Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности

Хоменко, Наталья Владимировна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хоменко, Наталья Владимировна Новосибирск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности

На правахрукописи

ХОМЕНКО

Наталья Владимировна

ВЗАИМОСВЯЗЬ системы ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ и ИММУНИТЕТА У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК

2005

Работа выполнена в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук и в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Сафронов Игорь Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор Кулешов Виталий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Цирельников Николай Иванович

доктор медицинских наук Киселева Татьяна Вячеславовна

Ведущая организация:

ГУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Новосибирск)

диссертационного совета Д 001.048.01 ' в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: ул. Академика Тимакова 2, г. Новосибирск, 630117. Тел / факс 8 (3832) 33-64-56

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Защита

в на заседании

Автореферат диссертации разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, д.б.н.

НА. Пальчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Привычное невынашивание беременности является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем современной гинекологии, так как частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь достаточно высока (Сидельникова В.М., 1997; Кулаков В.И. и др., 2001; Кулешов В.М., Илизарова НА., 2004). Лечение этой патологии крайне затруднительно вследствие того, что в большинстве случаев не удается точно установить этиопатогенетические факторы, препятствующие физиологическому течению беременности.

Привычное невынашивание - полиэтиологическое осложнение беременности, в основе которого лежат эндокринные нарушения репродуктивной системы, хронический эндометрит, пороки развития матки, хромосомные, аутоиммунные и др. нарушения (Серов В.Н. и др., 1993; Савельева Г.М., 1997; Сидельникова В.М., 1999; Шехтман М.М. и др., 2001; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Aplin J., 1996; Carp H.etal.,2000).

При обследовании пациенток с привычным невынашиванием у 85% из них выявляют недостаточность лютеиновой фазы, обусловленную низким содержанием прогестерона (Сидельникова В.М., 2002). Прогестерон играет важную роль в развитии беременности, в частности, опосредованно через Т-лимфоциты, он ингибирует реакцию отторжения плода (Szekeres-Bartho J. 2002). Установлено, что при физиологической беременности, начиная с ранних сроков, в крови преобладают цитокины Th2 типа, которые, блокируя реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта (Das С. et al., 2002; Soriano D. et al., 2003). Причем особая роль отводится способности Th2 продуцировать ИЛ-4, влияющий на поляризацию Т-хелперов в направлении Th2, переключение синтеза иммуноглобулинов на IgGl и IgE классы (Balkwill F., 2001). При низком содержании прогестерона иммунный ответ матери на трофобласт смещается в сторону преобладания продукции цитокинов

которые обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но так же ограничивают инвазию трофобласта и способствуют прерыванию беременности в первом триместре (Makhseed M. et al., 2001).

Другой характерной чертой патогенеза гомеостатических нарушений при осложнении беременности является окислительный стресс, оказывающий влияние на состояние иммунных реакций и других адаптивных механизмов в организме женщины (Абрамченко В.В., 2001; Якорева И.Г., 2003; Little R.E., Gladen B.C., 2000; Bendich A., 2001). Установлено, что реакция организма на молекулярном уровне в ответ на действие патогенных факторов внутренней и внешней среды характеризуется усилением активности перекисного окисления липидов, играющего ведущую роль в деструктивных мембранно-клеточных повреждениях при патологии (Сафронов И.Д., 1999; Зенков Н.К. и др., 2001; Wiseman H. et al., 1996; Halliwell В., 1996). В норме их активность контролируются антиоксидантной системой, которая защищает целостность клеточных мембран от разрушительного действия окислительных реакций (Владимиров ЮА. и др., 1991; Надиров Н.К., 1991).

Поэтому возникает необходимость в оценке активности реакций перекисного окисления липидов и гуморального иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности с целью разработки новых, этиопатогенетически обоснованных, терапевтических подходов коррекции возникающих нарушений.

Цель исследования: изучить состояние про- и антиоксидантного баланса и показателей иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности в динамике гормональной и антиоксидантной терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить содержание половых гормонов (прогестерона и эстрадиола) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

2. Оценить активность реакций перекисного окисления липидов (по уровню малонового диальдегида) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

3. Изучить содержание жирорастворимых антиоксидантов каротина, ретинола, токоферола) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

4. Оценить состояние реакций иммунитета (по уровню циркулирующих иммунных комплексов и балансу интерлейкина- 10 и интерлеЙкина-4) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

5. Проанализировать характер изменений про- и антиоксидантного баланса и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности в динамике гормональной (дидрогестерон) и антиоксидантной (ретинол, токоферол) терапии.

Научная новизна исследования. Впервые при комплексной оценке механизмов развития невынашивания беременности в первом триместре было обнаружено, что одним из звеньев патогенеза является нарушение иммунных реакций адаптивной регуляции в системе "мать-плод", приводящих к развитию дисбаланса в цитокиновой, про- и антиоксидантной системах на уровне целостного организма. Установлено, что при привычном невынашивании беременности в условиях высокой активности перекисного окисления липидов отмечается депрессия антиоксидантной системы и дисрегуляция иммуных реакций.

Показано, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности в качестве патогенетической терапии обосновано комплексное использование прогестагенов (дидрогестерона) и антиоксидантных препаратов. Воздействие гормональной терапии на иммунные реакции при привычном невынашивании беременности способствует усилению активности ^2 класса цитокинов (интерелейкин-4) и снижению интерлейкина- 1(3 в сыворотке крови. Антиоксидантная терапия обеспечивает направленную регуляцию активности реакций перекисного окисления липидов и снижает риск развития окислительного стресса

Научно-практическая значимость работы. Полученные в настоящем диссертационном исследовании данные позволяют расширить существующие научные представления о патогенетической роли и значимости участия реакций перекисного окисления липидов и иммунитета в механизмах нарушения гестации. Чрезмерная активация перекисного окисления липидов, нарушения структуры и функции клеточных мембран в системе "мать-плод" могут являться одним из ведущих звеньев патогенеза невынашивания беременности в первом триместре.

Выявленная несостоятельность адаптивных механизмов в организме женщин при привычном невынашивании беременности в первом триместре на действие патогенных факторов позволяет рекомендовать включение в комплексную терапию гормональных (дидрогестерон) и антиоксидантных препаратов (ретинол, токоферол) при подготовке и ведении беременности у женщин с отягощенным

акушерским анамнезом. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс Муниципального центра планирования семьи и репродукции (г.Новосибирск), а также используются в курсе лекций на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие беременности у женщин с привычным невынашиванием в первом триместре сопровождается снижением содержания прогестерона, жирорастворимых антиоксидантов, развитием дисбаланса интерлейкинов и увеличением продуктов перекисного окисления липидов в крови, что является проявлением механизмов нарушения регуляции гестационного процесса.

2. Комплексное использование прогестагенов (дидрогестерона) и антиоксидантных препаратов в терапии пациенток с привычным невынашиванием беременности способствует усилению активности ^2 класса цитокинов (интерлейкина-4) и снижению интенсивности реакций перекисного окисления липидов в крови, что уменьшает риск патологической гестации в первом триместре.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на V Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2003), научно-практической конференции, посвященной 65-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета НГМА (Новосибирск, 2003), Всероссийской конференции "Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты" (Новосибирск, 2004), научно-практической конференции, посвященной 65-летию ОКБ "Новые методы диагностики, лечения и управления в -медицине" (Новосибирск, 2004), XIV научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 115 страниц машинописного текста и иллюстрирована 17

таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 239 источников, из них 105 отечественных и 134 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных пациенток. В соответствии с целью и задачами исследования было обследовано 87 женщин в первом триместре беременности. Основную группу составили 55 пациенток с привычным невынашиванием беременности (ср. возраст 30,6±0,74 лет) в сроках от 5 до 14 недель с клиникой угрозы прерывания беременности; группу сравнения - 32 женщины (ср. возраст 25,8± 1,02 лет) с физиологической беременностью. Обследование и лечебные мероприятия проводилось в МУЗ Муниципальный центр планирования семьи и репродукции города Новосибирска (главный врач О.Ф. Чернякина).

При постановке диагноза учитывались: жалобы пациентки, анамнез, данные клинического, лабораторного и ультразвукового обследования. Клинический диагноз привычного невынашивания беременности выставляли при 2 и более выкидышах в анамнезе.

Наиболее частой патологией в анамнезе пациенток основной группы и группы сравнения были: эрозии шейки матки 5 (9,2%) и 3 (9,4%); острые и хронические воспалительные заболевания придатков матки у 5 (9,2%) и 2 (6,2%); острые и подострые эндометриты у 3 (5,4%) и 1 (3,1%); хронический пиелонефрит у 8 (14,5%) и 3 (9,4%), а также хронический цистит у 2 (3,6%) и 1 (3,1%) соответственно. У всех пациенток на момент обследования заболевания находились в стадии клинической ремиссии и не оказывали влияния на изучаемые параметры.

В зависимости от лечебного подхода все пациентки с привычным невынашиванием беременности и клиническими симптомами угрожающего самопроизвольного выкидыша были разделены на две подгруппы. Первая подгруппа - 20 (36,4%) пациенток, которым проводилась симптоматическая терапия (Магне-В6 по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14 дней, свечи с папаверином по 1 свече per rectum на ночь 14 дней, но-шпа по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14 дней). Во вторую подгруппу были включены 35 (63,6%) пациенток, которым на фоне симптоматической терапии был назначен

дидрогестерон (дюфастон, Solvay Pharma) в дозе до 40 мг/сутки в течение 14 дней. Причем в этой подгруппе 17 женщин совместно с дидрогестероном принимали дополнительно per os токоферол-ацетат (300 мг/сут) и ретинол-ацетат (6600 МЕ/сут). Назначенные препараты разрешены для применения Министерством здравоохранения Российской Федерации.

Исследования проводились до начала терапии и через 72 часа после ее окончания.

