Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Заместительная гормональная терапия у пациенток периода постпменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями

На нравах рукописи

. . и I !

И 1 СЕН 1999 ф

Крюченкова Марина Евгеньевна

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

У ПАЦИЕНТОК ПЕРИОДА ПОСТМЕНОПАУЗЫ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Специальность 14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кацдацата медпщшскпх наук

Москва 1999

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В.Г. Бреусенко Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Н.А. Грацианский Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор О.В. Макаров ... доктор медицинских паук _

профессор A.M. Торчинов

Ведущее учреждение: Московский областной

научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится "_"_1999 г.

в _ часов на заседании диссертационного совета К084.14.03. при

Российском государственном медицинском университете (117869, Москва, ул. Островитянова 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь ^ Щ")^ , 3 ^ О

специализированного совета ' /

кандидат медицинских иаук, доцент Л.В.Сапелкина

?Ц\о- , о

' U

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. За последние годы в экономически развитых странах мира отмечается увеличение средней продолжительности жизни (СметникВ.П. исоавт. 1996).

В связи с этим встает вопрос об изучении методов, способствующих улучшению качества жизни и здоровья женщин в старшей возрастной группе, т.е. у женщин периода постменопаузы.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у пациенток постменопаузалыюго периода сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в структуре причин смертности в России (Сметник В.П. и соавт. 1996). ' " " "

В научной литературе высказывается предположение о "защитном" действии женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему (Грацианский H.A. 1994, 1996, Перова Н.В., Еганяи P.A. и соавт. 1997, The Writing Group for the PEPI Trial 1995 и другие).

Особенно большой интерес вызвали исследования авторов но использованию коныогировашшх эстрогенов в комплексной терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Sullivan J. et al 1988, 1990, 1994, 1996, 1997, Beljic T., Prelevic G. et al 1993, 1995, PEPI 1995, Riley A. 1997), так как y данной категории пациенток иногда возникает необходимость в быстром получении некоторых положительных эффектов эстрогенов (антиангинальный, активация фибринолиза, воздействие на агрегацию тромбоцитов) (Грацианский H.A. 1994, 1996, Sullivan J. M., Zwaag V. R. et al 1990, 1994).

В связи с этим возникает необходимость осветить вопрос о допустимости краткосрочного применения "неуравновешанного" прогестинами лечения, с применением более высоких, чем при обычной заместительной терапии менопаузы, доз эстрогенов.

Так же следует установить: яатяегся ли заместительная гормональная терапия достаточным методом коррекции нарушений гемостаза и ллпидного обмена. Широко обсуждается в научной литературе вопрос о влиянии

гормонотерапии на уровень артериального давления, до настоящего времени не выработано единого мнения по данной проблеме.

Наиболее серьезным недостатком зстрогенотерапии является риск гиперплазии и рака эндометрия, однако этот риск в значительной мере купируется путем дополнительного введения в заместительную гормонотерапию прогестагенного компонента.

К сожалению, присоединяемые с целью устранения или уменьшения пролиферативных процессов в эстрогензависимых органах, многие прогестины. нивелируют благоприятные изменения в уровнях холестерина (Grady D., Rubin С., Pettiti D. et al 1992, Lobo R., Pickar J., Wild R„ Walsh R., Hirvonen E. et al 1994).

Из-за вышеописанного эффекта включение в схему гормонотерапии прогестипов имеет ряд особешюстей: рекомендуются использовать С-21 стероиды (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон), а не С-19стероиды (левоноргестрел и другие), применять их в меньшей дозе и стремиться к меньшему числу включения циклов прогсстина в схему лечения (Tonstad S., Ose L. et al 1994, Kim С., Min Y., Ruó W., Rigo U. ct al 1994).

Заместительная терапия эстрогенами представляет собой специфический подход к лечению симптомов, вызванных эстрогеновой недостаточностью, однако вопросы, касающиеся подбора ■ больных, приемлемой длительности лечения и воздействия ЗГТ на органы репродукции, остаются предметом дискуссии (Riley А. 1997). До настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос о том, увеличивают ли эстрогены вероятность развития рака молочной железы.

Все это делает проблему заместительной гормональной терапии у пациенток периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями актуальной и необходимым рассматривать вопрос гормонального лечения сердечно-сосудистой патологии в комплексе с профилактикой пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы.

Цель работы. Определить возможность и целесообразность использования заместительной гормональной терапии у пациенток

постменопаузалыюго периода с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Я соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

¡.Определить влияние коныогированных эстрогенов в различной дозе и в сочетании с гестагенами на органы репродукции (матку, миометрий, эндометрий; яичники и молочные железы) у больных периода постменопаузы с ИБС.

2.Изучить влияние заместительной гормональной терапии комбинированными препаратами ("Климен", "Климонорм", "Гшюдиан Депо") на органы репродукции у пациенток постменопаузалыюго периода с артериальными гипертензиями.

3.Оценить клиническую эффективность использования заместительной гормональной терапии на проявления климактерического синдрома, состояние сердечно-сосудистой системы.

4.Изучить влияние гормонотерапии на показатели липидов крови и гемостаз:

а/ коныогированных эстрогенов в дозе 1,125 мг, 0,625 мг, 0,3 мг.

б/ "Климена", "Юпшонорма", "Гинодиан Депо"

5.0пределить степень риска заместительной гормональной терапии на основании изучения переносимости гормональных препаратов и их побочных эффектов.

Научная новизна. Впервые в нашей стране были использованы копъюгированиые эстрогены в "чистом" виде и в сочетании с гестагенами у пациенток периода постменопаузы с заболеваниями сердца в комплексе с кардиалыюй терапией. Изучено влияние коныогированных эстрогенов ("Премарин") в сочетании с норэтистероном, "Климена", "Климонорма", "Гшюдиан Депо" на органы репродукции.

Показано, что "неуравновешенные" эстрогены в высокой дозе (1,125 мг), вызывают пролиферативные процессы в миометрии и эндометрии, не оказывая существенного воздействия на яичники и молочные железы.

