Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Взаимосвязь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца: особенности клинического течения и инструментальной диагностики

005008802

Федосеева Ольга Сергеевна

Взаимосвязь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца: особенности клинического течения и инструментальной диагностики

14.01.04 - «внутренние болезни»

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0ЕЗ ¿(¡¡2

Москва 2012

005008802

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования« Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Федулаев Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ойноткинова Ольга Шонкоровна Касьяненко Валентина Ивановна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится «_______» _______________ 20... г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.01 при ГБОУ ВПО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» Росздравсоцразвития по адресу. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «РНИМУ им.

Н.И. Пирогова» Росздравсоцразвития по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_

20... г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Потешкина Н.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ББИМ - безболевая ишемия миокарда БИМ - болевая ишемия миокарда ВНС - вегетативная нервная система ВСР - вариабельность сердечного ритма ВЭМ - велоэргометрия

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИПП - ингибиторы протонной помпы

КСРлж - конечный систолический размер левого желудочка

КДРлж - конечный диастолический размер левого желудочка

КСОлж - конечный систолический объем левого желудочка

КДОлж - конечный диастолический объем левого желудочка

КЭИМ - количество эпизодов ишемии миокарда

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

НЛС - нарушение локальной сократимости

НПС - нижний пищеводный сфинктер

НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь

РЭ - рефлюкс - эзофагит

СПИМ - суммарная продолжительность ишемии миокарда

СЩБТ - суммарная площадь смещения сегмента БТ

СВЭ - суправентрикулярные экстрасистолы

Тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

Тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

ФВлж - фракция выброса левого желудочка

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦИ - циркадный индекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ -электрокардиография

ЭНРБ - эндоскопически негативная рефлюксная болезнь

ЭРБ - эрозивная рефлюксная болезнь

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭхоКГ - эхокардиография

ЯБ - язвенная болезнь

ОТс- дисперсия интервала (}Т

С)Т<іс - корригированная дисперсия интервала (^Т

Е/А, ІУКТ, бТ - амплитудно-временные допплеровские показатели трансмитрального кровотока, характеризующие состояние диастолической функции левого желудочка

ЖІ'Ш - стандартное отклонение всех анализируемых Ш1 интервалов РЫЫ50 - процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов более чем на 50 мс НИ - высокие частоты спектрального анализа ВСР ЬР - низкие частоты спектрального анализа ВСР

ЬГ/НР - соотношение низких и высоких частот спектрального анализа ВСР

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Трудность диагностики самой распространенной патологии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта -гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется значительным разнообразием ее клинических проявлений, что сопряжено с большими экономическими затратами на проведение инструментальной диагностики (Маев И.В.,2004; Алексеенко С.А.,2006; Бабак О.Я.,2011; Castell D.O.,2002; Wilder-Smith C.,2002; Bach J.,2005). Одним из ведущих и распространенных клинических синдромов, отмечающихся у больных с ГЭРБ, является кардиальный синдром, включающий в себя и неспецифичную кардиалгию, обусловленную сформировавшимся патологическим висцеро-кардиальным рефлексом на основе хронического раздражения желудочным содержимым нижней трети пищевода, и нарушения сердечного ритма, являющиеся следствием рефлекторного спазма коронарных артерий и формирования преходящей ишемии миокарда при отсутствии диагностически значимого атеросклеротического коронарного поражения (Василенко В.Х.,1971; Кушаковский М.С.,1999). При этом, у 35% больных с самой распространенной в мире патологией - ишемической болезнью сердца (ИБС) выявляются признаки ГЭР различной степени выраженности, которые с одной стороны затрудняют дифференциальную диагностику сходных кардиалгий при ГЭРБ и ИБС, с другой стороны обе патологические ситуации могут являться взаимно усиливающими отягощающими факторами в дестабилизации висцерального кровотока (Пиманов И.С.,2000; Саблин

O.A.,2002; Барер Г.М.,2004; Кузьмина А.Ю.,2011; Cremonini F.,2005). Очевиден тот факт, что использование некоторых групп медикаментозных препаратов, являющихся базовыми для лечения ИБС (нитраты, блокаторы кальциевых каналов), приводит к расслабляющему воздействию на гладкую мускулатуру пищевода и способствует усилению продолжительности и степени выраженности патологического ГЭР (Бельмер С.В.,2008). Изучению ИБС и ГЭРБ как самостоятельных заболеваний посвящено большое количество работ (Сторонова О.А.,2002; Dekel R.,2004; Prakash C.,2005).

Появление технической возможности параллельного одновременного изучения этих двух патологий с помощью суточной рН-метрии и ХМЭКГ позволило убедиться в большой распространенности такой клинической ситуации, уточнить некоторые клинические и инструментальные особенности взаимного негативного влияния ИБС и ГЭРБ (Ивашкин

В.Т.,2000; Трухманов A.C.,2008). При этом, остаются спорными данные о распространенности различных форм ГЭРБ у больных ИБС; влиянии пола и возраста, артериальной гипертонии, сахарного диабета, курения, длительности гастроэнтерологического анамнеза на выраженность и типичность клинико-инструментальной картины этих заболеваний (Шишлов А.Ю.,2000; Логинов С.В.,2002). Влияния эрозивных форм ГЭРБ, количества и длительности патологических рефлюксов на снижение толерантности к физической нагрузке, уменьшение показателей глобальной сократимости ЛЖ и проаритмогенные эффекты отмечены в ряде работ (Гриневич В.Б.,2001;

8іап§Ье11іпі У.,2004). Мало изученными аспектами сочетания и взаимовлияния ИБС и ГЭРБ являются: показатели диастолической функции ЛЖ; качественные и количественные характеристики преходящей ишемии миокарда в виде болевой и безболевой ее составляющей (Таранченко Ю.В., 2002; Иванова 0.в.,2004; Лапина Т.Л.,2005). Практически неизученными у больных с сочетанной патологией остаются различные аспекты вегетативного дисбаланса, обусловленные влиянием симпатического и парасимпатического компонента ВНС на периферический и центральные звенья вегетативной регуляции, а также корреляционные параллели отдельных маркеров ИБС и ГЭРБ при наличии изолированных и сочетанных форм этих болезней. Именно эти аспекты и определили актуальность выбранной темы исследования.

Цель работы. Проведение сравнительной клинико-инструментальной оценки особенностей диагностики и течения ишемической болезни сердца в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Оценить роль анамнестических данных, предшествующих факторов риска в развитии сочетанной патологии ИБС и ГЭРБ.

2. Оценить особенности клинической картины у больных ИБС и ГЭРБ.

3. Дать сравнительную характеристику качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда, аритмического синдрома у больных ИБС и ГЭРБ.

4. Провести сравнительную оценку показателей глобальной, сегментарной сократимости левого желудочка, а также показателей диастолической функции левого желудочка.

5. Дать сравнительную характеристику состояния вегетативной регуляции по критериям временного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма у больных ИБС и ГЭРБ.

6. Провести корреляционный анализ отдельных изучаемых показателей у больных ИБС и ГЭРБ.

Научная новизна работы

Впервые на основании комплексного клинического и инструментального подхода, включающего анамнестические особенности течения болезни, оценку аритмического синдрома, качественные и количественные показатели болевой и безболевой ишемии миокарда, маркеры асинхронности реполяризации желудочков, состояние глобальной и сегментарной сократимости миокарда, диастолической функции левого желудочка, временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, проведено сопоставление особенностей течения ГЭРБ и ИБС.

Впервые выявлено, что минимальная выраженность аритмических проявлений отмечена у больных с изолированной ИБС, а максимальная - в группе больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС. У больных с изолированной ИБС отмечено минимальное количество эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда при их минимальной продолжительности. Длительные и частые

ГЭР у больных с изолированной ГЭРБ, явившиеся триггером значимого смещения сегмента БТ вторичного характера, привели к достоверному преобладанию интегральных ишемических показателей в этой группе по сравнению с больными изолированной ИБС. У больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС достоверно максимальные интегральные ишемические показатели обусловлены как снижением коронарного резерва, так и вторичными изменениями миокардиального резерва на фоне длительных и частых рефлюксов. (^ТОс у больных с изолированной ГЭРБ соответствовала непатологическим значениям в отличие от больных с изолированной ИБС и, в большей степени, у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС, что, безусловно, делает этот маркер важньм в дифференциальной диагностике ГЭРБ и ИБС. В структуре ВСР только показатели временного анализа были снижены. У больных ГЭРБ (как изолированная патология, так и сочетающаяся с ИБС) вегетативная дисфункция сопровождалась значительным снижением парасимпатической составляющей (на фоне снижения общевегетативных показателей) и соответствующее усиление симпатического компонента ВНС сочеталось с усилением аритмических проявлений и более негативными интегральными качественно-количественными характеристиками сегмента БТ, что является маркером полиэтиологического каскада снижения адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость работы

Показана значимость комплексной клинической и инструментальной диагностики ГЭРБ и ИБС, особенно у больных с сочетанием этих заболеваний в связи с взаимным отягощением. Описаны и предложены к практическому применению инструментальные дифференциальнодиагностические маркеры аритмического и ишемического синдромов, показателей асинхронности реполяризации желудочков, состояния систолической и диастолической функции левого желудочка, его локальной сократимости, а также временные показатели ВСР.

