Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Взаимосвязь сосудистой воспалительной реакции с гипергомоцистеинемией и нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдром

На правах рукописи 003470344

ВЕЙЦМАН ИННА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСУДИСТОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ И НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул-2009

2 • МАЙ 2003

003470344

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии» СО РАМН и Алтайском краевом государственном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Костючепко Ггинадий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ефремушкин Герман Георгиевич

кандидат медицинских наук Бахарева Ирина Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «17» нюня 2009 года на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Федеральном государственном учреждении «Алтайский государственный медицинский универаггет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, Барнаул, проспект Ленина, 40).

. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки: 656017, Барнаул, ул. Паланинцев, 126.

Автореферат разослан « »__2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

д.м.н., профессор

Е.И. Буевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время принято оценивать степень долгосрочного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в рамках так называемого метаболического синдрома (МС), особенно у мужчин старше 45 лет и женщин старше 55 лет [G. Pokrywka, 2007].

Несмотря на то, что концепция оценки долгосрочного риска ССО в рамках МС находит все большее число приверженцев, до настоящего времени нет четкого определения понятпя, что следует считать МС. Соответствующие классификации МС, предложенные ВОЗ, IDF (International Diabetes Federation), а также другими профессиональными ассоциациями, существенно различаются, а в ряде положений противоречат друг другу.

При сравнении прогностической значимости сердечно-сосудистого риска, определяемого в рамках МС с аналогичной шкалой риска, предложенной Фрамингемской группой исследователей, выявляются определенные несоответствия, которые затрудняю! оценку эффективности проводимых профилактических мероприятий. В частности гипертриглицеридемия, входящая в классификации МС, не входит во Фрамингемскую шкалу риска.

При рассмотрении концепции метаболического синдрома в 2007 году на ежегодном съезде Американской коллегии профилактической медицины' директором медицинского Центра по изучению гиперхолестеринсмии было высказано сомнение но поводу адекватности оценки сердечно-сосудистого риска существующим критериям МС, поскольку не учитывается ряд факторов риска, которым по современным представлениям отводится важная роль в патогенезе атеротромбоза и ассоциированных с ним заболеваний [М. McGowan, 2008]. К таким «новым» факторам относят гипергомоци-стеинемию (ГГЦ), маркеры повреждения эндотелия - эндотелин-1 (ЭТ-1) и воспаления - С-реактивный белок (СРБ) и некоторые другие.

Учитывая вышеизложенное, нам представлялось важным провести сравнительное изучение возможной связи между такими «традиционными» факторами

риска, как дислипидемия и ожирение, входящими в структуру МС, с рядом «новых» факторов риска, таких, как ГГЦ, нарушение эндотелиальной функции (по уровню ЭТ-1 в крови) и интенсивность воспаления (по содержанию в крови уровня вчСРБ). Кроме того, была проведена клинико-лабораторная оценка влияния на изучаемые показатели фолатного витаминного комплекса «Ангиовит», обладающего ангиопротекторными свойствами и специально разработанного для профилактики атеротромботических осложнений [Баркаган З.С., Кос-тючеико Г.И., 2002]. Цель исследования.

Уточнить взаимосвязь сосудистой воспалительной реакции с гипергомо-цистеинемией, нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдромом и оценить влияние на изучаемые показатели фолатного витаминного комплекса «Ангиовит». Основные задачи иссчсдования.

1. Изучить связь между выраженностью воспалительной реакции (вчСРБ) с маркерами повреждения эндотелия (ЭТ-1, ГГЦ) у больных с метаболическим синдромом.

2. Уточнить взаимосвязь между уровнем вчСРБ и показателями липидного обмена.

3. Выявить взаимосвязь выраженности воспалительной реакции с интенсивностью микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом.

4. Оценить влияние витаминного комплекса «Ангиовит» на динамику изучаемых биохимических параметров крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна.

Установлено, что у 85% больных с метаболическим синдромом выявляются признаки хронического воспаления, что подтверждается повышенным уровнем вчСРБ в крови. Выявлена прямая коррелятивная связь между выраженностью воспаления и интенсивностью повреждения эндотелия (ЭТ-1) и функциональным состоянием почек (по показателю МАУ). Установлена прямая