При снижении дозы конъюгированных эстрогенов и в сочетании с норэтистероном, а так же при применении комбинированных препаратов, снижается пролиферативное воздействие на органы репродукции.

Выявлено, что на фоне моиотерапии эстрогенами у больных постменопаузалышго периода с заболеваниями сердца и у пациенток, принимающих комбинированные гормональные препараты, наблюдаются положительные сдвиги в липидном спектре проявляющиеся в: снижении уровня общего холестерина и холестерина липопрогеинов низкой плотности и увеличении уровня холестерина липопрогеинов высокой плотности, наряду с этим отмечено негативное влияние в виде триглицеридемии.

Установлено, что при применении конъюгированных эстрогенов и на фоне комбинированной гормонотерапии, у больных лостменопау зального периода, отмечается незначительное снижение уровня фибриногена, при отрицательном изменении уровня антитромбина III.

Отмечено, что использованные препараты заместительной гормональной терапии у больных постмсцопаузалыюго периода с сердечнососудистыми заболеваниями не влияют на уровень артериального давления, улучшая общее самочувствие за счет снижения климактерических расстройств.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований определена значимость заместительной гормональной терапии у пациенток периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Уточнены методы обследования пациенток периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением ЗГТ. Определены вопросы подбора больных и длительности лечения. Освещен вопрос о допустимости краткосрочного применения конъюгированных эстрогенов в "чистом" виде, более высокими дозами, у пациенток с ИБС.

Разработаны принципы ведения больных периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в процессе проведения ЗГТ. Оценена

значимость гинекологического исследования, УЗИ органов малого таза и

(

молочных желез, гистероскопии для определения состояния органон репродукции на фоне проведения ЗГТ. Освещено воздействие заместительной гормональной терапии на показатели гемостаза, лшшдиого обмена, уровень артериального давления.

Показано, что пациентка должна быть информирована как о пользе, так и о возможном риске заместительной гормональной терапии и сама для себя определять: будет ли она принимать гормональный препарат.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы и следующие из нее практические рекомендации применяются в лечебной практике гинекологических отделений 31 городской клинической больницы г. Москвы, в кардиологических отделениях 29 городской клинической больнице, в Республиканском центре атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗМПРФ. Основные положения работы легли в основу докладов на симпозиумах и конференциях акушеров-гинекологов и кардиологов.

Публнгацнп!. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (6 в отечественной и 1 в зарубежной печати), которые отражают ее основные положения.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации доложены на III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 16-20 апреля 1996), 11 съезде Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов (Москва, 1997), а также на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, врачей 31 городской клинической больницы и ЦПСиР (Москва, 1999).

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа представлена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных пациенток и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя

литературы, включающего 330 источников, в том числе 51 отечественных и 279 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 8 диаграммами, 33 рисунками.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Осветить вопрос о допустимости краткосрочного применения "нсуравновешанного" прогестинами лечения, с более высокими дозами эстрогенов, у пациенток периода постмснопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2 Определить вопросы подбора больных, длительности лечения и влияния гормонотерапии на органы репродукции. .

3. Изучить влияние заместительной гормонотерапии на показатели гемостаза, липидного обмена, артериального давления у пациенток постменопаузалыюго периода с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Согласно поставленной цели и задачам нами было обследовано 138 пациенток постменопаузального периода с сердечно-сосудистыми заболеваниями: I группу составили 27 пациенток периода постменопаузы с заболеваниями сердца, во вторую группу вошли 90 пациенток периода постменопаузы с артериальными гипертензиями.

25 пациенток из 27 больных первой группы страдали ишемической болезнью сердца, 8 пациенток ранее перенесли инфаркт миокарда, у двух повторно, 5 больных страдали нарушениями ритма сердца, у одной отмечен пароксизм мерцательной аритмии с синкояальными состояниями.

Кроме гормональной терапии все больные первой группы получали дополнительную терапию по рекомендации кардиологов: аспирин 1/2 таблетки (300мг) один раз в день постоянно, атенолол 2 таблетки (0,05 мг) два раза в сутки, нитросорбит 1 таблетку (0,01 мг) 4 раза в сутки и перед

ожидаемой физической нафузкой. Двум больным было рекомендовано для приема активное гиполипидемичсское средство - щшрофибрат.

У 30 больных второй группы (9 пациенток на фоне "Климена"., 10 пациенток на фоне "Климонорма", 11 пациенток на фоне "Гинодиан Депо") отмечена флюктуация артериального давления в перименопаузе в сочетании с различными проявлениями климактерического синдрома.

Все пациентки второй группы получали аптипшертензнвную терапию без положительного эффекта. В связи с чем, терапевтами было рекомендовано провести обследование у гинеколога для решения вопроса о возможности использования заместительной гормональной терапии.

Следует отметить, что заместительная гормонотерапия назначалась кардиологами и терапевтами. Нами осуществлялся контроль за состоянием органов репродукции, как до приема препарата, так и в процессе лечения.

Возраст обследованных больных первой группы варьировал от 46 до 65 лет, у пациенток второй группы - от 44 до 60 лет.

Большинство пациенток обеих групп имели длительность постменопаузального периода от двух до шести лет, при этом средний возраст наступления менопаузы составлял: 48+0,4 года у больных первой группы и 49+0,8 лет у больных второй группы.

Пациентки первой группы к моменту обследования отмечали, различной степени выраженности, климактерические симптомы в виде: приливы жара - 25, повышенная потливость - 12, нарушения сна - 9, эмоциональная лабильность - 18, повышенная раздражительность - 11. У больных второй 1руппы: приливы жара - 60, повышенная потливость - 16, нарушения сна - 20, эмоциональная лабильность - 24, головная боль - 26, головокружение - 32.

Анализ экстрагенитальной патологии обследованных больных показал, что у пациенток обеих групп отмечена высокая частота заболевания вен нижних конечностей. Большая часть обследованных страдали заболеваниями желудочно-кишечного тракта. У 11 пациенток с ИБС и 46 пациенток с артериальной гипертензией отмечено ожирение П-Ш степени.

