Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и генерализованного остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде

На правах рукописи

СКРИПНИКОВА Ирина Анатольевна

ВЗАИМОСВЯЗЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ, И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.06 - Кардиология 14.00.39 - Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□03449633

Москва - 2008

003449633

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росмедтехнологии (Москва)

Научный консультант: Академик РАМН

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Оганов Рафаэль Гегамович

Алексеева Людмила Ивановна

Александров Александр Александрович Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита диссертации состоится «/¿¿'» 2008 в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.CfÍ6.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» по адресу: 101990, г.Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ГНИЦ ПМ (101199, г. Москва, Петроверигский пер., 10)

Автореферат разослан «_»_ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония ОЩФ

АД - артериальное давление ПМ

АС - атеросклероз САД

ГГЛ - гипергликемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка СД

ГХС - гиперхолестеринемия СМЭР

ГТГ - гипетриглицеридемия

ДАД - диастолическое артериальное СН

давление СО

ДРА - двуэнергетическая ССЗ-АС

рентгеновская абсорбциометрия

ДИ - доверительный интервал

ЕМ - естественная менопауза ССС

ЗГТ - заместительная гормональная СТх р

терапия ТГ

ИА - индекс атерогенности ФА

ИБС - ишемическая болезнь сердца ФР

ИК - индекс Кетле ХМ

ИМ - инфаркт миокарда ХНИЗ

ИМТ - избыточная масса тела

КМ - костная масса ОХС

КТППК1 - карбокситерминальный ХС ЛНП

пропептид проколлагена 1 типа

КЩФ - костноспецифическая ХС ЛВП

щелочная фосфатаза

МИ - мозговой инсульт ХС ЛОНП

МК - миннесотский код

МП - менопауза ЧСС

МПК - минеральная плотность кости ЭКГ

МС - метаболический синдром ATP III

МТ - масса тела NCEP

ОБ - окружность бедер

ОК - остеокальцин OR

ОТ - окружность талии

- общая щелочная фосфатаза

- продолжительность менопаузы

- систолическое артериальное давление

- сахарный диабет

- селективные модуляторы эстрогенных рецепторов

- стенокардия напряжения

- стандартное отклонение

- сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом

- сердечно-сосудистая система

- С-терминальный телопептид

- триглицериды

- физическая активность

- факторы риска

- хирургическая менопауза

- хронические неинфекционные заболевания

- общий холестерин

- холестерин липопротеидов низкой плотности

- холестерин липопротеидов высокой плотности

- холестерин липопротеидов очень низкой плотности

- частота сердечных сокращений

- электрокардиограмма

- Adult Treatment Panel III

- National Cholesterol Education program

- относительный риск

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Атеросклероз и остеопороз относятся к ХНИЗ, характеризующимся вначале бессимптомным течением и развитием в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти. Осложнениями АС являются ИБС и тромбоз, а последствиями ОП - переломы костей.

ССЗ-АС являются основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве индустриально развитых стран (Оганов Р.Г., 2004, Чазов Е.И., 2005, Celermajer D.S., 2006). Риск преждевременной смерти от ССЗ-АС у женщин старше 50 лет составляет 31%, а от переломов шейки бедра у женщин того же возраста - 2,8%, что в четыре раза выше, чем от рака эндометрия, и такой же, как от рака молочной железы (Cummings S., et al, 1989). Смертность в течение 1 года после перелома проксимального отдела бедра в различных городах России колеблется от 30,8% до 35,1%, причем из выживших 78 % спустя год после перелома и 65,5% спустя 2 года нуждаются в постоянном уходе (Меньшикова JI.B., 2002, Беневоленская J1. И. и соавт., 2003).

Причины развития АС и ОП до конца не изучены, однако, выявлены ФР этих заболеваний, которые являются основой концепции их профилактики. В последние годы появились сообщения о взаимосвязи ОП и ССЗ-АС. По данным эпидемиологических исследований снижение МПК на 1 СО от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин >50 лет (не связанный с остеопоротическими переломами) на 40-43% в течение последующих двух лет и особенно смерти от МИ (Browner W.,1991, Browner W., 1993,Van der Recke A.P.,1996). У женщин с остеопоротическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПК (Banks L.M.,1994,Vogt М.Т.,1997). Найдена зависимость между снижением МПК и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой KT (Barengolts E.L.,1998). Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, эктопической кальцификации и АС у одних и тех же пациентов объясняются не только независимым накоплением этих патологических состояний в пожилом возрасте, а имеют общую патогенетическую основу.

Помимо дефицита эстрогенов и основных предикторов АС и ОП (ХС ЛНП, ТГ и МПК) существует ряд модифицируемых ФР ССЗ-АС, сходных с таковыми при ОП: особенности питания, МТ, малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем. Ранее был выявлен интегральный характер некоторых ФР (ДАД, курения, низких уровней ОХС и индекса массы тела) не только в отношении риска развития и смерти от ССЗ, но и других ХНИЗ (Калинина A.M., 1993). Конкуренция этих факторов за развитие того

или иного заболевания становится более очевидной у женщин в постменопаузе. Поэтому своевременное выявление общих ФР и воздействие на них может способствовать предотвращению как ОП, так и ССЗ, или сдержать дальнейшее развитие этих заболеваний. В настоящее время появились сведения о возможности многофакторной профилактики этих заболеваний одними и теми же лекарственными препаратами, например, ЗГТ, СМЭР, возможно, статинами и бисфосфона-тами.

Таким образом, между ОП и АС, развивающимися у женщин в постменопау-зальном периоде, обнаружено много связующих звеньев, требующих подтверждения и систематизации. Знания о распространенности сочетанной патологии, совместных ФР позволят одновременно формировать группы повышенного риска ССЗ-АС и ОП и проводить профилактику обоих заболеваний одними и теми же немедикаментозными средствами и лекарственными препаратами.

Вышеизложенная информация и определила цель данного исследования.

Цель исследования - изучить взаимосвязи ССЗ-АС с генерализованным ОП у женщин постменопаузального периода для выявления комплекса общих ФР, определяющих развитие этих заболеваний на основании одномоментного и проспективного когортного исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику ФР ССЗ-АС у женщин в репродуктивном периоде с последующим переходом в постменопаузальный период жизни.

2. Изучить влияние социальных и поведенческих ФР, наследственности (наличие переломов у ближайших родственников) на развитие ОП.

3. Изучить сочетанную распространенность ОП и ССЗ-АС у одних и тех же женщин в постменопаузальном периоде.

4. Выявить комплексы ФР, определяющие изолированное или сочетанное развитие ОП и ССЗ-АС и на их основе прогнозировать развитие этих заболеваний с выделением групп повышенного риска.

5. Оценить особенности снижения костной массы и влияния на нее обменно-эндокринных нарушений у женщин с ЕМ и ХМ.

6. Исследовать связь биохимических маркеров костной резорбции и костеобразо-вания с МПК и липидным профилем у женщин с ОП в постменопаузе.

7. Оценить влияние терапии половыми стероидными гормонами у женщин с ХМ на показатели гормонального и минерального обмена, липидного профиля и МПК.

8. Изучить эффективность патогенетической терапии у женщин с ЕМ по влиянию на показатели минерального обмена и МПК.

Научная новизна. Впервые на репрезентативной выборке показано, что сочетанная патология (ССЗ-АС и ОП) развивается у 8% женщин

постменопаузального периода. Прослежена динамика традиционных ФР ССЗ-АС: АГ, ГХС, ГТГ, ГГЛ, ИМТ, МС, недостаточная ФА, употребение алкоголя и курение у женщин при переходе из репродуктивного в постменопаузальный период жизни и о отмечен рост их уровней, за исключением недостаточной ФА и курения. Выявлены взаимосвязи между биологическими, социальными и поведенческими ФР ССЗ-АС и ОП.

Впервые определен комплекс ФР, определяющих сочетанное развитие ССЗ-АС и ОП: высокий ИА, ГТГ, повышенная ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 1-3-4 и 7-3, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОЩФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), раннее начало менопаузы. Определены панели ФР для прогноза изолированного или сочетанного течения этих заболеваний.

Статистическое моделирование риска развития ССЗ-АС, ОП и сочетанной патологии у женщин постменопаузального периода на основе данных проспективного исследования (в репродуктивном периоде и постменопаузе), позволило выявить ФР влияющие на их изолированный и сочетанный прогноз, построить функции риска этих заболеваний.

Выявлены выраженные метаболические изменения (липидного профиля и МПК) как у женщин с ЕМ так и с ХМ. При анализе особенностей снижения КМ у женщин с разными типами менопаузы показано частое и раннее вовлечение в процесс шейки бедра и всего проксимального отдела бедра, преобладание степени снижения костной массы в позвоночнике у женщин с ХМ по сравнению с ЕМ.

Практическая значимость. В ходе исследования получены объективные данные о взаимосвязи ССЗ-АС и ОП у женщин в постменопаузальном периоде, выделен комплекс ФР, определяющий их сочетанное развитие, разработаны прогностические уравнения, позволяющие определять абсолютный риск развития этих заболеваний у каждой пациентки.

Результаты внедрения в практику здравоохранения итогов исследования позволяют выделять группы риска не только с ССЗ-АС и ОП, но и с сочетанной патологией. Предложенные подходы формирования групп высокого риска ССЗ -АС и ОП на основании простых и доступных показателей позволят рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения, в связи с невысокой доступностью рентгеновской денситометрии.

Выявленные особенности потери КМ у женщин с ЕМ и ХМ позволят оптимизировать профилактику и терапию ОП. Показана эффективность применения половых стероидных гормонов вместе с кальцием и витамином БЗ для профилактики ОП у женщин с ХМ и антирезорбтивных препаратов - для лечения ОП у женщин с ЕМ.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела метаболических нарушений ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии», региональном Центре профилактики остеопороза г. Ярославля.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» 27 ноября 2007 г. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ. Основываясь на собственных и литературных данных, издано пособие для врачей по современным подходам к диагностике и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с естественной и хирургической менопаузой, написан раздел в клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу, в руководстве по медицинской профилактике в рамках национального проекта «Здоровье».

Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» (Москва 1997); на III Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000); на I и II Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005);. на международной конференции «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2003); на II съезде ревматологов (Тула,1997); на совещании по бисфосфонатам (Давос, Швейцария, 2000); на конференциях для практикующих врачей г. Екатеринбурга (2006), г. Санкт-Петербурга (2007) и г. Пензы (2007); на ежегодном европейском конгрессе по ревматологии, EULAR (Париж, Франция, 11-14 июня 2008).

За оказанную консультативную помощь в выполнении работы выражаем благодарность руководителю отдела профилактики в первичном звене здравоохранения ФГУ ГНИЦ ПМ профессору A.M. Калининой.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 232 страницах текста, включает в себя 41 таблицу, 32 рисунка. Список литературы состоит их 325 наименований, в том числе 43 отечественных и 282 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Работа состоит из двух частей: I часть - проспективное когортное и одномоментное исследование взаимосвязи ССЗ-АС и ОП (п = 195), II часть - одномоментное исследование особенностей развития ОП у женщин с ХМ и ЕМ и коррекция потерь КМ с помощью этиологической и патогенетической терапии (п= 193).

В первой части исследования для изучения взаимосвязи ФР ССЗ-АС и ОП обследованы женщины из случайной 15% поквартирной выборки населения Черемушкинского района, прошедшие в 1985-86гг. обследование по интегральной программе профилактики основных ХНИЗ (1 этап). Выборка в 1985-86гг. включала 1452 женщины в возрасте 35-64 лет. На вызов откликнулось 67% женщин. В настоящем исследовании из этой выборки были отобраны 300 женщин в возрасте >50 лет, которые к моменту исследования должны были достичь постмено-паузального периода (Рисунок. 1).

1985-1986гг.

799 женщин в возрасте 35-54 лет (отклик 69,5%) отобраны для дальнейшего исследования

Случайная 15% поквартирная выборка женщин 35-64 лет г. Москвы (п=2167)

Обследовано (п=1452), отклик 67% (1 этап)

1999-2000гг.

Вызваны 300 женщин, отвечающих 1фитериям. Откликнулись и прошли обследование 195 (отклик 65%) (2 этап)

499 женщин не вызывали:

1. Имеющих онкологические или хронические заболевания, вызывающие вторичный ОП

2. Неполное обследование на 1 этапе

3. Сменившие место жительства и ставшие недоступными

Рис.1 Схема исследования.

Эти женщины были повторно приглашены с 65% откликом (п=195) для опроса и осмотра с помощью информационного письма. В письме не было четкой ориентации на какую-либо патологию, и пациентки приглашались на повторное обследование для контроля за состоянием их здоровья и дополнительной диагностики ОП и других заболеваний костей и суставов. Такой подход обеспечивал возможность изучения взаимосвязи ФР ССЗ-АС и ОП в условиях случайной выборки и позволял выделить комплексы ФР, определяющих одновременное развитие этих патологий.

