Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Взаимосвязь состояния молочных желез и гидроксиметаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов заместительной гормонотерапии

На правах рукописи

КОНОВАЛОВА ВИКТОРИЯ НИКОЛАЕВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТОЯНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ И ГИДРОКСИМЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ

14 0001 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иио» 1Ь4Э 17

Москва - 2008

003164917

Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Вера Петровна Сметник доктор биологических наук, профессор Всеволод Иванович Киселев

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, профессор

доктор медицинских наук Владислав Иванович Краснопольский

доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна Андреева

Ведущее учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится 25 марта 2008 г в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208 125 01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Адрес 117997, г Москва, ул Академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 22 февраля 2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗГТ - заместительная гормонотерапия

КС - климактерический синдром

СЭИ - свободный эстрогеновый индекс

ТЭСГ - тестостерои-эстрадиол-связывающий глобулин

17р-Е2- 17р-эстрадиол

Ег - общий эстрадиол

2-ОНЕ1 - 2-гидроксиэстрон

16а-ОНЕ1 - 1 ба-гидроксиэстрон

2/16а - соотношение уровней 2-гидроксиэстрона и 1 ба-гидроксиэстрона

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время изучение физиологических и патологических процессов в климактерии приобретает важную социальную значимость, поскольку большинство женщин в развитых странах проживает треть своей жизни после наступления менопаузы Сохранение качества жизни наряду с увеличением ее продолжительности диктует необходимость применения заместительной гормонотерапии [Campagnoh С , 2002, Notelovitz М , 2002, Ferrer J , 2005]

Не менее актуальным является определение безопасности ЗГТ в постменопаузе, так как сам по себе возраст пациенток становится существенным фактором риска возникновения злокачественных опухолей, в том числе гормонально-зависимых [Singletary SE, 2003, Reynolds Р , 2004, Darmasetiawan MS , 2004, Speroff L, 2005] Наиболее дискуссионным является вопрос о повышении риска рака молочной железы При этом в эпидемиологических исследованиях изучались различные режимы, типы и дозы гормонов в составе ЗГТ и не всегда учитывалось исходное состояние молочных желез, что затруднило экстраполяцию результатов на популяцию в целом Согласно последним данным, монотерапия эстрогенами, даже при длительном приеме (более б лет), оказывает защитное действие на молочные железы риск рака снижается на 23% [Shapiro S , 2005, Foidart J М , 2007] Прием комбинированной эстроген-гестагенной терапии до 5-7 лет не изменяет риска, в дальнейшем он может возрастать на 0,1% каждый последующий год приема [Shapiro S , 2005, NAMS, 2007, Foidart J М , 2007] В отечественном исследовании у пациенток, длительно принимающих ЗГТ (3-8 лет), не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы [Новикова О В , 2002]

Таким образом, достаточно полно изучено отдаленное влияние ЗГТ на молочную железу Однако крайне мало данных о краткосрочном (до 1 года и более) влиянии экзогенных гормонов В клинической практике у части

больных (до 25-30%) может наблюдаться нагрубание и боль в молочных железах в первые месяцы приема ЗГТ В связи с этим имеется острая необходимость в познании влияния различных режимов ЗГТ на неизмененную молочную железу в постменопаузе, поскольку две трети случаев рака молочной железы в постменопаузе являются гормонозависимыми При этом важную роль в развитии рака молочной железы играет автономно (интракринно) синтезируемый в молочной железе эстрадиол, независимо от функции яичников [Nakata Т , 2003, Gompel А , 2004, Kaaks R , 2005, Eliassen, АН , 2006] Кроме того, содержание эстрогенов в ткани опухоли не зависит от фазы климактерия и плазменного уровня эстрогенов [Reed MJ, 2004, Pasqualini JR, 2004, Yager JD, 2006] Следовательно, весьма актуальным является изучение возможных механизмов влияния ЗГТ на локальном уровне в молочной железе для обоснования индивидуальных подходов к ЗГТ и минимизации ее отрицательных эффектов

В этом плане заслуживает внимание изучение свойств гидроксиметаболитов эстрогенов, поскольку они представляют собой основное количество эстрогеновых производных в клетке Установлена зависимость между активностью метаболитов эстрогенов, их уровнями и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях, в том числе молочной железы [Киселев В И , 2005, Bradlow HL , 1996, Lord RS , 2002, Mueck AO , 2007] Полагают, что наибольшее клиническое значение имеют 2- и 1 ба-гидроксиметаболиты, а соотношение их уровней может являться биомаркером риска развития эстроген-зависимых опухолей и в молочной железе По мнению некоторых авторов, соотношение уровня защитных 2-гидроксиметаболитов к митогенным 16а-гидроксиметаболитам превышающее 2 является более благоприятным [Киселев В И, 2005, Bradlow HL, 1996, Lord RS , 2002] Но данная гипотеза Bradlow поддерживается не всеми например, в нескольких исследованиях показатели соотношения 2/16а не различались у больных раком молочной железы и здоровых женщин [Adlercreutz Н, 1994, Ursin G, 1997] При этом большинство данных были получены на популяции американских женщин, в то

время как роль этнических особенностей (азиаток и афроамериканок) гидроксиметаболизма эстрогенов интенсивно обсуждается [Taioli Е, 1996, Ursin G , 2001, Falk RT , 2005]

В настоящее время появились довольно противоречивые данные о влиянии различных препаратов заместительной гормонотерапии на уровни и соотношение метаболитов эстрогенов и, соответственно, пролиферативные процессы в молочной железе [Alvarez-Vasquez RB , 2003, Mueck AO , 2003, Armamento-Villareal RC , 2004, Modugno F, 2006] Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно скрупулезным отбором больных без учета данных анамнеза и этнических особенностей, типом выбранных эстрогенов и прогестагенов

Очевидно, что назрела необходимость в разработке надежных критериев индивидуального подбора препаратов ЗГТ с точки зрения благополучия молочных желез, а также прогнозирования эффективного и безопасного применения ЗГТ помимо данных «золотого стандарта» диагностики состояния молочных желез - маммографии

Безусловно, идеальным было бы детальное изучение свойств известных метаболитов эстрогенов с оценкой активности ферментов, участвующих в их биосинтезе, и уточнением полиморфизма генов, кодирующих эти энзимы К сожалению, в клинической практике в настоящее время это неприемлемо В связи с этим представляется целесообразным проведение исследований для уточнения воздействия различных режимов заместительной гормонотерапии на экстрагонадный гидроксиметаболизм эстрогенов у женщин в постменопаузе с учетом пути введения гормонов, а также динамики состояния молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ с учетом их фонового состояния

Цель исследования

Изучить состояние молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ у женщин в постменопаузе и сопоставить с динамикой гидроксиметаболизма эстрогенов для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ 6

Задачи исследования

1 Представить клиническую характеристику больных с климактерическими расстройствами с учетом данных общего, репродуктивного и семейного анамнеза, подсчета индекса риска рака молочной железы Gail

2 Определить уровни и соотношение основных метаболитов эстрогенов (2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) у всех пациенток перед назначением заместительной гормонотерапии

3 Для повышения объективизации оценки состояния молочных желез провести сравнительную оценку данных семейного и репродуктивного анамнеза, показателей индекса Gail, состояния молочных желез по данным описательной маммографии и по классификации Wolfe, путей метаболизма эстрогенов