Данные первичного обследования выявили, что у 21 пациентки, из 138 обследованных больных, обнаружены противопоказания для проведения заместительной гормональной терапии.

Из них: у 11 больных выявлены образования яичников, у 10 пациенток имелась рецидивирующая фиброзио-кистозная мастопатия в связи с чем, данные больные были исключены из дальнейшей группы наблюдения.

Нами использовалиськак общепринятые методы диагностики:

Клиническое обследование (тщательный сбор анамнеза с изучением: жалоб больной, становления менструальной и репродуктивной функций, выявлением гинекологических заболеваний и сопутствующей патологии, изучением аллергоанамнеза, наследственности), так и специальные методы диагностики.

Проводилась оценка характера телосложения. При анализе нарушений жирового обмена учитывались изменения массы тела больной, выраженные в процентах по отношению к "идеальному" весу по формуле Брокка: рост в сантиметрах минус 100.

Степень выраженности климактерического синдрома, для более глубокой оценки, оценивалась по мснопаузальному индексу Куппермана в модификации Е.В.Уваровой, включающему в себя . три группы симптомокомплексов: нейровегетативный синдром (НВС)," метаболически-эндокринные нарушения (МЭН) и психо-эмоциональные нарушения (ПЭН).

Ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез. Эхографическое исследование осуществлялось при помощи ультразвукового прибора Acusón computed sonographu 128хр/10 (Япония). В работе использовались ультразвуковые преобразователи: 3,5 и 5 мГц при абдоминальном сканировании и 5,5 и 7,5 мГц при трансвагиналыгом сканировании.

При ультразвуковом исследовании молочных желез в работе использовали гонвексный ультразвуковой преобразователь 7,5 мГц.

Раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки, гистероскопия, гистологическое исследование соскобов. Эндоскопическое

исследование производилось гистероскопом фирмы "Storz" со световолокошюй оптикой. Все пациентки находились иод общим обезболикаггием: шгггрииетггю сомбреиш 10,0-15,0 мл или дштрикягг 10,0 мл.

Лабораторные методы исследования. Пробы крови для исследования брали утром, не ранее чем через 12 часов после последнего приема пищи.

При исследовании гормонального статуса определяли уровень эстрадиола в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью набора "Астрокард". Результаты выражали в пикомоль па литр сыворотки (пмоль/л).

Содержание общего холестерина, триглицервдов и холестерина липопротеинов высокой плотности определяли энзиматическим методом на автоанализаторе "Centrifichem-бОО". Содержание липопротеинов низкой плотности рассчитывали по формуле: ЛПНП = общий холестерин -триглицериды/5 - холестерин ЛПВП.

До начала лечения и через 12 недель лечения определяли концентрацию апопротсинов А и В пммупоисфслометрнчсским методом на автоанализаторе фирмы "Behringer" (Германия). Для каждого определения рассчитывали соотношение апопротеич В/япопротеин А.

В эти же сроки определяли содержание липопротеина (а) в сыворотке методом количественного "ракетного" иммуноэлектрофореза (Laurel C.B. 1972).

Для изучения показателей гемостаза взятие крови производили с минимальной венозной окклюзией в силиконированный вакутейнер с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1.

Цитратную плазму получали центрифугированием крови при комнатной температуре, 3000 об/мин в течении 15 мин, разливали и хранили при -40°С. Активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) первого типа измеряли функциональным методом (Chandler W.L.,Loo S.C.,Nguen S.V. et al 1989).

Концентрацию плазминогена, а2-антиплазмипа, антитромбина III (определяли на анализаторе FP-910, фирма "Labsystems" Финляндия) с

помощью стандартных наборов реактивов. АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали на двухканальном анализаторе (НПФ "Биола") с одновременной регистрацией изменения светопропускания (Bom G.V.R. 1962) и размеров агрегатов (Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Y., Posin E.Y. 1989) в обогащенной тромбоцитами плазме, которую получали центрифугированием свежей цитратной крови (1000 об/мин) в течении 10 мин. Среди параметров агрегации оценивали ее степень и скорость, рассчитываемые раздельно для кривой светопропускания и кривой размера агрегатов.

Протокол исследования. ЗГТ проводилась у больных периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течении трех лет. Пациенткам периода постменопаузы с ИБС была рекомендована следующая схема терапии: в течении трех месяцев "Премарин" в дозе 1,125 мг, далее "Премарин" в дозе 0,3-0,625 мг с добавлением норэтистерона 0,5 мг в течении 11 дней каждые три месяца больным с сохранной маткой. Пациентки с артериальной гипсртспзисй получали: "Климсн", "Климонорм", "Гинодиан Депо" по обычной схеме.

Визиты к гинекологу и кардиологу осуществлялись через 4, 8, 12 недель и далее от начала лечения. Регистрировали ЭКГ, ЭХО-КГ, брали пробы крови для лабораторных исследований, выясняли наличие приступов стенокардии напряжения и покоя (число приступов в сутки в течении недели, предшествовавшей обследованию), изменения в медикаментозном лечении, посредством непрямого опроса уточняли переносимость препарата.

Статистическая обработка выполнялась с помощью статистического пакета SPSS/PC+. Сравнение изменений за период лечения проводили используя парный t-тест. Учитывая небольшое число наблюдений и высокую вероятность неправильного распределения протяженных переменных, в некоторых случаях использовали методы параметрической статистики (парный тест Вилкоксона). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Сравнение средних производили с помощью критерия Фишсра-Стьюдента. Полученные данные обрабатывались на компьютерной системе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Наше исследование проводилось в двух направлениях:

1/ изучение влияния 31 "Г на органы репродукции (матку: миометрии, эндометрий ;яичники, молочные железы) у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ноетменопаузатыгого периода.

2/ изучение влияния ЗГТ на общее состояние, сердечную деятельность, артериальное давление, липидный спектр крови и гемостаз, оценивались побочные эффекты.

