Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем при травматической болезни

Соколова, Татьяна Федоровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем при травматической болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соколова, Татьяна Федоровна Омск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем при травматической болезни

На правах рукописи

Соколова Татьяна Федоровна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИММУННОЙ, НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.16 — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск - 2004

Работа выполнена в Омской государственной медицинской академии

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Редькин Юрий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Теплова Светлана Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Баркова Эмилия Никифоровна

доктор медицинских наук, профессор Лисаченко Геннадий Васильевич

Ведущая организация - Сибирский государственный

медицинский университет

Защита состоится «29» апреля 2004г. на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии (644099, г.Омск, улЛенина 12).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Омской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « » .-о^А-Га—- 2004г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

В.А.Остапенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия механическая травма представляет одну из важнейших социально-медицинских проблем в связи с возросшей частотой травматизма и тяжестью травм, преобладанием в их структуре множественных и сочетанных повреждений, высокой смертностью и инвалидностью (Теодорис К.А., 1998; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Гуманен-ко Е.К. и др., 2002; Wagner A.K. et al., 2000; Boswell J E. et al., 2002). Согласно данных государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской федерации (2000) травма как причина смертности и нетрудоспособности занимает третье место, а у людей в возрасте от 11 до 45 лет является ведущей причиной смерти (Юдин Н.В., Алтухова И.С., 1999). При этом только у каждого четвертого травма несовместима с жизнью, лишь половина пострадавших погибает в состоянии травматического шока, остальные в более поздние сроки от легочных и гнойно-септических осложнений, возникновение которых обусловлено несостоятельностью системы иммунитета (Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987; Редькин Ю.В. и др., 1988, 1993; Соколов В.А., 1998; Белобородою Н.В., Бачинская Е.Н., 2000; Сумная Д.Б., 2003). Травматическая болезнь (ТБ) сопровождается глубокими нарушениями клеточно-гуморального иммунитета, неспецифических факторов зашиты, взаимодействия составляющих иммунного гомеостаза, развитием чрезмерной активации аутоиммунных процессов (Горбунов В.И. и др., 1996; ГуроваЯ.В., Редькин Ю.В., 1999; Зинкин В.Ю. и др., 2001; Старченко А.А. и др., 2002; Третьякова И.Е., 2002; Липатова Л.В. и др., 2003; Harries B.N., Gelfand )Л., 1995). Однако накопленный фактологический материал о нарушениях иммунобиологической защиты при ТБ ограничен внутрисистемными характеристиками, рассмотрением системы иммунитета вне связи с другими адаптивными системами организма и не отражает все многообразие посттравматических реакции целостного организма

В настоящее время не вызывает сомнения то, что работа иммунной системы, имеющей сложную и надежную саморегуляцию, корригируется мозгом, а ней-роэндокринная система является связующим звеном между ЦНС и системой иммунитета, и молекулярную основу этой связи составляют многочисленные гормональные факторы и модуляторы, для восприятия которых на поверхности нейронов и лимфоцитов имеются специализированные рецепторы (Абрамов В.В., 1999; Адо А.Д. и др.,1999; Акмаев И.Г., 2001; Полетаев А.Б. и др., 2002; Черешнев В.А., Юшков Б.Г., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Korneva E.A., 1999; De Jongh RafF.J., 2000; Masek К., 2000; Peirovsky N., 2001; Vivier E., Levy Y, 2001). В свою очередь, вещества, продуцируемые системой иммунитета, в частности противомозговые антитела, интерфероны, интерлейкины, способны вызывать изменение психики и индуцировать поведенческие сдвиги, а развитие иммунного ответа сопровождается изменениями функциональной активности структур ЦНС (Корнева Е.А. и др., 1990, 2000; Абрамов В.В. и др., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Клименко В.М. и др., 2002; Muller N., Askenheil M., 1998; Kronfol Z., Remick D.G., 2000). Комплекс накопившихся знаний в области психонейроиммунологии, обосновывающий существование интеграционных взаимоотношений иммунной, нервной и эндокринной систем и их объединение в единую нейроиммуноэндокринную систему регуляции общего гомеостаза и адаптации организма к меняющимся условиям внешней и

внутренней среды, требует применения системных принципов и подходов к разработке вопросов иммунопатогенеза ТБ.

Одним из главных аспектов изучения взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем является исследование механизмов нервной и эндокринной регуляции функций системы иммунитета (Абрамов В.В., 1991,1999; Полетаев А.Б. и др., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003), приобретающее особую значимость в условиях изменения режима работы этих систем при терминальных состояниях. Данные аспекты иммунопатогенеза ТБ остаются неизученными. Отсутствует целостное представление как о посттравматических нарушениях взаимодействия составляющих нейроиммуноэндокринной системы, о механизмах, сроках и критериях развития и восстановления, степени и уровне повреждения их интеграции, так и об организации нервной и эндокринной регуляции функций системы иммунитета при ТБ. Остаются неясными закономерности развития церебральной недостаточности (неспособности мозга обеспечить ней-рогенную и гуморальную регуляцию иммунного гомеостаза), нарушений реализации гормональной формы регуляции функций системы иммунитета, посттравматического влияния изменений иммунореактивности организма при развитии иммунного ответа на интегративные функции головного мозга. Это существенно затрудняет определение резервов и темпов восстановления иммунной компетентности организма, оценку источников повышения терапевтических мероприятий, разработку способов модуляции активности защитных функций из-за невозможности определения ключевых регулирующих факторов и избрания мишеней, к которым целесообразно адресовать корригирующее воздействие.

Цель работы. Получение комплексной морфо-функциональной характеристики и систематизация развивающихся изменений на различных уровнях интеграции иммунной, нервной и эндокринной систем для выявления основных закономерностей нарушений нейрогуморальной регуляции функций системы иммунитета в динамике травматической болезни и формирования патогенетически обоснованных путей их коррекции. Задачи исследования.

1. Изучить изменения интегративной деятельности высших отделов нервной системы и оценить адекватность и качество нервной регуляции функций системы иммунитета в различные периоды травматической болезни.

2. Установить особенности реактивных, деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов в нейрональной популяции отделов лимбичес-кой системы головного мозга, заднего гипоталамуса и коры мозжечка в сопоставлении с изменениями высшей нервной деятельности в посттравматическом периоде.

3. Выяснить изменения уровня пролактина, гипоталамо-гипофизарно-надно-. чечниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем и значение их центральных и периферических компонентов в обеспечении иммунного ответа в динамике травматической болезни.

4. Исследовать влияние изменений в системе иммунитета при развитии первичного иммунного ответа к тимуезависимому антигену на степень посттравматических нарушений морфо-функциональнго состояния нервной и эндокринной систем.

5. Определить закономерности нарушений антибактериальной резистентности организма, клеточно-гуморальных феноменов иммунитета и их зависи-

мость от выраженности расстройств экстраиммунной регуляции в различные сроки после тяжелой механической травмы.

6. Оценить силу и характер внутри- и межсистемных взаимосвязей показателей нервной и иммунной систем в динамике травматической болезни.

7. Доказать эффективность опиоидных пептидов в коррекции посттравматических нарушений системы иммунитета.

Научная новизна и теоретическая значимость работы Впервые с патофизиологических позиций в рамках концепции травматической болезни (ТБ) проведено комплексное изучение, анализ и обобщение полученных данных о главных регуляторных системах организма: нервной, иммунной и эндокринной, их функционировании и взаимодействии на этапах болезни. При этом новым является то, что изменения высшей нервной деятельности и её структурной основы, клеточно-гуморальньгх феноменов иммунитета, уровня гормонов гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой и тиреоидной систем исследованы не только в стандартных экспериментах по моделированию тяжелой механической травмы, но и в постоянном сопоставлении с посттравматическими реакциями данных систем у животных с измененной иммунореактивно-стью, с клиническими наблюдениями, в сопряжении всех составляющих ней-роиммуноэндокринного блока в различные периода ТБ. Такой подход позволил охарактеризовать всю совокупность изменений как дизрегуляционную патологию взаимодействующих интегративных систем, максимальная степень выраженности которой проявляется в раннем посттравматическом периоде отсутствием реакций головного мозга на развитие иммунного ответа, автономным функционированием системы иммунитета.

С позиции теории функциональных систем выявлены посттравматические нарушения организации нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов в целостном организме, роль мозговых структур в модуляции иммуногенеза, пути передачи регулирующих влияний от ЦНС к иммунной, механизмы их реализации иммунокомпетентными клетками. Выявлено влияние глубины и длительности посттравматических нарушений центральной архитектоники функциональных систем на силу иммунного ответа. Установлены общие закономерности и особенности функциональных расстройств ЦНС, развития реактивных, дистрофических, некробиотических и компенсаторно-восстановительных структурных изменений на различных уровнях организации лимбической системы мозга (энториальная кора, гиппокамп, миндалина), заднего гипоталамуса и коры мозжечка. Показано, что ведущим механизмом нарушения физиологических и появления патологических систем мозга является перестройка межнейрональных отношений, вызванных селективным повреждением нейронов и синапсов.

Впервые выявлены нарушения гормональных механизмов регуляции функций системы иммунитета при ТБ, неспособность гипоталямо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития иммунного процесса, а также механизмы нарушения реализации модулирующих влияний от ЦНС к иммунной на уровне клеточных мембран лимфоцитов. Новым является установление особенностей расстройств регуляции процессов свободнорадикального окисления в лимфоцитах централыгых, периферических органов иммуногенеза и циркулирующих лимфоцитах.

Впервые охарактеризовано реагирование системы иммунитета на травму, нанесенную в индуктивной, продуктивной фазах иммунного ответа и его развитие в посттравматическом периоде, выявлен комплекс эндокрино-иммун-ных реакций, который может служить прогностическим критерием не только в плане развития гнойно--воспалительных процессов, но и исхода травмы. Установлена длительная персистенция и рост микробной экспансии в органах иммунной системы и головном мозге, которая на поздних этапах ТБ становится одним из ведущих механизмов сохранения расстройств интегративной деятельности ЦНС и системы иммунитета.

Впервые с помощью математических приемов проведен анализ функциональных взаимосвязей между исследуемыми параметрами, в результате которого показано, что дисфункция нервной и иммунной систем касается не только отдельных структурных составляющих, но систем в целом и их взаимодействия.

Новым является разработанный вариант коррекции выявленных сдвигов синтетическим аналогом опиоидных пептидов даларгином.

Практическая ценность. Результаты работы раскрывают неизвестные звенья патогенеза ТБ и указывают на главенствующую роль расстройств центральных регуляторных механизмов в посттравматической патологии иммунитета. Они служат фундаментальной базой для целенаправленного изыскания способов восстановления функций регуляторных систем, разработки патогенетически обоснованных путей профилактики и коррекции иммунологических нарушений, доказательством необходимости строгого клинико-лаборатор-ного поэтапного контроля в процессе лечения. Обоснована целесообразность применения в клинической практике синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина, предотвращающего при ТБ тяжелые расстройства нервной и иммунной систем. Практическая ценность работы определяется не только теоретическим подходом, но и непосредственными результатами комплексного клинико-лабораторного обследования репрезентативных групп больных с тяжелой механической травмой, посттравматическими менингитами и гнойно-воспалительными процессами внечерепной локализации. Выявлен комплекс, характеризующий иммунологические и гормональные нарушения на ранних этапах ТБ, позволяющий предвидеть возможный характер течения болезни, осложнения, её исход.

Внедрение результатов исследования. Представленные в диссертации данные успешно используются в научно-исследовательской работе лаборатории гипоксических повреждений мозга и нейрореабилитации Омского НИЦ СО РАМН, Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской медицинской академии, в процессе обучения курсантов Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, студентов Омской медицинской академии, внедрены в практику работы здравоохранения Ямало-Ненецкого округа, отделений реанимации и интенсивной терапии, нейрохирургии Областной клинической и Областной детской клинической больниц, Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омск; использованы при написании монографии Семченко В.В., Воинов АЛО., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. - Омск-Надым: Омская областная типография, 2003. - 168 с.

Выпущены методические рекомендации МЗ РФ «Схема комплексного иммунологического обследования больных с сочетанными и множественными

повреждениями в специализированных лечебных учреждениях», утвержденные приказом министра от 28.09.1988 (соавт. Редькин Ю.В., Горячев А.Н.), «Адаптационные реакции системы крови у населения Сибири и Крайнего севера», утвержденные 16.12.1994 Управлением здравоохранения Ямало-Ненецкого округа (соавт. Зырянов Б.Н.), методическое пособие «Клинико-лаборатор-ная диагностика эндотоксикозов», утвержденное 16.12.1998 Главным Управлением здравоохранения Омской области (соавт. Рейс Б.А., Ктениди Л.И., Толкач А.Б. и др.). Разработан способ определения общей комплементарной активности сыворотки крови при перитоните (ПатептРФ№2189597 от20.09.2002, соавт. Рейс Б.А., Гордиенко Н.Г., Толкач А.Б., Ктениди Л.И.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При травматической болезни в организме развиваются глубокие нарушения функционирования центральной нервной, иммунной и эндокринной систем на всех уровнях внутрисистемной (молекулярный, ультраструктурный, клеточный, органный) и межсистемной интеграции, свидетельствующие о развитии дизрегуляционной патологии взаимодействующих интегративных систем.

2. Важнейшее патогенетическое значение в формировании патологии системы иммунитета при травматической болезни имеют расстройства нервной регуляции, обусловленные структурными (повреждение и гибель нейронов, синапсов, изменение межнейронных взаимоотношений) и функциональными нарушениями ЦНС (изменение системной организации поведения, условно-рефлекторной деятельности). Дезинтеграция центральной нервной и иммунной систем максимально выражена в раннем посттравматическом периоде (1-е сутки) и проявляется автономной деятельностью системы иммунитета, отсутствием физиологического эффекта иммунизации на высшую нервную деятельность. Частичное восстановление взаимодействия данных систем (3-й сутки) связано с нейропротекторным эффектом иммунизации (сохранение нейронов и синапсов, отсутствие чрезмерного возбуждения и эмоциональной напряженности).

3. Посттравматическое повреждение головного мозга сопровождается разнонаправленными изменениями содержания в крови пролактина аденокорти-котропного и тиреотропного гормонов, уровня кортикостерона, трииодтиро-нина, тироксина. Нарушения гормональных механизмов регуляции системы иммунитета при травматической болезни проявляются неспособностью гипо-таламо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития процесса реализации реакций на тимусзависимый антиген, а также уменьшением численности кортикостероидчувствительной популяции лимфоцитов.

травмы в индуктивной фазе, депрессией иммунного ответа в посттравматическом периоде.