связь выраженности воспалительной реакции с уровнем ГЦ в крови, а также атерогенными фракциями липопротеидов в крови. Кроме того, показано, что фолатиый комплекс «Ангиовит» при включении его в комплекс терапевтических средств, назначаемых больным с метаболическим синдромом, способствует снижению в крови концентрации ГЦ, а также вчСРБ и ЭТ-1. Установлено положительное влияние препарата «Ангиовит» на функдионадьное состояние почек, что подтверждалось соответствующей динамикой показателя МАУ. Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования показали целесообразность регулярного лабораторного контроля за уровнем ГЦ в крови, показателями, характеризующими интенсивность воспалительной реакции (вчСРБ) и выраженность повреждения эндотелия (ЭТ-1), а также степень нарушения функции почек для более полной характеристики клинического течения и прогноза МС и оценки эффективности проводимой терапии. Дополнительное включение витаминного препарата «Ангиовит» в комплекс лекарственных средств, назначаемых больным с МС, позволяет снизить уровень ГЦ, вчСРБ и ЭТ-1, а также улучшить функциональное состояние почек, что существенно расширяет терапевтические возможности исследуемого препарата в комплексной профилактике ССО. Работа была рассмотрена и получила одобрение при экспертизе в комитете по этике при «Алтайском медицинском государственном университете» (выписка из протокола^» 18 от 28.05.2007).

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения.

Результаты исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения Государственного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница» (Алтайский край, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Сибирской региональной конференции эндокринологов (Новосибирск, 2005); 1 Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); Сибирской региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005); региональной конференции «Пер-

спективы развития фармацевтического рынка» (Кемерово, 2006); Алтайской региональной конференции геронтологов (Барнаул, 2006); межкафедральном заседании Алтайского краевого общества эндокринологов (Барнаул, 2009). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 1 нз них опубликована в

рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; содержит 4 таблицы, 17 рисунков. Указатель используемой литературы включает 254 источника, из них 26 отечественных и 228 иностранных авторов. Объем работы 119 страниц. Положения, выносимые на защиту.

1. Интенсивность воспалительной реакции (по уровню вчСРБ в сыворотке крови) у больных с МС находится в прямой связи с концентрацией гомо-цистеина и эндотелина-1 в крови.

2. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных с МС находится в прямой коррелятивной связи с исходным уровнем вчСРБ (в интервале концентраций, превышающим 6,0 мг/л).

3. Включение фолзгного комплекса «Ангиовлг» в терапевтичесюш комплекс средств, назначаемых больным с проявлениями МС, способствует снижению концентрации в крови ГЦ, вчСРБ, общего ХС и ХС ЛПНП (у част больных), а также выраженности микроальбуминурии (но показателю МАУ). Дизайн исследования и краткая клиническая характеристика обследованных больных.

Исследование проводилось в режиме слепого, рандомизированного, плацебоконтролируемого. Было отобрано 109 человек, из них - 75 больных с МС и 34 практически здоровых людей (контроль). Все больные находились на амбулаторном этапе наблюдения.

В группе больных с МС женщин было 29 человек (39%), мужчин, соответственно - 46 (61%). В контрольной группе женщин было - 8 человек (24%), мужчин, соответственно - 26 человек (76%).

Больные с МС методом случайной выборки были разделены на две группы. В первую (основную) группу вошли 50 человек, которым в дальнейшем был назначен витаминный комплекс «Ангиовит», содержащий фолиевую кислоту (5 мг), витамины В6 (4мг) и В12 (6 мкг), два раза в сутки в течение двух месяцев. Препарат «Ангиовит» разработан под руководством чл. корр. РАМН, д.м.н., профессора З.С. Баркагана (патент № 2287327 от 20.11.06) для коррекции нарушений обмена гомоцистеина.

Во вторую группу (группа сравнения) были включены, соответственно - 25 человек, которым вместо витаминного комплекса назначали плацебо.

Средний возраст наблюдаемых больных с МС составил 54,8±4,62 года. Средний возраст лиц контрольной группы составил 48,7±3,91 года. У 26 (54%) больных основной группы и у )3 (53%) больных группы сравнения метаболический синдром имел давность до 5,0 лет. Длительность заболевания, превышающая 10,1 года, выявлялась, соответственно - у 9 (19%) больных основной группы и у 6 (24%) больных в группе сравнения. Все больные с МС на момент исследования имели эугликемию и стабильное АД с цифрами, не превышающими 150/90 мм рт. ст.

У всех обследованных определяли уровень ГЦ, ЭТ-1, вчСРБ, липидный спектр, а также наличие и выраженность микроальбуминурии (исходные показатели и спустя 2 месяца после начала приема «Ангиовита» либо плацебо).

Все больные с МС соблюдали диету и выполняли физические упражнения. В качестве сахароснижающей терапии больные основной группы в 90% случаев получали секретогош и метформин. В группе сравнения этот показатель составил 92%. Остальные больные (10% основной группы и 8% группы сравнения) ограничивались только диетотерапией и физической нагрузкой.

При распределении обследованных больных с МС в зависимости от степени ожирения и характера распределения жировой ткани использовались

критерии ВОЗ по оценке степени ожирения и рекомендации Европейской 1 диабетической ассоциации гю диагностике абдоминального распределения жировой клетчатки с учетом окружности талии, измеренной в сантиметрах. !