В настоящее время имеются многочисленные указания на то, что неблокируемая монотерапия эстрогенами может вести к повышению частоты гиперплазии и даже раку эндометрия (Смегпик В.П. и соавт. 1995, 1996 и другие).

Данное положение имеет подтверждение полученными нами результатами у пациенток периода постменопаузы с заболеваниями сердца.

Через три месяца гормонотерапии, на фоне приема конъюгированных эстрогенов в дозе 1,125 мг/сут, отмечен высокий процент развития пролиферативных процессов в эстрогензависимых органах.

Основным органом-мишенью явилась матка. В нашем наблюдении, по данным ультразвукового Исследования органов малого таза, у трех пациенток с первично выявленной миомой матки (небольших размеров, до 5-6 нед. беременности) и у 15 больных с сохранной, неизмененной маткой, через три месяца ЗГТ ("Премарин" 1,125 мг) обнаружено: активный рост миомы матки, появление участков разряжения и возникновение зон роста в миометрии. Прй снижении дозы до 0,3-0,625 мг процессы пролиферации миометрия и рост миомы матки были значительно менее выраженными или не прогрессировали вовсе. После окончания лечения (через 1-1,5 месяца) в матке происходили инволютивные изменения в миометрии. Указанный эффект эстрогенов обнаружен и другими авторами (Гудкова М.А. 1994, Зайдиева Я.З. 1996 и другие).

На фоне комбинированной гормонотерапии у 71 больной с сохранной маткой, данные изменения в миометрии были менее выражены и ни у одной больной не наблюдалось активного роста миомы, а отмечено, лишь в первые три месяца лечения, появление зон разряженности миометрия (14 пациенток).

Общеизвестно, что в постменопаузе функциональный эндометрий атрофичеп, хотя базальный слой его остается и сохраняет свои гормональные рецепторы, пролиферативный потенциал и стероидогенные свойства (Gurpide Е. 1988, Marbex Е. Comillic F., Donnez J. et al 1990).

Критерием отсутствия патологии эндометрия является толщина М-эха <6мм (Вихляет Е. М. и соавт. 1997).

По данным эхографии органов малого таза, у пациенток на фоне приема комбинированных препаратов, М-эхо до лечения визуализировалось в виде мелкоточечных включений (15 больных) или тонкого, линейного у 56 пациенток. Через три месяца гормонотерапии - эндометрий визуализировался в виде линейного (38 больных), мелкоточечных включений (15 больных) и утолщенного до 6-1 мм у 18 больных второй группы, что характеризовало безопасность проводимой гормонотерапии.

Следует подчеркнуть, что на фоне монотерапии эстрогенами наиболее часто встречается кистозная или железисто-киетозная гиперплазия эндометрия (Vanna Т. 1985, Kosian К., Neuhold N. 1995). Полученные нами результаты гистологического исследования эндометрия у пациенток, получающих эстрогенотерапию в больших дозах (1,125мг), подтвердили данное определение. Из 13 больных, которым была произведена гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки результаты гистологического исследования эндометрия были следующими: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (5), железисто-фиброзные полипы эндометрия (3). В трех соскобах отмечена секреторная трансформация эндометрия, в одном - мельчайшие обрывки желез и только в одном исследовании - атрофия эндометрия.

Fercnzy A., Gclfand M. (1989), Trévoux Е., de Brüx J., Sholler R., Castanier M. (1991) указали, что частоту возникновения гиперплазии

эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами, можно сократить путем добавления нрогестагенов.

Все пациентки первой группы с сохранной маткой (18), через три месяца монотерапии были переведены на циклический режим. Данные больные через каждые 73 дня получали норэтистерон 0,5 мг в течении 11 дней.

Количество проведенных курсов составило от 6 до 10. При этом, положительные результаты были получены у всех, кроме одной пациентки. По данным ультразвукового исследования органов малого таза происходило отторжение эндометрия и толщина М-эха, после кровотечения отмены, состаачяла в среднем 6,310,16 мм, что совпадало с толщиной "безопасного" эндометрия в постменопаузе (Вихляева Е.М. 1997). На фоне: "Климена" -толщина эндометрия составляла 5,1 ±0,11 мм., "Климонорма" - 6,1 ±0,12 мм., "Гинодиан Депо" - 6,5±0,11 мм (данные размера М-эха представлены после менструальноподобного кровотечения).

В процессе лечения мы оценивали длительность и величину кровопотери при менструальпоподобных кровотечениях.

У пациенток первой группы длительность менструальноподобного кровотечения составляла 3,4+0,2 дня и 4,1+0,6 дня у пациенток второй группы,' что коррелирует с данными других авторов (ГЗаНа^^а С., /\rtini Р. е( а1 1995 и другие).

Сильные менструальноподобные кровотечения мы наблюдали у пациенток на фоне "Премарина" (одна больная) и "Климонорма" (7 больных), одна пациентка отказалась по этой причине от дальнейшего приема "Климонорма". В меньшей степени - на фоне "Климена" (2 больные) и "Гинодиан Депо" (1 больная).

Большое внимание исследователи уделяют влиянию заместительной гормональной терапии на состояние яичников. По мнению большинства авторов, применение эстрогенотерапии сопровождается увеличением риска возникновения рака яичников (Гагиева Г.Т. 1995, Аес1о А с1 а1 1983 и другие).

Оценивая состояние яичников, под воздействием гормонотерапии, мы выявили, что у 16 больных первой группы и 58 больных второй группы оба яичника визуализировались при эхографическом исследовании через три месяца гормонотерапии (исходно- у 12 и 45 пациенток соответственно).

Объем яичников увеличился с 5,67±0,3 см3 до 7,29+0,19 см3 у пациенток первой группы в течении первых трех месяцев на фоне "Премарипа" (1,125 мг). Во второй группе первично объем яичников составлял: 5,1+0,08 см3 на фоне "Климена",6,4±0,06 см3 на фоне "Климонорма" и 4,2+0,13 см3 на фоне "Гинодиан Депо", через три месяца -6,7+0,11 см3, 6,9+0,08 см3, 6,5+0,12 см3 соответственно.