Показана целесообразность проведения параллельного суточного мониторирования рН-метрии и ХМ ЭКГ у больных с изолированными ГЭРБ и ИБС при изменение клинической картины течения болезни, а у больных с сочетанной патологией - с целью выбора корректной тактики ведения этих больных гастроэнтерологом и кардиологом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У 30,3% больных ИБС выявлена ГЭРБ. Преобладающие эрозивные формы ГЭРБ отмечены у мужчин с вредньми привычками, имеющих длительный гастроэнтерологический анамнез, длительно принимавших НПВС.

2. Частые и длительные пищеводные рефлюксы у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС увеличивают выраженность аритмического синдрома, достоверно ухудшают качественные и количественные показатели болевой и безболевой ишемии миокарда, увеличивают асинхронность реполяризации желудочков.

3. У больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС отмечено практически 2-х кратное преобладание пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка

по сравнению с изолированными формами заболеваний. Более выраженное нарушение локальной сократимости левого желудочка отмечалось у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС и достоверно превышало этот показатель у больных с изолированной ИБС.

4. В структуре ВСР снижены только показатели временного анализа, характеризующие периферическую «вегетативную денервацию». При этом ГЭРБ, как изолированная патология, так и сочетающаяся с ИБС, сопровождалась значительным снижением парасимпатической составляющей на фоне снижения общевегетативных показателей.

5. Корреляционный анализ по методу Пирсона выявил сильную корреляцию, отражающую степень взаимного влияния вегетативной дисфункции, нарушений микроцикуляции, висцеро-висцеральных рефлексов в формировании клинической картины и патологических висцеральных изменений при ИБС и ГЭРБ, и показал более негативный характер изменений этих показателей у пациентов с сочетанной патологией.

Внедренне

Результаты исследований внедрены в клиническую практику терапевтических, кардиологического и поликлинических отделений ГКБ №13 г. Москвы и используются в процессе обучения студентов на кафедре факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 30 сентября 2011 года на совместной конференции сотрудников кафедры факультетской терапии педиатрического факультета, кафедры поликлинической терапии московского факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития и сотрудников городской клинической больницы №13 ДЗ г. Москвы (протокол совместной конференции №13). Отдельные положения диссертационной работы доложены на 14-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 году.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 120 страницах 14 размера компьютерного текста Times New Roman с полуторным межстрочным интервалом. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 14-ю таблицами и 4-мя рисунками, 3-мя клиническими примерами. Список литературы включает в себя 206 источников, из которых 102 отечественных и 104 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Клиническая характеристика больных и методы обследования Для выполнения поставленных задач работа была проведена в 2 этапа.

Первый этап представлял собой ретроспективный анализ 300 историй болезни пациентов с хроническими формами ИБС, находившихся на стационарном лечении в отделениях терапии, кардиологии и хирургии ПСБ №13 ДЗ г. Москвы в 2005-2008 г.г. Средний возраст составил 61,2±5,6 лет и в структуре обследуемых пациентов преобладали женщины, количество которых составило 186 (62%) больных. Всем больным была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), не менее чем 3-х кратное электрокардиографическое исследование (ЭКГ), холтеровское мониторирование электрокардиограммы - ХМ ЭКГ (с обязательной оценкой: качественных и количественных показателей смещения сегмента 8Т; топических, качественных и количественных характеристик аритмического синдрома; абсолютных и корригированных показателей интервала <3-Г; временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма), 155 (51,7%) пациентам была проведена рентгеноскопия пищевода, желудка и 12-перстной кишки.

В ходе второго этапа работы отобрано и обследовано 122 пациента, находящихся на стационарном лечении в терапевтических, кардиологическом отделениях ГКБ №13 ДЗ г. Москвы, которые были разделены на 3 группы. Первую группу составили 46 (37,8 %) больных ГЭРБ, вторую - 38 (31,1%) больных ИБС; третью -38 (31,1%) с сочетанием ГЭРБ и ИБС.

Диагноз ГЭРБ ставили на основании клинической картины и данных ЭГДС. В качестве критериев наличия ГЭРБ (1-я группа) рассматривали наличие изжоги с частотой не менее 1 раза в неделю и/или наличие эрозивного или катарального эзофагита по данным ЭГДС. У 25 (54%) пациентов клиническая картина ГЭРБ не сопровождалась развитием эрозивного эзофагита, у 16 (35%) пациентов были выявлены единичные, а у 4 (9%) пациентов - множественные эрозии пищевода. Язва пищевода диагностирована у 1 (2%) пациента. Критериями исключения ИБС для пациентов I группы были: отсутствие факторов риска и клинической картины ИБС, отрицательные показатели ЭКГ - нагрузочной пробы, отсутствие диагностически значимых аритмий и признаков преходящей ишемии миокарда.

Критериями отбора во 2-ю группу (пациенты с изолированной ИБС) служили: наличие факторов риска и типичных проявлений хронических форм ИБС (стенокардия напряжения 1-Ш ФК, ХСН, пароксизмальные нарушения сердечного ритма, перенесенный ранее инфаркт миокарда) с обязательным инструментальным подтверждением ИБС. Критериями исключения из II группы были: наличие клинической, эндоскопической и рентгенологической картины ГЭРБ.

В 3-ю группу вошли пациенты с развернутой клинической картиной ИБС, наличие которой было подтверждено клиническими, лабораторными и инструментальными показателями и имеющие признаки ГЭРБ по данным ЭГДС - 25 (66%) пациентов с эрозивной и 13 (34%) - с неэрозивной формой эзофагита.

Критериями исключения больных из исследования в целом были: острые неотложные кардиологические состояния (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, пароксизм аритмии, желудочковые нарушения сердечного ритма выше 2-ой градации по В. Lown), некоронарогенные формы поражения миокарда, врожденные и приобретенные пороки сердца, признаки острого или обострения хронического инфекционного заболевания, сердечная недостаточность IV ФК по NYHA, злокачественные новообразования, сахарный диабет, эндоскопически негативная форма ГЭРБ, осложненное течение сопутствующих гастроэнтерологических заболеваний.

Все три группы были сопоставимы между собой по возрасту и полу.

Методы исследования

Опрос жалоб и анализ анамнеза заболевания с использованием анкеты - опросника. Симптомы ГЭРБ (изжога, отрыжка, боли в эпигастрии, тошнота, боли за грудиной, чувство кома в грудной клетке, ощущение перебоев в области сердца, нарушение сна, утомляемость) оценивались по характеру, возможной связи с провоцирующими факторами (прием и характер пищи, горизонтальное положение тела, прием лекарственных препаратов, физическая нагрузка). Для выявления изжоги, как основного симптома в диагностике ГЭРБ, использовалось следующее определение: «Неприятное ощущение, чувство жжения, идущие от желудка или нижней трети грудины к шее». При изучении анамнеза заболевания клиническое значение имели: сопутствующие заболевания, вредные привычки.

Физикалыюе обследование. Всем больным проводилось объективное исследование, в том числе определение индекса массы тела (ИМТ), вычисляемого по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/(рост2 (м) 2). ИМТ, превышающий 25, соответствовал избыточному весу. ИМТ, превышающий 30, соответствовал ожирению.

Клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови.

Эзофагогастродуоденоскоппя проводилась по стандартной методике гибким эзофагогастродуоденоэндоскопом Olympus FX-30. Степень повреждения слизистой оболочки пищевода оценивалась согласно классификации M.Savari и G.Miller (1977).

Проведение нагрузочных проб - велоэргометрия с непрерывной ступенчато-возрастающей нагрузкой в вертикальном положении больного по модифицированному протоколу R. Bruce (1999).

Рентгеноскопия пищевода и желудка с контрастированием.

Эхокардиодопплерография по стандартной методике оценки систолической и диастолической функции сердца, а также состояния локальной сократимости миокарда.