4 Определить динамику уровней и соотношения метаболитов эстрогенов 2-OHEi/16a-OHEi на фоне перорального и трансдермального путей введения эстрогенов и с учетом влияния добавления гестагенов

5 Оценить динамику состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования на фоне различных режимов ЗГТ с учетом путей метаболизма эстрогенов

6 Обосновать индивидуализацию режимов ЗГТ с учетом влияния различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов

Научная новизна

Представлены фоновое состояние молочных желез с учетом маммографической плотности, а также направления гидроксиметаболизма эстрогенов в группе женщин в постменопаузе, представительниц славянской популяции Проведено сопоставление уровней и соотношения метаболитов эстрогенов с данными семейного и репродуктивного анамнеза, параметрами индекса риска рака молочной железы Gail, а также рентгенологической картиной молочных желез Уточнена значимость уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения для комплексной оценки состояния молочных желез у женщин в постменопаузе

Представлены особенности воздействия эстрогенов при трансдермальном и пероральном пути введения, а также при добавлении гестагенов на уровни и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов с учетом создаваемого гормонального фона и биодоступности половых стероидов

Изучена динамика состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования с учетом маммографической плотности во взаимосвязи с особенностями метаболизма эстрогенов на фоне различных режимов ЗГТ Проведен поиск неинвазивных предикторов «благополучия» состояния молочных желез на фоне гормонотерапии Соответственно, дополнена оценка влияния ЗГТ на молочную железу

На основании комплексной оценки индекса риска рака молочной железы Gail, изменений гормонального фона, особенностей метаболизма эстрогенов и динамики рентгенологической картины продемонстрированы механизмы оптимального и безопасного подбора препаратов ЗГТ с учетом индивидуальных особенностей

Практическая значимость работы Результаты исследования показали высокую информативность изучения путей метаболизма эстрогенов на основании установленной достоверной связи с некоторыми факторами риска рака молочных желез и показателями вычисляемого индекса риска этого заболевания Использование неинвазивного метода в комплексном обследовании в постменопаузе позволяет выявлять женщин группы риска Доказана необходимость определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения при выборе оптимального режима ЗГТ для женщин в постменопаузе

В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ЗГТ в течение года показано, что подобная терапия является патогенетической при климактерическом синдроме полностью купирует симптомы КС, не оказывает однозначного отрицательного влияния на состояние молочных желез с точки зрения объективных методов лучевой диагностики, не приводит к пагубному снижению соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов

Изучены частота и характер изменений молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ с учетом преобладания путей метаболизма эстрогенов Продемонстрирована высокая информативность оценки маммографической плотности молочных желез по классификации Wolfe

Доказано, что у женщин при наличии факторов риска и отягощенного семейного анамнеза предпочтительно использование эстрогенов трансдермальным путем При отсутствии отягощенного анамнеза возможно использование пероральных форм при условии мониторирования гормонального гомеостаза в организме женщины Таким образом, уточнение особенностей метаболизма эстрогенов позволяет прогнозировать безопасность ЗГТ и обосновать индивидуальный подбор режима и препарата ЗГТ Положения, выносимые на защиту

1 Сопоставление факторов риска рака молочной железы и маммографической плотности с уровнями гидроксиметаболитов и их соотношением у женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, не выявило достоверных корреляций, за исключением подтверждения защитной роли первой завершенной до 30 лет беременности Определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения является важным дополнительным фактором оценки локального синтеза и метаболизма эстрогенов в молочной железе

2 На фоне различных режимов ЗГТ путь образования «защитных» 2-гидроксиметаболитов остается преобладающим, однако, происходит снижение показателей соотношения 2/16а (от 36,4% до 55,6%) Определяющим является путь введения эстрогенов на фоне трансдермальных режимов достоверно возрастает в 2 раза только уровень 1 ба-гидроксиэстрона Пероральная терапия интенсивно стимулирует печеночный синтез обоих метаболитов - 2-гидроксиэстрона на 223,1%, 1 ба-гидроксиэстрона на 500,0% Добавление метаболически нейтрального прогестерона не влияет на гидроксиметаболизм эстрогенов

3 Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношение через 3 месяца гормонотерапии являются факторами, предопределяющими

маммографическую картину и плотность через 6 месяцев приема ЗГТ Взаимосвязи уровней гидроксиметаболитов эстрогенов с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, индекс массы тела, длительность менопаузы, появляются через 3 месяца гормонотерапии, но ослабевают через полгода

Апробация работы Основные положения диссертации и результаты работы доложены на VIII Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2006 г ) Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦАГиП Росмедтехнологий» 19 09 07 и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП Росмедтехнологий» 01 10 07

Внедрение результатов исследования в практику Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет» на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам климактерия По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав обзора литературы, описания материала и методов исследования, клинической характеристики больных, глав, в которых отражены результаты собственных исследований и обсуждение полученных данных, а также выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы В работе 38 таблиц и 28 рисунков В списке литературы 9 источников на русском и 234 на английском языках

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

Скринировано 160 женщин в постменопаузе с климактерическими жалобами, однако, с учетом критериев включения и исключения, а также нежелания женщин принимать гормонотерапию, в окончательный анализ были включены 60 пациенток (ср возраст 52,6±4,6 лет, ср возраст наступления менопаузы 47,2±4,5 лет, ср длительность менопаузы 5,3±3,8 лет, естественная менопауза у 33 (55,0%) женщин, хирургическая - у 27 (45,0%)) Тщательно изучен анамнез, проведены общеклиническое, гинекологическое, лабораторное и инструментальное обследование

Критерии включения постменопауза, возраст 45-65 лет, клинические проявления климактерических расстройств (нейровегетативные, вазомоторные, урогенитальные расстройства, остеопороз), отсутствие приема препаратов заместительной гормонотерапии на протяжении минимум 3 месяцев перед началом исследования

Критерии исключения наличие опухолей молочной железы и других эстроген-зависимых злокачественных новообразований (рак эндометрия) в настоящее время и в анамнезе, хронические заболевания сахарный диабет 2 типа, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, патология печени, тромбоэмболические расстройства, цереброваскулярные заболевания или инсульт, маточные кровотечения неясной этиологии, курение, индекс массы тела более 40 кг/м2

После анализа данных клинического обследования 58 женщинам назначена ЗГТ Женщинам после гистерэктомии назначалась монотерапия трансдермальными эстрогенами (I группа, п=21) Женщинам с интактной маткой назначался непрерывный комбинированный режим методом случайной выборки - трансдермальные эстрогены с микронизированным прогестероном (II группа, п=15), или пероральный комбинированный препарат (III группа, п=22) Дозы трансдермальных и пероральных эстрогенов были биоэквивалентны (таблица 1)

Таблица 1

Характеристика режимов ЗГТ

Характеристи ка Режим ЗГТ

I группа N=21 II группа N=15 III группа N=22

Монотерапия Е2 после гистерэктомии Непрерывный комбинированный (эстрогены + гестагены) Непрерывный комбинированный

Путь введения трансдермальный трансдермальный пероральный пероральный

Препарат Эстрожель Эстрожель + Утрожестан Фемостон

Состав 17Р-Е2 17Р-Е2 МП 17Р-Е, ДДГ

Доза (мг/сут) 1,5 1,5 100 1 5

Лекарственная форма гель гель капсулы таблетки

Схема приема 1 доза в день 1 доза в день 1 капсула в день 1 таблетка в день

17р-Е2 - 17Р-эстрадиол, МП - микронизированный прогестерон, ДЦГ - дидрогестерон

Перед назначением ЗГТ всем женщинам проводилось стандартное обследование, принятое в отделении, включающее выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное и гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, онкоцитологическое исследование мазков эндо- и экзоцервикса, гемостазиограмму, липидограмму, денситометрию (по показаниям)

Подсчет риска инвазивного рака молочной железы проводился с использованием общепринятого в высокоразвитых странах индекса Gail, где учитываются возраст женщины, данные репродуктивного анамнеза, наследственная отягощенность по раку молочной железы, результаты обследования молочных желез, а также принадлежность к этнической группе Безопасным считается уровень менее 1,66% на последующие 5 лет

Для выполнения задач исследования изучались основные показатели эстрогенового обмена исходно и каждые 3 месяца методом иммуноферментного анализа определялись уровни эстрадиола и тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (DBC, США),

подсчитывался свободный эстрогеновый индекс по формуле Е2 (пмоль/л) х 0,1 / ТЭСГ (нмоль/л) Методом твердофазного иммуноферментного анализа изучались уровни 2-гидроксиэстрона и 16а-гидроксиэстрона в моче и вычислялось их соотношение (Estramet 2/16а ELIS А, США)

Всем женщинам исходно, через 6 и 12 месяцев проводилось маммографическое обследование, включавшее традиционное описание снимков и определение маммографической плотности по классификации Wolfe, принятое в западных странах для женщин в постменопаузе Согласно классификации Wolfe, выделяют 4 типа плотности молочных желез

• N1- паренхима представлена полностью или почти полностью жировой тканью, могут быть единичные фиброзные соединительнотканные тяжи,

• Р1 - видны протоковые структуры, занимающие не более 25% объема молочной железы,

• Р2 - протоковые структуры занимают более 25% объема молочной железы,

• DY - чрезвычайно плотная (непрозрачная) паренхима ("дисплазия")

Статистическая обработка полученных данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistics for Windows», версия 7, StatSoft Inc (США)

Результаты исследования и их обсуждение

При вычислении индекса риска рака молочной железы Gail было показано, что участницы исследования относились к группе низкого риска индекс Gail на ближайшие 5 лет составил 1,2 ± 0,4

Исходно уровень эстрадиола в целом составил 93,3 ±71,7 пмоль/л, ТЭСГ - 57,7 ± 25,1 нмоль/л, СЭИ - 0,21 ± 0,29 Указанные параметры соответствовали периоду постменопаузы Статистически значимых различий между группами ЗГТ нами обнаружено не было

Средний уровень 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) в моче составил 10,6 ± 6,1 нг/мг, 16а-гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1) - 5,9 ± 6,6 нг/мг, соотношение 2/16а -2,4 ± 1,5 При этом у 7 (11,7%) женщин соотношение 2/16а было менее 1, у 20 (33,3%) пациенток - от 1 до 2, а у 33 (55,0%) - более 2

Если придерживаться теории Bradlow, то изучаемую когорту женщин, представительниц славянской популяции, нельзя отнести к группе высокого риска рака молочной железы В нашем исследовании более чем у половины (55,0%) женщин соотношение 2/16а было более 2, а у 45% - менее 2 По данным Lord и соавт у 52% обследованных ими американских женщин в популяции соотношение 2/16 было менее 2 [Lord R S , 2002] Возможно, объяснением служит различная этническая принадлежность женщин, участвовавших в этих исследованиях, а, как известно, риск рака молочной железы различается в зависимости от этнической группы

В целом полученные нами показатели уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения соответствовали ожидаемым значениям и данным зарубежных исследований (таблица 2) Наши результаты более всего приближались к данным Kabat и соавт, полученным в 2006 году

Таблица 2

Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения у здоровых женщин в постменопаузе.

Автор 2-OHE1, нг/мг 16a-OHEl, нг/мг 2/16a

Meilahn EN, 1997 7,1 4,5 1,7

Coker AL, 1997 24,16 ±22,33 10,06 ± 8,43 2,52 ± 1,66

UrsinG, 1999 6,09 (5,39-6,87) 3,47 (3,11-3,87) 1,76(1,60-1,93)

Riza E, 2001 8,53 (4,64-11,87) 7,50(4,65-11,10) 1,12(0,80-1,73)

Atkinson С, 2002 6,89 (6,06-7,84) 5,98 (5,31-6,73) 1,15 (1,03-1,29)

Fowke JH, 2003 3,5 (2,7-5,4) 3,0(2,5-3,9) 1,2 (0,7-2,0)

Reina С , 2004 4,98 ± 0,85 2,37 ± 0,45 2,74 ± 0,24

Welleius A , 2005 1,5 (0,5-3,8) 0,9 (0,4-2,4) 1,6(0,6-3,5)

Kabat GC, 2006 11,1 ±9,7 6,1 ±6,0 2,0 ± 1,0

Собственные данные 10,6 ± 6,1 5,9 ± 6,6 2,4 ± 1,5

У женщин в постменопаузе, не принимавших экзогенные половые

гормоны, мы не выявили взаимосвязи уровней гидроксиметаболитов 14

эстрогенов и их соотношения и такими факторами риска как возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, ожирение, возраст менархе и возраст менопаузы Аналогичные результаты были получены другими авторами [Meilahn EN , 1997, Falk R T , 2005, Kabat G С , 2006]

Однако нами была выявлена четкая достоверная взаимосвязь уровней метаболитов и наличия беременности (в анамнезе) (для 2-ОНЕ1 г=0,257, р<0,05), возраста первых родов (для 2-ОНЕ1 г=-0,413, р<0,01, для 16а-ОНЕ1 г=-0,367, р<0,05), в особенности старше 30 лет (г=-0,303, р<0,05 и г=-0,277, р<0,05 соответственно), а также бесплодия (г=-0,439, р<0,01 и г=-0,268, р<0,05 соответственно) Найденные взаимосвязи свидетельствуют о благоприятной защитной роли первой завершенной беременности до 30 лет и отрицательном воздействии бесплодия и поздних первых родов на состояние молочных желез При этом само по себе наличие родов в анамнезе не влияло на изучаемые параметры Влияния этих репродуктивных факторов на соотношение 2/16а выявлено не было Аналогично в других исследованиях [Coker А L , 1997, Ursin G , 1999] было отмечено снижение уровня 2-ОНЕ1 при бесплодии и выявлена корреляция с возрастом первых родов и их количеством [Meilahn EN , 1997, Falk R T , 2005]

Взаимосвязи показателей гидроксиметаболизма эстрогенов с общим уровнем эстрадиола мы не выявили, однако, имела место обратная зависимость соотношения 2/16а и уровня глобулина, связывающего половые стероиды, (г=-0,325, р=0,03), а также прямая зависимость уровня 2-ОНЕ1 и показателей свободного эстрогенового индекса (г=0,306, р=0,03) Обратная корреляция уровней общего эстрадиола и 16а-ОНЕ1 выявлена только в одном исследовании [Meilahn EN , 1997]

По данным исходного рентгенологического обследования молочных желез картина фиброзно-жировой инволюции нами выявлена у 8 пациенток (13,3%), фиброзно-жировой инволюции и остаточной железистой ткани - у 25 женщин (41,7%), фиброзно-жировой инволюции с участками мастопатического характера - у 13 (21,7%), фиброзно-кистозной мастопатии - у 14 женщин

(23,3%) Также нами была проведена оценка маммографической плотности по классификации Wolfe Низкая маммографическая плотность, N1, зарегистрирована у 7 (11,7%) пациенток, PI, где протоковые структуры занимают не более 25% объема молочной железы - у 20 (33,3%) женщин, Р2, где протоковые структуры занимают более 25% объема железы, - у 33 (55,0%) Женщин с высокой маммографической плотностью DY в нашем исследовании не было

Нами не была установлена достоверная взаимосвязь уровней метаболитов эстрогенов и рентгенологической картины молочных желез, в том числе маммографической плотности по Wolfe, за исключением обратной корреляции соотношения 2/1 ба и высокой маммографической плотности Р2 (г=-0,276, р<0,05) В литературе нам встретилось только одно аналогичное исследование [Riza Е, 2001], однако, полученные в нем данные не подтвердили гипотезу Bradlow, а прямая корреляция высокого соотношения 2/16а, в основном за счет уровня 2-ОНЕ1, и высокой маммографической плотности P2/DY противоречила большинству работ по изучению свойств гидроксиметаболитов

Таким образом, определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения является важным дополнительным фактором оценки локального синтеза и метаболизма эстрогенов в молочной железе Поэтому прогнозирование безопасности применения ЗГТ с точки зрения состояния молочных желез определяется комплексно с учетом факторов риска, маммографических характеристик и показателей гидроксиметаболизма эстрогенов

У женщин в постменопаузе в первые месяцы приема ЗГТ как проявление реакции организма на экзогенный фактор при дефиците эндогенных половых гормонов нами были выявлены достоверные корреляции уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, избыточный вес В дальнейшем эта взаимосвязь ослабевала Также уровни метаболитов были

ниже при раннем начале приема ЗГТ, а, как известно, наибольшая эффективность гормонотерапии в сочетании с ее безопасностью имеет место только при назначении в ранней менопаузе Особое внимание хотелось бы обратить на усиление через 3 месяца гормонотерапии отрицательной взаимосвязи уровня 16а-ОНЕ1 (г=-0,347, р<0,05) и прямой корреляции соотношения 2/16а (г=0,435, р<0,01) и индекса Gail с последующим ослаблением зависимости

Таким образом, в динамике, помимо продемонстрированной ранее взаимосвязи с репродуктивными факторами, мы установили достоверные корреляции с факторами риска рака молочной железы, а ведь исходно таких ассоциаций не было По всей видимости, начало приема ЗГТ является для организма женщины этапом адаптации к экзогенным воздействиям на фоне предшествующего эстрогенодефицита, особенно для молочной железы И, как всякая функциональная система организма, в первое время влияния нового фактора происходит перестройка системы для восстановления баланса и гомеостаза Именно в это время может сказаться неблагоприятный вклад всех имеющихся факторов риска В дальнейшем по мере стабилизации функциональной системы исчезает и взаимосвязь с вышеуказанными факторами, как это было исходно до приема гормонотерапии Таким образом, мы впервые получаем доказательство того, что определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения позволит нам убедиться в адекватности оценки состояния молочной железы индивидуально для каждой женщины, целесообразности принятия решения о назначении ЗГТ и правильности подбора препарата и пути его введения, о чем будет сказано ниже

Следующим этапом нашего исследования стало изучение показателей эстрогенового обмена в динамике на фоне приема ЗГТ При изучении гормонального профиля на фоне ЗГТ нами было установлено, что уровни общего эстрадиола через год терапии практически не различались между группами За счет индукции печеночного синтеза уровень тестостерон-

эстрадиол-связывающего глобулина на фоне пероральной терапии в динамике удвоился в сравнении с исходными показателями и достоверно отличался от трансдермальных режимов, на фоне которых его показатели практически не изменились. При этом индекс свободных эстрогенов, оказывающих биологический эффект, был наименьшим именно в группе пероральной терапии в сравнении с трансдермальными режимами. Эти данные закономерны, т.к. значительно повышается уровень глобулина, связывающего половые стероиды (рисунок 1).

Е2, пмоль/л ТЭСГ, нмоль/л СЭИ

□ Исходно в общей группе Ш Эстрожель И Эстрожель + Утрожестан В Фемостон 1/5

* р<0,05 в сравнении с исходными данными;

# р<0,05 в сравнении с I и II группами.

Рисунок 1. Уровни общего и свободного эстрадиола и тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина в плазме крови через год в обследуемых группах

На фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами уровень

защитного 2-ОНЕ1 в моче практически не изменился в течение периода

наблюдения и составил 15,2 ± 1,4 нг/мг к концу исследования. Однако уже к 3-

ему месяцу терапии зарегистрировано двукратное достоверное повышение

уровня пролиферативного 16а-ОНЕ1 с дальнейшей стабилизацией на уровне

9,1 ± 0,9 нг/мг через 12 месяцев терапии. В соответствии с динамикой уровней

метаболитов уже к 3-му месяцу терапии снизилось соотношение 2/16а на 44,2%

и составило 1,9±0,2, в дальнейшем оно оставалось практически на том же

уровне (р<0,05).

Добавление метаболически нейтрального прогестерона к трансдермальным эстрогенам не изменило динамику уровня антипролиферативного 2-ОНЕ1, показатели и динамика 16а-ОНЕ1 и соотношения 2/16а соответствовали таковым в группе монотерапии эстрогенами (р>0,05) Следовательно, добавление натурального гестагена не вмешивается в процессы гидроксиметаболизма

Несмотря на то, что уровни свободных эстрогенов, оказывающих биологический эффект, на фоне пероральной терапии был ниже, чем на фоне трансдермальной (рисунок 1), уже через 3 месяца уровень защитного 2-ОНЕ1 достоверно увеличился более чем в 2 раза и составил 26,1 ± 1,4 нг/мг к концу периода наблюдения Наиболее драматические изменения коснулись уровня митогенного 16а-ОНЕ1 - достоверное возрастание в 5 раз уже через 3 месяца терапии с последующей стабилизацией на уровне 20,3±0,7 нг/мг Соотношение 2/16а снизилось более чем на 50% и стабилизировалось на уровне 1,3 ± 0,1 (р<0,05) Таким образом, прием пероральных препаратов интенсивно стимулировал печеночный синтез метаболитов в большом количестве выявлены достоверные различия уровней гидроксиметаболитов при пероральной и трансдермальной терапии на протяжении всего исследования (р<0,05) На фоне различных режимов ЗГТ происходит снижение показателей соотношения 2/16а (от 36,4% до 55,6%), причем путь образования «защитных» 2-гидроксиметаболитов все же остается преобладающим Однако различий показателей соотношения 2/16а в динамике в группах комбинированной терапии, как трансдермальной, так и пероральной, нами обнаружено не было -1,4±0,1 и 1,3±0,1 соответственно Следовательно, определяющим в активности синтеза метаболитов служит путь введения эстрогенов - трансдермальный или пероральный (рисунок 2)

По данным литературы на фоне монотерапии эстрогенами и комбинированной гормонотерапии значительной разницы в уровнях метаболитов эстрогенов в моче выявлено не было, соотношение 2/16а не различалось между группами, что подразумевает отсутствие влияния

добавления гестагенов на метаболизм эстрогенов [Alvarez-Vasques RB., 2003; Armanento-Villareal RC„ 2004; Mueck АО., 2002; Modugno F., 2006]. Только в работе Mueck отмечено снижение соотношения 2/16а на фоне комбинации с пероральным норэтистерона ацетатом [Mueck АО., 2002]. В немецких исследованиях [Lippert TH., 1997; Mueck АО., 2002] на фоне пероральных препаратов концентрация метаболитов была намного выше, однако, соотношение было одинаково на фоне пероральных и трансдермальных режимов и не изменялось в динамике, что подтверждает значимость пути введения эстрогенов.

2-ОНЕ1, нг/мг 16а-ОНЕ1, нг/мг 2/16а

[СЗЭстрожель ИЭстрожель + Утрожестан НФемостон 1/5 |

* р<0,05 при сравнении с 1 группой; ** р<0,05 при сравнении с I и II группами.

Рисунок 2. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение через год в обследуемых группах

Представляет интерес изучение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения как факторов прогностической оценки состояния молочных желез на фоне ЗГТ. Поскольку маммография является «золотым стандартом» определения состояния молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ, для уточнения влияния особенностей метаболизма эстрогенов мы также оценивали рентгенологическую картину молочных желез в динамике. Так, на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами отмечались инволютивные изменения молочных желез, к концу исследования ни у одной женщины не была зарегистрирована фиброзно-кистозная мастопатия. Через год отсутствие изменений или положительная динамика состояния молочных желез

отмечена практически у 80% женщин, число пациенток с отрицательной динамикой уменьшилось вдвое - с 38,1% через 6 месяцев терапии до 21,1% через год

На протяжении года монотерапии трансдермальными эстрогенами мы видим практически отсутствие изменений рентгенологической плотности молочных желез по классификации Wolfe, что свидетельствует о безопасности этого режима При этом нами было выявлено благоприятное преобладание пациенток с низкой плотностью N1 и Р1 - более чем у 60,0% женщин Увеличение маммографической плотности не превышало 20%, что согласуется с данными других авторов [Lundstrom Е , 1999, Greendale G А , 1999, Colacurci N , 2001, Новикова О В , 2002]

Аналогичная благоприятная картина нами выявлена и на фоне комбинированного трансдермального режима, где также в итоге картина фиброзно-кистозной мастопатии не выявлялась, регистрировались инволютивные изменения Несмотря на появление изменений, свидетельствующих об отрицательной динамике через 6 месяцев терапии у 40% женщин, в дальнейшем процесс стабилизируется у 66,7% пациенток

В целом на фоне комбинации трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона отмечается стабильное состояние молочных желез без изменения маммографической плотности возрастание ее не превысило 13,4%, что даже несколько меньше, чем по данным литературы [Greendale G А , 1999, Erel СТ, 2001, Новикова ОВ, 2002, Marchesoni D, 2006] Однако необходимо отметить, что в данной группе преобладали пациентки с высокой рентгенологической плотностью молочных желез Р2 (58,3%) без тенденции к снижению их числа

Исходно в группе пероральной терапии почти у половины пациенток (55,5%) выявлялись мастопатические элементы, к концу периода наблюдения они регистрировались более чем у 30% женщин Через полгода терапии у 50% пациенток отмечена отрицательная динамика, в дальнейшем отсутствие изменений или положительная динамика выявлена у 72,2% женщин

Только в этой группе не было пациенток с низкой маммографической плотностью N1 Кроме того, в динамике на фоне перорального режима сохранялась исходная высокая рентгенологическая плотность молочных желез Р2 у 61,1% у подавляющего большинства женщин (94,4%) без благоприятных изменений Полученные данные также согласуются с литературными данными

В целом, статистически достоверных различий в динамике рентгенологической картины и плотности молочных желез между группами в динамике нами установлено не было, хотя субъективно состояние молочных желез было более благоприятным на фоне трансдермальных режимов Аналогичные данные были представлены ранее в отечественной работе О В Новиковой [2002]

При проведении корреляционного анализа было установлено, что уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение уже через 3 месяца гормонотерапии могут служить своеобразными маркерами «благополучия» состояния молочных желез, предикторами рентгенологической картины и маммографической плотности, выявляемых при контрольном обследовании через полгода Наличие взаимосвязи между уровнями гидроксиметаболитов эстрогенов, показателями соотношения 2/16а и маммографической плотностью является свидетельством того, что уровни и соотношение метаболитов являются детерминантами маммографических характеристик, а не наоборот (таблица 3)

Таким образом, учет факторов риска, маммографических характеристик, показателей соотношения 2/16а и уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче дают врачу возможность выявить пациентов с отрицательной реакцией молочной железы на прием ЗГТ в течение первого года Для окончательного суждения необходимо динамическое наблюдение в течение хотя бы 5 лет Применяемый в комплексе, данный метод позволит улучшить правильность и специфичность решения, а также индивидуализировать подбор препаратов заместительной гормонотерапии

Таблица 3

Корреляции уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения с маммографическими характеристиками

2-ОНЕ1 16а-ОНЕ1 2/16а

3 месяца 3 месяца 3 месяца

N1 через 6 месяцев -0,215 -0,257 0,334*

Р1 через 6 месяцев -0,165 -0,346* 0,131

Р2 через 6 месяцев 0,287* 0,484** -0,324*

ФЖИ через 6 месяцев -0,191 -0,229 0,316*

ФЖИ + ОЖ через 6 месяцев -0,042 -0,177 0,025

ФЖИ + МП через 6 месяцев 0,047 0,203 -0,144

ФКМ через 6 месяцев 0,291 0,327* -0,165

* р<0,05 ** р<0,01

ВЫВОДЫ

1 Женщины, включенные в исследование для назначения ЗГТ, не относятся к группе высокого риска рака молочной железы, так как индекс риска этого заболевания Gail, включающий выяснение факторов риска, патологии молочных желез и принадлежность к этнической группе, не превышал безопасный уровень 1,66% и составил 1,2 ± 0,4% Показатель соотношения уровней антипролиферативных 2-гидроксиэстрогенов к митогенным 16а-гидроксипроизводным в моче (2/16а) менее 1 был выявлен у 7 (11,7%) женщин, от 1 до 2 - у 20 (33,3%), более 2 - у 33 (55,0%)

2 У женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче напрямую коррелируют с наличием беременности в анамнезе (г=0,257, р<0,05) и обратно взаимосвязаны с бесплодием (г от -0,268 до -0,439, р<0,05) и возрастом первых родов (г от -0,367 до -0,413, р<0,01), в том числе старше 30 лет (г от -0,277 до -0,303, р<0,05) При этом уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение не коррелируют с наследственной отягощенностью по раку молочной железы и рентгенологической картиной и плотностью молочных желез (р>0,05)

3 На фоне приема заместительной гормонотерапии через 3 месяца лечения выявляется достоверная отрицательная взаимосвязь уровней

гидроксиметаболитов эстрогенов с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст женщины (г=-0,314, р<0,05), отягощенная по раку молочной железы наследственность (г от -0,375 до -0,421, р<0,05), избыточная масса тела (г=—0,261, р<0,05), длительность менопаузы до приема ЗГТ (г от -0,315 до -0,363, р<0,05), а также показателями индекса Gail (г=—0,347, р<0,05) По мере увеличения длительности терапии эти корреляции ослабевают (р>0,05)

4 Трансдермальные режимы ЗГТ достоверно не изменяют уровни антипролиферативного 2-гидроксиэстрона Однако уровни 16а-гидроксиэстрона возрастают в 2 раза в группе монотерапии трансдермальными эстрогенами - на 111 ,6%, в сочетании с пероральным микронизированным прогестероном - на 115,1% (р<0,05) Добавление прогестерона не влияет на метаболизм эстрогенов В отличие от трансдермальных режимов на фоне пероральной комбинированной терапии резко увеличиваются уровни гидроксиметаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона на 223,1%, а 16а-гидроксиэстрона - на 500,0% (р<0,05)

5 ЗГТ способствует снижению показателей соотношения 2/16а на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами на 47,1%, на фоне комбинации трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона на 36,4%, на фоне пероральной комбинированной терапии - на 51,9% через год терапии Показатели соотношения 2/16а указывают на преобладание образования защитных 2-гидроксиэстрогенов над пролиферативными 16а-гидроксиметаболитами и составляют 1,4 ± 0,1 при трансдермальном пути введения эстрогенов и 1,3 ± 0,1 на фоне пероральной ЗГТ, достоверно не различаясь в группах комбинированной терапии (р>0,05)

6 Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение через 3 месяца гормонотерапии коррелируют как с маммографической картиной (г от 0,316 до 0,327, р<0,05), так и маммографической плотностью по классификации Wolfe (г от 0,287 до 0,484, р<0,05) через 6 месяцев терапии, то

есть уровни и соотношение метаболитов являются детерминантами маммографических характеристик

7 На фоне трансдермальных режимов, как монотерапии эстрогенами, так и комбинации с микронизированным прогестероном, через год отмечались положительные изменения или отсутствие динамики рентгенологической картины молочных желез у 78,9% и 66,7% женщин соответственно Преобладали пациентки с инволютивными изменениями молочных желез без элементов мастопатии (73,7% и 75,0% соответственно) Высокая маммографическая плотность Р2 по классификации Wolfe выявлялась у 36,9% и 58,3% соответственно Через год приема пероральной комбинированной терапии высокая маммографическая плотностью Р2 была у 61,1%, инволютивные изменения без элементов мастопатии отмечались у 66,7% ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Перед назначением системной ЗГТ по поводу климактерических симптомов целесообразным является тщательный сбор семейного, общего и репродуктивного анамнеза для выяснения наличия факторов риска (возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, ожирение, возраст менархе, возраст менопаузы, бесплодие, поздние первые роды), что позволит провести индивидуальную оценку степени риска рака молочной железы

2 Более объективным способом оценки состояния молочных желез перед назначением ЗГТ наряду с маммографией является определение маммографической плотности по классификации Wolfe с ежегодным контролем-мониторингом При наличии факторов риска рака молочной железы и субъективных жалоб со стороны молочных желез на фоне ЗГТ возможно оценить маммографическую плотность через 6 месяцев гормонотерапии

3 Подсчет индекса риска рака молочной железы Gail и определение уровней 2-гидроксиэстрона и 16а-гидроксиэстрона в моче и их соотношения 2/16а являются вспомогательными методами выявления женщин группы высокого риска рака молочной железы для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ

4 Пациенткам с преобладанием процессов 16а-гидроксилирования предпочтительнее назначать трансдермальные препараты («Эстрожель») При наличии интактной матки в качестве гестагена лучше добавлять микронизированный прогестерон («Утрожестан») (перорально или внутривагинально)

5 Женщинам с интактной маткой при преобладании процессов 2-гидроксилирования при отсутствии других факторов риска можно рекомендовать пероральную комбинированную терапию («Фемостон 1/5»),

6 В случае резкого повышения уровня 16а-гидроксиэстрона и снижения показателей соотношения 2/16а менее 1 на фоне ЗГТ, персистенции высокой маммографической плотности и нагрубании молочных желез целесообразен переход на трансдермальную ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинации с микронизированным прогестероном

7 Поскольку особенности гидроксиметаболизма эстрогенов напрямую взаимосвязаны с рентгенологической картиной и плотностью молочных желез, определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения через 3 месяца терапии позволяет оценить правильность индивидуального выбора режима ЗГТ с точки зрения безопасности для молочных желез

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Коновалова, В.Н. Значимость изучения метаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе [Текст] / В Н Коновалова, В П Сметник // Мать и дитя материалы VIIIРос науч форума -М,2006 - С 415-416

2 Коновалова, В Н Метаболиты эстрогенов в моче и маммографическая плотность у женщин в постменопаузе [Текст] / В Н Коновалова, В П Сметник // Мать и дитя материалы VIII Рос науч форума - М , 2006 - С 416-417

3 Коновалова, В.Н. Метаболиты эстрогенов в моче и маммографическая плотность у женщин в постменопаузе [Текст] / В Н Коновалова, Н Ю Леонова // Климактерий - 2006 - №3 - С 25-27

4 Сметник, В П Метаболизм эстрогенов и рак молочной железы значимость определения гидроксиметаболитов эстрогенов в моче [Текст] / В П Сметник, В Н Коновалова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - №6. - С. 17-22.

5 Коновалова, В.Н. Динамика маммографической картины и уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов ЗГТ [Текст] / В Н Коновалова, Н Ю Леонова, В П Сметник // Климактерий -2007 -№1 -С 23-25

6 Сметник, В П Влияние различных режимов ЗГТ на уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение у женщин в постменопаузе [Текст] / В П Сметник, В.Н. Коновалова // Климактерий - 2007 -№2 -С 13-15

7 Сметник В П Динамика содержания метаболитов эстрогенов в моче и их соотношения на фоне различных режимов ЗГТ [Текст] / В П Сметник, В Н Коновалова, В И Киселев, В К Боженко // Проблемы репродукции. - 2007. - №4 -С. 43-49.

8 Коновалова, В.Н. Рак молочной железы и метаболизм эстрогенов [Текст] / В Н Коновалова // Проблемы репродукции. - 2007. - №5 - С. 15-20.

9 Коновалова, В Н. Взаимосвязь динамики состояния молочных желез и гидроксиметаболитов эстрогенов в моче у женщин в постменопаузе на фоне различных режимов ЗГТ [Текст] / В Н Коновалова, Н Ю Леонова, В П Сметник, В И Киселев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - том 7. - №6 -С. 4-9.

Заказ № 150/02/08 Подписано в печать 20 02 2008 Тираж 100 экз Уел п л 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ''** www cfr ru , e-mail info@cfr ru

В настоящее время изучение физиологических и патологических процессов в климактерии приобретает важную социальную значимость, поскольку большинство женщин в развитых странах проживает треть своей жизни после наступления менопаузы. Сохранение качества жизни наряду с увеличением ее продолжительности диктует необходимость применения заместительной гормонотерапии [27, 71, 83, 154].

Не менее важным и актуальным является определение безопасности ЗГТ в постменопаузе, так как сам по себе возраст пациенток становится существенным фактором риска возникновения злокачественных опухолей, в том числе гормонально-зависимых [68, 175, 205, 212]. Наиболее дискуссионным является вопрос о повышении риска рака молочной железы. При этом в эпидемиологических исследованиях изучались различные режимы, типы и дозы гормонов в составе ЗГТ и не всегда учитывалось исходное состояние молочных желез, что затруднило экстраполяцию результатов на популяцию в целом. Согласно последним данным, монотерапия эстрогенами, даже при длительном приеме (более 6 лет), оказывает защитное действие на молочные железы: риск рака снижается на 23% [86, 234]. Прием комбинированной эстроген-гестагенной терапии до 5-7 лет не изменяет риска, в дальнейшем он может возрастать на 0,1% каждый последующий год приема [11, 86, 234]. В отечественном исследовании у пациенток, длительно принимающих ЗГТ (3-8 лет), не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы [6]. Таким образом, достаточно полно изучено отдаленное влияние ЗГТ на молочную железу. Однако крайне мало данных о краткосрочном (до 1 года и более) влиянии экзогенных гормонов. В клинической практике у части больных (до 25-30%) может наблюдаться нагрубание и боль в молочных железах в первые месяцы приема ЗГТ. В связи с этим имеется острая необходимость в познании влияния различных режимов ЗГТ на неизмененную молочную железу в постменопаузе, поскольку две трети случаев рака молочной железы в постменопаузе являются гормонозависимыми. При этом главную роль в их появлении и развитии играет автономно (интракринно) синтезируемый в молочной железе эстрадиол, независимо от функции яичников [92, 110, 127, 241].

Общепринятым является положение о том, что изменение локального синтеза и метаболизма эстрогенов имеет фундаментальное значение для риска возникновения рака молочной железы [154, 173, 177, 221]. Несмотря на низкие уровни циркулирующих эстрогенов, концентрации эстрона, эстрадиола и их сульфатов в тканях молочной железы могут в несколько раз превышать их концентрации в общем кровотоке. Имеется достаточно данных, подтверждающих, что ткань, пораженная раком молочной железы, содержит все ферменты для локального биосинтеза эстрадиола [76, 127, 153, 164, 174, 241].

В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению свойств гидроксиметаболитов эстрогенов, поскольку они представляют собой основное количество эстрогеновых производных в клетке. Кроме того, выявлена зависимость между активностью метаболитов эстрогенов, их уровнями и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях, в том числе ткани молочной железы [3, 35, 127, 148]. Полагают, что соотношение уровней основных гидроксиметаболитов эстрогенов является биомаркером, диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей, в том числе рака молочной железы [3, 35, 127].

В настоящее время появились довольно противоречивые данные о влиянии различных препаратов заместительной гормонотерапии на уровни и соотношение метаболитов эстрогенов и, соответственно, риск пролиферативных процессов в молочной' железе [18, 19, 145, 147].

Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно скрупулезным отбором больных, без учета данных анамнеза и этнических особенностей, типом выбранных эстрогенов и прогестагенов.

Очевидно, что назрела необходимость в разработке надежных критериев индивидуального подбора препаратов ЗГТ с точки зрения благополучия молочных желез, а также прогнозирования безопасного применения ЗГТ помимо данных «золотого стандарта» диагностики состояния молочных желез - маммографии.

Безусловно, идеальным было бы детальное изучение свойств известных метаболитов эстрогенов с оценкой активности ферментов, участвующих в их биосинтезе, и уточнением полиморфизма генов, кодирующих эти энзимы. К сожалению, в клинической практике в настоящее время это неприемлемо. В связи с этим представляется целесообразным проведение исследований для уточнения воздействия различных режимов заместительной гормонотерапии на экстрагонадный метаболизм эстрогенов у женщин в постменопаузе с учетом пути введения гормонов, а также динамики состояния молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ с учетом их фонового состояния.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ у женщин в постменопаузе и сопоставить с динамикой гидроксиметаболизма эстрогенов для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Представить клиническую характеристику больных с климактерическими расстройствами с учетом данных общего, репродуктивного и семейного анамнеза, подсчета индекса риска рака молочной железы Gail.

2. Определить уровни и соотношение основных метаболитов эстрогенов (2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) у всех пациенток перед назначением заместительной гормонотерапии.

3. Для повышения объективизации оценки состояния молочных желез провести сравнительную оценку данных семейного и репродуктивного анамнеза, показателей индекса Gail, состояния молочных желез по данным описательной маммографии и по классификации Wolfe, путей метаболизма эстрогенов.

4. Определить динамику уровней и соотношения метаболитов эстрогенов 2-OHEi/16a-OHEi на фоне перорального и трансдермального путей введения эстрогенов и с учетом влияния добавления гестагенов.

5. Оценить динамику состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования на фоне различных режимов ЗГТ с учетом путей метаболизма эстрогенов.

6. Обосновать индивидуализацию режимов ЗГТ с учетом влияния различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Представлены фоновое состояние молочных желез с учетом маммографической плотности, а также направления гидроксиметаболизма эстрогенов в группе женщин в постменопаузе, представительниц славянской популяции. Проведено сопоставление уровней и соотношения метаболитов эстрогенов с данными семейного и репродуктивного анамнеза, параметрами индекса риска рака молочной железы Gail, а также рентгенологической картиной молочных желез. Уточнена значимость уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения для комплексной оценки состояния молочных желез у женщин в постменопаузе.

Представлены особенности воздействия эстрогенов при трансдермальном и пероральном пути введения, а также при добавлении гестагенов на уровни и соотношение гидроксиметаболитов эстрогенов с учетом создаваемого гормонального фона и биодоступности половых стероидов.

Изучена динамика состояния молочных желез по данным рентгенологического обследования с учетом маммографической плотности во взаимосвязи с особенностями метаболизма эстрогенов на фоне различных режимов ЗГТ. Проведен поиск неинвазивных предикторов «благополучия» состояния молочных желез на фоне гормонотерапии. Соответственно, дополнена оценка влияния ЗГТ на молочную железу.

На основании комплексной оценки индекса риска рака молочной железы Gail, изменений гормонального фона, особенностей метаболизма эстрогенов и динамики рентгенологической картины продемонстрированы механизмы оптимального и безопасного подбора препаратов ЗГТ с учетом индивидуальных особенностей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты исследования показали высокую информативность изучения путей метаболизма' эстрогенов на основании выявленной достоверной связи с некоторыми факторами риска рака молочных желез и показателями вычисляемого индекса риска этого заболевания. Использование неинвазивного метода в комплексном обследовании в постменопаузе позволяет выявлять женщин группы риска. Доказана необходимость определения уровней гидроксиметаболитов эстрогенов и их соотношения при выборе оптимального режима ЗГТ для женщин в постменопаузе.

В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ЗГТ в течение года показано, что подобная терапия является патогенетической при климактерическом синдроме: полностью купирует симптомы КС, не оказывает однозначного отрицательного влияния на состояние молочных желез с точки зрения объективных методов лучевой диагностики, не приводит к пагубному снижению соотношения гидроксиметаболитов t эстрогенов. Анализ собственных данных о влиянии различных режимов ЗГТ на метаболизм эстрогенов позволил в определенной степени судить о безопасности современных препаратов ЗГТ, имеющихся на российском рынке, в отношении развития злокачественных гормонально-зависимых новообразований молочных желез.

Изучены частота и характер изменений молочных желез на фоне различных режимов ЗГТ с учетом преобладания путей метаболизма эстрогенов. Продемонстрирована высокая информативность оценки маммографической плотности молочных желез по классификации Wolfe.

Доказано, что у женщин при наличии факторов риска и отягощенного семейного анамнеза предпочтительно использование эстрогенов трансдермальным путем. При отсутствии отягощенного анамнеза возможно использование пероральных форм при условии мониторирования гормонального гомеостаза в организме женщины. Таким образом, уточнение особенностей метаболизма эстрогенов позволяет прогнозировать безопасность ЗГТ и обосновать индивидуальный подбор режима и препарата ЗГТ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет» на базе ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам климактерия.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. В работе 38 таблиц и 28 рисунков. В списке литературы 9 источников на русском и 234 на английском языках.

ВЫВОДЫ

1. Женщины, включенные в исследование для назначения ЗГТ, не относятся- к группе высокого риска рака молочной железы, так как индекс риска этого заболевания Gail, включающий выяснение факторов риска, патологии молочных желез и принадлежность к этнической группе, не превышал безопасный уровень 1,66% и составил 1,2 ± 0,4%. Показатель соотношения уровней антипролиферативных 2-гидроксиэстрогенов к митогенным 16а-гидроксипроизводным в моче (2/16а) менее 1 был выявлен у 7 (11,7%) женщин, от 1 до 2 - у 20 (33,3%), более 2 - у 33 (55,0%).

2. У женщин в постменопаузе, не принимающих ЗГТ, уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче напрямую коррелируют с наличием беременности в анамнезе (г=0,257, р<0,05) и обратно взаимосвязаны с бесплодием (г от -0,268 до -0,439, р<0,05) и возрастом первых родов (г от -0,367 до -0,413, р<0,01), в том числе старше 30 лет (г от -0,277 до -0,303, р<0,05). При этом уровни- гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение не коррелируют с наследственной отягощенностью по раку молочной железы и рентгенологической картиной и плотностью молочных желез (р>0,05).

3. На фоне приема заместительной гормонотерапии через 3 месяца лечения выявляется достоверная отрицательная взаимосвязь уровней гидроксиметаболитов эстрогенов с такими факторами риска рака молочной железы, как возраст женщины (г=-0,314, р<0,05), отягощенная по раку молочной железы наследственность (г от -0,375 до —0,421, р<0,05), избыточная масса тела (г=М),261, р<0,05), длительность менопаузы до приема ЗГТ (г от -0,315 до -0,-363, р<0,05), а также показателями индекса Gail (г^0,347, р<0,05). По мере увеличения длительности терапии эти корреляции ослабевают (р>0,05).

4. Трансдермальные режимы ЗГТ достоверно не изменяют уровни антипролиферативного 2-гидроксиэстрона. Однако уровни 16агидроксиэстрона возрастают в 2 раза: в группе" монотерапии трансдермальными эстрогенами — на 111,6%, в сочетании с пероральным микронизированным прогестероном — на 115,1% (р<0,05). Добавление прогестерона не влияет на метаболизм эстрогенов. В отличие от трансдермальных режимов на фоне пероральной комбинированной терапии резко увеличиваются уровни гидроксиметаболитов эстрогенов: 2-гидроксиэстрона на 223,1%, а 16а-гидроксиэстрона — на 500,0% (р<0,05).

5. ЗГТ способствует снижению показателей соотношения 2/16а: на фоне монотерапии трансдермальными эстрогенами на 47,1%, на фоне комбинации трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона на 36,4%, на фоне пероральной комбинированной терапии — на 51,9% через год терапии. Показатели соотношения 2/16а указывают на преобладание образования защитных 2-гидроксиэстрогенов над пролиферативными 1 ба-гидроксиметаболитами и составляют 1,4 ± 0,1 при трансдермальном пути введения эстрогенов и» 1,3 ± 0,1 на фоне пероральной ЗГТ, достоверно не различаясь в группах комбинированной терапии (р>0,05).

6. Уровни гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношение через 3 месяца гормонотерапии коррелируют как с маммографической картиной (г от 0,316 до 0,327, р<0,05), так и маммографической плотностью по классификации Wolfe (г от 0,287 до 0,484, р<0,05) через 6 месяцев терапии, то есть уровни и соотношение метаболитов являются детерминантами маммографических характеристик.

7. На фоне трансдермальных режимов, как монотерапии эстрогенами, так и комбинации с микронизированным прогестероном, через год отмечались положительные изменения или отсутствие динамики рентгенологической картины молочных желез у 78,9% и 66,7% женщин соответственно. Преобладали пациентки с инволютивными изменениями молочных желез без элементов мастопатии (73,7% и 75,0% соответственно). Высокая маммографическая плотность Р2 по классификации Wolfe выявлялась у 36,9% и 58,3% соответственно. Через год приема пероральной комбинированной терапии высокая маммографическая плотностью Р2 была у 61,1%, инволютивные изменения без элементов мастопатии отмечались у 66,7%.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Перед назначением системной ЗГТ по поводу климактерических симптомов целесообразным является тщательный сбор семейного, общего и репродуктивного анамнеза для выяснения наличия факторов риска (возраст, отягощенная по раку молочной железы наследственность, ожирение, возраст менархе, возраст менопаузы, бесплодие, поздние первые роды), что позволит провести индивидуальную оценку степени риска рака'молочной железы. Более объективным способом оценки состояния молочных желез перед назначением ЗГТ наряду с маммографией является определение маммографической плотности по классификации Wolfe с ежегодным контролем-мониторингом. При наличии факторов риска рака молочной железы и-субъективных жалоб со стороны молочных желез на фоне ЗГТ возможно оценить маммографическую плотность через 6 месяцев гормонотерапии.

Подсчет индекса риска рака молочной железы Gail и определение уровней 2-гидроксиэстрона и 16а-гидроксиэстрона в моче и их соотношения 2/16а являются вспомогательными методами выявления женщин группы высокого риска рака молочной железы для оптимизации индивидуального подбора ЗГТ.

Пациенткам с преобладанием процессов 16а-гидроксилирования предпочтительнее назначать трансдермальные препараты («Эстрожель»). При наличии интактной матки в качестве гестагена лучше добавлять микронизированный прогестерон («Утрожестан») (перорально или внутривагинально).

Женщинам с интактной маткой при преобладании процессов 2-гидроксилирования при отсутствии других факторов риска можно рекомендовать пероральную комбинированную терапию («Фемостон 1/5»).

• В случае резкого повышения уровня 1 ба-гидроксиэстрона и снижения показателей соотношения 2/16а менее 1 на фоне ЗГТ, персистенции высокой маммографической плотности и нагрубании молочных желез целесообразен переход на трансдермальную ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинации с микронизированным прогестероном.

• Поскольку особенности гидроксиметаболизма эстрогенов напрямую взаимосвязаны с рентгенологической картиной и плотностью молочных желез, определение уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения через 3 месяца терапии позволяет оценить правильность индивидуального выбора режима ЗГТ с точки зрения безопасности для молочных желез.