В структуре ткани яичников, в обеих группах, независимо от вида проводимой терапии через три месяца лечения определялись гипоэхогенные включения количество которых составляло от 2 до 5, в одном наблюдении (на фоне "Премарина" 1,125 мг) - до 10 включений.

Указанные изменения регрессировали в течении 1-2 месяцев после окончания ЗГТ. Следовательно, заместительная гормонотерапия вызывает транзиторные изменения в яичниках.

Представленными литературными данными незаслуженно мало внимания уделяется вопросу влияния гормональных средств па состояние молочных желез.

По результатам клинического обследования пациенток двух групп выявлено: 13 больных первой группы имели в анамнезе упоминание о фиброзно-кистозной мастопатии, 8 из них состояли на диспансерном учете, во второй группе - 2 пациентки имели фиброзно-кистозную мастопатию. На фоне лечения, в обеих группах, ткань молочной железы была представлена жировой инволюцией.

На фоне приема «Премарина» (1,125 мг) в первые три месяца ЗГТ у пациентки А. 60 лет отмечено появление темных мажущих выделений из соска молочной железы. При углубленном обследовании у онкомаммолога патологических изменений в молочных железах не было выявлено, что позволило продолжить прием гормонального препарата.

Таким образом, применение конъюгированных эстрогенов в высоких дозах вызывает пролифсративные процессы в матке (миомстрии, эндометрии) и преходящие незначительные изменения в яичниках и молочных железах. Проведение ЗГТ: конъюгированными эстрогенами в дозе 0,3-0,625 мг и в сочетании с гестагенами, а так же комбинированными препаратами менее безопасно, но требует контроля за состоянием органов репродукции в течения всего периода лечения.

Благоприятное воздействие заместительной гормональной терапии у пациенток, страдающих выраженными и изнуряющими климактерическими симптомами, очевидца.

При этом типичные климактерические симптомы, такие как: "приливы жара", потливость, являющиеся истинными проявлениями возрастного снижения уровня эстрогенов (Utian W. Sen D. et al 1986), встречались практически у всех пациенток обеих групп. Клинический эффект заместительной гормональной терапии, даже при тяжелых формах климактерического синдрома, проявился уже в первые месяцы лечебного воздействия.

Все больные отмечали значительное улучшение субъективной симптоматики, включая депрессию, бессонницу, сердцебиение и другие симптомы. *;

Наилучшей коррекции подвергались: на фоне "Премарина" нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения, на фоне "Климена" все три симптомокомплекеа климактерического синдрома, на фоне "Климонорма" в большей степени нейровегетативные и метаболически-эндокринные нарушения и на фоне "Гинодиан Депо" метаболически-эндокринные и нейровегетативные нарушения.

Быстрее и легче происходило улучшение со стороны климактерического синдрома у пациенток с длительностью постменопаузального периода менее 6 лет. При этом оба вида используемой терапии были достаточно эффективны в отношении всех проявлений климактерических расстройств.

Вполне возможно, что значительное улучшение самочувствия и положительные изменения климактерических и сердечно-сосудистых проявлений связаны с повышением концентрации эстрадиола в плазме крови на фоне проводимой гормональной терапии.

У пациенток первой группы первоначальные показатели эстрадиола в плазме крови были следующими: 45,8±6б,9 нмоль/л, через три месяца -335+163 пмоль/л, что соответствовало уровню концентрации эстрадиола женщин репродуктивного периода (Крымская МЛ. 1989). Во второй группе первично уровень эстрадиола составлял - 32±11,4 пмоль/л ("Климен"), 35±10,3 пмоль/л ("Климонорм"), 36±12Д пмоль/л ("Гинодиан Депо"), через три месяца - 125+19 пмоль/л, 126+17 пмоль/л, 126+14 пмоль/л соответственно, что совпадало с показателями содержания эстрадиола в сыворотке крови у женщин пременопаузалыюго периода.

Данные показатели концентрации эстрадиола сохранялись в течении всего периода лечения.

Как показало проведенное исследование, у пациенток наряду с симптомокомплексом климактерических расстройств, имелся широкий круг кардиологических расстройств.

Большинство пациенток в нашем наблюдении отмечали улучшение общего самочувствия и значительное снижение количества жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне монотерапии и комбинированной гормонотерапии.

Е.Г. Затикян, Н.И. Клименченко (1996) отметили, что на фоне комбинированной ЗГТ нормализуются ударный и минутный объемы сердца (без увеличения частоты сердечных сокращений), незначительно улучшается сократительная способность миокарда.

Динамическое исследование, на фоне заместительной гормональной терапии, выявило небольшие положительные изменения благоприятного воздействия гормонотерапии на измеряемые параметры при эхо-кардиографии. При этом, мы не выявили достоверной разницы в воздействии какого либо используемого нами препарата или вида гормонотерапии.

Этот положительный эффект обусловлен, скорее всего, влиянием эстрогенов на рецепторы, биохимические процессы в стенках сосудов и миокарде, снижением периферической резистентности (BeljicT., Prelevic G. et al 1993, 1995).

Persson et al (1993) делают ударение на том, что современные комбинированные препараты (содержащие естественные эстрогены в минимально возможных дозах) оказывают в целом гипотензивное действие. Нами получены противоречивые данные.

В течении первых грех месяцев лечения отмечено незначительное снижение показателей артериального давления (не плюющее статистической значимости), хотя в целом нами не получено данных, подтверждающих какое-либо существенное влияние ЗГТ на уровень АД. Наилучший лечебный эффект воздействия гормонотерапии на артериальное давление присутствовал у пациенток с "мягкой" артериальной гипертензией на фоне приема "Климена".

Большинство авторов связывают повышение артериального давления в ответ на заместительную гормонотерапию с прибавкой веса в постменопаузалыюм периоде (Fletcher С., Godlree V., Farish Е. et al 1993 и другие), а не с недостаточностью яичников. Следует отметить, что в нашей работе, из трех пациенток, у которых отмена препарата произошла в связи с повышением артериального давления, двое не страдали избыточной массой тела, а третья больная имела вторую степень ожирения.