Проведение суточной pH и ЭКГ - метрии с помощью аппарата «Гастроскан-ЭКГ» («Исток - Система», Фрязино). Определяли наличие патологических рефлюксов, оценивали время экспозиции кислоты в пищеводе, сопоставляли наличие рефлюкса с имеющимися у больного симптомами и изменениями на ЭКГ. Рефлюксы считали патологическими при рН<4 и продолжительности более 5 минут. Критериями диагностически

значимой ишемии миокарда были: подъем сегмента ST более чем на 150 мкВ; депрессия сегмента ST горизонтального или косонисходящего характера более чем на 100 мкВ; депрессия сегмента ST косовосходящего характера более чем на 150 мкВ (характер смещения сегмента ST определяется по двум сопряженным точкам, находящимся соответственно на расстоянии 60 и 80 мсек, от точки j). При этом, длительность ишемических изменений в каждом эпизоде не должна быть менее 1 минуты. Наличие болевого синдрома, сопровождающегося диагностически значимым смещением сегмента ST, рассматривалось как эпизод болевой ишемии миокарда (стенокардии). Оценка аритмий проводилась по характеру (желудочковая, наджелудочковая) и суммарному количеству экстрасистол за время регистрации ЭКГ. Оценивали максимальное значение интервала QT (мс). Дисперсию интервала QT (QTD, мс) оценивали как разность между наибольшим и наименьшим значением QT в различных отведениях. Корригированную дисперсию интервала QT (QTDc, мс) оценивали как QTD с поправкой на обратно пропорциональную зависимость между ЧСС и временными показателями ЭКГ по H.Bazett. Временной и спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) предполагал оценку стандартного отклонения интервалов R-R (SDNN, мс)) - статистический показатель, характеризующий общевегетативный компонент; процент последовательных интервалов RR с разницей более 50 мс (pNN50, %) как маркер активности парасимпатического отдела ВНС; мощность в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц; LF), отражающая симпатическую и вагусную активность; мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц, HF), в основном, связанная с вагусной активностью.

Принципиальные подходы к сравнительной оценке полученных инструментальных показателей выстраивались по следующим направлениям: 1) сопоставление клинических и отдельных показателей ВЭМ, ХМ ЭКГ (количественно-качественные характеристики аритмического синдрома, качественные и количественные показатели смещения сегмента ST, абсолютные показатели интервала QT и корригированные значения дисперсии интервала QT, временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма), ЭхоКГ между группами; 2) сопоставление значимых холтеровских изменений с показателями суточной рН-метрии у больных 1-ой и 3-ей групп, определяющих взаимосвязь изучаемых маркеров; 3) внутригрупповой анализ взаимосвязи всех изучаемых инструментальных показателей (по К. Пирсону).

Статистическая обработка полученных результатов Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ «Биостатистика 4.03». Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки от среднего значения (М±т), а качественные - в виде доли в выборочной совокупности. Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными показателями оценивали, используя Т - критерий Mann -Whitney. Статистическая достоверность считалась доказанной при р<0,05.

Коэффициент корреляции (г) с определением направления и силы связи между признаками оценивали по методу квадратов К. Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В рамках первого этапа работы проведен анализ анамнестических данных, жалоб, данных объективного исследования и результатов инструментальной диагностики 300 пациентов с ИБС пожилой возрастной категории (60,0±5,0 лет), проходивших стационарное лечение в ГКБ №13 ДЗ г. Москвы. У 91 (30,3%) больного ИБС были выявлены клинические, анамнестические и инструментальные признаки неэрозивного и эрозивного поражения гастроэзофагеальной зоны.

Таблица 1

Результаты ретроспективного анализа историй болезни _________91 пациента с сочетанием ИБС и ГЭРБ_______________

Анамнестические данные НЭРБ ЭРБ

Жен. п=25 Муж. п=10 Итого п=35 Жен. п=23 Муж. п=33 Итого п=56

п(%) п(%) п(%) п(%) п(%) п(%)

Курение 2(8) 1(10) 3(9) Ю(43)3 19(58)2 29(52)'

Прием алкоголя 0(0) 2(20) 2(6) 2(9) Щ36)02 14(25)'

Г астроэнтерологический анамнез>5 лет 6(24) 1(10)° 7(20) 15(65)3 20(61)2 35(63)'

Хронический гастрит 18(72) 6(60) 24(69) 18(78) 21(64) 39(70)

Язвенная болезнь 2(8) 1(10) 3(9) 5(22)3 8(24)2 13(23)'

ГПОД 6(24) 3(30) 9(26) 7(30) 9(27) 16(29)

Повышенный ИМТ 21(84) 4(40)° 25(71) 20(87) 14(42)° 34(61)

Сахарный диабет 4(16) 0(0) 4(11) 9(3 9)3 5(15)° 14(25)'

Артериальная гипертония 17(68) 4(40)° 21(60) 18(78) 16(48)° 34(61)

Длительный прием НПВС 13(52) 2(20)° 15(43) 20(87)3 27(82)2 47(84)'

Примечание:

° - р<0,05 (сопоставление показателей мужской и женской популяции внутри группы больных с НЭРБ или ЭРБ);

1 - р<0,05 (сопоставление межгрупповых общих показателей НЭРБ и ЭРБ);

2 - р<0,05 (сопоставление межгрупповых показателей мужской популяции НЭРБ и ЭРБ);

3 - р<0,05 (сопоставление межгрупповых показателей женской популяции НЭРБ и ЭРБ).

Из данных, представленных в таблице 1 видно, что эрозивные проявления ГЭРБ встречаются у 61,5% пациентов, в отличие от неэрозивной ГЭРБ, отмечающейся только у 38,5% больных ИБС. В мужской популяции эрозивная ГЭРБ преобладает и отмечается 58,9% больных. Неэрозивная ГЭРБ - напротив, преобладает в женской популяции и отмечается у 71,4% женщин. Анамнестическая значимость курения наиболее актуальна для эрозивной ГЭРБ как в мужской, так и в женской популяции. А прием алкоголя ассоциируется исключительно с мужским полом, и в большей

степени - с эрозивными проявлениями ГЭРБ. Большая длительность гастроэнтерлогического анамнеза определяет развитие эрозивной ГЭРБ как в мужской, так и женской популяции, при этом, наличие хронического гастрита не является определяющим по критериям пола и эрозивной или неэрозивной ГЭРБ. Наличие язвенного анамнеза в большей степени ассоциируется с эрозивной ГЭРБ как у мужчин, так и у женщин. Наличие ГПОД практически у трети пациентов не было связано с полом пациентов, а также с эрозивным/неэрозивным характером ГЭРБ. Двукратное преобладание женщин с повышенным ИМТ было отмечено у больных с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ. Наличие сахарного диабета в большей степени определяло наличие эрозивной ГЭРБ у женщин, а гипертонический анамнез в 2 раза чаще отмечался у женщин как с эрозивными так и неэрозивными проявлениями ГЭРБ. Длительный прием НПВС обнаруживал выраженную взаимосвязь с эрозивной ГЭРБ и у мужчин и у женщин.

Таким образом, нами выявлен ряд анамнестических особенностей, ранее не отмечавшихся в литературе - достоверное преобладание эрозивной ГЭРБ над неэрозивной у мужчин, больных ИБС, злоупотребляющих алкоголем (р<0,05). Табакокурение и большая длительность гастроэнтерологического анамнеза как у мужчин, так и у женщин достоверно взаимосвязаны с эрозивным характером ГЭРБ (р<0,05). Достоверное преобладание повышенного ИМТ и наличие сахарного диабета отмечено в женской популяции по сравнению с мужской (р<0,05). Количество женщин с гипертоническим анамнезом было достоверно большим, по сравнению с мужской популяцией (р<0,05). Достоверная взаимосвязь длительного приема НПВС обнаруживалась у мужчин и женщин с эрозивной ГЭРБ (р<0,05).

На втором этапе работы отобраны для исследования 122 пациента, находящихся на стационарном лечении в кардиологическом, терапевтических и хирургических отделениях ГКБ №13 ДЗ г. Москвы. Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от клиникоинструментальной картины основного заболевания: 46 больных ГЭРБ - 1 группа; 38 больных ИБС - 2 группа; 38 больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС -3 группа. Все три группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Таблица 2

_________________Характеристика исследуемых больных________________

Группы/показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46(%) 2 группа (ИБС) п=38(%) 3 группа (ГЭРБ +ИБС) п=38(%)

Мужской пол 25(54) 22(58) 17(45)

Возраст, годы 51±4,8 58±10,6 59±10,8

Курение 16(34,8) 11(29) 20(52,6)*

Злоупотр. алкоголем 20(43,5) 13(34,2) 15(39,5)

Примечание: *- р1-3;2-3<0,05.

Из данных, приведенных в таблице 2 видно, что длительно курящие пациенты достоверно преобладали в 3-ей группе (р<0,05).