5. Используемый в эксперименте синтетический аналог опиоидов — да-ларгин повышает резистентность организма к травме (увеличивает продолжительность жизни, снижает летальность на 15,4%), за счет положительного действия на интегративные функции головного мозга, реализующееся адаптивными изменениями системной организации поведения, перевода функциональной системы иммунного гомеостаза на более высокий уровень функционирования с нормализацией показателей, оптимизации связей между центральной нервной и иммунной системами.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на: Y Всесоюзном съезде травматологов-ортопедов (Москва, 1988), Всесоюзном съезде патофизиологов (Москва, 1989), IV Международном симпозиуме «Центральная нервная система и постреанимационная патология» (Москва, 1989), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Москва, 1989), Республиканской научно-практической конференции «Научно-технический прогресс и здоровье населения» (Красноярск, 1990), Всесоюзной конференции «Экономические аспекты иммунопатологических состояний» (Алма-Ата, 1990), II Международном симпозиуме «Реабилитация иммунной системы» (Цхалтубо, 1990), конференции патофизиологов Урала «Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов» (Челябинск, 1991), Международном конгрессе по иммунологии (Будапешт, 1992), симпозиуме с международным участием «Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии» (Томск, 1992), Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итога и перспективы»(С-Петер-бург, 1994), X Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Нижний Новгород, 1995), юбилейной научной сессии Омской государственной медицинской академии, посвященной 75-летию ОГМА (Омск, 1995), первом съезде нейрохирургов России (Екатеринбург, 1995), Международном конгрессе по иммунореабилитации (Сочи, 1996), первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996), XI Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Омск, 1996), II Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая и экспериментальная психонейроиммунология» (Томск, 1997), VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), научно-практической конференции «Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний» (Омск, 1999), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (С-Петербург, 1999), региональной научно-практической конференции «Нейрореанимация и нейрореа-билитация: функциональные и прикладные аспекты» (Омск, 1999), II Национальном конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российской научной конференции «Фундаментальные науки - практике здравоохранения» (Омск,

2001), Российской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической морфологии», посвященной 150-летию со дня рождения А.С.Догеля (Томск, 2002), 4-й Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения 2002» (С-Петербург, 2002), .VI конгресс Международной ассоциации морфологов (Уфа,

2002), VIII Всероссийской съезд анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), Всесоюзной научной конференции «Гистологическая наука России в начале

XXI века: итоги, задачи, перспективы» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции, посвященной памяти проф. Л А Никифоровой «Морфологические науки - практической медицине» (Омск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 114 работ (из которых список основных приводится в конце автореферата), в том числе 2 монографии, 3 методических рекомендаций, 1 патент на изобретение, в рекомендованных ВАК периодических научных изданиях опубликовано 18 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложения. Работа иллюстрирована 55 рисунками и 31 таблицей. Литературный перечес содержит 314 отечественных и 179 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Дизайн исследования. Основу работы составили результаты хронических экспериментов, выполненных на 1998 лабораторных белых крысах - самцах массой 180 -280 граммов. Использованные в эксперименте животные содержались в обычных условиях вивария ЦНИЛ ОмГМА, регламентируемых приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 г. Опьны проводили в соответствии с приказами МЗ СССР № 755 от 12.08.1977 г. и № 701 от 27.07.1978г. об обеспечении принципов гуманного обращения с животными. Моделирование субле-талыюй вращательной политравмы по Ноблу-Коллипу производили под нем-буталовым наркозом (внутрибрюшинно 30 мг/кг). В предварительных опытах устанавливалась экспозиция животных в барабане с 50% летальностью (ОЬ^), которая, в зависимости от их массы, оказывалась равной 15-17 минут при скорости вращения 50 об/мин. Нетравмированных (интактных) животных, получавших наркоз и раствор №С1 считали контрольными.

Проведено 3 серии экспериментов, обозначенных: «А», «В» и «С» (табл.1). В серию опытов «А» вошли животные с тяжелой механической травмой. В зависимости от. срока обследования (1, 3, 7, 14, 21, 30-е сутки после травмы) животные составили 7 групп Серия «В» включала 6 опытных и 2 контрольные группы. В данной серии опытов моделирование тяжелой травмы сочеталось с иммунизацией животных тимусзависимым антигеном.. Всем животным за 5 суток до эвтаназии в хвостовую вену вводили эритроциты барана (ЭБ) в количестве 3 109 клеток. Крысам 1-й и 2-й групп травма наносилась в продуктивной и индуктивной фазах иммунного ответа. Животных 3 - 6-й групп иммунизировали на 2, 9, 16 и 25-е сутки посттравматического периода. Все исследования проводились на пике иммунного ответа (5 сутки после иммунизации) через 1, 3,7,14,21 и 30 суток после нанесения травмы. Контрольные группы составили иммунизированные животные, которые были обследованы в индуктивной (7-я группа) и продуктивной (8-я группа) фазах иммунного ответа. В серии «С» подопытным животным вводили синтетический аналог опиоидного пептида Д-ала2-лей5-арг6-энкефалина даларгин, разрешенный Фармакологическим комитетом России и обнаруживший выраженный нейропротекторный и им-муномодулирующий эффект. Даларгин вводили сразу после нанесения травмы

один раз в сутки внутримышечно в дозе 15 мкг/кг массы тела. В 1-й (1Т+Д) группе 3-й серии опытов препарат применяли по описанной схеме однократно, во 2-й (ЗТ+Д) группе той же серии — в течение трех дней, в 3 — 6-й группах - в течение пяти дней. Полусенные результаты сравнивали с эффектом применения иммуномодулятора левамизола (перорально по 2,5мг/кг). Время гибели крыс в иосттравматическом периоде фиксировали отдельно в каждой серии и группе животных.

В результате нанесения тяжелой механической травмы (серия А) из 1327 животных 748 погибло. Показатель летальности составил 56,4+1,4% (табл.1). В динамике ТБ наиболее интенсивно гибель животных происходила в 1-е сутки посттравматического периода, когда от повреждений, несовместимых с жизнью пало 647 крыс (49, + ,4%). Следует уточнить, что максимальная потеря животных (502 из 1327) регистрировалась в течение 1-го часа после моделирования травмы. В дальнейшем показатель летальности плавно снижался, составляя к концу первой недели ТБ 3,8+0,9%, и оставались на этом уровне до последней недели месячного наблюдения (3,2+1,4%). Гибель животных происходила и в позднем периоде ТБ - с 30 но 90 сутки летальность равнялась 13,1+4,3%. Введение тимусзависимого антигена в различные периоды ТБ (серия В) не влияла на летальность, показатель которой составлял 56,7+5,0%, полностью повторяя аналогичный в группах животных с «чистой» травмой серии опытов А. Выживших животных, после проведения исследований ВНД, выводили из опытов по группам на 1, 3,7, 14,21 и 30-е сутки с момента нанесения травмы для проведения иммунологических, морфологических, гормональных и других лабораторных исследований. Эвтаназию животных и забор материала осуществляли под эфирным наркозом путем обескровливания (забор крови из надреза верхушки сердца). Исследованию подвергались головной мозг, кровь и селезенка.

Данные, полученные в описанных выше сериях модельных экспериментов, сравнивались с результатами комплексного клинико-лабораторного изучения иммунного и гормонального статуса больных с тяжелой механической травмой. В простое слепое исследование были включены 47 больных, которые составили 2 группы. В первую группу вошли 33 пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой (ушибы головного мозга, переломы основания черепа, гематомы, субарахноидальные кровоизлияния), сочетавшиеся с повреждениями опорно-двигателыюго аппарата и скелета (переломы костей конечностей, таза, позвоночника, грудной клетки). Во вторую группу - 14 человек с посттравматическими менингитами, развившимися у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ушибы головного мозга, гематомы, переломы основания черепа). Группы сравнения составили 32 больных с внечерепными гнойно-воспалительными процессами: 17 пациентов с острым перитонитом (преимущественно аппендикулярного и посттравматического происхождения), а также 15 пациентов с тяжелой формой обострения хронического панкреатита. Обследование больных проводили в 1-е сутки посттравматического периода (1-я группа), развития внутричерепных гнойных осложнений (2-я группа), в группах сравнения соответственно в 1 -е сутки послеоперационного периода или обострения болезни. Состояние больных всех групп в начальный период болезни расценивалось как тяжелое и крайне тяжелое. В течение последующих 3-19 суток в первой группе умерло 5 человек (15,2+6,2%), во второй-2

Таблица /

Общая характеристика экспериментальных групп животных

Серия Вид Группы Время после Количество животных

экспериментального травмы (сутки) Эвта-

опытов воздействия Всего Погибло Выжило

назия

1 2 3 4 5 6 7 8

л 1. Тяжелая

(травма) механическая травма, (Т) 0-90 1327 748 56,4+1,4% ' 579 579

в том числе: 1(1ч.Т) 0-1ч. 1327 502 825 10

2(1Т) 1Ч.-1 815 145 670 97

З(ЗТ) 1-3 573 51 502 74

4(7Т) 3-7 448 17 431 93

5 (14Т) 7-14 338 11 327 82

6(21Т) 14-21 245 9 236 80

7 (ЗОТ) 21-30 156 5 151 90

8 (90Т) 30-90 61 8 53 53

Тяжелая механическая

травма + введение 9 5 18 13 5 5

Рв.аеп^позае

2. Контроль

(интактные крысы)

2.1. Интактные крысы 10(К) 63 0 63 63

+ введение

Рб. аегвдпоБае 11 40 12 28 28

В 1. Тяжелая

(травма механическая (Т+И) 0-30 290 102 188 188

+ имму- травма + иммунизация

низация) 1.1.Иммунизация за 1(1чТ+И) 0-1ч. 12 6 6 6

4 суток до травмы 2 (1Т+И) 1ч-1 97 55 56,7+5,0% 42 42

1.2. Иммунизация за

2 суток до травмы 3 (ЗТ+И) 0-3 63 36 57,1+6,2% 27 27

1.3. Иммунизация

после травмы 4 (7Т+И) 2-7 31 4 27 27

через 2 суток

1.4. Иммунизация

через 9 суток 5 (14Т+И) 9-14 28 1 27 27

1.5. Иммунизация

через 16 суток 6 (21 Т+И) 16-21 35 .0 35 35

1,6. Иммунизация 7 (ЗОТ+И) 25-30 24 • ■ 0 24 ' 24

через 25 суток

2. Иммунизация

интактных крыс — 8 (ЗКИ,) (0-3») 8 0 8 8

эвтаназия через 2 сут.

3 Иммунизация _

интактных крыс- 9(КИг) (0-4*) 8 0 8 8

эвтаназия через 4 сут.

4. Иммунизация

интактных крыс- 10(КИ,) (0-5*) 43 0 43 43

эвтаначия через 5 сут.

с 1. Тяжелая

Травма механическая травма + (Т+Д) 0-30 181 78 103 103

+ введение даларгина + 43,1+0,7%

далар- иммунизация ОБ

гни 1.1 Травма + даларгин 1 (1Т+Д) 0-1ч. 181 42 139 0

однократно . 1ч.-1 139 19 120 16

1.2 Травма + даларгин

2-кратно 2 (ЗТ+Д) 1-3 104 10 94 6

1.3. Травма + даларгин

5-кратно 3 (7Т+Д) 3-7 88 2 86 22

1.4 Травма + даларгин

5-кратно 4 (14Т+Д) 7-14 64 5 59 9

1.5 Травма + даларгин

5-кратно 5 (21Т+Д) 14-21 50 0 50 11

1.6 Травма + даларгин

5-кратно 6(30Т+Д| 21-30 39 0 39 39

2 Здоровые

иммунизированные 7(КД) --- 10 0 10 10

крысы + введение

даларгина

З.Травма +левамизол (Т+Л) 10 4 6 6

Всего: 1998 957 1041 1041

больных (14,3±9,4%), в группе сравнения (перитонит) погибло 6 человек (35,3±11,6%). Средний возраст больных составил 32,7±1,2 года Мужчин было 44 (55,7±7,5%), женщин 35 (44,3±6,7%). Группы пациентов были сопоставимы и однородны по тяжести состояния, возрасту, полу. Кровь для анализа брали утром из локтевой вены или через катетер в просвете внутренней яремной вены. У больных менингоэнцефалитами параллельно проводили исследование лик-вора. При оценке состояния системы иммунитета и гормонального статуса показатели больных сравнивались с показателями контрольной группы, состоявшей из 15 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 28,7±3,2 лет. Больные проходили стационарное лечение в Городских клинических больницах скорой медицинской помощи №1, №2 (г.Омск), Городской клинической больнице №1 им.А. Н.Кабанова (г.Омск), Омской областной клинической больнице. Лабораторные исследования проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии.

Методы оценки интегратнвной деятельности головного мозга в эксперименте включали тест «открытое поле» для изучения ориентировочно-исследовательского поведения и эмоционально-психических реакций крыс, условный рефлекс пассивного избегания болевого раздражения для определения когнитивной функции мозга (долговременная память и способность к обучению), ортостатическую пробу (Буреш Я. и др., 1991), тесты отдергивания хвоста и горячей пластины для исследования болевой чувствительности (Назарен-коИ.В. и др., 1996).

Морфологические исследования головного мозга крыс проведены под руководством заведующего кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии ОмГМА, руководителя лаборатории гипоксических повреждений мозга и ней-рореабилитации Омского НИЦ СО РАМН проф. В.В.Семченко, д.м.н. С.С.Сте-

Панова. Мозг фиксировали в смеси 4% раствора параформальдегида, 1% раствора гпютарового альдегида, 5% раствора сахарозы на 0,1 М фосфатном буфере (рН=7,4), промывали в фосфатном буфере и заключали в парафин (свето-оптические препараты) или смесь эпона и аралдита (электронномикроскопи-ческие препараты). Срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Нисслю. Светооптическое исследование проводили в коре мозга, секторах СА1, САЗ и СА4 гиппокампа, латеральном и медиальном ядрах миндалины, заднем гипоталамусе и коре мозжечка, с подсчетом в каждом случае на площади среза 126660 мкм2 количества нормохромных, гиперхромных несморщенных, гипер-хромных сморщенных, гипохромных нейронов и клеток-теней (Miller M.W., Potempa G., 1990). Для определения численной плотности нейронов в единице объема использовали формулу Abercrombie (1946). Ультратонкие срезы готовили на ультрамикротоме «Ultracut-E», помещали на сетки без подложки и контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Просмотр и фотографирование ультратонких срезов производили на электронном микроскопе «Hitachi-600Н». В каждом случае анализировали по 50 полей зрения нейропиля, произвольно отснятых при увеличении 7000-25000. Определение численной плотности синаптических контактов проводили на электронограммах при конечном увеличении 30000. Численная плотность синаптических контактов относительно единицы площади среза (Ns) пересчитывалась на 100 мкм2 нейропиля (Семченко В.В. и др., 1995).

Методы оценки иммунореактивности организма и развития первичного иммунного ответа на тимусзависимый антиген. Экспериментальные исследования по оценке формирования иммунного ответа на эритроциты барана в норме и при тяжелой механической травме проводились путем определения количества антителообразующих клеток в селезенке по методу А. Cunningham, с учетом изменений массы, относительной массы и клеточности селезенки (Лимфоциты, 1990), уровня сывороточных антиэритроцитарных антител в реакции гемагглютинации (Меньшиков В.В., 1987). О состоянии неспецифических факторов защиты судили по количеству лейкоцитов, уровню нормальных антител, содержанию лизоцима в крови (Строгний В.И. и др., 1989).

