Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Взаимосвязь некоторых генетических факторов с фибрилляцией предсердий

На правах рукописи

Исаченко Оксана Олеговна

ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕКОТОРЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 Об - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2007

003060537

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», на кафедре внутренних болезней №1

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач Российской Федерации Шульман Владимир Абрамович доктор медицинских наук, профессор Никулина Светлана Юрьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Харьков Евгений Иванович кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Гоголашвили Николай Гамлетович

Ведущая организация ГОУ ВПО Новосибирский Государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита состоится » 2007 г в «Уру> часов

на заседании диссертационного совета Д 208 037 01 при ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (660022, г Красноярск, ул Партизана железняка, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан «/£» 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук 3 Н

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенная тахиаритмия, значительно снижающая работоспособность и качество жизни больных Именно поэтому выяснение генеалогических и генетических аспектов ФП, предикторов ее возникновения является актуальным, т к открывает перспективы своевременной профилактики и этиотропной терапии этого нарушения ритма Основное количество публикаций о генеалогии мерцательной аритмии приходится на 90-е годы 20 века В этих работах описываются отдельные семьи, среди нескольких членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий (S Bharti, 1992, A Gillor et al, 1992, Т Tikanoja et al, 1998, С S Fox et al, 1997)

Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в 2-х направлениях 1 Выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких мутаций происходит по классическому менделевскому типу) 2 Изучение полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности или генов-кандидатов

Фибрилляция предсердий, обусловленная мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко Гораздо чаще, по-видимому, возникновению ФП способствует определенное сочетание полиморфизмов некоторых генов Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма должно стать кардинальным направлением в исследовании генетики ФП Цель этих исследований идентифицировать триггерные факторы, ответственные за возникновение острык форм ФП, а также факторы, ответственные за ее хронизацию

Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца В этом отношении одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена pl-

1

адренорецепторов, проявляющийся заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49

Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина - 40, одного из белков межклеточных gap - соединений В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы (Nguyen - Tran, 2000 г ) Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей НГ1Ь гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с таким нарушением ритма, как фибрилляция предсердий, не проводилось Проведение такого исследования позволит сделать шаг к дальнейшему раскрытию этиологии данного нарушения ритма

Известно, что наследственные болезни соединительной ткани сопровождаются нарушениями сердечного ритма (Д Н Бочкова и др, 1986) Это делает актуальным исследование взаимосвязей между фибрилляцией предсердий и проявлениями наследственной дисплазии соединительной ткани

Цель настоящего исследования изучить ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена ßl -адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, а также оценить состояние соединительной ткани у пациентов с данным нарушением ритма

Задачи исследования

1 Изучить клинический полиморфизм фибрилляции - трепетания предсердий у пробандов и их родственников

2 Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму Ser49Gly гена ßl-адренорецепторов у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы

3 Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму А80807А гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы

4 Определить значение дисплазии соединительной ткани в качестве возможного предиктора развития фибрилляции предсердий

Научная новизна исследования

В данной работе впервые исследован полиморфизм 8ег4901у гена Р1 -адрснорсисптороп и полиморфизм гена транскрипционного фактора БР4 в семьях больных с фибрилляцией предсердий Впервые выявлено, что гетерозиготный вариант генотипа гена р1-адренорецепторов Бег4901у достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП и их родственников, а также у больных с вторичной ФП по сравнению с данными, полученными в контрольной группе Гомозиготный генотип по редкому аллелю гена 01-рецепторов 01у4901у также достоверно чаще выявлен у больных с первичной ФП У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80807А гена транскрипционного фактора БР4 по сравнению с лицами контрольной группы

Впервые выявлена определенная сопряженность между дисплазиями соединительной ткани и фибрилляцией предсердий, т е определены стигмы дисэмбриогенеза, характерные для данного нарушения ритма У пациентов с первичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, кифоз, а также пролапс митрального клапана У пациешов с вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой регистрируются такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикант, плоскостопие, Зй тип мочки уха

Практическая ценность работы

Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения фибрилляции предсердий Выявленная ассоциация фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена [И -адренорецепторов и геиа транскрипционного фактора 5Р4 позволяет

осуществлять более обоснованный генетический прогноз развития фибрилляции предсердий в семьях больных с этой патологией

Положения, выносимые на защиту

1 Гетерозиготный вариант генотипа гена р1-адренорецепторов 5ег49С1у является генетическим предиктором возникновения как первичной, так и вторичной фибрилляции предсердий Предиктором возникновения первичной фибрилляции предсердий может служить также генотип С1у49С1у

2 У больных с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще преобладает гомозиготный генотип (Л80807А) гена транскрипционного фактора БР4

3 У больных фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой встречаются отдельные стигмы дисэмбриогенеза, а также пролапс митрального клапана

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе МУЗ I КБ №20, кафедры внутренних болезней №1 Красноярской государственной медицинской академии, НИИ Терапии СО РАМИ г. Новосибирска Автором осуществлялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, функциональные методы исследования (электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование, участвовала в проведении чреспищеводной стимуляции левого предсердия и эхокардиоскопии), проводила забор крови для I енетического исследования, участвовала в проведении генетического исследования крови Осуществляла диспансерное наблюдение пациентов Автором проведена статистическая обработка результатов и написана диссертация

Апробация работы Материалы диссертации доложены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт - Петербург 2004 год), на Втором