Специальные методы исследования. Анализ баланса половых стероидных гормонов осуществляли по определению содержания прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови с использованием тест-системы ИФА «Lipocheck» (Bio-Rad, США).

Оценку активности реакций ПОЛ проводили по уровню малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови с помощью спектрофотометрического анализа по методу Y. Yagi et al. (1976).

Исследование показателей антиоксидантной защиты в крови включало: определение содержания жирорастворимых антиоксидантов каротина, ретинола, а--токоферола, а-токоферола-ацетата и у-токоферола в сыворотке крови) проводился с помощью ВЭЖХ на отечественном, микроколоночном хроматографе "Милихром" по методу Микичур Н.И., Сафронов И.Д. (1988).

Анализ состояния гуморального звена иммунитета (определение циркулирующих иммунных комплексов) проводили методом жидкостной преципитации 4% ПЭГ-600 (Константинова Н.А. и др., 1986), а исследование содержания ИЛ-lß и ИЛ-4 - с помощью тест-систем ИФА «Pro-Con» (Россия).

Полученные результаты обрабатывались с помощью пакета стандартных программ Statistica for Windows (5.5). Полученный материал был обработан с помощью методов вариационной статистики путем расчета средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего Данные в таблицах представлены в виде Различия показателей рассчитывали методом разностной статистики

по t - тесту для зависимых величин и считали статистически значимыми при Проводили корреляционный анализ с определением коэффициента линейной корреляции Пирсона (r).

Все результаты клинических исследований, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В последние годы показано, что причины формирования недостаточности лютеиновой фазы у пациенток с привычным невынашиванием беременности чаще всего обусловлены гормональными, иммунологическими нарушениями, поражением рецепторного аппарата и др. (Цирельников Н.И., 1980; Кулаков В.И., 1996; Сидельникова В.М., 1999; Page К. R., 1993; Yen S.S. et al., 1999).

Поэтому на начальном этапе исследования было проведено изучение содержания половых гормонов в крови у беременных для выявления особенностей их взаимоотношений в течение гестационного периода первого триместра.

При анализе половых гормонов (таблица 1) у беременных с привычным невынашиванием было обнаружено, что уровень эстрадиола в сыворотке крови у них в 7,56 раза ниже по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

При анализе содержание прогестерона в сыворотке крови, обнаружено его снижение на 27,3% у пациенток с привычным невынашиванием беременности, из чего следует предположить формирование у них состояния прогестероновой недостаточности.

Таблица 1

Концентрация прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови у беременных женщин в первом триместре

Показатели Физиологическая Невынашивание Р

беременность (п=32) беременности (п=55) Прогестерон (нг/мл) 128,2±2,61 93,3±1,25 <0,05

Эстрадиол (пг/мл) 804,7±3,19 106,4±1,17 <0,001

В группе пациенток с физиологическим течением беременности увеличение содержания прогестерона в сыворотке крови носит прогрессирующий характер. Так, например, в сроки 9-10 недель уровень прогестерона в крови у них на 43,2% выше, чем в срок 6-7 недель В тоже время у пациенток с привычным

невынашиванием беременности статистически достоверного увеличения уровня

прогестерона в крови в сроки от 6 до 10 недель беременности не наблюдается (рис.1).

160 140 -120 -100 -

сг

| 80 -х

60 -40 -200 -I-1-1-1

6-7 нед 7-8 нед 9-10 нед

—«—Физиологическая беременность Невынашивание беременности

Рис.1. Динамика концентрации прогестерона в сыворотке крови у беременных женщин в первом триместре.

Учитывая тот факт, что при беременности первый этап синтеза прогестерона (превращение ацетата в холестерол) происходят в организме матери, дальнейшие этапы (образование прегненолона и прогестерона) в I триместре - в желтом теле яичника, а с 3-4 месяца - в митохондриях трофобласта. При этом к плоду поступает всего 1/4-1/5 часть от общего количества прогестерона, т.е. плод не принимает прямого участия в биосинтезе прогестерона, однако гормон быстро метаболизируется в его тканях. Содержание прогестерона в крови матери прогрессирующе растет, возрастая в 2 раза к 7-8 неделе, а затем постепенно повышается до 37-38 недель. Снижение уровня прогестерона указывает на наличие патологии беременности и требует назначения гормональной терапии. Выработка прогестерона полностью прекращается лишь при далеко зашедших дегенеративных изменениях в плаценте (Михнина Е.А., 1995; Laycock J.F., Wise P.H., 1996).

Особая роль прогестерона при гестации отводится регуляции иммунных взаимоотношений в системе "мать-плод" (Szekeres-Bartho J. 2002). Поэтому следующий этап настоящей работы был посвящен изучению состояния реакций иммунитета (по уровню циркулирующих иммунных комплексов и балансу

интерлейкинов) у пациенток с привычным невынашиванием беременности в первом триместре. По мнению ряда авторов, тестирование уровней циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) является важным диагностическим критерием состояния гуморального иммунитета при патологической беременности и может использоваться в качестве его маркера (Константинова Н.А. 1996; Логинов СИ. и др., 1999; Зубжитская Л.Б. и др., 1999).

Проведенные исследования показали, что у женщин с привычным невынашиванием беременности содержание ЦИК достоверно выше, чем у женщин с физиологически протекающей беременностью (рис. 2). Так, если у последних уровень ЦИК в сыворотке крови составил 81,2 ± 4,61 усл.ед. то при привычном невынашивании беременности он был равен 128,8 ± 4,72 усл. ед. (р< 0,05).

Высокое содержание ЦИК в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности, по всей вероятности, свидетельствует о выраженном иммунологическом напряжении на уровне организма и отражает функциональное состояние его молекулярно-клеточных механизмов иммунной защиты.

Физиологическая Невынашивание

беременность беременности

Рис.2. Содержания ЦИК в сыворотке крови у беременных женщин в первом триместре.

Вся совокупность клеточных реакций элиминации антигена, вовлекающих макрофаги, Т-лимфоциты и фагоциты, при которых нет необходимости в пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов, может считаться первой фазой иммунного ответа. Она тесно связана со следующей, второй фазой, которая начинается на уровне пролиферирующих Т-лимфоцитов и определяет основное

направление в последующих реакциях организма на патоген, когда начинают включаться клеточные или гуморальные пути иммуногенеза.

Собственные исследования в этом направлении показали, что уровень ИЛ-1р в сыворотке крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в 3,15 раза выше, чем при физиологической гестации (таблица 2).

Таблица 2

Концентрация интерлейкинов (ИЛ-1р, ИЛ-4) в сыворотке крови у беременных женщин в первом триместре___

Показатели > Ф(М±т).ическая беременность (п=32) Невынашивание беременности (п=55) Р

ИЛ-10 (иг/мл) 77,2 ± 10,36 242,8 ±6,17 <0,001

ИЛ-4 (пг/мл) 56,7 ±5,45 166,2 + 7,28 <0,001

Аналогичная закономерность отмечается и для содержания ИЛ-4 в сыворотке крови, уровень которого у женщин с привычным невынашиванием беременности в 2,95 раза выше по сравнению с нормальной беременностью.

Большой интерес для понимания патогенеза невынашивания беременности и особенностей иммунной регуляции при ней представляет рассмотрение баланса интерлейкинов. Причем такую оценку целесообразно проводить с учетом возможной патогенетической значимости ИЛ, основываясь на их про- и противовоспалительных свойствах (Balkwill F., 2001). Действительно, при расчете соотношения провоспалительных и противоспалительных интерлейкинов было установлено, что коэффициент у женщин с привычным

невынашиванием беременности превышает в 1,17 раз аналогичный показатель у женщин с физиологической беременностью.

В последние годы показано особое значение нарушения регуляции в системе про- антиоксиданты в патогенезе развития осложнений беременности (Айламазян Э.К., 2000; Абрамченко В.В., 2001).

Полученные результаты свидетельствуют, что активность реакций ПОЛ при невынашивании беременности значительно выше, чем при физиологической гестации (рис. 3).

Рис.3. Содержания МДА в сыворотке крови у беременных женщин.

Подтверждением этого является достоверное превышение в 1,4 раза концентрации МДА в крови у пациенток с привычным невынашиванием, по сравнению с аналогичными показателями у женщин с физиологической беременностью (4,18±0,10 и 3,03±0,09 нмоль/мл соответственно, р<0,05).

При анализе состояния антиоксидантного баланса было установлено, что средний уровень р-каротина в сыворотке крови у женщин с физиологической беременностью достоверно выше в 1,48 раза, чем у женщин с привычным невынашиванием беременности. Аналогичная закономерность отмечалась и при оценке содержания ретинола, средняя концентрация которого в крови при нормальной беременности в 1,43 раза выше по сравнению с патологическим течением беременности (таблица 3).

Таблица 3

Концентрация ß-каротина, ретинола, а- И у-токоферола, а-токоферола ацетата в сыворотке крови у беременных женщин в первом триместре (М±т).

Показатели

Физиологическая беременность (п=32)

Невынашивание беременности (п=55)

ß-каротин (мкг%)

39,89±2,49

26,88±1,47

<0,05

Ретинол (мкт%)

58,85±2,72

41,03+1,41

<0,05

а-токоферол(мг%)

1,54±0,07

1,02+0,039

<0,05

а-токоферол ацетат (мг%) _

0,20±0,03

0,11 ±0,008

<0,001

у-токоферол (мг%)

0,25±0,03

0,17±0,010

При оценке содержания токоферолов (омокоферола, у^гокоферола, а,-токоферола-ацетата) были получены следующие результаты: содержание токоферолов в сыворотке крови у женщин с физиологической беременностью достоверно превышало аналогичные показатели в группе женщин с привычным невынашиванием беременности. Так, средний уровень а-токоферола у женщин с физиологической беременностью был в 1,51 раза выше, чем у женщин с привычным невынашиванием беременности Подобная закономерность

была установлена и для а-токоферола-ацетата. У женщин с физиологически протекающей беременностью наблюдается значительное увеличение токоферолов, что подтверждает их значимость в поддержании антиоксидантного баланса, а также в регуляции метаболических процессов в системе "мать-плацента-плод", способствующих сохранению высокого репродуктивного потенциала.