Таким образом, было проведено динамическое наблюдение стандартизованных показателей состояния ССС у женщин в репродуктивном и постмено-паузальном периодах жизни. Параметры, оценивающие костный метаболизм и кальций-фосфорный обмен, были изучены в одномоментном исследовании на втором этапе. Исследование проводили с помощью индивидуального стандарт-

ного вопросника, включающего те же данные, что и в 1985-86гг:

• Паспортные и социальные данные;

• Карта медицинского обследования: антропометрические данные (вес, рост); регистрация АД и ЧСС, данные семейного и индивидуального анамнеза, включающие наличие АГ, СН, ИМ, МИ, СД; регистрация ЭКГ и кодирование ее с помощью МК, вопросник о статусе курения и потребления алкоголя, ФА, гинекологический статус, определение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛВП, глюкозы натощак.

По сравнению с прежним вопросником, новый был дополнен сведениями о состоянии костной системы и кальций фосфорного обмена пациенток, вопросником на уровень стресса, вопросником для определения частоты потребления жира и включал антропометрические данные (рост в 25 лет, минимальный вес > 25 лет, ОТ и ОБ); наличие переломов и трещин костей в анамнезе; наличие диагноза остеопороза в анамнезе; сведения о наследственности (переломы позвонков, шейки бедра и лучевой кости у родителей сестер и братьев >50 лет); наличие эпизодов иммобилизации в анамнезе; вопросник по питанию (потребление кальция); вопросник по боли в спине; измерение МПК в позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости; определение показателей кальций-фосфорного обмена (кальций общий, кальций ионизированный, креатинин, неорганический фосфор) и костного метаболизма (ОЩФ, ОК, КТППК1, СТх Р) в сыворотке крови.

Для оценки комплекса ФР, влияющих на развитие ССЗ-АС, ОП и со-четанной патологии на 1 этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 177 человек (91%), у которых не было выявлено ССЗ-АС, т.е. условно «здоровые». Во вторую группу вошли 18 (9%) человек с ССЗ-АС. На 2 этапе в группе условно «здоровые» осталось 114% (58%) человек, у 18 появились кардиоваскулярные проявления и они присоединились к группе с ССЗ-АС. В итоге группа с ССЗ-АС составила 34 человека (17%). Поскольку на 2 этапе проводилась оценка состояния костной ткани, были сформированные еще две группы: у 32 человек (16%) был диагностирован ОП без каких-либо кардиоваскулярных заболеваний - 3 группа, у 15 человек (8%) наблюдалось развитие сочетанной патологии (ССЗ + ОП) - 4 группа(Рисунок 2).

К ССЗ-АС отнесены СН; ИБС, отличная от СН или безболевая форма СН; ИМ; МИ. Для выявления СН использовался классический алгоритм диагностики - опросник ЯоБе. За ИБС, отличную от СН, принимались изменения на ЭКГ (снижение БТ > 0,5 мм и/или отрицательный зубец Т>1,0 мм при отсутствии гипертрофии миокарда). ИМ диагностировали на основании изменений на ЭКГ, медицинских заключений, данных ангиографии, МИ - на ос-

новании медицинских заключений. Диагноз МС устанавливался на основании критериев NCEP - ATP III.

Рис. 2 Динамика заболеваемости ССЗ при проспективном обследовании и связь ее с ОП на 2 этапе исследования.

Принятые критерии факторов риска:

Критерием ИМТ считали ИК - 25-29,9 кг/м2, критерием абдоминального ожирения считали ИК - 30-39,9 кг/м2, при ОТ/ОБ > 0,80.

За АГ принимали значения АД больше или равно 140/90 мм рт. ст. или меньшие значения при условии постоянно приема антигипертензивной терапии.

ЧСС оценивали как низкую нормальную до 72 уд в мин., умеренно нормальную - 73-81 уд в мин., высокую - > 82 уд в мин.

За регулярно курящих принимали лиц, выкуривающих хотя бы 1 сигарету в день или бросивших курить менее 1 года назад. Умеренно курящими женщинами считали тех, которые выкуривали 1-6 сигарет и много курящими - > 6 сигарет в сутки.

Статус потребления алкоголя определяли по частоте приема алкогольных напитков: никогда не употребляли, мало употребляли - < 2 раз в месяц, умеренно - от 2 раз в неделю до 2 раз в месяц, часто - от ежедневного приема до 3-4 раз в неделю.

ФА рассматривали как недостаточную, если женщина > половины рабочего дня сидит и двигается <10 часов в неделю.

Уровень стресса оценивали в баллах и считали высоким при наличии среднего балла 1-2, средним - 2,01-3 балла, низким - 3,01-4 балла.

Все обследования проводили в ФГУ ГНИЦ ПМ, в отделе метаболических нарушений.

Во второй части исследования с целью изучения особенностей развития ОП у женщин ХМ и ЕМ включено 193 женщины (92- с ХМ, 101 - с ЕМ). Характеристика антропометрических и общеклинических данных представлена в таблице 1

Таблица 1

Клиническая характеристика пациенток с хирургической _и естественной менопаузой._

Показатель Группы

Естественная менопауза (1) (п=101)М±т Хирургическая менопауза (n=92) М ±т

Возраст 57,8 ±7,7 47,8 ±8,7**

Масса тела, кг 69 ± 12,2 71 ± 13,7

Рост, см 160,9 ±6,0 163,2 ±4,8*

ИК, кг /м2 26,5 ± 4,4 26,6 ±5,1

Возраст начала МП 48,1± 4,7 41,7 ±7,6**

Длительность МП 9,7 ± 7,2 5,4 ± 5,2**

Примечание: статистическая достоверность различий между группами (по Стьюденту). * р<0,01; ** р<0,001.

Всем женщинам с ХМ была выполнена двухсторонняя овариэктомия с или без гистерэктомии. Оперативные вмешательства были проведены по поводу опухолей или опухолевидных образований яичников и доброкачественных образований матки в МОНИИАГе не более 10 лет назад. Причинами оперативного вмешательства явились: распространенный эндометриоз у 32% женщин, множественная миома матки у 12,5%, ретенционные образования в яичниках - у 11,5%, гнойные тубо-овариальные образования с явлениями пельвиоперитонита у 22 %, кисты яичников у 9%, сочетания множественной миомы и кист яичников у 13 % женщин. Критерии включения для этой группы были; наличие оперативного вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний яичников и матки с длительностью эстрогендефицитного состояния не менее 1 года, подписание информированного согласия на исследование. Пациентки с ЕМ направлялись в ГНИЦ из поликлиник и других лечебных учреждений с наличием факторов риска ОП, клинических переломов костей, с данными ультрасонометрии или ДРА для подтверждения диагноза и назначения терапии. Поэтому в этой группе доля больных с ОП составила - 56%. Столь высокая частота ОП в группе женщин с ЕМ побудила проанализировать вторую группу сравнения (из 1 части исследования), где частота ОП и остеопении была сходна с популяционной (частота ОП - 24%, остеопении - 45%).

При обследовании больных изучали анамнез, проводили общеклинические, гинекологические, биохимические и специальные методы обследования: ДРА, УЗИ органов малого таза, маммография.

Критериями исключения из исследования являлись следующие: все соматические болезни, которые вызывают вторичный ОП, онкологические заболевания, применение препаратов, влияющих на костный обмен, использование ЗГТ половыми стероидными гормонами.

После проведенного обследования и исключения противопоказаний 37 женщинам с ХМ и остеопенией была проведена этиотропная терапия стероидными половыми гормонами. Пациентки были рандомизированы по виду препарата: Эстрофем получали 17 человек, Трисеквенс - 9 и Клиогест - 11. Вместе с ЗГТ пациенткам назначали карбонат кальция (1000 мг. элементарного кальция) и 400 ед. витамина ЭЗ. Группу сравнения (ГС) составили 15 женщин, получающих только препараты кальция в той же дозе, что и основная группа. Во вторую ГС вошли 22 женщины, которые не получали никакой терапии.

В группе женщин с ЕМ, имеющих ОП была проведена патогенетическая терапия Алендронатом (Фосамакс®) в дозе 10 мг/сут. для ежедневного приема(п = 21) и в дозе 70мг. для приема 1 раз в неделю (п = 24) в сочетании с 1000 мг. кальция и 400 МЕ витамина БЗ. В ГС 23 женщины с ЕМ получали карбонат кальция (1000 мг. элементарного кальция) и 400 ед. витамина ОЗ. Группы были сопоставимы по возрасту, весу, росту, продолжительности менопаузы, исходным показателям МПК. Терапия в основных группах и ГС продолжалась в течение 12 месяцев. Клиническое и лабораторное обследование проводилось на скрининге, а затем через 6 и 12 месяцев. Перед назначением терапии у женщин были получены информированные согласия.

Все пациентки обследовались в ФГУ ГНИЦ ПМ, в отделе метаболических нарушений, в утренние часы, натощак, после 12 часового голодания.

Рост измеряли стадиометром с точностью до 0,5 см., МТ - на рычажных и электронных весах с точностью до 0,1 кг. Для оценки массы тела использовали ИК, рассчитывающийся как соотношение МТ (в кг) к росту (в м2).

АД измеряли дважды на правой руке в положении сидя после 5 минутного отдыха. В анализ включали среднее из двух измерений. ЧСС подсчитывали по пульсу на лучевой артерии правой руки в течении 30 секунд.

ЭКГ регистрировали у всех больных на приборе «БЫПег АТ-1» (Германия) в 12 стандартных отведениях в положении лежа на спине и оценивали по МК. Ишемиче-ские изменения миокарда на ЭКГ были ранжированы на «определенные» и «вероятные». К изменениям при определенной ишемии относились коды с 1-1-1 по 1-2-7, 4-1, 4-2 (при отсутствии ГЛЖ), 5-1, 5-2, 6-1, 7-1, 8-3; к «вероятной» - 1-2-8, 1-3, 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 (при наличии ГЛЖ), 4-3, 4-4, 5-3 ( при любых характеристиках класса «3»), 6-2,6-3,6-4,7-2,7-3,7-6, 8-1, 8-2.

Количественное определение МПК проводили на остеоденситометре QDR 1000W фирмы HOLOGIC (США) методом ДРА в 1999-2000 гг. и с 2001 г. на новой модели DELPHI W той же фирмы (США). Результаты измерения МПК были сопоставимы, так как программное обеспечение этих приборов имеет одинаковые референс-ные базы данных. МПК измеряли в трех областях скелета: позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости. При этом фиксировались абсолютные значения МПК в г/см2 и Т-показатели в СО во всех указанных выше областях. ОП диагностировали согласно критериям ВОЗ по Т-показателю, т.е. в СО от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величина СО > -1 расценивалась как норма, от -1 до -2,5 СО как остеопения, < -2,5 - ОП [WHO Study Group Assessment, 1994]. При постановке диагноза принимались во внимание анамнестические данные и сопутствующие заболевания, способные влиять на показатели МПК.

Определение содержания в сыворотке крови гормонов: ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, 17-а-гидроксипрогестерона андростендиона, ДГЭАС, ТТГ, Т , на момент обследования, в различные после операции сроки - от 1 года до нескольких лет, без лечения и на фоне ЗГТ осуществлялось радиоиммунологическим и иммунофер-ментным методами с использованием наборов «CIS bio international», «Amersham» (Англия) в радиоиммунологической лаборатории МОНИИАГа (зав. лаборатории -проф. Ларичева И.П.)

Концентрацию ОХС и ТГ определяли ферментными методами на автоанализаторе «Airone 200» (Cronix, Англия), ХС ЛВП определяли так же, как ОХС, после преципитации ЛНП и ЛОНП фосфовольфраматом Na в присутствии ионов Mg2+. Использовались наборы реактивов фирмы Human, Германия. Коэффициент атероген-ности А.Н. Климова вычисляли по формуле: КА=(ОХС - ЛВП)/ЛВП. Исследования были выполнены в лаборатории липопротеидемий отдела метаболических нарушений (рук.-ль - проф. Н.В.Перова).

Минеральный и костный обмен оценивали на основании анализа концентрации в сыворотке крови общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, креатинина, ОЩФ. Все исследования проводились в клинической лаборатории ФГУ ГНИЦПМ.

Маркеры костного метаболизма: OK, КЩФ и КТППК1 определяли методами им-муноферментного анализа с использование моноклональных антител с помощью наборов «Alkphase-B, «Novokalcin-B», «Prolagen- С» фирмы «Metra Biosystems»(CUIA). Результаты регистрировали на отечественном фотометре «ПИКОН», а математическую обработку проводили на персональном компьютере. СТх ß определяли на имму-нохемолюминисцентном анализаторе «Elecsys 2020» с использованием набора фирмы «Roche». Исследования проводились в биохимической лаборатории Института транспланталогии и искусственных органов (зав. лаборатории- проф. Ермакова И.П.)

Статистическая обработка результатов настоящего исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Unstitute Inc., USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая различные параметрические и непараметрические критерии проверки гипотез, расчеты показателей относительного риска, пошаговые линейные и логистические регрессионные модели, а так же другие многомерные статистические методы. Для «количественных» показателей, измеренных по интервальной шкале рассчитывали среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (SD) и ошибку среднего (т). Для «качественных» показателей, изменяемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие», и для «порядковых» показателей, измеряемых по ранговой шкале, определяли частоту выявления показателя в процентах или частоту регистрации разных ранговых оценок показателя соответственно. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий частоты показателей в двух сравниваемых группах оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. Достоверность связи между показателями, измеренными по номинальной или ранговой шкале, оценивали с помощью таблиц сопряженности с расчетом нескольких модификаций критерия %2 - Пирсона, коэффициентов сопряженности Крамера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Часть I. Проспективное когортное и одномоментное исследования взаимосвязи ССЗ-АС и ОП

Возраст женщин на момент первого обследования в 1985-1986 гг. составил 35-54 года (средний возраст 41 ± 0,38). Соответственно, на 2 этапе обследования в 1999-2000гг. возраст пациенток был в диапазоне 45-67 лет (средний возраст 56 ± 0,34). Средний интервал между 1 и 2 визитами - 14,1 ± 0,1 лет.