Комплексная оценка иммунного статуса больных проводилась согласно схеме иммунологического обследования с использованием признанных, наиболее информативных и чувствительных методов выявления иммунодефицита (Редькин Ю.В. и др., 1988; Петров Р.В. и др., 1997). В крови определяли содержание лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, на их основе проводили оценку адаптационных реакций и неспецифической резистентности организма, выделяя реакции стресса, активации, тренировки (Гаркави Л.Х. и др., 1979). Популяции и субпопуляции лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител к CD-рецепторам (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD22, CD25, CD95) с последующим подсчетом клеток в фазовом контрасте и ультрафиолетовом освещении (Караулов А.В., 1999), содержание сывороточных иммуноглобулинов методом простой радиальной диффузии по Mancini, уровень циркулирующих иммунных комплексов - на спектрофотометре после преципитации 3,5%-раство-ром полиэтиленгликоля (Меньшиков В.В., 1987). Общую комплементарную активность сыворотки крови определяли путем инкубации исследуемой сыворотки со стандартной взвесью клеток селезенки крысы. При этом в качестве контроля использовали ту же сыворотку, инактивировашгую при 56°С. Общую

активность комплемента (OAK) выражали в процентах, пропорциональных количеству погибших клеток по формуле 0АК=100-количество клеток в опыте/количество клеток в контроле х 100 (Патент на изобретение №21899597 от 22.09.2002). О функции фагоцитирующей системы судили по результатам НСТ-теста, исследованию фагоцитоза нейтрофилов со штаммом стафилококка 209Р (Новиков Д.К. и др., 1996). Содержание интерлейкинов (IL-lß, IL4, IL6, ФНО-а) определяли иммуноферментным анализом (Новиков Д.К., 1999). Иммуно-токсичность сыворотки крови исследовали путем инкубации сыворотки, предварительно активированной при 56° С со стандартной взвесью клеток селезенки крысы и последующим подсчетом количества лизированных клеток. Определяли уровень веществ среднемолекулярной массы (Габрилович М.И., 1998).

Биохимические методы исследования. В лимфоцитах выделенных из крови, гомогенатов тимуса и селезенки на фиколл-верографиновом градиенте исследовали ряд ключевых антиоксидантных и антиперекисных ферментов, уровень восстановленного глутатиона В 109 клеток определяли активность супе-роксиддисмутазы (Чумаков Н.В., Осинская Л.Ф., 1977), каталазы (Конвай В.Д., Лукошкин А.В., 1988), глутатионредуктазы (Racker E., 1955), глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы (Захарьин, Ю.Л. 1968), содержание восстановленного глутатиона (Sedlak J, Lindsey R.H., 1968).

Методы бактериологического исследования и антиинфекционной резистентности экспериментальных животных. Для проведения микробиологических исследований у крыс, перенесших тяжелую травму забирали кровь, головной мозг и селезенку. Кровь забирали стерильно из полости сердца и засевали на «двойную среду» и «среду для контроля стерильности» с последующими высевами на 5% кровяной агар на 3-5-8-е сутки инкубации. Кусочки селезенки и мозга брали в асептических условиях и немедленно засевали отпечатками на поверхность 5% кровяного агара, а также в среду накопления (Добрынин В.М. и др., 1999). Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с использованием традиционных тестов (Приказ №535 МЗ СССР от 22.04.1985), а также с применением системы Enterotest (Чехия). Количественный учет массивности обсеменения проводили ориентировочным методом, рекомендованным для оценки количественного роста микроорганизмов в ассоциации (Приказ №535 МЗ СССР от 22.04.1985). При окончательной интерпретации полученных результатов учитывали вид микроорганизмов, массивность роста, а также идентичность штаммов, выделенных из крови и внутренних органов. Антинфекционную резистентность белых крыс оценивали по выживаемости и средней продолжительности жизни после внутрибрюшинного введения взвеси суточной культуры Ps. aeruginosae в количестве 10x109 микробных тел.

Методы исследования уровня гормональной регуляции иммунного ог-вета у экспериментальных крыс и пациентов с травматической болезнью. У животных в сыворотке крови определяли содержание АКТТ с использованием наборов AKTHK-PR («Cca-Ire-Sorin», Франция) и кортикостерона -радиоиммунными наборами РИН-Б-3Н (ВНИИЭПиТ, Россия); уровень трийод-тиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) исследовали с помощью тест-систем Ria-gnost ТЗ и Ria-gnost T4 «Cea-Ire-Sorin» (Франция). Помимо этого исследовали величину кортикостероидрезистентной популяции лимфоцитов крови крыс (Ма-геррамов НА, 1990). Тиреоидный профиль у больных с ТБ включал определс-

ние количества ТТГ, ТЗ, Т4, стандартными наборами Ria-gnost ТЗ и Ria-gnost Т4 «Cea-Irc-Sorin» (Франция). Уровень кортизола определяли тест-системами AKTHK-PR «Cea-Ire-Sorin» (Франция). Обсчет радиоактивности проводили на авторадиометре NRG-603 (Польша).

Характеристика статистических приемов и использованного математического аппарата При статистической обработке использовали структурные средние: среднюю арифметическую с её ошибкой (М+m), моду, медиану; для сравнения двух попарно не связанных выборок по их средним тенденциям использовали t-критерий Стьюдента и непараметрические критерии Вилкок-сона-Манна-Уитни, Розенбаума (Лакин Г.Ф. 1990; Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973, Тюрин Ю.Н., Макаров А.А., 1998). Для обнаружения корреляционных взаимосвязей применяли коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена. Анализ выживаемости травмированных крыс включал статистическую обработку цензурированных данных по критериям: GWT (Gehan's Wilcoxon test), CFT (Cox's F-test), CMT (Cox-Mantel test), LRT (log-rank test) и PWT (Peto s Wilcoxon test). Вычисление статистик перечисленных критериев и фактически достигаемого уровня значимости р по каждому из них проводили при помощи программ Statistica for Windows (Версия 5.1, StatSoft, Inc.) и «CensMed» (авторы Мягчилов А.П., Лебедев В.М.,Золин П.П., 2000). Статистические расчеты выполнялись на PC Intel Pentium III Processor 700MHz Intel MMX(TM) Technology 384Mb ОЗУ

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушение нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при травматической болезни

Высшая нервная деятельность у крыс в норме и после тяжелой механической травмы. Исследование ВИД с позиций этологического подхода выявило, что в норме поведение животных в тесте «открытое поле» в процессе адаптации к новой обстановке характеризовались активной деятельностью: чередованием локомоций с вертикальными стойками, заглядыванием в норки, грумингом и кратковременными замираниями. В 1-е сутки после травмы поведение крыс стало однообразным и обедненным: число пробежек и пересечение квадратов снизилось в 2 раза (р<0,00001), уменьшилось количество вертикальных стоек, возросла длительность латентного периода (р<0,00001). Доминирующим актом поведения у крыс являлась реакции чистки (груминг), интенсивность и продолжительность которой превышала контрольные значения в 3 раза (р<0,0003). Число уринаций (р<0,04) и дефекаций (р<0,00001) было снижено. К 3-м суткам ТБ структура поведения крыс изменилась. Животные были возбуждены и проявляли высокую двигательную активность, не щадя больные конечности. Следует отметить, что в это время у 35,5+3,7% особей регистрировалось наличие параличей и парезов. Активация поведения осуществлялась за счет увеличения как горизонтального (р<0,00001), так и вертикального компонентов (р<0,00001). Число первых достигло, а вторых превысило показатели контроля (р<0,002). Уменьшилось время полной неподвижности животных (р<0,0002). Продолжительность латентного периода снизилась (р<0,005), но оставалась выше, чем у интактных крыс (р<0,03). Продолжительность и интенсивность груминга возросли и превышали показатели контроля в 4 раза

(р<0,00001), увеличилось число дефекаций (р<0,00001). У 33,3+2,7% крыс, перенесших травму, наблюдались патологические формы навязчивого поведения, характеризующиеся возрастанием числа беспорядочных двигательных актов (р<0,001) и груминга (р<0,01), которые строятся, по мнению Г.Н. Крыжановс-кого (1997, 1999), на основе формирования патологической системы в структурах мозга. К 7-м суткам количество локомоций и вертикальных стоек возвратилось к исходному уровню. Возросла неподвижность животных (р<О,ОООЗ). Однако у травмированных крыс наблюдалось снижение «чувства опасности». Почти в 2 раза, по сравнению с предыдущим сроком, сократилось время их пребывания на центральной площадке (р<0,00001). Травмированные крысы покидали ее в 1,5 раза быстрее, чем их здоровые сородичи (р<0,01). Продолжительность груминга была увеличена (р<0,00001). При проведении ортостатической пробы выявлено, что у 61,9А6,4% крыс происходло замедление реакции возвращения в естественную позу из принудительного положения на спине. К 14-м суткам ТБ крысы впадали в пассивность. Число пробежек (р<0,002) и заглядыва-ний в норки (р<0,01) стало ниже, чем у интактных животных. Травмированные крысы, дольше находились в состоянии неподвижности (рО,005). Интенсивность и продолжительность груминга соответствовали контролю. Количество дефекаций уменьшилось (р<0,008). К 21-м суткам показатели, входящие в фактор «исследовательская активность» восстанавливались до контрольных значений. При этом уровень «тревожности» крыс возрастал. Ориентировочно-исследовательские реакции в 3,4 раза чаще, чем в контроле сменялись грумингом (р<0,001). Количество уринаций и дефекаций (р<0,008) было в 1,5 раз ниже нормы. Нарушения в эмоциональной составляющей поведения животных оставались высокими в течение месяца наблюдения.

Для интегральной оценки картины поведения по полученным этограммам был проведен корреляционный анализ с выделением блока коррелирующих признаков и устанавлением между ними причинно-следственные взаимоотношения (Терентьев П.В., Ростова Н.С.,1977). Корреляционные плеяды четко формировались на уровнях г>0,5; г>0,7. Выявлено, что двигательное поведение ин-тактных крыс имело определенную структуру с наличием корреляции между количеством локомоций и стоек, а также достоверных связей между продолжительностью латентного периода, временем общей неподвижности животных, числом заглядываний в норки и количеством уринаций. Взаимосвязанные признаки группировались в две плеяды. Первая имела наиболее непрочный тип «цепь» и объединяла горизонтальную и вертикальную активность. Форма второй плеяды, включающая показатели, преимущественно характеризующие эмоциональную составляющую поведения, соответствовала наиболее сложному по структуре и прочному типу - «сеть». Тяжелая механическая травма изменяла корреляционные отношения между поведенческими актами. В 1-е сутки ТБ угнетение двигательной активности и усиление эмоциональной напряженности с преобладанием чувства страха, сопровождалось образованием новых связей между показателями, характеризующими двигательную активность и их утратой во второй корреляционной плеяде, отражающей эмоции. Так, плеяда, включающая у интактных животных показатели ориентировочно-исследовательской деятельности после травмы превратилась в плеяду более высокого ранга и приобрела форму «сеть». Вторая плеяда типа «цепь» объединяла число уринаций и дефекаций. Суммарная мощность возникших

плеяд превышала уровень мощности плеяд интактных крыс. На 3-й сутки резкая смена поведения, с переходом к гиперактивности, сопровождалась снижением числа связей между показателями. В этот срок преобладала устойчивая связь между ГЛ-ВА-неподвижностыо и грумингом типа «сеть». Вторая маломощная плеяда объединяла число уринаций и продолжительность латентного периода. По своей суммарной характеристике данные плеяды уступали аналогичным показателям предшествующего срока и соответствующим параметрам интактных крыс. С 7-х суток ТБ наблюдалось усиление мощности и крепости плеяд, характеризующех поведенческую деятельность. Плеяды представляли «сеть» и характеризовались сильными связями, часть которых сохранялась на уровне корреляции г>0,74. На 21-е сутки практически все составляющие системы были связаны в единый блок, который распался к 30-м суткам. Описанная динамика разбираемых характеристик наглядно свидетельствуют о высокой пластичности ЦНС, ее широких возможностях осуществлять в экстремальных условиях компенсаторно-приспособительные процессы путем перестройки сложной системы взаимосвязей отдельных ее параметров. Усиление в раннем периоде ТБ (1-е сутки) существующих в обычных условиях жизни взаимосвязей, увеличивающее жесткость системы и снижающее ее функциональную подвижность, проявлялось преобладанием процессов торможения над возбуждением и позволяло в условиях тяжелой патологии сохранить жизнеспособность мозга. Снижение мощности и крепости корреляционных структур сопряженное с частичной утратой взаимосвязей их параметров на 3-й сутки посттравматического периода, приводящее к повышению лабильности системы и сопровождающееся гиперактивностью животных, сменялось формированием более мощных по составу корреляционных структур, в общем отражающих повышение резистентности функциональных систем и организма в целом.

Посттравматические нарушения ЦНС прослеживались и при оценке болевой чувствительности. Время реакции на болевое раздражение лап в тесте горячей пластины в 1-е сутки ТБ было увеличено в 1,8 раза (р<0,05), при этом в тесте отдергивания хвоста у травмированных и интактных животных оно значимо не различалось. Десинхронизация параметров, характеризующих болевую чувствительность, прослеживалась до 30-х суток ТБ - на 7-е сутки снижение их значений регистрировалась в тесте горячей пластины (р<0,05) и оставалось неизменным в тесте отдергивания хвоста, с 14-х по 30-е сутки время реакции в первом тесте соответствовало контрольным, во втором уменьшалось (14-е сутки р<0,01; 21-е - р<0,01,30-е р<0,05). Обнаружение снижения болевой чувствительности в тесте горячей пластины, но пе в тесте отдергивания хвоста в раннем периоде ТБ и её дальнейшее усиление в одном из болевых тестов позволило заключить, что у животных, перенесших тяжелую травму нарушалась субъективная оценка значимости болевого стимула на уровне высших отделов головного мозга.

Исследование процессов сохранения и воспроизведения энграммы долговременной памяти, сформированных на базе условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) у контрольных животных выявило полную сохранность рефлекса с 1-х по 14-е сутки наблюдения. Естественное угасание сформированного навыка возникало с 21-х суток и реализовалось сокращением времени пребывания крыс в светлом отсеке камеры до 61% от исходного. К 30-м суткам произошло практически полное угасание УРПИ. В 1-е сутки ТБ крысы слабо

воспроизводили сформированный накануне навык, время их пребывания в безопасном отсеке камеры составляло 19,4% от контрольного (р<0,0001). К 3-м суткам выработанный ранее рефлекс частично восстанавливался. Однако извлечение следа памяти было затруднено, показатели УРПИ на 3-й сутки ТБ составили лишь 65% от аналогичных в группе контрольных крыс (р<0,05). К 7-м суткам восстановленный объем памяти был утрачен. Воспроизведение сформированного ранее навыка избегания болевого раздражения по сравнению с предыдущим сроком уменьшилось в 2 раза и стало в 4 раза ниже, чем в контроле (р<0,001). На 14-е сутки крысы, перенесшие травму, в 2,3 раза чаще забывали о. грозящей им опасности, чем интактные животные (р<0,01). Полная уга-шение условного рефлекса у травмированных крыс произошло на 21-е сутки. Следует отметить, что стойкие нарушения когнитивной функции мозга сопровождались глубокими структурными изменениями в гиппокампе (см. глава 3.3), играющем ключевую роль при селекции энграмм, извлекаемых из долговременной памяти (Архипов В.И., 1998).

