Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Профилактика перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией

005050740

На правах рукописи

КОСТЬКИНА ЯНА МИХАЙЛОВНА

ПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 ПАР 2013

Новосибирск - 2013

005050740

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гурьева Валентина Андреевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Соколова Татьяна Михайловна

(Новосибирский государственный медицинский университет, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета)

Доктор медицинских наук Овсянникова Татьяна Викторовна

(Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, г. Новосибирск, заведующий лабораторией проблем репродукции)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится $ $ 2013 г. в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.04, созданного на базе Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан «Ае^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В акушерской практике гипергомоцистеинемию рассматривают не только как причину сосудистых осложнений при беременности, но и как фактор эмбриотоксического воздействия (Бицадзе В.О., Макацария А.Д., 2007; Плоцкий А.Р. и соавт., 2009; Baydas G. et al., 2008; Carmona R.H. et al., 2005; WatkinsM.L. et al., 2001). Метаанализ клинических исследований свидетельствует о связи гипергомоцистеинемии с дефектами нервной трубки, с аномалиями передней брюшной стенки, почек, сердечно-сосудистой системы и хромосомными аномалиями (Van Mil N.H. et al., 2010).

В настоящее время основным препаратом для патогенетической профилактики гипергомоцистеинемии является фолиевая кислота (Джобава Э.М. и соавт., 2007; Мондоева С.С. и соавт., 2009; Botto L.D. et al., 2005; Wald N. et al., 2003). Предложены пути реализации фолатной программы, но до настоящего времени имеется недостаточно сведений, объясняющих, почему фолатная терапия не у всех снижает риск развития врожденного порока. Так, по статистике, каждый год в мире рождается около 500 000 детей с пороками, ассоциированными с гипергомоцистеинемией (Bower С et al., 2007). Поэтому особую актуальность представляет изучение значимости факторов риска гипергомоцистеинемии в формировании перинатальной патологии. Изучение эффективности различных методик проведения фолатной терапии позволяет определить наиболее оптимальные подходы к проведению патогенетической профилактики аномалий развития у плода и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией.

Целью работы является оптимизация мероприятий по профилактике перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией путем изучения факторов риска гипергомоцистеинемии и оценки эффективности различных режимов фолатной терапии.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать распространенность гипергомоцистеинемии среди беременных, структуру и частоту пороков развития плода у женщин с повышенным уровнем гомоцистеина в Алтайском крае за пятилетний период.

2. Оценить значимость факторов риска наследственной и приобретенной гипергомоцистеинемии у женщин с пороками плода в анамнезе.

3. Провести сравнительную характеристику течения и исходов беременности у женщин с гипергомоцистеинемией с различными режимами фолатной терапии.

4. Изучить состояние новорожденных и детей первого года жизни, матери которых получали фолатную терапию в зависимости от сроков её проведения и

3 \ V

\

длительности.

5. Оптимизировать подходы к проведению фолатной терапии с учетом начала ее проведения, дозировки фолатов и витаминного комплекса.

Научная новизна исследования. Впервые установлена распространенность гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае. Изучена структура пороков развития плода у женщин с гипергомоцистеинемией за пятилетний период, рассчитана значимость факторов риска наследственной и приобретенной форм гипергомоцистеинемии. Доказаны различия в течении беременности и её исходов в зависимости от начала проведения фолатной терапии.

Практическая значимость работы. Изучение частоты гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае, факторов риска её наследственной и приобретенной форм и установление различных исходов беременности для матери и плода в зависимости от режима фолатной терапии позволяет:

- формировать группы риска на прегравидарном этапе;

- обосновать оптимальные протоколы и сроки проведения фолатной терапии для снижения частоты неблагоприятных исходов для матери и плода.

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации для практических врачей по подбору групп риска врожденной и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и проведению оптимальной схемы фолатной терапии с учетом дозы и начала ее проведения.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия у беременных в Алтайском крае встречается в 14,1 % случаев, что превышает частоту ее в популяции в 2,8 раз.

2. Фолатная терапия, проводимая у беременных с гипергомоцистеинемией со времени взятия на диспансерный учет, не исключает развитие врожденного порока развития плода.

3. Изучение значимости факторов риска наследственной и приобретенной гипергомоцистеинемии позоляет формировать группы риска и диагностировать гипергомоцистеинемию на этапе прегравидарной подготовки, что повышает возможности профилактики врожденного порока развития плода и осложненного течения беременности.

