены на три группы:

1 группа - 30 человек принимала йодид калия в дозе 100 мкг в домашних условиях, ежедневно во время завтрака. Таблетки раздавались родителями.

2 группа - 60 человек получала препарат в той же дозе 5 раз в неделю, за исключением субботы и воскресенья. Таблетки раздавались медсестрой в начале первого урока.

Контрольная, в нее вошли 14 школьников, оставшихся без лечения.

Обследование проводилось до приема препарата, через 3, 6 месяцев от начала приема йодида калия и включало: клинический осмотр, ультразвуковую волюмометрию и исследование концентрации йода в моче.

До приема йодида калия медиана концентрации йода в моче в 1-ой группе составила 48 мкг/л во второй - 53 мкг/л, в контрольной группе - 49 мкг/л.

Увеличение щитовидной железы было обнаружено у 13.8% школьников в 1 группе, у 23.3% во 2 группе и у 8.7% в контрольной группе.

Через 3 месяца в 1-ой группе (препарат раздавали родители) медиана концентрации йода повысилась до нормальных значений -121 мкг/л, во второй группе (препарат раздавала мед. сестра) содержание йода в моче также увеличилось, но оставалось в диапазоне легкой йодной недостаточности - 99 мкг/л. В контрольной группе также было отмечено увеличение содержания йода в моче до 58 мкг/л.

Через 6 месяцев, несмотря на продолжающийся прием препаратов, отмечено некоторое снижение экскреции йода с мочой во всех наблюдаемых группах (медиана содержания йода в моче составила 83, 78 и 52 мкг/л, соответственно). Скорее всего, такие колебания йодурии были обусловлены нерегулярностью приема препарата.

Частота случаев увеличения щитовидных желез через 6 месяцев, несмотря на колебания ренальной экскреции йода, снизилась в обеих группах примерно в 2 раза: с 13.8 до 7.1% ( на 50%) в 1-ой группе и с 23.3 до 12.5% (45%) во 2-ой группе (рис. 13).

В контрольной группе частота увеличения щитовидных желез не изменилась.

Несмотря на то, что дети стали старше на 6 месяцев и теоретически средний объем щитовидных желез должен был увеличиться, в 1-ой группе он практически не изменился (р > 0.5). У детей 2-ой группы отмечено снижение среднего объема железы на 0.7 -0.8 мл (р > 0.1) (рис. 14).

В контрольной группе средний объем щитовидных желез увеличился на 0.5 - 0.4 мл (р > 0.5).

Рис. 13.

лет

Частота случаев увеличения щитовидных желез у детей 10 до и через 6 месяцев после приема 100 мкг йодида калия.

Рис. 14. Динамика объема щитоеидных желез у детей 10-11 лет до и через 6 месяцев после приема 100 мкг йодида калия .

Таким образом, прием 100 мкг йодида калия нормализует показатели йодного обмена у детей, проживающих в районах с умеренным и легким дефицитом йода в течение всего периода его введения, не вызывая побочных эффектов. Регулярность приема препарата сказывается на показателях йодурии. Ежедневное восполнение дефицита йода полностью ликвидирует йодную недостаточность, прерывистый путь введения препарата повышает концентрацию йода в моче, но медиана ренальной экскреции йода остается в диапазоне легкой степени йодной недостаточности. Различные режимы введения препарата (ежедневно или пять дней в неделю) существенно не влияют на качество проводимого лечения: и в том и в другом случае отмечается снижение частоты увеличения щитовидных желез, примерно в 1.5 - 2 раза, а также уменьшение объема щитовидной железы у большинства школьников, причем величина на которую уменьшается тиреоидный объем выше у детей с

исходно большими размерами щитовидной железы.

4. Срагнение эффектигности лечения диффу?ного нетоксического ?оба 1-тироксином и препаратом йода.

В течение многих лет использование тиреоидных препаратов считалось основным методом лечения диффузного нетоксического зоба. Тиреоидные препараты назначались с целью подавления стимулирующего влияния ТТГ на рост тиреоидной ткани, т.е. лечение было направлено на одно из звеньев патогенеза развития зоба. При этом не учитывался главный этиологический фактор заболевания у населения, проживающего в йод-дефицитных районах - недостаточное поступление йода в организм.