При проспективном исследовании, охватившем переход женщин из репродуктивного в постменопаузальный период жизни, отмечено увеличение частоты основных ФР ССЗ-АС (АГ, ГХС, ГГЛ, ИМТ, МС, потребление алкоголя), за исключением недостаточной ФА и курения. Динамика частоты ФР среди лиц, обследованных дважды представлена на рисунке 3.

6

5 ® . I4

г «о

О О

8 2

3

Е 1

о

оХ О -1 ■2

АГ ГХС ГТГ ГГЛ ИМТ МС Алкоголь НФА Курение

Рис. 3 Динамика частоты основных ФР ССЗ-АС за 15 летний период (* -р<0,001 - статистическая достоверность различий между показателями по Стьюденту).

Между ФР ССЗ-АС отмечены следующие ассоциации, которые на 2 этапе исследования были более выражены: корреляционная связь АГ с ГХС (г = 0,16, р = 0,01), с КА (г = 0,2, р = 0,003), с ГГЛ (г = 0,21, р = 0,002), с ИМТ (г = 0,22, р = 0,001), с употреблением жирной пищи (г = 0,26, р = 0,0002), с потреблением алкоголя (г = - 0,13, р = 0,05), с уровнем ФА (г = - 0,16, р = 0,02).

На 2 этапе в ходе одномоментного исследования ОП был выявлен у 24%, остеопения - у 45% женщин. Средний возраст у пациенток с остео-пенией и ОП был несколько больше, чем у пациентов с нормальной КМ: 57 ± 0,5 уб 55 ± 0,7 лет соответственно (р<0,1). Рост пациенток в 25 лет в этих группах достоверно не различался: 160 ± 0,5 и 162 ± 0,8 см. соответственно (р<0,1). Средний вес в 25 лет (возраст достижения пика костной массы) был достоверно ниже в группе с низкой костной массой, чем в группе без костных нарушений: 57,4 ± 0,7 уб 60,8 ± 1,3 кг. соответственно (р<0,05). Соотношение веса и МПК сохранялось на 1 и 2 визитах.

Средние значения МПК в обследованных участках скелета при разном состоянии костной ткани отражены в таблице 2. В целом более низкие значения МПК встречались в поясничном отделе позвоночника и зачастую определяли диагноз ОП.

В результате анкетирования данной когорты на 2 этапе исследования переломы, произошедшие при минимальной травме в постменопаузе, были обнаружены у 28 % женщин. Средний возраст на момент появления 1-го перелома составил 47,5 ± 1,4 года. Переломы бедра отсутствовали, клинические переломы позвонков имели место только у 1 женщины, а переломы предплечья и других локализаций (ребра, лодыжки, плечевая кость и мелкие кости кистей и стоп) встречались почти с одинаковой частотой: в 45% и 53% случаев, соответственно.

Таблица 2.

Средние значения МПК в у женщин с разным состоянием костной ткани.

^тделы^скелета Норма (п=60) Остеопения (п=89) Остеопороз (п=46)

Ь1-Ь4 Абс. г/см2 Т-крит, СО 1,085 ±0,01 0,37 ±0,1 0,915 ±0,01 -1,2 ±0,09 0,748 ±0,001 -2,6 ±0,17

Шейка бедра Абс. г/см2 Т-крит, СО 0,874 ± 0,02 -0,07 ± 0,1 0,742 ± 0,008 -1,3 ±0,07 0,632 ± 0,008 -2,4 ± 0,08

Проксимальный отдел бедра Абс. г/см2 Т-крит, СО 1,02 ±0,01 0,44 ± 0,1 0,886 ± 0,009 -0,6 ± 0,07 0,763 ± 0,01 -1,6 ±0,09

Диет, отдел предплечья Абс. г/см2 Т-крит, СО 0,598 ±0,01 0,4 ± 0,1 0,550 ± 0,007 -0,6 ±0,1 0,491 ± 0,009 -1,7 ±0,16

Переломы костей в анамнезе достоверно чаще выявлялись у пациенток с ОП, по сравнению с остеопенией - 37% Ув 29% (р<0,05) и с нормальными показателями МПК - 37% Ув 16% (р<0,01). В группе с остеопенией также чаще происходили переломы, чем в группе с нормальными значениями МПК - 29% ув 16% (р<0,05). Возраст начала менопаузы оказывал влияние на частоту переломов. У пациенток с ранней менопаузой было зарегистрировано 32% от всех выявленных переломов, в группе со своевременно наступившей менопаузой - 65% переломов и 3% переломов - у женщин с поздней менопаузой.

При анализе фактора наследственности или наличия переломов у ближайших родственников оказалось, что у пациенток с остеопенией и ОП переломы у матери в анамнезе случались достоверно чаще, чем с нормальной КМ (р<0,001). Переломы у отца и брата также чаще встречались у женщин с нарушениями костного обмена, но не достигали достоверности. Частота переломов у пациенток и их родственников отражена на рисунке 4.

Норма ■ Остеопения ■ Остеопороз

У пациентки У матери У отца У братьев У сестер

Рис. 4 Переломы костей в анамнезе у пациенток и их ближайших родственников.

Наличие переломов у самих пациенток и их матерей ассоциировалось с низкой МПК пациенток в разных регионах скелета (Таблица 3).

Таблица 3

Корреляционные связи между МПК и переломами у пациенток и их матерей

Регион измерения МПК Абс. г/см2 Переломы у пациентки Г(Р) Переломы у матери Г(Р)

Ы-Ь4 Шейка бедра Трохантер Зона Варда Проксим. отдел бедра Диет, отдел предплечья -0,24 (0,0007) -0,13 (0,007) -0,19(0,007) -0,18 (0,009) -0,17(0,01) -0,27 (0,0001) -0,23 (0,001) -0,23 (0,001) -0,24 (0,0006) -0,25 (0,0006) -0,26 (0,0003) -0,30 (0,0001)

Определение лабораторных показателей, характеризующих минеральный обмен и костный метаболизм у обследованных женщин, выявило отклонения ряда показателей от нормальных значений. Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормы, но, тем не менее, содержание общего кальция в крови было достоверно выше у пациенток с ОП (р<0,05). Уровень ОЩФ также был выше у женщин с ОП (р<0,05), чем с нормальной КМ, хотя средние значения ОЩФ не выходили за пределы рефе-ренсных значений.

Изучение маркеров костного метаболизма у пациенток с ОП (п=40) показало, что их средние значения находились в пределах нормы. При более детальном анализе у 10 пациенток были выявлены отклонения: повышение ОК - у 48%, КТППК1 - у 25% и КЩФ - у 5%, СТх (3 - у 28%. Снижение ОК отмечено у 20%, КЩФ - у 10%. Снижения КТППК1 и СТх (3 не было отмечено ни в одном случае. Таким образом, среди женщин в постменопаузе с ОП преобладали лица с нормальным и повышенным костным обменом. Степень повышения ОК коррелировала с уровнем снижения МПК в области Ь 1-Ь 4 (г = -0,60, р = 0,0001), межтрохантерной области (г = -0,41, р = 0,007), проксимального отдела бедра (г = -0,37, р = 0,01), Корреляционная связь выявлена между КЩФ и МПК в области Ы-Ь4 (г = -0,39, р = 0,01) и дистального отдела предплечья (г = -0,34, р = 0,03). Корреляционные связи между МПК и уровнями КТППК1 и СТх (3, а также между биохимическими показателями костного обмена и липоиротеидами отсутствовали.

На рисунке 5 представлено влияние социальных факторов на формирование ФР ССЗ-АС и ОП.

в: работающие ■ неработающие

АГ

ГХС

: * 41%

9%

■■■■■ 14%

10% :

60

> замужем

незамужем

АГ

ГГЛ

55% 56%

»

. лрд».

I 87% 85%

16

■ 72% 67%

20

40 50

с высшим образованием ■ без высшего образования

АГ ГХС ГТГ ГГЛ ОП+ОП-Я

46% 161%:

8:

19% 12%

■^^В 14%

И 9%

§Ш •■>"■ ........ 75%

87%

Примечания: статистическая достоверность между группами (по Стьюденту).

* - р<0,05, ** - р<0,01, ОП-я - остеопения

Рис. 5 Распределение биологических факторов риска в %.

Была показана доминирующая роль образования и занятости на работе, в то время как семейный статус не оказывал влияния на исследуемые ФР: так более высокая частота АГ и МС была отмечена у неработающих (р<0,05) и малообразованных женщин (р<0,05), частота ГТГ и низкой МПК была выше у неработающих женщин (р<0,01 и р<0,05 соответственно).

К репродуктивным данным, влияющим на формирование АГ, ГХС и снижение КМ относятся: позднее начало менструаций, нарушения менструального цикла, большое количество беременностей, раннее наступление менопаузы. АГ (г = -0,50, р = 0,002), ГХС (г = -0,21, р = 0,002), и снижение МПК в области 1Л-Ь4 (г = -0,50, р = 0,002), ассоциируются с нерегулярным менструальным циклом, ГХС - с поздней менархе (г = 0,16, р = 0,02), а низкая МПК - с ранним наступлением менопаузы (в области Ь1-Ь4 - г = 0,23, р = 0,001, в области проксимального отдела бедра - г = 0,15, р = 0,03). Развитие МС коррелировало с возрастом менархе (г = 0,26, р = 0,0002), количеством беременностей (г = 0,17, р = 0,01) и искусственных прерываний беременности (г = 0,21, р = 0,002).

В результате исследования отмечена достоверная связь уровня стресса с ФР ССЗ-АС. В группе с повышенным уровнем стресса частота АГ, ИМ и МИ были достоверно выше, чем в группе с низким уровнем стресса (р<0,01). На костную массу уровень стресса не оказывал влияния.

ИМТ ассоциировалась с АГ (г = 0,25, р = 0,0005), повышенным содержанием ОХС (г = 0,20, р = 0,003), ХС ЛНП (г = 0,22, р = 0,003), глюкозы (г = 0,17, р<0,01), с пониженным уровнем ХС ЛВП (г = 0,27, р = 0,0005), однако связи ИМТ непосредственно с наличием ССЗ-АС, не выявлено. ИК < 20 кг/м2 , измеренный в 25 летнем возрасте, у женщин в постменопаузальном периоде ассоциировался с низкой КМ. Однако, у 66% женщин с ОП выявлен высокий и очень высокий ИК, что, по-видимому, связано с большим объемом жировой массы, а не весовой нагрузкой.

Недостаточная ФА встречалась с одинаковой частотой у условно «здоровых» женщин, с ССЗ-АС и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с ОП (р<0,05).

Частота потребления алкоголя в малых дозах не различалась в группе условно «здоровых» и в отдельных группах с ССЗ-АС и ОП, однако была достоверно ниже в группе с сочетанной патологией, чем в группе условно «здоровые» (р<0,05). При частоте употребления малых доз алкоголя чаще 2 раз в месяц АГ и ИМ выявлялись реже (р<0,05).

При анализе влияния курения на развитие изолированной или сочетан-ной патологии показано, что частота курения в группе женщин с ССЗ-АС была достоверно выше, чем в группе условно «здоровых» (р<0,05), а в группе пациенток с ОП не отличалась от группы «здоровых». Фактор курения становился значимым для развития ОП при регулярном выкуривании 10 и более сигарет в день (ОЯ = 4,62). Курение является более чувствительным ФР к ССЗ-АС, чем к ОП.

Анкетирование данной когорты позволило установить, что женщины с ОП, выявленном в постменопаузе, в разные периоды жизни меньше употребляли молочные продукты, чем в группе с нормальной МПК (Таблица 4).

Таблица 4

Потребление молока в разные периоды жизни женщин _с разным состоянием КМ__

Диагноз ОП (п=46) п(%) ОП-я (п=89) п(%) Норма (п=60) п(%)

До 25 лет 1раз в нед. и и реже 33 (72)** 42 (47) 27 (38)

1 раз в день и чаще 13 (28)** 47 (53) 37 (63)

25-50 лет 1раз в нед. и и реже 38 (83)* 50 (56) 31 (52)

1 раз в день и чаще 8(17)** 39 (44) 29 (48)

50 лет и старше 1раз в нед. и и реже 35 (76) 56 (63) 32 (53)

1 раз в день и и чаще 11 (24)** 33 (37) 28 (47)

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 - статистическая достоверность изменений между женщинами с «ОП» и «Нормой» (по Стьюденту).