Ожирение выявлялось практически у всех обследованных больных. В ' основной группе им страдали 43 человека (86%) и 20 человек (80%) в группе < сравнения, остальные (соответственно 14 % в основной группе и 20 % в группе сравнения) имели избыточный вес с распределением подкожной жировой клетчатки по абдоминальному типу.

Как известно, патогенез MC тесно сопряжен с инсулииорезистентно-стью [Berg D., 2005].

основная группа здоровые группа сравнения

у -до 10,0 Ме/л ц - более 10,1 Ме/я

Рис. 1. Уровень базального эндогенного инсулина у обследованных больных с МС в сравнении с контрольной группой

Из рисунка 1 видно, что у обследованных нами больных с МС, по сравнению с контролем (здоровые лица), преобладала гиперинсулинемия, причем значимых различий между основной группой и группой сравнения не выявлялось.

На рисунке 2 представлены данные об основной сопутствующей патологии у обследованных больных. Сопутствующие заболевания были легкой или средней степени тяжести и находились на момент исследования в стадии ремиссии.

Основная группа

Группа сравнения

Рис. 2. Характеристика сопутствующей патологии у обследованных пациентов с МС

Общая характеристика лабораторных методов исследования

Определение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови Уровень гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови определяли иммунофер-ментным методом с помощью диагностических наборов фирмы Axis (Норвегия). Тест-система предназначена для количественного определения обшего гомоцистеина в сыворотке крови. Чувствительность метода - ] мкмоль/л.

В нашей лаборатории нормальные значения доя ГЦ в сыворотке крови для практически здоровых лиц составили - 9,6±2SD (до 11,0 мкмоль/л).

Язденкдо боледиь

Узловой зоб • 'áVf

Бронхиальная астюэ -12%

желудка, хр. гастрит -1454

Гипертоническая бояазнъ- 73л

Г «лбртомй^ееивз _ боярам- 85%

Вр.щхмат'Мап лепив-т

laerpki -17?,

Определение вчС-реактивного белка в сыворотке крови Из всех маркеров воспаления, изучаемых в настоящее время, только высокочувствительные тесты на СРБ обладают достаточной аналитической точностью для использования в клинической практике. (Совместный документ Американской ассоциации сердца и Центра по контролю и профилактике Заболеваний (2003), класс доказанности - В).

Высокочувствительный СРБ определяли в сыворотке крови иммуно-ферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Peninsula Laboratories Inc., (США). Чувствительность метода составляет 1,0 пг/мл, коэффициент вариации составил в среднем 6,9%. Линейность составила 84% -109% (в среднем 91%).

Определение эидотелина-1 в сыворотке крови ЭТ-1 определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Peninsula Laboratories Inc., (США). Чувствительность метода составляет 0,04-0,06 нг/мл. Определение концентрации альбумина в моче (тест на микроачьбуминурию)

Определение концентрации альбумина проводили в суточной моче при помощи диагностических наборов фирмы Orgentec Diagnostika GmbH. (Германия). Чувствительность метода составляет 0,5 мкг/мл.

Определение активности шшунореактивного инсулина в сыворотке кроен Активность инсулина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом при помощи диагностических наборов фирмы Diagnostic System Laboratories.

Определение параметров липидного обмена Для оценки липндного обмена исследовали общепринятые показатели, включающие определение концентрации общего холестерина (ОХС), а также холестерина в липопротеидах низкой, очень низкой и высокой плотности, соответственно - ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ) с использованием реактивов фирмы «Biocon Diagnostik» (Германия).

Статистическая обработка полученных результатов Статистическую обработку материала производили по стандартной программе с вычислением достоверности различий по t-критерию Стьюдеша. Связь между исследуемыми параметрами оценивали с помощью коэффициентов корреляции (г). Статистически значимыми считали различия, при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота и выраженность воспалительной реакции у больных с метаболическим синдромом в зависимости от длительности заболевания и функционального состояния почек

В настоящее время явно недостаточно работ, посвященных изучению роли воспалительной реакции при МС, се возможной связи с повреждением эндотелия и другими факторами атеротромбогенного риска, такими, как ГГЦ и нарушение липидного обмена

При планировании настоящей работы мы попытались хотя бы частично восполнить существующий пробел.

В первой серии исследований изучали исходное проявление воспалительной реакции по изменению концентрации'вчСРБ в сыворотке крови у больных с МС.

Выбор вчСРБ как маркера интенсивности воспалительной реакции был неслучаен. Во-первых, вчСРБ является общепринятым высокочувствительным и специфичным маркером воспалительной реакции в организме, что подтверждается значительным числом оригинальных исследований и обзорных публикаций [Godovsky D.K., 2005]. Во-вторых, по мнению специалистов, вчСРБ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, который по своей степени достоверности превышает все известные факторы риска. [Godovsky D.K., 2005].

Показано, что у больных с МС наблюдаются признаки хронического вое- , паления, что подтверждалось повышенными значениями средней концентрации вчСРБ в сыворотке крови (9,9+3,62 мг/л, в контроле, соответственно — 3,4+0,46 мг/л, Р<0,002). [

19%

- вчСРБ до 3,5 мг/л [ ^ - вчСРБ от 3.6 до 6,0

- вчСРБ более 6.0 мг/л |

I

I

I

Рис. 3. Распределение обследованных больных с МС в зависимости от исходного уровня вчСРБ в сыворотке крови

(

Как видно из рисунка 3, среди обследованных нами больных с практи-

I

чески нормальным уровнем вчСРБ в крови было всего 11 человек (15%), ос:

I

новную группу обследованных (85%) составили больные с содержанием вчСРБ выше нормы, пршем большую часть из них (66%) составили лица с , концентрацией вчСРБ, превышающей 6,0 мг/л в сыворотке крови.

Дальнейшие исследования показали, что уровень вчСРБ в сыворотке крови обследованных больных существенно не зависит от длительности МС, хотя следует отметить, что в группе больных с длительностью заболевания, превышающей 10 лет, наблюдается тенденция к повышению уровня вчСРБ в крови, однако статистически эта динамика носит недостоверный характер (Р>0,05). Возможно, что при более обширном статистическом материале указанная тенденция могла иметь достоверный характер.

Таким образом, суммируя вышеизложенное, можно сказать, что у значительного большинства обследованных нами больных с МС (85%) выявляются признаки воспалительной реакции, что документируется повышением уровня вчСРБ в крови, причем интенсивность воспалительной реакции существенно не зависит от длительности заболевания.

Одним из наиболее часто поражаемых «органов-мишеней» при МС являются почки, причем клиническое течение нефропатии у таких больных отличает быстрое прогрессироваиие и формирование ранней почечной недостаточности.

Учитывая это, мы попытались изучить частоту и выраженность поражении почек у обследованных нами больных с МС, а также проследить возможную их связь с интенсивностью воспаления (по уровню вчСРБ в крови).

Для оценки функционального состояния почек мы выбрали показатель, характеризующий интенсивность микроальбуминурии - (МАУ), имея в виду то, что, с одной стороны, этот показатель является одним из наиболее ранних маркеров поражения ночек, а с другой стороны - является предиктором высокого риска формирования сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, церебральный инсульт) [Pousset F., 1998; Polak D., 2007].

МАУ мы рассчитывали как показатель потери альбумина за сутки, поскольку суточный показатель МАУ более объективно оценивает функциональное состояние почек, нежелн определение МАУ в разовой порции мочи. Тест считали положительным при уровне экскреции альбумина, превышающим 300,0 мг/сутки.

Как видно из рисунка 4, в группе больных с МС, у которых уровень вчСРБ в крови превышает 6,0 мг/л, наблюдается достоверная тенденция к повышению показателя МАУ.

Кол-во

ечСРБ до 3,5 мг/я от 3,6 до 6,0 мг/я более 6,0 мг/я

[| - МАУ до 300,0 «¡г/сутки § - МАУ более 300,0 мг/сугки

Р<0,05 по сравнению с соответствующей подгруппой больных с исходно нормальными значениями показателя МАУ.

Рис. 4. Частота выявления повышенных концентраций микроальбумина

в моче больных с МС в зависимости от исходного уровня вчСРБ в сыворотке крови

Можно предположить, что хроническая воспалительная реакция, наблюдаемая у больных с МС, способствует прогрессированию поражения почек, что подтверждается соответствующей динамикой показателя МАУ. Изменение уровня тдотелиии-1 и гомоцистеина в крови у бол ьных с МС в зависимости от интенсивности воспалительной реакции.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что у больных с ннсулино-резистентностью выявляются признаки нарушения эндотелиальной функции, сопряженной с повышенным тромбогенным риском [Коспоченко Г.И., Берестов С.А., 2006], однако механизмы, способствующие нарушению структуры и функции эндотелия, остаются до конца неясными.

Мы попытались выявить взаимосвязь между выраженностью воспалительной реакции и интенсивностью повреждения эндотелия у больных с МС.

Выраженность повреждения эндотелия оценивали по концентрации в крови эндотелиального пептида - эндотелина-1 (ЭТ-1).

Следует заметить, что выбор нами ЭТ-1 не ограничивался его маркерным значением эндотелиальной дисфункции. Как известно, повышенный

уровень ЭТ-1 способствует нарушению микроциркуляции, повышению тонуса артериальных сосудов, активации агрегациоиной активности тромбоцитов и лейкоцитов крови, а также манифестации провоспалительного фенотипа [Vitov D.S., 2005].

вчСРБ <3,5 мг/л 3,6-6,Омг/л > 6,0 мг.'п контроль (здоровые) Зальные с МС

Р<0,05 по сравнению с контролен.

^"-P<0,QS по сравнению с предыдущими значениями

Fue. 5. Иженение концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови больных с метаболическим синдромом в зависимости от исходного уровня вчСРБ

(Mini)

Как видно из рисунка 5, в группе больных с МС с исходным уровнем вчСРБ, превышающим 6,0 мг/мл, выявляются достоверно более высокие значения ЭТ-1 в сыворотке крови (Р<0,05).

Таким образом, у обследованных нами больных с МС выявляются признаки структурного и функционального нарушения эндотелия, что подтверждается повышенным содержанием ЭТ-1 в крови. Кроме того, установлено, что выраженность повреждения эндотелия находится в прямой связи с интенсивностью воспалительной реакции по уровню вчСРБ в крови.

В последние годы значительно возрос интерес исследователей к изучению роли ГГЦ в патогенезе МС [Stormorker J.R., 2006]. Ранее было установлено, что ГГЦ сопряжена с инсулинорезистентностью, что способствует формированию повышенного риска атеротромботических осложнений [Malinin D.K., 2005].

Нам представлялось важным проследить возможную связь интенсивности воспалительной реакции с уровнем ГЦ в крови как одного из наиболее

вероятных факторов, способствующих повреждению эндотелия сосудов.

____________

ГЦ /' ~........ ».841,13

(ГЛШОЛЫЛ'Г ¿ВШШк

-от 36 до 0.0 мгМ

- Контроль ¡здоровые люди)

р-10.05 по сравнению с контролем, ^-Р<0,05 по сравнения с предыщщими значениями

Рис. 6. Изменение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови больных с МС в зависимости от исходного уровня вчСРБ (М±т)

- бопее 8.0 т'п

Проведенные исследования показали, что у больных с МС выявляются исходно повышенные средние показатели концентрации ГЦ в сыворотке крови (16,9±2,97 мкмоль/л, в контроле - 9,4±0,46 мкмоль/л, Р<0,02).

При распределении больных на 4 подгруппы в зависимости от исходного уровня вчСРБ в сыворотке крови была выявлена прямая тенденция к повышению концентрации ГЦ в крови (рис. 6), причем в подгруппе больных с МС с концентрацией вчСРБ, превышающей 6,0 мг/л, отмечается достоверное повышение уровня ГЦ в крови в сравнении с предыдущими подгруппами Р<0,05.

Учитывая результаты собственных исследований, а также литературные данные [Бо1от Г.Т., 2008] можно предположить, что повышение концентрации в крови ГЦ способствует более интенсивному повреждению эндотелия

сосудов и в конечном итоге способствует формированию сосудистой воспалительной реакции.

Выраженность воспалительной реакции у больных с метаболическим синдромом в зависимости от показателей липидного спектра крови В рамках проводимого исследования мы попытались проследить возможную связь между изменениями липидного спектра крови и интенсивностью воспалительной реакции (по уровню вчСРБ в крови) у больных с МС.

ммоль/я

ХС ЯПВП ТГ ЛПНП ЛПОНП

Ц - Больные с МС ГЦ- Контроль (здоровые люди)

^ Р<0.0й по сравнению с конгролем.

Рис. 7. Исходный уровень липидов в сыворотке крови у больных с МС (М±т)

Как видно из рисунка 7, в группе больных с МС наблюдается умеренное повышение концентрации в крови общего ХС, а также ЛГОII1 и ТГ (Р<0,05).

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о том, что у лиц с проявлениями МС наблюдаются нарушения липидного обмена крови, характерные для «проатсрогенных форм» дислипидемии [Беляков Н.А., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. и др., 2007; Баёег (З.Рч.. 1999].

По современным представлениям, абдоминальная форма распределения жировой ткани является ключевым звеном инсулинорезистентности и патогенеза МС.

Учитывая это, нам представлялось важным проанализировать возможную связь между выраженностью абдоминального ожирения, которое наблюдалось у 82% обследованных больных, и интенсивностью воспалительной реакции (по уровню вчСРБ в крови).

У больных с абдоминальной формой ожирения наблюдается отчетливая тенденция к повышению уровня вчСРБ в сыворотке крови в сравнении с группой больных без абдоминального ожирения (Р<0,05).

Возможно, что при проведении анализа на более обширном клиническом материале эта тенденция приобрела бы статистически более значимый характер.