Антигениндуцнрованные изменения некоторых функций нервной системы в динамике ТБ при первичном иммунном ответе. В результате исследований закономерностей вовлечения ЦНС в реализацию реакций на антигенное воздействие выявлено, что показатели ориентировочно-исследовательского поведения иммунизированных животных (ГА, ВА, норки) на 2-е сутки после введения ЭБ не отличались от аналогичных у интактных крыс. Изменения происходящие в системе иммунитета в этот период сопровождались выраженными вегетативными сдвигами. У животных после иммунизации увеличилось число дефекаций и снизилось количество уринаций. Вместе с тем, иммунизация изменила сложившуюся интеграцию существующих взаимосвязей признаков в системе поведения. В индуктивной фазе иммунного ответа характер связей между признаками исследовательского поведения усложнился. При этом корреляционные связи вегетативного компонента с другими показателями нервной деятельности утрачивались. Дальнейшее развитие иммунного ответа и его переход в продуктивную фазу сопровождалось усилением ориентировочно-исследовательской деятельности. На 5-е сутки после введения ЭБ поведенческая картина складывалась из активного посещения животными периферических квадратов и высокого вертикального компонента локомоций (р<0,05). Характер связей между признаками продолжал усложняться. 6 из 8 изученных поведенческих реакций имели связь, и каждая из них находилась в ассоциации с 3-4 другими. Величины коэффициентов статистически значимых связей (г) колебались от 0,5 до 0,75. Показатели эмоциональной составляющей поведения приблизилась к норме.

Тяжелая травма, нарушая организацию функциональных систем, нивелировала положительные поведенческие изменения, происходящие в организме при развитии иммунного ответа. Процессы торможения в ЦНС, которые являлись определяющими в поведении животных в 1-е сутки посттравматического периода, превалировали и в группе крыс, получивших травму на пике иммунного ответа. Отличие в поведении между группами травмированных животных с иммунизацией и без нее было зарегистрировано только по одному из восьми изученных показателей - латентному периоду. На 3-и сутки после травмы, моделирование которой проведено во время иммунологической перестройки орга-'низма, отмечено улучшение поведенческой деятельности. У иммунизирован-

пых животных отсутствовали чрезмерное возбуждение и эмоциональная напряженность, имевшие место в группе травмированных грызунов. На 7, 14, 21 -е сутки ТБ характер исследовательской деятельности в группе иммунизированных животных по ряду показателей совпадал с аналогичными у контрольных крыс, однако, развитие иммунного ответа не сняло чувство напряженности и тревожности. Данные показатели нормализовались на 30-е сутки ТБ.

Исследование когнитивной функции мозга в условиях измененной иммуно-реактивности организма с помощью УРПИ выявило, что через сутки после нанесения травмы в продуктивной фазе иммунного ответа, сформированный ранее навык частично утрачивался. Однако, степень утраты была на несколько порядков ниже, чем при «чистой» травме. В 1-е сутки ТБ иммунизированные крысы проводили в светлом отсеке в 3 раза больше времени, чем их сородичи из группы сравнения (р<0,01). С 3-х суток ТБ объем памяти иммунизированных животных прогрессивно уменьшался. Однако, на 21-е сутки болезни сохранность полученного навыкау иммунизированных крыс была в 1,8 раза выше, чем у грызунов с «чистой» травмой. Полное угасание УРПИ происходило на 30-е сутки ТБ.

Таким образом, введение антигена в организм животных и развитие иммунного ответа натимусзависимый антиген сопровождалось модуляцией функциональных параметров ЦНС с переходом мобильной системы поведения на новый уровень функционирования в результате увеличения числа связей между отдельными ее составляющими и роста количественных характеристик ориентировочно-исследовательских реакций на фоне положительных эмоций. Несмотря на то, что тяжелая травма нивелировала благоприятные поведенческие изменения возникшие при иммунизации, активация системы иммунитета предотвратила полную потерю памяти в 1-е сутки ТБ, сохранив воспроизведение УРПИ на уровне 59,3% от исходного. Протективный эффект иммунизации проявлялся отсутствием чрезмерного возбуждения и эмоциональной напряженности, свойственной травмированным животным на 3-е сутки болезни, отсутствием угнетения поведенческих реакций, регистрируемого на 14-е сутки ТБ у крыс без иммунизации, улучшением показателей ВИД на 21-е сутки болезни и нормализацией эмоциональной составляющей поведения к концу срока наблюдения.

Морфологические основы формирования посттравматической энцефалопатии. Полученные нами результаты обзорного светооптического морфологического исследования мозга крыс, перенесших тяжелую механическую травму в ранние сроки (1-7-е сутки) после травмы сводились, прежде всего, к типичным для экстремальных и терминальных состояний организма структурным признакам острого расстройства кровообращения по диффузно-очагово-му типу. Микроциркуляторные расстройства при ТБ сопровождались диффуз-но-очаговыми дистрофическими и некробиотическими изменениями нейронов практически всех отделов головного мозга, которые проявлялись диффузным уменьшением численной плотности нейронов мозга в сочетании с мелкими и крупными периваскулярными очагами их выпадения. Степень выраженности дистрофических и некробиотических изменений зависела от длительности посттравматического периода и отдела мозга. В остром периоде (1-7-е сутки) в зонах периваскулярного некроза выявлялись вакуолизированные и не-кротизированные нейроны, активизированные глиоциты. Ближе к очагу не-

кротического повреждения располагались необратимо измененные нейроны. На удалении от очагов некроза преобладали обратимые дистрофические изменения нейронов. В контроле таких нейронов встречалось не более 4-5%, а при ТБ их содержание увеличивается до 8-12% (р<0,05). Крайнее проявление тотального хроматолиза было связано с образованием клеток-теней, являющихся признаком необратимой деструкции нейронов. В контроле нейроны с тотальным хроматолизом встречались в 1,6-3,2% от общего числа нейронов, а при ТБ их содержание увеличивалось в мало поврежденных зонах (сектор САЗ гиппо-кампа, гипоталямус) до 6-8% и до 12-14% (р<0,05) в значительно поврежденных (III слой коры большого мозга, кора мозжечка, сектор СА1 и СА4 гиппо-кампа) зонах мозга. Гиперхромия нейронов без признаков сморщивания функционально интерпретируется как реактивное состояние со сниженной бело-ксинтетической активностью (Боголепов Н.Н., 1979). В мозге контрольных животных таких нейронов было 5-6%, а в посттравматическом периоде их содержание колебалось в различных отделах мозга от 10 до 46% (р<0,01). Гипер-хромных сморщенных нейронов в мозге контрольных крыс было 2-3%, а после травмы их содержание колебалось в различных отделах от 2 до 28% (р<0,05). Содержание необратимо поврежденных нейронов различного типа зависело от продолжительности посттравматического периода - максимальное количество пикноморфных нейронов отмечалось на 7-30-е сутки после травмы, а клеток-теней - на 1-7-е сутки. Так, в слое V энторинальной коры максимальное содержание гиперхромных сморщенных нейронов выявлялось на 30-с сутки (18,4%, р<0,05). При этом содержание клеток с тотальным хроматолизом падало с 32,8 до 4,5% (р<0,01). В медиальном ядре миндалины содержание ги-перхромных сморщенных нейронов в увеличивалось с 3,5 (3-й сутки) до 18,7% (30-е сутки, р<0,01), а клеток-теней с 3,2 (3-й сутки) до 8,1% (7-е сутки). В гишюкампе динамика изменения содержания необратимо поврежденных клеток после травмы значительно отличалась по секторам. В секторе СА1 высокое (7,5-9,5% от всех пирамидных нейронов, р<0,05) содержание клеток с тотальным хроматолизом сохранялось в течение 21 суток, а в секторах САЗ и СА4 - 7 суток (4,8-6,7 и 8,0-9,7% соответственно, р<0,05). Содержание сморщенных гиперхромных нейронов прогрессивно увеличивалось на протяжении всего срока наблюдения в секторах CAI (3,7 —> 4,2 —> 10,8 —> 24,6 —> 21,3%) и САЗ гиппокампа (23,9 ->26,1 33,8 35,7 40,0%), а в секторе СА4 содержание этих нейронов менялось волнообразно (15,4 —» 27,2 —» 22,7 —>16,8 —>

24,0%). Общим для всех секторов гиппокампа было высокое содержание реактивно и деструктивно измененных нейронов в отдаленном периоде после травмы. Через 30 суток в секторе СА1 таких нейронов было 56,7 (р<0,01), в секторе САЗ - 67,9 (р<0,001) и в секторе СА4 - 55,5% (р<0,01).

Для ТБ характерно выраженное диффузное уменьшение общей численной плотности нейронов (начиная с 7-х суток). Так, в течение 30 суток после травмы численная плотность нейронов в неокортексе снизилась на 25-38% (р<0,05). При этом достоверного преобладания редукции содержания нейронов в филогенетически более молодых мелкоклеточных комплексах слоев II-III не выявлено. В секторе СА1 гиппокампа общая численная плотность нейронов снижалась на 29, в секторе САЗ - на 15,3, в секторе СА4 - на 33,6% (р<0,01). В медиальном ядре миндалины общая численная плотность нейронов снижалась на 23,5% (р<0,01), а в латеральном ядре - на 14,3% (р<0,05). В коре моз-

жечка дефицит содержания клеток Пуркинье на ЗО-е сутки после травмы составил 37,8% (р<0,05), в вентробазальном ядре талямуса дефицит нейронов был 28,5% (р<0,01), а в гипоталямусе достоверных изменений общей численной плотности нейронов выявлено не было. В последнее время показано, что элиминация нейронов при ишемии происходит и за счет апоптоза. При этом существует определенная селективность активации апоптоза (Koh J.Y. et al., 1995). В пользу того, что при ТБ реализуются два типа деструкции нейронов -некроз и апоптоз, свидетельствуют наши данные о появлении нейронов с признаками уплотнения ядерного хроматина, усиления его контрастности, конденсации цитоплазмы, появление конволюции ядра и клеточной поверхности. Именно эти ультраструктурные признаки характерны для апоптоза (Новиков B.C., 1996). То есть, часть выявленных нами вне очагов некроза гиперхромно измененных нейронов находилась на одной из начальных стадий апоптоза. Эти нейроны элиминировались в результате фрагментации и фагоцитоза окружающими глиальными клетками и дендритами.

Обнаруженные изменения ангио- и цитоархитектоники различных отделов головного мозга в посттравматическом периоде сопровождались выраженными длительными фазными изменениями синаптоархитектоники. Редукция общей численной плотности синапсов в остром посттравматическом периоде становится причиной интенсивной реорганизации межнейронных взаимоотношений в более отдаленном периоде за счет активации механизмов адаптивной и репаративной синаптической пластичности в зоне сохранившихся и вновь образованных межнейронных синапсов. По данным электронномикроскопи-ческого исследования неокортекса, гиппокампа и миндалины, структурные проявления светлого типа деструкции в той или иной степени выявлялись во всех этих отделах головного мозга. Максимальное снижение численной плотности межнейронных контактов было отмечено в энториналыюй коре на 1-7-е сутки ТБ (24,5-26,4%, р<0,05). В гиппокампе и миндалине в этот период редуцировалось 20,3 и 20,8% синапсов соответственно. В первые 3 суток после травмы деструкции подвергались преимущественно мелкие и средние контакты. Относительное содержание крупных и очень крупных контактов в этот период увеличивалось. За счет популяции этих контактов начиная с 3-х суток после травмы происходила реорганизация межнейронных синаптических взаимоотношений. В неокортексе увеличение относительного содержания крупных контактов сопровождалось повышением содержания перфорированных контактов (на 11,5+1,3%; р<0,05).

Различия синаптоархитектоники изученных отделов мозга через 1 и 3 суток после травмы были обусловлены тем, что в конце первых суток во всех отделах преобладала деструкция синапсов, а через 3-е суток уже имелись явные признаки пластической реорганизации сохранившихся синапсов по пути: активация сохранившихся синапсов —» гиперплазия структурных компонентов пре- и постсинаптической зоны функционально активных синапсов —» гипертрофия, расщепление и рекомбинация пресинаптической решетки и постсинаптичес-кого уплотнения межнейронных контактов —> усложнение синаптического устройства по конвергентному или дивергентному типу —> изменение интегра-тивно-пусковой деятельности нейронов в результате реорганизации синапто-архитектоники —> изменение процессов межнейронной и межмодульной интеграции. Все это свидетельствовало об увеличении в этот период относитель-

ного и абсолютного содержания активных высокоэффективных низкопороговых каналов передачи информации между сохранившимися нейронами мозга, большая часть которых в этот период вышла из состояния аноксической деполяризации. Подобная нейронная сеть способствует генерализации возбуждения и, вероятно, является структурной основой формирования доминантных патологических систем мозга (Крыжановский Г.Н., 1997, 1999; Судаков К.В., 1997; Семченко В.В. и др., 1999). Общая численная плотность межнейронных синапсов во всех изученных отделах головного мозга значительно восстанавливалась только в отдаленном периоде ТБ (21-30-е сутки) на фоне нормализации ультраструктуры нейронов. Это происходило за счет появления большого количества мелких и средних синаптических контактов. Увеличение содержания подобных контактов осуществлялось за счет активации процессов неоси-наптогенеза и реорганизации гипертрофированных синапсов (Семченко В.В. и др., 1995; Jones D.G., Calverley R.K.S., 1991; Geinisman Y, 1993; Jones D.G.; Harris R.J., 1995; Geinisman Y. et al., 1996). Полученные результаты свидетельствуют длительном существовании в посттравматическом периоде процессов деструкции синапсов и отсутствии полноценного восстановления структурной основы межнейронной интеграциинесмотря на активацию механизмов ре-паративной синаптической пластичности.

Влияние иммунизации на структурно-функциональную организацию головного мозга при травматической болезни. На фоне иммунизации организма тяжелая механическая травма также приводила к появлению структур -ных признаков посттравматической энцефалопатии. Однако, динамика развития структурных изменений при иммунизации значительно отличалась от таковой у животных без иммунизации. Наиболее наглядно это проявлялось на чувствительных к ишемии и гипоксии нейронных популяциях мозга. Иммунизация эритроцитами барана на 2-е сутки после травмы уменьшала проявления отека-набухания, микроциркуляторных расстройств, обладала явным нейропро-текторным действием, которое выражалось в сохранении на 7-е сутки после травмы общей численной плотности нейронов близком к контролю уровне в слое V неокортекса, во всех секторах гиппокамла, в латеральном и медиальном ядрах миндалины, в гипоталямусе и мозжечке. Удельная площадь зон перивас-кулярного и перинейронального отека в различных отделах мозга уменьшалась в 1,5-1,7 раза (р<0,05). Иммунизация на 9 и 14-е сутки после травмы не сохраняла нейроны и их общая численная плотность во всех изученных отделах мозга мало отличалась от таковой в группе неиммунизированных животных. Это связано с тем, что модуляции иммунной системы происходила на фоне реализации всех механизмов ишемического повреждения нейронов и поэтому не приводила к столь значительному нейропротекторному эффекту.

Нами показано, что основная масса нейронов мозга крыс повреждается и разрушается в период с 3-х по 7-е сутки ТБ. Повышение иммунатогической реактивности оргашгзма до этого периода сохраняет нейроны мозга, а, следовательно, и образованные ими нейронные сети. В пользу этого свидетельствуют данные об изменении общей численной плотности межнейронных синапсов в молекулярном слое неокортекса при иммунизации на 2-е сутки после травмы. Без иммунизации общая численная плотность синапсов на 7-е сутки после травмы снижалась на 24,7+1,8%, а после иммунизации - на 17,8+1,1% (р<0,05). При этом на фоне менее значительной редукции общей численной

плотности синаптических контактов выявлялась менее выраженным ростом содержания крупных контактов в посттравматическом периоде. Следовательно, ранняя иммунизация, сохраняя нейроны и синапсы, способствует сохранению уже существующих межнейронных отношений, препятствуя тем самым появлению условий для формирования патологических систем мозга.