Пациентки с ОП в период жизни < 25 лет (время формирования пика КМ) употребляли ежедневно молочные продукты в 2,3 раза реже, в период 25-50 лет (репродуктивный период) - в 2,8 раза реже; > 50 лет (постме-нопаузальный период) - в 2 раза реже, чем женщины с нормальной МПК. Риск ОП при недостаточном потреблении кальция увеличивался до 2,5 раз ((Ж = 4,8).

При анализе влияния пищи, обогащенной кальцием, отмечена достоверная положительная связь ее с МПК в различных регионах скелета (Таблица 5).

Корреляционные связи между уровнем потреблением молока и МПК

Возраст употребления молока Коэффициент корреляции

Ы-Ь4 г (Р) Шейка бедра Г(Р) Проке, отдел бедра, г (р) Диет. отдел предплечья, г(р)

До 25 лет 0,16(0,01) 0,14(0,04) 0,17(0,01) 0,13(0,04)

25-50 лет 0,12(0,09) 0,16(0,02) 0,17(0,01) 0,1 (0,22)

50 лет и старше 0,13(0,08) 0,18(0,01) 0,15(0,03) 0,16(0,02)

Связь потребления молочных продуктов с ССЗ-АС и их ФР отсутствовала.

При анализе влияния пищи с повышенным содержанием жира на состояние костной ткани была отмечена корреляционная связь между МПК разных отделов скелета и потреблением жирной пищи: в области Ь1-Ь4 (г = 0,40; р = 0,0001), в шейке бедра (г = 0,40; р = 0,0001), в проксимальном отделе бедра (г = 0,46; р = 0,0001), в дистальном отделе предплечья (г = 0,30; р = 0,0001). Учитывая, что повышенное потребление жирных продуктов определенно ассоциировалось с высоким ИК, корреляционная связь между МПК и повышенным потреблением жира, по - видимому, объяснялась влиянием МТ.

При исследовании взаимосвязи между биологическими ФР была показана достоверная обратная зависимость между ОХС и МПК шейки бедра на 1 этапе (г = - 0,32, р = 0,01) и между ОХС и МПК большого вертела на 2 этапе (г = - 0,27,р = 0,002). На обоих этапах исследования уровень ТГ был достоверно выше у женщин с остеопенией и ОП (р<0,05) по сравнению с пациентками, у которых МПК оставалась в нормальных пределах. Соответственно уровень ХС ЛОНП достоверно был повышен у пациентов с остеопенией и ОП (р<0,05) как на 1 так и на 2 этапах исследования. Уровни ХС ЛВП не различались у пациенток с нормальной и низкой КМ (ОП и остеопенией) на 1 и на 2 этапах исследования. Однако при разделении пациентов на две группы с ХС ЛВП > 1ммоль/л и < 1ммоль/л была получена следующая закономерность: МПК была достоверно меньше в группе с высокими показателями ХС ЛВП, чем в группе с низким ХС ЛВП; отмечалась достоверная отрицательная корреляционная связь между ХС ЛВП и МПК шейки бедра (г = 0,15; р = 0,01), проксимального отдела бедра (г = 0,14; р = 0,04) (Рисунок 6).

Позвоночник ■ Проке, отдел бедра ■ Шейка бедра

0,978'

°-922 0,893 0 928 0,9

749

ОХС>5

ТГ>2 ХС ПВП>1 ХС ПВП<1

ммоль/л

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 - статистическая достоверность изменений между женщинами с ХС ЛВП > 1 и с ХС ЛВП < 1 (по Стьюденту). Рис. 6 Зависимость МПК от уровня липопротеидов.

При анализе показателей МПК в зависимости от наличия или отсутствия АГ, у больных с АГ отмечались более высокие показатели МПК, достигающие достоверности в шейке бедра (р<0,05) (Рисунок 7).

САГ 1 БезАГ

о «

С

1

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0

0,93 0,924

0,772"

0,735

т.

0,908

0,879

0,55 0,552

Позвоночник

Шейка бедра Проке, отдел бедра Лучевая кость

• р<0,05 - статистическая достоверность изменений между группами (по

Примечание: Стьюденту).

Рис. 7 Показатели МПК в зависимости от наличия АГ.

Определение комплексов ФР, которые можно использовать для прогнозирования развития изучаемых заболеваний проводилось с помощью многомерных моделей, построенных для пациентов из группы условно «здоровые», у которых на 1 этапе не было выявлено ССЗ-АС. Это позволяло методически строго рассчитать прогноз развития заболеваний, поскольку исходно (на 1 этапе) эти

заболевания отсутствовали у всех женщин, включенных в настоящий анализ. Для каждого прогнозируемого заболевания или комбинации заболеваний были построены три регрессионные модели: первая определяла прогноз развития ОП и/или ССЗ-АС ко 2 этапу (постменопаузальному периоду) по данным только 1-го визита (репродуктивный период), что позволяло рассматривать выявленные значимые показатели как ФР развития соответствующего заболевания; вторая модель позволяла прогнозировать развитие ОП и/или ССЗ-АС по данным 2 этапа, т.е. полученных в постменопаузальном периоде; третья модель определяла вероятность выявления ОП и/или ССЗ на 2 этапе по показателям обоих этапов. Логистический многомерный пошаговый регрессионный анализ позволил выделить показатели, которые оказывают независимое воздействие на развитие ССЗ-АС и ОП. Все модели построены при условии, что значимыми ФР заболевания признавались те, которые оказывали на развитие этого заболевания существенное влияние при 95% ДИ (р<0,05). Функция индивидуального риска развития заболеваний у женщин данного возрастного периода с применением множественной регрессионной модели может быть вычислена по формулам с использованием следующих параметров:

- уровень общего кальция в сыворотке, минимальный вес в возрасте 25 лет, КСЛ, КСТ, количество беременностей, длительность менопаузы, ЧСС, уровень ОЩФ в сыворотке, уровень глюкозы натощак - абсолютные значения;

- ТСАД - > 140 мм рт.ст. (1), < 140 мм рт.ст. (0);

- статус курения - курит (1), не курит (0)

- наличие переломов в анамнезе, ГХС, нарушения менструального цикла, категории МК 1-3-4. МК 2-3, МК 8-1, МК 7-3 - есть (1), нет (0);

- уровень ФА в период 15-25 лет: (0) - никогда не занималась спортом, (1) - занятия спортом - < одного часа в неделю, (2) - занятия спортом 1-2 часа в неделю, (3) - >двух часов в неделю;

- уровень ХС ЛВП - (1) - < 1 ммоль/л, (0) - > 1 ммоль/л;

- потребление молочных продуктов после 50 лет: (0) - не употребляет, (1) - < одного ст. в день, (2) - каждый день, (3) - 1-2 ст. в день, (4) - > трех ст. в день;

- количество потребляемой жирной пищи: (1) - нормальное, (2) - небольшое, (3) - умеренное, (4) - большое, (5) - очень большое количество

- ИК - (1) - низкий (< 21 кг/м2), (2) - средний (21-24,9 кг/м2), (3) - высокий (25-29 кг/м2), (4) - очень высокий (> 29 кг/м2).

ФР, выявленные на первом, втором и обоих этапах для прогноза ССЗ-АС, представлены в таблице 6.

ФР ССЗ-АС, полученные в результате многомерного регрессионного анализа

Факторы/ антифакторы риска Прогноз развития ССЗ-АС по 1 этапу Прогноз развития ССЗ-АС по 2 этапу Прогноз развития ССЗ-АС по 1 и 2 этапам

0 Р В P В Р

Константа а + 0,1493 0,0001 -0,5340 0,098 0,0577 0,2370

Т САД (1) + 0,1688 0,0492 - - - -

МК1-3-4 (1) + 0,8506 0,0246 - - - -

ПМ - - + 0,0112 0,0274 - -

Кальций общий (2) - - + 0,2513 0,0552 - -

Курение (2) - - + 0,1061 0,0083 + 0,1169 0,0034

МК 2-3 (2) - - - 0,2729 0,0365 - -

гхс(1) - - - - + 0,1027 0,0560

МК 8-1 (1) - - - - + 0,4805 0,0043

Примечания: - показатель, выявленный на первом этапе, - показатель, выявленный на втором этапе, р - коэффициент регрессии, р - достоверность.

По данным многомерного анализа на риск развития ССЗ-АС у женщин репродуктивного периода оказывали достоверное влияние только САД и изменения на ЭКГ покоя типа МК 1-3-4 (длительность Q в III > 0,03, но < 0,04 в III и aVL; амплитуда Q в aVF > 1 мм.). Функция индивидуального риска развития ССЗ-АС у женщин данного возрастного периода, вычисленная с помощью множественной регрессионной модели с включением только достоверно значимых параметров, может быть вычислена по следующей формуле:

R1 = 0,1493 + 0,1688 *А + 0,8506 х В, где А - |САД, В - категория МК 1-3-4, которые являются независимыми ФР ССЗ, обусловленных АС у женщин репродуктивного периода.

Во втором разделе таблицы 6 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС у женщин постменопаузального периода и прогностическое уравнение будет выглядеть следующим образом:

R2 = - 0,5340 + 0,0112 х А + 0,2513 х В+ 0,1061 х С - 0,2729 xD, где А - длительность менопаузы, В - уровень общего кальция в сыворотке, С - наличие курения, D - категория МК 2-3 (отклонение оси вправо от 90 до 119°). При этом длительность менопаузы, уровень общего кальция в сыворотке и наличие курения являются независимыми ФР, а МК 2-3 - фактором антириска развития ССЗ-АС у женщин в постменопаузе.

В третьем разделе таблицы 6 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС у женщин но результатам двух обследований в репродуктивном и постменопаузальном периодах и прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

R3 = 0,0577 + 0,1169 х А(2) + 0,1027 х В(]) + 0,4805 х С (1),

где А(2) - наличие курения на 2 этапе, В(1) - ГХС на 1 этапе , С (1), - категория МК 8-1 (предсердные, узловые или желудочковые экстрасистолы > 10% от зарегистрированных сердечных циклов) на 1 этапе. Наличие курения, ГХС и МК 8-1 - независимые ФР ССЗ, обусловленных АС у женщин по результатам двух исследований.

ФР, выявленные на 1,2 и обоих этапах для прогноза ОП, представлены в таблице 7. Из первого столбца таблицы 7 следует, что риск развития ОП у женщин репродуктивного периода может быть вычислен по формуле:

R4 = 1,2774 - 0,0086 х А - 0,0775 х В - 0,0853 хС - 0,0686 xD - 0,0205 х Е ,

где А- минимальный вес в возрасте 25 лет, В - ФА в возрасте 25 лет, С- KCJI, D - регулярность менструаций, Е - количество беременностей. Все показатели являются независимыми факторами антириска ОП у женщин репродуктивного периода.

Во втором разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ОП у женщин постменопаузального периода. Прогностическое уравнение будет выглядеть следующим образом:

R5 = 0,3532 + 0,0187 хА+ 0,0021 х В + 0,1438 хС + 0,4950 х D - 0,1173 хЕ -0,1658 xG - 0,1172 xF + 0,2868 хН,

где А - ПМ, В - уровень ОЩФ, С - наличие переломов у матери, D - наличие переломов у отца, Е - потребление молочных продуктов после 50 лет, G - количество потребляемой жирной пищи, F - f ДАД, Н - ГТГ. При этом ФР ОП у постменопаузальных женщин являлись длительность менопаузы, уровень ОЩФ, наличие переломов костей у матери и отца и ГТГ, а факторами антириска ОП - уровень потребления молочных продуктов в возрасте после 50 лет и жирной пищи, повышенное ДАД.

Факторы риска ОП, полученные в результате многомерного регрессионного анализа

Прогноз развития Прогноз развития Прогноз развития

Факторы/ антифакторы риска ОП по 1 этапу ОП по 2 этапу ОП по 1 и 2 этапам

В Р 3 Р 3 Р

Константа а 1,2774 0,0001 0,3532 0,0435 0,6328 0,0001

Мин.вес в 25 лет 0,0086 0,0151 - -

ФА в 25 лет 0,0775 0,0052 - - -0,0699 0,0083

КСТ 0,0853 0,0333 - - - -

Регулярность менструаций 0,0686 0,0407 - - - -

Количество беременностей 0,0205 0,0569 - - - -

ПМ - - 0,0187 0,0002 0,0258 0,0001

Уровень ОЩФ - - 0,0021 0,0021 - -

Переломы у матери - - 0,1438 0,0164 - -

Переломы у отца - - 0,4950 0,0004 - -

Потребление молока > 50 лет - - -0,1173 0,0034 - -

Потребление жирной пищи - - -0,1658 0,0001 - -

Т ДАД - - -0,1172 0,0489 - -

ГТГ - - 0,2868 0,0002

КСЛ - - - - -0,0996 0,0206

Уровень ХС ЛВП(1) - - - - 0,2387 0,0594

ИК(2) - - - - -0,0992 0,0137

Примечания- - показатель первом этапе;(2) - показатель на втором этапе, р - коэффициент регрессии; р - достоверность.

В третьем разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ОП у женщин по результатам двух этапов: в репродуктивном и постмено-паузальном периодах. Прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

Я6 = 0,6328 - 0,0699 хА + 0,0258 * В - 0,0996 хС + 0,2387 х 0(1) - 0,0992 х Е(2), где А - уровень ФА в 25 лет, В - ПМ, С - КСЛ, Э - уровень ХС ЛВП на 1 этапе, Е - ИК на 2 этапе. Все показатели являются независимыми ФР ОП.

ФР, выявленные на первом, втором и обоих этапах для прогноза сочетанной патологии (ССЗ-АС и ОП), представлены в таблице 8. В первом столбце таблицы 8 представлены показатели, определяющие риск развития сочетанной патологии ССЗ -АС и ОП, прогноз развития которых у женщин в репродуктивном периоде может быть вычислен по формуле:

И7 = - 0.0576 + 0,1008 хх А + 0,1110 хх В + 0,8457 х о,

где А - ЧСС, В - уровень глюкозы натощак, С - категория МК 1-3-4. Они являются независимыми ФР сочетанной патологии.

Таблица 8

Факторы риска ССЗ-АС и ОП, полученные в результате многомерного регресси-

онного анализа

Факторы/ антифакторы риска Прогноз развития ССЗ-АС +ОП по 1 этапу Прогноз развития ССЗ-АС + ОП по 2 этапу Прогноз развития ССЗ-АС +ОП по 1 и 2 этапам

0 Р Р Р 3 Р

Константа - а -0,0576 0,3685 0,0724 0,6028 0,1336 0,4322

ЧСС (]) 0,1008 0,0282 _ _ 0,0858 0,0660

Уровень глюкозы натощак 0 1110 0 0395 - - - -

МК 1-3-4 0,8457 0,0043 - - - -

°ЩФЙ - 0,0010 0,0575 0,0015 0,0144

Потребление молока после 50 лет -0,1251 0,0006 -0,0969 0,0078

Переломы у отца - 0,4003 0,0006 -

Потребление жира - - - - 0,0724 0,0268

МК7-3(2, _ _ _ _ 0,2802 0,0390

ПМ - - 0,0154 0,0015 - -

Примечания. - показатель на первом этапе; - показатель на втором этапе; р - коэффициент регрессии, р - достоверность.

Во втором разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС и ОП у женщин постменопаузального периода. Прогностическое уравнение представлено ниже:

1*8 = 0,0724 + 0,0010 х А -0,1251 х В + 0,4003 х С + 0,0314 хБ, где А - уровень ОЩФ, В - потребление молочных продуктов в возрасте после 50 лет, С - переломов костей у отца, Б- ПМ, которые являются независимыми ФР

В третьем разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС и ОП у женщин по результатам двух этапов в репродуктивном и постменопаузальном периодах. Прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

Ш> = 0,1336 - 0,0858 X А(1) + 0,0015 х В(2) - 0,0969 х С - 0,0724 х В + 0,2802 х Е(2) где А - ЧСС, В - уровень ОЩФ, С - потребление молочных продуктов после 50 лет, Б - количество потребляемой жирной пищи, Е - категория МК 7-3.

Если при подстановке показателей пациентки в вышеприведенные уравнения итоговый риск будет равен, например, 0.671, то это будет означать, а) что ее индивидуальный риск развития сочетанной патологии составляет 67%; б) что из всех

женщин, имеющих такие же, как у нее, значения пяти показателей, примерно две трети (т.е. именно 67,1%) будут иметь в постменопаузальном периоде ССЗ-АС и ОП; в) результат свидетельствует о высоком индивидуальном риске развития как изолированной так и сочетанной патологии и необходимости проведения профилактических мероприятий.

Часть II. Одномоментное сравнительное исследование КМ и влияния на нее эндокринно-обменных факторов у женщин с ХМ и ЕМ

У женщин с ХМ остеопения выявлена в 40% случаев, ОП - в 25%: В группе женщин с ЕМ(2) остеопения встречалась в 45% случаев, ОП - в 24%. Сравнительный анализ показал, что женщины с ХМ имели более низкую МПК в области Ы-Ь4, чем в группе с ЕМ(2) (р<0,05). В области шейки бедра и проксимального отдела бедра показатели МПК значимо не различались в этих же группах (таблица^.

Таблица 9

Средние значения МПК в различных отделах скелета в группах наблюдения

Показатели Группы

ХМ, п = 92 ЕМ(2),п= 168

Ы-Ь4 МПК, г/см2 0,917 ±0,12 0,928 ±0,01*

Т-крит, СО -1,15 ± 0,11 -1,05 ±0,1'

Шейка бедра МПК, г/см2 0,761 ± 0,09 0,757 ± 0,01

Т-крит, СО -1,2 ±0,97 -1,17 ±0,08

Проксимальный отдел бедра МПК, г/см2 0,9 ±0,15 0,898 ± 0,009

Т -крит, СО -0,67 ± 0,86 -0,5 ± 0,075

Примечание: * - р<0,05 - сравнение показателей между группами ХМ и ЕМ

При анализе МПК в отдельных участках скелета было обнаружено, что доля остеопении и ОП в позвоночнике у пациенток с ХМ была сходна с таковой в группе с ЕМ(2). В области шейки бедра остеопения и ОП выявлены у 56% женщин с ХМ, что в 1,3 больше чем при ЕМ(2) - 43 %, в то время как средние значения МПК у женщин с разными типами менопаузы значимо не различались. Аналогичные изменения были обнаружены и в проксимальном отделе бедра, у пациентов с ХМ остеопения и ОП выявлены в 41% случаев, что на 10% больше чем в группе с ЕМ (Рисунок 8).

Поясничный отдел позвоночника

Шейка бедра

Проксимальный отдел бедра

норма

17%

60%'

остеопения

остеопороз

15%

44%

59%

-23%

\

г

■

. 41%

ХМ (п = 90)

4%

/

к

, 37%

27%

37%

36%

51%

К

32%

ш; кт

— _16%

45%

39% ЕМ, (п = 101)

20% 15% 57%

\

- 4 39%

6%

Р■ Г

25%

" 29%

28%

ЕМ2 (п = 168)

/

69%

Рис. 8 Частота остеопении и ОП в группах наблюдения.

У женщин с ХМ доля пациентов с ОП составила 15%, и была такой же, как у женщин с ЕМ , а доля пациентов, имеющих остеопению, была в 1,5 раза больше, несмотря на то, что продолжительность менопаузы после гистерэктомии была почти в 2 раза меньше.

В результате анализа наиболее часто встречающихся климактерических симптомов - приливов и повышенного потоотделения было выявлено, что частота этих симптомов достоверно больше у женщине с ХМ, чем с ЕМ(1) (р<0,05). В группе ХМ низкая МПК ассоциировалось с наличием приливов и повышенного потоотделения: у женщин с ОП и остеопенией приливы встречались в 2 раза чаще, а повышенное потоотделение в 1,5 раза чаще, чем у женщин с нормальной МПК. При ЕМ частота приливов достоверно не различалась среди пациенток с низкой и нормальной КМ (Таблица 10).

Таблица 10

Частота вазомоторных симптомов у женщин с разными типами менопаузы

Показатели ХМ, п = 92 ЕМ(1),п= 101 ЕМ(2),П= 168

Норма п=32 ОП+ ОП-я п=60 Норма п=12 ОП+ ОП-я п=91 Норма п=52 ОП+ ОП-я п=116

Приливы, п (%) 16(50) 57(95)** 5(42) 41 (45) 21 (40) 56 (48)

Повышенное потоотделение, п (%) 10 (37) 31 (52)* 6(50) 40 (44) 11(21) 31 (27)

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,001 сравнение между нормальной и низкой МПК в группе ХМ.

Определение общих и специальных лабораторных показателей, характеризующих гормональный, костный и минеральный обмены в обеих группах продемонстрировало отклонение ряда показателей от нормальных значений.

При исследовании половых гормонов были получены низкие уровни эстрадиола и повышенные уровни гонадотропинов как при ЕМ так и ХМ. Такое соотношение эстрадиола и гонадотропинов является универсальной характеристикой менопаузы. Содержание ФСГ было ниже у женщин с ХМ, по сравнению с ЕМ (р<0,05). Это, по- видимому, можно связать с индивидуальной вариабельностью ФСГ. А уровень ДГЭАС у этих женщин был повышен, по сравнению с ЕМ (р<0,01), что возможно связано с лучшей функцией надпочечников у более молодых женщин. При ХМ отмечена прямая связь между эстрадиолом и МПК шейки бедра (г = 0,25, р = 0,04) и дистального отдела лучевой кости (г = 0,31, р = 0,05). У женщин с ЕМ выявлена ассоциация между низким уровнем эстрадиола и низкой МПК во всех обследованных регионах скелета: с МПК позвоночника (г = 0,34, р = 0,01); с МПК проксимального отдела бедра (г = 0,34, р = 0,008) и дистального отдела лучевой кости (г = 0,38, р = 0,01). Ассоциации между ФСГ, ДГЭАС, тестостероном и МПК не обнаружено. Уровни ТТГ, ТЗ, Т4 св. не ассоциируются со степенью снижения МПК. Показатели фосфорно-кальциевого обмена сохранялись в пределах нормальных значений при ХМ и ЕМ.

При исследовании липидного профиля повышение уровней ХС ЛНП имело место у 52% женщин с ХМ и у 80% женщин с ЕМ. Помимо значительного повышения наиболее атерогенной фракции ХС ЛНП, у женщин с ЕМ выявлялись более низкие уровни ХС ЛВП, что обуславливало у них наличие более высокого КА (3,3 vs 2,5, р<0,05). У пациенток с ХМ существовала корреляционная связь между ХС ЛНП и МПК шейки бедра (г = -0,58, р = 0,001) и МПК дистального отдела лучевой кости (г = -0,53, р =0,007). Ассоциация была также отмечена между высоким уровнем ТГ и низкой МПК позвоночника (г = - 0,54, р = 0,06), между снижением МПК шейки бедра и высоким КА (г = -0,51, р = 0,008). У женщин с ЕМ прослеживалась достоверная обратная корреляционная связь между ТГ и МПК проксимального отдела бедра (г = - 0,33, р =0,05). МПК во всех измеренных отделах скелета прямо коррелировала с ИК: в позвоночнике г = 0,27 (р =0,004), в шейке бедра - г = 0,31 (р = 0,001), в проксимальном отделе бедра г = 0,32 (р = 0,001).

Результаты медикаментозного лечения остеопении при ХМ и остеопо-роза при ЕМ

Улучшение самочувствия на фоне лечения ЗГТ в виде уменьшения или исчезновения приливов отмечали все пациентки с ХМ. Препараты, применяемые в качестве ЗГТ, способствовали повышению уровня эстрадиола в периферической крови, и наибольшая насыщенность им отмечалась при лечении Эстрофемом. ЗГТ также способствовала снижению уровня ОХС, ХС ЛНП и КА. Наиболее выраженным липид - снижающим эффектом обладал Эстрофем (Рисунок 9).

Снижение уровня ОХС после 12 месяцев ЗГТ составило 11,5% по сравнению с ГС (р<0,05). Это сопровождалось снижением ХС ЛПНП на 18,5% в сравнении с ГС (р<0,01). Уровень ТГ достоверно снизился на 17,5% по сравнению с ГС. Показатели кальций-фосфорного обмена оставались без существенной динамики.

После 12 месяцев терапии все 3 препарата способствовали приросту МПК в позвоночнике. Наибольший эффект на МПК позвоночника по сравнению с исходным уровнем и пациентами, получающими кальций и не получающих никакой терапии, оказывал Клиогест (4,2%, 6,12%, 6,21% соответственно). Самое слабое воздействие на МПК было выявлено у Трисеквенса (1,9%, 4%, 4,23%), а Эстрофем занимал промежуточное положение (3,3%, 5,4%, 5,58%). Влияние на шейку бедра было выражено значительно меньше у всех препаратов, но, тем не менее, снижения МПК ниже исходных значений на фоне ЗГТ не наблюдалось.

Общий холестерин (мг/дл)

223

200

196

204

Долечения Эстрофем Клиогест Трисеквенс (п = 37) (п = 17) (п — 11) (п = 9)

Коэффициент атерогенности

Долечения Эстрофем Клиогест Трисеквенс (п = 37) (п=Т7) (п — 11) (п = 9)

Эстрадиол (пмоль/л)

ХС ЛНП (мг/дл)

Долечения Эстрофем Клиогест Трисеквенс (11 = 37) {п= 17) (11 = 11) (п = 9)

Долечения Эстрофем Клиогест Трисеквенс (п = 37) (п = 17) (п = 11) (л = 9)

Рис. 9 Уровни (медиана и квартили) эстрадиола, ОХС, ХС ЛНП, и значения коэффициента атерогенности.

Общий прирост МПК на фоне ЗГТ составил в позвоночнике 3,1% по сравнению с исходным уровнем (р = 0,01), 5,2% - по сравнению с МПК на фоне приема витамина БЗ (р = 0,001) и 5,48% по сравнению с МПК у женщин, оставшися без лечения (р<0,001). У пациенток, лечившихся препаратами кальция с витамином ЙЗ, было отмечено незначительное снижение МПК в позвоночнике на 1,3%, в то время как в шейке бедра МПК оставалась стабильной. У женщин, не получавших терапии была отмечено дальнейшее снижение МПК в центральном и периферическом скелете на 1,6% и 1,2% соответственно (Рисунок 10).