Влияние фолатного витаминного комплекса «Ангиовит» на уровень гомо-цистеина, вчСРБ и эндотелииа-1 в крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом В первой серии исследований мы проследили динамику уровня ГЦ в крови обследованных больных. Было установлено, что в группе больных, принимавших в течение 2 месяцев препарат «Ангиовит» (основная группа), отмечается достоверное снижение уровня ГЦ в крови с 17,2±2,33 мкмоль/л до 12,2±1,65 мкмоль/л (Р<0,05). В группе больных, не принимавших препарат «Ангиовит», достоверной разницы в концентрации ГЦ в крови спустя 2 месяца наблюдения не отмечалось.

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о гомоцистеинкоррегирующем эффекте препарата «Ангиовит» [Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2004].

В следующей серии исследований мы попытались проследить динамику уровня вчСРБ в сыворотке крови больных с МС спустя 2 месяца после начала приема препарата «Ангиовит».

Основная группа Группа сравнения Контроль

(здоровые)

4- - Р<0,05 в сравнении с соответствующим значением СРБ до лечения.

Рис. 8. Изменение уровня вчСРБ в сыворотке крови больных с метаболическим синдромом спустя 2 месяца носче начала приема препарата «Ангиовит» (М±т)

Как видно из рисунка 8, спустя два месяца после начала приема препарата «Ангиовит» в основной фуппе больных с МС концентрация вчСРБ снизилась, в среднем, на 40% (с10,2±2,50 мг/л до 6,32±1,06 мг/л, Р<0,05). В группе сравнения за указанный период наблюдения уровень вчСРБ в сыворотке крови достоверно не изменился (Р>0,05).

Таким образом, дополнительное включение в схему лечения больных с МС фолатного комплекса «Ангиовит» способствует снижению в крови концентрации вчСРБ.

В следующей серии исследований мы попытались проследить возможную динамику уровня ЭТ-1 в крови обследованных больных, принимавших в течение двух месяцев фолатный витаминный комплекс «Ангиовит». Результаты представлены на рисунке 9.

в - Основная группа (n=50) Е233 - Группа сравнения (п=25) р<0,05 в сравнении с соответствующем значением ЭТ-1 до лачения.

Рис. 9. Изменение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови в группе больных МС cnycnvi два месяца после начала приема фолатного витаминного комплекса «Ангиовит» (М±т)

Таким образом, наши исследования показали, что у больных с МС, принимавших в течение двух месяцев витаминный комплекс «Ангиовит», происходило уменьшение выраженности эндотелиоза, что подтверждается достоверным снижением в сыворотке крови концентрации ЭТ-1.

Далее мы попытались оценить влияние витаминного комплекса «Ангиовит» на частоту и выраженность поражений почек по динамике показателя МАУ у обследованных нами больных с МС.

В группе больных с МС, получавших в течение 2 месяцев препарат «Ангиовит», отмечалась достоверная тенденция к нормализации среднего показателя интенсивности МАУ с 731,3±49,7 мг/сутки до 551,6±51,9 мг/сутки (Р<0,05). Показатель МАУ в группе сравнения имел тенденцию к снижению, однако это изменение носило недостоверный характер (Р>0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что включение в терапевтический комплекс лечения больных с МС фолатного витаминного комплекса «Ангиовит» сопровождалось не только положительной динамикой уровня ГЦ, вчСРБ и ЭТ-1 в крови, но также способствовало улучшению функционального состояния почек, что подтверждалось уменьшением интенсивности МАУ.

выводы

1. У 85% обследованных нами больных с метаболическим синдромом выявляются признаки хронического сосудистого воспаления, что подтверждается повышенным уровнем вчСРБ в сыворотке крови.

2. Частота и выраженность воспалительной реакции у больных с метаболическим синдромом не зависит от длительности МС.

3. У 90% больных с метаболическим синдромом выявляется сопутствующая гипергомоцистеинемия, которая сопряжена с повышением уровня вчСРБ (прямая коррелятивная связь регистрируется в группе больных с концентрацией ГЦ>20,0 мкмоль/л).

4. У больных с метаболическим синдромом наблюдается умеренно выраженная прямая связь между концентрацией основных проатерогенных фракций липидов крови с уровнем гомоцистеина (при концентрации ГЦ в крови более 20,0 мкмоль/л), а также концентрацией вчСРБ (при концентрации более 6,0 мг/л).

5. Включение в терапевтический комплекс лечения больных с метаболическим синдромом фолатиого витаминного комплекса «Ангаовит» достоверно способствует снижению уровня ГЦ, вчСРБ и ЭТ-1 в крови, а также улучшению функционального состояния почек, что подтверждается уменьшением интенсивности микроальбуминурии.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Костюченко, Г.И., Воевода, М.И., Вейцман, И.А. Связь гипергомоцистеи-немии с нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдромом // Актуальные проблемы современной эндокринологии : тез. науч.-практ. конф., посвященной 70-летию ГОУ ВПО Новосибирской государственной мед. академии. - Новосибирск, 2005. - С. 101.