При проведении корреляционного анализа (рис. 4) для выяснения силы, направленности и достоверности взаимосвязей между изучаемыми показателями у женщин с привычным невынашиванием беременности были обнаружены не только прямые зависимости между уровнями ИЛ-1($ и МДА, ИЛ-1Р и ИЛ-4, а-токоферолом и токоферолом, токоферолом и ретинолом, но и обратные -между ИЛ-1Р и у-токоферолом, ЦИК и ретинолом, МДА и а-токоферолом.

Рис.4. Корреляционные связи между показателями активности реакций ПОЛ, ангиоксидаитой системы и активности иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности

Данный факт свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи между состоянием реакций ПОЛ и гуморального иммунитета при патологии беременности.

Обобщая полученные результаты можно предположить, что при невынашивании беременности в организме женщин на фоне дисбаланса половых гормонов (прогестерона, эстрадиола) происходит изменение активности иммунных реакций и реакций ПОЛ. Причем усиление последних тесно связано с уровнем жирорастворимых антиоксидантов в организме. Полученные данные свидетельствуют, что патогенетическими условиями развития патологической беременности могут являться: во-первых, формирование состояния дисбаланса половых гормонов (прогестероновая недостаточность). Во-вторых, развитие окислительного стресса и дефицита жирорастворимых антиоксидантов каротина, ретинола, токоферолов) и, в-третьих, с изменением активности иммунных реакций в сторону "ГЫ-типа, что может оказывать негативное влияние на процессы иммунных взаимодействий в системе мать-плод.

Поэтому следующий этап исследований был посвящен вопросу влияния гормональных и антиоксидантных препаратов на состояние иммунных реакций и ПОЛ при привычном невынашивании беременности.

В зависимости от лечебного подхода все беременные основной группы были разделены на две подгруппы с симптоматической и гормональной терапией. Во всех анализируемых подгруппах до и после окончания лечения оценивали состояние системы про- и антиоксиданты, а также активность иммунной системы.

Полученные данные свидетельствуют, что при проведении как симптоматической, так и гормональной терапии у пациенток с невынашиванием беременности наблюдается повышение половых гормонов по сравнению с исходным уровнем. Однако у пациенток с симптоматической терапией после лечения уровень прогестерона оставался ниже нормативных значений (128,2 ± 2,61 нг/мл). В тоже время концентрация прогестерона у пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне гормональной терапии повысилась с 97,2 ± 1,94 нг/мл до 146,7 ± 6,11 нг/мл, а эстрадиола - с 98,3 ± 1,67 пг/мл до 716,7 ± 16,67 пг/мл

Известно, что в присутствии достаточного количества прогестерона Т-лимфоциты продуцируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (Р1БР), а иммунные эффекты Р1БР затрагивают как клеточные, так и гуморальные иммунные механизмы, оказывающие влияние на синтез цитокинов (МакИвео! М. Ы а1., 2001). Во время физиологической беременности прогестерон контролирует переход от абортогенного доминирования цитокинов ТЫ к благоприятствующему беременности преобладанию цитокинов ТИ2 (Ка^ираШу, Я. е! аЬ, 1996; 82екегев-БаЛо I., 2002). Следовательно, воздействие прогестерона на иммунную систему беременной сводится к тому, что достаточные концентрации прогестерона препятствуют отторжению зародыша.

Данные иммунологического обследования показали, что при проведении гормональной терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности в динамике лечения содержание ИЛ-4 увеличилось на 14,2%, а уровень ЦИК и ИЛ-1|5 достоверно снизился на 19,1% и 29,1% соответственно (таблица 4). В динамике терапии происходит уменьшение соотношения в 1,61 раза.

Таблица 4.

Концентрация интерлейкинов (ИЛ-1(5, ИЛ-4) в сыворотке крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности в динамике гормональной терапии (М+т)._

Показатели До лечения (п= 18) После лечения (п=18) Р

ИЛ-1Р (пг/мл) 239,5 ± 13,16 169,8 + 8,31 <0,05

ИЛ-4 (пг/мл) 148,2 ± 4,63 170^ ±5,16 <0,05

ЦИК (уел ед) 125,2 ± 8,01 101,4 ±5,09 <0,05

В тоже время при симптоматической терапии аналогичной динамики не наблюдалось. Это свидетельствует о том, что прогестерон может внести значительный вклад в материнскую супрессию иммунитета к плоду, модулируя баланс ТЬ1/ТЪ2 цитокинов (МаШееё М. е! а1., 2001; М1уаига Н., М., 2002).

При оценке уровня МДА в сыворотке крови было установлено, что его средние величины в динамике гормональной терапии не претерпевают значимых изменений (соответственно 4,63 ± 0,33 и 4,80 ± 0,42 нмоль/мл). Аналогичная закономерность наблюдалась и при анализе состояния антиоксидантной защиты. Показатели содержания каротина, ретинола, токоферола, токоферола,

токоферола ацетата в сыворотке крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в динамике гормональной терапии так же практически не изменялись.

Поэтому с целью регуляции активности реакций ПОЛ и антиоксидантной защиты у пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне гормональной терапии дополнительно были назначены антиоксидантные препараты (токоферол-ацетат, ретинол-ацетат).

При оценке уровня продуктов ПОЛ средняя концентрация МДА в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности составила 4,09 ± 0,13 нмоль/мл до начала сочетанной терапии (дидрогестерон + токоферол-ацетат + ретинол-ацетат). После завершения лечебных мероприятий она уменьшилась до 3,20 ±0,11 нмоль/мл (р<0,05).

При изучении показателей системы антиоксидантной защиты средние значения содержания жирорастворимых антиоксидантов в крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности после окончания лечения были достоверно выше в сравнении с аналогичными показателями до начала терапии (таблица 5).

Таблица 5

Концентрации р-каротина, ретинола, токоферола, токоферола, токоферола ацетата в сыворотке крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности в динамике в динамике гормональной и антиоксидантной терапии (М±т)._

Показатели До лечения (п=17) После лечения (п=17) Р

р-каротин (мкг%) 25,5 ±1,78 34,2 ±2,82 <0,05

ретинол (мкг%) 40,1 ± 1,35 47,8 ± 1,47 <0,05

а-токоферол (мг%) 0,98 ±0,05 1,45 ±0,06 <0,05

а-токоферол ацетат (мг%) 0,11 ±0,01 0,21 ±0,02 <0,05

у-токоферол (мг%) 0,15 + 0,01 0,22 ±0,02 <0,05

Средние значения уровней Р-каротина и ретинола оказались на 34,1% и 19,2% выше по сравнению с исходными величинами. Аналогичная закономерность отмечалась и при анализе различных форм витамина Б. Так, средние значения

уровней а-токоферола, а-токоферол ацетата и у-токоферола оказались на 47,9%, 90,9% и 46,7% выше по сравнению с исходными.

Увеличение содержания жирорастворимых антиоксидантов в организме беременных в первом триместре имеет особое значение. Это связано не только высоким антиоксидантным потенциалом, но и широким спектром витаминной активности. Так, в настоящее время установлено, что процессы эмбриогенеза и морфогенеза, дифференцировки и апоптоза клеток являются ретинол-ассоцииро-ванными (Афанасьев ЮА и др., 1990; Ross A.C., Ternus M.E., 1993). Обнаружено эффективное воздействие ретинола на синтез иммуноглобулинов, деление и активность иммунокомпетентных клеток, что характеризует его роль в процессах неспецифической и специфической защиты организма (Stephensen C.B., 2000). Аналогичные свойства отмечены и для токоферолов, принимающих участие в функционировании генетического аппарата клетки, а также оказывающих влияние на активность Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, уровень ИЛ-lß и др. (Донченко Г.В. и др., 1990; Kelleher J., 1991; Devaraj S. et al., 1996; Chan W., 1996; Meydani, S.N. et al, 1997; Azzi A., Stocer A., 2000).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что включение в комплексную терапию пациенток с привычным невынашиванием беременности прогестагенов и антиоксидантов является патогенетически обоснованным мероприятием. Дополнительный прием дидрогестерона приводит к изменениям активности иммунных реакций у пациенток с невынашиванием беременности, что проявляется в снижении ЦИК, ИЛ-lß и увеличение уровня ИЛ-4 в крови. Включение в схему терапии токоферол-ацетата, ретинол-ацетата сопровождается значимым снижением уровня МДА и увеличением антиоксидантов в крови, что оказывает регулирующее влияние на степень активности окислительного стресса при привычном невынашивании беременности.

Особый интерес в проведенных исследованиях представили результаты оценки клинической эффективности терапии привычного невынашивания в первом триместре на исходы беременности обследуемых пациенток. Так, в подгруппе с гормональной терапией у 25 (71%) пациенток произошли срочные роды per vias naturalis, у 10 (28%), при доношенной беременности 38-39 недель, состоялись роды путем планового кесарева сечения по совокупности показаний. В тоже время в

подгруппе с симптоматической терапией у 2 (10%) пациенток произошли самопроизвольные выкидыши в срок 20 недель, у 2 (10%) - преждевременные роды в сроки 34-35 недель и у 2 (10%) было произведено плановое кесарево сечение. 14 (70%) пациенток данной подгруппы были родоразрешены в срок через естественные родовые пути.