Полученные данные сравнительного морфологические анализа цито- и си-наптоархитектоники различных отделов головного мозга иммунизированных и неиммунизированных крыс свидетельствуют о значительном влиянии иммунной системы организма на структурно-функциональное состояние мозга в посттравматический период. Существенное сохранение нейронных сетей в мозге иммунизированных в остром периоде ТБ животных обеспечивает меньшее повреждение и большую реабилитацию всех функциональных систем организма в отдаленном посттравматическом периоде.

Патология эндокринной регуляции системы иммунитета при травматической болезни

Посттравматические нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ко-вой системы и особенности её функционирования при развитии иммунных реакций в динамике болезни. Исследование состояния ГТНС при ТБ выявило выраженную диссоциацию её центральных и периферических звеньев. Через час после нанесения травмы наблюдалась тенденция к повышению уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и двукратное снижение кор-тикостерона (р<0.0001) в крови животных. Через сутки после нанесения травмы отмечается 8-кратное снижение уровня АКТГ (р<0,00001). Содержание кор-тикостерона, в сравнении с предыдущим сроком, увеличивалось в 1,5 раза (р<0,05), однако продолжало оставаться ниже уровня контрольных показателей (р<0,05). В динамике болезни к 3-м суткам уровень АКТГ практически не менялся, а кортикостерона увеличивался и превышал норму (р<0,05). Низкие значения показателя, характеризующего центральное звено ГГНС, сохранялись в течение всего срока наблюдения. При этом количество кортикостерона, после очередного снижения на 7-е сутки (р<0,05), нормализовалось. Повышение уровня глюкокортикоидов (кортизола) наблюдалось нами у пострадавших с благоприятным течением тяжелой сочетанной ЧМТ, обследованных в 1-е сутки болезни (р<0,001). У больных с летальным исходом повышение кортизола в раннем посттравматическом периоде не выявлено (р>0,05).

Введение антигена и развитие иммунного ответа у крыс приводило к повышению уровня кортикостерона, который на 5-е сутки после иммунизации превышал исходный в 2 раза (р<0,01). Это способствовало оптимальному развитию иммунного ответа и обеспечиваю максимальную наработку АОК и специфических антител, уровень которых в это время достигал своего пика. При моделировании травмы в продуктивной фазе иммунного ответа, характеризующейся содержанием АОК близким к максимальному, через сутки после её нанесения уровень кортикостерона в крови в 1,6 раза (р<0,05) превышал соответствующий у травмированных крыс без иммунизации. После моделирования травмы в индуктивной фазе иммунного ответа у крыс на 3-й сутки ТБ отмечалось более низкое, чем при «чистой» травме содержание кортикостерона. В данный период ТБ наблюдалось и максимальное падение числа АОК (р<0,001). Развитие иммунного ответа при введении антигена в различные периоды ТБ

на фоне выявленных нарушений ГГНС свидетельствовало о её неспособности обеспечить необходимый для адекватного развития процесса реализации реакций на тимусзависимый антиген, уровень подъема глюкокортикоидов. Так, при введении антигена на 2, 9, 16 и 25-е сутки ТБ количество кортикостерона на 7, 14, 21 и 30-е сутки поеттравматического периода соответственно составляло 54,3% (р<0,001), 48,2% (р<0,001), 49,2% (р<0,001), 19,9% (р<0,0001) от контрольного и при этом в отдельные периоды ТБ превышало (7-е сутки, р<0,05) значения показателей «чистой» травмы, не отличалось от них (14, 21-е сутки) или находится на более низком уровне (30-е сутки, р<0,0001). В условиях посттравматического гормонального дисбаланса формирование иммунного ответа, особенно на ранних его этапах, включающих наиболее чувствительные к гормонам процессы пролиферации лимфоидных клеток, угнетено. Количество АОК на пике иммунного ответа составляло лишь 48,6% (7-е сутки ТБ, р<0,01), 35,1% (14-е сутки ТБ, р<0,01), 33,2% (21-е сутки ТБ, р<0,0001) и 46,6% (30-е сутки ТБ, р<0,01) от «нормального уровня». Понимание процессов эндокринной регуляции иммунной системы в значительной степени связано с изучением механизмов, определяющих чувствительность клеток лимфоидного ряда к гормональному сигналу (Ширшнев СВ., 1993). Исследование величины кор-тикостероидчувствителыюй популяции лимфоцитов (КЧПЛ) периферической крови показало, что процент КЧПЛ в ранние сроки после травмы имел тенденцию к увеличению, а начиная с 3-х суток вплоть до 21-го дня этот показатель постоянно уменьшался. Различия достигали уровня достоверности на 3-й (р<0,05), 7-е (р<0,05), 14-е (р<0,05), и 21-е сутки ТБ (р<0,05). В дальнейшем доля КЧПЛ возрастала. Важно, что динамика количественных показателей КЧПЛ и АОК практически однотипна и время максимального снижения чувствительности лимфоидных клеток к глюкокортикоидам совпадало с падением числа антителообразующих клеток. При этом между данными показателями в динамике ТБ существовала прямая корреляционная связь (г<0,79; р<0,01).

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система у крыс и пациентов с тяжелой травмой и её изменения в динамике ТБ при первичном иммунном ответе. Определение уровня гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4) у крыс, перенесших тяжелую механическую травму, выявило снижение содержания трийодтиронина (Т3) и тироксина (Г) с первых суток посттравматического периода. Содержание Т3 в 1-е сутки ТБ составляло 82,9% (р<0,05), Т4 -73,4% (р<0,01) от уровня контроля. К 3-м суткам болезни содержание Т в крови уменьшилось еще на 22,2% (р<0,05) и стало составлять 64,5% (р<0,0-1) от контрольных значений, Т4 увеличилось до исходного уровня. К 7-м суткам ТБ произошло статистически значимое по сравнению с предыдущими сроками увеличение уровней Т3 и Т . На протяжении дальнейшего периода наблюдения (до 90 суток) содержание Т3 колебалось в пределах нормы. Уровень Т4 соответствовал контрольным показателям до 21-х суток ТБ, к 30-м суткам произошло его повышение, которое сохранилось и на 90-е сутки. Содержание гормона в крови в данные сроки было увеличено на 40,6% (р<0,01) и 24,5% (р<0,05) соответственно. Выявленная закономерность нарушений тиреоидной системы в раннем посттравматическом периоде была подтверждена нами при обследовании больных с тяжелой сочетанной ЧМТ проведенном в 1-е сутки ТБ. Содержание Т3 в группе пострадавших было снижено до 81, 8% (р<0,05), Т4 - до 71,3% (р<0,001). Определение уровня тиреотропного гормона (111) выявило тенден-

цию к его снижению у пациентов с благополучным исходом болезни. У поги-баюших бальных 3,5-кратное снижение уровня ТТГ достигало статистической значимости (р<0,01), при этом усиление дефицита гормонов щитовидной железы не наблюдалось. Содержание Т} и Т4 соответствовало аналогичному в группе пострадавших с благополучным исходом.

При моделировании травмы в продуктивной фазе иммунного ответа и через сутки после её нанесения содержание Т было ниже значений соответствующих показателей у контрольных иммунзированных животных, составляя 61,4% от ихуровня (р<0,05). При этом содержание Т4 превышало контрольную величину 1,8 раз (р<0,01). Следует отметить, что количество АОК в 1-е сутки посттравматического периода соответствовало контрольным значениям. Изменения тирео-идной системы при стабильности показателей, характеризующих силу иммунного ответа, еще раз подтверждают выявленные нами нарушения взаимодействия иммунной и эндокринной систем в раннем периоде ТБ. Дизрегуляция интегра-тивных систем прослеживалась и в более поздние сроки ТБ. Так, на 3-е сутки постгравматического периода у животных, получивших травму в индуктивной фазе иммунного ответа, выявлена нормализация уровней Т3 и Т4 при резком падении количества АОК. На 7,14 и 21-е сутки ТБ у иммунизированных животных уровень гормонов щитовидной железы продолжал соответствовать контрольным значениям, сила иммунного ответа оставалась низкой.

Изменение уровня пролактина и его влияние на интенсивность иммунологических реакций у крыс в динамике ТБ. Моделирование тяжелой механической травмы приводило к повышению уровня пролактина в крови с 1-х суток ТБ, когда его содержание превышало контрольные значения более чем в 2 раза (р<0,01). К 3-м суткам постгравматического периода статистически значимого снижения количества гормона в крови не наблюдалось, его уровень в 1,8 раза продолжал превышать норму. Достоверное снижение показателей произошло на 7-е сутки ТБ, когда их значение верилось к уровню контроля и в дальнейшем, вплоть до 90-х суток, оставалось неизменным. Повышение про-лактина в раннем периоде болезни отмечено и у выживших больных с тяжелой сочетанной ЧМТ (р<0,01). У погибающих больных статистически значимое повышение уровня гормона не наблюдалось (р>0,05).

Введение ЭБ контрольным животным и развитие иммунного ответа сопровождалось повышением уровня пролактина в индуктивной фазе иммунного ответа (р<0,05) и оставалось без изменений в течение 4-х суток его формирования. Достижение функциональной системой иммунного гомеостаза полезного результата действия на 5-е сутки после иммунизации сопровождалось снижением уровня пролактина до исходных значений. Через сутки после нанесения травмы в продуктивной фазе иммунного ответа содержание гормона было увеличено в 4,2 раза и превышало не только уровень контроля (р<0,001), но и показатели в группах животных с «чистой» травмой (р<0,005). Следует отметить, что в данный период ТБ число АОК не отличалось от контрольного. При травматическом воздействии в индуктивной фазе иммунного ответа содержание пролактина на его пике, совпадающем с 3-ми сутками посттравматического периода был в 2,9 раза выше контрольных значений (р<0,05), но при этом наблюдалась выраженная иммуносупрессия. Введение антигена на 2, 9, 16, 25-е сутки ТБ не приводило к подъему уровня пролактина, а также развитию оптимального иммунного ответа.

Особенности функционирования системы иммунитета при травматической болезни в эксперименте и клинике

Иммунорсактивность организма у крыс в динамике травматической болезни. Для выяснения модифицирующего действия тяжелой механической травмы на различные этапы антителогенеза при развитии первичного иммунного ответа, определения степени изменения последнего в динамике ТБ, нами проведены исследования, сочетающие в себе различные временные комбинации травмирующего воздействия с активацией иммунной системы путем введения тимусзависимого антигена. Выявлено, что иммунизация животных ЭБ вызывала генерацию антителообразующих клеток (АОК) в селезенке. Количество АОК у контрольных крыс на 2-е сутки после введения антигена составило ^З+О^хКУкл. в селезенке, к 4-м суткам увеличилось в 42 раза (р<0,001), на 5-е сутки в 47 раз ( р<0,001). При этом титры гемагглюти-нинов (ГА) на 2-е сутки находились на уровне нормальных антител, к 4-м суткам увеличились в 8 раз (р<0,01), на 5-е сутки в 9,5 раз (р<0,001).

Достоверное снижение количества АОК прослеживалось при нанесении травмы в индуктивной фазе иммунного ответа (3-е сутки ТБ), а также при введении антигена в посттравматическом периоде (7-30-е сутки ТБ). Количество АОК на этапах прослеживалось ТБ снижалось до 28,6-46,6% от уровня контроля (р<0,01). Уменьшение уровня ГА выявлено с 1-х по 21-е сутки ТБ. В этот период их титры составляли 38,3-71,5% от контрольных значений (р<0,001). При этом уровень нормальных антител в посттравматическом периоде практически не отличался от аналогичного у интактных животных. Максимальное снижение АОК отмечено на 3-й сутки (р<0,0001), а ГА на 7-е сутки посттравматического периода (р<0,0001) второй пик выраженной иммунодепрессии наблюдался на 21-е сутки (р<0,0001). Изменения показателей массы, относительной массы селезенки (ОМС) и количества ядросодержащцх клеток в ней была однотипными. В 1-ю неделю ТБ величина абсолютной и относительной массы селезенки была снижена. В этот период выявлена положительная корреляционная связь между количеством АОК и массой селезенки (в 1-е сутки г=0,47; на 3-й сутки г=0,67), АОК и ОМС (на 3-й сутки г=0,64). С 7-х суток ТБ наметилась тенденция к увеличению массы, ОМС и клеточности селезенки. Продолжала прослеживаться взаимосвязь между структурно-функциональными показателями. На 14-е сутки после травмы выявлена прямая связь между ОМС и титрами ГА (г=0,52); на 21-е сутки между количеством ядросодержащих клеток в селезенке и уровнем АОК (г=О,58), АОК и ГА (r=0,5), OTM и АОК (г=О,43); на 30-е сутки между клеточностью селезенки и уровнем ГА (r=0,52). Содержание лизоцима соответствовало контрольным значениям, а в отдельные периоды ТБ (3,21-е сутки) превышало их.

Возникновение дизрегуляционной патологии системы иммунитета наиболее ярко проявлялось в первые часы и сутки ТБ. Данный период характеризовался практически полной автономизацией деятельности системы иммунитета, вышедшей вследствие повреждения ЦНС из под общего интегративного контроля, что реализовалось гиперактивностью иммунных процессов, практически достигших своего пика к моменту нанесения травмы. В 1-е сутки ТБ, не смотря на колонизацию селезенки микрофлорой, высокую токсичность для ядросодержащих клеток селезенки сыворотки крови, вызывающей при контакте in vitro гибель 42% спленоцитов, у животных 1-й (1 час ТБ) и 2-й (1-е сутки

ТБ) групп количество АОК не только не уменьшилось, но и продолжало нарастать составляя к конпу 1-х суток 62,3±11,4х103кл. против бО^Б^хЮ'кл. в контроле. Травматическое воздействие в индуктивной фазе иммунного ответа (3-я группа), когда участие нервной и эндокринной систем в реализации реакций целостного организма на антиген наиболее значимо (Корнева ЕЛ. и др., 1990), приводило на 3-й сутки после травмы к резкому угнетению, прежде всего, про-лиферативной активности клеток селезенки. Количество АОК было ниже, чем в первой группе на 72%, составляя 28,7% от нормы (р<0,00001). Титр ГА снижался. Низкий иммунный ответ выявлен также в 4-й группе животных на 7-е сутки посттравматического периода, однако, характер изменений в сравнении с предыдущей группой был иным. Отмечено максимальное за весь период наблюдения, снижение уровня антител до 38,3% от нормы (р<0,0001), при увеличении количество АОК. У животных 5,6, 7-ой групп наблюдали постепенный рост титров антител с 21-х суток постгравматического периода. Тенденция к нормализации количества АОК появилась лишь к 30-м суткам.

