Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Язвенная болезнь двенадцатиперсной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori: клинико-морфологические и иммунологические критерии в диагностике и оценке эффективности лечения заболевания

На правах рукописи

? о аио 7пп/

о Him ¿¡Jill

САДЖАД АХМАД ХАН

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННАЯ С HELICOBACTER PYLORI: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ В ДИАГНОСТИКЕ

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.36 - Аллергология и шммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ 2003

Работа выполнена в Саратовском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор

Козлова Ирина Вадимовна; доктор медицинских наук профессор Елисеев Юрий Юрьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ребров Андрей Петрович; доктор медицинских наук профессор Девдариани Зураб Леванович.

Ведущее учреждение - Самарский государственный медицинский университет.

Защита состоится « 5 » среьрйлЯ,

__ 2004 года в /о

на заседании диссертационного Совета Д 208.094.02 при Саратовском государственном медицинском университете (410012, Саратов, Б. Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан ¿^^^^р 2003

года.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

Елисеев Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и остается актуальной проблемой в клинике внутренних болезней. Число больных пептической язвой среди взрослого населения планеты составляет 8-10% [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001]. Пик заболеваемости приходится на возраст до 50 лет - период максимальной интеллектуальной и физической активности человека; болезнь имеет склонность к тяжелому течению, развитию опасных для жизни осложнений, частота которых, несмотря на совершенствование антисекреторных препаратов и появление новых схем лечения, не только не уменьшается, но имеет тенденцию к росту [Лапина Т.Л., 2002; Gisbert J.P., Pajares J.M., 2003].

В настоящее время общепринятые теории ульцерогенеза рассматриваются в свете персистирования Helicobacter pylori и влияния кислотно-пептического фактора, усиливающих взаимное патогенное действие, при этом Helicobacter pylori поддерживает хроническое течение заболевания, создавая угрозу рецидива [Исаков В.А.с соавт., 2003].

По самым оптимистичным прогнозам, эпителизация дуоденальной язвы сопровождается элиминацией возбудителя в 80-89% случаев [Graham D.Y., Core М.Р., 1998]. Эффект зрадикационпой терапии в РФ еще ниже, что во многом связано с выработкой Helicobacter pylori факторов резистентности к компонентам антимикробной терапии [Иваницкий И.О., 1998; Кудрявцева Л.В., 2000], поэтому у части больных на фоне сформировавшегося рубца сохраняется персистенция Helicobacter pylori, что создает предпосылки для рецидивирования и становится поводом для поиска и внедрения новых схем эрадикации.

Вариации приема антибиотиков и связанная с этим устойчивость Helicobacter pylori не являются единственной причиной неэффективной эрадикации. На исходы лечения существенно влияет генетически детерминированное состояние неспецифической и иммунный статус макроорганизма; первостепенное значение приобретает функциональная активность иммунной системы [Мегро Ф., 2002].

В современных концепциях патогенеза язвенной болезни двенадцатиперстной кишки большое значение придается нарушениям в системе защитных механизмов и, прежде всего, в иммунной системе, определяющей течение репаративных процессов [Гуляев П.В. с соавт., 2001; Ющук II.Д. с соавт., 2002; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2003]. Большинство исследований посвящено изучению местных защитных составляющих как неспецифических факторов, так и иммунных. Участие системных иммунных механизмов в возникновении и рецидивировании язвенной болезни изучено в гораздо меньшей степени.

Недостаточно исследованной остается функциональная активность иммунной системы, изменяющаяся под действием цитокинов. Не изучены взаимосвязи между особенностями течения заболевания, структурными особенностями периульцерозной зоны, иммунным гомеостазом, показателями неспецифической резистентности - биоценозом кишечника и эффективностью эрадикационной терапии.

Все изложенное и определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Разработка диагностических критериев эволюции пептического дефекта и оценка эффективности терапии на основе клинико-морфологичееких, бактериологических признаков, показателей иммунного статуса и анализа функциональной активности клеточного звена иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Задачи исследования

1.У больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, выявить связь оинико-морфологических особенностей течения заболевания, иммунного статуса (клеточного и гуморального иммунитета) и функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета.

2. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, исследовать характер и активность гастрита и структурные особенности слизистой оболочки периульцерозной зоны в зависимости от функциональной активности клеточного звена иммунитета.

3. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, в динамике заболевания исследовать уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки.

4. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, изучить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, пролиферативную активность клеток лимфоидного ряда и уровень противоорганных антител в динамике лечения при успешной и неэффективной эрадикации.

5. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, изучить показатель неспецифической резистентности - биоценоз толстой кишки в ходе эволюции пептического дефекта при различных исходах эрадикационной терапии.

6. На основании проведенных исследований определить предикторы эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна исследования

Впервые у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, определены значение для клинико-морфологических проявлений острой стадии и характера течения заболевания изменений клеточного и гуморального иммунитета, нарушения

функциональной активности Т-лимфоцитов и образования противоорганных антител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. Впервые выявлена взаимосвязь структурных особенностей слизистой оболочки гастродуоденальной области и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, а также уровня аутоантител к тканям желудка и двенадцатиперстной кишки. Впервые определено значение нарушений иммунного гомеостаза для формирования желудочной метаплазии и дисплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Впервые показано, что у больных с рецидивирующим (чаще, чем два раза в год) течением заболевания нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета в сочетании с угнетением пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток, высоким уровнем аутоантител к тканям желудка и двенадцатиперстной кишки являются предикторами недостаточной эффективности повторных курсов эрадикации при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Практическая значимость исследования