Масса новорожденных в анализируемой подгруппах составила 3296,7 ± 89,31 и 2953,1 ± 126,76 граммов соответственно (р<0,05). Оценка новорожденных по шкале Апгар (Apgar V., 1952) после рождения была выше (р<0,05) в подгруппе пациенток, получавших гормональную терапию (8,3210,16 балла), чем у пациенток подгруппы с симптоматической терапией (7,31 ± 0,12 балла).

ВЫВОДЫ

1. Нарушение гестации при привычном невынашивании в первом триместре имеет сильные прямые и обратные связи с развитием прогестероновой недостаточности и интерлейкинового дисбаланса у беременных, что проявляется увеличением содержания интерлейкина-lß, циркулирующих иммунных комплексов и снижением содержания прогестерона, эстрадиола в крови,

2. Патогенетической особенностью привычного невынашивания беременности является нарушение динамического равновесия в системе про- и антиоксиданты, что проявляется увеличением в сыворотке крови уровня малонового диальдегида и снижением содержания ß- каротина, ретинола и а-токоферола

3. Дополнительный прием прогестагенов (дидрогестерон) приводит к нормализации цитокинового баланса в организме женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре, что подтверждается достоверным снижением содержания интерлейкина- и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и смещением соотношения интерлейкин-lß/ интерлейкин-4 в сторону последнего.

4. Дополнительный прием антиоксидантов (токоферол-ацетата, ретинол-ацетата) приводит к снижению активности реакций перекисного окисления липидов у женщин с привычным невынашиванием беременности, что проявляется в достоверном уменьшении уровня малонового диальдегида и увеличении содержания каротина, ретинола и токоферолов в сыворотке крови.

5. Комплексное использование прогестагенов и антиоксидантных препаратов в терапии привычного невынашивания беременности способствует улучшению иммунной регуляции в системе "мать-плод", что позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока (100%) и родоразрешить, с благоприятным исходом для матери и новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности при подозрении на осложнение гестации целесообразно определение содержания прогестерона, эстрадиола, малонового диальдегида, ß-каротина, ретинола, а-токоферола, интерлейкина Iß, интерлейкина 4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. При наличии их патологических уровней женщины должны быть отнесены к группе высокого риска репродуктивных потерь, в силу несостоятельности механизмов адаптивной регуляции на действие патогенных факторов.

2. При подготовке и ведении беременности у женщин с привычным невынашиванием патогенетически обосновано включение в комплексную терапию гормональных и антиоксидантных препаратов:

а) дидрогестерон (дюфастон, Solvay Pharma), суточная доза до 40 mg

б) токоферол-ацетат, суточная доза 300 mg

в) ретинол-ацетат, суточная доза 6600 ME

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хоменко Н.В. Эффективность применения препарата дюфастон у пациенток с привычным невынашиванием / Н.В. Хоменко, НА. Илизарова, О.Ф. Чернякина // Мать и дитя: Материалы V Российского форума. - Москва, 2003. - С. 253.

2. Хоменко Н.В. Коррекция иммунного ответа препаратом прогестерона угрожающего самопроизвольного выкидыша ранних сроков / Н.В. Хоменко, Н.А. Илизарова, И.О. Маринкин, В.М. Кулешов // Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии: Сборник научных трудов, посвященных 65-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета НГМА. -Новосибирск, 2003.- С. 87.

3. Сафронов И.Д. Активность реакций перекисного окисления липидов и уровень жирорастворимых антиоксидантов в крови у женщин с привычным

невынашиванием беременности / И.Д. Сафронов, Н.В. Хоменко, А.Н. Трунов // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2004.- С. 282.

4. Трунов А.Н. Изменение уровней ммунобиохимических показателей при угрозе прерывания беременности и на фоне проводимого лечения / А.Н. Трунов, В.М. Кулешов, И.Д.Сафронов, Н.В.Хоменко, НА. Илизарова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2004.- С. 299.

5. Хоменко Н.В. Состояние иммунных реакций у женщин с привычным невынашиванием беременности / Н.В. Хоменко, И.Д. Сафронов, И.Д. Трунов, В.М. Кулешов, Н.А. Илизарова // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2004.- С. 315.

6. Илизарова Н.А Применение дидрогестерона для поддержания успешной беременности / Н.А. Илизарова, Н.В. Хоменко, В.М. Кулешов // Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине: Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 65-летию ОКБ.- Новосибирск, 2004.- С.

7. Илизарова НА. Антиабортивный эффект прогестерона у пациентов с привычной потерей плода. Антиабортивный эффект прогестерона у пациентов с привычной потерей плода / НА Илизарова, Н.В. Хоменко, В.М. Кулешов // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докладов XIV научно-практической конференции.- Новосибирск, 2004.- С. 124.

8. Кулешов В.М. Предгравидарная подготовка у пациенток с привычной потерей плода / В.М. Кулешов, НА Илизарова, Н.В. Хоменко, О.Ф. Чернякина // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докладов XIV научно-практической конференции. - Новосибирск, 2004.- С. 132.

76.

Соискатель

Хоменко Н.В.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКМ — активированные кислородные метаболиты

АОС — антиоксидантная система

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

МДА — малоновый диальдегид

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

ТЬ - Т-хелперы лимфоциты

Подписано в печать 18.02.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 18п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 Тел./факс: (3832) 25-24-29. E-mail: sibmedizdat@vandex.ru

332

Оглавление диссертации Хоменко, Наталья Владимировна :: 2005 :: Новосибирск

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные этиологические и патогенетические аспекты невынашивания беременности

1.2 Роль реакций перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы организма в патогенезе осложнений беременности

1.3 Роль гуморального иммунитета в патогенезе осложнений беременности

1.4 Современные принципы применения прогестагенов в акушерско-гинекологической практике

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика обследуемых групп

2.2 Порядок забора материала и его предварительная обработка

2.3 Специальные методы исследований

2.3.1 Определение содержания прогестерона в сыворотке крови

2.3.2 Определение содержания эстрадиола в сыворотке крови

2.3.3 Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови

2.3.4 Определение содержания жирорастворимых антиоксидантов в сыворотке крови

2.3.5 Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови

2.3.6 Определение интерлейкина-ip в сыворотке крови

2.3.7 Определение интерлейкина-4 в сыворотке крови

2.3.8 Статистические методы обработки полученных результатов

Глава 3. Собственные результаты

3.1 Уровень половых стероидных гормонов в крови у женщин при невынашивании беременности

3.2 Состояние иммунных реакций у женщин при невынашивании беременности

3.2.1 Содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови у женщин при невынашивании беременности

3.2.2 Содержание провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов в крови у женщин при невынашивании беременности

3.3 Активность реакций перекисного окисления липидов и содержание антиоксидантов в крови у женщин при невынашивании беременности

3.4.1 Уровень половых стероидных гормонов в крови у женщин при невынашивании беременности в динамике гормональной терапии

3.4.2 Состояние иммунных реакций у женщин при невынашивании беременности в динамике гормональной терапии

3.4.3 Активность реакций перекисного окисления липидов и содержание антиоксидантов в крови у женщин при невынашивании беременности в динамике гормональной терапии

3.5 Состояние реакций иммунитета и перекисного окисления липидов и гуморального иммунитета у женщин при невынашивании беременности в динамике сочетания гормональной и антиоксидантной терапии

3.6 Клинические характеристики эффективности проводимой терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хоменко, Наталья Владимировна, автореферат

Актуальность темы. Привычное невынашивание беременности является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем современной гинекологии, так как частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь достаточно высока (Сидельникова В.М., 1997; Кулаков В.И. и др., 2001; Кулешов В.М., 2002). Лечение этой патологии крайне затруднительно вследствие того, что в большинстве случаев не удается точно установить этиопатогенетические факторы, препятствующие физиологическому течению беременности.

При обследовании пациенток с привычным невынашиванием у 85% из них находят недостаточность лютеиновой фазы, обусловленной низким содержанием прогестерона (Сидельникова В.М., 2002). Прогестерон играет важную роль в развитии беременности, в частности, опосредованно через Т-лимфоциты, он ингибирует реакцию отторжения плода (Szekeres-Bartho J. 2002). Установлено, что при физиологической беременности, начиная с ранних сроков, в крови преобладают цитокины Th2 типа, которые, блокируя реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта (Das С. et al., 2002; Soriano D. et al., 2003). Причем особая роль отводится способности Th2 продуцировать ИЛ-4, влияющего на поляризацию Т-хелперов в направлении Th2, переключение синтеза иммуноглобулинов на IgGl и IgE классы (Balkwill F., 2001). При низком содержании прогестерона - иммунный ответ матери на трофобласт смещается в сторону преобладания продукции цитокинов Thl типа (ИЛ-ip, ИЛ-6, ylFN), которые обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но так же ограничивают инвазию трофобласта и способствуют выкидышу первого триместра (Makhseed М. et al., 2001).

Другой характерной чертой патогенеза гомеостатических нарушений при осложнении беременности является окислительный стресс, оказывающий значимое влияние на состояние иммунных реакций и других адаптивных механизмов в организме женщины (Абрамченко В.В., 2001; Якорева И.Г., 2003; Little R.E., Gladen B.C., 2000; Bendich A., 2001). Установлено, что реакции организма на молекулярном уровне в ответ на действие патогенных факторов внутренней и внешней среды характеризуется усилением активности перекисного окисления липидов, играющего ведущую роль в деструктивных мембранно-клеточных повреждениях при патологии (Сафронов И.Д., 1999; Зенков Н.К. и др., 2001; Wiseman Н. et al., 1996; Halliwell В., 1996). В норме их активность контролируются антиоксидантной системой, которая защищает целостность клеточных мембран от разрушительного действия окислительных реакций (Владимиров Ю.А. и др., 1991; Надиров Н.К., 1991).

Поэтому возникает необходимость в оценке активности реакций перекисного окисления липидов и гуморального иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности с целью разработки новых этио-патогенетически обоснованных терапевтических подходов коррекции возникающих нарушений.