Целью настоящей работы явилось сравнение эффективности лечения эндемического зоба L-тироксином и препаратом йода. В качестве йодсодержащего препарата был использован витаминный препарат Юникап М, содержащий 150 мкг йода. Исследование было проведено в двух населенных пунктах Чернского района Тульской области. Всего было отобрано 104 человека в возрасте от 7 до 15 лет с эндемическим увеличением щитовидной железы II - III степени. Обследование проводилось до приема препаратов, через 3 и 6 месяцев от начала лечения.

По данным пальпаторного исследования диффузное увеличение щитовидной железы II-III степени имели от 15.3 до 20.5% детей. Дети, имеющие пальпаторное увеличение щитовидной железы, были разделены на 3 группы.

I группе (40 человек) был назначен препарат L-тироксин в дозе 100 мкг. До лечения медиана концентрации йода в моче у детей этой группы составила 48 мкг/л. По данным УЗИ все дети в этой группе имели превышение тиреоидного объема над верхней границей нормы. Средний объем щитовидных желез составил 14.3+0.6 мл.

II группе (40 человек) был назначен препарат Юникап -М, содержащий 150 мкг йода. Медиана концентрации йода в моче у детей этой группы составила 57 мкг/л. По данным УЗИ только 45% детей в этой группе имели превышение объема щитовидных желез над верхней границей нормы, в виду чего были выделены 2 группы: IIA (17 человек) - дети, имеющие увеличение объема щитовидных желез и IIB (23 человека) - дети с нормальными размерами щитовидной железы. Средний объем у детей II группы составил 9.6+0.4 мл, в группе НА -11±0.5 мл, в группе IIB - 8.8+0.5 мл.

III группа — контроль (18 человек), имела медиану концентрации йода в моче - 43 мкг/л. По данным УЗИ увеличение объема щитовидных желез имели 44.4% детей. Средний объем составил 8.5+0.4 мл.

Через 3 и 6 месяцев от начала лечения был произведен контроль содержания йода в моче. У детей I и III группы концентрация йода в ■

35

моче оставалась ниже 50 мкг/л. У детей II группы экскреция йода с мочой нормализовалась: медиана составила - 128 мкг/л, (р < 0.001 по сравнению с исходной).

Частота увеличения щитовидных желез у детей I группы снизилась в 3.2 раза. Превышение объема щитовидных желез от верхней границы нормы имели только 31% детей. Средний объем составил 12.4±0.7 мл, что было достоверно ниже исходного (р < 0.05) (рис. 15).

У детей II группы частота увеличения щитовидных желез снизилась в 5.6 раза и составила 7.5%. Средний объем был также достоверно ниже исходного - 8.3+0.4 (р < 0.05). В группе IIA средний объем составил 9.0±0.6 мл (р < 0.02 по сравнению с исходным), в группе IIB имелось некоторое снижение объема, щитовидных желез -8.0±0.5, но оно было несущественным (р > 0.2).

Рис. 15. Динамика объема щитогидных желе? (мл) у детей, получающих 100 мкг L-тироксии и 150 мкг йода.

В контрольной группе объем щитовидных желез по сравнению с исходным увеличился до 9.0±0.4, но не достоверно (р > 0.2). Таким образом, назначение детям и подросткам, имеющим диффузное увеличение щитовидной железы как L-тироксина в дозе 100 мкг, так и физиологической дозы (150 мкг) йода приводит к существенному и примерно одинаковому уменьшению тиреоидного объема через 6 месяцев от начала приема. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе детей, имеющих нормальные размеры щитовидной железы, прием 150 мкг йода также вызвал уменьшение тиреоидного объема, но очень незначительное по сравнению с детьми с исходно большим объемом щитовидных желез.

Следовательно, как лечение, так и профилактика диффузного нетоксического зоба в первую очередь должны быть направлены на восполнение йодной недостаточности, т.е. ликвидацию основной причины заболевания. Поэтому назначение йода следует считать предпочтительным методом лечения диффузного нетоксического зоба.

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что практически на всей территории центральной части России потребление йода с пищей и водой снижено. Реальное потребление йода по нашим данным составляет всего 40-80 мкг в день, т.е. в 2-3 раза ниже рекомендованной нормы. Частота увеличения щитовидных желез колеблется от 15 до 25%, а по отдельным регионам еще выше — до 40% (рис. 16). Наиболее неблагополучная обстановка сложилась в сельских районах. Выраженный йодный дефицит обнаружен на обширных территориях Западной (Тюменская область) и Восточной Сибири (Красноярский край, Якутия).