Таблица 3

Основные клинико-анамнестические данные пациентов_________

Группы/показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46(%) 2 группа (ИБС) п=38(%) 3 группа (ГЭРБ +ИБС) п=38(%)

Язвенная болезнь 12-перстной кишки 15 (32,6) 10(26,3) 12(31,6)

Хронический гастрит 35(76) 26(68) 30(79)

ГПОД 10(21,7) 2(5,3)* 8(21,0)

ИМТ 24,6± 0,203 29,4± 0,4 31,5±0,25

ХСН 0 30 (79) 34 (89,5)

АГ 16(34,8)' 31(81,5) 36(94,7)

Перенесенный ОИМ 0 18(47,4) 12(31,5)2

Примечание: *- р1-2;2-3<0,05; ■- р1-2;1-3<0,05;2- р2-3<0,05;»- р1-3<0,05.

Анализ анамнестических данных, представленных в таблице 3, показал, что количество больных, страдающих язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице 12-ти перстной кишки (пациенты с язвой постбульбарного отдела в исследование не включались) и хроническим гастритом достоверно между группами не различалось. Пациентов с ГТЮД было достоверно больше в 1-ой и 3-ей группах по сравнению со 2-ой группой (р<0,05) при отсутствии собственного межгруппового различия. Повышенный ИМТ и длительный анамнез гипертонической болезни достоверно преобладали у пациентов 2-ой и 3-ей групп, по сравнению с 1-ой (р<0,05), что в очередной раз характеризует их наличие в качестве факторов риска ИБС. Признаки ранее перенесенного инфаркта миокарда достоверно чаще отмечались у больных 2-ой группы, по сравнению с 3-ей (р<0,05).

Из данных, представленных в таблице 4, видно, что жалобы, предъявляемые пациентами 3-ей группы (ГЭРБ в сочетании с ИБС), характеризуется более выраженной и разнообразной клинической симптоматикой, чем в группах больных с изолированной патологией. Особенно это коснулось болевого синдрома в грудной клетке. Абсолютное большинство пациентов 3-ей группы (79,0%) отмечали полиморфные болевые ощущения за грудиной как кратковременного, так и достаточно длительного характера. В одних случаях болевой синдром купировался приемом нитропрепататов (58,0%), в других - антацидов (29,0%), но в некоторых случаях удавалось лишь снизить интенсивность боли (14,5%).

Дискомфорт в области грудной клетки отмечали 92,0% больных 3-ей группы, что по сравнению с количеством больных 1-ой и 2-ой группы, испытывающих аналогичные жалобы, составило соответственно 20,0% (р<0,001) и 26,0% (р<0,001). Длительные боли в грудной клетке отмечались только у 5,0% больных ИБС, в отличие от 35,0% больных 1-ой группы (р<0,05); у больных 3-ей группы в 74,0% случаев болевой синдром в грудной клетке превышал 30 минут, что достоверно превышало показатель 2-ой группы (р<0,001). Эпигастральные боли чаще отмечались у 46,0% больных

изолированной ГЭРБ, в отличие от 32,0% больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС (р<0,05).

Таблица 4

Характеристика групп больных по характеру предъявляемых жалоб

Жалобы 1 группа 2 группа 3 группа

п % п % п %

46 100 38 100 38 100

Боли за грудиной 4 9 22*(Р1-2) 58 30**(рі-з) 79

Дискомфорт в области сердца 9 20 10**(р2-3) 26 35**(ри) 92

Ощущение «кома» за грудиной 0 0 2 5 0 0

Боли в грудной клетке 30 и более минут 16*(р1-2) 35 2 5 28**(р2-з> 74

Боли в эпигастрии 21 46 0 0 12*(р1-з> 32

Связь боли с приемом пищи 40 87 0 0 14**(рі-3) 37

Связь боли с характером и/или объемом пищи 42 91 0 0 18**(рі-3) 47

Связь боли с физической нагрузкой 5 11 27**(Р1-2) 71 20**(рі-3) 53

Усиление симптомов в горизонт, положение 44**(р1-з> 96 0 0 15 39

Изжога 41 89 0 0 31 82

Купирование нитратами 0 0 24 63 22 58

Купирование антацидами 36 78 0 0 11 *(р1-3) 29

Перебои в работе сердца 10 22 12 32 18*(р1-з> 47

Отрыжка 39 85 0 0 35 92

Тошнота 8 17 1 3 7 18

Утомляемость 3**(р1-2) 7 28 74 33**(ри> 87

Нарушение сна 13 28 25*(Р1-2) 66 31**(рінЗ) 82

Примечание: *- р<0,05; **-р<0,001.

Наличие четкой связи болевого синдрома с приемом пищи отмечалось у 87,0% больных 1-ой группы, по сравнению с 37,0% больных 3-ей группы (р<0,001); аналогичная достоверная закономерность отмечалась и в отношении связи боли с характером и объемом пищи (р<0,001), а также в отношении усиления симптоматики в горизонтальном положении (р<0,001). Связь болевого синдрома в грудной клетке с физической нагрузкой отмечена у 71,0% больных 2-ой группы и у 53,0% больных 3-ей группы, в отличие от

11,0% больных 1-ой группы (р<0,001). Изжога в нашем исследовании явилась абсолютным маркером ГЭРБ, поскольку не отмечалась у больных 2ой группы, при этом отмечена у 89,0% больных 1-ой группы и у 82,0% больных 3-ей группы; аналогичная закономерность отмечалась и в отношении отрыжки. Важнейшими дифференциально - диагностическими маркерами ГЭРБ и ИБС в нашей работе оказались условия купирования болевого синдрома - так применение нитратов ни у одного больного с изолированной ГЭРБ благоприятно не повлияло на характеристики болевого синдрома, как и использование антацидов - не изменило характеристик болевого синдрома у больных с изолированной ИБС. По количеству аритмических жалоб больные 3-ей группы достоверно преобладали только над пациентами 1-ой группы (р<0,05). Достоверного межгруппового различия по количеству пациентов, отмечавших тошноту, не отмечено. Утомляемость, отмечавшаяся у 87,0% больных 3-ей группы и у 74,0% больных 2-ой группы, по нашему мнению, в большей степени соответствовала критериям сердечной недостаточности, поскольку отмечалась только у 7,0% больных 1-ой группы (р<0,001); аналогичная достоверная закономерность прослеживалась и в отношении нарушения сна.

Таким образом, по полученным нами результатам, все предъявляемые жалобы больными ГЭРБ и ИБС в качестве дифференциальнодиагностического алгоритма целесообразно разделить на две категории: первая - жалобы, предполагающие ту или иную степень вероятности наличия или отсутствия ГЭРБ или ИБС; вторая - жалобы, достоверно подтверждающие наличие или отсутствие ГЭРБ или ИБС. К последней категории целесообразно отнести боли в эпигастрии, связанные: с

кратностью и регулярностью приема пищи, ее объемом и характером; усиливающиеся в горизонтальном положении; сопровождающиеся изжогой и отрыжкой; не купирующиеся нитратами, но исчезающие после приема антацидов.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей велоэргометрии у больных разных групп _________________

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38

Общая продолжительность нагрузки, сек. 610,5±62,2** (р1-2) 430,5±61,1 370,7±55,4** <р1-3)

Амплитуда макс. смещения сегмента БТ, мкВ 112,5±22,4 153,3±33,1 192,8±42,1* <р1-3)

Время достиж. депрессии сегм. 8Т> 100 мкВ, сек. 590,3±20,2** (р1-2) 370,7±48,4* (Р2-3) 288,9±39,6** (р1-3)

Уровень нагрузки, МЕТ 8,8±0,9* . _ (р1-2)_ _ 6,8±0,8 5,7±0,7** (р1-3)

Примечание: *- р<0,05; **-р<0,001.

По результатам велоэргометрии, представленных в таблице 5, оценивали наличие или отсутствие преходящей ишемии миокарда и толерантность к физической нагрузке, в связи с чем в качестве критериев прекращения пробы у 37 (80,4%) больных 1-ой группы было достижение субмаксимальной возрастной ЧСС. У 72 (94,7%) больных 2-ой и 3-ей групп проба была прекращена из-за возникновения болевых ощущений и появления электрокардиографических маркеров преходящей ишемии миокарда у 59 (77,6%) больных.

Общая продолжительность физической нагрузки у больных 1-ой группы была достоверно выше аналогичного показателя больных 2-ой и 3-ей группы соответственно на 29,5% и 39,3% (р<0,001).

Депрессия сегмента БТ свыше 100 мкВ была отмечена у 34 (73,9%) больных 1-ой группы и у 10-ти из них (29,4%) характер депрессии сегмента БТ был горизонтальным или косонисходящим, что позволяло трактовать результаты пробы как сомнительные, не позволяющие исключить наличия ИБС. Опровергнуть коронарную причину диагностически значимой депрессии сегмента 8Т у 10-ти пациентов 1-ой группы удалось на основании того, что у всех этих больных изменения конечной части желудочкового комплекса сопровождались отрыжкой и изжогой; неинтенсивными болями в эпигастрии, усиливающимися в горизонтальном положении (после прекращения ВЭМ), не купирующимися приемом нитроглицерина, у 3-х (7%) больных отмечалось некоторое усиление болевого синдрома через 7-12 минут после приема нитроглицерина).