2. Берестов, СЛ., Костюченко, Г.И, Вейцман, И.А., Юдина, Б.А., Климова, Л.М. Влияние фолатного витаминного комплекса «Ангиовит» на выраженность микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от исходного уровня гомоцистеина в крови // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия : материалы первого сибирского съезда клинических фармакологов 24-26 мая 2006 г. - Барнаул. - С. 315.

3. Костюченко Г.И., Баркаган, З.С., Вейцман, И.А., Берестов, С.А. Выраженность микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от исходного уровня гомоцистеина в крови // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием 23-25 сентября 2006 г. - Кемерово. - С. 35.

4. Костюченко, Г.И., Воевода, М.И., Вейцман, И.А. К вопросу о связи гипер-гомоцистеинемии с нарушениями липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа // Эфферентная терапия. - 2007. — Т. 13. - С. 95.

5. Вейцман, И.А., Костюченко, Г.И., Леонова, Н.В. Опыт применения препарата «Ангиовит» у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей ги-пергомоцнстеинемией и гиперлипидемией // Актуальные вопросы клинической кардиологии: сб. науч. работ. - Барнаул, 2008. - С. 15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ГЦ - гомоцистеин

ГГЦ — гипергомоцистеинемия

КБС - коронарная болезнь сердца

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ЛПНП - липоиротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липоиротеиды очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МАУ - микроальбуминурня

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ХС - холестерин

ЭТ-] - эндотелии-1

N0 — оксид азота

МС - метаболический синдром

ГМК - гладко-мышечные клетки

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

Подписано в печать 13.05.09 Формат 60x90116. Бумага офсетная. Печать ризографкческая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,5 п. л.

Типография Алтайского государственного медицинского университета г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы.

В настоящее время принято оценивать степень долгосрочного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в рамках так называемого метаболического синдрома (МС), особенно у мужчин старше 45 лет и женщин старше 55 лет [Pokrywka G., 2007].

Несмотря на то, что концепция оценки долгосрочного риска ССО в рамках МС находит все большее число приверженцев, до настоящего времени нет четкого определения понятия, что следует считать МС.

Соответствующие классификации МС, предложенные ВОЗ, IDF (International Diabetes Federation), а также другими профессиональными ассоциациями, существенно различаются, а в ряде положений противоречат друг другу. При сравнении прогностической значимости сердечно-сосудистого риска, определяемого в рамках МС с аналогичной шкалой риска, предложенной Фрамингемской группой исследователей, выявляются определенные несоответствия, которые затрудняют оценку эффективности проводимых профилактических мероприятий. В частности, гипертриглицеридемия, входящая в классификации МС не входит во Фрамингемскую шкалу риска.

При рассмотрении концепции метаболического синдрома в 2007 году на ежегодном съезде Американской коллегии профилактической медицины директором медицинского Центра по изучению гиперхолестеринемии М. McGowan было высказано сомнение по поводу адекватности оценки сердечнососудистого риска по критериям МС, поскольку в определение МС не входят ряд факторов риска, которым, по современным представлениям отводится важная роль в патогенезе атеротромбоза и ассоциированных с ним заболеваний. К таким факторам можно отнести гипергомоцистеинемию (ГГЦ), маркеры повреждения эндотелия - эндотелии-1 (ЭТ-1) и воспаления - С-реактивный белок (СРБ).

Согласно ряду исследований, эндотелиальная дисфункция и воспаление являются независимыми факторами инсулинорезистентности и сердечнососудистых осложнений и по прогностической ценности не уступают компонентам, входящих в структуру МС.

Учитывая вышеизложенное, нам представлялось важным провести сравнительное изучение возможной связи между такими «традиционными» факторами риска, как дислипидемия и ожирение, входящими в структуру МС, с рядом «новых» факторов риска, таких, как ГГЦ, нарушение эндотелиальной функции (по уровню ЭТ-1 в крови) и интенсивность воспаления (по содержанию в крови вчСРБ). Кроме того, была проведена клинико-лабораторная оценка влияния на изучаемые показатели фолатного витаминного комплекса «Ангиовит», обладающего ангиопротекторными свойствами и специально разработанного для профилактики атеротромботических осложнений [Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2002].

Цель исследования.

Уточнить взаимосвязь сосудистой воспалительной реакции с гипергомоцистеинемией, нарушениями липидного обмена у больных с метаболическим синдромом и оценить влияние на изучаемые показатели фолатного витаминного комплекса «Ангиовит».

Основные задачи исследования.