Цель исследования: Изучить состояние про- и антиоксидантного баланса и показателей иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности в динамике гормональной и антиоксидантной терапии.

Задачи исследования.

3. Изучить содержание жирорастворимых антиоксидантов (Р~ каротина, ретинола, а-токоферола) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

4. Оценить состояние реакций иммунитета (по уровню циркулирующих иммунных комплексов и балансу интерлейкина-1|3 и интерлейкина-4) в крови у женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре.

Научная новизна исследования

Впервые при комплексной оценке механизмов развития невынашивания беременности в первом триместре было обнаружено, что одним из звеньев патогенеза является нарушение иммунных реакций адаптивной регуляции в системе "мать-плод", приводящих к развитию дисбаланса в цитокиновой, про- и антиоксидантной системах на уровне целостного организма. Установлено, что при привычном невынашивании беременности в условиях высокой активности перекисного окисления липидов отмечается депрессия антиоксидантной системы и дисрегуляция иммуных реакций.

Показано, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности в качестве патогенетической терапии обосновано комплексное использование прогестагенов (дидрогестерона) и антиоксидантных препаратов. Воздействие гормональной терапии на иммунные реакции при привычном невынашивании беременности способствует усилению активности Th2 класса цитокинов (интерелейкин-4) и снижению интерлейкина-ip в сыворотке крови. Аитиоксидантная терапия обеспечивает направленную регуляцию активности реакций перекисного окисления липидов и снижает риск развития окислительного стресса.

Практическая и теоретическая значимость исследования

Полученные в настоящем диссертационном исследовании данные позволяют расширить существующие научные представления о патогенетической роли и значимости участия реакций перекисного окисления липидов и иммунитета в механизмах нарушения гестации. Чрезмерная активация перекисного окисления липидов, нарушения структуры и функции клеточных мембран в системе "мать-плод" могут являться одним из ведущих звеньев патогенеза невынашивания беременности в первом триместре.

Положения, выносимые на защиту.

2. Комплексное использование прогестагенов (дидрогестерона) и антиоксидантных препаратов в терапии пациенток с привычным невынашиванием беременности способствует усилению активности Th2 класса цитокинов (интерлейкина-4) и снижению интенсивности реакций перекисного окисления липидов в крови, что уменьшает риск патологической гестации в первом триместре.

Заключение диссертационного исследования на тему "Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности"

ВЫВОДЫ

1. Нарушение гестации при привычном невынашивании в первом триместре имеет статистически значимые связи с развитием прогестероновой недостаточности и интерлейкинового дисбаланса у беременных, что проявляется увеличением содержания интерлейкина-lp, циркулирующих иммунных комплексов и снижением содержания прогестерона, эстрадиола в крови.

2. Патогенетической особенностью привычного невынашивания беременности является нарушение динамического равновесия в системе про-и антиоксиданты, что проявляется увеличением в сыворотке крови уровня малонового диальдегида и снижением содержания p-каротина, ретинола и а-токоферола.

3. Дополнительный прием прогестагенов (дидрогестерон) приводит к нормализации цитокинового баланса в организме женщин с привычным невынашиванием беременности в первом триместре, что подтверждается достоверным снижением содержания интерлейкина-lp и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и смещением соотношения интерлейкин-ip / интерлейкин-4 в сторону последнего.

4. Дополнительный прием антиоксидантов (токоферол-ацетата, ретинол-ацетата) приводит к снижению активности реакций перекисного окисления липидов организме женщин с привычным невынашиванием беременности, что проявляется в достоверном уменьшении уровня малонового диальдегида и увеличении содержания Р-каротина, ретинола и токоферолов в сыворотке крови.

5. .Комплексное использование прогестагенов и антиоксидантных препаратов в терапии привычного невынашивания беременности способствует улучшению иммунной регуляции в системе "мать-плод", что позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока (100%) и родоразрешить, с благоприятным исходом для матери и новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности при подозрении на осложнение гестации целесообразно определение содержания прогестерона, эстрадиола, малонового диальдегида, (3-каротина, ретинола, а-токоферола, интерлейкина 1р, интерлейкина 4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. При наличии их патологических уровней женщины должны быть отнесены к группе высокого риска репродуктивных потерь, в силу несостоятельности механизмов адаптивной регуляции на действие патогенных факторов.

2. При подготовке и ведении беременности у женщин с привычным невынашиванием патогенетически обоснованно включение в комплексную терапию гормональных и антиоксидантных препаратов: а) дюфастон (суточная доза до 40 mg) б) токоферол-ацетат (суточная доза 300 mg) в) ретинол-ацетат (суточная доза 6600 ME)

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Хоменко, Наталья Владимировна

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной системы. -Новосибирск: Наука, 1988.- 102 с

2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противо-окислительные вещества. JL: Наука, 1985. - 232 с.

3. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве: Оксидантный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами. СПб.: ДЕАН, 2001. - 400 с.

4. Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности // РМЖ.- 2003.- Том 11, № 1.- С. 17-20

5. Айламазян Э.К., Тарасова МА. Иммунологические методы прогнозирования и диагностики позднего токсикоза беременных // Акуш. и гин. 1988. - С. 39-40.

6. Акушерство: учебное пособие для вузов / Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. - 816 с

7. Анастасьева В.Г. Неразвивающаяся беременность у женщин страдающих невынашиванием // Особенности репродуктивной функции у женщин с генитальной инфекцией.- Новосибирск, 1991. С. 74-79.

8. Афанасьев Ю.А., Ноздрин В.И., Волков Ю.Т., Никифоров С.А. Витамин А регулирующий фактор процессов гистогенеза // Успехи совр. биологии. - 1990.- Т.110, Вып.З. - С. 410-418.

9. Аутеншлюс А.И., Иванова О.В. Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации. Новосибирск, 1998. - 162 с.

10. Барабой В.А., .Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. СП-б.: Наука, 1992. - 142 с.

11. Барсеген O.K. Клинико-иммунологическая характеристика женщин с невынашиванием различного генеза и погибшей беременностью // Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1990. - 22 с.

12. Батырова А.К., Стамкулова Г.А. Роль воспалительного процесса гениталий в генезе невынашивания беременности // Особенности репродуктивной функции у женщин с генитальной инфекцией.-Новосибирск, 1991. С. 33-35.

13. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

14. Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. Антиоксиданты в клинической практике // Терапевтический архив. 1990. - Т. 61, № 3. - С. 122125.

15. Болтовская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А., Старостина Т.А. а2-Микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия (обзор литературы) // Проблемы репродукции,- 2000.-№ 6. С. 12-17

16. Болтовская Н.М. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека // Автореф. дис. . д-ра биол. наук.- М., 2001.

17. Буркусус К.Г. Антиоксидантная и немедикаментозная терапия женщин с бесплодием воспалительного генеза // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Харьков, 1992. - 18 с.

18. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. - Т. 54. - С. 1540-1558.

19. Бурлев А.В., Высоколян Э.И., Юсеф А., Галстян А.А. Перекисное окисление липидов в системе мать-плацента-плод при нефропатии и рождении плодов с малой массой тела // Акуш. и гин.-1987.-№ 8.- С. 30-33

20. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е., Арутюнян Е.В. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых // Акуш и гин.- 1997,- № 6.- С. 36-40

21. Бышевский А.Ш., Галян СЛ., Полякова В.А и др. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза // Научный вестник ТГМА. 1999. - 1. С.10-14.

22. Валивач М. Воспалительные заболевания органов малого таза // Руководство по заболеваниям с половым путем передачи. USA, 1998. - С. 55-75

23. Винницкий О.И. Неразвивающаяся беременность: диагностика, профилактика осложнений // Акушерство и гинекология. 1988. - № 10. - С. 69-73.

24. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. -Москва, 1997. 708 с.

25. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989.- № 4. - С.7-19.

26. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. М., 1991. - 249 с.

27. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б. и др. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе // Вестн. Росс. Ассоц. акуш.-гин. 2000. — №1. — С. 2224.

28. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М.: Практика, 1998.- 459 с.

29. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности.-М.:ЦИР, 2003.-257 с.

30. Гусейнова О.М., Вербицкий М.Ш., Сухих Г.Т. Роль иммунных факторов в бесплодии // Азер. мед. журнал.- 1990.- № 4. С. 47-51.

31. Донченко Г.В., Петрова Г.В., Капралов А.А. и др. О возможной роли а-токоферола в функционировании хроматина и ядерного матрикса печени крыс // Докл. АН УССР.- 1990. № 3. С.60-62.

32. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. 1993. - Т. 58, вып. 2. - С. 268-273.

33. Ерин А. И., Скрыпин В.Н., Прилепко J1.JI., Коган В.Е. Витамин Е: молекулярные механизмы действия в биологической мембране // Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине. Рига, 1988. - С. 109129.

34. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.- Медицина. 1996. - 240с

35. Зареченцева Н.В Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза // Вопросы гинекологии и акушерства и перинатологии, 2003, Том. 2, № 1, С. 49-52

36. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме, клинические аспекты // Вестн. РАМН.- 1995.-№6. С. 53-59

37. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Наука, 2001.343 с.

38. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации.- Новосибирск: Наука, 1980.- 192 с.

39. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 11.-С.21-32.

40. Керчелаева С.Б., Макаров О.В., Озолиня Л.А., Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром в акушерстве // Проблемы беременности.-2000.- №1.- С. 11-17

41. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплозменные заболевания гениталий. М.: Авиценна, 1995. - 240 с.

42. Колесникова Л.И. Роль процессов свободнорадикального окисления липидов в патогенезе осложненной беременности // Автореф. дис. .д.м.н,- Иркутск, 1993.- 44 с

43. Константинова Н.А., Лаврентьев В.В., Побединская Л.К. Определение концентрации и молекулярной массы циркулирующих иммунных комплексов. // Лаб. дело. 1986. - № 3. - С. 161-164.

44. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. Москва, 1996.

45. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. -М.: Медицина, 1997. С. 93-110.

46. Кудрявцева И.В. Славянская Т.А., Трунов А.Н., Трунова Л.А. Уровни аутоантител к ядерным ДНК, лактоферрина и некоторые иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом // Бюлл. СО РАМН 1999.- № 3-4. - С. 66-68

47. Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И. и др. Использование иммуноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках // Медицинская Иммунология.- 1999.-Т.1, № 5. -С.71-74

48. Кулаков В.И. Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша // Акушерство и гинекология. 1996. № 4. - С. 3-5.

49. Кулаков В.И., Серов В.Н., Адамян Л.В. и др. Руководство по охране репродуктивного здоровья. М.: Триада-Х, 2001. - 568 с.

50. Кулаков В.И., Серов В.Н, Сидельникова В.М. Преждевременные роды тактика ведения с учетом сроков гестации // Журнал акушерства и женских болезней.-2002.-№2.-С. 13-17.

51. Кулешов В.М. Морфогенез и клинические аспекты патологии яичников у женщин репродуктивного возраста при различных формах гонадной дисфункции и её коррекция // Автореф. дисс. доктора мед. наук. -Новосибирск, 1998. 43 с.

52. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем, биол. 1990.- Т. 110, Вып. 1.- С. 20-33.

53. Кумерова А.О., Быкова Е.Я., Шкестерс А.П. и др. Анти-оксидантный статус крови в ранних критических периодах беременности // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1999.- N 1.- С.27-29

54. Леце А.Г., Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Быкова Е.Я. Антиоксидантная защита крови в ранние сроки беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1999.- Том 127, № 8.- С. 29-31

55. Логинов С.И., Смирнов П.Н., Трунов А.Н. Иммунные комплексы у животных и человека: норма и патология. Новосибирск, 1999. - 144 с

56. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии,- М.: МИ А, 2001. — 247 с

57. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991.272 с

58. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи совр. биологии. 1997. - Т.117, Вып. 2. - С. 155-171.

59. Мжельская Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 2000.- Т. 130, № 8.-С. 124-133.

60. Милованов А.П. Патология системы мать — плацента — плод.- М.: Медицина, 1999. 447 с.

61. Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков // Автореф. дисс. . канд. мед. наук,- СПб., 1995.- 28 с.

62. Мусаев А.Т. Диагностика гипоксии плода по данным показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной активности // Педиатрия.-1991.- № 12.- С. 88.

63. Надиров Н.К. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве. М.: Наука, 1991. - 336 с.

64. Никитин А.И., Сельков С.А. Иммунологические аспекты взаимоотношений эмбриона с организмом матери // Морфология.-1992.-Т.102.-Ж.-С.5-19

65. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активированные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31.-С. 180-208.

66. Панин J1.E. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983.-233 с

67. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б. В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 1994. - № 6.- С. 6-9.

68. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М., Медицина. 1998. - 288 .

69. Плецитый К.Д., Лидак М.Ю. Витамин А и синтетические ретиноиды в иммунологии и онкологии. Рига, 1984. - 179 с.

70. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гинекол- 2000.-№ 3 С. 5-7.

71. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - N 4. - С. 34-39.

72. Репина М.А., Лебедева Н.Е., Жданюк Л.П., Иванова А.В. Агонист прогестерона дидрогестерон (дюфастон) как препарат для лечения угрожающего аборта // Журн. акушерства и женскихъ бользней.- 2002.- Т XLIX, Вып. 1.-С. 17-20

73. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988.- 157 с.

74. Савельева Г.М. Акушерство и гинекология. Руководство для врачей и студентов. М.: Медицина, 1997. - 720.

75. Салов И.А., Чеснокова II.П., Глухова Т.Н. Клинико-лаборатор-ная оценка течения гестоза // Проблемы беременности.-2002.-№5.-С.48-50.

76. Сафронов И.Д. Роль жирорастворимых витаминов А и Е при адаптации и хронической патологии органов кровообращения, дыхания и пищеварения в условиях Крайнего Севера // Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Новосибирск, 1999. 29 с.

77. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Н. и др. Гинекологическая эндокринлогия. Москва, 1993. - 499.

78. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Наука, 1960

79. Сельков С.А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Москва, 1996. 36 с.

80. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшенничникова Т.Л. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Русфармамед, 1995.

81. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности.-М., 1999.- 138 с.

82. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза — тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности // Гинекология.2002.- Том 4, N4.-С. 16-17

83. Сидорова Я.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М: Знание, 2000. - 127.

84. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998. № 3. С. 9-17.

85. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и Воспаление. - 2002.- № 1.- С. 25-28

86. Старостина Т.А., Белокриницкий Д.В., Кудряшова Н.М. и др. Циркулирующие иммунные комплексы и иммуноглобулины А, М, G в системе мать плод при физиологической беременности и гестозе // Акуш. и гин. - 1992. - №1. - С. 19-22.

87. Сухих Г.Т. Ванько JI.B. Иммунология беременности. Изд.: РАМН, 2003,- 400 с.

88. Татаринов Ю.С., Носисеева JT.B., Петрунин Д.Д. Специфический 2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. М. -Иваново 1998.

89. Татарчук Т.Ф. Принципы применения прогестагенов в гинекологии // Доктор. 2001. - № 3 (7). - С. 39-43.

90. Тихомиров АЛ.,. Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний // РМЖ.2003.- Том 11,№ 16.- С.

91. Трунов А.Н. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях. -Новосибирск, 1997. 145 с.

92. Труфакин В.А., Трунова JI.A., Иммунологические показатели формирования экологически обусловленной патологии // Вестник РАМН. -1994. -№ 17.-С. 15-18.

93. Фролова О.Г., Токова Э.Э., Волгина В.Ф. и др., Медико-социальные аспекты невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 1996. № 4. - С. 7-11.

94. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины //Мед. радиология.-1999.-№ 1-2.-С.27-36.

95. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека. -Новосибирск: Наука, 1980

96. Хаитов P.M., Пенегин Б.В., Истамов Х.И., Экологическая иммунология. М., 1995.

97. Хаитов P.M., Пенегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

98. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинеколоических заболеваний. М., 1994

99. Шевцова А.И. Альфа-фетопротеин: биохимические свойства, функции и клинико-диагностическое значение. // Укр. биохим. журнал. 1995. Т. 67, № 6. С. 11-20.

100. Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бурдули Г.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. М.: Триада-Х, 2001.- 128 с.

101. Якорева И.Г. Связь перекисного окисления липидов с состоянием гуморального иммунитета у женщин с неразвивающейся беременностью// Автореф. дисс.канд. мед. наук. Новосибирск, 2003.-16 с

102. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология 1997; 5: 7-14.

103. Abu-Musa A, Hannoun A, Khalil A, Masaad Z, Karam K. Artificial endometrial preparation for oocyte donation using synthetic estrogen and progestogen // Clin Exp Obstet Gynecol. 1998;25(3):83-5.

104. Ames B.N., Shigenaga, M.K., Hagen, T.M. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of aging // Proc. Natl Acad. Sci.- 1993.-Vol. 90. P. 7915-7922

105. Arici A., Kliman H.I., Olive D.L. Reproductive immunology and its disorders // Reproductive endocrinology, physiology, clinical management (4lh ed.). 1999. - P. 345-351.

106. Aplin J The cell biology of human implantation // Placenta (1996) 17 269-275

107. Azzi A., Stocer A. Vitamin E: non-antioxidant roles // Progres. Lipid Res. 2000. - Vol. 39. - P. 231-255.

108. Balkwill F. Cytokine Cell Biology. // Oxford University Press, Oxford, England, 2001.- 272 pp

109. Balkwill F., Pitha P.M. /Interferons and cytokines on a grand scale // Cytokine Growth Factor Rev. 1997 Mar; 8(l):91-95.

110. Barber D.A., Harris S.R Oxygen free radicals and antioxidants: a review // Am Pharm. 1994. - Vol. 34, N. 9. - P. 26-35.

111. Barrington JW, Lindsay P, James D, Smith S, Roberts A: Selenium deficiency and miscarriage: a possible link? // Br J Obstet Gynaecol 1996,103:130-132

112. Bast A., Goris R.J.A. Oxidative stress. Biochemistry and human disease // Pharm. Weekbl. Sci. 1989. - Vol. 3. - P. 117-127.

113. Beagley KW, Gockel CM. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone // FEMS Immunol Med Microbiol.-2003 103 38(l):13-22

114. Bendich A Micronutrients in women's health and immune function // Nutrition (2001) 17(10):858-867

115. Billington WD. Maternal immune response to pregnancy // Reprod Fertil Dev. 1989; l(3):183-90

116. Bischgof P., Meisser A., et al. Paracrine and autorcrine regulators of trophoblast invasion. // Placenta 2000; 21. Suppl. A: 55-60.

117. Brigelius-Flohe R, Traber MG. Vitamin E: function and metabolism // FASEB J.- 1999.- Vol. 13.- N. 10.- P. 1145-1155

118. Brock J.H. The physiology of lactoferrin // Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 80. - P. 1-6.

119. Brunelli R., Frasca D., Perrone G., Pidi C. et al. Hormone replacement therapy affects various immune cell subsets and natural cytotoxity // Gynecol. Obstet. Invest. 1996. - V. 88. № 128-31. - P. 7-13.