Следует отметить, что ряд областей России (Брянская, Тульская, Калужская, Орловская), пострадавшие при аварии на Чернобыльской АЭС, являются эндемичными по зобу.

Неблагоприятную роль в развитии ЙДЗ в последние годы сыграли значительные изменения в характере питания: снижение потребления морепродуктов, богатых йодом, а также мяса и молочных продуктов, содержание йода в которых относительно более высоко. В результате прекращения профилактических мероприятий в последние годы отмечается явная тенденция к увеличению йодной недостаточности.

ЭНЦ РАМН были апробированы все методы восполнения йодного дефицита. Установлено, что дополнительное регулярное потребление 100 - 150 мкг йода независимо от способа его введения приводит к существенному (на 50-65%) и достоверному снижению частоты увеличения щитовидных желез у детей школьного возраста в районах с легкой и умеренной степенью йодной недостаточности в течение 6 — 9 месяцев от начала проведения йодной профилактики.

В настоящее время в России вводится программа всеобщего йодирования соли. В 12 регионах выпекают йодированный хлеб, в аптечной сети имеются таблетированные препараты йода, т.е. созданы все условия для ликвидации предпосылок для развития ЙДЗ на территории страны к концу текущего столетия. Эта цель может быть достигнута при объединении усилий органов здравоохранения на федеральном и местном уровнях с исполнительными органами власти, службой санитарного надзора, соляной промышленностью, проведением ^разъяснительной и санитарно-профилактической работы. Ликвидация ЙДЗ должна стать приоритетным направлением в решении медицинских проблем.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемиологические исследования, проведенные в 22 регионах России, среди детской популяции в возрасте 7-14 лет обнаружили на всех территориях йодную недостаточность разной степени выраженности. Фактическое потребление йода населением данной возрастной группы составляет в среднем 40-80 мкг в сутки, при

норме, определенной ВОЗ, в 150 мкг в сутки.

2. Анализ показателей экскреции йода с мочой позволил выявить следующие закономерности:

• наиболее низкие концентрации йода обнаружены у жителей сельской местности (медиана 30 - 58 мкг/л); в более урбанизированных районах (города, районные центры) медиана составила 50 — 78 мкг/л;

• дефицит йода более выражен в регионах Восточной части России, где преобладает йодная недостаточность средней степени (медиана 30 - 52 мкг/л), а в отдельных районах — тяжелая степень йодного дефицита (медиана 16 — 20 мкг/л). В регионах Западной части России преобладает йодная недостаточность легкой и средней степени (медиана 30 - 87 мкг/л).

• степень йодной недостаточности зависит от высоты проживания над уровнем моря: у жителей высокогорных районов (3300 метров) отмечены более низкие показатели концентрации йода в моче (медиана 24 - 46 мкг/л) по сравнению с жителями равнинной местности (< 1000 метров) — медиана 48 — 57 мкг/л.

3. С нарастанием степени йодной недостаточности увеличивается частота таких состояний, как зоб, гипотиреоз, эндемический кретинизм, что позволяет считать дефицит йода ведущим фактором патогенеза этих состояний, объединенных общим термином йод-дефицитные заболевания.

• ■ В центральной части России преобладает зобная эндемия легкой -•

средней тяжести: частота зоба варьирует от 8 до 27%, частота гипотиреоза не превышает 3%. Проявления зобной эндемии более выражены у детей, проживающих в сельской местности (18-30%), чем среди городского населения (8 —14%).

• В сельских районах, расположишь» на северо-востоке Якутии, Тюменской области отмечается зобная Эндемия средней - тяжелой степени выраженности: частота зоба варьирует от 17 до 40%.

• В районах Восточного Казахстана, расположенных на разной высоте над уровнем моря, частота зоба нарастает от равнины (34%) к высокогорью (84%). Частота первичного гипотиреоза достигает 6 и 12%, соответственно. В высокогорных районах встречаются неврологические проявления кретинизма.

4. Оценка тяжести йодного дефицита (и соответственно пораженности населения ЙДЗ) должна основываться на обязательной регистрации следующих показателей:

• распространенности зоба в популяции

• концентрации йода в моче (как индекса его потребления).