Большое число работ, как в нашей стране, так и за рубежом, посвящены изучению влияния гормональных препаратов, в различных сочетаниях, на показатели гемостаза и липидный спектр крови (Грацианский Н.А., Аверков О.В. 1994, 1996, Грезер Т., Циммерман Т., Шрейдер Й., Ойтель М. 1994, Клименчешсо Н И. 1996 и другие).

При оценке изменений липидов крови, у пациенток первой группы, следует отметить, что за 12-недельный период примеггетгия гормонотерапии, не удалось добиться статистически значимого повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, аопротеина AI и каких-либо изменений содержания липопротеипа (а), а в достоверном снижении содержания общего

холестерина и атерогенных показателей (холестерин липопротеинов низкой плотности, апо-В соотношения апо-В/апо-AI) не исключено участие не только вмешательства, но и диетических рекомендаций без которых процесс отбора больных для участия в исследовании и получение согласия на участие в нем, учитывая наличие у большинства из них ИБС и гиперхолсстеринемии, были бы не совсем этичными.

Мы наблюдали у пациенток второй группы снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, через шесть месяцев от начала лечения на фоне приема "Климена" (р<0,001).

У пациенток, принимающих "Климонорм" и "Гшюдиап Депо" не обнаружено статистически достоверных изменений показателей липидного спектра крови.

Один из серьезных недостатков эстрогенов, способность повышать уровень триглицеридов, в нашем исследовании отмечен в виде тенденции у пациенток первой и второй групп.

Только у больных, принимающих "Гинодиан Депо" в течении всего периода лечения (3 года) уровень триглицеридов был приближен к исходным данным.

В нашей работе, на уровне изучавшихся показателей, не было отмечено явных "прокоагулянтных" сдвигов в системе гемостаза, в том числе при оценке изменений уровня фибриногена у пациенток обеих групп.

Нами выявлено статистически значимое снижение уровня антитромбина III, что отражает "ослабление антикоагулянтного потенциала" крови. На это косвенно указывает эпизод тромбоза глубоких вен малого таза у одной пациентки первой группы на фоне приема "Премарина" в дозе 1,125 мг и появление болей по ход}' вен голени у трех пациенток, получающих "Гинодиан Депо".

Известно, что уровень антитромбина III связан с риском развития инфаркта миокарда и сердечной смерти (Meade Т. W., Cooper J., Miller G. J. et al 1991), а кривая зависимости смертности от уровня антитромбина III имеет

U-образный характер, т.е. с повышенной смертностью связаны крайние (высокие и низкие) его значения.

Снижение среднего содержания антитромбина III в нашем исследовании от значений, соответствующих верхней границе нормы, к более низким, отражает увеличение риска тромботических осложнений и сердечнососудистой смерти (Mead Т. W., Cooper J., Miller G. J. et al 1991).

Изменения показателей фибринолиза, а именно, повышение среднего значения плазмшюгена, тенденция к снижению активности ИТАП и отсутствие заметных сдвигов в содержании одного из ингибиторов фибринолиза - а2-антиплазмина - можно охарактеризовать как " профибриполитические".

Существует несколько "гипотетических" объяснений таких изменений. Одно из них - прямое влияние эстрогенов на эндотелий, которому отводится "ключевая" роль в регуляции фибринолиза. Еще один возможный механизм активации фибринолиза - повышение синтеза некоторых его факторов в печени под влиянием эстрогенов.

Кроме того, изменения фибринолиза и гемостаза в целом могут быть связаны с улучшением показателей липидного обмена. Последнее взаимодействие наиболее приемлемо для объяснения выявленных нами изменений показателей агрегации тромбоцитов, указывающих на снижение агрегационной способности тромбоцитов. Важно, что изменения агрегации тромбоцитов были выявлены у больных, большинство которых до начала исследования и в период приема гормонотерапии получали аспирин 150 мг/сут.

Несомненно, что выявленные нами изменения показателей гемостаза нуждаются в подтверждении путем увеличения числа больных и продолжительности наблюдения, а так же дают повод к проверке их в тщательно организованных, плацебо-контролируемых исследованиях.

Таким образом, выявленные в результате работы положительные изменения в липидном спектре кровн (снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение уровня

холестерина липопротеинов высокой плотности) отмечены у пациенток на фоне "Премарина", "Климсна" и "Гинодпан Депо". Данные показатели были статистически не достоверными и не уравновешивали отрицательное воздействие гормонотерапии на такие показатели, как антитромбин III (увеличивающий риск тромботических осложнений, имевший статистическую значимость - р<0,001) и триглицериды.

Воздействие заместительной гормональной терапии на показатели гемостаза было более выражено у больных, принимающих конъюгированные эстрогены, чем у пациенток на фоне комбинированной гормонотерапии, хотя в обеих группах положительные изменения уровней фибриногена, плазминогена, ИТАП, степени агрегации тромбоцитов были идентичными.

Обобщение результатов клинического исследования по эффективности и безопасности применения заместительной гормональной терапии у 117 пациенток показали, что основными причинами отмены лечения явились: тромботические осложнения (8 пациенток), прибавка в весе (4 пациентки), повышение артериального давления (3 пациентки), возникновение менструалыюподобных кровотечений (2 пациентки).

Относительно редкие наблюдаемые побочные реакции (одышка, общая слабость, кожная сыпь) нами выявлена у трех больных.

По данным литературы обильное кровотечение возникает менее чем у одной из 1000 женщин (Прилепская В.Н., Кулаков В.И. и соавт. 1997). Обильное кровотечение отмены в нашем наблюдении возникло у одной пациентки (после приема норэтистерона 0,5 мг №11), и у 10 пациенток второй группы на фоне "Климонорма", в меньшем числе, у больных, принимающих "Климен" и "Гинодиан Депо".