4

Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск 2004 год), на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Томск 2004 год), на научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ушных - кардиологов (Москва 2005 юд), на Первом Всероссийском Сьезде аритмологов (Москва 2005 год), на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 2005 год), на ХП Симпозиуме по Русско - Японскому медицинскому обмену (Красноярск 2005 год), на Втором Всероссийском съезде аритмологов (Москва 2006 год); на 8-ом Международном симпозиуме по сердечной недостаточности (Израиль 2006 год), на терапевтическом обществе Красноярского края (Красноярск, октябрь 2006 год) Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по специальности внутренние болезни ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» 17 апреля 2007 г Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ в центральной и местной печати, из них одна статья в журнале, рецензируемым ВАК Структура и объем работы

Диссертация изложена на 152 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, раздела собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Работа иллюстрирована 18 рисунками, содержит 21 таблицу Указатель литературы включает работы 69 отечественных и 161 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Основная группа состоит из 111 пробандов, у которых диагностирована ФП, и 272 их родственников I, II, Ш степени родства Семьи пробандов с фибрилляцией предсердий были разделены нами на две подгруппы согласно этиологии ФП у пробандов

- 1 подгруппа семьи пробандов с идиопатической (первичной) ФП, где не прослеживается явной причинно-следственной связи с какими-либо заболеваниями сердечно-сосудистой системы и другой патологией,

- 2 подгруппа, семьи пробандов с вторичной ФП, где развитие данного нарушения ритма было следствием определенных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, дилатационная кардиомиопатия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нарушение функции щитовидной железы и абстинентный синдром

I подгруппа состояла из 58 пробандов (41 мужчин и 17 женщин) и 153 их родственников (50 мужчин и 103 женщины), II подгруппа состояла из 53 пробандов (20 мужчин и 33 женщины) и 119 их родственников (59 мужчин и 60 женщин) Пробанды с идиопатической ФП моложе пробандов с вторичной ФП Средний возраст пробандов с идиопатической ФП - 38,58 ± 2,01 года (от 16 до 70 лет) Средний возраст пробандов с вторичной ФП - 61,58 ± 1,16 лет (от 40 до 75 лег), р<0,05 Суммарно средний возраст пробандов с первичной и вторичной ФП составил 49,7 ± 1,5 (16-75) Средний возраст осмотренных родственников составил 34,57 ± 1,06 года (от 2 до 79 лет)

Контрольная группа состояла из 82 пробандов, у которых отсутствовали

клинико-электрокардиографические проявления заболеваний сердца и 163 их

родственника I и П степени родства Среди 82 пробандов контрольной группы

было 33 мужчины и 49 женщин (женщин в контрольной группе больше, как и в

основной) Средний возраст пробандов (суммарно) - 52,39 ± 0,79 лет, т е близок

к среднему возрасту пробандов с фибрилляцией предсердий Из 163

обследованных родственников 47 составили мужчины и 116 женщины Средний б

возраст родственников 32,7 ±1,3 лет, то есть практически совпадает со средним возрастом здоровых родственников основной группы Наибольшее количество осмотренных лиц контрольной группы (пробандов и родственников) приходится на возраст 40-49 лет (24,1%) и на возраст 50-59 лет (23,7%)

Среди родственников 1 подгруппы ФП выявлена у 22 человек Данная патология встречалась в возрастной группе от 20 до 29 лет в 27,27 %, в возрастной группе 30-39 лет у 9,09 % родственников, на возраст 40-49 лет приходится 9,09% родственников, в возрастной группе 50-59 лет в 27,27%, в возрасте 60-69 лет ФП выявлена у 9,09% родственников

Сопутствующие нарушения ритма и проводимости сердца наиболее часто отмечались у родственников моложе 50 лет, наибольший процент подверженности приходится на возраст 20-29 лет (57,14 %) Клинико-инструментальные методы исследования

Всем обследуемым, помимо клинического осмотра, проводились ЭКГ, эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, чреспищеводное электрофизиологическое исследование сердца (кроме пациентов контрольной группы), молекулярно — генетическое исследование Для исследования соединительнотканной дисплазии у наших пациентов мы использовали выборочно опросник ДН Бочковой Пробаидам с ФГ1 и их пораженным родственникам проводился анализ крови для исследования гормонов щитовидной железы

Статистические методы исследования

Для фенотипического описания использовали оценку параметров распределения количественных показателей (среднее значение дисперсии, стандартные ошибки средних), различные методы группировки данных и т д В случае необходимости парных сравнений при нормальном распределении использовали обычный Т-критерий Стьюдента Процентное соотношение проверялись на значимость по данным четырехклеточных таблиц сопряженности В случае ненормального распределения использовали критерий

Уилкоксона и критерий Манна - Уитни При нулевом статистическом коэффициенте применялась методика Л С Каминского

При альтернативном распределении, когда показатель равен нулю, применяется формула, адаптированная к оценке нулевого эффекта

Для изучения интересующих нас признаков мы использовали наиболее универсальный метод - генеалогический, то есть метод родословных Его сущность заключается в прослеживании передачи признака среди родственников больного в ряде поколений

Сравнительный анализ аллельных частот генотипов вышеперечисленных генов проводился как внутри групп с фибрилляцией предсердий, так и в сравнении с контрольной группой Под частотой мы понимаем долю (%) обследованных на момент осмотра Соблюдение соотношения Харди -Вайнберга было оценено методом %2 Ошибка частоты аллелей вычислялась по формуле± ^{р с/)/2п, где р и я — частоты аллелей, п - количество аллелей, ошибка частоты генотипов - по формуле ±4рр (рд + адУ» > гДе РР> Ч<5 -генотипы, п - количество человек Сравнение этих переменных проводилось с использованием непараметрических тестов - определением %2 Большая часть статистического анализа проводилась, используя компьютерный пакет прикладных программ 81а11з11са 6 0 Расчеты по приведенным формулам выполняли в компьютерных пакетах прикладных программ Ехсе1-97 и МаЛсаё 7 РгоГез5Юпа1