120. Burton G.W. Vitamin E: molecular and biological function // Proc. Nutr. Soc. 1994. - Vol. 53, - P. 251-261.

121. Cameo P, Bischof P, Calvo JC.Effect of leptin on progesterone, human chorionic gonadotropin, and interleukin-6 secretion by human term trophoblast cells in culture. // Biol Reprod. 2003 Feb;68(2):472-7

122. Cardoso S.M., Pereira C., Oliveira C.R. Mitochondrial function is differentially affected upon oxidative stress // Free Radic Biol Med.- 1999.- Vol. 26,- P. 3-13

123. Carone D, Lovero G, Greco P, Ferdinando Capuano, Luigi Selviaggi Lipid peroxidation products and antioxidant enzymes in red blood cells during normal and diabetic pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-1993.-Vol.51.- P. 103-109

124. Carp H, Torchinsky A, Fein A, Toder V. Hormones, cytokines and fetal anomalies in habitual abortion // Gynecol Endocrinol.- 2001.- Vol. 15, N 6. P. 472-483.

125. Casanueva E., Viteriy F.E. Iron and Oxidative Stress in Pregnancy //J. Nutr. 2003.- Vol. 133.- P. 1700-1708

126. Chan W. Cellular interactions of vitamin E cytokines and growth factors // Nutr. Res. 1996. - Vol. 163. - P. 427-434.

127. Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L. et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial // Lancet.- 1999.- Vol. 354, N 9181.- P. 810-816

128. Chaouat G. Early immunosuppression and implantation // Contracept Fertil Sex.- 1995.- Vol. 23, N 10.- P. 617-621

129. Chiantera V., Sarti C.D., Fornaro F. et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on plasma homocysteine levels // Menopause. 2003.- Vol. 10, N 4.- P. 286-291

130. Choi ВС, Polgar K, Xiao L, Hill JA. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Thl cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss // Hum Reprod.- 2000.- Vol. 15, Suppl 1.- P. 46-59

131. Chow C.K. Vitamin E and oxidative stress // Free Radic. Biol, and Med. -1991. Vol. 112. - P. 215-232.

132. Conner E.M., Grisham M.B. Inflammation, free radicals and antioxidants // Nutrition. 1996. - Vol. 124 - P. 274-277.

133. Critchley H.O., Jones R.L., Lea R.G. et al. Role of inflammatory mediators in human endometrium during progesterone withdrawal and early pregnancy // J Clin Endocrinol Metab.- 1999.- Vol. 84, N 1.- P. 240-248

134. Crook D., Godland I.F., Stevenson J. C. The cardiovascularrisk profit of hormone replacement therapies containing dydrogesterone: a review // Eur. Menopause J.- 1995.- Vol. 2, suppl. 4.- P. 23-30.

135. Cuesta S.D., Castro C.M. Simultaneous measurement of retinol and a-tocopherol in human serum by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1986. - Vol. 380. - P. 140-147.

136. Cunningham F.G., MacDonald P., Gant N.F. et al. Physiology of pregnancy. In: Williams obstetrics, 20th edn. Prentice-Hall International, New Jersey, 1997.- p 69

137. Das С, Kumar VS, Gupta S, Kumar S. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells // J Reprod Immunol. 2002. -Vol. 53, N 1-2.- P. 257-68

138. Davies K.A. Immune complexes and disease // Eur. J. Inter. Med. 1992. - Vol. 300. - P. 95-108.

139. Devaraj S., Li D., Jialal I. The effects of alpha tocopherol supplementation on monocyte function-decreased lipid oxidation, interieukin 1 beta secretion, and monocyte adhesion to endothelium // J. of Clin. Invcstig. -1996. Vol. 983. - P. 756-763.

140. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines // CHEST. 2000. -Vol. 118, N2.-P. 503-508

141. Dinarello C.A Anti-inflammatory cytokines and cytokine antagonists. // Curr. Pharm. Des. 2000.-Vol. 6, N. 6.- P.633-649.

142. Duttaroy A.K., Gordon M.J., Campbell F.M. et al. Vitamin E reguirments, transport and metabolism: role of alpha-tocopherol-binding proteins // J. of Nutr. Biochem. 1994. - Vol. 5, - P. 562-570.

143. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogen peroxide: Mysteries of the beastiary // J. Lab. And Clin. Med. 1991. -Vol. 118.-P. 3-4.

144. Faulk W.P., Mc-Intyre J.A. Immunological studies of human trophoblast: markers, subsets and functions // Immunol. Rev. — 1983. Vol. 75. — P. 139-175.

145. Fukuoka M., Yasuda K., Emi N. et al. Cytokine modulation of progesterone and estradiol secretion in cultures of luteinized human granulosa cells// J Clin Endocrinol Metab 1992.- Vol. 75: 254-258,

146. Genazzani A.R., Stomati M., Morittu A. et al. Progesterone, progestagens and the central nervous system. // Hum Reprod. 2000;15 Suppl 1:1427.

147. Genazzani AR, Gambacciani M. HRT in the third millennium. // Maturitas. 2001; 38 Suppl 1: S 49-55.

148. Gokmen O, Yapar Eyi EG. Hormone replacement therapy and lipid-lipoprotein concentrations. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 1999; 85(1). P. 31-41

149. Halliwell B. Antioxidants in human health and disease // Ann. Rev. of Nutr. 1996. - Vol. 16. - P. 33-50.

150. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals in biology and medicine. Oxford:// Oxford University Press, 1998. - 980 pp.

151. Hensley K, Robinson K.A., Gabbita S.P. et al. Reactive oxygen species, cell signaling and cell injury //Free Rad. Biol. & Med. 2000. - V. 28, № 10.-P. 1456-1462.

152. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships // J Nutr Biochem. 2002. - Vol. 13.- N. 10.- P. 572-584.

153. Hill JA. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: "standard of care or buyer beware" // J Soc Gynecol Investig. 1997 4(6):267-73.

154. Hogoust K.A., Chaplin D.D. lnterleukin-1 (IL-1) release from monocyte cells stimulated with lipopoly-sacharide // J.Cell Biol.-1990. Vol.111.-P.464-465.

155. Hubel C.A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia // P.S.E.B.M.-1999.- Vol 222.- P.- 222-225

156. Jager FC, Michielsens PMLJ, Minter, et al. Summary of the properties of dydrogesterone // Solvay Report H.- 1988.- Vol. 102.- P. 53

157. Jain A, Rohatgi P, Singh VK, Sharma MK. Circulating immune complexes in pre-eclampsia.//J Indian Med Assoc. 1991 Vol 89(9)- P-251-253.

158. Jauniaux E., Watson A.L., Hempstock J. et al. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress. A possible factor in human early pregnancy failure //Am J Pathol 2000,157:2111-2122

159. Joachim R., Zenclussen A.C., Polgar B. et al. The progesterone derivative dydrogesterone abrogates murine stress-triggered abortion by inducing a Th2 biased local immune response. // Steroids. 2003 Nov;68(10-13):931-40

160. Kelleher J. Vitamin E and the immune response // Proc. Nutr. Soc. -1991. Vol. 50, - P. 245-249.

161. Kharb, S. Total free radical trapping antioxidant potential in preeclampsia. // Int. J. Gynaecol. Obstet. (2000) 69: 23-26.

162. Kishimoto T, Akira S, Taga T. Interleukin-6 and its receptor: a paradigm for cytokines // Science 1992 Oct 23;258(5082):593-7

163. Laycock J.F., Wise P.H. Essential endocrinology. Oxford university press - 1996 - 490p

164. Liebler D.C., Mcclure T.D. Antioxidant reactions of beta-carotene: identification of carotenoid-radical adducts // Chem. Res. in Toxicol. -1996. Vol. 9, - P. 8-11.

165. Little RE, Gladen ВС (2000) Levels of lipid peroxides in uncomplicated pregnancy: A review of the literature. Reprod Toxicol 13:347-352

166. Lorentzen В and Henriksen T Plasma lipids and vascular dysfunction in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol (1998) 16(l):33-39

167. Lux O, Naidoo D. Biological variation of ascorbic acid and alpha-tocopherol // Redox Report. 1994. - Vol. 1, - P. 45-49.

168. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F. et al. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions // Hum Reprod. 2001. - Vol. 16, N. 10.- P. 2219-2226.

169. Marzi, M., Vigano, A., Trabattoni, D., Villa, M.L. et. al. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy// Clin. Exp. Immunol. 1996. 106, 127/133.

170. McCall M.R., Frei В. Can antioxidant vitamins maternally reduce oxidative damage in humans? // Free Radical Biol. Med.- 1999.- Vol. 26. -P. 1034-1053.

171. McDonnell D.P. Molecular pharmacology of estrogen and progesterone receptors // Menopause Biology and Pathobiology. -San Diego-Tokyo: Academic press, 2000. P. 3-11

172. Mcydani M., Martin A., Ribayamercado J.D. et al. Beta-carotene supplementation increases antioxidant capacity of plasma in older women // J. of Nutr. 1994. - Vol. 124, - P. 2397-2403.

173. Meydani S.N., Meydani M., Blumberg J.B., et al. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. A randomized controlled trial // J. Am. Med. Assn. 1997. - Vol. 277. - P. 13801386.

174. Miller V.T., Muesing R.A., LaRosa J.C. et al. Effects of conjugated equine estrogen with and without three different progestogens on lipoproteins, high-density lipoprotein subfractions, and apolipoprotein A-l // Obstet Gynecol 1991; 77(2): 235-240

175. Miyaura H, Iwata M. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids // Immunol. 2002.- Vol. 168, N.3.-P. 1087-1094

176. Myatt, L., Kossenjans, W., Sahay, R., Eis, A. & Brockman, D. (2000) Oxidative stress causes vascular dysfunction in the placenta. J. Matern. Fetal Med. 9: 79-82.

177. Nakazono K., Watanabe N., Matsuno K. et al. Doses superoxide underlie the pathogenesis of hypertension? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -Vol. 88. - P. 10045-10048.

178. Niki E. Mechanisms and dynamics of antioxidant action of ubiquinol // Mol. Aspects Med. 1997. - Vol. 18. - P. 63-70.