В большинстве исследований сообщается об увеличении массы тела на фоне гормонотерапии в течении первого года лечения (Кулаков В.И., Прилепская В.Н. и соавт. 1997 и другие) и составляет от 0,5 до 3 кг (ВОЗ 1991), в то же время, другие авторы описывают медленное и продолжительное увеличение веса к концу второго года применения (Тагиева Т. Т. и соавт 1995 и другие).

U-образный характер, т.е. с повышенной смертностью связаны крайние (высокие и низкие) сто значения.

Снижение среднего содержания антитромбина III н нашем исследовании от значений, соответствующих верхней границе нормы, к более низким, отражает увеличение риска тромботических осложнений и сердечнососудистой смерти (Mead Т. W., Cooper J., Miller G. J. et al 1991).

Изменения показателей фибринолиза, а именно, повышение среднего значения плазминогена, тенденция к снижению активности ИТАГТ и отсутствие заметных сдвигов в содержании одного из ингибиторов фибринолиза ' -- ос2-антиплазмина - можно охарактеризовать как " профибринолитические".

Существует несколько "гипотетических" объяснений таких изменений. Одно из них - прямое влияние эстрогенов на эндотелий, которому отводится "ключевая" роль в регуляции фибринолиза. Еще один возможный механизм активации фибринолиза - повышение синтеза некоторых его факторов в печени под влиянием эстрогенов.

Кроме того, изменения фибринолиза и гемостаза в целом могут быть связаны с улучшением показателей липидного обмена. Последнее взаимодействие наиболее приемлемо для объяснения выявленных нами изменении показателей агрегации тромбоцитов, указывающих на снижение агрегационной способности тромбоцитов. Важно, что изменения агрегации тромбоцитов были выявлены у больных, большинство которых до начала исследования и в период приема гормонотерапии получали аспирин 150 мг/сут.

Несомненно, что выявленные нами изменения показателей гемостаза нуждаются в подтверждении путем увеличения числа больных и продолжительности наблюдения, а так же дают повод к проверке их в тщательно организованных, плацебо-контролируемых исследованиях.

Таким образом, выявленные в результате работы положительные изменения в лигшдном спектре крови (снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение уровня

холестерина липопротеинов высокой плотности) отмечены у пациенток на фоне "Премарина", "Климена" и 'Тинодиан Депо". Данные показатели были статистически не достоверными и не уравновешивали отрицательное воздействие гормонотерапии на такие показатели, как антитромбии III (увеличивающий риск тромботических осложнений, имевший статистическую значимость - р<0,001) и триглицериды.

Воздействие заместительной гормональной терапии на показатели гемостаза было более выражено у больных, принимающих коныогированные эстрогены, чем у пациенток на фоне комбинированной гормонотерапии, хотя в обеих группах положительные изменения уровней фибриногена, плаз.миногена, ИТАП, степени агрегации тромбоцитов были идентичными.

Обобщение результатов клинического исследования но эффективности и безопасности применения заместительной гормональной терапии у 117 пациенток показали, что основными причинами отмены лечения явились: тромботические осложнения (8 пациенток), прибавка в весе (4 пациентки), повышение артериального давления (3 пациентки), возникновение менструальноподобных кровотечений (2 пациентки).

Относительно редкие наблюдаемые побочные реакции (одышка, общая слабость, кожная сыпь) нами выявлена у трех больных.

По данным литературы обильное кровотечение возникает менее чем у одной из 1000 женщин (Прилеиская В.Н.,-Кулаков В.И. и соавт. 1997). Обильное кровотечение отмены в нашем наблюдении возникло у одной пациентки (после приема норэтистерона 0,5 мг №11), и у 10 пациенток второй 1руппы на фоне "Климонорма", в меньшем числе, у больных, принимающих "Климен" и Тинодиан Депо".

В большинстве исследований сообщается об увеличении массы тела на фоне гормонотерапии в течении первого года лечения (Кулаков В.И., Прилепская В.Н. и соавт. 1997 и другие) и составляет от 0,5 до 3 кг (ВОЗ 1991), в то же время, другие авторы описывают медленное и продолжительное увеличение веса к концу второго года применения (Тагиева Т.Т. и соавт 1995 и другие).

По нашим данным, активная прибавка в весе наблюдалась в первый год проведения заместительной гормональной терапии, особенно в первые шесть месяцев, и составляла от 3 до 15 кг на фоне приема "Премарипа" и от 6 до 8 кг при комбинированной терапии. Мы наблюдали прирост массы тела на протяжении всего курса лечения, по следует отметить, что прибавка в весе на втором и третьем годах была менее значительна.

Рекомендации о соблюдении субкаллорийпой диеты позволили предотвратить увеличение массы тела у 5 пациенток, как и и исследовании В.Н.Прилепской и соавт. (1995).

Эстрогены, в том числе и входящие в состав гормональных препаратов, повышают вероятность развития тромбоэмболии и тромбоэмболических болезней (Бороян Р.Г. 1997). По данным различных авторов, вероятность развития тромбоза поверхностных вен нижних конечностей у пациенток, принимающих гормональные препараты, по сравнению с их не принимающими, выше в три раза (Мануйлова И.А. 1993, Berg J., Mammon М. 1993 и другие).

В настоящее время нет никаких сомнений, что развитие тромбоэмболических осложнений, при применении эстрогенов зависит от их дозы, что хорошо просматривалось в нашем исследовании.

Так, на фойе "Премарипа" в дозе 1,125 мг у трех больных развился тромбофлебит поверхностных вен гсшепи, что повлекло за собой отмену гормонотерапии и проведение антитромботической терапии. В этой же группе у одной пациентки по данным ультразвукового исследования органов малого таза был заподозрен тромбоз вен малого таза, что так же послужило причиной отмены препарата и госпитализации больной в стационар.

Считается, что комбинированная гормонотерапия практически не влияет на показатели свертывающей системы крови и может способствовать повышению ее фибринолитической активности (Winkler U. Н. 1992).

Как показало наблюдение за пациентками второй группы, двое больных через 2 и 3 месяца гормонотерапии предъявили жалобы на боли по ходу вен голени, что так же повлекло отмену гормонотерапии.

Причины повышения артериального давления у пациенток принимающих заместительную гормональную терапию весьма различны.

Необходимо отметить, что все пациентки, у которых повышалось артериальное давление с развитием гипертонических кризов, имели отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, что согласуется с мнением Р.Г.Борояна (1997) о формировании наследственной предрасположенности.

Все указанные побочные эффекты влияли на общее состояние пациенток, снижая приемлемость заместительной гормональной терапии.

Возникновение побочных реакций у пациенток обеих групп в течении года проведения заместительной гормонотерапии отрицает концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства существенно повышается (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. 1991 и другие).

Таким образом, вероятность развития побочных эффектов заместительной гормональной терапии, находится в прямой зависимости от дозы эстрогенов и длительности лечения.

Большинство побочных эффектов гормонотерапии при правильном применении носят обратимый характер, однако некоторые осложнения весьма серьезны и могут оказаться даже фатальными.

Общеизвестно, что согласие пациенток на прием заместительной гормонотерапии представляет собой большую проблему, особенно в тех случаях, когда речь идет о длительном лечении. По некоторым оценкам из общего количества женщин, которым назначается ЗГТ, только 30% продолжают лечение свыше трех лет (Nachtigall et al 1990 и другие).

Наш клинический опыт показывает, что очень важно перед назначением заместительной гормональной терапии освещать пациентке все вопросы, связанные с пользой и риском гормонотерапии и давать возможность самостоятельного принятия решения о проведении или об отказе от данного вида терапии.

выводы

1.Климактерический синдром, сопровождающийся гипоэстрогенией в периоде постменопаузы, отягощает течение ИБС и артериальной гинертензии.

2.3ГТ, в комплексе лечебных мероприятий у больных периода постменопаузы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не устраняет основное заболевание, но улучшает самочувствие больных.

3. С целью предупреждения повторного инфаркта миокарда у больных периода гюстменонаузы с ИБС, возможно назначение коныогированных эстрогенов в высоких дозах (1,125 мг) краткосрочно.

4.Применение "чистых" эстрогенов приводит к развитию пролиферативных процессов в эндометрии и миометрии. Введение конъюгированных эстрогенов должно быть уравновешено назначением гестагенов.

5.3ГТ приводит к небольшим транзигорным изменениям в яичниках, не оказывая влияния на состояние молочных желез.

6.3ГТ оказывает как положительные изменения в показателях липидного спектра крови (снижение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности; повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) и гемостаза (снижение уровня фибриногена, ИТАП, степени агрегации тромбоцйтов;повышение уровня плазмипогена), так и отрицательные (повышение уровня триглицеридов, снижение уровня аититромбина III).

7.Побочным действием ЗГТ являются тромботические осложнения (6,8%), значительная прибавка в весе (3,4%), появление менструалыюподобных кровотечений (1,7%), появляющиеся в основном в первые три месяца лечения.

8.Клинические проявления любых побочных действий ЗГТ является показанием для отмены гормонотерапии.

Практические рекомендации.

1.До назначения ЗГТ рекомендуется обследование органов репродукции, включающее: гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез.

2.Важпо осветить пациентке все вопросы, связанные с пользой и риском проведения ЗГТ и предоставлять ей право самостоятельного решения: применять или нет гормональный препарат.

3.При назначении "чистых" эстрогенов необходимо производить 2 раза в год: или гистероскопию + раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки с гистологическим исследованием соскобов, или каждые три месяца назначать гестагены (лучше медроксипрогестерона ацетат) в течении 10-11 дней.

4.После менструальноподобной реакции целесообразно осуществлять контроль УЗИ органов внутренних гениталий. При толщине М-эха более 6 мм показано проведение гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки.

5.При приеме ЗГТ не следует отменять терапию, направленную на лечение основного заболевания.

6.Динамическое обследование органов репродукции (матка, яичники, молочные железы) необходимо осуществлять не менее двух раз в год.

Список работ, опубликованных по теме диссертант i.

1 .Краткосрочное применение максимальной заместительной дозы коныогированных эстрогенов у женщин с заболеваниями сердца (вопросы безопасности). // III Российский национальный кошресс "Человек и лекарство". - Москва, 16-20 апреля, 1996. С. 197. (Соавт.: Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Аверков О.В., Грацианский Н А.).

2.Ультразвуковое исследование как скрининг-метод диагностики патологии яичников у женщин периода постменонаузы. // Вестник Российской ассоциации акушеров-j и н скол ошв. - 1996 - № 1. - С. 81-83. (Соавт.: Бреусенко В.Г., Соломатина А.А., Краснова И.А ).

3.Заместительная гормонотерапия у больных периода постменопаузы с заболеваниями сердца. // В кн.: Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушёров и гинекологов: - Москва - 1997 - С. 269-270. (Соавт.: Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Асратова И.М., Аверков О.В., Краснова И. А ).

4.Проблемы постмеиолаузального периода. //Харьковский медицинский журнал. - 1997 - № 1 - С. 29-32 (Соавт.: Савельева Т.М., Бреусенко В.Г., Асратова И.М.).

5.Изменения уровня липидов крови и показателей гемостаза при краткосрочном применении высокой заместительной дозы коныогированных эстрогенов у женщин в менопаузе, страдающих ишемической болезнью сердца. //Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. - 1998. -№2 - С.77-83 (Соавт.: Аверков О.В., Бреусенко В.Г., Краснова И.А., Ваулин Н.А., Грацианский Н.А.).

6.Short term of high replacement dose of oestrogens in postmenopausal woman with ischemic heart disease: safety, effects on lipid profile and haemostasis. I1 13th Congress of the European association of gynaecologists and obstet ricians. (EAGO), 10-14 May, 1998, Jerusalem, Israel. - Book of Abstracts. - P.103. (Соавт.: Savelieva G., Gratsiansky N., Breusenko V., Averkov O.).

7. Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца. // Практическая гинекология. - 1999. - Том 1. № 1. -январь-февраль. -Москва -С. 12-19. (Соавт.: Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Грацианский НА., Аверков О.В.).