4. Оптимальным режимом профилактики является фолатная терапия в сочетании с витаминами группы В, проводимая с прегравидарного этапа.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2010, 2011, 2012), на итоговой научно-практической конференции научного общества

молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2010, 2011), на Международной научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (Кемерово, 2011), на Международной Пироговской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Российского национального исследовательского медицинского университета имени. Н.И. Пирогова (Москва, 2011, 2012).

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты внедрены в работу женской консультации родильного дома № 1 города Барнаула, клинико-диагностического отделения перинатального центра Алтайского края, используются в учебном процессе и научной работе кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Алтайского государственного медицинского университета.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых Минобрнауки России для публикаций материалов кандидатской диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 215 источников (из них 63 отечественных и 152 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 8 рисунками.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

Исследование одобрено на заседании комитета по этике Алтайского государственного медицинского университета (протокол № 11 от 25.12.2009).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения встречаемости гипергомоцистеинемии у беременных методом сплошной выборки в условиях Краевого диагностического центра определен уровень гомоцистеина у 700 беременных Алтайского края. С целью выявления факторов риска приобретенной и наследственной гипергомоцистеинемии был проведен ретроспективный анализ репродуктивного здоровья 67 пациенток (24,5 лет ± 0,6 лет) с гипергомоцистеинемией (19,4 мкмоль/л ± 0,32 мкмоль/л), беременность которых была прервана в условиях Краевого перинатального центра в связи с установлением

порока развития плода. В группу сравнения вошли 66 женщин (25,5 лет ± 0,6 лет) с нормальным уровнем гомоцистеина (5,23 мкмол/л ± 0,18 мкмол/л), у которых беременность закончилась рождением здоровых детей. У женщин сравниваемых групп был проведен медико-социальный аудит, путем интервьюирования, анкетирования и изучения медицинской документации. Для оценки значимости алиментарного дефицита в формировании гипергомоцистеинемии было оценено фактическое питание по системе Еврокодов (Мартинчик А.Н. и соавт., 1997). Для исключения других факторов, влияющих на формирование перинатальной патологии, был проведен скрининг на наличие инфекций (краснуха, ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты В и С, хламидиоз, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, токсоплазмоз). Пациентки были обследованы в краевой медико-генетической консультации.

Для оценки оптимального режима фолатной терапии проводилось изучение течения и исходов беременности у 115 женщин с гипергомоцистеинемией. В зависимости от времени начала фолатной терапии были выделены группы. В первую группу были отнесены 40 женщин (25,3 лет ± 0,5 лет) со средним уровнем гомоцистеина 16,4 мкмоль/л ± 0,42 мкмоль/л, которые за два месяца до планируемой беременности начали прием витаминно-минерального комплекса для беременных с фолиевой кислотой в дозировке 800 мкг и витамины группы В: В6-2,6 мг, и В12-4 мкг (по нормативам РФ, 2006). Вторую группу составили 42 пациентки (24,8 лет ± 0,8 лет) с гипергомоцистеинемией (15,4 мкмоль/л ± 0,32 мкмоль/л), которые получали препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты в комплексе с витаминами В6 -4мг и В12-6 мкг. В третью группу вошли 33 беременные (25,1 лет ± 0,8 лет) с гипергомоцистеинемией (14,1 мкмоль/л ± 0,55 мкмоль/л), выявленной в первом триместре беременности во время постановки на диспансерный учет. Начало терапии в данной группе приходится на 9,9 ± 0,54 недель беременности, проводилась стандартная терапия, назначаемая в женской консультации - 400 мкг в сутки (рекомендации FDA, категория А). Группу сравнения составили 66 беременных (25,5 лет ± 0,6 лет) с уровнем гомоцистеина в пределах референсных значений (5,23 мкмол/л ±0,18 мкмол/л).

На рисунке 1 представлен дизайн проведенного исследования.

I этап. Исследование частоты гипергомоцистеинемии среди беременных: Беременные Алтайского края (п = 700).

II этап. Установление структуры пороков плода и факторов риска у женщин с гипергомоцистеинемией (п = 133).

Ill этап. Установление оптимального режима фолатной терапии

Рисунок 1. Дизайн проведенного исследования

Беременным проводилось стандартное обследование, которое включало общеклинические и биохимические лабораторные исследования, обследование на половые инфекции, биохимический скрининг на ВПР. Ультразвуковое исследование проводили в скрининговые сроки: 11-14 нед., 20 -22 нед., 32-34 нед. на аппарате Hawk 2101 - Medical Utrasaund Scanners, (Дания). Допплерометрическое

исследование фетоилацентарного комплекса проводилось в сроки 20-24 нед., 30-34 нед. на ультразвуковых аппаратах «Combison 420», «Phillips HD11». Кардиотокографическое исследование выполнялось после 32 недель беременности. Состояние новорожденных оценивалось по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте жизни, с антропометрическим обследованием (вес, рост плодов). Новорожденным на 3 - 6-е сутки проводили нейросонографическое исследование на аппарате Siemens, с использованием линейного датчика частотой 3.5 МГц.

У женщин с аномалиями плода в анамнезе было проведено обследование на полиморфизм в гене MTHFR С677Т, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина, ингибитора активности плазминогена — PAI 1 5G—>4G методом аллель — специфической ПЦР, оценена система гемостаза. Исследование уровня гомоцистеина в сыворотке крови у женщин проводили на иммуноферментном анализаторе «Мультискан» фирмы «Лабсистемс», Финляндия.

Для исследования плаценты применяли методику окраски Пикро-Маллори II и MSB-метод в модификации Д. Д. Зербино (1998).

Статистическая обработка. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета STATISTICA-6. Критический уровень значимости р на всех этапах обработки материала принимался равным 0,05. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро-Уилки. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона Хи-квадрат (yj). Применялись непараметрические методы для сравнения числовых данных двух независимых rpynn-U-критерий Манна-Уитни, числовых данных более двух групп - критерий Краскела -Уоллиса. Использовалась вероятностная методика -вычисление отношения шансов (ОШ), для оценки связи изучаемых факторов и результативных признаков, с помощью пакета статистической программы MedCalc 12.1.4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования методом сплошной выборки с участием 700 беременных в первом триместре гипергомоцистеинемия была установлена у 14,1%, что превышало общепопуляционный показатель в 2-2,8 раза. Среднее значение показателя было 15,2 мкмоль/л ± 0,37 мкмоль/л, что расценивается как умеренная гипергомоцистеинемия (Баркаган З.С., 2002).

Ретроспективный анализ врожденных пороков плода за пятилетний период на базе Краевого Перинатального центра выявил 380 досрочных прерываний беременностей по поводу аномалий плода. Удельный вес женщин с повышенным уровнем гомоцистеина в общей структуре составил 24,5 %, была установлена

умеренная степень гипергомоцистеинемии - 19,1 мкмоль/л ± 0,36 мкмоль/л. У 79,6 % пациенток гипергомоцистеинемия носила наследственный характер - выявлен полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (С677/Т), статистически значимо чаще (р = 0,001) встречалась гетерозиготная форма мутации. В 32 % случаев гипергомоцистеинемия сочеталась с другими генетическими тромбофилиями, чаще наблюдался полиморфизм G20210A в гене протромбина - 41,2 %, мутация G1691A фактора Leiden была установлена у 35,3 % обследованных женщин, и у 23,5 % был выявлен полиморфизм - PAI 1 5G > 4G, что, возможно, было дополнительным фактором в формировании осложнений беременности и перинатальной патологии. Приобретенная же форма гипергомоцистеинемии встречалась в 3,9 раза реже - у 19 женщин (в 20,4 % случаев).

В структуре пороков преимущественно наблюдались дефекты нервной трубки (92,5 %), которые, практически, в половине случаев (47,3 %) сочетались с пороками развития других систем органов: атрезия и стеноз тонкого и толстого кишечника, агенезией почек, костными деформациями, орофасциальными дефектами, пороками сердца и мочевыводящей системы. Необходимо отметить, что большая часть женщин (60,2 %) во время беременности получала стандартную фолатную терапию в дозировке 400 мкг со времени взятия на диспансерный учет (11,9 ± 0,1 недель). Неэффективность данной терапии была обусловлена поздним сроком её начала, в то время как закладка центральной нервной системы начинается с третьей недели беременности. Была проведена сравнительная оценка частоты пороков плода у женщин, получавших фолаты во время беременности, и у пациенток без корригирующего лечения. Она выявила, что в последней группе в структуре пороков наибольший удельный вес имела более тяжелая форма дефекта нервной трубки -анэнцефалия (21,2 %), (р = 0,02) по сравнению с исходами беременности у женщин, получавших фолаты со времени диспансерного учета (5,4 %).

Расчет значений отношения шансов факторов риска гипергомоцистеинемии у женщин с аномалиями плода в анамнезе наиболее значимым фактором при приобретенной форме установил алиментарный дефицита фолатов и витаминов группы В, который наблюдался у преимущественного большинства пациенток с приобретенной формой (85,7 %), что было в 3,1 раза чаще (р = 0,0001), чем у женщин с нормальным уровнем гомоцистеина (27,3 %). В суточном рационе женщин преобладали белки животного происхождения с избыточным поступлением жиров и низким потреблением продуктов, богатых фолиевой кислотой и витаминами группы В (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, практически такое же значение имели хронические

заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, гастродуоденит, синдром мальабсорбции), которые встречались в 57,1 % случаев, и патология почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит), установленная у 35,7 % пациенток.

Таблица 1 - Распределение факторов риска гипергомоцистеинемии при приобретенной форме у женщин с пороками плода в анамнезе

Фактор ОШ ОШ (0,95С1) Р

1 2 3 4

Алиментарный дефицит 10,0 2,6-38,3 0,001

Хронические заболевания ЖКТ 9,0 2,5-32,1 0,0001

Патология почек 6,7 1,7-15,6 0,02

Гипертоническая болезнь 6,3 1,6-23,5 0,001

Репродуктивные потери 4,9 1,1 -21,3 0,04

Сахарный диабет 4,7 1,3-16,9 0,02

Семейный тромбофилический анамнез 4,7 1,2-17,9 0,03

Заболевания щитовидной железы 4,0 1,1-15,1 0,04

Прием КОК 4,0 1,1-15,1 0,04

Курение 4,0 1,1-15,1 0,04

Примечания

1 ОШ - показатель отношения шансов фактора риска,

2 ОШ (0,95С1) - доверительный интервал для данного показателя,

3 р - статистическая значимость между показателями сравниваемой группы и женщинами с нормальными значениями гомоцистеина.

В качестве прогностического критерия гипергомоцистеинемии для данной группы была значима гипертоническая болезнь, вьивленная у 42,9 % женщин. Менее значимы для прогноза приобретенной формы в данной группе были осложненный акушерский и тромбофилический анамнез, а из экстрагенитальных заболеваний -эндокринная патология. Одинаковую прогностическую значимость имели факторы образа жизни - курение и применение гормональной контрацепции, снижающих активность ферментов фолатного цикла.

Ранжирование факторов риска при наследственной гипергомоцистеинемии установило наиболее значимым отягощенный акушерский анамнез, репродуктивные потери в данной группе были у 43,4 % женщин.

Показательным в качестве прогностического критерия для женщин с наследственной формой был тромбофилический анамнез близких родственников, у которых статистически значимо чаще (39,6 %; р < 0,05), в сравнении с группой с нормальными значениями гомоцистеина (10,6 %), наблюдались эпизоды острого

10

нарушения кровообращения. В качестве факторов риска наиболее значительными были курение (до 20 сигарет в день) и использование гормональных контрацептивов (45,3 % женщин). Факторы экстрагенитальной патологии, которые являлись наиболее существенными в плане прогноза у женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией, при наследственной форме были менее значимы (табл. 2).

Таблица 2 - Распределение факторов риска по степени значимости у женщин с наследственной гипергомоцистеинемией

Фактор ОШ ОШ (0,95С1) Р

Репродуктивные потери 8,7 2,9-25,1 0,0001

Прием КОК 6,0 2,4-14,9 0,0001

Семейный тромбофилический анамнез 5,5 2,1-14,4 0,001

Курение 5,5 2,2-13,9 0,0002

Хронические заболевания ЖКТ 5,2 2,2-12,1 0,0001

Патология почек 5,2 1,7-15,6 0,003

Алиментарный дефицит 5,1 1,8-14,2 0,006

Патология щитовидной железы 3,7 1,5-9,5 0,006

Гипертоническая болезнь 3,3 1,2-8,9 0,017

Сахарный диабет 2,7 1,1-6,8 0,03

Примечания

1 ОШ - показатель отношения шансов фактора риска,

2 ОШ (0,95С1) - доверительный интервал для данного показателя,

3 р - статистическая значимость между показателями сравниваемой группы и женщинами с нормальными значениями гомоцистеина.

Таким образом, анализ значимости факторов риска гипергомоцистеинемии установил, что прогноз приобретенной формы наиболее высок при наличии алиментарного фактора, заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек и гипертонической болезни. Наиболее показательными в качестве прогностических критериев наследственной формы гипергомоцистеинемии являются репродуктивные потери, тромбофилический анамнез родственников, длительное использование оральных контрацептивов и курение.

Оценка эффективности различных режимов фолатной терапии установила, что при использовании с прегравидарного этапа витаминно-минерального комплекса с дозой фолиевой кислоты 800 мкг и при применении препарата, содержащего 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В, не было выявлено статистически значимых различий (р > 0,05) (табл. 3).

Таблица 3 - Частота осложнений беременности у женщин в сравниваемых

группах

Осложнения беременности Тера прегравида пия с рного этапа III группа (п = 33) (3) Группа сравнения (п = 66) (4) Р

I группа (п = 40) (1) II группа (п = 42) (2)

абс. % абс. % абс. % абс %

Угроза прерывания в ранние сроки 3 7,5 4 9,5 10 30,3 7 10,6 р1-рЗ=0,015 р2-р3=0,035 р3-р4=0,03

Угроза преждевременных родов 4 10,0 5 11,9 12 36,4 10 15,2 р1-рЗ=0,01 р2-рЗ=0,024 р3-р4=0,033

Плацентарная недостаточность 5 12,5 6 14,3 13 39,4 11 16,7 р1-р3=0,013 р2-рЗ=0,017 рЗ-р4=0,024

Гестоз 5 12,5 5 11,9 12 36,4 9 13,6 р1-рЗ=0,025 р2-рЗ=0,024 рЗ-р4=0,017

Задержка развития плода 0 0 0 0 3 9,1 0 0 р1-рЗ=0,09 р2-рЗ=0,08 р3-р4=0,03

Примечания

1 р1-рЗ - достоверность различий между первой и третьей группой (р < 0,05);

2 р2-рЗ - достоверность различий между второй и третьей группой (р < 0,05);

3 рЗ-р4 - достоверность различий между третьей группой и группой сравнения (р < 0,05).

У женщин, которые получали стандартную фолатную терапию в дозировке 400 мкг со времени постановки на диспансерный учет (9,9 ± 0,54 недель беременности), значимо чаще (р < 0,05) наблюдались осложнения беременности. В 15,2 % случаев на этапе госпитализации в стационар с клиническими проявлениями угрозы выкидыша при ультразвуковом исследовании была диагностирована ретрохориальная гематома. В 9,1 % случаев у женщин с более поздней фолатной терапией была выявлена субкомпенсированная форма плацентарной недостаточности, которая по данным фетометрии сопровождалась задержкой внутриутробного развития плода. Значимо чаще в данной группе (р < 0,05) выявлено нарушений кровообращения 1В и 2 степеней по допплерометрии.

При изучении клинических проявлений гестоза наибольший удельный вес в сравниваемых группах имел гестоз легкой степени тяжести, только в группе со стандартной фолатной терапией были случаи (9,1 %) тяжелого гестоза. Частота преждевременных родов (15,2 %) у женщин с более поздней фолатной терапией была в 3 раз выше в сравнении с пациентками, получавшими с прегравидарного этапа

12

витаминно-минеральный комплекс (5 %), и в 2,1 раза чаще, чем у беременных, у которых для коррекции уровня гомоцистеина использовался препарат, содержащий 500 мкг фолатов и витаминов группы В (7,1 %). Необходимо отметить, в группе со стандартной фолатной терапией значимо чаще (р < 0,05) приходилось прибегать к абдоминальному родоразрешению в сравнении с женщинами, которые получали терапию с прегравидарного этапа, и пациентками с нормальными значениями гомоцистеина. Чаще среди показаний к экстренному кесарево сечению было прогрессирующее течение гестоза, сопровождающееся интранатальным дистрессом плода.

При исследовании патоморфологических характеристик плаценты у беременных с более поздней фолатной терапией чаще, чем в сравниваемых группах (39,4 %), была выявлена компенсированная форма плацентарной недостаточности.

В группе с фолатной терапией в дозировке 400 мкг со времени диспансерного учета значимо чаще (р = 0,024) оценка по шкале Апгар была менее 7 баллов (27,3 %), в сравнении с детьми матерей, получавших витаминный комплекс в дозировке 800 мкг фолиевой кислоты (5,0 %, р = 0,018) и препарат, содержащий 500 мкг фолатов в комплексе с витаминами группы В (7,1 %, р = 0,026). У трети новорожденных (27,3 %) от матерей с более поздней фолатной терапией было диагностировано гиноксически-ишемическое поражение центральной нервной системы, что значимо чаще в сравнении с детьми, матери которых получали витаминный комплекс (5 %, р = 0,02) и препарат, содержащий фолаты и витамины группы В (7,1 %, р = 0,04). По данным нейросонографии, у новорожденных с клиническими проявлениями гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы в 15,1 % были установлены расширения и деформации, в 12,1 % -кисты сосудистых сплетений, а в 3 % случаев наблюдались признаки внутрижелудочкового кровоизлияния.

Наблюдение за состоянием детей в течение первого года жизни установило, что у детей, рожденных от матерей, получавших стандартную фолатную терапию со времени диспансерного учета, неврологическая патология наблюдалась чаще (45,5%), чем у детей женщин, которые с прегравидарного этапа получали витаминный комплекс, содержащий 800 мкг фолатов (15,0 %, р = 0,01), и у детей, чьи матери принимали препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (19,0 %, р = 0,02). О функциональной недостаточности нервной системы у детей в данной группе свидетельствовал церебрастенический синдром, в подавляющем большинстве (83,3 %) клиническим проявлением которого стала эмоциональная лабильность. Также в данной группе значимо чаще (р < 0,01) был

диагностирован гипертензионно-гидроцефалический синдром (24,2 %), с преобладанием гидроцефального, у 60 % детей с данным синдромом наблюдалось нарушение формирования двигательных навыков. Другим следствием гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы стало снижение предречевого развития (33,0 %): дети плохо произносили звуки и слоги, не стремились к их повторению. В 21,2 % случаев в группе детей, матери которых получали более позднюю фолатную терапию, была выявлена незрелость тазобедренного сустава, что достоверно чаще (р < 0,01), чем у детей женщин, которым фолатная терапия была назначена с прегравидарного этапа.

Для оценки эффективности различных подходов к проведению фолатной терапии у женщин в группах сравнения исследована система гемостаза, прослежена динамика изменения уровня гомоцистеина и фактора Виллебранда как основного маркера сосудистого эндотелиоза. На фоне фолатной терапии, проводимой с прегравидарного этапа как при использовании витаминно-минерального комплекса с дозировкой фолиевой кислоты (800 мкг), так и при применении препарата, содержащего 500 мкг в комплексе с витаминами группы В, снизился риск сосудистых осложнений во время беременности. Нормализовались показатели системы гемостаза: снизилась агрегационная активность тромбоцитов (р < 0,05) и уровень фибриногена (р < 0,05), повысились показатели АПТВ (р < 0,05), протромбинового времени (р<0,05), активности фибринолитической системы (р < 0,05) и антитромбина III (р < 0,05), в сравнении с данными пациенток, получавших фолиевую кислоту в стандартной дозировке. В 2,3 - 2,6 раза (р < 0,05) снизился уровень гомоцистеина и к моменту зачатия был в пределах референсных значений. При использовании фолиевой кислоты в дозе 400 мкг с 9 недель беременности уровень гомоцистеина во втором триместре снизился до 7,2 мкмоль/л ± 0,37 мкмоль/л, что превышало референсные значения для данного срока и явилось вероятной причиной повышения частоты осложнений беременности, обусловленных эндотелиальной дисфункцией. Исследование фактора Виллебранда подтвердило эту гипотезу. Достоверно снизились значения фактора Виллебранда как при использовании витаминно-минерального комплекса с дозировкой фолиевой кислоты 800 мкг (с 119,3 ± 6,3 до 102,5 ± 0,6), так и препарата, содержащего 500 мкг фолатов и витамины группы В (с 121,2 ± 6,9 до 105,6 ± 0,8). У беременных, получающих фолиевую кислоту в стандартной дозировке, наблюдались наиболее высокие значения данного показателя (с 124,4 ± 5,9 до Ш,9 ±1,2).

Таким образом, на фоне фолатной терапии, проводимой с этапа прегравидарной подготовки с использованием как витаминно-минерального

комплекса с дозой фолиевой кислоты 800 мкг, так и препарата, содержащего 500 мкг фолатов в сочетании с витаминами группы В, нормализуются показатели системы гемостаза, уровень гомоцистеина и фактор Виллебранда, что приводит к снижению частоты осложнений беременности и гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы новорожденных.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии у беременных в Алтайском крае составляет 14,1 %, уровень гомоцистеина (15,2 мкмоль/л ± 0,37 мкмоль/л) в

2.8 раза превышает референсные значения и расценивается как гипергомоцистеинемии средней степени тяжести.