Позвоночник ■ Шейка бедра

ЗГТ + Ca+Vit D3 Ca + Vit D3 Без лечения

Рис. 10 Динамика МПК без терапии, на фоне ГЗТ и лечения препаратами кальция с витамином ЭЗ у женщин с ХМ.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, определяемыми в первые 3-4 месяца терапии были увеличение МТ в 5,4% и боли в области молочных желез в 8%, пастозность нижних конечностей в 2,7% случаев, которые не потребовали отмены препарата.

Женщины с ЕМ и установленным диагнозом ОП (п=45), через 12 месяцев лечения продемострировали достоверный прирост МПК (по сравнению с исходным уровнем) в области Ы - Ь4 на фоне лечения Алендронатом в дозе 10 мг/сут. (8,2%, р<0,0001), в дозе 70мг 1 раз в неделю (7,4%, р<0,0001). В шейке бедра прирост КМ составил 3% на фоне терапии Алендронатом в дозе 10 мг. в сутки (р<0,05) и 3,6% - при лечении Алендронатом 70 мг 1 раз в неделю (Рисунок 11).

8,2%

Позвоночник ■ Шейка бедра

7,4%

3,0%

3,6%

1,0%

-0,5%

Фосамакс 10 мг. Фосамакс 70 мг. 1раз в нед. Кальций D3

Рис. 11 Динамика изменений МПК в основной группе и ГС за 12 месяцев.

При сравнении динамики МПК между основными группами и ГС в области LI - L4 (6,89% и 5,83%) и в шейке бедра (3,9% и 4,4%) прирост МПК был достоверно больше, чем в ГС (р<0,0001 и р<0,01 соответственно). В позвоночнике отмечен постепенный прирост МПК у всех женщин, несмотря на схему приема препарата. В шейке бедра у 4 (19%) женщин, принимавших Алендронат по 10 мг/сут. и у 2 (8,3%), лечившихся Алендронатом по 70 мг 1 раз в неделю, МПК умеренно снизилась.

Средние показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма при двух режимах лечения Алендронатом находились в пределах нормальных значений как до так и после терапии, однако достоверное снижение ионизированного кальция и неорганического фосфора в этих рамках свидетельствовало о наличии слабого гипофосфатемического и гипокальциемического эффектов. На фоне терапии Алендронатом 70 мг 1 раз в неделю отмечено достоверное повышение уровня ПТГ в крови на 31% после 12 месяцев терапии в ответ на небольшое уменьшение кальция, которое в свою очередь привело к снижению уровня неорганического фосфора.

Переносимость препарата оценивалась на каждом визите, и основные жалобы были отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта в виде болей в эпи-гастральной области, тошноты, изжоги и запоров. При лечении Алендронатом в дозе 10 мг/сут. нежелательные явления были выявлены у 20% пациенток, на фоне терапии Алендронатом 70 мг 1 раз в неделю - у 7%. В ГС нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта имели место в 9% случаев и проявлялись в виде запоров, которые характерны для препаратов кальция.

Таким образом, по результатам исследования, женщины с ХМ, которые в среднем были на 10 лет моложе женщин с ЕМ продемонстрировали более выраженное снижение МПК в позвоночнике по сравнению с группой ЕМ2, в которой частота остеопении и ОП приближалась к популяционной. Снижение КМ в области шейки бедра в 1,3 раза чаще встречалось у женщин с ХМ, несмотря на 10-летнюю разницу в возрасте. На основании обнаруженных различий можно предположить, что женщины с ХМ являются более угрожаемым контингентом в развитии переломов шейки бедра. У женщин с ХМ среди клинических симптомов доминировали приливы и повышенное потоотделение, у женщин с ЕМ - обменные процессы. ЗГТ эффективно уменьшает клинические и метаболические проявления менопаузы.

ВЫВОДЫ

1. Впервые выполнено когортное проспективное 15-летнее исследование по изучению сочетанной патологии (сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и остеопороза) и общих факторов риска этих заболеваний у жен-

щин при переходе из репродуктивного в постменопаузальный период. Было показано, что в постменопаузе сочетание этих заболеваний встречалось у 8 % женщин.

2. Проспективное наблюдение показало значительное увеличение в данной когорте с возрастом частоты биологических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом: артериальной гипертонии в 2 раза, гипер-липидемии в 1,3 раза, гипертрипшцеридемии в 6 раз, гипершикемии в 2,2 раза, а также избыточной массы тела на 9% и метаболического синдрома в 2 раза.

3. Частота остеопороза и остеопении в одномоментном исследовании постменопау-зальных женщин (средний возраст 56 ± 0,34 год) составила 24% и 45% соответственно. Переломы периферических костей развивались в 2,3 раза чаще у женщин с низкой костной массой и в 5 раз чаще у женщин с ранней менопаузой чем с поздней. К факторам риска ОП отнесены: периферические переломы ((Ж = 1,6), отягощенная наследственность (переломы костей у матери) (СЖ = 2,4), индекс массы тела ниже 20 кг/м2 в возрасте до 25 лет (ОЯ = 5,3), недостаточное потребление продуктов содержащих кальций (ОЯ=4,8), низкая физическая активность (ОЯ = 2,2), курение 10 и более сигарет в день (ОЯ = 4,62), ранняя менопауза (011 = 3,32).

4. Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормальных значений. У женщин с остеопоро-зом маркеры костного образования (остеокальцин, костная щелочная фосфа-таза и С-терминальный пропептид проколлагена 1 типа) и костной резорбции (С-телопептид) также находились в пределах референсных значений. Минеральная плотность кости во всех отделах скелета обратно коррелировала с маркерами костного образования, корреляции с маркером костной резорбции отмечено не было. Корреляционной связи между биохимическими показателями костного обмена и липопротеидами отсутвовали.

5. Недостаточная физическая активность встречалась с одинаковой частотой у условно «здоровых» женщин, с сердечно-сосудистыми заболеваниями и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с остеопорозом (р<0,05). При анализе ассоциации курения с изолированной или сочетанной патологией было показано, что частота курения в группе с сердечно-сосудистыми заболеваниями была достоверно выше, чем в группе условно «здоровых» (р<0,05), а в группе пациенток с остеопорозом не отличалась от группы «здоровых». Фактор курения при остеопорозе становился значимым при выкуривании 10 и более сигарет в день. Курение и потребление алкоголя оказались более чувствительными факторами риска к сердечнососудистой системе, а недостаточная ФА - к костной ткани. Повышенный уровень стресса в 3,5 раза увеличивал частоту сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, но не влиял на развитие остеопороза.

6. Социальный статус и показатели репродуктивной функции женщин оказывали значимое влияние на формирование факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Частота факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и низкой минеральной плотности кости больше у одиноких и неработающих женщин. Низкая минеральная плотность кости, в отличие от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний чаще встречалась у женщин с высшим образованием. Нерегулярный менструальный цикл, позднее начало менструаций, большое количество беременностей и родов, продолжительность менопаузы значимо повышали уровни факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

7. Между биологическими факторами риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом выявлены следующие связи: нормальная минеральная плотность позвоночника и шейки бедра прямо ассоциировалась с артериальной гипертонией, минеральная плотность проксимального отдела бедра обратно коррелировала с общим холестерином и холестерином - липопротеидов высокой плотности. Низкая минеральная плотность кости ассоциировалась с гипертриглицеридемией.

8. Определены общие факторы риска ССЗ, обусловленных АС и ОП и их прогностическое значение, что может быть использовано для формирования групп высокого риска по обоим заболеваниям. Результаты попарного сравнения и многомерного анализа свидетельствуют о приоритетном вкладе в риск развития сочетанной патологии ряда показателей: гипертриглицеридемии, высокого индекса атерогенности, повышенной частоты сердечных сокращений, изменений на электрокардиограмме, соответствующих категориям МК 1-3-4 и 7-3, низкого роста после 25 лет, наличия переломов костей в семейном анамнезе, повышенных уровней глюкозы натощак, общего кальция и общей щелочной фосфатазы, продолжительности менопаузы, нарушений менструального цикла (олигоменорея), раннего начала менопаузы.

9. Частота остеопении и остеопороза у женщин с хирургической и естественной менопаузой была сходной и составила 40% , 25% и 45% и 24% соответственно. У больных с хирургической менопаузой костная минеральная плотность была достоверно ниже в позвоночнике, чем у женщин с естественной менопаузой При анализе минеральной плотности в отдельных участках скелета было выявлено, что доля остеопении и остеопороза позвоночника в группе с хирургической менопаузой была сходна с таковой в группе с естественной менопаузой. В области шейки бедра у женщин с хирургической менопаузой остеопения и остеопороз развивались в 1,3 чаще, чем в группе с естественной менопаузой, что делает эту группу более угрожаемой по развитию переломов шейки бедра и требует динамического наблюдения за этим отделом скелета.

10. При хирургической менопаузе отмечена прямая связь между между уровнем эстрадиола в крови и минеральной плотностью шейки бедра (г = 0,25) и дис-тального отдела лучевой кости (г = 0,31). У женщин с естественной менопаузой отмечена прямая корреляционная связь эстрадиола с минеральной плотностью всех обследованных отделов скелета.

11. При исследовании липидного профиля повышенные уровни холестерина-ли-попротеидов низкой плотности отмечены у женщин с естественной менопаузой в 1,5 раза чаще, чем с хирургической менопаузой. У женщин с естественной менопаузой общий холестерин коррелировал с минеральной плотностью шейки бедра (г = -0,23), а уровень триглицеридов - с проксимальным отделом бедра (г = -0,23). При хирургической менопаузе отмечена корреляция холестерина - липопротеидов низкой плотности с минеральной плотностью шейки бедра (г = -0,58) и дистального отдела лучевой кости (г = -0,53), а также уровня триглицеридов с минеральной плотностью позвоночника (г = -0,54).

12. Лечение женщин с хирургической менопаузой и остеопенией половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина Б в течение 1 года приводила к увеличению минеральной плотности в позвоночнике на 3,1 %, в шейке бедра - на 1,5% и положительным сдвигам эндокринно-обменных процессов. Патогенетическая терапия Алендронатом в комбинации с препаратами кальция и витамина БЗ у женщин с естественной менопаузой и остеопорозом приводила к значительному повышению минеральной плотности на 8,2% в позвоночнике и на 3% в шейке бедра( при ежедневном назначении 10 мг/сут.) и на 7,4% и 3,6% соответственно (при еженедельном приеме 70 мг), в то время как препараты кальция с витамином Б оказывали слабый антирезорбтивный эффект и способствовали сохранению костной ткани только в позвоночнике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп высокого риска по развитию сочетанной патологии сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и остеопороза, целесообразно использовать выделенный комплекс ФР: ГТГ, высокий ИА, повышенной ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 1-3-4 и 7-3, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОЩФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), раннее начало менопаузы.

2. Для женщин репродуктивного возраста и постменопаузального периода индивидуальный риск сочетания ССЗ-АС и ОП может быть получен с помощью специальных формул, вычисленных с использованием многомерной логистической

регрессионной модели. Определение прогноза развития заболеваний с помощью простых и доступных показателей, полученных с помощью опроса или обследования позволит рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения в связи с невысокой доступностью денситометрии.

3. Для выявления ранних изменений МПК рекомендуется проводить костную рентгеновскую денситометрию поясничного отдела позвоночника и особенно проксимального отдела бедра всем женщинам с хирургической менопаузой и естественной менопаузой, находящихся в группе высокого риска.

4. У женщин с постменопаузальным ОП необходимо оценивать параметры кальций-фосфорного обмена для дифференциальной диагностики с другими метаболическими костными заболеваниями, и обменно-эндокринных параметров с целью оценки степени эстрогенного дефицита, выраженности изменений липиднош профиля для выбора правильных профилактической или лечебной тактик.

5. Препараты кальция обладают слабым антирезорбтивным эффектом, хорошо переносятся и могут широко назначаться д ля профилактики остеопороза. Стероидные половые гормоны оказывают умеренный антирезорбтивный эффект, параллельно влияя на обменно-эндокринные параметры, и могут быть рекомендованы для профилактики остеопении у женщин, имеющих вазомоторные, нейровегетативные или другие проявления дефицита эстрогенов. Алендронат в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 значительно снижает скорость потери костной ткани при постоянном приеме не менее 12 месяцев и рекомендуется для приема у женщин с установленным ОП или выраженной остеопенией.

6. Для мониторинга терапии и мотивации пациента для дальнейшего лечения ОП необходимо выполнять рентгеновскую костную денситометрию с периодичностью 1 раз в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Насонов Е.Л., Беневоленская Л.И., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Патогенез остеопороза: анализ иммунологических механизмов. Клин ревматол 1996; 3:2-11.

2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А, Беневоленская Л.И., Насонова В.А. Фармакотерапия остеопороза: возможность использования бисфосфонатов. Клин мед 1996; 9: 16-22.

3. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А, Насонова В.А. Остеопороз: ревматологические перспективы. Тер архив 1997; 5:5-9.

4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А, Муравьев Ю.В., Гуща Г.Г. Место миакальцика (синтетический кальцитонин лосося) при лечении и профилактике остеопороза. Тер архив 1997; 5: 86-8.

5. Скрипникова И.А. Профилактика и лечение остеопороза. РМЖ 1997; 5(15): 956-61.

6. Насонов ЕЛ, Скрипникова И.А, Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва «СТИН» 1997; 429 с.

7. Насонова В.А., Скрипникова И.А., Насонов E.JI. Остеопороз и ревматические заболевания. Материалы II Национальной Ассамблеи «Охрана репродуктивного здоровья населения». Москва 1997; 91.

8. Лепарский Е.А., Скрипникова И.А. Экономические аспекты профилактики остеопороза в России. Материалы научно-практич конф «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» 1997; 137-8.

9. Krasnopolsky VI, Rubchenko TI, Pisarevskaja MA, Skripnikova LA. DXAinvestigations of bone mineral density in surgical and natural menopausal women. 13 th Congress of the european association of gynaecologists and obstetricians. Jerusalem, Israel 1998; 52.

10. Krasnopolsky VI, Laricheva IP, Rubchenko TI, Skripnikova IA, Pisarevskaja MA. DXA investigations of bone mineral density in surgical menopausal women. 3rd International Symposium Women's health and menopause. Risk Reduction Strategies Improved Quality of Health. 1998; 52.

11. Рубченко Т.И., Скрипникова И.А., Ларичева И. П., Лукашенко С.Ю. Минеральная плотность костной ткани у женщин с естественной менопаузой как показание для заместительной гормональной терапии. Материалы IV Росс нац конгр «Человек и лекарство». Москва 1999; 224-5.

12. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Рубченко Т.Н., Писаревская М.А., Краснополь-ский В.И., Бакулин А.В., Мурашко Л.М. Минеральная плотность костной ткани у женщин с хирургической менопаузой. Остеопороз и остеопатии 1998; 3:17-20.

13. Скрипникова И.А., Илич-Стоянович О. Реабилитация скелетно-мышечной системы при остеопорозе. Остеопороз и остеопатии 1999; 2: 26-31.

14. Писаревская М.А., Краснопольский В.И., Рубченко Т.И., Скрипникова И.А. Сравнительная эффективность трех методов остеоденситометрии в диагностике постменопаузального остеопороза. Материалы V Поволжской научно-практич конф «Современные методы диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии» 1999; 132-4.

15. Skripnikova IA, Leparski ЕА, Murashko LM, Kalitka AV. Treatment of postmenopousal osteoporosis with alendronate. Fifth workshop on Bisphoshonates. Davos, Switzerland 2000; 26(3), Suppl.: В 55.

16. Скрипникова И.А., Кудрявцев П.С., Оганов B.C., Олферьев A.M. Изучение факторов риска, детерминирующих развитие остеопороза и сердечнососудистых заболеваний у женщин в постменопаузальном периоде. Материалы III Росс симпоз по остеопорозу. Санкт-Петербург 2000; 115.

17. Скрипникова И.А. Бисфосфонаты в лечении остеопороза. Материалы III Росс симпоз по остеопорозу. Санкт-Петербург 2000; 52-3.

18. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Мурашко Л.М., Калитка A.B. Опыт применения Витрум-кальций D3 для профилактики постменопаузального остеопоро-за. Материалы III Росс симпоз по остеопорозу. Санкт-Петербург 2000; 140.

19. Скрипникова И.А., Лепарский Е.А., Оганов B.C., Калитка A.B., Мурашко Л.М. Лечение постменопаузального остеопороза миакальциком - назальным аэрозолем. Остеопороз и остеопатии 2001; 1: 16-9.

20. Скрипникова И.А. Факторы риска, детерминирующие развитие остеопороза и ИБС у женщин постменопаузального периода. Материалы II конф с междунар участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии». Москва 2003; 180.

21. Скрипникова И.А. Остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом у женщин постменопаузального периода. Материалы I Росс конгр по остеопорозу. Москва 2003; 32.

22. Новиков В.Е., Оганов B.C., Скрипникова И.А. Клиническая интерпретация данных остеоденситометрии. Материалы I Росс конгр по остеопорозу. Москва 2003; 70.

23. Рубченко Т.И., Лукашенко С.Ю., Скрипникова И.А. Минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков и шейки бедра у женщин с естественной и хирургической менопаузой. Материалы I Росс конгр по остеопорозу. Москва 2003; 103.

24. Рубченко Т.И, Лукашенко С.Ю., Власова И.М., Скрипникова И.А. Влияние Эстрофема на трабекулярную и «интегральную» костную ткань у женщин с хирургической менопаузой. Материалы I Росс конгр по остеопорозу. Москва 2003; 160.

25. Скрипникова И.А., Косматова О.В. Фосамакс (Алендронат) в лечении постменопаузального остеопороза. Материалы I Росс конгр по остеопорозу. Москва 2003; 161.

26. Скрипникова И.А. Взаимосвязь генерализованного остеопороза и сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом у женщин постменопаузального периода. Интегральный подход к профилактике заболеваний менопаузы. Остеопороз и остеопатии 2002; 3: 27-31.

27. Скрипникова И.А. К вопросу о патогенетической взаимосвязи и профилактике заболеваний поздней менопаузы. Профил забол укреп здор 2003; 4: 2833.

28. Скрипникова И.А., Косматова О.В. Результаты длительного лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом - фосамаксом. Остеопороз и остеопатии 2004; 1: 16-9.

29. Скрипникова И.А. Рекомендации по использованию ультразвуковой техники для диагностики остеопороза. Остеопороз и остеопатии 2004; 1: 32.

30. Новиков В.Е., Скрипникова И.А., Косматова О.В., Поддубская Е.А. Сравнение рентгенографии и моментальной оценки позвоночника при денситоме-трии. Материалы II Росс конгр по остеопорозу. Москва 2005; 81.

31. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Новиков В.Е., Рожинская Л.Я., Дзерано-ва Л. А., Крыжова Н.С., Сметник В.П., Юренева C.B., Тагиева А.Н. Результаты открытого многоцентрового исследования эффективности и переносимости фосамакса 70 мг. 1 раз в неделю при постменопаузальном остеопорозе. Осте-опороз и остеопатии 2005; 3: 34-7.

32. Скрипникова И.А., Поддубская Е.А., Берзак Н.В., Рубченко Т.П. Современные подходы к диагностике и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с естественной и хирургической менопаузой. Пособие для врачей. ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава. Москва 2005; 32 с.

33. Диагностика остеопороза. В кн. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И.Беневоленской и О.М. Лесняк. Москва «ГЭОТАР - Медиа» 2005; 31-41.

34. Скрипникова И.А., Поддубская Е.А., Берзак Н.В., Рубченко Т.И. Современные подходы к диагностике и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с естественной и хирургической менопаузой. Профил забол укреп здор 2006; 3:7-15.

35. Воложин А.И., Оганов B.C. Серебренникова М.А. Скрипникова И.А., Дружинина P.A., Воложин Г.А., Новак С.Ю. Остеопороз. Москва, ООО «Практическая медицина» 2005; 238 с.

36. Скрипникова И.А., Рахманов A.C. Спорные вопросы остеоденситометрии. Остеопороз и остеопатии 2006; 1:31-3.

37. Скрипникова И.А., Новиков В.Е., Поддубская Е.А., Косматова О.В. Сравнение денситометрической моментальной оценки позвоночника и стандартной рентгенографии в диагностике переломов позвонков. Радиология - практика 2007; 1: 37-42.

38. Руководство по медицинской профилактике. Под ред. Р.Г.Оганова, Р.А.Хальфина. Москва «ГЭОТАР - Медиа» 2007; 460 с.

Заказ №190908/ Подписано в печать 19.09.2008 Тираж 150 экз.

ООО «Светлая линия», тел. (495) 988-44-09 e-mail: l_line@sovintel.ru

Актуальность проблемы

Атеросклероз и остеопороз относятся к ХНИЗ, характеризующимся вначале бессимптомным течением и развитием в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти. Осложнениями АС являются ИБС и тромбоз, а последствиями ОП - переломы костей.

ССЗ-АС являются основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве индустриально развитых стран (Оганов Р.Г., 2004, Чазов Е.И., 2005, Celermajer D.S., 2006). Риск преждевременной смерти от ССЗ-АС у женщин старше 50 лет составляет 31%., а от переломов шейки бедра у женщин того же возраста - 2,8%, что в четыре раза выше, чем от рака эндометрия и такой же, как от рака молочной железы (Cummings S, et al, 1989). Смертность в течение 1 года после перелома проксимального отдела бедра в различных городах России колебалась от 30,8 до 35,1 %, причем из выживших 78% спустя год после перелома и 65,5% спустя 2 года нуждались в постоянном уходе (Меньшикова JI.B. и соавт., 2002).

Причины развития АС и ОП до конца не изучены, однако, выявлены факторы риска этих заболеваний, которые являются основой концепции их профилактики. В последние годы появились факты о взаимосвязи ОП и ССЗ

АС. По данным эпидемиологических исследований снижение МПК на 1 СО от нормы увеличивает риск преждевременной смерти (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40-43% в течение последующих двух лет и особенно смерти от инсульта (Browner W.,1991, Browner W., 1993,Van der Recke A.P.,1996). Причем, аналогичные изменения были выявлены как у женщин в первые годы менопаузы, так и у женщин старше 70 лет. Кроме того, ОП нередко выявляется у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (Shane Е., 1997). Атеросклеротические изменения сосудов нередко сопровождаются кальцификацией бляшки, связанной с нарушением гомеостаза кальция (Agatson A.S.,1990).Y женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПК (Banks L.M.,1994,Vogt М.Т.,1997). Найдена зависимость между снижением МПК позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии (Barengolts E.L.,1998). Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, эктопической кальцификации и АС у одних и тех же пациентов объясняются не только независимым накоплением этих патологических состояний в пожилом возрасте, а имеют общую патогенетическую основу.

Помимо дефицита эстрогенов и основных предикторов АС и ОП (ХС ЛНП, ТГ и МПК) существует ряд модифицируемых ФР ССЗ-АС, сходных с таковыми при ОП: особенности питания, МТ, малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем, эндокринные заболевания — сахарный диабет, гипотиреоз. Ранее был выявлен интегральный характер некоторых ФР (ДАД, курения, низких уровней ОХС и индекса массы тела) не только в отношении риска развития и смерти от ССЗ, но и других ХНИЗ (Калинина A.M., 1993). Конкуренция этих факторов за развитие того или иного заболевания становится более очевидной у женщин в постменопаузальном периоде. Поэтому своевременное выявление ФР и влияние на них может способствовать предотвращению как ССЗ-АС, так и ОП или сдержать дальнейшее развитие этих заболеваний. Кроме того, в настоящее время появилась возможность многофакторной профилактики одними и теми же лекарственными препаратами, например, ЗГТ, СМЭР, возможно, статинами и бисфосфонатами.

Таким образом, между АС и ОП, развивающихся у женщин в постменопаузальном периоде выявлено много связующих звеньев, требующих подтверждения и систематизации. В связи с этим, решение следующих задач представляется наиболее важным и своевременным: определить с какой частотой развиваются ОП и ССЗ-АС у женщин постменопаузального периода, параллельно ли эти заболевания прогрессируют, действительно ли они имеют общие поведенческие и социальные факторы риска, какие комплексы факторов риска определяют их изолированное или сочетанное развитие, есть ли различия в развитии ОП и ССЗ-АС у женщин • с естественной и хирургической менопаузой. Знания о распространенности сочетанной патологии, о совместных факторах риска позволят одновременно формировать группы повышенного риска ССЗ-АС и ОП и проводить профилактику обоих заболеваний одними и теми же немедикаментозными средствами и лекарственными препаратами.

Вышеизложенная информация и определила цель данного исследования.

Целью данной работы явилось:

Изучение взаимосвязи ССЗ-АС и генерализованного ОП с у женщин постменопаузального периода для выявления комплекса общих ФР, определяющих развитие этих заболеваний на основании одномоментного и проспективного когортного исследований.

Задачами исследования ставились:

1. Оценить динамику ФР ССЗ-АС у женщин в репродуктивном периоде с последующим переходом в постменопаузальный период жизни.

2. Изучить влияние социальных и поведенческих факторов риска, наследственности (наличие переломов у ближайших родственников) на развитие ОП.

3. Изучить сочетанную распространенность ССЗ-АС и ОП у одних и тех же женщин в постменопаузальном периоде.

4. Выявить комплексы ФР, определяющие изолированное или сочетанное развитие ССЗ-АС и ОП и на их основе прогнозировать развития этих заболеваний с выделением групп повышенного риска.

5. Оценить особенности снижения костной массы у женщин с ЕМ и ХМ.

6. Исследовать связь биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования с МПК и липидным профилем у женщин' с ОП в постменопаузе.

7. Оценить влияние терапии половыми стероидными гормонами у женщин с ХМ на показатели гормонального и минерального обмена, липидного профиля и МПК.

8. Изучить эффективность патогенетической терапии у женщин с ЕМ по влиянию на показатели минерального обмена и МПК.

Научная новизна:

Впервые на репрезентативной выборке показано что сочетанная патология (ССЗ-АС и ОП) развивается у 8% женщин постменопаузального периода. Прослежена динамика традиционных ФР ССЗ-АС: АГ, ГХС, ГТГ, ГГЛ, ИМТ, МС, недостаточная ФА, употребление алкоголя) у женщин при переходе из репродуктивного в постменопаузальный период жизни и отмечен рост их уровней. Выявлены взаимосвязи между биологическими, социальными и поведенческими ФР ССЗ-АС и ОП.