Таким образом, иммуномодулирующий эффект тяжелой травмы прослеживался как в ходе начавшегося до травмы иммунного ответа на тимусзависимый антиген, так и при развитии последнего в разные сроки посттравматического периода и зависни от степени повреждения ЦНС. Нарушение взаимодейсивия центральной нервной и иммунной системы наиболее ярко проявлялись в первые часы и сутки ТБ автономной деятельностью системы иммунитета, характеризующейся высокой активностью иммунных процессов, достигших своего пика к моменту нанесения травмы и резким угнетением иммунного ответа на антигены, поступившие в организм за сутки до нанесения травмы и на ранних этапах ТБ. Сопоставление экспериментальных данных по нанесению травмы в индуктивной, продуктивной фазах иммунного ответа и его развитию после введения антигена в различные сроки посттравматического периода позволило заключить, что супрессия происходила на ранних этапах иммунного ответа, в индуктивной фазе, по завершению процессинга антигена, во время пролиферации преадаптированных клонов. В посттравматическом периоде сила иммунного ответа возрастала с удлинением интервала между нанесением травмы и введением дополнительных антигенов.

Окислительный стресс и система иммунитета в посттравматическом периоде. Исследования активности антиокислительных ферментных систем различных популяций лимфоцитов (ЛЦ) показали, что у интактных животных активность ферментов антиоксидантной и особенно антиперекисной систем в ЛЦ крови отличалась от аналогичных показателей в ЛЦ селезенки и тимуса. Клетки, циркулирующие в кровеносном русле, имели более высокую степень защиты и регуляции процессов ПОЛ. Активность супероксиддисмутазы (СОД) в ЛЦ крови в 2,3 раза превышала аналогичную в ЛЦ тимуса (р<0,05), а активность каталазы в ]Щ крови в 1028 раз превышала активность данного фермента в ЛЦ тимуса (р<0,05) и в 4 раза в ЛЦ селезенки (р<0,05). В цитозоле и митохондриях ЛЦ крови перекись водорода также более интенсивно, чем в ЛЦ органов сравнения расщеплялась в результате глутатионпероксидазной реакции, одним из важнейших компонентов которой является глутатион (в8Н). Фонд глутатиона в ЛЦ крови 4-8-кратно превышал аналогичный в ЛЦ нммуноком-петентных органов и интенсивно пополнялся за счет усиленного восстановления глутатиондисульфида в глутатионредуктазной реакции. Выявлено, что ак-

тивность глутатионредуктазы ЛЦ крови в 4 раз выше, чем в тимоцитах (р<0,05). В циркулирующих ЛЦ быстрее протекало и восстановление НАДФ в результате реакций, катализируемых энзимами пентозного цикла, о чем свидетельствовала наибольшая активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ЛЦ крови. Спле-ноциты интактных крыс отличались высоким уровнем антирадикальной защиты. Они в 2 раза лучше циркулирующих ЛЦ (р<0,05) и в 4 раза лучше тимоци-тов (р<0,001) были обеспечены СОД. При этом антиперекисная защита лим-фоидных клеток селезенки относительно ЛЦ крови была низкой. Активность каталазы (р<0,05) и уровень глутатиона (р<0,01) в ЛЦ селезенки был в 4 раза ниже, чем в ЛЦ крови. Обращает на себя внимание крайне низкая среди исследованных клеток обеспеченность ЛЦ тимуса антиокислительными энзимами. Активность СОД и концентрация 08И в них в 2 - 4 раза, а каталазы в сотни и тысячи раз была ниже. Внутривенное введение тимусзависимого антигена и его преимущественное поступление в селезенку сопровождалось развитием адекватного иммунного ответа на пике которого происходило двукратное снижение активности СОД (р<0,05) в ЛЦ данного органа Достоверных изменений ферментного профиля в ЛЦ тимуса и ЛЦ крови в ходе развития иммунного ответа не выявлено.

В динамике ТБ выявлены значительные изменения активности ферментов, обезвреживающих свободно-радикальные формы кислорода, разнонаправлен-ность сдвигов энзимного профиля как в отдельно взятом ЛЦ, независимо от места его дислокации, так и в популяции клеток, выделенных из крови и лим-фоидных органов в первые три недели посттравматического периода. Выраженность изменений связана с преимущественным повреждением изначально более активных ферментативных систем в данном пуле клеток. Так, в циркулирующих ЛЦ отмечено снижение активности антиперекисной защиты за счет резкого падения уровня каталазы, который на 1-е сутки после травмы составил 9,9% (р<0,05), на 3-й -1,7% (р<0,05), 7-е -17,7% (р<0,05), 14-е -1,7% (р<0,05), 21-е - 51,0% от контроля. В спленоцитах и тимоцитах снижение активности каталазы практически не наблюдалось, а на 7-е сутки в ЛЦ тимуса активность данного фермента, так же как СОД и глюкозо-бфосфатдегидрогеназы достоверно превышала норму (р<0,05), что по времени соответствовало падению ниже уровня контроля интенсивности процессов ПОЛ в тканях тимуса и усилению пролиферативных процессов в организме (Редькин Ю.В. и др., 1993). Высокий относительно контроля уровень функционирования антиокислительной системы ЛЦ регистрировался также в клетках лимфоидных органов, где перекись водорода инактивировалась глутатионпероксидазой. Так, в первые три недели посттравматического периода в тимоцитах и спленоцитах, так же как и в циркулирующих ЛЦ отмечалось 2-8-кратное увеличение содержания 08И и аналогичный по времени и выраженности рост активности глутатионредуктазы. Реципроктность динамики изменений ферментов в ЛЦ крови и органах иммуногенеза прослеживалась и при исследовании СОД. Так, если активность данного энзима в ЛЦ крови в течение всего периода наблюдения оставалась неизменной или имела тенденцию к повышению, то в ЛЦ тимуса и селезенки она была низкая с 1-х по 30-е сутки (исключение - СОД тимус 7-е сутки). Наибольший дефицит данного энзима в ЛЦ селезенки наблюдался на 1-е (р<0,001) и 21-е сутки (р<0,001). В 1-е сутки в ЛЦ селезенки так же регистрировалось снижение уровня глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. (р<0,001). В ЛЦ

тимуса активность СОД каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы интенсивно снижалась в более поздние сроки - с 14-х по 30-е сутки. Активность СОД на 14. 21, 30-е сутки составляла соответственно 28,20 и 36% от уровня контроля. Сроки снижения активности СОД совпадали по времени с накоплением продуктов ПОЛ в данном органе.

При нанесении травмы в продуктивной фазе иммунного ответа, практически на его пике, степень депрессии антиокислительной системы ЛЦ селезенки усиливалась, о чем свидетельствовали более низкие показатели СОД, катала-зы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в серии В экспериментов в 1-е сутки ТБ, составляющие соответственно 59%, 30%, 79% от уровня серии А. Травматическое воздействие в индуктивной фазе иммунного ответа, в период трансформации лимфоидных клеток селезенки в иммунобласты, приводило к усиленной инактивации антиокислительных ферментов ЛЦ. Так на 3-е сутки болезни показатели СОД, в ЛЦ селезенки иммунизированных крыс были в 3 раза ниже (Р<0,05) аналогичных у травмированных животных без дополнительной антигенной нагрузки. Это сочеталось с более выраженным снижением активности каталазы и падением уровня глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, чего не наблюдалось у травмированных животных группы сравнения. Введение антигена в различные сроки после травмы (2,9,16-е сутки) так же ухудшало состояние антиокислительной системы. Так, активность каталазы ЛЦ селезенки иммунизированных животных на 3-е и 21-е сутки была ниже контрольных значений, в то время как в группах крыс, перенесших тяжелую травму без иммунизации в эти же периоды ТБ превышала их. У иммунизированных животных снижалась активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ЛЦ селезенки, чего не наблюдалось в экспериментальных группах серии опытов А; отмечалось уменьшение активности СОД. Инактивация СОД регистрировалась и в ЛЦ тимуса с 1-х по 21-е сутки ТБ и имела максимальную выраженность в первую неделю (р<0,05). Иммунизация не оказывала негативного влияния ллшь на антиокислительную систему циркулирующих лимфоцитов. Характер изменения СОД, каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ЛЦ крови в «А » и «В» сериях экспериментов был идентичен.

Антибактериальная резистентность, степень инфицирования крыс, перенесших тяжелую механическую травму При исследовании антиинфекционной резистентности нами установлено, что введение белым крысам взвеси суточной культуры Р8. аег^шсете в количестве 10х109 микробных тел вызывало гибель 10,0% животных. Возбудитель был выявлен практически во всех органах погибших животных. Обильный рост синегнойной палочки регистрировался при учете бактериальных посевов из отпечатков селезенки, паховых лимфоузлов, тимуса, печени, легких. Отмечен очень скудный рост микроорганизмов из ткани головного мозга. У выживших животных признаки заболевания отсутствовали. Тяжелая механическая травма приводила к гибели 72,2% инфицированных крыс в течение пятидневного срока наблюдения. При этом большая часть животных погибла в 1-е сутки болезни. При вскрытии павших животных отмечено увеличение и гиперемия тимуса легких, печени, селезенки, паховых лимфоузлов. В брюшной области обнаружено большое количества эксудата. Под теменной костью у 33,1% животных выявлены обширные гематомы, субарахноидальные кровоизлияния. Учет бактериальных посевов из отпечатков тимуса, селезенки, лимфоузлов, печени, легких, выявил обильный рост

Ps. aeruginosae. Из отпечатков головного мозга бактериального роста у половины погибших животных был скудный, у второй половины - обильный.

Снижение антимикробной резистентности организма при ТБ подтверждали данные микробиологического исследования крови, головного мозга и селезенки крыс, перенесших тяжелую механическую травму. Установлено, что численность инфицированных крыс в течение первого месяца ТБ составляли от 40% до 62,5% (на 1,7,21,30-е сутки соответственно 60,40,62,5,62,5%), а на 90-е сутки достигал 100%. Через сутки после травмы бактериемия имела место у 30% крыс. При этом головной мозг оставался стерильным, а из селезенки в 40% случаев высевались условно-патогенные микроорганизмы. На 7-е сутки количество положительных проб из крови и селезенки уменьшилось до 10% и 20% соответственно. С 21-х по 90-е сутки наметился рост частоты выявления бактериальной обсемененности крови и внутренних органов, особенно селезенки (90-е сутки - 100%). На 30, 90-е сутки микроорганизмы высевались в 25%, 60% и из отпечатков ткани головного мозга. Увеличилось количество случаев бактериемии, хотя и оставалось ниже уровня первых суток. Микробный пейзаж гемокультур и секционного материала был представлен преимущественно факультативно-анаэробной флорой, встречающейся в монокультуре и значительно реже в составе компонентных ассоциаций. От 41 животных, перенесших тяжелую механическую травму, получено 39 культур, из них 8 в ассоциации. Преобладали S.epidermidis (41.0%), S.saprophiticus (383%). В 103% вьщеленаЕзсЬепсЫасоЬ", в 5,1 %-Streptococcus faecalis и в 5,1 %-Citrobacter frendii. У 23,7% крыс, выживших после травмы, выделены биохимически идентичные варианты микроорганизмов из нескольких органов и сред организма: из крови и селезенки, из селезенки и головного мозга. Длительная персистенция условно-патогенной микрофлоры в органах иммунной системы и на территории за-барьерных органов, имеющих автономную систему иммунной защиты, становятся одним из ведущих компонентов поддержания возникшего на ранних этапах болезни иммунодефицита и определяющим фактором прогноза заболевания и его исхода в позднем периоде ТБ.

Роль токсемии в повреждении иммунокомпетентных клеток при ТБ.

Установлено, что в раннем постгравматическом периоде сыворотка крови травмированных животных становится токсичной для клеток селезенки интакт-ных крыс. Контакт спленоцитов интактных крыс с сывороткой животных, перенесших травму за 1 сутки до исследования, вызывал гибель 42,4+1,3% клеток, вто время как при взаимодействии с сывороткой контрольных животных в аналогичных условиях погибало менее 3,3%±0,31 клеток (р<0,01). Следует отметить, что испытуемые сыворотки прошли предварительную температурную обработку (56°С, экспозиция 30 мин.), в результате которой термолабильные литические факторы, представленные системой комплемента, были инакти-вированы. Проведение исследования по выявлению влияния свежей и инак-тивированной проб сыворотки интактных животных на клетки лимфоид-ной ткани селезенки показали, что при наличии термолабильных литических факторов гибель спленоцитов возрастала в 10 раз (р<0,01). Данное исследование позволило предположить, что иммунотоксичность свежей сыворотки крови крыс, перенесших травму, in vivo была значительно выше за счет агрессивных компонентов системы комплемента. Существенный вклад в посттравматическую токсемию вносили полипетиды средней молекулярной массы

(ПСММ), уровень которых у животных, перенесших травму, в 1-е сутки ТБ превысил контрольный в 1,5 раза (р<0,001).

К 7-м суткам болезни происходило нарастание агрессивных свойств сыворотки крови травмированных животных. Индекс иммунотоксичности увеличивается в 1,5 раза (62,7+1,3% против 3,3+0,31% в контроле, р<0,001) При этом дальнейшего роста уровня ПСММ не наблюдалось. Напротив, к 7-м суткам ТБ он возвращался к величинам, свойственным здоровым животным. Однако именно в это время наблюдался рост гнойно-септических осложнение на фоне растущей микробной обсемененности внутренних органов. Сопоставление индекса токсичности и уровня ПСММ с учетом роста микробной экспансии в динамике болезни свидетельствовало о том, что в первые сутки посттравматического периода иммунотоксичность сыворотки крови в значительной степени обусловлена ПСММ, а с 7-х суток все больший вклад в общую токсичность вносят эндотоксины микробного происхождения.

Иммунный статус у больных с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой. Клиническая часть исследований, касающихся патофизиологических аспектов функционирования системы иммунитета проведена нами у 33 пострадавших с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой (ТЧМТ, 1-я группа) ретроспективно разделенных на 2 подгруппы: с благоприятным (28 больных) и летальным исходом (5 человек) и 14 больных с гнойными менингитами (2-я группа). В качестве группы сравнения обследовано 32 больных с вне-черепными гнойно-воспалительными процессами (17 человек с перитонитом, 15-е обострением хронического панкреатита). Исследования проводились в раннем периоде болезни (1-е сутки).

Выявлено, что у больных с ТЧМТ, независимо от исхода травмы, в раннем посттравматическом периоде имел место нейтрофильный лейкоцитоз, относительная лимфо- и моноцитопения. Характерным гематологическим симптомом являлась анэозинофилия. Морфологические параметры белой крови позволили оценить неспецифическую резистентность организма и его адаптационные реакции (Гаркави Л.Х и др., 1979). Установлено, что в 1-е сутки ТБ патологические стрессовые реакции регистрировались у всех пострадавших. При этом у 92,9% больных с благоприятным исходом травмы изменения показателей белой крови укладывались в диапазон реакций стресса, а у 7,1% соответствовали патологическим реакциям стресс-активации. У погибающих больных реакции стресса обнаруживались в 60%, стресс-активации в 40% случаев. Данный факт свидетельствовал о том, что для пострадавших травма является сильнейшим раздражителем, приводящим к срыву механизмов компенсации. В иммунном статусе у выживших пациентов выявлено снижение количества зрелых Т-лимфоцитов с фенотипом СБ3 на 45,5% (р<0,01), СБ4 лимфоцитов на 54,1% (р<0,001), СБ8 клеток - на 56,4% (р<0,001), В-лимфоцитов на 75% (р<0,001), иммуноглобулинов класса в на 28% (р<0,05). Одновременно регистрируется усиление функциональной активности клеток системы мононукле-арных фагоцитов и микрофагов за счет активации механизмов киллинга и увеличения метаболического потенциала клеток (р<0,05). У погибающих больных показатели лейкограммы (за исключением количества эозинофилов) практически не разнились с контрольными. При этом число Т-лимфоцитов было в 7 раз % (р<0,05), Т-хелперов в 5,5 раз меньше (р<0,05) чем у выживших больных. Отмечен более выраженный дисбаланс основных классов иммуноглобу-

линов: снижение уровня на 35,5% (р<0,05) и повышение содержания ^М на 114,3% (р<0,05), IgA на 42,1% (р<0,05); истощение метаболического потенциала фагоцитов.