Предложен алгоритм обследования больного язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, для прогнозирования результатов эрадикационной терапии. На основании проведенного исследования установлено, что в оценке течения и исходов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobaclcr pylori, а также при прогнозировании эффективности эрадикации необходимо учитывать состояние иммунного статуса организма, функциональную активность клеток лимфоидного ряда и уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки. Динамическое изучение этих показателей позволит индивидуализировать оценку течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и станет основой для дифференцированного подхода к пациентам с выделением группы лиц, потенциально резистентных к эрадикационной терапии и в этой связи нуждающихся в специализированной иммунологической коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, возникает и рецидивирует на фоне нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета: лимфопении, дисбаланса субпопуляций Т-клеток с уменьшением количества хелперов (CD4) и возрастанием количества супрессоров (CDg), повышения уровня IgA при снижении показателей IgG и активации продукции аутоантилет к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. При впервые выявленном заболевании, редком рецидивировании болезни изменения иммунного гомеостаза выражены менее значительно, чем при часто рецидивирующем (более двух обострений в год) течении болезни.

2.Активность гастрита и дуоденита, явления метаплазии и дисплазии слизистой гастродуоденальной зоны во многом определяются функциональной

активностью иммунокомпетентных клеток, продукцией аутоантитсл к тканям желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок.

3. Эффективная эрадикация при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки во многом связана с функциональной активностью клеток лимфоидного ряда, уровнем противоорганных антител. Успешная эрадикация Helicobacter pylori ассоциирована с высокой пролиферативной способностью иммунокомпетентных клеток под влиянием цитокинов при увеличении числа естественных киллеров (CDiö) в период обострения заболевания. Угнетение пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток и высокий уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки, выявленные в период обострения и сохраняющиеся в динамике лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, являются предикторами неэффективности повторных курсов эрадикации.

4. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, протекает с нарушениями микроэкологии толстой кишки. Дисбиоз регистрируется в динамике заболевания у 54% больных, у которых и последующем эффективна эрадикация, при этом его степень на фоне лечения не нарастает. У 77,4% пациентов, у которых после лечения персистировал 1 Ielicobacter pylori, на фоне эрадикационной терапии происходило усугубление степени дисбиоза, что относится к прогностически неблагоприятным факторам.

Внедрение результатов исследования в практику

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику гастроэнтерологических отделений клинической больницы №5, гастроэнтерологического отделения Клинической больницы №3 Саратовского медицинского университета, Саратовского городского гастроэнтерологического диспансера. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследований отражены в методических рекомендациях для врачей-гастроэнтерологов, терапевтов, иммунологов «Клинико-морфологические и иммунологические аспекты формирования пептического дефекта и прогнозирование эффективности лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки», утвержденных МЗ РФ (Саратов,2003).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII Международном конгрессе по иммунореабилитации (Канн, Франция, 2002); Общероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Дагомыс, 2003); Девятой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003); 31-й научной конференции Всероссийского общества гастроэнтерологов им. В.Х. Василенко (Смоленск, 2003); 6-й региональной научно-практичсской • конференции молодых ученых, специалистов и студентов (Ростов-на-Дону, 2003); конференции молодых ученых Саратовского медицинского университета

(Саратов, 2003), 5-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Пстсрбург-Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003), на межкафедральной конференции кафедр факультетской терапии лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, гигиены и экологии СГМУ, микробиологии, вирусологии и иммунологии, сотрудников иммунологического отдела ВНИПЧИ «Микроб».

По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Структура ц объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 304 источника, из них 181 отечественных и 123 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Собственные наблюдения охватывают период с 1999 по 2003 гг. Контингент обследованных включал 129 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), ассоциированной с Helicobacter pylori (HP), которые ретроспективно были разделены на две группы согласно различному исходу эрадикационной терапии: у 98 пациентов (76 %) первой группы (группа А) после курса антибактериальной терапии были достигнуты положительная динамика и эрадикация возбудителя; вторую группу (группа В) составил 31 пациент (24%), который оказался рефрактерным к повторным курсам антибактериального лечения с сохранением HP в слизистой оболочке желудка. Группу сравнения составили 30 больных хроническим НР-ассоциированным гастритом (ХГ); контрольную группу - 21 практически здоровый человек.

Диагностика язвенной болезни базировалась на классических критериях [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 2001] и включала в себя клинико-эндоскопическое, рентгенологическое, морфологическое и лабораторное обследования. Верификацию хронического гастрита осуществляли по классификационным признакам, предложенным Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Сидней, 1990, Хьюстон, 1996), с учетом традиционных для России взглядов [Аруин Л.И. с соавт., 1993, 1998] на основании эндоскопических и морфологических критериев.

Всем обследованным пациентам назначали комплексное лечение при эндоскопическом контроле результатов. Проводили эрадикационную терапию: ингибитор протонной помпы - омепразол (ультоп) по 20 мг 2 раза в день и два антибактериальных препарата - кларитромицин (фромилид) 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин (хиконцил) по 1г 2 раза в сутки в течение 7 дней. Контроль эрадикации осуществляли через 4-6 недель после окончания терапии.

При неэффективности первого курса проводили повторную эрадикацию с применением квадротерапии: омепразол (ультоп) по 20 мг 2 раза в день, де-нол 500 ml- 4 раза, тетрациклин по 500 мг 4 раза, метронидазол 500 мг 3 раза с последующим контролем ее эффективности также через 4-6 недель.

Материал для морфологического исследования получали прицельно под контролем эзофагогастроскопа из антралыюго отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки активность хронического воспаления, явления атрофии, желудочной метаплазии оценивались полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon М. et al., 1996]. Для определения HP в слизистой оболочке антрального отдела желудка исследовались мазки-отпечатки с поверхности биоптатов, окрашенные по Романовскому-Гимза. Гистобактериоскопию дополняли реакцией иммунофлюоресценции с моноклональными антителами с использованием наборов реактивов «DAKO» по стандартной методике.