Результаты исследования У 35 пробандов с вторичной ФП нарушение ритма было обусловлено следующими заболеваниями стенокардия напряжения Н-Ш функционального класса у 21 человека, что составило 39,6% от общего числа пробандов этой группы, стенокардия напряжения П-Ш функционального класса в сочетании с гипертонической болезнью Ш стадии - у 6 (11,3%) пробандов, постинфарктный кардиосклероз - у 8 (15,1%) обследуемых Гипертоническая болезнь II стадии от 1 до 3 степени диагностирована у 9 (17,0%) пробандов, гипертоническая болезнь П1 стадии от 2 до 3 степени - у 4 (7,5%), на абстинентный синдром

приходилось 2 (3,7%) больных и по 1 пациенту (1,9%) на дилатационную кардиомиопатию, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и узловой зоб П ст с явлениями эутиреоза на момент осмотра

В небольшом проценте случаев сердечно - сосудистая патология была отмечена и в подгруппе пробандов с идиопатической ФП у 12 обследуемых из 58 (20,6%) мы диагностировали гипертоническую болезнь (с гипертонической болезнью I стадии I степени - 3 пациента (5,2%), с гипертонической болезнью II стадии I - II степени - 7 (12,0%) больных) ИБС Стенокардия напряжения Н-Ш функционального класса была выявлена у 2 (3,4%) пробандов Однако пароксизмы ФП у пробандов I подгруппы были документированы задолго до появления первых признаков ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, и поэтому мы не связываем ФП с выявленными сердечнососудистыми заболеваниями

В первой подгруппе пароксизмальная форма фибрилляции предсердий диагностирована у 47 человек (81,0%), пароксизмальная форма трепетания предсердий у 6 человек (10,3%) Итого пароксизмальная форма фибрилляции/ трепетания предсердий наблюдалась у 53 из 58 пациентов первой подгруппы (91,4%)

Во второй подгруппе пароксизмальная форма ФП была выявлена у 30 пробандов (56,6%), пароксизмальная форма трепетания предсердий - у 5 (9,4%) Итого пароксизмальная форма фибрилляции / трепетания предсердий наблюдалась у 66,0 % пациентов 2 подгруппы (табл 1)

Таким образом, в первой подгруппе достоверно чаще наблюдается пароксизмальная форма ФП/ТП в сравнении со второй подгруппой (р<0,05) В то же время, во второй подгруппе достоверно чаще по сравнению с первой подгруппой регистрируется постоянная форма ФП (р<0,05)

Сопутствующие нарушения ритма и проводимости достоверно преобладали у пробандов с идиопатической ФП у 15 (25,7%) человек с идиопатической фибрилляцией относительно 8 (15,1%) с вторичной ФП,

(р<0,05) Вероятно, это обусловлено плейотропностью генов, вызывающих идиоиатическую фибрилляцию предсердий

Размеры левого предсердия, согласно данным эхокардиографии, у больных с вторичной формой фибрилляции предсердий были достоверно больше по сравнению с идиопатической формой (размер левого предсердия во 2 подгруппе - 3,76 ± 0,28 см, в 1 подгруппе - 3,33 ± 0,047 см, р<0,05)

Табпща 1

Формы фибрилляции предсердий у пробандов с идиопатической и вторичной фибрилляцией предсердий

Форма фибрилляции предсердий Пробанды с идиопатической фибрилляцией предсердий (п=58) Пробанды с вторичной фибрилляцией предсердий (п=53) Р

Абс % Абс %

Хроническая форма фибрилляции предсердий 5 8,6 18 34,0 р<0,05

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий 47 81,0 30 56,6 р<0,05

Пароксизмальная форма фибрилляции-трепетания предсердий 6 10,3 5 9,4 р>0,05

Суммарно пароксизмальные формы фибрилляции и фибрилляции-трепетания предсердий 53 91,4 35 66,0 р>0,05

Примечание различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х"

В нашей работе исследован полиморфизм гена р1-адренорецепторов Всг49С1у у больных ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы

Частота распространения гомозиготного аллеля гена Р1-адренорецепторов у больных с первичной Ф11 (5ег498ег) составила 33,3% (10 человек), гетерозиготного аллеля гена р1-адренорецепторов (5ег4901у) -50,0% (15 человек), более редкого аллеля гена Р1-адренорецепторов (01у49С1у) - 16,7% (5 человек) Частоты распространения генотипов среди здоровых родственников распределились следующим образом гомозиготный генотип по распространенному аллелю (5ег498ег) - 56,0% (14 человек), гетерозиготный генотип (5ег49С1у) - 44,0% (11 человек) (рис 1)

В неор! анизованной популяции генотипы были распределены следующим образом 77,8% (154 человека) являлись гомозиготами по распространенному аллелю (8ег498ег), 19,2% (38 человек) - гетерозиготами (§ег4901у) и 3,0% (6 человек) - гомозиготами по редкому аллелю (С1у49С1у) (рис 1)

Частоты генотипов в популяционной выборке соответствовали равновесию Харди - Вайнберга