Травматическое воздействие кардинально меняло сложившуюся интеграцию существующих взаимосвязей признаков, их обобщенную деятельность, способ-ствало переходу системы иммунитета на работу по неадекватной и некорриги-руемой программе с повышенной степенью жесткости, что свидетельствовало, согласно Г.Н. Крыжановскому (2002), о дезинтеграции функциональной системы. Число признаков, входящих в корреляционную плеяду при ТБ увеличилось. Средняя арифметическая абсолютных величин внутриплеядных коэффициентов корреляции составляла 0,73 в плеяде выделенной на уровне г>0,5, и 0,79 в плеяде организованной на уровне г>0,7 Наиболее жестко (4-6связями) были соединены между собой элементы корреляционной плеяды, представленные клетками, несущими на своей поверхности маркеры СБ3, СБ4, СБ8, СБ20, а также IgA, Следует отметить, что характеристики большинства из этих показателей имели наибольшую степень отклонения от уровня контроля, определяющую выраженность посттравматического иммунодефицита. У погибающих больных жесткость системы возрастала, её мощность достигала максимально возможных величин, количество связей между признаками становилось в 3 раза больше, чем при благоприятном исходе ТБ, крепость корреляционной плеяды усиливалась на 30%. Система иммунитета практически превращалась в монолитный блок, работающий практически в автономном режиме, с резко ограниченными возможностями экстраиммунной регуляции и реагирования на раздражители, в котором каждый параметр имел 3-4 корреляционные связи, приближающиеся по силе к функциональным (г = 0,89-0,9).

При развитии гнойно-воспалительных осложнений у больных с ТЧМТ выявлено уменьшение до контрольных значений числа палочкоядерных (р<0,01) и сегментоядерных нейтрофилов (р<0,05), двукратный подъем количества эози-нофилов (р<0,001), возрастание функциональной неполноценности фагоцитов из за падения их метаболического потенциала (р<0,05). Отмечено увеличение числа лимфоцитов связанное с 1,5-кратным повышением количества СБ3 Т-лимфоцитов, составившим 79% от контрольных значений (р<0,001), 2-4-х-кратным подъемом уровня клеток, несущих маркеры СБ4 (р<0,001), СБ8, ростом численности В-лимфоцитов (р<0,001), иммуноглобулинов основных классов с превышением нормативных параметров в 1,6; 2,6; 1,4 раза для В-лимфоцитов (р<0,001), ^М (р<0,05), IgA (р<0,05) соответственно. У больных с менингитом в 3 раза (р<0,001) увеличено количество активированных Т-лим-фоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор ИЛ-2 (СБ25), а также в 2,7 раза (р<0,001) клеток несущих на своей мембране Баз-рецептор (СБ95) и отличающихся повышенной чувствительностью к сигналам, инициирующим апоптоз, что вызывает их неоправданную гибель. Посттравматическая активация Т-лимфоцитов с увеличением количества СБ25 и СБ95 клеток сопровождалась установлением новых связей между ними и другими компонентами системы иммунитета. Так, если в группе доноров первый показатель (СБ25) был сопряжен с СБ4 (г>0,6, р<0,05) и (г>0,7, р<0,05), а второй (СБ95) достоверных связей не имел, то в постгравматическом периоде количество активированных Т-лимфоцитов (СБ25) имело достоверные отрицательные корреляционные связи с числом палочкоядерных нейтрофилов (г>-0,99), эозино-

филов (г>-0,99),моноцитов (г>-0,97), СБ3 (г>-0,82), СБ4(г>-0,97), СБ20 (г>-0,54) и положительную связь с СБ8 клетками (г >0,72). СБ95 лимфоциты корреляционно были связаны с палочкоядерными (г >-0,87) и сегментоядерными нейтрофилами (г >-0,6), эозинофилами (г >-0,99), моноцитами (г>-0,72), лимфоцитами (г>0,69) и В-клетками (г>0,64). Сравнительный анализ взаимосвязей 14-ти исследуемых признаков, объединенных на уровне г>0,5, г>07 у больных с менингитом выявил образование 2-х корреляционных плеяд, одна из которых имела структуру «сеть», включающую 11 членов, вторая - «цепь». Суммарная мощность ((3, +С2= 13), данных плеяд была сопоставима с аналогичной в группе пострадавших с благоприятным течением сочетанной ЧМТ и в 2 раза превосходила контрольные характеристики. Однако, крепость наиболее мощной плеяды типа «сеть» при осложненном течение ТБ (менингит) была ниже, чем в группе больных с благоприятным исходом, что отчетливо видно как при сравнении величин крепости плеяд на уровне г>0,5, так и их структуры на уровне г>0,7. Выявленные сдвиги являлись не столько отражением активации системы иммунитета на массивную микробную контаминацию, сколько констатацией усиления нейрогенной иммунодисфункции с запуском процессов акти-вационного апоптоза в результате углубления повреждений головного мозга. Это подтверждало сопоставление данных иммунологического обследования групп пациентов с вторичными менингитами и гнойно- септическими процессами внечерепной локализации. У больных с перитонитом активации системы иммунитета не выявлено: количество лимфоцитов с маркерами СБ3 (р<0,05), СБ4 (р<0,01), СБ8 было в 1,3-2,8 раз меньше, чем у больных с менингитами, подъем уровня иммуноглобулинов не наблюдался.

Особое внимание, в связи с важной рачью системы цитокинов в регуляции основных функций организма, и в первую очередь, с поддержанием гомеостаза при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей, заслуживало изучение закономерностей и особенностей изменений цитокинового статуса при ТЧМТ, развитии внутричерепных и внечерепных гнойно-септических процессов. У больных отмечено повышение уровня цитокинов с функцией медиаторов воспаления: в 2,5 раза ФНО-а (р<0,05) и почти в 4 раза ИЛ-1Р (р<0,05). Одновременно у больных ТБ выявлено 7-кратное увеличение количества ИЛ-4 (р<0,05), обладающего мощным противовоспалительным действием. В группе больных, где посттравматический период был осложнен развитием гнойного менингита, отмечалось достоверное снижение в крови уровней провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-6, р<0,001). Следует отметить, что резкое снижение уровня провоспалительных цитокинов в крови, вплоть до их полного отсутствия, было свойственно лишь внутричерепным гнойно-септическим процессам. При развитии воспаления иной локализации (перитонит, тяжелое обострение хронического панкреатита) количество данных цитоки-нов в сыворотке крови было в 5-1370 раз выше (р<0,05), чем при менингитах. Интересным представляется изменение уровней провоспалительных цитоки-нов в ликворе больных менингитами - резкое увеличение ИЛ - 6 (р<0,001) на фоне полного отсутствия ИЛ-1(1 И ФНО-а. Исследование содержания противовоспалительного цитокина - ИЛ-4 выявило, что данный интерлейкин был повышен во всех группах больных. Однако, только при менингитах его количество в крови превосходило суммарные значения провоспалительных цитоки-нов. Так, содержание ИЛ-4 было ниже суммарного уровня противоспалитель-

ЗЗ^ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БНЬЛКОТМА

• О) П Ш

ных цитокинов в крови больных с ТЧМТ в 1,7 раза, перитонитом в 1,4 раза, панкреатитом в 2,2 раза, в то время как у пациентов с менингитами оно было выше в 46 раз. При этом в ликворе у последних содержание провоспалитель-ных цитокинов была в 352 раз выше, чем в крови.

Сопоставление данных иммунологического обследования групп лиц с благоприятным исходом травмы, с посттравматическим менингитом и гнойно-септическими процессами внечерепной локализации свидетельствовало о том, что развитие внутричерепных гнойно-септических осложнений тяжелой травмы являлось отражением усиления нейрогенной иммунодисфункции с запуском процессов активационного апоптоза в результате нарастания повреждений головного мозга под действием массивной микробной атаки.

Экспериментальная разработка путей коррекции посттравматических нарушений с использованием синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина Оценка выживаемости белых крыс, как критерий эффективности фармакологической коррекции посттравматических нарушений по результатам статистической обработки цензурированных данных. Положительный эффект даларгина проявился снижением летальности на 15,4%. Так из 1266 крыс с тяжелой механической травмой, наблюдаемых с 1-х по ЗО-е сутки, погибло 740 животных (58,5+1,8%). Летальность в группах иммунизированных крыс с ТБ была аналогичной и составила 56,7+6,6% (р>0,05). При введении даларгина стандартное по силе травматическое воздействие привело к смерти 78 из 181 крыс (43,1+5,6%). Сопоставление показателей летальности у травмированных животных без медикаментозного пособия и при введении препарата выявило достоверные различия между ними (р<0,01), введение даларгина снижало летальность в 1,3 раза. Положительное действие препарата регистрировалось через час после его введения. В группе животных с тяжелой механической травмой в течение первого часа погибло 37,8+2,2% особей, а при введении даларгина летальность была в 1,6 раза ниже и составляла 23,2+6,5% (р<0,05). Данная тенденция сохранялась до конца 1-х суток. На 21-е и 30-е сутки гибели животных, получавших в ранние сроки ТБ даларгин не происходило. В группе сравнения в эти же сроки погибло 3,7+1,2 и 3,2+2,0% крыс.

Несмотря на то, что в исследуемом временном интервале течения ТБ (1-30-е сутки) летальность крыс, получавших даларгин была в среднем ниже, чем у нелеченных животных, делать только на этом основании заключение о благоприятном эффекте препарата было бы преждевременно, поскольку значительная часть крыс в различные сроки выбывала из под наблюдения в связи с забоем. Неизвестно, когда бы они погибли при продолжении наблюдения и погибли бы вообще в обозримом будущем. В этом случае мы имеем дело с цензури-рованными данными. Для их оценки фиксировали время гибели крыс (полные наблюдения) отдельно в каждой серии и группе животных. Выживших животных забивали по группам через 1, 3, 7, 14, 21 и 30 суток с момента нанесения травмы для проведения морфологических, иммунологических и других лабораторных исследований, представляющих собой разрушающие измерения. В качестве времени жизни забитых животных (цензурированные наблюдения) указывали время эвтаназии с пометкой о цензурировашюсти.

По результатам статистической обработки цензурированных данных метода-

ми GWT (Gehan's Wilcoxon test), CFT (Cox's F-test), CMT (Cox Mantel test), LRT (log-rank test) и PWT (Peto's Wilcoxon test) было установлено, что положительный эффект даларгина имеет место как при многократном, так и при однократном введении препарата. Сравнение продолжительности жизни в интервале от момента нанесения травмы до 30 суток посттравматического периода в сериях экспериментов без лечения и с введением даларгина привело к заключению о благоприятном эффекте препатата на выживаемость с высокой степенью достоверности по всем пяти использованным критериям: по GWT р=0,0012; по CFT р=0051; по СМТ р=0039; по LRT р=0,0023; и no PWT р=0,0016. При сроке наблюдения от момента нанесения травмы в течение 24 часов (однократное введение даларгина) достоверность отличия между сериями экспериментов также была статистически значима, составляя по GWT р=0,018; по CFT р=0,049; по СМТ р=0,025; no LRT р=0,019; и по PWT р=0,014.

Обоснование эффективности коррекции посттравматических нарушений центральной нервной и иммунной систем даларгином. Даларгин га-менял ВИД как контрольных, так и травмированных крыс. В группе животных, обследованных на пике иммунного ответа к ЭБ при 5-кратном введении даларгина, в сравнении с аналогичными группами без введения препарата, наблюдалось 2-кратное снижение горизонтальной (р<0,01) и 2,7-кратное уменьшение вертикальной активность (р<0,001), увеличение в 1,7 раза времени общей неподвижности (р<0,05), снижение числа связей в корреляционной плеяде за счет их утраты в эмоциональной составляющей поведения. Даларгин изменял характер поведенческих реакций и в условиях травмы. При этом, его введение не только, как в случае с контрольными животными, не снижало моторную активность, но, напротив, стимулировало двигательное поведение травмированных крыс. Динамика изменения двигательной активности и времени общей неподвижности носили реципроктный характер. Связь между показателями горизонтальной активности и неподвижности была жестко детерминирована в период всего обследования (-0,55<r<-0,88, р<0,05, рх0,01). Наиболее заметное действие оказывало раннее введение препарата, которое предотвращало вызванное травмой снижение двигательной активности с 1-х суток ТБ. Защитное действие даларгина реализовалось сохранением исследовательской деятельности. Так, если в группе травмированных крыс число пробежек было снижено и составляло 37,8% (р<0,0001), а длительность латентного периода и общей неподвижности была высокой (соответственно 128,6% и 133,3% от уровня котроля, р<0,01), то раннее введение препарата в 2,4 раза (р<0,01) увеличивало количество локомоций, в 1.6 и 1,3 раза (р<0,05) уменьшало время латентного периода и общей неподвижности. При этом показатели перестали разниться с аналогичными у контрольных животных. Положительный эффект даларгина отчетливо прослеживался и на 3-й сутки ТБ, когда количество локомоций на 75,0% (р<0,05) было выше, а время общей неподвижности на 31,4% (р<0,05) ниже показателей у крыс с ТБ без лечения и контрольных значений, а также на 7-е сутки посттравматического периода. Основные составляющие исследовательского поведения в это время: локомоции, вертикальные стойки, норки у крыс получавших препарат после травмы соответствовали уровню контроля, причем горизонтальная активность продолжала, как и прежде, оставаться высокой, а вертикальная активность впервые за период наблюдения достигала контрольных значений. Следует отметить, что число пробежек и стоек у крыс,

получавших даларгин в 1,6 и 2,3 раза (р<0,01) превышало аналогичное у их здоровых сородичей, которые получали препарат по той же схеме. Отсроченный эффект отмены препарата проявлялся на 14-е сутки ТБ, когда в ориентировочно-исследовательской деятельности крыс, получавших даларгин, происходили существенные изменения — смена активной поведенческой деятельности на пассивную. Это демонстрировали низкие значения горизонтальной, вертикальной активности, норок, которые составляли 32,2% (ГА - р<0,01), 38,5% (ВА - р<0,01) и 23,5% (норки) от уровня у крыс после травмы без лечения и соответственно 3(7,0% (р<0,001), 37,0% (р<0,001), 15,4% (р<0,01) от уровня контроля. К 21-м суткам болезни показатели исследовательской деятельности в группе крыс с даларгином и в аналогичной группе, без его введения, практически не разнились, а к 30-м суткам соответствовали значениям в группе здоровых животных, получавших препарат. Введение даларгина не оказывало влияние на показатели, характеризующие эмоциональную сферу крыс после травмы, в которой преобладали отрицательные эмоции с 1-х по 21-е сутки. В этот период ТБ количество груминговых движений превышало контрольные в 5-8 раз (р<0,05) и не отличалось от соответствующих в группах сравнения. Отсутствовали различия и в вегетативном компоненте эмоций. Используемая нами экспериментальная терапия существенно модифицировала характер возникающих взаимосвязей, что подтверждалось формированием иных корреляционных плеяд. Активация поведенческих реакций у травмированных крыс в результате действия даларгина, наблюдаемая с 1-х по 7-е сутки болезни, сопровождалась увеличением блоков достоверно коррелирующих признаков, превосходящих по суммарной мощности, и крепости аналогичные в группах без лечения.