Морфологические исследования проведены при консультативной поддержке заведующего кафедрой патологической анатомии СГМУ канд.мед. наук доцента П.Ф. Аверьянова, за что автор выражает ему искреннюю признательность.

В работе использованы методики оценки основных показателей иммунного гомеостаза и уровня аутоантител. Некоторые специальные лабораторные исследования проведены совместно с сотрудниками РосНИПЧИ «Микроб» (с канд.биол.наук Н.В.Емельяновой), с врачом-лаборантом детской инфекционной больницы № 5 (канд.мед.наук И.А.Бережновой), с ассистентом кафедры клинической фармакологии СГМУ (канд .мед.наук Н.Ю.Шаниной), за 410 автор искренне благодарен коллегам.

Иммунологические методы обследования включали в себя:

- получение лимфоцитов из периферической гепаринизированной крови, которые проводили методом седиментации клеток по A. Bojum (1968) на градиенте фиколл - верографина (плотность 1,077 н/ма) [Вличестер Р.Д., Фу С.М., 1980];

фенотипирование лимфоцитов осуществляли непрямым иммунофлуоресцентным методом [Хавинсон В.Х., 1989] с помощью моноклональных антител по СД-рецепторам, производства «Sorbent Ltd» Института иммунологии МЗ России и «Медбиосервис» на люминесцентном микроскопе «Люминал Р-8». Определяли Т-лимфоциты (общая популяция -CDj); Т-хелперы (субпопуляция Тх - CD4); Т-супрессоры (субпопуляция Тс -CD8); В-лимфоциты (субпопуляция CD72); натуральные киллеры - NK (субпопуляция CD)6) и иммунорегуляторный индекс CD4/CD8.

- степень иммунной недостаточности (СИН) по основным видам СВ-рецепторов оценивали по индексу, предложенному A.M. Земсковым, В.М.

т „то I Показатель СП - больного

Земсковым (1994): ---

^ Показатель СД - здоровых

- сывороточные иммуноглобулины классов А, М, G изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (1968);

- органоспецифические аутоантитела в сыворотке крови определяли микрометодом РНГА в микротитраторе типа «Takatsy» с использованием противоорганных эритроцитарных диагностикумов «Step-test». В группе практически здоровых лиц титр аутоантител отсутствовал или не превышал 1:4.

Тестирование функциональной активности иммунокомпетентных клеток осуществлено:

в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с неспецифическими митогенами и интерлейкинами (ИЛ-1 и ИЛ-2).

В исследованиях использован ЗН-тимидип фирмы Amersham (США) с удельной активностью 17 Ме Bg/ mM. Результаты выражали в индексах стимуляции, которые определялись как отношение радиоактивности включенного изотопа в культурах лимфоцитов с добавлением митогена к соответствующей величине в контрольных культурах лимфоцитов без митогена [Емельянова Н.В., 1992].

Для оценки активности Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 использовали метод, основанный на способности цитокина вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцированную неспецифическим митогеном ФГА [Емельянова Н.В., 1992; Oppenheim J.J., Gery J., 1982]. Величину пролиферативпой активности выражали в индексах стимуляции (ИС), представляющих отношение величины пролиферативной активности исследуемых культур клеток с ФГА к величине пролиферативной активности контрольных Т-лимфоцитов без ФГА. Активность ИЛ-1 оценивали по величине ком ито генного

, , ИС культуры + ФГА эффекта =--——-.

ИС культуры

Для тестирования активности ИЛ-2 применяли метод, основанный на способности ИЛ-2 поддерживать рост Т-клеток, активированных митогеном (СопА). Активность ИЛ-2 выражена в индексах стимуляции, представляющих собой отношение уровня пролиферации СопА-бластеров в присутствии супернатантов клеток пациентов с ЯБДК к пролиферации контрольных СопА-бластеров [Меримская М.С. и др., 1986].

Бактериологическая оценка микробиоценоза толстой кишки основывалась на исследовании микрофлоры кала с выделением степеней дисбактериоза [Митрохин с соавт.,1997; Бондаренко В.М с соавт.,1998]. В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника, утвержденные МЗ РФ (Москва, 1991).

Клинико-инструментальное, морфологическое и иммунологическое обследования проводились перед началом лечения и в фазу ремиссии (через 33,5 месяца с момента обострения).

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «MEDSTAT». У пациентов с ЯБДК, ХГ и у практически здоровых лиц были проанализированы 65 клинических, морфологических и иммунологических показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Собственные данные подтверждают сложившееся в литературе мнение о том, что современная клиническая картина язвенной болезни двенадцатиперстной кишки находится в полном соответствии с классическими представлениями о данном заболевании [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 2001]. Это может быть связано с тем, что под нашим наблюдением находились госпитальные больные, направленные на стационарное лечение амбулаторно-поликлинической сетью уже с так называемой «язвеноподобной» симптоматикой.

Анализ анамнестических данных показал, что у пациентов с ЯБДК, в последующем сохранивших в процессе лечения HP, заболевание имеет более упорное течение: обострения 2 раза и более в год и наблюдаются среди этих пациентов достоверно чаще по сравнению с группой больных ЯБДК, где была достигнута эрадикация возбудителя.