Впервые определен комплекс ФР, определяющих сочетанное развитие ССЗ-АС и ОП: высокий ИА, ГТГ, повышенная ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 134 и 73, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОЩФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), ранее начало менопаузы. Определены панели факторов риска для прогноза изолированного или сочетанного течения этих заболеваний.

Статистическое моделирование риска развития ССЗ-АС, ОП и сочетанной патологии у женщин постменопаузального периода на основе данных проспективного исследования ( в репродуктивном периоде и постменопаузе), позволило выявить ФР влияющие на их изолированный и сочетанный прогноз и построить функции риска этих заболеваний.

Выявлены выраженные метаболические изменения (липидного профиля и МПК) как у женщин с ЕМ так и с ХМ. При анализе особенностей снижения МПК у женщин с разными типами менопаузы показано частое и раннее вовлечение в процесс шейки бедра и всего проксимального отдела бедра у женщин с ХМ, преобладание степени снижения костной массы в позвоночнике у женщин с ХМ по сравнению с ЕМ.

Практическая значимость:

В ходе исследования получены объективные данные о взаимосвязи ССЗ-АС и ОП, у женщин в постменопаузальном периоде, выделен комплекс ФР, определяющий их сочетанное развитие, разработаны прогностические уравнения, позволяющие определять абсолютный риск развития этих заболеваний у каждой пациентки.

Результаты внедрения в практику здравоохранения итогов исследования позволяют выделять группы риска не только с ССЗ-АС и ОП, но и с сочетанной патологией. Предложенные подходы формирования групп высокого риска ССЗ-АС и ОП на основании простых и доступных показателей позволяют рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения, в связи с невысокой доступностью рентгеновской денситометрии.

Выявленные особенности потери КМ у женщин с ЕМ и ХМ позволят оптимизировать профилактику и терапию ОП. Показана эффективность применения половых стероидных гормонов вместе с кальцием и витамином D3 для профилактики ОП у женщин с ХМ и антирезорбтивных препаратов - для лечения ОП у женщин с ЕМ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

У женщин в постменопаузальном периоде ССЗ-АС и ОП развиваются чаще изолировано, но у 8 % женщин имеется сочетание этих заболеваний. Наличие определенного комплекса ФР у пациентки создает предпосылки для развития сочетанной патологии ССЗ-АС и ОП. Такими ФР являются: высокий ИА, ГТГ, повышенная ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 134 и 73, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОЩФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), ранее начало менопаузы. Выделение общих ФР ССЗ-АС и ОП позволяет формировать группы повышенного риска по развитию этих заболеваний. Динамическая оценка факторов риска в репродуктивном, а затем в раннем постменопаузальном периоде является более информативной для прогноза развития как изолированной так и сочетанной патологии, чем однократное обследование. Социальные факторы и репродуктивные данные у женщин влияют на формирование биологических ФР: снижение КМ, АГ и ГХС чаще развиваются у одиноких и неработающих женщин, но низкая КМ преобладает у высокообразованных женщин в то время как АГ и гиперлипидемия чаще встречаются у женщин с низким образовательным статусом. АГ ГХС и снижение КМ ассоциируются с нарушениями менструального цикла (олигоменореей), ГХС - с поздней менархе, а низкая КМ — с ранним наступлением менопаузы.

Частота остеопении и ОП у женщин с ХМ и ЕМ практически одинакова, но доля пациенток с ХМ, имеющих низкую КМ в области шейки бедра в 1,3 раза больше, чем у женщин с ЕМ, что делает женщин с ХМ, которые в среднем на 10 лет моложе, чем с ЕМ, более угрожаемыми по развитию переломов шейки бедра и требует динамического наблюдения за этой областью скелета.

ЗГТ половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в течение 1 года у женщин с ХМ и остеопенией эффективна в профилактике ОП: приводит к увеличению МПК в позвоночнике на 3,1%, в шейке бедра - на 1,25% и положительным сдвигам эндокринно-обменных процессов (повышению уровня эстрадиола, снижению атерогенных фракций липидов и КА).

Патогенетическая терапия Алендронатом в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 у женщин с ЕМ и ОП приводит к значительному повышению МПК в позвоночнике на 8,2% при ежедневном приеме 10 мг препарата, на 7,4% - при однократном еженедельном приеме 70 мг препарата и в шейке бедра на 3% и 3,6% соответственно, в то время, как препараты кальция с витамином D3 оказывают слабый антирезорбтивный эффект и способствуют сохранению костной ткани только в позвоночнике.

ВЫВОДЫ

1. Впервые выполнено когортное проспективное 15-летнее исследование по изучению сочетанной патологии (сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и остеопороза) и общих факторов риска этих заболеваний у женщин при переходе из репродуктивного в постменопаузальный период. Было показано, что в постменопаузе сочетание этих заболеваний встречалось у 8% женщин.

2. Проспективное наблюдение показало значительное увеличение в данной когорте с возрастом частоты биологических факторов риска сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом: артериальной гипертонии в 2 раза, гиперлипидемии в 1,3 раза, гипертриглицеридемии в 6 раз, гипергликемии в 2,2 раза, а также избыточной массы тела на 9% и метаболического синдрома в 2 раза.

3. Частота остеопороза и остеопении в одномоментном исследовании постменопаузальных женщин (средний возраст 56±0,34 год) составила 24% и 45% соответственно. Переломы периферических костей развивались в 2,3 раза чаще у женщин с низкой костной массой и в 5 раз чаще у женщин с ранней менопаузой чем с поздней. К факторам риска ОП отнесены: периферические переломы (OR=l,6), отягощенная наследственность (переломы костей у матери) (OR=2,4), индекс массы тела ниже 20 кг/м" в возрасте до 25 лет (OR=5,3), недостаточное потребление продуктов содержащих кальций (OR=4,8), низкая физическая активность (OR=2,2), курение 10 и более сигарет в день (OR=4,62), ранняя менопауза (OR=3,32).

4. Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормальных значений. У женщин с остеопорозом маркеры костного образования (остеокальцин, костная щелочная фосфатаза и С-терминальный пропептид проколлагена 1 типа) и костной резорбции (С-телопептид) также находились в пределах референсных значений. Минеральная плотность кости во всех отделах скелета обратно коррелировала с маркерами костного образования, корреляции с маркером костной резорбции отмечено не было. Корреляционные связи между биохимическими показателями костного обмена и липопротеидами отсутствовали.

5. Недостаточная физическая активность встречалась с одинаковой частотой у условно «здоровых» женщин, с сердечно-сосудистыми заболеваниями и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с остеопорозом (р<0,05). При анализе ассоциации курения с изолированной или сочетанной патологией было показано, что частота курения в группе с сердечно-сосудистыми заболеваниями была достоверно выше, чем в группе условно «здоровых» (р<0,05), а в группе пациенток с остеопорозом не отличалась от группы «здоровых». Фактор курения при остеопорозе становился значимым при выкуривании 10 и более сигарет в день. Курение и потребление алкоголя оказались более чувствительными факторами риска к сердечно-сосудистой системе, а недостаточная физическая активность — к костной ткани. Повышенный уровень стресса в 3,5 раза повышал частоту сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, но не влиял на развитие остеопороза.

6. Социальный статус и показатели репродуктивной функции женщин оказывали значимое влияние на формирование факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Частота факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и низкой минеральной плотности кости больше у одиноких и неработающих женщин. Низкая минеральная плотность кости, в отличие от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний чаще встречалась у женщин с высшим образованием. Нерегулярный менструальный цикл, позднее начало менструаций, большое количество беременностей и родов, продолжительность менопаузы значимо повышали уровни факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

7. Между биологическими факторами риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом выявлены следующие связи: нормальная минеральная плотность шейки бедра ассоциировалась с артериальной гипертонией, минеральная плотность проксимального отдела бедра обратно коррелировала с общим холестерином и холестерином — липопротеидов высокой плотности. Низкая минеральная плотность кости ассоциировалась с гипертриглицеридемией.

8. Определены общие факторы риска ССЗ, обусловленных АС и ОП и их прогностическое значение, что может быть использовано для формирования групп высокого риска по обоим заболеваниям. Результаты попарного сравнения и многомерного анализа свидетельствуют о приоритетном вкладе в риск развития сочетанной патологии ряда показателей: гипертриглицеридемии, высокого индекса атерогенности, повышенной частоты сердечных сокращений, изменений на электрокардиограмме, соответствующих категориям МЕС 1-3-4 и 7-3, низкого роста после 25 лет, наличия переломов костей в семейном анамнезе, повышенных уровней глюкозы натощак, общего кальция и общей щелочной фосфатазы, продолжительности менопаузы, нарушений менструального цикла (олигоменорея), раннего начала менопаузы.

9. Частота остеопении и остеопороза у женщин с хирургической и естественной менопаузой была сходной и составила 40%, 25% и 45% и 24% соответственно. У больных с естественной менопаузой костная минеральная плотность была достоверно ниже в позвоночнике, чем у женщин с хирургической менопаузой. При анализе минеральной плотности в отдельных участках скелета было выявлено, что доля остеопении и остеопороза позвоночника в группе с хирургической менопаузой была сходна с таковой в группе с естественной менопаузой. В области шейки бедра у женщин с хирургической менопаузой остеопения и остеопороз развивались в 1,3 чаще, чем в группе с естественной менопаузой, что делает эту группу более угрожаемой по развитию переломов шейки бедра и требует динамического наблюдения за этим отделом скелета.

10. При хирургической менопаузе связи между уровнем половых гормонов в крови и минеральной плотностью кости не выявлено. У женщин с естественной менопаузой отмечена прямая корреляционная связь эстрадиола с минеральной плотностью всех обследованных отделов скелета.

11. При исследовании липидного профиля повышенные уровни холестерина -липопротеидов низкой плотности отмечены у женщин с естественной менопаузой в 1,5 раза чаще, чем с хирургической менопаузой. У женщин с естественной менопаузой общий холестерин коррелировал с минеральной плотностью шейки бедра (г=-0,23), а уровень триглицеридов — с проксимальным отделом бедра (г=-0,23). При хирургической менопаузе отмечена корреляция холестерина—липопротеидов низкой плотности с минеральной плотностью шейки бедра (г=-0,58) и дистального отдела лучевой кости (г=-0,53), а также уровня триглицеридов с минеральной плотностью позвоночника (г=-0,54).

12. Лечение женщин с хирургической менопаузой и остеопенией половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D в течение 1 года приводило к увеличению минеральной плотности в позвоночнике на 3,1%, в шейке бедра - на 1,5% и положительным сдвигам эндокринно-обменных процессов. Патогенетическая терапия Алендронатом в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 у женщин с естественной менопаузой и остеопорозом приводила к значительному повышению минеральной плотности на 8,2% в позвоночнике и на 3% в шейке бедра (при ежедневном назначении 10 мг/сут.) и на 7,4% и 3,6% соответственно (при еженедельном приеме 70 мг), в то время как препараты кальция с витамином D оказывали слабый антирезорбтивный эффект и способствовали сохранению костной ткани только в позвоночнике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп высокого риска по развитию сочетанной патологии сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и остеопороза, целесообразно использовать выделенный комплекс ФР: ГТГ, высокий ИА, повышенной ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 1-3-4 и 7-3, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОГЦФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), раннее начало менопаузы.

2. Для женщин репродуктивного возраста и постменопаузального периода индивидуальный риск сочетания ССЗ-АС и ОП может быть получен с помощью специальных формул, вычисленных с использованием многомерной логистической регрессионной модели. Определение прогноза развития заболеваний с помощью простых и доступных показателей, полученных с помощью опроса или обследования позволит рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения в связи с невысокой доступностью денситометрии.

3. Для выявления ранних изменений МПК рекомендуется проводить костную рентгеновскую денситометрию поясничного отдела позвоночника и особенно проксимального отдела бедра всем женщинам с хирургической менопаузой и естественной менопаузой, находящихся в группе высокого риска.

4. У женщин с постменопаузальным ОП необходимо оценивать параметры кальций-фосфорного обмена для дифференциальной диагностики с другими метаболическими костными заболеваниями, и обменно-эндокринных параметров с целью оценки степени эстрогенного дефицита, выраженности изменений липидного профиля для выбора правильных профилактической или лечебной тактик.

5. Препараты кальция обладают слабым антирезорбтивным эффектом, хорошо переносятся и могут широко назначаться для профилактики остеопороза. Стероидные половые гормоны оказывают умеренный антирезорбтивный эффект, параллельно влияя на обменно-эндокринные параметры, и могут быть рекомендованы для профилактики остеопении у женщин, имеющих вазомоторные, нейровегетативные или другие проявления дефицита эстрогенов. Алендронат в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 значительно снижает скорость потери костной ткани при постоянном приеме не менее 12 месяцев и рекомендуется для приема у женщин с установленным ОП или выраженной остеопенией.

6. Для мониторинга терапии и мотивации пациента для дальнейшего лечения ОП необходимо выполнять рентгеновскую костную денситометрию с периодичностью 1 раз в год.