Таким образом, по полученным нами данным, у пробандов с первичной ФП и их родственников достоверно преобладал гетерозиготный генотип гена Р1-адренорецепторов (8ег49в1у) в сравнении с контрольной группой У пробандов 1-й подгруппы наблюдалось также достоверное преобладание гомозиготного генотипа по редкому аллелю (01у49С1у) в сравнении с контрольной группой Но у здоровых родственников пробандов 1-й подгруппы рассматриваемый генотип не был выявлен ни в одном случае (рис 1)

Среди больных с вторичной ФП генотипы были распределены следующим образом 43,3% (13 человек) являлись гомозиготами по распространенному аллелю (8ег498ег), 46,6% (14 человек) были гетерозиготами по этому аллелю (8ег4901у) Гомозиготный генотип по редкому аллелю (01у49С1у) наблюдается у 10% (3 человек) Частота распространения

11

гомозиготного аллеля ($ег49$ег) составила 70,4% (31 человек). Среди здоровых родственников с вторичной ФП 29,5% (13 человек) приходится на гетерозиготный генотип гена |3! -адреноркцепторов (5ег49С1у), (рис.2).

Таким образом, у пациентов с вторичной фибрилляцией предсердий, также как и у больных с первичной Ф11, наблюдается достоверное преобладание гетерозиготного генотипа гена ¡31-адреноринепторов (5сг49С1у), (рис.2) (р<0,05).

£вг-1йд1у

В Больные ФП (1) И Здоровые родственники (2) □ Контрольная группа (3)

Примечание: различия Ш) исс.1едуемым показателям рзссчитшы с использованием критерия X""

Рис. 1. Полиморфизм гена ^-адренорецеиторов у пациентов с первичной фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц кон трольной

группы.

Примечание: различия rio исследуемым пшаигеляч рассчитаны с использованием критерия х*.

Рис. 2. Полиморфизм гена fí l-адре норе цен торов у пациентов с вторичной фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной

группы.

Таким образом, гетерозиготный вариант генотипа гена (31-адренорецепторов Ser49Gly можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения как первичной, так и вторичной ФП. Предиктором возникновения первичной ФП может служить также гомозиготный генотип по редкому аллелю (Giy49Gly). Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и гетерозиготным генотипом (Ser49GIy) можно отнести к группе риска развития данной патологии.

В пашей работе исследован полиморфизм транскрипционного фактора 5Р4 у больных Ф11, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Частота распространения гомозиготного генотипа (А80807А) транскрипционного фактора SP4 у больных ФП составила 46,9% (30 человек из 64), гетерозиготного генотипа (А80807Т) - 39,1% (25 человек из 64), Гомозиготный тем от и л по редкому аллелю (T80S07T) был генотиггарован у 14,)% (9 человек из 64) (рис.3).

Среди здоровых родственников генотипы распределились следующим образом: гомозиготный генотип (А80807А) - у 46,1% (41 человек из 89).

гетерозиготный генотип (А80807Т) - у 45,0% (40 человек из 89), гомозиготный генотип по редкому аллелю (Т80807Т) - у 9,0% (8 человек из 89)

В неорганизованной популяции генотипы распределялись следующим образом 36,2% (71 человек из 196) являлись гомозиготами (А80807А), 45,4% (89 человек из 196) - гетерозиготами (А80807Т) и 18,4% (36 человек из 196) гомозиготами по редкому аллелю (Т80807Т) Частоты генотипов в популяционной выборке находятся в равновесии Харди - Вайнберга

У больных с вторичной ФП частоты генотипов распределились следующим образом гомозиготный генотип (А80807А) - у 38,9% (14 человек), гетерозиготный генотип (А80807Т) - у 50,0% (18 человек), гомозиготный генотип по редкому аллелю (Т80807Г) - у 11,1% (4 человек) (рис 4)

Частота распространения генотипов среди здоровых родственников составила гомозиготный генотип (А80807А) - у 49,0% (24 человека), гетерозиготный генотип (А80807Т) - у 34,7% (17 человек), гомозиготный генотип по редкому аллелю (Т80807Т) - у 16,3% (8 человек) (рис 4)

Таким образом, по полученным нами данным у больных с первичной ФП, их здоровых родственников наблюдается достоверное преобладание гомозиготного генотипа транскрипционного фактора БР4 (А80807А) в сравнении с лицами контрольной группы (р1_3<0,05, р2 з<0,05) (рис 3) Данные, полученные в группе больных с вторичной фибрилляцией предсердий, не отличаются достоверно от соответствующих данных, полученных в контрольной группе

рн<0,05 рг:!<0,05

АЭ0307А А80807Т Т80807Т

Е Больные ФП (1) Я Здоровые родственники (2) □ Контрольная группа (3)

! 1римечапие различия тю исследуемым лока:&телям рассчитаны с исполь'юваодем критерия у".