Согласно результатам морфологического исследования в группе пациентов с ЯБДК, «рефрактерных» к антихеликобактерной терапии, чаще отмечаются атрофические изменения, дисплазия (I степень) эпителия слизистой оболочки желудка и метапластические изменения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Хотя достоверных различий по степени обсеменения HP в сравниваемых группах пациентов выявлено не было, у пациентов с ЯБДК, у которых была достигнута эрадикация возбудителя (группа А) регистрировались более активные воспалительные изменения в слизистой оболочке желудка с выраженной нейтрофильной и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (I степень - 27,5%, II степень - 64,3%, III степень - 8,2% пациентов) по сравнению с показателями у пациентов группы В (I степень -51,5%, II степень - 45,2%, III степень - 3,2%о пациентов).

При изучении иммунного гомеостаза до лечения, отмечено, что фаза обострения ЯБДК сопровождается достоверным снижением количества лимфоцитов (CD3) по сравнению со здоровыми и больными ХГ (табл.1).

При этом уже в период обострения у «рефрактерных» впоследствии к лечению пациентов (группа В) отмечаются более низкие показатели содержания Т-клеток в крови, чем у больных с успешной впоследствии эрадикацией. На фоне лимфопении при обострении ЯБДК наблюдается дисбаланс субпоиуляций Т-клеток с уменьшением их хелперной части (CD4), возрастанием количества супрессоров (CD8) и, соответственно, снижение м иммунорегуляториого индекса CD4/CD8 по сравнению с таковыми у здоровых лиц и пациентов с ХГ.

Особенно важен факт достоверного различия индекса CD4/CD8 в группах ЯБДК (А и В), что указывает на более глубокие изменения реактивности у больных, сохранивших в процессе лечения HP в слизистой гастродуоденальной зоны и имеющих самые низкие значения индекса (группа В).

Таблица 1

Показатели иммунного статуса у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (до лечения)_

Группы Здоровые (п=21) Больные ХГ (п=30) Больные ЯБДК

Показатели Группа А (п=98) Группа В (п=31)

лейкоциты х 109/л 6,30±0,22 6,80±0,16 8,42±0,11** 7,59±0,19**

лимфоциты, % 25,10±0,67 24,10±0,48 23,91±0,24 23,12±0,58*

С03 (Т), % 60,30±0,84 57,70^0,61* 54,72±0,46** 50,17±0,55**"

СИ, (X), % 46,20±0,45 43,74±0,36* 43,58±0,49* 40,27±0,44***

СГ)8 (С), % 20,82±0,45 22,80±0,26* 24,40±0,35** 25,90*0,36*^

со4/со8 2,23±0,03 1,92±0,01* 1,80±0,02** 1,56±0,02**"

СП12 (В), % 10,80±0,40 10,22±0,34 10,43±0,30 10,22±0,47

С016(ЕК),% 20,43±0,44 22,93±0,33* 24,51±0,24** 21,80^0,72'

1ц А 2,23±0,12 2,24±0,11 3,09±0,05** 2,51±0,07**''

1« М 1,22±0,08 1,23±0,06 1,24±0,04 1,21 ±0,06

!»С 13,90±0,15 12,95±0,12* 11,21±0,21** 10,23±0,23**"

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХГ в фазе обострения (р<0,05); *- показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ЯБДК ( А ) ,(р<0,05).

В момент обострения у больных ЯБДК, имеющих в дальнейшем положительную динамику и эрадикацию возбудителя, исходные уровни естественных киллеров (ЕК) достоверно превышали аналогичный показатель больных В-группы, у которых содержание естественных киллеров не отличалось от показателей контрольной группы.

При обострении ЯБДК у больных группы А наблюдалось достоверное повышение уровня ^А при снижении показателей ^О. В группе больных ЯБДК В обнаружены сниженные показатели иммуноглобулинов в, А, М, что свидетельствует о нарушениях и в гуморальном звене иммунитета.

У больных ХГ и ЯБДК подтверждена различная степень иммунной недостаточности, носящая транзиторный характер (от 4,0 до 24,4), наиболее значимая в группе ЯБДК В (24,4), что приближается к пограничным ее значениям (33,0), когда показана иммунокоррекция. Наиболее выраженная степень иммунной недостаточности зафиксирована в субпопуляции Т-супрессоров (С08): 17,2 - в группе А, 24,4 - в группе В.

Обострение язвенной болезни характеризуется неоднозначной активностью пролиферативных процессов в группах больных ЯБДК А и В, имеющих в последующем разный исход антибактериальной терапии. Так, индекс стимуляции пролиферативной активности (в РБТЛ) в момент обострения язвенного процесса в группе А нарастает, достоверно превосходя аналогичные данные пациентов с ХГ, тогда как у больных ЯБДК группы В процессы пролиферации лимфоцитов угнетены и не достигают значений в группе больных ХГ (табл.2).

Таблица 2

Пролиферативная активность Т-лимфоцитов в фазе обострения язвенной

болезнью двенадцатиперстной кишки

^^ Группы Здоровые (п=21) Больные ХГ (п=30) Больные ЯБДК

Группа А (п=98) Группа В (п=31)

Индекс стимуляции в РБТЛ с ФГА, у.е. 2,33±0,12 3,08±0,11 * 4,62±0,12** 2,85±0,09"

Индекс стимуляции клеток с ИЛ-1+ФГА, у.е. 1,52 ±0,11 3,83 ±0,13* 12,78±0,29** 5,39±0,38**#

Индекс стимуляции клеток с ИЛ-1 без ФГА, у.е. 1,20 ±0,06 2,52 ± 0,12* 4,91±0,25** 2,07±0,19'г

Индекс стимуляции СопА-бластов в присутствии ИЛ-2, у.е. 4,98 ±0,15 9,27 ±0,38* 8,25±0,20** 5,6(Ж),17**в

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия но сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХГ в фазу обострения (р<0,05); *- показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ЯБДК А (р<0,05).