Наиболее важным маркером некоронарного характера депрессии сегмента 8Т явилось то, что через 10-15 минут после приема антацидов полностью исчезали электрокардиографические признаки ишемии миокарда, а боли в эпигастрии и отрыжка - через 30-35 минут. Величина депрессии сегмента 8Т и ее характер у всех больных 2-ой и 3-ей групп не позволяли сомневаться в положительности нагрузочной пробы при отсутствии достоверного различия между этими группами по количественным критериям депрессии сегмента 8Т (р>0,05). Время достижения диагностически значимой депрессии сегмента БТ у больных 1-ой группы по сравнению с показателями 2-ой и 3-ей группы было достоверно выше на 37,3% (р<0,001) и 51,1% (р<0,001) соответственно. У больных 3-ей группы время достижения ЭКГ-признаков ишемии миокарда было на 22,1% (р<0,05) меньше по сравнению со 2-ой группой, что позволяет рассматривать ГЭРБ у больных ИБС фактором значимого снижения толерантности к физической нагрузки, вероятно, за счет более выраженного вегетативного дисбаланса у больных с сочетанной патологией. Уровень нагрузки при проведении ВЭМ в нашей работе рассматривался как интегральный показатель органных ишемических знаков, периферических и центральных вегетативных реакций, который достоверно показал более негативные показатели у больных с сочетанной патологией в отличие от больных с изолированными ГЭРБ и ИБС.

В суточном массиве суправентрикулярные экстрасистолы во всех группах больных соответствовали категории редких, при этом их минимальное количество было отмечено во 2-ой группе. У больных с изолированной ИБС количество СВЭ было достоверно меньше на 41,8% (р<0,001) по сравнению с их количеством у больных с изолированной ГЭРБ и на 60,2% (р<0,001) меньше по сравнению с 3-ей группой больных (рисунок

1).

Кол-во

1 группа 2 группа 3 группа 1 группа 2 группа 3 группа

Примечание: ** - р<0,05; * - р<0,001

Рисунок 1. Сравнительная характеристика количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол у больных разных групп

Желудочковые экстрасистолы во всех 3-х группах больных соответствовали 1 градации по ВХо\уп и их минимальное количество, также отмечалось у больных с изолированной ИБС. У больных с изолированной ГЭРБ количество ЖЭ было на 31,5% (р<0,05) достоверно больше, чем их количество у больных с изолированной ИБС и на 63,8% (р<0,001) достоверно меньше, чем у пациентов с сочетанной патологией. Традиционное представление об экстрасистолии как о ведущем маркере коронарного или миокардиального поражения в настоящее время зачастую опровергается.

Экстракардиальные влияния вегетативной дизрегуляции различной направленности и уровня у многих больных являются ведущей причиной аритмического синдрома (Рапопорт С.И., 2005; Фадеенко Г.Д., 2007). В нашей работе отмечено достоверно минимальное количество СВЭ и ЖЭ у больных с изолированной ИБС по сравнению с больными изолированной ГЭРБ, лишенных морфологического субстрата коронарного и миокардиального поражения. При этом, сочетание заболеваний, сопряженное с наличием и сердечного и экстракардиального субстрата, делает количественные показатели аритмического синдрома преобладающими над его проявлениями в группах больных с изолированными формами болезней.

Таблица 6

Сравнительная характеристика показателей болевой и безболевой ____________ишемии миокарда у больных разных групп______________

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38

Показатели болевой ишемии миокарда

Макс.^Т, мкВ 118,1±23,4* (РІ-2) 164,4±16,6* (р2-3) 214,1±25,5** (Р1-3)

Мин.ЧСС, инд. ИМ 138,5±14,2* (РІ-2) 103,8±9,4 90,1±7,1** (р1-3)

Продолж. ИМ, мин./сутки 45,3±5,2* (р1-2) 31,1±3,9** (р2-3) 78,4±7,9** (р1-3)

Площ.48Т,мин./мкВ 5223,1±312,2** (р1-2) 3612,0±322,9** (р2-3) 7453,3±543,3** (Р1-3)

Кол-во эпизодов ИМ 7,2±0,8** (р!-2) 2,2±0,4** (р2-3) 10,8±1,2** (р1-3)

Показатели безболевой ишемии миокарда

МаксЛЗТ, мкВ 112,2±19,3* (РІ-2) 151,2±15,3** (р2-3) 194,4±18,9* (Р1-3)

Мин.ЧСС, инд. БИМ 135,5±12,2* (Р1-2) Ю6,6±9,3** (Р2^) 90,5±5,0* (р1-3)

Продолж.БИМ, мин./сутки 51,3±5,8** (р1-2) 27,1±2,5** (р2-3) 89,4±9,3** (р1-3)

Площ.Ф8Т,мин./мкВ 6254,2±652,7** (Р1-2) 3412,6±371,1** (р2^) 8945,5±731,3** (РІ-3)

Кол-во БИМ 4,9±0,6 5,9±0,6** (р2-3) 8,8±0,9** (РІ-3)

Сумм, продолж., мин./сутки 96,6±10,4** (р1-2) 58,2±5,4** (р2-3) 166,5±15,3** (р1-3)

Общее количество эпизодов ИМ 12,1±1,1** (р1-2) 7,1±0,8** (р2-3) 19,6±2,0** (р1-3)

Сумм. площ.^Т, мин./мкВ кВ 11430,0±1022,1** (р1-2) 6978,1±598,4** (р2-3) 16347,3±1498,4** (р1-3)

Примечание: р<0,05; **-р<0,001.

Количественно-качественные характеристики смещения сегмента 8Т, представленные в таблице 6, целесообразно рассматривать параллельно с показателями рН-метрии, представленными в таблице 7, поскольку разнонаправленность изменений отдельных маркеров может быть объяснена только негативным влиянием рефлюксов на ишемические маркеры у больных с изолированной ГЭРБ и взаимным усилением патогенетических аспектов при сочетанной патологии.

Минимальные значения смещения сегмента БТ на фоне максимальных значений ЧСС в рамках болевой и безболевой составляющей, достигнутых

при проведение ХМ ЭКГ, у больных 1-ой группы характеризуют минимальные ишемические знаки на фоне высокой толерантности к физической нагрузке. При этом, они сочетаются с достоверно большими показателями количества эпизодов ишемии миокарда и их продолжительности, а также площади смещения сегмента БТ по сравнению с пациентами 2-ой группы. Патологическое количество рефлюксов у больных 1-ой группы, их достоверно большая общая продолжительность соответственно на 54,2% (р<0,05) и 68,7% (р<0,001) по сравнению с 2-ой группой, а самое главное - совпадение по времени с эпизодами ишемии миокарда свидетельствует о вторичном характере ишемических изменений на ХМ ЭКГ.

Таблица 7

Результаты суточного мониторирования внутрипищеводного pH

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38 Норма

Общее число рефлюксов 78,8±19,0* (р1-2) 36,1±11,6** (р2-3) 102,5±21,3 (Р1-3) 46,9

Число рефлюксов длит.>5 мин. 10,4±1,4 0 15,6±1,7* (Р1-3) 3,5

Самый длит, рефлюкс, мин. 39,6±6,8** (Р1-2) 12,4±6,3** (р2-3) 60±16,3 (р1-3) 20

Общее время с рН<4 (%) 18,5±3,3 0 27,0±3,1* (р1-3) 4,5

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,001.

У больных 3-ей группы отмечены достоверно максимальные негативные качественно-количественные показатели болевой и безболевой ишемии миокарда и они имеют, безусловно, коронарное происхождение. Достоверно большие ишемические показатели пациентов 3-ей группы, по сравнению с показателями 2-ой группы, обусловлены большим количеством и длительностью рефлюксов соответственно на 64,8% и 79,4% (р<0,001) на фоне взаимного усиления характеристик ишемии миокарда у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС.

При анализе электрофизиологических особенностей реполяризации желудочков, представленных на рисунке 2, установлено, что абсолютное максимальное значение интервала (}Т у больных 3-ей группы достоверно преобладает только над показателями 2-ой группы на 17,7% (р<0,05).

Показатели корригированной дисперсии интервала ОТ, представленные на рисунке 3 и характеризующие в зависимости от значений синхронность или асинхронность реполяризации желудочков, в нашем исследовании носит более информативный характер. Так непатологическое значение ОТОс у больных 1 -ой группы было на 28,3% (р<0,05) больше чем у пациентов 2-ой группы и на 46,8% (р<0,001) больше чем у пациентов 3-ей группы.

Таким образом, у больных с сочетанной патологией не только продолжительность, но и асинхронность процессов реполяризации миокарда существенно выше, чем у больных с изолированно протекающими ИБС и ГЭРБ.

мс 650 '

600 ■

550 ^

500 -450 -400 -350 -300 -250 -200 -150 -100 ^

50 -

0 -

1 группа 2 группа 5 группа

Примечание: ** - р<0,05; * -р<0,001

Рисунок 2. Сравнительная характеристика абсолютных максимальных показателей интервала QT у больных разных групп

мс

С,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0.3 0,2 ОД

Irpynna 2 группа 3 группа

Примечание: ** - р<0,05; * - р<0,001

Рисунок 3. Сравнительная характеристика абсолютных максимальных показателей дисперсии корригированного интервала ОТ у больных

разных групп

Таблица 8

Сравнительная характеристика временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма у больных разных групп

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38

80 N14, мс 82,6±10,1 95,2±9,6* 76,3±7,9

(р1-2) (р2-3) (РІ-3)

РШ50,% 4,2±0,5** 8,8±0,8** 4,7±0,5

(РІ-2) (Р2-3) СРІ-3)

Ш, н.е. 21,3±3,4 21,9±3,0 23,7±3,5

(Р1-2) (р2-3) (Ш-З)

и, н.е. 43,6±4,5 43,9±4,8 44,8±4,3

(РІ-2) (Р2-3) (РІ-3)

ЬРЛІР 2,0±0,4 2,0±0,6 1,6±0,5

(р1-2) (Р2-3) (РІ-3)

ЦИ 1,09±0,4 1,11±0,5 1,13±0,7

(РІ-2) (р2-3) (рХ-З)

Примечание: *- р<0,05; **-р<0,001.

При сопоставлении временных показателей ВСР, представленных в таблице 8, отмечалось умеренное снижение показателей, характеризующих общевегетативный статус (80№Ч), во всех группах больных, при этом только в 3-ей группе этот показатель был достоверно ниже по сравнению с БОМ4! 2ой группы на 19,9% (р<0,05). Максимально низкий парасимпатический компонент (РЫЫ50) отмечался у пациентов 1-ой и 3-ей групп, который был достоверно ниже по сравнению с показателем 2-ой группы соответственно на 52,3% и 46,6% (р<0,001).

В структуре спектральных показателей ВСР снижения абсолютных значений и достоверного межгруппового различия не отмечалось. Несмотря на снижение циркадного индекса во всех группах и отсутствие достоверного межгруппового различия у больных 1-ой и 3-ей групп структура этого показателя формировалась за счет выраженного усиления симпатического компонента в ночное время, а у больных 2-ой группы - за счет усиления парасимпатической составляющей в дневное время.

При оценке параллельных изменений клинической симптоматики, рН-граммы и ХМ ЭКГ необходимо отметить следующие аспекты:

• Минимальная выраженность аритмических проявлений у больных с изолированной ИБС. Достоверно большее количество СВЭ (р<0,05) и ЖЭ(р<0,001) у больных с изолированной ГЭРБ по сравнению с группой больных изолированной ИБС (рисунок 1). Максимальная выраженность аритмических проявлений в группе больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС.

• У больных с изолированной ИБС отмечено минимальное количество эпизодов диагностически значимого смещения сегмента БТ при их

минимальной продолжительности, что и определило минимальные значения интегральных ишемических показателей для этой группы. Длительные и частые ГЭР у больных с изолированной ГЭРБ, явившиеся триггером значимого смещения сегмента 8Т вторичного характера, привели к достоверному преобладанию интегральных ишемических показателей в этой группе по сравнению с больными изолированной ИБС. У больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС достоверно максимальные интегральные ишемические показатели обусловлены как снижением коронарного резерва, так и вторичными изменениями миокардиального резерва на фоне длительных и частых рефлюксов.

• Корригированная дисперсия интервала С>Т у больных с изолированной ГЭРБ соответствовала непатологическим значениям, в отличие от больных с изолированной ИБС и, в большей степени, у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС, что, безусловно, делает этот маркер важным в дифференциальной диагностике ГЭРБ и ИБС.

• В структуре ВСР только показатели временного анализа, в большей степени, характеризующие периферическую «вегетативную денервацию», были снижены. При этом ГЭРБ (как изолированная патология, так и сочетающаяся с ИБС) сопровождалась значительным снижением парасимпатической составляющей (на фоне снижения общевегетативных показателей) и соответствующее усиление симпатического компонента ВНС сочеталось с усилением аритмических проявлений и более негативными интегральными качественно-количественными характеристиками сегмента БТ, что является маркером полиэтиологического каскада снижения адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы.

Таблица 9

Сопоставление количества пациентов 3-ей группы, предъявлявших жалобы и имеющих параллельные

Жалобы

Маркеры Приступ стенокардии Аритмии Изжога Отсутствие жалоб

Смещение сегмента БТ более 100 мкВ 23 (60,5%) 18 (47,7%) 12 (31,6%) 5 (13,2%)

СВЭ 20 (52,6%) 28 (73,7%) 21 (55,3%) 11 (28,9%)

ЖЭ 19 (50,0%) 34 (89,5%) 6 (15,8%) 7 (18,4%)

Патологические рефлюксы 21 (55,2%) 22 (57,9%) 32 (84,2%) 6 (15,8%)

Наибольший интерес клинико-инструментального сопоставления представляли пациенты 3-ей группы. Из данных, представленных в таблице

9, можно выделить несколько клинико-инструментальных особенностей у больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС:

1) При наличии эпизода диагностически значимого смещения сегмента БТ свыше ЮОмкВ: только у 60,5% больных отмечался типичный приступ стенокардии; у 47,7% больных отмечались ощущения неправильного сердцебиения; у 31,6% больных отмечалась изжога; у 13,2% больных полностью отсутствовали субъективные ощущения;

2) Зарегистрированная суправентрикулярная экстрасистолия сочеталась с: приступами стенокардии у 52,6% больных; субъективными ощущениями аритмии у 73,7% больных; эпизодами изжога у 55,3% больных; полным отсутствием жалоб 28,9% больных;

3) Желудочковая экстрасистолия сочеталась с; приступами стенокардии у 50,0% больных; 89,5% ощущали желудочковую экстрасистолию в виде аритмии; у 15,8% больных желудочковая экстрасистолия отмечалась во время изжоги; у 18,4% пациентов во время желудочковой экстрасистолии полностью отсутствовали субъективные ощущения;

4) Патологические ГЭР у 55,2% больных сочетались с приступами стенокардии, а у 57,9% пациентов сопровождались аритмическими жалобами; изжогу отмечали 84,5% больных во время рефлюкса; 15,8% больных во время рефлюкса не отмечали субъективных ощущений.

Таблица 10

Сравнительная характеристика показателен глобальной

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38

Тзслж, мм £ о 00 10,9±0,8* (р2-3) 12,3±0,7 (р1-3)

Тмжп, мм 10,6±0,9 (Р1-2) 11,3±0,8 (Р2-3) 10,9±0,9 (Р1-3)

КДР, мм 55,5±3,6 (Р1-2) 53,3±3,2 (р2-3) 56,4±3,3 Сри)

КСР, мм 37,6±2,9 (Р1-2) 39,5±2,7* (Р2-3) 44,8±2,5* (р1-3)

КДО, мл 150,4±5,1* (Р1-2) 137,8±5,4** (р2-3) 156,1 ±5,2 (ри>

КС О, мл 60,6±3,9* (Р1-2) 67,8±3,6** (Р2-3) 91,7±3,7** (Р1-3)

ФВ,% 59,7±4,4* (р!-2) 50,8±4,6* (Р2-3) 41,3±4,2** (р1^)

Примечание: *- р<0,05; **-р<0,001.

Из данных, представленных в таблице 10 видно, что глобальная сократимость ЛЖ во всех группах пациентов достоверно различалось, в основном, только по объемным (К ДО, КС О) и интегральным (ФВ) показателям. Так минимальное значение КДО во 2-ой группе было достоверно меньшим по сравнению с показателем 1-ой группы на 8,4%

(р<0,05) и на 11,8% (р<0,001) - по сравнению с показателем 3-ей группы. Максимальный КСО у больных 3-ей группы был достоверно большим по сравнению аналогичным показателем 1-ой и 2-ой группы соответственно на 33,9% и 26,1% (р<0,001). Нормальное значение интегрального показателя сократимости ЛЖ - ФВ, отмеченное у пациентов 1-ой группы, было достоверно большим по сравнению с показателем 2-ой и 3-ей групп соответственно на 14,9% (р<0,05) и 33,9% (р<0,001).

Таким образом, у больных с изолированным течением ГЭРБ показатели глобальной сократимости ЛЖ носили непатологический характер, в отличие от объемных и интегральных показателей сократимости ЛЖ пациентов 2-ой и 3-ей групп, у которых достоверное снижение сократимости ЛЖ, по-видимому, было связано с признаками сердечной недостаточности в рамках ИБС.

Таблица 11

Сравнительная характеристика количества пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в виде нарушенной релаксации _____________________у больных разных групп_____________________

Показатели 1 группа (ГЭРБ) п=46 2 группа (ИБС) п=38 3 группа (ГЭРБ+ИБС) п=38

Нарушение релаксации 19(41,3%) 15(39,5%) 29(76,3%)*

Примечание: *- р1-3;2-3<0,05.

При сопоставлении состояния диастолической функции ЛЖ критерии нарушенной релаксации выявлены у 19 (41,3%) пациентов 1-ой группы, у 15(39,5%) пациентов 2-ой группы и у 29 (76,3%) пациентов 3-ей группы.

Полученные данные свидетельствуют с одной стороны об отсутствии прямой связи между поражением коронарного русла и амплитудноскоростными показателями диастолы левого желудочка, с другой - о взаимном усилении висцеро-кардиальных влияний на диастолическую дисфункцию левого желудочка при наличии ГЭРБ и ИБС.

Особенностью нарушения локальной сократимости ЛЖ было то, что только у 7 (15,2%) больных 1-ой группы отмечалось ее нарушение, которое совпадало с эпизодом ГЭР (по данным рН-метрии) и проявлялось соответствующей клинической симптоматикой. Кроме того, у всех пациентов с нарушением локальной сократимости отмечались признаки диастолической дисфункции ЛЖ.

У всех больных 2-ой и 3-ей группы было отмечено нарушение локальной сократимости ЛЖ (Рисунок 4). Интегральный показатель нарушения локальной сократимости ЛЖ у больных 3-ей группы был достоверно больше по сравнению с аналогичным показателем 2-ой и 1-ой группы соответственно на 26,4% (р<0,05) и 63,2% (р<0,001).

1

ЩШ

26,4%**

^ 50,0%*

§|

1 группа 2 группа 3 группа

Примечание: ** - р<0,05; * - р<0,001 Рисунок 4. Сравнительная характеристика показателей локальной сократимости ЛЖ у больных разных групп

Таким образом, выявленные признаки минимального нарушения локальной сократимости ЛЖ отмечались только у тех больных 1 -ой группы, у которых отмечались длительные патологические эпизоды ГЭР, сопряженные с нарушенной диастолической релаксацией ЛЖ, что, по-видимому, обусловлено экстракардиальными причинами изменения амплитудно-временных показателей трансмитрального кровотока, приводящим к уменьшению амплитуды движения сегментов миокарда ЛЖ. У больных 2-ой группы в основе нарушения локальной сократимости ЛЖ лежат, безусловно, коронарные причины. Достоверно преобладающий показатель нарушения локальной сократимости ЛЖ у больных 3-ей группы, по сравнению со 2-ой, связан с коронарными, миокардиальными и экстракардиальными причинами.

Для понимания общности механизмов возникновения и течения изучаемых заболеваний был проведен корреляционный анализ отдельных изучаемых показателей у больных всех трех групп по методу К. Пирсона.

У больных 1 -ой группы из всего спектра изучаемых показателей, представленных в таблице 12, сильная прямая корреляция отмечена между нарушением локальной сократимости, выраженностью аритмического синдрома, корригированной дисперсией интервала <ЗТ, показателями смещения сегмента 8Т. Сильная обратная корреляция отмечена между парасимпатической составляющей временного анализа ВСР и нарушением локальной сократимости, выраженностью аритмического синдрома, корригированной дисперсией интервала С>Т, показателями смещения сегмента БТ. Выявленный параллелизм изучаемых показателей у больных без признаков коронарного поражения свидетельствует о том, что значимое

снижение парасимпатической составляющей в структуре вегетативной регуляции является и аритмогенным субстратом и фактором, приводящим к нарушению реполяризации желудочков.

Таблица 12

Коэффициент корреляции (г) по методу Пирсона отдельных

инструментальных показателей у пациентов 1 грунпы (ТЭРБ)«

сэ жэ (Л'сЬ СПИМ КЭИМ СЩБТ РШ50

НЛС гЮ,82 +0,79 40,78 +0,82 +0,84 +0,77 -0,89

сэ 0 40,74 +0,69 +0,74 +0,77 +0,69 -0,82

жэ 0 0 +0,50 +0,71 +0,79 +0,7 -0,76

С>т<1 0 0 0 +0,68 +0,74 +0,59 -0,70

спим 0 0 0 0 +0,81 +0,79 -0,82

КЭИМ 0 0 0 0 0 -0,82 -0,84

сщвт 0 0 0 0 0 0 -0,79

Примечание: • - в таблице выделены показатели с сильной (от 0,7 до 1,0) корреляционной связью.

Таблица 13

Коэффициент корреляции (г) по методу Пирсона отдельных инструментальных показателей у пациентов 2 группы (ИБС)»

Е/А ітат НЛС СЭ ЖЭ с>т ота спим КЭИМ СЩБТ РШГ50

Тзслж +0,39 +0,28 -0,72 +0,57 +0,50 +0,17 -0,53 +0,48 +0,44 +0,37 -0,13 -0,18

КСР +0,57 +0,49 +0,80 -0,49 -0.54 -0,28 +0,67 -0,59 -0,67 -0,59 +0,27 +0,29

КСО ■+0,72 +0,74 +0,88 -0,64 -0,60 -0,43 +0,81 -0,74 -0,72 -0,65 +0,42 +0,44

ФВ +0,69 +0,71 -0,85 +0,61 +0,57 +0,40 ГЛЭЛ81 +0,71 +0,69 +0,62 -0,39 -0,41

Е/А 0 +0,32^ +0,78 +0,27 +0,75 +0,31 +0,58 +0,49 +0,52 +0,34 +0,26 +0,19

ітат 0 0 +0,54 +0,33 +0,80 +0,37 +0,60 +0,55 +0,55 +0,35 +0,32 +0,08

БТ 0 0 +0,49 +0,23 +0,82 +0,40 +0,65 +0,61 +0,68 +0,54 +0,37 +0,09

НЛС 0 0 0 -0,94 -0,96 -0,69 -0,97 -0,95 -0,91 -0,89 +0,69 +0,71

сэ 0 0 0 0 +0,95 +0,40 +0,72 +0,72 +0,69 +0,62 -0,38 -0,43

жэ 0 0 0 0 0 +0,71 +0,97 +0,93 +0,91 +0,95 -0,71 -0,74

ота 0 0 0 0 0 0 0 -0,89 -0,79 -0,76 +0,52 +0,55

спим 0 0 0 0 0 0 0 0 +0,81 +0,72 -0,49 -0,52

Примечание: • - в таблице выделены показатели с сильной (от 0,7 до 1,0) корреляционной

связью.

У больных 2-ой группы (таблица 13) отмечена сильная прямая корреляция между объемными показателями ЛЖ и нарушением локальной сократимости, показателями диастолической функции ЛЖ, синхронностью реполяризации миокарда. Также отмечена прямая сильная корреляция между аритмическим синдромом и показателями диастолической функции, интегральными показателями ишемии миокарда и обратная сильная корреляция с нарушением локальной сократимости, показателями вегетативного статуса. Подтверждена очевидная сильная обратная корреляция между локальной сократимостью миокарда и интегральными показателями ишемии миокарда и сократимости ЛЖ, метрическими показателями ЛЖ. Корреляционная связь между локальной сократимостью и парасимпатическим компонентом временного анализа ВСР носила сильный

обратный характер. Корреляция показателя глобальной сократимости миокарда ЛЖ была сильной прямой в отношении диастолической функции миокарда ЛЖ и сильной обратной в отношении показателей преходящей ишемии и синхронностью реполяризации миокарда.