Рис, 3.1Тадиморфизм гену транскрипционного фактора ЕР4 у пациентов с первичной фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Р^О.ОЬ

А8О0О7А А60307Т ТЙ0807Т

И Больные ФП <1) И Здоровые родственники (2) □ Контрольная группа (3)

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х"

Рис. 4. Полиморфизм гена транскрипционного фактора 8Р4 у пациентов с вторичной фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Таким образом, гомозиготный генотип (А80807Л) транскрипционного фактора $Р4 можно рассматривать как генетический предиктор возникновения первичной ФН. Полиморфизм транскрипционного фактора 5Р4 пусковой момент снижения количества белков коннексинов, и в первую очередь коинексина - 40, Согласно данным М. (2004 г.), полиморфизм

коннексина 40 увеличивает риск возникновения микро-риентри в предсердиях, как первичного э лсктрофизиологичес кого дефекта. Предполагается, что при мутантом гомозиготном генотипе активность промотсра гена снижается Вдвое, что отражается на количестве белка. Возникающая анизотропия, вследствие неравномерности распределения межклеточных щелевых контактов, предрасполагает к появлению зон с однонаправленным блокированием импульса, гетерогенной рефрактерное]ыо клеток и отсутствием зон с восстановленной возбудимостью в пределах

миокарда предсердий Изученные генетические маркеры могут быть использованы для диагностики предрасположенности к развитию первичной фибрилляции предсердий

Известно, что наследственные болезни соединительной ткани сопровождаются нарушениями сердечного ритма (Д Н Бочкова и др, 1986) Однако у больных с ФП и их родственников исследования такого рода до настоящего времени никем не проводились Это делает актуальным исследование взаимосвязей между фибрилляцией предсердий и проявлениями наследственной дисплазии соединительной ткани В качестве маркеров нами были выбраны стигмы дисэмбриогенеза

Было выявлено, что у больных с первичной ФП, их здоровых родственников по сравнению с лицами контрольной группы наблюдалось достоверное преобладание такого показателя, как неправильный прикус (17,1 ±0,04% - у больных первичной ФП, 20,4±0,04% - у здоровых родственников и 4,9±0,01% - у лиц контрольной группы, р1.3<0,05, р2-з<0,05) Кифоз грудного отдела позвоночника достоверно чаще отмечается у больных первичной ФП по сравнению с контрольной группой (19,7*0,04% - у больных первичной ФП, 3,7±0,04% - у здоровых родственников, отсутствует у лиц контрольной группы, р1_3<0,05), (табл 2)

В группе больных с вторичной ФП достоверно чаще преобладали такие показатели, как неправильный прикус (12,9±0,05% - у больных ФП, 2,5±0,01% -у здоровых родственников, 4,9+0,01% - у лиц контрольной группы, р[ 3<0,05, Рь2<0,05), эпикант (22,2±0,06% - у больных с вторичной ФП, 3,4±0,02% - у здоровых родственников, 2,0±0,01% - у лиц контрольной группы, р).з<0,05, р1-г<0,05), плоскостопие (20,4±0,06% - у больных с вторичной ФП, 9,3±0,03% -у здоровых родственников, 9,8±0,02% - у лиц контрольной группы, р! 3<0,05, Рь2<0,05), Зй тип мочки уха (33,3±0,0б% - у больных с вторичной ФП, 4,2±0,02% - у здоровых родственников, отсутствует у лиц контрольной группы, Р1_з<0,05, рь2<0,05), (табл 3)

Пролапс митрального клапана (ПМК) наблюдается достоверно чаще у больных с первичной ФП, их здоровых родственников в сравнении с лицами контрольной группы

У больных с первичной ФП ПМК выявлен в 23,7% (18 человек из76), у здоровых родственников в 30,3% (40 человек из 132) в сравнении с контрольной группой - 4,1% (10 человек из 245), (pt.3<0,05, р2-з<0,05) У больных с вторичной ФП ПМК выявлен в 7,4% (4 человека из 54), у здоровых родственников в 22,0% (26 человек из 118) в сравнении с лицами контрольной группы-4,1% (10 человек из 245), (р2.3<0,05) Достоверных различий между частотой возникновения ПМК у пробандов с вторичной ФП по сравнению с лицами контрольной группы выявлено не было

Таким образом, предикторами первичной фибрилляции предсердий, как наиболее часто встречающимися при данной патологии, являются такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, кифоз, ПМК Предикторами возникновения вторичной ФП являются такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикаит, плоскостопие, Зй тип мочки уха

Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения фибрилляции предсердий Выявленная ассоциация фибрилляции предсердий с полиморфизмов генов ßl-адренорецепторов и полиморфизмом гена транскрипционного фактора SP4 позволяет осуществлять более обоснованный генетический прогноз развития фибрилляции предсердий в семьях больных с этой патологией, более эффективно осуществлять профилактику заболевания на индивидуально-семейном уровне

Подводя итоги, следует отметить, что в настоящей работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена ßl-адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с фибрилляцией предсердий Выявлена определенная сопряженность между дисплазиями соединительной ткани и фибрилляцией предсердий, те определены стигмы дисэмбриогенеза, характерные для данного нарушения ритма 18

Табпица 2

Стигмы дисэмбриогепеза у больных с первичной ФП, их здоровых родственников, и лиц контрольной группы (Р±т)

Стигмы дисомбриогенеза Больные ФП со Здоровые родственники (2) Контрочьная группа (3) Р1-2 Р1-Ч Р2 3

№ =76 N = 132 N=245

Абс % Абс % Абс %

Варикозные вены 7 9,2±0,04 13 9,8±0,03 14 5,7±0 01 р>0 05 р>0 05

Высокое небо 3 3 9±0,03 2 1,510,01 0 0+1 6 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Неправильный прикус П 17,1 ±0,04 27 20,410,04 12 4,910,01 р>0 05 р0 05 р<0 05

Эпикант 0 0+5,0 3 2,3 ±0,01 5 2,0±0 01 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Кифоз 15 19,710 04 2 3,71:0,04 0 0+1,6 р>0 05 р<0 05 р>0 05

Пюскосгопие 7 9,2±0,03 10 7,б±0,01 24 9,8±0,02 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Лордоз 2 2 6±0 03 2 1,5±0 01 0 0+1,6 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Зйтип мочки уха 4 5,3±0,03 7 5,3±0,02 0 0+1,6 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Воронкообразная грудная клетка 1 1,3±0,01 2 1,5±0,01 3 1,2*0,01 р>0 05 р>0 05 р>0 05

Примечание различия по наследуемым показа ]саям рассчитаны с использованием критерия %

При р-~0 различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием методики Л С Каминского

Таблица 3

Стигмы дисэмбриогенеза у больных с вторичной ФП, их здоровых родственников, и лиц контрольной группы (Р±т)

Стм мы дисэмбрлогенезл Больные ФП (1) N=54 Здоровые родственники (2) N=118 Контрольная группа (3) N=245 Р1-2 Р1-3 Р2-3

Абс % Абс % Абс %

Варикозные вены 17 31,5+0,06 11 9,3+0,03 14 5,7+0,01 р<0 05 р<0 05 р>0 05

Высокое небо 0 0+6,8 0 0+3,2 0 0+1,6

Неправичьньш прикус 7 12,910,05 3 2,5+0,01 12 4,9+0,01 р<0 05 р<0 05 р^-0 05

Элнкант 12 22,2+0,06 4 3 4+0,02 5 2,0+0,01 р<0 05 рО 05 р>0 05

Кифоз 2 3,7+0 03 10 8,5+0,03 0 0+1,6 рМ) 05 р>0 05 р>0 05

ПлОСКОСТОПИе 11 20 4+0,06 11 9,3+0,03 24 9,8+0,02 р<0 05 р<0 05 р>0 05

Лордоз 3 5,6+0,03 9 7,6+0,02 0 0+1 6 р>0 05 р-0 05 р>0 05

Зй тип мочки уха 18 33,3+0,06 5 4,2+0 02 0 0+1,6 р<0 05 р<0 05 р>0 05

Воронкообразная грудная клетка 0 0+6,8 0 0+3,2 3 1,2+0,01 р>0 05 р>0 05 рХ)05

Примечание различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х

При р=0 различия но исследуемым показателям рассчитаны с исиочьзованием методики Л С Каминского

выводы

1 У больных с первичной ФП наблюдается достоверное преобладание пароксизмальной формы ФП по сравнению с пробандами с вторичной ФП (81% и 56,60%) У пациентов с вторичной ФП по сравнению с больными первичной ФП наблюдаются большие размеры левого предсердия 3,76 ± 0,28 см, в 1 подгруппе - 3,33 ± 0,04 см

2 У больных с первичной ФП и их здоровых родственников достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена р1-адренорецепторов 8ег4901у (50,0% и 44,0% соответственно) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%) Гомозиготныи 1енотип 01у4901у по редкому аллелю также достоверно чаще выявляется у больных с первичной ФП (16,7%) по сравнению с пациентами контрольной группы (3,2%) Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и гетерозиготным генотипом (5сг49С1у) можно отнести к группе риска развотия данной патологии У пациентов с вторичной ФП статистически достоверно преобладает гетерозиготный вариант генотипа гена (31-адренорецепторов 5сг49С1у (46,7%) по сравнению с 19,2 % у пациентов контрольной группы

3 У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80807А гена транскрипционного фактора БР4 (46,9%) по сравнению с лицами контрольной группы (36,2%)

4 У пациентов с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще по

сравнению с контрольной группой преобладают следующие стигмы

дисэмбриогенеза неправильный прикус (17,1±0,04% - у больных первичной

ФП, 20,4±0,04% - у здоровых родственников и 4,9+0,01% - у лиц контрольной

группы), кифоз (19,7±0,04% - у больных первичной ФП, 3,7±0,04% - у здоровых

родственников, отсутствует у лиц контрольной группы) У больных с

вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой

встречаются такие стигмы дисэмбриогенеза, как плоскостопие ((12,9-1=0,05% - у

больных ФП, 2,5±0,01% - у здоровых родственников, 4,9±0,01% - у лиц

21

контрольной группы), эпикант (22,2±0,06% - у больных с вторичной ФП, 3,4±0,02% - у здоровых родственников, 2,0+0,01% - у лиц контрольной группы), плоскостопие (20,4±0,0б% - у больных с вторичной ФП, 9,3+0,03% - у здоровых родственников, 9,8±0,02% - у лиц контрольной группы), Зй тип мочки уха (33,3±0,06% - у больных с вторичной ФП, 4,2±0,02% - у здоровых родственников, отсутствует у лиц контрольной группы)

5 Среди больных с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще преобладает пролапс митрального клапана (у больных с первичной ФП -23,7%, у лиц контрольной группы - 4,1%) ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гетерозиготный вариант гена Р1 -рецепторов Бег49 С1у, а также гомозиготный вариант эгого гена С1у4901.у могут использоваться как предикторы ФП у родственников больных с первичной ФП

2. В качестве предиктора ФП может рассматриваться также гомозиготный вариант А80807А гена БР4

3 Предикторами возникновения первичной ФП могут служить некоторые признаки дисплазии соединительной ткани неправильный прикус, кифоз, ПМК, предикторами возникновения вторичной ФП - неправильный прикус, эпикант, Зй тип мочки уха, плоскостопие

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Взаимосвязь генетических факторов с фибрилляцией предсердий / НВ Аксютина, С Ю Никулина, В А Шульман, О О Исаченко и др //Актуальные вопросы медицины и новые технологии Сб науч ст посвящ. Конф им акад Б С Гракова - Красноярск, 2004 - С - 6-10