5. Ультразвуковая волюмометрия щитовидной железы является наиболее информативным методом оценки распространенности и тяжести зобной эндемии на популяционном уровне и позволяет обеспечить эффективный мониторинг программ профилактики и

лечения йод-дефицитных заболеваний. При использовании этого метода целесообразно учитывать "индекс превышения", отражающий среднее превышение фактического объема щитовидной железы над верхней границей нормы (97 перцентиль). Несоответствие данного индекса степени йодной недостаточности в регионе предполагает участие иных зобогенных факторов в патогенезе зоба.

6. Пальпаторная оценка размеров щитовидной железы приводит к гипердиагностике йод—дефицитных заболеваний, малоинформативна при динамическом наблюдении размеров зоба и не может быть рекомендована в качестве современного метода эпидемиологического исследования.

7. Широкая распространенность йодного дефицита и зобной эндемии на территории России требует обязательных и неотложных лечебно-профилактических мероприятий по ликвидации йодной Недостаточности и заболеваний с ней связанных.

8. Оценка эффективности различных методов профилактики йод-дефицитных заболеваний в районах с легкой и средней степенью йодной недостаточности показала, что:

• методы популяционной йодной профилактики с использованием йодированной поваренной соли или йодированного хлеба обеспечивают нормальные показатели уровня йода в моче и снижают частоту зоба на 55-60% у детей школьного возраста, а в некоторых регионах полностью ликвидируют зобную эндемию через .6-9 месяце;

• методы групповой и индивидуальной йодной профилактики с использованием таблетированных препаратов йода в дозе 100 мкг в сутки уже через 6 месяцев приводят к существенному (на 50%) снижению частоты зоба у детей школьного возраста;

. • профилактика йод-дефицитных заболеваний посредством пролонгированного препарата йодированного масла (липиодола) в дозе 200 мг обеспечивает нормальную экскрецию йода с мочой на срок не менее 9 месяцев и снижает частоту зоба у детей школьного возраста на 50%, не оказывая существенного влияния на активность аутоиммунных процессов и функцию щитовидной железы. В районах со средней степенью йодного дефицита данная доза является менее эффективной - частота зоба снижается на 34%;

• профилактические дозы липиодола (400 мг) вызывают у лиц детородного возраста без патологии щитовидной железы существенное (хотя и в пределах границ нормы) повышение уровня 111 на 7 день исследования, не оказывая влияния на уровень свободного тироксина и тиреоглобулина в крови, и, следовательно, не индуцируют гипотиреоз и не сказываются отрицательно на развитии плода у беременных женщин.

9. Использование препаратов йода в дозе 150 мкг в сутки или L-

тироксина в дозе 100 мкг в сутки для лечения диффузного нетоксического зоба у детей, проживающих в эндемичных районах с умеренным йодным дефицитом, одинаково эффективно и приводит к существенному уменьшению объема щитовидных желез через 6 месяцев. В йод-дефицитных районах назначение йодсодержащих препаратов следует считать предпочтительным методом лечения диффузного нетоксического зоба.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для проведения эпидемиологических обследований и мониторинга йод-дефицитных заболеваний следует использовать комбинацию двух методов: УЗИ щитовидной железы и определение концентрации йода в моче.

2. Для оценки объема щитовидной железы у детей целесообразно использовать нормативы ВОЗ (1997г) рассчитанные с учетом пола и площади поверхности тела.

3. В качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести зобной эндемии можно использовать индекс превышения — среднее превышение объема щитовидной железы от верхнего предела нормы (97 перцентили).

4. Ренальную экскрецию йода необходимо оценивать не у отдельного лица, а на популяционном уровне. Количество обследованных не должно быть менее 30 человек. При определении степени выраженности йодного дефицита необходимо учитывать не только показатель медианы, но и частотное распределение концентрации йода в моче, которое оценивает процентное соотношение проб, имеющих концентрацию йода в моче в диапазоне: до 20 мкг/л, от 20 до 49 мкг/л, от 50 до 99 мкг/л и выше 100 мкг/л.

5. Для профилактики ЙДЗ в центральной части России рекомендуется использовать популяционные методы йодной профилактики:

• Йодированную соль, обогащенную йодатом калия в дозе 40+15 мкг/кг как основной метод йодной профилактики

• Йодированный хлеб (по разработанной методике) для проведения региональных программ йодной профилактики

6. При проведении групповой и индивидуальной йодной профилактики рекомендуется назначать 100-150 мкг йода в сутки в составе таблетированных форм йода (йодид калия, юникап-М). Таблетированные препараты йода можно регулярно принимать в домашних условиях, либо в режиме 5 дней в неделю по месту учебы.