179. Noll G.N. High-performance liquid chromatographic analysis of retinal and retinol isomers // J. Chromatography. 1996. - Vol. 721, № 2. - P. 247256.

180. Nugent AG, Leung КС, Sullivan D, Reutens AT, Ho KK. Modulation by progestogens of the effects of oestrogen on hepatic endocrine function in postmenopausal women // Clin Endocrinol. 2003- Vol 59(6)-P.690-698.

181. Okada H. Metabolism, structure and biological activity of sex steroids // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi.- 1993 Feb 20;69(2) P-(67-79).

182. Oettel M., Schillinger E. Estrogens and antiestrogens I. Berlin: Springer, 1999. - P-(67-69).

183. Olson J. A. Benefits and liabilities of vitamin A and carotenoids //J. ofNutr.- 1996. -Vol. 126, №4.-P. 1208-1214.

184. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-Inflammatory Cytokines // CHEST 2000/ 117 / 4 -P.l 163-1172

185. Oxidative stress and the molecular biology of antioxidant defenses: Monograph 34. Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 1997. - 890 pp.

186. Page K.R. The physiology of human placenta. UCL Press Limited, London. (1993) pp. 164.

187. Palacios A., Piergiacomi V.A., Catala A. Vitamin A supplementation inhibits chemiluminescence and lipid peroxidation in isolated rat liver microsomes and mitochondria // Mol. and Cell. Biochem. 1996. - Vol. 154, № 1.-P. 77-83.

188. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med 1998; 128: 127-137

189. Piccinni MP, Maggi E, Romagnani S. Role of hormone-controlled T-cell cytokines in the maintenance of pregnancy // Biochem Soc Trans. 2000 Feb; 28(2):212-5.

190. Piccinni MP, Scaletti C, Mavilia C, et al. Production of IL-4 and leukemia inhibitory factor by T cells of the cumulus oophorus: a favorable microenvironment for pre-implantation embryo development // Eur J Immunol. 2001 Aug;31(8):2431-7

191. Piergiacomi V.A., Palacios A., Catala A. Vitamin A inhibits lipoperoxidation ascorbate Fe++ dependent of rat kidney microsomes and mitochondria // Mol. and Cell. Biochem. - 1996. - Vol. 165, № 2. - P. 121-126.

192. Poranen, A. K., Ekblad, U., Uotila, P. & Ahotupa, M. Lipid peroxidation and antioxidants in normal and pre-eclamptic pregnancies // Placenta (1996) 17: 401-405.

193. Proudler AJ, Cooper A, Whitehead M, Stevenson JC. Effects of oestrogen-only and oestrogen-progestogen replacement therapy upon circulating angiotensin I-converting enzyme activity in postmenopausal women. //Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58(l):30-5.

194. Qanungo, S. & Mukherjea, M. (2000) Ontogenic profile of some antioxidants and lipid peroxidation in human placental and fetal tissues. Mol. Cell. Biochem. 215: 11-19.

195. Pope RM. Immunoregulatory mechanisms present in the maternal circulation during pregnancy // Baillieres Clin Rheumatol. 1990. - Vol. 8.- P. 33-35

196. Raghupathy, R., Makhseed, M., Azizieh, F., Hassan, N., et al. 1996. Maternal Thl- and Th2-type reactivity to placental antigens in normal human pregnancy and unexplained recurrent spontaneous abortions. Cell. Immunol. 196, 122/130.

197. Redman C.W.G. Immunological aspects of pre-eclampsia // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol.6, №3. - P. 601-615.

198. Ross A.C., Ternus M.E. Vitamin A as a hormone. Recent advances in understanding the actions of retinol, retinoic acid, and beta-carotene // J. American Dietic Assoc. 1993. - P. 1285 -1290.

199. Roussel A.M., Bureau I., Favier M. et al. Beneficial effects of hormonal replacement therapy on chromium status and glucose and lipid metabolism in postmenopausal women.//Maturitas. 2002; Vol. 42(1) P.63-69.

200. Schindler R., Mancilla J., Endres S et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood .- 1990; 75: P.40-47

201. Schindler AE. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure // Gynecol Endocrinol.- 2004; Vol 18(1): P.51-7.

202. Schindler AE. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure // Gynecol Endocrinol. 2004; 18(l):P.51-57.

203. Shormila, R., Knapp, L.A., Human reproductive failure I: immunological factors // Hum. Reprod. Update 2000. -Vol.7, P.l 13-134.

204. Sies H. Oxidative stress II. Oxidants and antioxidants. -Academic Press, London, 1991

205. Soriano D., Hugol D., Quang N.T., Darai E. Serum concentrations of interleukin-2R (IL-2R), IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor alpha in patients with ectopic pregnancy // Fertil Steril.- 2003.- 79(4): P.975-980.

206. Spencer ТЕ, Bazer FW. Biology of progesterone action during pregnancy recognition and maintenance of pregnancy // Front Biosci. 2002 1;7: dl879-98

207. Stamm D., Tourainc J.L. Diseases due to circulating immune complexes // Pediatric. Bucur. 1990. - Vol. 45. - № 4. - P. 231-236.

208. Staucliff R.S., Williams M.A., Utsumi K., Packer L. Essential fatty acid deficiency and mitochondrial function //Arch. Biochem. Biphys. 1969. -Vol. 131.-P. 629- 635.

209. Stephensen CB. Vitamin A, infection and immune function // Annu. Rev. Nutr. 2001. - P. 167-92.

210. Sturdee DW. Hormone replacement therapy: the benefits and risks // Prescr J. 1994. - Vol. 34.- P. 234-242

211. Szekeres-Bartho J. Progesteron mediated immunomodulation and antiabortive effects. The role of the progesterone-induced blocking factor. Gynecological endocrinology //The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, 2001.- P. 207

212. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. // Int Rev Immunol. 2002.- Vol 21, N 6.- P. 471-495

213. Sweet R.L. Chlamydial salpingitis and fertility // Fertil. Steril. -1982. V. 38. - P. 530.

214. Suzuki Y., Tsuchiya M., Wassail S.R. et al. Structural and dynamic membrane properties of a-tocopherol and a-tocotrienol-implication to the molecular mechanism of their antioxidant potency // Biochemistry. 1993. - Vol. 32. - P. 10692-10699.

215. Takehara Y, Yoshioka T, Sasaki J: Changes in the levels of lipoperoxide and antioxidant factors in human placenta during gestation. Acta Med Okayama 1990, 44:103-111

216. Tinkler J.H, Bohm F., Schalch W., Truscott T.G. Dietary carotenoids protect human cells from damage // J. Photochem. and Photobiol. -1994.-Vol. 26,-P. 283-285.

217. Uotila, J., Tuimala, R., Aarnio, Т., Pyykko, K. & Ahotupa, M. (1991) Lipid peroxidation products, selenium-dependent glutathione peroxidase peroxidase and vitamin E in normal pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 42: 95-100.

218. Uotila, J., Tuimala R, Pyykko K, Ahotupa M Pregnancy-induced hypertension is associated with changes in maternal and umbilical blood antioxidants. Gynecol Obstet Invest (1993)-Vol.36, P.153-157

219. Van Amsterdam P.H, Overmars H, Scherpenisse PM, et al. Dydrogesterone: metabolism in man. // Eur J Drug Metab Pharmacokin 1980; 5(3): 173-184).

220. Vinater D., Monnier J.C. Pre-eclampsia: physiology and immunological aspects // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1995. Vol.61, №2. - P. 85-97.

221. Vlaanderen W, Treffers P.E. Prognosis of subsequent pregnancies after recurrent spontaneous abortion in first trimester // Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Jul 11; 295(6590):92-3.

222. Wallenberg HC Prevention of pre-eclampsia: Status and perspectives 2000. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2001) 94(1): 13-22

223. Walsh S.W., Wang Y., Jesse R. Peroxide induces vasoconstriction in the human placenta by stimulating thromboxane. Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169: 1007-1012.

224. Wang, Y. Walsh, S. W. (1998) Placental mitochondria as a source of oxidative stress in pre-eclampsia. Placenta 19: 581—586.

225. Wang X., Quinn P.J. Vitamin E and its function in membranes // Progres. Lipid Res. 1999. - Vol. 38. - P. 309-336.

226. Warner H.R. Overview: Mechanisms of antioxidants action on life span//Toxicol. And Ind. Health. 1993. - Vol. 9. - P. 151-161.

227. Wiseman H. Dietary influences on membrane function: importance in protection against oxidative damage and disease // J. of Natr. Biochem. 1996. - Vol. 7, - P. 2-15.

228. Wisdom S.J., Wilson R., McKillop J.H. Walker J.J. Antioxidant systems in normal pregnancy and in pregnancy-induced hypertension. Am. J. Obstet. Gynecol. (1991) 165: 170-174.

229. Wood N.C., Dickens E., Symons J.A. In situ hybridization of interleukin-1 in CD14-positive cells in rheumatoid arthritis//Clin.lmmunol. Immunopathol. -1992. -Vol. 62.-P.295-300.

230. Yen S.S.C., Jaffe R.B., Barbieri R.L. Reproductive Endocrinology. -Philadelphia Tokyo: W.B. Saunders Company, 1999. - 823 p.

231. Zayed FF, El-Jallad MF, Al-Chalabi HA. Luteal phase support in ovarian induction cycles using human chorionic gonadotropin or oral progestagens // Saudi Med J. 2003 J; 24(l):34-6.

232. Yagi Y., Matsuda M., Yagi K. Formation of lipoperoxide in isolated sciatic nerve by chinoferm-ferric chelate // Experientia. 1976. - Vol 32, N. 7. - P. 905-91

Автореферат диссертации по медицине на тему Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности

Оглавление диссертации Хоменко, Наталья Владимировна :: 2005 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хоменко, Наталья Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Хоменко, Наталья Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций