Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Остеопороз и атеросклероз

На правах рукописи

Новикова Инна Викторовна

ОСТЕОПОРОЗ И АТЕРОСКЛЕРОЗ: МАРКЕРЫ АКТИВАЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 МАП 2012

Ярославль - 2012

005018782

005018782

Работа выполнена на кафедре терапии Института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ершова Ольга Борисовна

Официальные оппоненты: Александрова Елена Николаевна

доктор медицинских наук, заведующая лабораторией иммунологии и молекулярной биологии ФБГУ НИИ ревматологии РАМН

Цурко Владимир Викторович доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии с курсом стандартизации в здравоохранении ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » мая 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

» :

Автореферат разослан « '7 » апреля 2012 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Введение

Актуальность проблемы

Патология костно-мышечного аппарата стоит в ряду наиболее значимых медицинских проблем с выраженным влиянием на экономику, здоровье и качество жизни отдельных индивидуумов и их семей.

Высокая распространенность остеопоротических переломов костей скелета в популяции делает эту проблему одной из наиболее важных для современной медицины. В целом, переломы проксимального отдела бедра, связанные с остеопорозом, наряду с ишемической болезнью сердца, раком эндометрия и раком молочной железы, относятся к числу наиболее частых причин преждевременной смерти женщин в популяции (Беневоленская Л.И., 2010).

В России среди лиц старшего возраста каждый десятый имеет перелом позвонка, каждый двухсотый - перелом дистального отдела предплечья и каждый тысячный - перелом проксимального отдела бедра (Беневоленская Л.И., 2009). Следует учитывать также, что распространенность остеопоротических переломов в мире непрерывно растет: в 1990 году она составляла 1,7 млн. случаев, в 1999 году - 2,5 млн., а к 2050 году прогнозируется 6 млн. случаев переломов в год (Лесняк О.М., 2011). При этом переломы проксимального отдела бедренной кости, как наиболее тяжелое осложнение системного остеопороза, характеризуются очень высокой смертностью - в течение первых 6 месяцев после перелома она достигает 30% (Ершова О.Б. и др., 2008).

Несмотря на то, что в последнее время происходит интенсивное изучение различных аспектов остеопороза как за рубежом, так и в нашей стране, многие вопросы по-прежнему остаются не до конца ясными.

Появляются и совсем новые теории, связанные с патогенезом остеопороза. Так, накапливается всё больше данных о взаимосвязи между остеопорозом, нарушением обмена кальция, витамина D и такими заболеваниями, как атеросклероз, остеоартроз и остеохондроз, которые некоторые исследователи объединяют в рубрику "кальций-дефицитных болезней" (Верткин A.C., 2011; Скрипникова И.А, 2008). Имеются сведения о влиянии гипертонической болезни у мужчин на развитие остеопороза (П. А. Чижов, 2005). Роль эстрогенного дефицита в генезе остеопенического синдрома у женщин доказана давно, в то же время ускоренное развитие атеросклероза сосудов является также следствием дефицита этих гормонов. Хорошо известно, что атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки, что увеличивает риск сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт), ухудшает исходы сосудистых операций. У женщин в постменопаузе, у которых выявлено снижение МПК, отмечается увеличение отложения кальция в коронарных артериях по данным компьютерной томографии (Marcovitz P.A. et al., 2005). Пациенты с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей имеют снижение МПК в пораженной зоне.

Таким образом, несмотря на то, что до последнего времени остеопороз и атеросклероз считались независимыми состояниями, они имеют много общего: их частота нарастает с возрастом, в обоих случаях имеет место усугубление эстрогенного дефицита, одинаковые факторы риска (курение, злоупотребление алкоголем и др.). В связи с этим представляется актуальным определение наличия и вида связи между развитием остеопороза, атеросклероза, уровнем эстрогенного дефицита и костного метаболизма.

Цель исследования

Определение взаимосвязи в развитии остеопоротического и атеросклеротического процессов на основе изучения маркеров активации эндотелия сосудов и провоспалительных цитокинов у женщин в постменопаузальном периоде.

Задачи исследования

1. Определить уровни СРБ и ФВ:Аг при остеопеническом синдроме и низкоэнергетических переломах у женщин в постменопаузе с сердечнососудистыми заболеваниями.

2. Изучить взаимосвязь уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-17) с развитием остеопенического синдрома и низкоэнергетических переломов у женщин в постменопаузе при сочетанном течении у них остеопороза и атеросклероза.

3. Оценить уровень маркеров костной резорбции у обследованных женщин и их взаимосвязь с концентрацией СРБ, интерлейкинов и ФВ:Аг.

4. Исследовать взаимосвязь между уровнями 17-эстрадиола, СРБ, ИЛ-6, ИЛ-17, ФВ:АГ у обследованных женщин.

5. Оценить толщину комплекса интима-медиа (КИМ) магистральных артерий в зависимости от минеральной плотности костной ткани и наличия переломов костей у женщин в постменопаузальном периоде с сердечнососудистой патологией.

Научная новизна

Впервые в работе проведена оценка патогенетических взаимосвязей уровня минеральной плотности костной ткани и атеросклероза сосудов для выявления факторов, лежащих в основе единых механизмов развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Получены новые данные о роли эндотелиальной дисфункции, воспаления и иммунной системы в развитии остеопоротического процесса.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования определены связи между развитием атеросклероза, уровнем маркеров воспаления и активации эндотелия сосудов, концентрацией провоспалительных цитокинов и наличием остеопороза, что позволяет выделить предикторы развития

остеопенического синдрома у постменопаузальных женщин с сердечнососудистыми заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Одним из патогенетических механизмов снижения МПК на ранних этапах является дисфункция сосудистого эндотелия.

2. Повышенная продукция цитокинов и дисбаланс между их концентрацией имеют важное значение в патогенезе постменопаузального остеопороза.

3. Воспалительный процесс является связующим звеном в патогенезе атеросклеротического и остеопоротического процессов.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции «Пожилой больной и качество жизни» (Москва, 2002), Российских конгрессах по остеопорозу (II - Ярославль, 2005, III -Екатеринбург, 2008), II Конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования включены в цикл лекций и практических занятий по терапии для врачей ИПДО Ярославской государственной медицинской академии. Результаты исследования используются в работе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», центрах профилактики остеопороза Ярославской области.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 работ, из них 4 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения и 5 глав, которые включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2-х глав результатов проведенного исследования, обсуждение полученных результатов, выводов и приложений. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 81 отечественных и 163 иностранных источников.

Работа выполнена на кафедре терапии Института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» России (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Н.И. Коршунов), на базе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (главный врач - О.П. Белокопытов), в областном центре профилактики остеопороза ГБУЗ ЯО ЯОКГВВ МЦ «Здоровое долголетие» (заведующая центром - B.C. Джалатова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Диссертационная работа основана на результатах проведенного одномоментного исследования по типу «случай-контроль».

Клиническая характеристика обследованных больных

В исследование были включены 172 женщины, находящиеся в постменопаузе, в возрасте от 50 до 80 лет (средний возраст 62,8±8,9 года).

Критерии включения пациентов:

1. Настроенные на сотрудничество амбулаторные или находящиеся в стационаре пациенты женского пола в возрасте 50-80 лет при наличии у них постменопаузы не менее 1 года.

2. Наличие патологии сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ИБС: ОИМ в анамнезе, стенокардия напряжения II-IV ФК, без признаков хронической недостаточности кровообращения или с наличием III стадии).

3. Наличие подписанного информированного согласия перед осуществлением любых процедур исследования.

Критерии исключения:

1. Наличие в анамнезе и/или при обследовании признаков заболеваний, являющихся причиной развития вторичного остеопороза: онкологические заболевания, тиреотоксикоз, эндогенный гиперкортицизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, синдром мальабсорбции, активные заболевания печени, хроническая почечная недостаточность, заболевания крови (миеломная болезнь, мастоцитоз, лейкозы и лимфомы), хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, прием глюкокортикоидов.

2. Наличие других заболеваний сердечно-сосудистой системы и хронической недостаточности кровообращения III-IV стадии.

Диагноз артериальной гипертензии ставился в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2001 г.), разработанными экспертами ВНОК на основе международных стандартов и доклада экспертов ВНОК по артериальной гипертензии (ДАГ - 1, 2000, второй пересмотр от 2004 г.).

Диагноз ИБС определялся на основании анамнеза, клинической картины и результатов дополнительных методов исследования (ЭКГ, КАГ, уровня кардиоспецифичных ферментов в период течения ОИМ по данным медицинской документации) в соответствии с критериями ВОЗ (1979 г.), с поправками ВКНЦ АМН СССР 1984 года. Функциональный класс стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадского кардиологического общества.

Диагноз хронической сердечной недостаточности (ХСН) выставлялся в соответствии с критериями Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Функциональный класс ХСН определялся по результатам теста 6-минутной ходьбы.

Методы исследования

Всем пациенткам анализируемой выборки был проведен клинический осмотр с заполнением индивидуальной карты. Кроме того, участники исследования отвечали на управляемые вопросы анкеты, в основу которой легла анкета Национальной программы изучения факторов риска остеопороза, разработанная в отделе метаболических заболеваний костей и суставов с центром профилактики остеопороза МЗ CP РФ (зав. отделом -д.м.н., проф. Л.И. Беневоленская) Института ревматологии РАМН (директор - академик РАМН, профессор ЕЛ. Насонов).

Лабораторные методы обследования

Биохимические показатели включали: общий кальций сыворотки крови, общий холестерин (ОХС) оценивался ферментативным фотометрическим тестом «Chod-PAP», уровень триглицеридов (ТГ) -ферментативным колориметрическим методом (GPO-PAP) с глицерол-3-фосфатоксидазой, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП - ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Bayer» (Германия) с использованием реактивов «DiaSys» (Германия). Показатели ХС-ЛПНП рассчитывались с использованием формулы Фридвальда: ХС-ЛПНП = ОХС -(ХС-ЛПВП + ТГ/5).

Определение концентрации С-концевых телопептидов (ß-cross laps) в сыворотке крови проводилось твердофазным иммуноферментным анализом с использованием наборов фирмы «Nordic Bioscience Diagnostics A/S», 25 (ОН)-витамина D и 17-эстрадиола в сыворотке крови - твердофазным иммуноферментным анализом с использованием реактивов фирмы «BIOMEDICA».

Антиген фактора фон Внллебранда (ФВ:Аг) в сыворотке крови измерялся с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием реактивов фирмы DAKO (Дания) и международных стандартов (NIBSC, Англия). Концентрацию С-реактивного белка определяли твердофазным иммуноферментным методом по J. Highton и Р. Hessian, реактивы фирмы DAKO (Дания). Определение концентрации интерлейкина-6 и интерлейкина-17А в сыворотке крови проводилось твердофазным иммуноферментным анализом с использованием реактивов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия).

Определение концентрации СРБ, ФВ:Аг, интерлейкина 6 и 17 проводилось в лаборатории ООО «МедИнКом» (руководитель - профессор, д.м.н. A.A. Баранов).

Инструментальные методы исследования

ЭКГ выполнялась всем больным в 12 стандартных отведениях на кардиографе «Fukuda» (Япония).

Ультразвуковое дуплексное исследование магистральных артерий выполнялось на доплеровском сканере Siemens «Acusón Sequoia» (США). Проводилась оценка толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (ТИМ ОСА), общей бедренной артерии (ОБА) и брюшного отдела аорты (БрА). Для измерения ТИМ ОСА проводилось сканирование дистальной части правой и левой общих сонных артерий в продольном сечении. Рассчитывались ТИМ правой ОСА, левой ОСА и ТИМ средняя (среднее арифметическое первых двух показателей). Наличие атеросклеротического поражения оценивалось по значению ТИМ ОСА в виде утолщения комплекса интима-медиа (от 0,9 до 1,2 мм) и обнаружению атеросклеротических бляшек (локальное увеличение толщины комплекса интима-медиа > 1,5 мм). Для измерения ТИМ ОБА проводилось сканирование задней стенки ОБА на расстоянии 1,5 мм от бифуркации в продольном сечении. Наличие атеросклеротического процесса оценивалось по утолщению ТИМ от 0,9 до 1,5 мм и обнаружению атеросклеротических бляшек (локальное утолщение ТИМ >1,5 мм). Для оценки ТИМ БрА измерение проводилось в терминальном отделе брюшной аорты. ТИМ рассчитывалась в автоматическом режиме. Наличие атеросклеротического процесса оценивалось по утолщению ТИМ>1,1мм, за атеросклеротические бляшки принималось локальное утолщение ТИМ >1,7 мм.

Рентгенологическое исследование включало двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) поясничного отдела позвоночника в переднее-задней проекции и проксимального отдела бедренной кости. По классификации ВОЗ значения минеральной плотности костной ткани расценивались как нормальные при Т-критерии выше -1,0 SD, остеопения соответствовала значениям от -1,0 до -2,4 SD, остеопороз - значениям < -2,5 SD. Исследование проводилось на базе Областного центра профилактики остеопороза на остеоденситометре «Hologic» QDR 4500С Elite (США, 2002 г.).

Рентгенологическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции с последующей рентгеноморфометрической оценкой выполнялось на

рентгенодиагностическом комплексе Hoffman (Германия, 1997) для выявления переломов тел позвонков на фоне остеопороза.

Методы статистической обработки

Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Была использована простая описательная статистика. Ее результаты представлены в виде средних значений (М) и средних квадратических отклонений (SD) для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, медианы (Me) и интерквартильного интервала [25%; 75%] для неправильно распределенных анализируемых признаков. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами. Анализ взаимосвязи двух признаков проводился с использованием непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена. Результаты этого анализа представлены коэффициентом

корреляции - г и значением р. Для сравнения двух независимых групп мы использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Сравнение трех и более независимых групп проводилось с применением метода АЫОУА по Краскелу - Уолису, медианному критерию. Для сравнения частот качественных признаков в несвязанных группах применялись точный критерий Фишера, критерий X2. Полученные данные представлялись в виде средней арифметической ± среднее квадратическое отклонение или в процентах ± ошибка средней. Различия считались достоверными при значении р<0,05.

Характеристика обследованных женщин

Основную группу исследования составили 132 пациентки (средний возраст 62,5±5,2 года) с установленными заболеваниями сердечнососудистой системы. У 95,5% женщин данные заболевания сочетались с артериальной гипертензией (АГ). Распределение пациенток по возрасту в основной группе было следующим:

• от 50 до 60 лет - 52 (39,4%) человека,

• от 61 до 70 лет - 62 (47,0%) пациентки,

• старше 70 лет- 18 (13,6%) женщин.

Все пациентки находились в постменопаузе. Длительность постменопаузы на момент обращения составила 15,5 [8,0; 19,0] лет, с колебаниями от 3 до 29 лет.

В группу контроля вошли 40 женщин, находящихся в постменопаузе, в возрасте от 52 до 65 лет, без клинических и инструментальных признаков патологии сердечно-сосудистой системы и остеопоротического процесса. Средний возраст в данной группе был 61,4±4,2 года. Длительность постменопаузы на момент обращения составила 12,5 [7,0; 16,0] лет, с колебаниями от 5 до 17 лет.

Структура выявленных заболеваний сердечно-сосудистой системы представлена в таблице 1.

Таблица 1

Структура заболеваний в основной группе наблюдения

Нозология Число больных (п=132) %

АГ 126 95,5%

ИБС 96 (72,2%) пике 30 31,3%

СН II ФК 44 33,3%

СНIII ФК 50 37,9%

СН IV ФК 2 1,5%

онмк 6 4,5%

ХСНІ-ІІ ФК 128 96,7%

Всем женщинам выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДХА).

Рис.1. Распределение женщин основной группы по значениям МПК (п 132)

Женщины основной группы (п-132) в зависимости от значений МПК по данным ДХА распределены по трем подгруппам (рис.1).

При анализе основных клинических характеристик у женщин основной группы в зависимости от показателей МПК (табл. 2) было получено, что средний возраст пациенток с остеопенией и остеопорозом был достоверно выше (р<0,01), чем у женщин с нормальными значениями МПК.

Подобная закономерность прослежена и для длительности постменопаузы (р<0,01), что связано с большим возрастом пациенток в группах с ОП и ОПе.

Кроме того, пациентки с остеопорозом и остеопеническим синдромом проксимального отдела бедренной кости имели достоверно более низкий ИМТ по сравнению с женщинами с нормальной МПК (р<0,05). Подобная закономерность отмечена и в группе пациенток с наличием переломов в анамнезе по сравнению с группой женщин без переломов (33,0 [27,0; 35,0] кг/м2 против 27,0 [26,0; 31,0] кг/м2, р<0,01).

Известно, что к доказанным независимым факторам риска остеопороза относится низкий ИМТ (менее 20 кг/м2). Среди обследованных не оказалось женщин с низким ИМТ, при этом более 50% лиц имели избыточную массу тела или ожирение. Однако средний ИМТ в группе с остеопорозом имел тенденцию быть ниже, чем у пациенток с нормальными показателями МПК, однако это не достигало статистической значимости. В основе этой

взаимосвязи лежит тот факт, что низкий ИМТ ассоциируется с дефицитом эстрогенов.

Таблица 2

Клиническая характеристика женщин основной группы в зависимости от показателей МПК

Признак 1 группа Норма (п=44) 2 группа Остеопения (п=46) 3 группа Остеопороз (п=42) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

Возраст, лет 58,5±4,9 64,5±5,3 66,0±6,4 р<0,01 р<0,001 р>0,05

Длительность постменопаузы, лет 8,1±4,6 14,2±6,6 17,2±6,0 р<0,01 р<0,001 р>0,05

ИМТ, кг/м' 34,0 [27,0; 35,0] 31,5 [26,0; 35,01 28,0 [26,0; 33,01 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ИМ, п (%) 6(21,4%) 12(27,3%) 8(19,0%) р>0,05 р>0,05 р>0,05

ОНМК, п (%) 4(14,3%) 0 (0,0%) 2 (4,8%) р>0,05 р>0,05 р>0,05

ИБС,п(%) 22 (78,6%) 36(81,8%) 26 (61,9%) р>0,05 р>0,05 р>0,05

АГ, п (%) 28(100%) 42 (95,5%) 38 (90,5%) р>0,05 р>0,05 р>0,05

Не выявлено достоверных различий по частоте встречаемости различных заболеваний сердечно-сосудистой системы в зависимости от значений МПК (табл.2).

Проведен анализ изменений различных лабораторных показателей в зависимости от значений МПК у женщин (табл. 3).

Было выявлено, что при наличии остеопороза проксимального отдела бедра концентрация 25(ОН)-витамина Б достоверно ниже по сравнению с двумя другими группами (р<0,05). При этом концентрация ПТГ в группе с нормальными значениями МПК была достоверно ниже (р<0,01) по сравнению с группами с ОП и ОПе и с остеопеническим синдромом в целом.

Кроме того, отмечено достоверное снижение концентрации ТГ группе с остеопенией проксимального отдела бедра (табл.3), а также с остеопорозом позвоночника по сравнению с нормальной МПК в этих локализациях (р<0,05). Кроме того, при проведении анализа изменений лабораторных показателей в зависимости от наличия переломов было выявлено, что в группе с переломами концентрация ТГ оказалась достоверно ниже (1,6 [1,5; 1,8] ммоль/л против 2,0 [1,7; 2,6] ммоль/л, р<0,01), а концентрация ХС-ЛПВП выше (1,4 [1,0; 1,4] ммоль/л против 1,0 [0,8; 1,1] ммоль/л, р<0,01), чем в группе без переломов.

Выявленные взаимосвязи параметров обмена холестерина, очевидно, связаны с менее выраженными нарушениями липидного обмена у женщин без ожирения, большинство из которых относились к группе с остеопорозом и остеопенией.

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей в зависимости от значений _ МПК в проксимальном отделе бедра__

Показатель 1 группа Норма (п=64) 2 группа Остеопения (п=48) 3 группа Остеопороз (п=20) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

Кальций общий, ммоль/л 2,1 [2,0; 2,2] 2,1 [2,0; 2,2] 2,0 [2,0; 2,1] р>0,05 р>0,05 р>0,05

С-концевые телопептиды, нг/мл 16,0 [9,0; 27,0] 30,5 [20,0; 35,0] 22,0 [14,0; 23,0] р>0,05 р>0,05 р>0,05

25(ОН)-витамин О, нмоль/л 36,0 [23,0; 44,0] 38,0 [29,0; 46,0] 25,0 [14,0; 26,0] р>0,05 р<0,05 р<0,05

17-эстрадиол, нг/мл 59,6 [37,7; 73,71 31,3 [17,5; 79,61 50,6 [47,5; 69,01 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Паратгормон, нг/мл 25,0 [15,0; 29,0] 43,0 [34,5; 53,5] 41,0 [28,0; 53,0] р<0,01 р<0,01 р>0,05

ТГ, ммоль/л 1,9 [1,8; 2,6] 1,7 П,4; 2,1] 1,7 [1,6; 2,51 р<0,05 р>0,05 р>0,05

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,0 Г0,9; 1,31 1,1 [0,9; 1,3] 1,0 [0,8; 1,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,5 [3,0; 4,21 3,6 [2,8; 4,31 3,3 [3,2; 3,6] р>0,05 р>0,05 р>0,05

ОХС, ммоль/л 5,7 [5,2; 6,6] 5,7 [4,9; 6,31 5,5 [5,2; 6,1] р>0,05 р>0,05 р>0,05

Оценивались показатели УЗДГ магистральных артерий в зависимости от значений МПК. При анализе показателей толщины КИМ магистральных артерий в зависимости от значений МПК в проксимальном отделе бедренной кости оказалось, что толщина КИМ ОБА в группе женщин с остеопорозом была достоверно выше, чем в двух других группах (табл.4).

Таблица 4

Показатели УЗДГ магистральных артерий при снижении МПК в проксимальном отделе бедра

Показатель 1 группа Норма (п=62) 2 группа Остеопения (п=48) 3 группа Остеопороз (п=20) Р (1-2) Р (1-3) р (2-3)

ТИМ ОСА, мм 1,2 [1,0; 1,61 1,0 [0,9; 1,51 1,4 [1,2; 1,51 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ТИМ БрА, мм 1,0 [1,0; 1,51 1,1 [1,0; 1,71 1,8 П,2; 2,51 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ТИМ ОБА, мм 1,1 [0,9; 1,31 1,0 [0,9; 1,31 1,6 П,3; 1,71 р>0,05 р<0,01 р<0,05

Подобная закономерность выявлена и у женщин с переломами периферических костей по сравнению с группой женщин без переломов и с переломами позвонков (табл. 5). Это согласуется с данными литературы по частому атеросклеротическому поражению сосудов ног при остеопорозе данной локализации. Этот факт предлагается использовать даже в качестве прогноза развития остеопенического процесса в данной локализации.

Таблица 5

Показатели ТИМ магистральных артерий в зависимости от локализации переломов

Показатель 1 группа Без переломов (п=82) 2 группа Периферические переломы (п=38) 3 группа Переломы позвонков (п=12) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

ТИМ ОСА, мм 1,2 Г 1,0; 1,51 1,2 П,0; 1,61 1,0 [0,9; 1,11 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ТИМ БрА, мм 1,2 Г 1,0; 1,81 1,3 [1,0; 1,91 1,0 [0,9; 1,21 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ТИМ ОБА, мм 1,0 ГО,9; 1,41 1,2 [0,9; 1,31 0,9 Г0,9; 0,91 р>0,05 р<0,05 р<0,05

Таблица 6

Показатели УЗДГ магистральных артерий при снижении МПК в поясничном отделе позвоночника

Показатель 1 группа Норма (п=56) 2 группа Остеопения (п=34) 3 группа Остеопороз (п=42) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

ТИМ ОСА, мм 1,3 [1,1; 1,81 1,0 Г0,9; 1,31 1,1 [0,9; 1,41 р<0,05 р<0,05 р>0,05

ТИМ БрА, мм 1,3 [1,0; 1,61 1,0 [1,0; 1,91 1,0 [1,0; 1,51 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ТИМ ОБА, мм 1,2 [0,9; 1,41 1,0 Г0,9; 1,31 1,0 Г0,9; 1,41 р>0,05 р>0,05 р>0,05

В группе с ОПе и ОП поясничного отдела позвоночника выявлены достоверно более низкие значения ТИМ ОСА в сравнении с группой с нормальными значениями МПК (табл.6). Возможно, наличие такой же прямой корреляции можно предполагать с остеопоротическим процессом в грудном отделе позвоночника, но остеоденситометрия по стандартам и в соответствии с разрешающей способностью остеоденситометра проводится только в поясничном отделе позвоночника.

Маркеры воспаления и активации эндотелия сосудов

Оценка уровня данных показателей была выполнена у 170 женщин, включенных в исследование, из них 130 пациенток из основной группы и 40 женщин контрольной группы (женщины с нормальными показателями МПК и без ССЗ).

При исследовании маркеров воспаления и активации сосудистого эндотелия обнаружено, что в группе женщин в постменопаузе с кардиоваскулярной патологией и со снижением МПК концентрация СРБ была достоверно выше, чем в группе контроля (табл.7). Значения ФВ:Аг не различались в сравниваемых группах.

Таблица 7

Уровень СРБ и ФВ:Аг у пациенток основной и контрольной групп

Показатель 1 группа Основная (п=130) 2 группа Контрольная (п=40) Р

СРБ, мг/л 9,2ГЗ,6; 25,01 1.4Г0.6; 3,81 р<0,001

ФВ:Аг, Ме/мл 1,56П,16; 2,161 1,46[1,11; 2,061 р>0,05

При исследовании взаимосвязи данных показателей в зависимости от степени снижения МПК у женщин основной группы (табл.8) было получено, что концентрация СРБ не различалась между сравниваемыми группами. Обнаружены достоверно более высокие значения ФВ:Аг у женщин с остеопенией по сравнению с группой пациенток с остеопорозом и нормальной МПК (р<0,05). У лиц с остеопорозом в проксимальном отделе бедренной кости концентрация СРБ достоверно выше по сравнению с группой женщин с нормальной МПК (р<0,05), но ниже, чем в группе женщин с остеопенией (р<0,05). Отмечена также тенденция к увеличению ФВ:Аг при остеопорозе в проксимальном отделе бедренной кости, не достигающая, однако, достоверных различий (р>0,05).

При анализе изменений уровня СРБ и ФВ:Аг в основной группе женщин в зависимости от наличия переломов в анамнезе и их локализации каких-либо значимых различий между группам не отмечено.

Таким образом, установлено, что в группе пациенток с сердечнососудистыми заболеваниями уровень СРБ достоверно выше, что соответствует данным литературы. Однако уровень СРБ не зависел от МПК.

Известно, что дисфункция эндотелия рассматривается в качестве важного механизма развития атеросклероза, особенно на начальных этапах, однако в нашем исследовании подобной взаимосвязи прослежено не было. Отмечено достоверное повышение концентрации маркера активации эндотелия сосудов - ФВ:Аг при остеопении позвоночника, то есть на начальных стадиях снижения МПК. Костная ткань позвоночника является трабекулярной и страдает в самом начале формирования патологического процесса. Можно предположить, что при наличии сердечно-сосудистой

патологии формирование костных потерь запускается с участием механизма гипоксии кости и выработки при этом молекул, приводящих к активации механизмов снижения МПК (гипоксия-индуцированный фактор транскрипции и сосудисто-эндотелиальный фактор роста).

Таблица 8

Уровень СРБ и ФВ:Аг в сыворотке крови у пациенток основной группы в зависимости от показателей МПК

Показатель 1 группа Норма (п=44) 2 группа Остеопения (п=44) 3 группа Остеопороз (п=42) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

СРБ, мг/л 7,5 Г3,6; 18,91 10,1 [6,5; 29,91 7,7 [2,7; 10,21 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ФВ:Аг, Ме/мл 1,36 [0,91; 1,651 2,07 [1,39; 2,651 1,30 [0,92; 1,921 р<0,05 р>0,05 р<0,05

проксимальный отдел бедренной кости

Показатель 1 группа Норма (п=62) 2 группа Остеопения (п=48) 3 группа Остеопороз (п=20) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

СРБ, мг/л 7,5 [3,5; 15,51 11,7 [5,9; 26,61 9,2 [2,7; 10,21 р>0,05 р<0,05 р<0,05

ФВ:Аг, Ме/мл 1,49 [1,20; 2,171 1,47 [0,85; 1,901 1,94 [0,98; 2,021 р>0,05 р>0,05 р>0,05

поясничный отдел позвоночника

Показатель 1 группа Норма (п=54) 2 группа Остеопения (п=34) 3 группа Остеопороз (п=42) Р (1-2) Р (1-3) Р (2-3)

СРБ, мг/л 10,9 [3,6; 25,01 7,7 [2,7; 10,21 9,5 [6,5;15,51 р>0,05 р>0,05 р>0,05

ФВ:Аг, Ме/мл 1,40 [1,24; 1,7Ц 2,07 П,42; 2,641 1,31 [0,91; 1,921 р>0,05 р>0,05 р>0,05

В то же время кортикальная кость, которая содержится в проксимальном отделе бедра, является более устойчивой и поражается на более поздних этапах развития остеопороза. В нашем исследовании выявлено повышение уровня СРБ при остеопеническом синдроме в кортикальной кости. Таким образом, можно предположить, что ФВ:Аг является ранним маркером начинающихся костных потерь, а СРБ - поздним, ассоциирующимся с потерями в кортикальной кости.

Изучение взаимосвязи концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-1) и показателей МПК

При проведении анализа уровня ИЛ-6 и ИЛ-17 в сыворотке крови у женщин основной и контрольной групп было получено, что концентрация

обоих цитокинов была достоверно выше в группе, имевшей заболевания сердечно-сосудистой системы и различные значения МПК (табл.9). Это соответствует данным литературы и исследований, проведенных другими авторами. Выявленный факт подтверждает теорию о воспалительной природе атеросклеротического процесса, лежащего в основе развития оцениваемых заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Таблица 9

Уровень ИЛ-6 и Ил-17 в сыворотке крови у пациенток основной и

контрольной групп

Показатель 1 группа 2 группа Р

Основная Контрольная

(п=130) (п=40)

ИЛ-6 0,57±1,89 0,05±0,14 р<0,001

ИЛ-17 0,36±1,17 0,03±0,09 р<0,001

Значения ИЛ-6 и ИЛ-17 не коррелировали между собой как в основной группе, так и группе контроля (г=0,25, р>0,05).

При оценке уровня изучавшихся цитокинов в зависимости от показателей МПК, концентрация ИЛ-6 и ИЛ-17 в группах лиц с нормальной МПК, остеопенией и остеопорозом в проксимальном отделе бедренной кости значимо не различались между собой, р>0,05.

Отмечена четкая тенденция к увеличению уровня ИЛ-6 у больных с остеопорозом и остеопенией в поясничном отделе позвоночника по сравнению с нормальными показателями МПК (1,04±3,19 пг/мл, 0,35±0,68 пг/мл и 0,23±0,52 пг/мл, соответственно, р<0,1). Для ИЛ-17 прослежена обратная зависимость: его средние значения снижались при наличии остеопороза и остеопении в поясничном отделе позвоночника по сравнению с пациентками, имевшими нормальные показатели МПК (0,09±0,42 пг/мл, 0,14±0,43 пг/мл и 0,64±1,75 пг/мл, соответственно, р<0,1). Выявленные тенденции, не достигающие статистических различий, позволяют предположить различные механизмы действия данных цитокинов на костную ткань при формировании остеопенического синдрома (рис. 1), Был проведен анализ изменений показателей ИЛ-6 и ИЛ-17 у женщин в зависимости от наличия переломов в анамнезе и их локализации. При этом не отмечено значимых различий в концентрации данных показателей в обследованных группах женщин, р>0,05.

В основной группе пациенток не обнаружено также корреляции концентрации ИЛ-6 с длительностью постменопаузы, концентрацией 17-эстрадиола и С-терминальных телопептидов (р>0,05). При этом концентрация 25(ОН) - витамина Б находилась в обратной зависимости от значений ИЛ-6 (г=-0,27, р<0,05).

Концентрация ИЛ-17 также не коррелировала с длительностью постменопаузы (г=0,09, р>0,05). Вместе с тем выявлена достоверная обратная связь между значениями ИЛ-17 и концентрацией 17-эстрадиола, С-концевых

телопептидов и 25(ОН) - витамина Э (г=-0,27, г=-0,31 и г=-0,29, соответственно, р<0,05).

\ \

>9. - --О

Норма Остеопения Остеопороз

Рисунок 2. Изменение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-17 в зависимости от значений МПК поясничного отдела позвоночника

Таким образом, полученные данные позволяют предполагать противоположное воздействие изученных цитокинов на костную ткань. ИЛ-6, возможно, является фактором, негативно влияющим на состояние плотности костной ткани путем стимуляции костной резорбции. В то же время выработка ИЛ-17, по-видимому, может оказывать протективное воздействие на костную ткань у женщин в постменопаузе. По результатам исследования можно предположить следующую причинно-следственную связь: при снижении уровня эстрогенов активируется выработка ИЛ-17, вследствие чего и реализуется его положительное влияние на костный обмен.

Выводы

1. Обнаружено достоверное увеличение значений ФВ:Аг при остеопении в поясничном отделе позвоночника у женщин в постменопаузе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

2. Уровень СРВ достоверно повышался в группе женщин с атеросклерозом в сочетании с остеопорозом проксимального отдела бедренной кости.

3. Концентрация ИЛ-6 и ИЛ-17 у женщин в постменопаузе с сердечнососудистыми заболеваниями и остеопеническим синдромом достоверно (р<0,001) превышает нормальные значения. Не обнаружено корреляции между уровнями ИЛ-6 и ИЛ-17, а также с уровнем МПК и развитием низкоэнергетических переломов различной локализации.

4. Определена обратная зависимость между концентрацией ИЛ-17 и С-терминальными телопептидами (г=-0,31, р<0,05) в группе женщин в постменопаузе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и остеопеническим синдромом.

5. Концентрация 17-эстрадиола обратно коррелирует с содержанием ИЛ-17 (г=-0,27, р<0,05), но взаимосвязи с ИЛ-6 не обнаружено.

6. Толщина КИМ ОБА достоверно выше у женщин с

атеросклеротическим поражением сосудов при наличии остеопороза в

проксимальном отделе бедренной кости и в группе женщин с периферическими переломами в анамнезе.

Практические рекомендации

1. Высокие значения ФВ:Аг у постменопаузальных женщин, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, следует рассматривать как предиктор риска развития остеопоротического процесса, что требует назначения соответствующего обследования.

2. Повышенный уровень СРБ следует рассматривать как неблагоприятный прогностический признак в отношении снижения МПК в большей степени в кортикальной кости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели костного метаболизма у женщин постменопаузального возраста с атеросклеротическим поражением сосудов. / И.В. Новикова, О.Б. Ершова,

A.B. Назарова// Материалы 6-й международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2007. - С.59.

2. Активация сосудистого эндотелия и атеросклероз сосудов у женщин постменопаузального возраста. / A.B. Назарова, И.В. Новикова, О.Б. Ершова // Материалы 6-й международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2007. - С.65.

3. Факторы, ассоциирующиеся с развитием остеопороза у женщин в постменопаузе с гипертонической болезнью. / A.B. Назарова, О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, И.В. Новикова // Сборник материалов V съезда ревматологов России,- Москва, 2009.- С.76.

4. Факторы риска остеопороза и переломов. / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова, И.В. Новикова // Остеопороз и остеопатии. - 2009. - №1. - С.33-38.

5. Предварительный анализ факторов, ассоциирующихся с развитием остеопороза. / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова, И.В. Новикова,

B.C. Джалатова, П.Т. Ломинадзе // Уральский медицинский журнал. - 2009.Т. 2. - № 56. - С. 62 -67.

6. Роль цитокинов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, И.В. Новикова, A.A. Баранов, A.B. Назарова, М.А. Романова//Остеопороз и остеопатии. -2011. - №3.-С. 33-35.

7. Уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-17 у женщин в постменопаузе: связь с показателями минеральной плотности костной ткани и кардиоваскулярной патологией. / О.Б. Ершова, A.A. Баранов, И.В. Новикова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова, Н.Е. Абайтова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т. 17. - № 2. - С. 55-56.

Список сокращений

АБ - атеросклеротическая бляшка

АГ - артериальная гипертензия

АЛТ - аланинтрансаминаза

АС - атеросклероз

ACT - аспартаттрансаминаза

БАК - биохимический анализ крови

БрА - брюшная аорта

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

КИМ - комплекс интима-медиа

МПК - минеральная плотность кости

ОБА - общая бедренная артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОП - остеопороз

ОПе - остеопения

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПТГ - паратгормон

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССС - сердечно-сосудистая система СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ-С - реактивный белок ТГ -триглицериды

ТИМ — толщина (комплекса) интима-медиа УЗД исследование - ультразвуковое дуплексное исследование ФВ:Аг - антиген фактора фон Виллебранда ФК - функциональный класс

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеиды очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность DXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия СТх - С-терминальный телопептид сыворотки (b-CrossLaps)

/

Для заметок

1. Для заметок

n N

Для заметок

Новикова Инна Викторовна

ОСТЕОПОРОЗ И АТЕРОСКЛЕРОЗ: МАРКЕРЫ АКТИВАЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.01.22 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии ООО ИПК «Литера», г. Ярославль, ул. Володарского, д. 101, оф. 317. Тел.: (4852) 73-35-09. Подписано в печать 11.04.2012 г. Бумага офсетная. Тираж 100. Заказ 204.