Средние показатели пролиферативной активности культур клеток в присутствии ИЛ-1 (без применения ФГА) были в 2,5 раза выше в группе А, чем у больных в группе В. Эта разница в уровнях комитогенного эффекта, позволяющего оценивать активность ИЛ-1, сохранялась и после добавления митогена ФГА, подтверждая сниженный потенциал пролиферативных процессов у пациентов в группе В. Индекс стимуляции СопА-бластов в присутствии ИЛ-2 у этих пациентов был также достоверно снижен (р<0,05).

Увеличение функциональной активности Т-лимфоцитов под действием цитокинов ассоциировано с высокой активностью антрального гастрита, лейкоцитарной инфильтрацией и степенью обсеменения слизистой оболочки желудка НР. Нами выявлена прямая корреляция индекса стимуляции Т-клеток с ИЛ-1 как с применением ФГА, так и без него, с активностью гастрита (г=0,72,

0,68 и г=0,63, 0,57 соответственно и группах больных ЯБДК А и В), с пейтрофильпой инфильтрацией слизистой оболочки желудка (г=0,75, 0,72 и г=0,58, 0,54 соответственно в группах больных ЯБДК А и В) и степенью обсеменения НР (г=0,78, 0,70 и г=0,59, 0,55 соответственно в группах больных ЯБДК А и В).

Индекс стимуляции пролиферации СопА-бластов в присутствии ИЛ-2 коррелировал со степенью активности гастрита (г=0,68 и 0,55 соответственно в группах больных ЯБДК А и В) и степенью обсеменения НР (г=0,82 и 0,63 соответственно в группах больных ЯБДК А и В).

Таким образом, образование пептического дефекта в двенадцатиперстной кишке сопровождается увеличением функциональной активности Т-клеток, что характеризует проявление не только местной, но и общей реакции организма на повреждение.

Изменение иммунного гомеостаза при обострении. ЯБДК сопровождается также повышением уровня противоорганных антител. Нами обнаружены сывороточные антитела в высоких титрах к желудку, двенадцатиперстной и толстой кишке.

Изменения уровня аутоантитсл у пациентов ЯБДК группы В имеют более выраженный характер, превосходя аналогичные показатели (р<0,05) в группе А. При этом уровень титра аутоантител к желудку коррелирует с наличием атрофических и диспластических изменений в слизистой оболочке желудка (г-0,80 и 0,74). Это доказывает более глубокие нарушения в исследуемых органах у больных ЯБДК (В).

Одним из эндогенных факторов, усугубляющих и поддерживающих иммунодефицитное состояние, становится нарушение в нормальной микроэкологии организма, прежде всего - в микрофлоре кишечника, которая представляет собой мощный фактор неспецифической резистентности. У больных ЯБДК была исследована в динамике кишечная микрофлора.

До лечения дисбиоз кишечника у больных ЯБДК группы А определялся в 54% случаев, а больных ЯБДК группы В достоверно чаще - в 77,4% случаев. При сравнении полученных результатов у пациентов анализируемых групп установлено, что у больных ЯБДК, имевших впоследствии неэффективную эрадикацию, дисбиоз 1-й степени обнаруживался в 3,7 раза реже, а 2-й степени - в 4 раза, 3-й степени - в 3,2 раза чаще.

При количественном анализе микрофлоры толстой кишки до лечения установлено, что у больных ЯБДК группы В частота обнаружения кишечной палочки, имеющей лактозонегативные свойства, протея, золотистых стафиллококков, энтерококков, синегнойной палочки, клостридий была выше, а содержание бифидобактерий и лактобактерий - ниже, по сравнению с аналогичными показателями у больных ЯБДК группы А. Выраженные дисбиотические сдвиги в толстой кишке свидетельствуют о снижении неслецифической резистентности у пациентов с ЯБДК, ассоциированной с НР.

Таким образом, образование дуоденальной пептической язвы - не только результат локальных повреждений слизистой оболочки двенадцатиперстной

кишки на фоне дисбаланса факторов «агрессии» и «защиты», но и следствие «срыва» адаптации, нарушения защитных и компенсаторных функций организма, а именно, дисбаланса в иммунной системе.

При анализе клинических и эндоскопических признаков отмечено, что при достижении эрадикации НР в более короткие сроки (в среднем за 15,14 ± 0,36 дней) достигаются уменьшение воспалительных изменений в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны и клинико-эндоскопичсское заживление пептического дефекта, чем в группе пациентов, у которых эрадикация не была достигнута (в среднем - 24,45 ± 0,81 дня).

Проведенные в динамике морфологические исследования показали, что после успешной эрадикации (группа А) характер гастрита не изменялся. В то же время, после неэффективной эрадикации достоверно увеличивалось число пациентов, имеющих гастрит с поражением желез и умеренной атрофией (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения и в группе больных ЯБДК А).

После эпителизации язвы и успешной эрадикации НР регрессия антрального гастрита, уменьшение явлений дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка и желудочной метаплазии эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки достигаются достоверно чаще, чем в группе пациентов с неэффективной эрадикацией. При персистенции НР на фоне эпителизации язвы сохранялись явления активного гастрита, нарастала частота встречаемости диспластических изменений эпителия желудка и желудочной метаплазии в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки.

После лечения у пациентов ЯБДК, у которых достигнута эрадикация, восстанавливался уровень лимфоцитов, количество Т-хелперов (СВ4) и Т-супрессоров (СБ8) имело тенденцию к нормализации, с одновременным улучшением показателей иммунорегуляторного индекса С04/С08. У пациентов с ЯБДК группы А сохранялось умеренное снижение общей популяции Т-клеток (С03), вместе с тем отмечается положительная динамика по данным показателям по сравнению со значениями до лечения (табл.3). По-видимому, позитивный сдвиг в состоянии Т-иммунного функционирования, а также адекватная реакция субпопуляции ЕК (СД^), проявившаяся в ее активации на высоте обострения и снизившаяся в процессе лечения, внесли свой вклад в эпителизацию язвенного дефекта и эрадикацию НР.