Таблица 14

Коэффициент корреляции (г) по методу Пирсона отдельных

инструментальных показателен у пациентов 3 группы (ГЭРБ+ИБС)»

сэ ЖЭ (}Т С)Т(] СПИМ КЭИМ СЩ8Т ЗОНЫ РШ50

Тзслж +0,72 +0,86 +0,28 -0,37 +0,76 +0,73 +0,68 -0,30 -0,57

Тмжп -0,63 -0,78 -0,20 +0,27 -0,69 -0,66 -0,60 + 0,21 +0,49

КДР +0,66 +0,81 +0,22 -0,31 +0,71 +0,68 +0,62 -0,24 -0,51

КСР -0,73 -0,77 -0,29 +0,37 -0,77 -0,74 -0,69 +0,31 +0,58

КДО +0,72 +0,75 +0,27 -0,35 +0,75 +0,73 +0,67 -0,29 -0,56

КСО -0,85 -0,94 -0,42 +0,52 -0,91 -0,88 -0,84 +0,55 +0,73

ФВ +0,79 +0,89 +0,34 -0,44 +0,83 +0,81 +0,73 -0,38 -0,64

Е/А +0,91 +0,69 +0,48 +0,58 +0.71 +0,74 +0,56 +0,38 +0,55

ІУЯТ +0,64 +0,92 +0,49 +0,41 +0,73 +0,80 +0,62 +0,44 +0,46

от +0,53 +0,94 +0,48 +0,45 +0,84 +0,82 +0,79 +0,49 +0,44

нле -0,87 -0,95 -0,44 -0,52 -0,91 -0,85 -0,83 +0,46 +0,72

сэ 0 +0,98 +0,87 +0,82 +0,97 +0,95 +0.90 -0,81 -0,91

жэ 0 0 +0,89 +0,94 +0,98 +0,95 +0,93 -0,82 -0,94

(2Т 0 0 0 +0,43 +0,83 +0,80 +0.72 -0,36 -0,62

рта 0 0 0 0 -0,87 -0,85 -0,74 +0,46 +0,72

спим 0 0 0 0 0 +0,95 +0,97 -0.84 -0,93

КЭИМ 0 0 0 0 0 0 +0,98 -0,89 -0,96

СЩБТ 0 0 0 0 0 0 0 -0,76 -0,94

Примечание: • - в таблице выделены показатели с сильной (от 0,7 до 1,0) корреляционной связью.

У больных 3-ей группы (таблица 14) отмечена сильная прямая корреляция между суммарными показателями ишемии миокарда и выраженностью аритмического синдрома, а также такими показателями как: интегральный показатель сократимости миокарда, показатели диастолической функции, реполяризации миокарда, некоторые метрические и объемные показатели ЛЖ (толщина задней стенки ЛЖ, КДР, КДО). Корреляционная связь между суммарными показателями ишемии миокарда и показателями вегетативного спектра (парасимпатическая составляющая ВСР), синхронности реполяризации миокарда, некоторыми метрическими и объемными показателями ЛЖ (КСО, КСР, толщиной межжелудочковой перегородки), нарушением локальной сократимости миокарда, - носила сильный обратный характер. Отмечена сильная прямая корреляция между выраженностью аритмического синдрома и синхронностью реполяризации миокарда, общей сократительной способностью миокарда, показателями диастолической функции ЛЖ, показателями смещения сегмента БТ. Корреляция аритмического синдрома была сильной обратной в отношении показателей вегетативного спектра, нарушения локальной сократимости, а также метрических и объемных показателей систолической функции ЛЖ и толщины межжелудочковой перегородки.

выводы

1. Сочетание ГЭРБ и ИБС чаще встречалось у женщин, страдающих повышенным ИМТ, сахарным диабетом и артериальной гипертонией (р<0,05). У лиц с сочетанной патологией достоверно преобладали эрозивные формы ГЭРБ как у мужчин, так и женщин, имеющих вредные привычки (табакокурение), длительный гастроэнтерологический анамнез или регулярный длительный прием НПВС (р<0,05), а также изолированно у мужчин, злоупотреблящих алкоголем (р<0,05).

2. У больных с сочетанием ГЭРБ и ИБС в клинической картине на первое

место выступает болевой синдром различной интенсивности: от

незначительного дискомфорта в области сердца до достаточно яркого жгучего, давящего, иногда длительностью более ЗОминут (р<0,001). Условия возникновения и характер болей в грудной клетке оказались недостоверными внутри данной группы, в то время как способ купирования позволил заподозрить причину боли.

3. Сочетание ГЭРБ и ИБС приводит к достоверно большему снижению толерантности к физической нагрузке (р<0,001), увеличивает выраженность аритмического синдрома (р<0,05), достоверно ухудшает качественные и количественные показатели болевой и безболевой ишемии миокарда (р<0,001), увеличивает асинхронность реполяризации желудочков (р<0,001) по сравнению с изолированным течением ГЭРБ и ИБС.

4. Достоверно более выраженное нарушение глобальной и локальной сократимости ЛЖ, большее количество пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ (р<0,05) выявлено при сочетании ГЭРБ и ИБС по сравнению с изолированной патологией.

5. В структуре ВСР всех изучаемых групп были изменены только показатели временного анализа (БОНН, РНИЗО), характеризующие периферическую «вегетативную денервацию», при этом достоверно максимально низкие общевегетативные показатели (р<0,05) с более выраженным угнетением парасимпатической составляющей (р<0,001) регистрировались у больных с сочетанной патологией.

6. Корреляционный анализ отдельных изучаемых показателей у больных всех трех групп по методу Пирсона отражает степень взаимного влияния вегетативной дисфункции, нарушений микроцикуляции, висцеро-висцеральных рефлексов в формировании клинической картины и патологических висцеральных изменений при ИБС и ГЭРБ, и показывает более негативный характер изменений этих показателей у пациентов с сочетанной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Больным, страдающим стенокардией напряжения, при изменении характера болей в грудной клетке, недостаточной эффективности нитратов при их купировании, увеличении их длительности, отсутствии связи с физической нагрузкой и появлении зависимости болевого синдрома от приема пищи, лекарственных препаратов и положения тела, необходимо проведение

параллельной суточной рН-метрии и ХМ ЭКГ с целью своевременного выявления ГЭРБ.

2.Больным с ГЭРБ при появлении кардиального синдрома, снижении толерантности к физической нагрузке, увеличении выраженности аритмического синдрома, нарушении локальной сократимости миокарда ЛЖ, появлении патологических значений дисперсии интервала QT (свыше 40 мс), снижении временных показателей вариабельности сердечного ритма за счет более выраженного угнетения парасимпатического компонента необходимо проведение параллельной суточной рН-метрии и ХМ ЭКГ с целью своевременной диагностики ИБС.

3.При выявлении у больного сочетания ИБС и ГЭРБ необходимо совместное ведение пациента двумя специалистами: кардиологом и гастроэнтерологом, -с целью своевременного назначения комплексной терапии и улучшения качества жизни и прогноза у данной группы больных.

Публикации по теме диссертации:

1 .Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Федосеева О.С. Динамика дисперсии интервала QT, вариабельности сердечного ритма, циркадного индекса и продолжительности безболевой ишемии миокарда на фоне терапии триметазидом // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 5-8 апреля 2006 г. С.631.

2.Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Федосеева О.С. Корреляция степени поражения коронарного русла, дисперсии интервала QT и продолжительности ишемии миокарда у больных ИБС с эпизодами безболевой ишемии миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, №6(5). С.396.

3.Улыбнна О.В., JIiocob В.А., Волов Н.А., Федулаев Ю.Н., Федосеева О.С. Особенности временных показателей вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью I-II стадии // Российский кардиологический журнал 2008 №2. С. 14-17.

4.Корочкнн И.М., Федулаев Ю.Н., Бабаев A.B., Гоголев Д.Е., Рейнер О.В., Федосеева О.С., Мильцын A.A., Кузьменкова Л.В. Некоторые электрокардиографические аспекты вторичных кардиомиопатий, обусловленных хроническими паренхиматозными заболеваниями печени, в зависимости от преобладания ведущего печеночного синдрома //Российский кардиологический журнал 2009,№6. С. 13-19.

5.Морозова Ю.Н., Федосеева О.С. Особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных ишемической болезнью сердца, сочетающейся с гастроэзофагальной болезнью // Вестник российского государственного медицинского университета 2010, №2. С. 64.

6.Хайретдинова Г.А., Федулаев Ю.Н., Федосеева О.С. Динамика электрокардиографических показателей на фоне электромиостимуляции у пациентов с сохраненным коронарным и миокардиальным резервами // Функциональная диагностика. 2010 №3. С. 126.

7.Федулаев Ю.Н., Федосеева О.С., Хайретдинова Г.А., Рейнер О.В. Тахизависимая дисперсия интервала QT и нарушения

внутрижелудочковой проводимости: клинико-инструментальные

параллели // Российский кардиологический журнал. 2010, №6. С.19-22.

8.Федосеева О.С., Федулаев Ю.Н., Корочкнн И.М., Кузьменкова ЛВ. Сравнительная характеристика качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда, данных суточной рН-метрии у больных ишемической болезнью сердца и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Российский кардиологический журнал 2011 №1.

С. 45-48.

Объем 2 п.л. 60x90/16 Тираж 100 экз.

Подписано в печать 10.01.2012г. Заказ №1

ООО «Лето-принт»

Россия, 109542, Москва, Рязанский пр-кт, 86/1, с.З www.leto-print.ru