2. Удельный вес женщин с гипергомоцистеинемией и пороками развития плода составляет 24,5 %. Из всех аномалий, развившихся на фоне повышенного уровня гомоцистеина, наибольший удельный вес имеют дефекты нервной трубки (92,5 %), которые, практически, в каждом втором случае (47,3 %) сочетаются с пороками других систем и органов.

3. Для врожденной формы гипергомоцистеинемии наиболее значимыми в качестве прогностических критериев являются факторы: алиментарный (ОШ = 10; 95 %, ДИ (2,6 - 38,3), заболевания желудочно-кишечного тракта (ОШ = 9; 95 %, ДИ (2,5-32,1), почек (ОШ = 6,7; 95 %, ДИ (1,6 - 23,5) и гипертоническая болезнь (ОШ = 6,3; 95 %, ДИ (1,6 - 23,5).

4. У пациенток с наследственной гипергомоцистеинемией наиболее информативными в качестве прогностических факторов являются репродуктивные потери (ОШ = 8,7; 95 %, ДИ (2,9 - 25,1) и семейный тромбофилический анамнез (ОШ = 5,5; 95 %, ДИ (2,1 - 14,4), факторы образа жизни: использование КОК более шести месяцев (ОШ = 6; 95%, ДИ (2,4 - 14,9) и курение более 20 сигарет в день (ОШ = 5,5; 95 %, ДИ (2,2 - 13,9).

5. Терапия с прегравидарного этапа с использованием витаминного комплекса с дозой фолатов 800 мкг способствует снижению угрозы прерывания беременности в 4 раза (р = 0,015), плацентарной недостаточности в 3,2 раза (р = 0,013) и гестоза в

2.9 раза (р = 0,025) в сравнении с беременными со стандартной фолатной терапией (400 мкг без витаминов) со времени диспансерного наблюдения (9,9 ± 0,54 недели). При применении 500 мкг фолиевой кислоты с витаминами группы В угроза прерывания снизилась в 3,1 раза (р = 0,035), плацентарная недостаточность -в 2,8 раза (р = 0,017) и гестоз - в 3 раза (р = 0,024) в сравнении с группой со стандартной терапией. Не установлено статистически значимых различий по частоте осложнений беременности у женщин, получавших комплексы витаминов с дозой

фолатов 800 мкг и 500 мкг.

6. У новорожденных, матери которых получали фолаты со времени диспансерного наблюдения в стандартной дозировке - 400 мкг, статистически значимо чаще наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (27,3 %) в сравнении с детьми, матери которых получали комплексный витаминно-минеральный препарат с дозой фолиевой кислоты 800 мкг (5 %, р = 0,02) и препарат, содержащий 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (7,1 %, р = 0,04).

7. У детей первого года жизни, рожденных от матерей, получавших стандартную фолатную терапию в дозировке 400 мкг со времени диспансерного учета, статистически значимо чаще (р = 0,01) встречалась неврологическая патология (45,5 %) в сравнении с детьми, матерям которых с прегравидарного этапа проводилась фолатная терапия витаминно-минеральным комплексом (15 %) и препаратом, содержащим 500 мкг фолиевой кислоты и витамины группы В (19 %, р = 0,01).

8. Перинатальные исходы возможно оптимизировать с помощью прогноза гипергомоцистеинемии, выделения группы риска на прегравидарном этапе, а также с помощью уточнения уровня гомоцистеина и начала фолатной терапии за 2 месяца до планирования беременности, что способствует снижению уровня гомоцистеина ко времени зачатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования групп риска женщин с гипергомоцистеинемией у всех пациенток, планирующих беременность, необходимо устанавливать риски, ассоциируемые с наследственной и приобретенной ее формами.

2. Для отбора пациенток в группу риска наследственной формы гипергомоцистеинемии необходимо выявлять в анамнезе: репродуктивные потери (ОШ = 8,7), острые нарушения кровообращения у близких родственников (ОШ = 5,5), прием комбинированных оральных контрацептивов более шести месяцев (ОШ = 6) и курение более 20 сигарет в день (ОШ = 5,5).

3. Для отбора пациенток в группу риска с приобретенной формой гипергомоцистеинемии имеет значение наличие у женщин алиментарного дефицита фолатов (ОШ = 10), хронических заболеваниий желудочно-кишечного тракта (ОШ = 9), патологии почек (ОШ = 6,7) и гипертонической болезни (ОШ = 6,3).

4. У всех женщин с факторами риска на этапе планирования беременности необходимо исследовать уровень гомоцистеина.