У пациентов ЯБДК (В) и после лечения сохраняется лимфопения, общая популяция Т-лимфоцитов СБз снижена, как и ее хелперная фракция С04, при высоком уровне супрессоров СБ», достоверно отличаясь от аналогичных показателей в группе с успешной эрадикацией. Показатели иммуннорегуляторного индекса подтверждают разбалансировку в системе С04/СБ8 у пациентов с неэффективной эрадикацией.

На фоне проводимой антисекреторной и антибактериальной терапии при ЯБДК в группе А произошло выравнивание показателей клеточного звена иммунитета, что отразилось на показателях иммунной недостаточности -наблюдалось выравнивание иммунорегуляторного индекса.

Таблица 3

Иммунный статус пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в периоде ремиссии

Группы Показатели Здоровые (п=21) Больные ЯБДК

Группа А(п=98) Группа В(п=31)

Лейкоциты х109/л 6,30±0,27 6,30±0,14 6,09±0,16

Лимфоциты, % 25,10±0,61 25,69±0,17 23,5±0,42*

СО, (Т), % 60,30±0,68 57,95±0,35* 52,19±0,38"

СЦ, (X), % 46,20±0,39 45,57±0,49 42,27±0,39"

С1Э8 (С), % 20,8±0,5 21,6±0,36 23,91±0,30*

С04/СБ8 2,30±0,05 2,33± 0,03 1,69±0,03#

СЭ72 (В), % 10,80±0,42 10,37±0,30 10,22±0,42

С016 (ЕК), % 20,42±0,44 20,86±0,35 21,15±0,49

1«А 2,23±0,07 2,51±0,07 2,21±0,06''

18 М 1,22±0,05 1,21±0,04 1,22±0,05

13,90±0,02 12,96±0,21* 11,02±0,19#

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ЯБДК А (р<0,05).

После лечения показатели клеточного звена иммунитета у пациентов ЯБДК с неэффективной эрадикацией имели в целом некоторую тенденцию к нормализации, однако сохранялись дисбаланс популяций, а степень иммунной недостаточности (СИН) оставалась высокой по сравнению с пациентами, у которых элиминирован НР.

Успешная эрадикация способствовала снижению активности клеточных пролиферативных процессов, а при нерезультативной сохранялись нарушения иммунного гомеостаза под действием провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2). При достижении эрадикации НР пролиферативная активность клеток лимфоидного ряда восстанавливалась. Вместе с тем, в группе пациентов с ЯБДК, у которых персистирована инфекция НР, пролиферативная активность сохранялась измененной (табл.4).

Таблица 4

Пролиферативная активность Т-лимфоцитов в фазе ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (после проведенного лечения)_

Группы Здоровые (п=21) Больные ХГ (п=30) Больные .ЯБДК

Группа А (п=98) Группа В (п=31)

Индекс стимуляции в РБТЛ с ФГА, у .е. 2,33±0,22 2,47±0,11 2,84±0,13 3,32±0,16**';

% от исходного -19,8 -38,5 + 16,5

Индекс стимуляции клеток с ИЛ-1+ФГА, у.е. 1,52±0,13 2,55 ± 0,11* 5,66±0,27** 6,83±0,38**"

% от исходного -33,4 -56,2 +26,5

Индекс стимуляции клеток с ИЛ-1 без ФГА, у.е. 1,20±0,13 2,22 ± 0,08* 2,57+0,16* 2,38+0,23*

% от исходного -11,9 -48,3 + 14,9

Индекс стимуляции СопА-бластов в присутствии ИЛ-2, у.е. 4,98±0,21 6,20±0,47 5,33+0,22 6,03±0,18*

% от исходного -31,8 -35,4 +7,7

Примечание: % от исходных аналогичных значений до лечения; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХГ (р<0,05); #- показатели в группе больных ЯБДК А имеют достоверные различия со значениями в фуппе больных ЯБДК В (р<0,05).

При неэффективной эрадикации, даже после эпителизации язвенного дефекта, поддерживается активный воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки: нами выявлена прямая корреляция индекса стимуляции клеток с ИЛ-1 с применением ФГА и индекса стимуляции пролиферации СопА-бластов в присутствии ИЛ-2 с активностью гастрита и дуоденита (г=0,75 и 0,63 и г=0,70 и 0,59 соответственно).

Известно, что желудочная метаплазия коррелирует с тяжестью дуоденита, при этом высказывается мнение, что воспаление и метаплазия возникают под действием общих факторов [Аруин Л.И., 1998]. Не исключено, что определенное значение в формировании, как активного воспалительного процесса, так и метаплазии эпителия двенадцатиперстной кишки, имеет повышение активности Т-клеток под действием провоспалительных цитокинов

(ИЛ-1 и ИЛ-2) на фоне персистенции ИР. Так, нами выявлена прямая зависимость между индексом стимуляции клеток с ИЛ-1 с применением ФГА, индексом стимуляции пролиферации СопА-бластов в присутствии ИЛ-2 и наличием желудочной метаплазии эпителия двенадцатиперстной кишки (г=0,58, 0,55 и г=0,76 и 0,65 соответственно в группах больных ЯБДК А и В).

В настоящее время желудочная метаплазия рассматривается как предъязвенное состояние, при котором на фоне персистенции НР поддерживаются условия, способствующие рецидивированию дуоденальной язвы.