7. Препарат йодированного масла - липиодол (Лаборатория Гуэрбет, Париж) рекомендуется назначать в том случае, если недоступны иные методы йодной профилактики.

8. Для лечения диффузного нетоксического (эндемического) зоба у детей, проживающих в районах с легкой и умеренной степенью

йодной недостаточности, достаточно применение йода в дозе 100 -ISO мкг в сутки в виде нодсодержащнх препаратов. При отсутствии эффекта через 6 месяцев рекомендуется пересмотрел, тактику лечения.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндемический зоб в областях России, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС // Медицинские аспекты влияния малых доз радиации на организм детей и подростков, 1992, стр.53-57. (Соавторы: Дедов И.И., Герасимов ГА., Александрова Г.Ф. и др.)

2. Состояние зобной эндемии в г.Новозыбкове Брянской области, пострадавшей при аварии на Чернобыльской АЭС // Тезисы доклада на 111 Республиканской конференции, Гомель, 1992, часть 2, стр. 78. (Соавторы: Назаров А.Н., Зарубина НА., Платонова Н.М., и др.).

3. Уровень шпратпреоцдного стабильного йода - чувствительный индикатор дистнрсозов. // Материалы симпозиума по клинике, диагностике и лечению патологических состояний при экстремальных воздействиях, Москва, 1993, стр. 78-81. (Соавторы: Томашевскнй И.О., Герасимов ГА, Кенжебаева М.Б.)

4. Iodized oil application in the region of Russia with marginal iodine deficiency // European Journal of Endocrinology N june V 130, suppL 133, 1994. Ahstr. PI.152 (Gerasimov G.A., Majorova N.M., Nazarav AN.)

5. Состояние зобной эндемии в Москве и Московской области //Проблемы эндокринологии N 4, стр. 11-13, 1994. (Соавторы: Герасимов ГА, Назаров АН., Майорова Н.М.)

6. Iodine deficiency disorders in Moscow school children// British Endocrine Societies, 14th Joint Meeting, Warwick, 27-30 March 1995.( Nazarov A)

7. Заболевания щитовидной железы у населения, проживающего в загрязненном радионуклеидами районе Калужской области //Тезисы доклада на II Всеросийской научно-практической конференции "Антропогенные воздействия и здоровье человека", Калуга, 1995, 25-27 апреля. (Соавг., Дедов И.И., Марова Е.И., Герасимов ГА.)

8. Experience with oral iodized oil in the region of Russia with iodine deficiency //Abst- of 11th International Thyroid congress, Toronto, 1995, 58.P38 (N. Mayorova)

9. Использование препарата иодированного масла ( липиодола ) в районах с умеренной йодной недостаточностью // Проблемы эндокринологии, 1995, №6, стр. 8 - 11. (Соавт.: Герасимов ГА., Майорова Н.М., Назаров АН.)

10. Expcricnce with oral iodized oil in the region of Russia with mild iodine deficiency // Thyroid, vol. 5, suppl. 1, September 1995. (N.Mayorova, BiMishenko, MAibusova)

11. Альтернативные методы проведения йодной профилактики с целью компенсации йодной недостаточности у детей, применение в

41

сачесгве йодной профилактики поливитаминного препарата юникап М 1 йодида кадия// Педиатрия, 1996, N6, стр. 72-75, (Соавторы: RA. Петеркова, АА Шишкина, О.Б. Безлеикшга)

12. Iodine Deficiency Disorders (IDD) in regions of Russia Affected by Zhembyl // Ibid, 1996, p. 813-816 (Gerasimov, Aiexandrova, Dedov et aL)

13. Ишратиреоидное содержание йода и функциональное :остояние щитовидной железы при диффузном нетоксическом зобе// Проб. Эндокринологии 1996, т.42. N1, стр. 4-6 (Соав. Томашевсиш [i.O., Герасимов Г.А.)

14. Опыт применения препарата "Лигаюдол" для профилактики >ндемического зоба// /"Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы юкладов на III Всеросс. Съезде эндокринологов, Москва, 1996, стр. 147 'Соав. Майорова Н.М., Герасимов Г.А, Шишкина АА.).