2 Генетические аспекты фибрилляция предсердий / В А Шульман, С Ю Никулина, О О Исаченко и др // Вестник аритмологии -2006 - №46 -С 57-60

3 Идиопатическая фибрилляция предсердий / СЮ Никулина, В А Шульман, Н В Аксютина, А П Безрук, О О Исаченко, А А. Никулина// Всероссийский съезд аритмологов тез докл - Томск, 2004 - С 353

4 Исаченко, О О Взаимосвязь генетических факторов с идиопатической фибрилляцией предсердий /00 Исаченко // Научная конференция РКНПК МЗ РФ и Всероссийская конференция молодых ученых -кардиологов тез докл - М , 2005 - С 75

5 Исаченко, О О Взаимосвязь генетических факторов с фибрилляцией предсердий / О О Исаченко, Н В Аксютина // XII симпозиум по Русско -Японскому обмену тез докл - Красноярск, 2005 - С 202-203

6 Некоторые генетические аспекты фибрилляции предсердий / О О Исаченко, С Ю Никулина, В А Шульман, Н В Аксютина и др // Сибирское медицинское обозрение -2006-№3 - С 32-35

7 Некоторые особенности наследования идиопатической фибрилляции предсердий /СЮ Никулина, В А Шульман, IIВ Аксютина, О О Исаченко и др // VI Международный славянский конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца тез докл - СПб , 2004 - С 37

8 Новые данные об идиопатической фибрилляции предсердий/ С Ю Никулина, В А Шульман, М И Воевода, Н В Аксютина, А П Безрук, О О Исаченко, А А Никулина// Российский национальный конгресс кардиологов тез докл -М ,2005 -С 239

9 Первичная фибрилляция предсердий / СЮ Никулина, В А Шульман, Н В Аксютина, А П Безрук, О О Исаченко, А А Никулина// Российский национальный конгресс кардиологов тез докл 1 всерос съезд аритмологов -М,2005 -С231

10 Первичная фибрилляции предсердий /СЮ Никулина, В А Шульман, О О Исаченко и др //Сиб мед обозрение -2006 -№6 - С 12-35

11 Передающаяся по наследству фибрилляция предсердий /СЮ Никулина, В А Шульман, Н В Аксютина, А П Безрук, О О Исаченко, А А

Никулина// Российский национальный конгресс кардиологов тез докл -М , 2006 - С 455

12 Семейное накопление фибрилляции предсердий и сегрегационный анализ этой патологии / Н В Аксютина, С Ю Никулина, В А Шульман, О О Исаченко // Человек и лекарство тез докл 2 Сиб конгр - Красноярск, 2004 - С 24

13 Соматометрическая характеристика больных с идиопатической фибрилляцией предсердий / Н В Аксютина, С Ю Никулина, В А Шульман, О О. Исаченко // Человек и лекарство тез. докл. 2 Сиб конгр -Красноярск, 2004 - С 17

Список сокращений

ГБ - гипертоническая болезнь

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ТИ-трепетание предсердий

ФИ - фибрилляция предсердий

ЧПСЛП — чреспищеводная стимуляция левого предсердия ЭКГ - электрокардиография ЭХОКГ - эхокардиография

Исаченко Оксана Олеговна Взаимосвязь некоторых генетических факторов с фибрилляцией предсердий Автореф дисс канд мед наук Отпечатано в типографии КраеГМА Подписано в печать 15 05 07 Заказ №38 Тираж 100 экз

Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенная тахиарит-мия, значительно снижающая работоспособность и качество жизни больных. Именно поэтому выяснение генеалогических и генетических аспектов ФП, предикторов ее возникновения является актуальным, т.к. открывает перспек тивы своевременной профилактики и этиотропной терапии этого нарушения ритма. Основное количество публикаций о генеалогии мерцательной аритмии приходится на 90-е годы 20 века. В этих работах описываются отдельные семьи, среди нескольких членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий [124,131,188,225].

Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в 2 направлениях: 1. Выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких мутаций происходит по классическому менделевскому типу). 2. Изучение полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности или генов-кандидатов.

Фибрилляция предсердий, обусловленная мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко. Гораздо чаще, по-видимому, возникновению ФП способствует определенное сочетание полиморфизмов определенных генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма должно стать кардинальным направлением в исследовании генетики ФП. Цель этих исследований: идентифицировать триггерные факторы, ответственные за возникновение острых форм ФП, а также факторы, ответственные за ее хронизацию. I

Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмов генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца. В этом отношении одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена [31адренорецепторов, проявляющийся заменой аминокислоты Ser ria Gly в позиции 49.

Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина - 40, одного из белков межклеточных gap - соединений. В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы [185]. Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей HFlb гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с таким нарушением ритма, как фибрилляция предсердий, не проводилось. Проведение такого исследования позволит сделать шаг к дальнейшему раскрытию этиологии данного нарушения ритма.

Известно, что наследственные болезни соединительной ткани сопровождаются нарушениями сердечного ритма [8]. Это делает актуальным исследование взаимосвязей между фибрилляцией предсердий и проявлениями наследственной дисплазии соединительной ткани.

Цель работы I

Изучить ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена Р1-адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, а также оценить состояние соединительной ткани у пациентов с данным нарушением ритма.

Задачи исследования

1. Изучить клинический полиморфизм фибрилляции - трепетания предсердий у пробандов и их родственников.

2. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму Ser49Gly гена (31-адренорецепторов у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

3. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму А80807А гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

4. Определить значение дисплазии соединительной ткани в качестве возможного предиктора развития фибрилляции предсердий.

Научная новизна исследования

В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена [М-адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с фибрилляцией предсердий. Впервые выявлено, что гетерозиготный вариант генотипа гена Р1 -адренорецепторов Ser49Gly достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП и их родственников, а также у больных с вторичной ФП по сравнению с данными, полученными в контрольной группе. Генотип гена pi-рецепторов Gly49Gly достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП. У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80807А гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы.

Впервые выявлена определенная сопряженность между дисплазиями соединительной ткани и фибрилляцией предсердий, т. е. определены стигмы ди-сэмбриогенеза, характерные для данного нарушения ритма. У пациентов с первичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, кифоз, а также пролапс митрального клапана. У пациентов с вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикант, плоскостопие, Зй тип мочки уха.

Практическая ценность работы

Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения фибрилляции предсердий. Выявленная асI социация фибрилляции предсердий с полиморфизмов генов [31-адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 позволяет осуществлять более обоснованный генетический прогноз развития фибрилляции предсердий в семьях больных с этой патологией.

Положения, выносимые на защиту

1. Гетерозиготный вариант генотипа гена pi-адренорецепторов Ser49Gly является генетическим предиктором возникновения как первичной, так и вторичной фибрилляции предсердий. Предиктором возникновения первичной фибрилляции предсердий может служить также генотип Gly 49 Gly.

2. У больных с первичной фибрилляцией предсердий достоверно преобладает гомозиготный генотип (А80807А) гена транскрипционного фактора SP4.

3. У больных фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой встречаются отдельные стигмы дисэмбриогенеза, а также пролапс митрального клапана.

Апробация работы I

Материалы диссертации доложены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт - Петербург 2004 год); на Втором Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск 2004 год); на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Томск 2004 год); на научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых - кардиологов (Москва 2005 год); на Первом Всероссийском Съезде аритмологов (Москва 2005 год); на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 2005 год); на XII Симпозиуме по Русско — Японскому медицинскому обмену (Красноярск 2005 год); на Втором Всероссийском съезде аритмологов (Москва 2006 год); на 8-ом Международном симпозиуме по сердечной недостаточности (Израиль 2006 год); на терапевтическом обществе Красноярского края (октябрь, 2006 год).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ в центральнрй и местной печати, из них одна статья в журнале, рецензируемым ВАК. I

выводы

1. У больных с первичной ФП наблюдается достоверное преобладание паро-ксизмалыюй формы ФП по сравнению с пробандами с вторичной ФП (81% и 56,60%, р<0,05). У пациентов с вторичной ФП по сравнению с больными первичной ФП наблюдаются большие размеры левого предсердия 3,76 ± 0,28 см, в 1 подгруппе-3,33 ± 0,04 см, (р<0,05).

2. У больных с первичной ФП и их здоровых родственников достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена (31 -адренорецепторов Ser49Gly (50,0% и 44,0% соответственно) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%) - pi.3<0,05, р2.з<0,05). Гомозиготный генотип Gly49Gly по редкому аллелю также достоверно чаще выявляется у больных с первичной ФП (16,7%) по сравнению с пациентами контрольной группы (3,2%), р<0,05. Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и гетерозиготным генотипом (Ser49Gly) можно отнести к группе риска развития данной патологии. У пациентов с вторичной ФП статистически достоверно преобладает гетерозиготный вариант генотипа гена pi-адренорецепторов Ser49Gly (46,7%) по сравнению с 19,2 % у пациентов контрольной группы, р<0,05.

3. У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80807А гена транскрипционного фактора SP4 (46,9%) по сравнению с лицами контрольной группы (36,2%), р<0,05. t

4. У пациентов с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают следующие стигмы дисэмбриогенеза: неправильный прикус (у больных с первичной ФП - 17,1%, у лиц контрольной группы 4,9% - р<0,05 ), кифоз (у больных с первичной ФП 19,7% и отсутствует у лиц контрольной группы) - р<0,05. У пациентов с вторичной ФП отмечается преобладание таких стигм дисэмбриогенеза, как плоскостопие (у пациентов с вторичной ФП - 20,4%, у лиц контрольной группы - 9,8%, р<0,05), Зй тип мочки уха (у больных с вторичной ФП - 33,3% и отсутствует у

138 I лиц контрольной группы) - р<0,05, неправильный прикус (у пациентов с вторичной ФП - 12,9%, у лиц контрольной группы 4,9%- р<0,05), эпикант (у больных с вторичной ФП - 22,2%, у лиц контрольной группы - 2,0%, р<0,05). 5. Среди больных с фибрилляцией предсердий достоверно чаще преобладает пролапс митрального клапана (у больных с первичной ФП —23,7%, у лиц контрольной группы - 4,1%, р<0,05 ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Гетерозиготный вариант гена pi-рецепторов Ser49Gly, а также гомозиготный вариант этого гена Gly49Gly могут использоваться как предикторы ФП у родственников больных с первичной ФП.

2. В качестве предиктора ФП может рассматриваться также гомозиготный вариант А80807А гена SP4.

3. Предикторами первичной ФП могут служить некоторые признаки диспла-зии соединительной ткани: неправильный прикус, кифоз, ПМК; предикторами возникновения вторичной ФП - неправильный прикус, эпикант, Зй тип мочки I уха, плоскостопие.