При эффективной эрадикации (в группе А), отмечено достоверное снижение уровня противоорганных антител. В группе больных ЯБДК (В), рефрактерных к проведенной антибактериальной терапии, и после ее окончания титры исследованных аутоантител достоверно превышали их аналогичные показатели в группе ЯБДК (А). Высокий уровень аутоантител к двенадцатиперстной кишке оказывает негативное воздействие на сроки рубцевания пептического дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки (г—0,55 и 0,69 соответственно в группах больных ЯБДК А и В).

После проведения эрадикации у больных ЯБДК группы А явления дисбиоза кишечника наросли незначительно (56,1% - после, вместо 54% - до лечения). При этом число больных, имеющих дисбактериоз 2-й степени, уменьшилось, а количество пациентов с дисбактериозом 1-й достоверно увеличилось. Очевидно, что курс антибактериальной терапии у пациентов, имеющих изначально значительные изменения в иммунной системе, не устраняли нарушений микроэкологии кишечника, а в ряде случаев даже усугубляли их. При неэффективной эрадикации после двух курсов антибактериальной терапии дисбиоз кишечника был выявлен у абсолютного большинства пациентов, при этом достоверно увеличилось число пациентов, имеющих дисбиоз 3-й степени.

Результаты клинико-эндоскопических и морфологических исследований показали, что при достижении эрадикации НР в слизистой оболочке желудка ликвидируется или уменьшается активность гастрита, уменьшаются частота встречаемости и степень дисплазии и желудочной метаплазии слизистой двенадцатиперстной кишки. В результате сокращаются сроки заживления пептического дефекта.

Сохраняющаяся микробная экспансия НР обусловливает активность гастрита, нарушение процессов регенерации и дифференцировки клеток (явления дисплазии эпителия желудка и желудочной метаплазии), определяет замедление процессов репарации пептической язвы двенадцатиперстной кишки и создает предпосылки для рецидивирующего течения заболевания.

Изучение состояния иммунного гомеостаза у пациентов с ЯБДК, ассоциированной с НР, выявило разнообразные комбинированные виды нарушений иммунитета в 100 % случаев. Среди пациентов обнаружены две альтернативные группы, различающиеся исходно по особенностям клинического течения, показателям клеточного, гуморального иммунитета, по

уровню аутоантител. В последующем указанные различия определили исходы эрадикационной терапии - положительный с элиминацией НР, и негативный -с сохранением НР в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Установлено, что у 76 % обследованных пациентов с ЯБДК, у которых была впоследствии была достигнута эрадикация НР, имеется сочетанное мозаичное нарушение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, умеренное повышение уровня аутоантител к желудку, двенадцатиперстной кишке и к кишечнику. Пациенты этой группы характеризуются повышением числа естественных киллеров (СД16), высокой функциональной активностью Т-клеточного звена иммунитета под действием цитокинов - интерлейкина-1 и интерлейкина-2. Изначально высокая функциональная активность клеточного звена иммунитета при ЯБДК, ассоциированной с НР-инфекцией, способствует эффективной эрадикации.

У 24% больных ЯБДК, у которых после двух курсов антибактериальной терапии сохранялась инфекция НР в антральном отделе желудка, обнаруженные до лечения нарушения популяционного спектра и уровня Т- и В-лимфоцитов сопровождались угнетением пролиферативной способности Т-клеток. Значительные нарушения в иммунной системе в этой группе пациентов до лечения отягощают течение и прогноз патологического процесса: с одной стороны, на фоне существующего иммунного дисбаланса наблюдается угнетение процессов регенерации, хронизация язвенного процесса, частое рецидивирование заболевания, в свою очередь, прогрессирование язвенной болезни истощает адаптационные системы организма и приводит к развитию вторичной иммунологической недостаточности.

Прогностически неблагоприятным является также высокий уровень аутоантител, обнаруженный в остром периоде и сохраняющийся в процессе лечения. Существенное значение в исходе эрадикационной терапии принадлежит также фактору неспецифической резистентности - биоценозу кишечника.

Клинико-морфологический мониторинг и иммунологический мониторинг в сочетании с динамическим исследованием микробиоценоза кишечника может быть использован для динамического наблюдения за больными, оценки результатов эрадикационной терапии и выявления лиц с потенциально неэффективной эрадикацией.

Пациенты с ЯБДК, ассоциированной с НР, имеющие высокие титры антител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки, низкую функциональную активность иммунной системы, прогрессирующий дисбиоз толстой кишки, должны стать предметом специального диспансерного наблюдения и направленного терапевтического воздействия.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-морфологцчески выраженное обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, характеризуется нарушениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета: лимфопенией, дисбалансом субпопуляций Т-клеток с уменьшением их хелперной части (CD4) и возрастанием количества супрессоров (CD«), повышением уровня IgA при снижении показателей IgG. Часто (более 2 раз в год) рецидивирующее течение болезни ассоциировано с более значительными нарушениями в иммунологическом гомеостазе и сниженным иммунорегуляторным индексом (отношение CD4/CDS).

2. Активность гастрита и желудочная метаплазия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных дуоденальной язвой, ассоциированной с Helicobacter pylori, коррелируют с изменениями функциональной активности Т-лимфоцитов.

3. Фазе обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, соответствует повышение уровня аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки. Между сроками рубцевания пептического дефекта при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и уровнем аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой кишки существует прямая связь.

4. Для обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, характерен дисбиоз толстой кишки, выраженность которого во многом определяет эффективность эрадикационной терапии: максимальные нарушения биоценоза наблюдаются и нарастают в процессе лечения у 77,4% пациентов, у которых после проведения эрадикации персистирует Helicobacter pylori; менее значительные дисбиотические сдвиги выявляются и не нарастают в процессе лечения у 54% больных, у которых достигается успешная эрадикация.