15. Применение йодированного хлеба для коррекции йодной «достаточности// Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы юкладов на III Всеросс. Съезде эндокринологов, Москва, 1996, стр. 147 Соав. Майорова Н.М., Герасимов Г.А., Шишкина АА).

16. Йод-дефицитные заболевания в областях России, тострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС// Актуальные троблемы эидохршшлоши. Тезисы докладов на III Всеросс. Съезде »цдокртгалогов, Москва, 1996, стр. 238 (Соав. Герасимов Г.Д., Александрова Г.Ф.).

17. Результаты скрининга заболеваний щитовидной железы у гетей в одном из районов республики Саха// Актуальные проблемы шдокрнналопш. Тезисы докладов на 1П Всеросс. Съезде )идокринологов, Москва, 1996, стр. 147 (Соав. Петеркова ВА., Везлепкина О.Б.)

lS.The results of screening of thyroid pathology in the populations of Yakutia living on the contaminated by radionuclides territories// 35й" An. Meeting of European Society for Paediatric Endocrinology, sept. 1996, France, p. 131 (Eczlepkina O., Shishkina A, Petercova V.).

19. Йод-деффищгшые заболевания. Эпидемиология, методы фофилахтика и лечения //Клиническая эндокринология, >еферативиый сборник, серия медишша, N 5, 1997 , стр. i - iv

20. Опыт использования йодированного хлеба для профилактики (ндемического зоба в регионе с умеренным и легким дефицитом йода// Троблемы эндокринологии, 1997, N 1, стр. 21-24. Соав. Майорова I.M., Герасимов ГА

21. The effectiveness of different methods of iodine supplementation in :hildren from the region with mild and moderate iodine deficiency// Vbstracts of the 24 An. Meeting of ETA, Munich, aug. 30-sept.3, 1997, p. 31 (A Schischiina, N. Mayorova)

22. Bread Iodization for Iodine Deficient Regions of Russia and Other s'ewly Independent States //IDD Newsletter, Vol.13, N 1, 1997(Geiasimov, ichischkina, Mayorova)

23. Распространенность йод-деффнцитных заболеваний в регионах 'оссии, пострадавших в результате Чернобыльской катастрофы//

42

Тезисы доклада на III по радиационным исследованиям, 1997, стр.238139.

24. Йод-деффицитные заболевания. Эпидемиология, методы ранней диагностики и лечения // Тер.архив, 1997, N 10, стр. 17-19 (Соав. Г.А. Герасимов)

Использование таблетированных препаратов йода для профилактики эндемического зоба // Проблемы эндокринологии, 1998, N 1 , р 24-27 (Соавт. И.И. Дедов, Г.А. Герасимов, А.А. Шишкина)

25. Эффективность лечения диффузного нетоксического зоба 1-тироксином и витаминным препаратом "Юникап М"// Педиатрия, 1998, N 1, стр. 58-60 (Соав. В.А. Петеркова, А.А .Шишкина, О.Б. Безлепкина)

26. Acute effect of iodised on thyroid function in young adults // In "Iodine in pregnancy" edit, by J.Stanbury, F.Delange et al., 1998, Delhi, p. 171-180 (G. Gerasimov, F. Delange).

27. Assessing thyroid volume in school children: new challenges for surveys of iodine deficiency disorders (IDD) // (G. Gerasimov).

28. The treatment of endemic goiter in children with iodine or levothyroxine// Abstracts of the IV European congress of Endocrinology, may, 1998, p. (Bezlepkina O., Shishkina A., Petercova V.).

30. Effect of levothyroxine or iodine treatment on thyroid volume and iodine concentration in children with endemic goiter//Abstracts of the the 25lh annual meeting of the European thyroid association, (Gerasimov, O. Beslepkina, A. Shishkina).

31. Йод-дефицитные заболевания// Пособие для врачей, Москва, 1998, (Соав. Герасимов Г.А., Шишкина А.А.)

32. Йод-дефицитные заболевания в Российской Федерации// Пособие для врачей, Москва, 1999, (Соав. Герасимов Г.А.).

УРОВЕНЬ ЙОДУРИИ (МЕДИАНА, МКГ/Л) В ОТДЕЛЬНЫХ РЕГИОНАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ВОСТОЧНОГО КАЗАХСТАНА

ЭНЦ РАМН Руководитель И.И. Дедов