5. При установлении гипергомоцистеинемии рекомендовать за 2 месяца до

зачатия прием витаминно-минерального комплекса с дозировкой фолиевой кислоты 800 мкг или препарата, содержащего 500 мкг фолатов и витамины группы В, которые необходимо продолжить принимать в течение всей беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Прогностические факторы перинатального риска у женщин с приобретенной и наследственной гипергомоцистеинемией / Я.М. Костькина, В.А. Гурьева // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). - 2012. - № 4. - 7 с. - Режим доступа: 11Ир://\у\у\у.8Ыепсе-education.ru/104-6675. автора - 0,4 п.л.

2. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Особенности течения беременности, состояния новорожденных и детей первого года жизни у женщин с гипергомоцистеинемией с различными подходами к фолатной терапии // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8 (ч. 2.). - С. 302-307, автора - 0,3 п.л.

3. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Течение и исходы беременности у женщин с гипергомоцистеинемией с различным началом фолатной терапии // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2012. - Т. 27, № 3. - С. 89-93, автора - 0,3 п.л.

4. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Прогностические и предрасполагающие факторы риска перинатальной патологии у женщин с различными формами гипергомоцистеинемии // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. -•Т. ЬХ1, № 5. _ с. 38-42, автора - 0,3 п.л.

5. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Особенности течения и исходов беременности у женщин с гипергомоцистеинемией // Мать и дитя : материалы IV регионального научного форума. - Москва, 2010. - С. 89-90, автора - 0,1 п.л.

6. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Оценка факторов риска перинатальной патологии у женщин с гипергомоцистеинемией // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сборник тезисов - Москва, 2011. - С. 25-26, автора-0,1 п.л.

7. Костькина Я.М. Ретроспективная оценка эффективности фолатной терапии в профилактике врожденных пороков плода у беременных с гипергомоцистеинемией // Материалы VI международной (XV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва, 24 марта 2011 года / Вестник РГМУ. 2011. - Специальный выпуск № 1. -С. 13, автора - 0,1 п.л.

8. Костькина Я.М. Особенности перинатальных исходов и течения неонатального периода детей, рожденных от матерей с гипергомоцистеинемией, в зависимости от времени начала гомоцистеинкорригирующей терапии // Материалы

VII международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва, 15 марта 2012 / Вестник РГМУ. -2012. - Специальный выпуск № 1. - С.54. автора - 0,1 п.л.

9. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Течение и исходы беременности и состояние новорожденных, матери которых получали гомоцистеинкорригирующую терапию с прегравидарного этапа или со времени диспансерного наблюдения // Амбулаторно-поликлиническая практика: в эпицентре женского здоровья : сборник тезисов. - Москва, 2012. - С. 125-126, автора - 0,1 п.л.

10. Костькина Я.М. Оценка эффективности гипергомоцистеинкорригирующей терапии в зависимости от времени ее начала для профилактики осложнений беременности и перинатальной патологии // Молодежь - Барнаулу : сборник материалов XII научно-практической конференции. - Барнаул, 2010. - С. 59-60, автора - 0,2 п.л.

11. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Периконцепционная профилактика у женщин группы высокого риска с гипергомоцистеинемией // Роль и место санаторно-курортных и реабилитационных учреждений в системе медицинских кластеров Алтайского края : тезисы научно-практической конференции, посвященной юбилею санатория «Барнаульский». - Барнаул, 2011. - С.75-77, автора - 0,2 п.л.

12. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Значимость перинатальных факторов риска при наследственных и приобретенных формах гипергомоцистеинемии // Актуальные вопросы патологии репродукции : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГМУ. - Барнаул, 2011. - С. 19-21, автора -0,2 п.л.

13. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Течение беременности и исходы на фоне эндотелиальной дисфункции у женщин с гипергомоцистеинемией в зависимости от времени начала терапии // Актуальные вопросы патологии репродукции : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГМУ. -Барнаул, 2011. - С.24-27, автора - 0,2 п.л.

14. Гурьева В.А., Костькина Я.М. Характер врожденных пороков развития, ассоциированных с гипергомоцистеинемией и другими формами тромбофилии / Я.М. Костькина, В .А. Гурьева // Факультет повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - практическому здравоохранению : материалы ежегодной научно-практической конференции с международным участием. -Барнаул, 2012. - С.290-298, автора - 0,5 п.л.

Отпечатано в типографии Новосибирского Государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 590. Подписано в печать 12.02.2013 г.