5. Элиминация Helicobacter pylori происходит у пациентов, у которых обострение заболевания сопровождается высокой активностью антрального гастрита, повышением пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток, повышением иммунорегуляторного индекса, числа естественных киллеров (CD16). Клинико-эндоскопическая ремиссия у таких пациентов характеризуется восстановлением показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета и нормализацией функциональной активности Т-лимфоцитов.

6. Предикторами неэффективной эрадикации являются: часто рецидивирующее течение заболевания (с обострениями более 2 раз в год), выраженность желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке и наличие значительной атрофии в антральном отделе желудка, угнетение пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток на фоне цитокиновой стимуляции, высокий уровень противоорганных антител,

значительные нарушения кишечного биоценоза с преобладанием дисбиоза Ш степени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели иммунного статуса и функциональной активности лимфоцитов, уровень противоорганнных антител к тканям гастродуоденалыюй зоны и толстой кишки при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, могут быть использованы в качестве дополнительного критерия, отражающего активность воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны; изучение указанных показателей в динамике заболевания позволяет определить полноценность клинико-морфологической ремиссии.

2. Для оптимизации лечения пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, и для выделения групп риска по неэффективности эрадикационной терапии целесообразны исследование иммунного статуса организма, проведение анализа функциональной активности Т-кяеток и определение уровня противоорганных антител к тканям желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Пациентам с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, у которых два курса антибактериальной терапии нерезультативны, необходимо обследование у врача-иммунолога с целью динамического контроля иммунного статуса и возможной его коррекции.

4. В связи с наличием у значительного числа пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, кишечного дисбиоза, выраженность которого ассоциирована со степенью иммунной недостаточности и, соответственно, с неблагоприятным исходом эрадикационной терапии, в комплексное лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки следует включать пробиотики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козлова И.В., Емельянова Н.В., Саджад Ахмад Хан. Изменения иммунного статуса больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки под влиянием лазерной терапии // International Journal on Immunorehabilitation - 2002. - V.4, N1. - P. 151.

2. Саджад Ахмад Хан, Емельянова Н.В. Показатели цитокинового звена иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с геликобактерной инфекцией // В сб. науч. тр. «Молодые ученые -здравоохранению региона». - Саратов, 2003 -С.39.

3. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан, Шанина Н.Ю., Емельянова Н.В., Бережнова И.А. Иммунная и аутоиммунная дезадаптация в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Актуальные

вопросы хирургии органов пищеварения, гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии: Материалы шестой региональной науч.-практ.копф. молодых ученых, специалистов и студентов. - Ростов-на-Дону, 2003- С.27-28.

4. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан, Емельянова Н.В. Некоторые особенности иммунных и аутоимунных реакций при язвенной болезни // Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезни органов пищеварения и отягощение их другой патологией. Различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии: Материалы 31-й научной конференции Всероссийского общества гастроэнтерологов им. В.Х. Василенко - Смоленск, 2003. - С.271-274.

5. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток при Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с различными исходами эрадикационной терапии // Современные проблемы экстренного и планового хирургического лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: Материалы Всероссийской конференции. -Саратов, 2003. - С. 252.

6. Елисеев Ю.Ю., Козлова И.В., Саджад Ахмад Хан, Липатова Т.Е. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток в оценке эффективности лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Саратовский научно-медицинский вестник (альманах). - 2003. - N3. - С.40-46.

7. Саджад Ахмад Хан, Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Шанина Н.Ю. Аутоиммунный фактор в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3. - С.11.

8. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Ахмад Хан Саджад, Шанина Н.Ю. Аутоиммунные реакции при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии,- 2003.

Т.13, №5. Приложение №21: Материалы 9-й Российской гас троэнтерологической недели, М., 2003. - С.33.

9. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан, Липатова Т.Е. Особенности функциональной активности иммунокомпетентных клеток при Helicobacter ру1оп-ассоциировашюй язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с различными исходами эрадикационной терапии // Успехи современного естествознания — 2003. - N11. — С.56.

10. Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан, Липатова Т.Е. Особенности иммунной дезадаптации при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Успехи современного естествознания - 2003. -N11,- С.57.

11. Козлова И.В. Елисеев Ю.Ю., Саджад Ахмад Хан. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты формирования пептического дефекта и прогнозирование эффективности лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: Методические рекомендации. Утв. Всероссийским

учебно-научно-метод. центром по непрерывному мед. и фармацевт, образованию МЗ РФ. - Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 2003. - 38с.

12. Саджад Ахмад Хан, И.В. Козлова, Ю.Ю. Елисеев. Клинико-лабораторные и инструментальные тесты в прогнозровании течения и оценке эффективности лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2003. - N4. - С.43-49.

13.Саджад Ахмад Хан, Козлова И.В., Елисеев Ю.Ю. К вопросу о предикторах эффективности эрадикационой терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Саратовский научно-медицинский вестник (альманах). - 2002. - N4. (принята в печать).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

В - В-лимфоциты

ЕК (CD72) - естественные киллеры

жкт - желудочно-кишечный тракт

ИЛ-1 - иптерлейкин-1

ИЛ-2 - интерлейкин-2

РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов

с (CDg) - Т-супрессоры

син - степень иммунной недостаточности

т (CD3) - общая популяция лимфоцитов

ФГА - фитагемагглютинин

X (CD4) - Т-хелперы

хг - хронический гастрит

ЯБДК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

СопА - конконавалин А

HP - Helicobacter pylori