1. Изучить связь между выраженностью воспалительной реакции (вчСРБ) с маркерами повреждения эндотелия (ЭТ-1, ГГЦ) у больных с метаболическим синдромом.

2. Уточнить взаимосвязь между уровнем вчСРБ и показателями липидного обмена.

3. Выявить взаимосвязь выраженности воспалительной реакции с интенсивностью микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом.

4. Оценить влияние витаминного комплекса «Ангиовит» на динамику изучаемых биохимических параметров крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна.

Установлено, что у 85% больных с метаболическим синдромом выявляются признаки хронического воспаления, что подтверждается повышенным уровнем вчСРБ в крови. Выявлена прямая коррелятивная связь между выраженностью воспаления, интенсивностью повреждения эндотелия (ЭТ-1) и функциональным состоянием почек (по показателю МАУ). Установлена прямая связь выраженности воспалительной реакции с уровнем ГЦ в крови, а также атерогенными фракциями липопротеидов в крови. Кроме того, показано, что фолатный комплекс «Ангиовит» при включении его в комплекс терапевтических средств, назначаемых больным с метаболическим синдромом, способствует снижению в крови концентрации ГЦ, а также вчСРБ и ЭТ-1. Установлено положительное влияние препарата «Ангиовит» на функциональное состояние почек, что подтверждалось соответствующей динамикой показателя МАУ.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения.

Результаты исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения Государственного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница» (Алтайский край, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Сибирской региональной конференции эндокринологов (Новосибирск, 2005); I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); Сибирской региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005); региональной конференции «Перспективы развития фармацевтического рынка» (Кемерово, 2006); Алтайской региональной конференции геронтологов (Барнаул, 2006); межкафедральном заседании Алтайского краевого общества эндокринологов (Барнаул, 2009).

Работа была рассмотрена и получила одобрение при экспертизе в комитете по этике при «Алтайском государственном медицинском университете» (выписка из протокола № 18 от 28.05.2007 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 1 из них опубликована в рецензируемом журнале «Эфферентная терапия».

Положения, выносимые на защиту.

1. Интенсивность воспалительной реакции (по уровню вчСРБ в сыворотке крови) у больных с МС находится в прямой связи с концентрацией гомоцистеина и эндотелина-1 в крови.

2. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных с МС находится в прямой коррелятивной связи с исходным уровнем вчСРБ (в интервале концентраций, превышающим 6,0 мг/л).

3. Включение фолатного комплекса «Ангиовит» в терапевтический комплекс средств, назначаемых больным с проявлениями МС, способствует снижению концентрации в крови ГЦ, вчСРБ, ЭТ- 1, общего ХС и ХС ЛПНП (у части больных), а также выраженности микроальбуминурии (по показателю МАУ).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций; содержит 4 таблицы, 17 рисунков. Указатель используемой литературы включает 254 источника, из них 26 отечественных и 228 иностранных авторов. Объем работы 119 страниц.

ВЫВОДЫ

1. У 85% обследованных нами больных с метаболическим синдромом выявляются признаки хронического сосудистого воспаления, что подтверждается повышенным уровнем вчСРБ в сыворотке крови.

2. Частота и выраженность воспалительной реакции у больных с метаболическим синдромом не зависят от длительности МС.

3. У 90% больных с метаболическим синдромом выявляется сопутствующая гипергомоцистеинемия, которая сопряжена с повышением уровня вчСРБ (прямая коррелятивная связь регистрируется в группе больных с концентрацией ГЦ > 20,0 мкмоль/л).

4. У больных с метаболическим синдромом наблюдается умеренно выраженная прямая связь между концентрацией основных проатерогенных фракций липидов крови с уровнем гомоцистеина (при концентрации ГЦ в крови более 20,0 мкмоль/л), а также концентрацией вчСРБ (при концентрации более 6,0 мг/л).

5. Включение в терапевтический комплекс лечения больных с метаболическим синдромом фолатного витаминного комплекса "Ангиовит" достоверно способствует снижению уровня ГЦ, вчСРБ и ЭТ-1 в крови, а также улучшению функционального состояния почек, что подтверждается уменьшением интенсивности микроальбуминурии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования показали важность регулярного лабораторного контроля за уровнем гомоцистеина в крови, показателями, характеризующими интенсивность воспалительной реакции и выраженность повреждения эндотелия, а также степень нарушения функции почек с целью более полной характеристики клинического течения МС. Дополнительное включение витаминного препарата "Ангиовит" в комплекс лекарственных средств, назначаемых пациентам с МС, позволяет снизить уровень гомоцистеина, вчСРБ и ЭТ-1, а также улучшить функциональное состояние почек, что существенно расширяет терапевтические возможности в комплексной профилактике ССО.