При проведении исследования иммуномодулирующих свойств даларгина в различные фазы иммунного ответа у контрольных крыс и крыс, перенесших тяжелую механическую травму установлено, что даларгин, введенный сразу после моделирования травмы в продуктивной фазе иммунного ответа, фактически в период завершения его формирования, то есть достижения функциональной системой результата действия, не оказывал существенного влияния на численность зрелых антитителопродуцентов и уровень специфических антител. Так, через 1 сутки после травмы количество АОК в группе получавшей далар-гин несущественно превышало аналогичные значения в группах сравнения у контрольных и травмированных крыс, а уровень специфических антител не отличался от соответствующего у животных, перенесших травму и оставался ниже контрольного. Следует отметить, что связь между показателями центральной нервной и иммунной систем в это время минимальная. Статистически значимая корреляция существует лишь между количеством АОК и уровнем дефекаций. Наличия достоверных связей с внешним звеном саморегуляции функциональной системы - поведением не обнаружено. Введение даларгина в индуктивной фазе иммунного ответа не только предотвращало развитие посттравматической иммунодепрессии, наблюдаемой на 3-й сутки ТБ, но и способствовало многократному подъему уровня АОК (р<0,001) и увеличению количества антэритроцитарных антител (р<0,05). Однотипная картина наблюдалась и в группе здоровых крыс, которые получали даларгин в момент введения антигена. Количество АОК у последних на пике иммунного ответа в 5 раз вревы-шало контрольные значения (р<0,0001). Сравнение результатов действия да-

ларгина на центральную нервную и иммунную системы выявило однонаправленность изменений их интегративных функций, приводящих к восстановлению деятельности обобщенной функциональной системы, её центральной архитектоники и исполнительных элементов, что реализовалось на 3-й сутки ТБ достижением полезного для организма приспособительного результата, соответствующего аналогичному у здоровых особей и являлось еще одним из имеющихся доказательств общности пептидной регуляции нейронов и иммуно-компетентных клеток. Положительный эффект даларгина проявлялся и на 7-е сутки ТБ частичным восстановлением функциональной активности системы иммунитета. Введение антигена на 2-е сутки посттравматического периода на фоне действия препарата приводит через пять суток к достижению более высокого, чем при травме без лечения, уровня гуморального иммунного ответа. Число АОК в 1,4 раза (р<0,05) превышало показатели группы сравнения, однако контрольных значений не достигало. При этом количество специфических антител им соответствовало и достоверно превосходило таковые в группе крыс с ТБ в 2,4 раза. Менее значимое, по сравнению с предыдущим сроком ТБ, действие препарата, вероятно, обусловлено выявленными нами особенностями развития иммунного ответа в ходе ТБ, а также относительно ранней (2-е сутки развития иммунного ответа) отменой препарата (5-е сутки ТБ). Наиболее четко последний феномен прослеживался на 14-е сутки болезни, когда изученные показатели иммунного ответа оставались на уровне «травмы без лечения». Эффективность действия даларгина реализовалась в динамике ТБ более ранним восстановлением показателей системы иммунитета. Так, у крыс, получавших препарат, количество АОК на 21 и 30-е сутки ТБ и пике иммунного ответа соответствовало значениям группы иммунизированных животных, в то время как у крыс, перенесших травму без лечения составляли лишь 33,0% (21-е сутки, р<0,05) и 46,5% (30-е сутки, р<0,05).

Анализ изменений, произошедших в ЦНС и системе иммунитета в результате действия даларгина в динамике ТБ выявил их позитивный характер, проявляющийся восстановлением функций данной системы, особенно значимым в период введения препарата животным. Синхронность изменений количественных показателей центральной нервной и иммунной систем указывал на то, что посттравматическое восстановление специфических функций в главных адаптационных системах организма под действием опиоидных пептидов осуществлялась с помощью идентичных механизмов. Наблюдаемая в посттравматическом периоде коррекция нарушений системы иммунитета являлось не только результатом нормализующего воздействия синтетического аналога лей-энке-фалина на эффекторные клетки системы иммунитета, но и устранения нарушений нейрогенной регуляции их деятельности. Это подтверждала оценка взаимосвязей между показателями центральной нервной и иммунной систем в группах животных, получавших и не получавших даларгин в динамике ТБ. В исследуемых группах количество корреляций было разным. Наибольшее число корреляций (7) наблюдалось в группе без лечения. В группе получавшей препарат их было только 4. При этом мощность, относительная мощность и крепость корреляционной плеяды была в 2 раза выше у животных без лечения. При введении даларгина происходило снижение основных характеристик плеяды за счет отбора структурных компонентов, наиболее оптимальных для выполнения функций в данных конкретных условиях, что уменьшало напряже-

ние и переводило систему в более стабильное и равновесное состояние. Это подтверждает и тип корреляционной плеяды. В группе без лечения признаки образуют посредствам прямых или обратных связей непрочную плеяду типа «цепь», в то время как под действием даларгина характер связей между признаками усложняется и они формируют более устойчивую замкнутую плеяду типа ювезда», в которой выпадение любого из её членов не ведет к её распаду. Следует обратить внимание на отсутствие непосредственных связей между показателями, характеризующими силу иммунного ответа в динамике ТБ: количеством АОК и уровнем гемагглютининов в крови. Эти показатели связаны лишь с вегетативными и поведенческими составляющими и посредством их объединены в единую систему. Введение даларгина способствовало установлению сильной прямой корреляционной связи между числом АОК и антиэрит-роцитарных антител (г>0,74, р<0,01). Каждый из данных показателей имел прямую корреляцию с горизонтальной активностью (г>0,55, р<0,05), а количество АОК также было соединено обратной связью с общей неподвижностью животных (г>-0,57, р<0,05). Данное объединение показателей, по всей видимости, является оптимальным для развития полноценного иммунного ответа с сохранение значений количественных показателей на уровне контроля, и служит дополнительным подтверждением того, что даларгин способствует переходу функциональной системы иммунного гомеостаза на более высокий уровень. функционирования, обеспечивающий экономное расходование сил и средств, и дающий возможность сохранить функциональную активность за счет адекватного по количеству и качеству реагирования на раздражители.

ВЫВОДЫ

1. При травматической болезни в организме развиваются глубокие нарушения функционирования и взаимодействия центральной нервной, иммунной и эндокринной систем, характер и выраженность которых на этапах посттравматического периода (1-90-е сутки) свидетельствуют о развитии дизрегуляци-онной патологии взаимодействующих интегративных систем.

2. Функционирование центральной нервной, иммунной и эндокринной систем при травматической болезни осуществляется в условиях нарушения всех уровней внутрисистемной (молекулярный, ультраструктурный, клеточный, органный) и межсистемной интеграции, что проявляется автономной деятельностью системы иммунитета в раннем периоде болезни (1-3-и сутки) при выраженной депрессии высших функций мозга, гормональном дисбалансе гипо-таламо-гипофизарной, надпочечниковой и тиреоидной систем и постепенным восстановлением взаимодействия регуляторных систем на новом уровне ин* теграции (30-90-е сутки).

3. Важнейшее патогенетическое значение в формировании патологии системы иммунитета при травматической болезни имеют расстройства нейроэн-докринной регуляции, обусловленные структурными и функциональными нарушениями ЦНС, реализующимися угнетением (1, 14-е сутки), усилением (3, 21-е сутки) и частичной нормализацией (7, ЗО-е сутки) поведенческой активности, изменением структуры корреляционных взаимосвязей её параметров, нарушением оценки значимости болевого стимула, уменьшением объема памяти в различные сроки посттравматического периода на 35,3 - 86,5%.

4. Структурной основой нарушения интегративно-пусковой деятельности мозга в посттравматическом периоде являются длительные распространенные диффузно-очаговые расстройства микроциркуляции, прогрессирующие повреждения и гибель нервных клеток и межнейронных связей в различных отделах головного мозга. Необратимым повреждениям в энториальной коре подвергаются до 39,4%, коре мозжечка - 34,8%, в секторах гиплокампа - С1 -26,3, С4 -32,3, СЗ - 12,3%, в латеральном и медиальном ядрах миндалины соответственно 8,6 и 21,3%, в гипоталамусе - 14,4% нейронов (1-30-е сутки).

5. Максимальное снижение численной плотности межнейронных контактов (на 20,3 - 26,4%) развивается в течение первой недели травматической болезни преимущественно за счет деструкции и гибели мелких и средних синапсов. Компенсаторно-восстановительные изменения синаптического пула (усиление синаптогенеза, регенерация и реорганизация сохранившихся синапсов с усложнением их синаптического устройства) в 33,3% случаев способствует формированию патологических функциональных систем мозга.

6. Дезинтеграция центральной нервной и иммунной систем в раннем посттравматическом периоде (1-е сутки) проявляется отсутствием физиологического эффекта (активация поведенческих реакций, увеличение количества и силы взаимосвязей) иммунизации тимусзависимым антигеном на высшую нервную деятельность, появлением у иммунизированных животных типичных для травматической болезни структурных признаков повреждения головного мозга. Частичное восстановление взаимодействия данных систем (3-й сутки) связано с нейро-протекторным эффектом иммунизации, препятствующим появлению условий для формирования патологических систем мозга за счет сохранения нейронов и синапсов, что реализуется отсутствием у иммунизированных животных чрезмерного возбуждения и эмоциональной напряженности.

7. Посттравматическое повреждение головного мозга сопровождается разнонаправленными изменениями содержания в крови гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы: повышением количества пролактина (1-3-и сутки), падением уровня аденокортикотропного (1-30-е сутки) и тиреотропно-го (1-е сутки) гормонов, чередованием периодов снижения (1, 7-е сутки), повышения (3-й сутки) и нормализации (14, 30-е сутки) уровня кортикостерона, уменьшение количества ТЗ (1,3-н сутки), Т4 (1-е сутки) с последующей нормализацией показателей и повышением Т4 (30, 90-е сутки).

8. Нарушение гормональных механизмов регуляции системы иммунитета при ТБ проявляются неспособностью гипоталамо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-птофизарно-тире-оидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития процесса реализации реакций на ти-мусзависимый антиген, а также уменьшением численности кортикостероид-чувствителыюй популяции лимфоцитов (3-21-е сутки). При моделировании травмы в различные фазы иммунного ответа гормональный дисбаланс проявляется повышением уровня пролактина (1,3-е сутки), Т4 (1-е сутки) при снижении количества ТЗ (1-е сутки) и кортикостерона (1-е, 3-й сутки). При введении антигена в посттравматическом периоде дефицит кортикостерона продолжает сохраняться, составляя от 37,3% до 80,1% (1-30-е сутки).

9. Нарушение нейрогуморального обеспечения функций системы иммунитета при травматической болезни сопровождается макрофагалыю-лимфо-

цитарным дисбалансом, снижением числа лимфоцитов с маркерами CD3, CIM, CD8, CD20, количества IgG, высоким уровнем провоспалительных: ИЛ-1(5 и ФНО-а, и противовоспалительных цитокинов, а при развитии пюйно-септи-ческих осложнений ИЛ-6, CD25, CD95 лимфоцитов, активацией системы комплемента, метаболического потенциала фагоцитов, снижением антиоксидан-тной защиты лимфоцитов, изменением взаимосвязей иммунных показателей с усилением жесткости системы и резким снижением её активности.

10. В развитии посттравматического иммунодефицита патогенетическое значение имеют ранние, длительно протекающие расстройства регуляции процессов свободнорадикального окисления в лимфоцитах крови, центральных и периферических органов иммуногенеза с разнонаправленными сдвигами энзимного профиля изначально отличающегося высокой (в лимфоцитах крови -каталаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, глутатионредуктаза, уровень глута-тиона; в лимфоцитах селезенки - СОД) и низкой (в лимфоцитах тимуса) активностью, преимущественным снижением уровня Наиболее значимых энзимов в антиоксидантной системе защиты. Нанесение травмы в ходе иммунного ответа, введение антигена в посттравматическом периоде усиливает выраженность нарушений антиокислительной системы лимфоцитов селезенки и тимуса.

11. Нарушения адекватности реагирования системы иммунитета на антигены проявляются высокой силой специфического иммунного ответа, достигающего пика к моменту травмы и резким его угнетением при нанесении травмы в индуктивной фазе, депрессией иммунного ответа в посттравматическом периоде. Дизрегуляция системы иммунитета сопровождается снижением бактериальной резистентности, микробной контаминацией внутренней среды организма. Длительная персистенция и рост микробной экспансии в органах иммунной системы, головном мозге становится одним из ведущих компонентов сохранения возникших на ранних этапах травматической болезни нарушений интегративной деятельности ЦНС и системы иммунитета.

12. Используемый в эксперименте синтетический аналог опиоидов - далар-гин повышает резистентность организма к травме (увеличивает продолжительность жизни, снижает летальность на 15,4%), за счет положительного действия на интегративные функции головного мозга, реализующееся адаптивными изменениями системной организации поведения, перевода функциональной системы иммунного гомеостаза на более высокий уровень функционирования, оптимизации связей между центральной нервной и иммунной системами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В основе предотвращения развития посттравматической энцефалопатии должны лежать мероприятия максимально сохраняющие нейроны на ранних этапах посттравматического периода. Одним из направлений профилактики развития посттравматической энцефалопатии является коррекция нарушений системы иммунитета.

В комплекс общеклинического и лабораторно-инструментального обследования пострадавших от тяжелой механической травмы необходимо включать оценку иммунного статуса на ранних этапах ТБ для прогноза течения болезни, осложнений, её исхода. Так, развитие внутричерепных пюйно-воспалительных осложнений ТЧМТ сопровождается нормализацией количества лейтрофилов, в том числе и фагоцитирующих, с возрастанием их функциональной неполноценнос-

ти, менее значимым дефицитом СБ3 клеток, нормализацией числа СБ4, СБ8, увеличением СВ20, СБ 25, СБ95 лимфоцитов, уровней ^М, IgA, отсутствием в крови провоспалительныхцитокинов (ФНОчх, ЙЛ-1р, ИЛ-6) при высоком уровне ИЛ-6 в ликворе. Прогностически неблагоприятным признаком исхода болезни является развитие нейрогенной гормональной и иммунной дисфункции, характеризующейся отсутствием подъема уровней кортизола и пролактина, резким снижением содержания СБ3, СШ лимфоцитов, ^О, увеличением IgM, IgA, истощением метаболического потенциала фагоцитов.

Развитие дизрегуляционной патологии взаимодействующих интегративных систем при ТБ обусловливают назначение в комплексной терапии синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Нарушения иммунитета при множественных и сочетанных травмах / соавт. Ю.В.Редькин, А.Н.Горячев // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1983. - № 6.- С. 17-22.

2. Исследование гиперчувствительности замедленного типа к антигенам мозга у больных травматической болезнью / соавт. Ю.В.Редькин // Вестник хирургии.- 1984.--№ 1. - С. 97-98.

3. Характеристика Т-системы иммунитета у больных с черепно-мозговой травмой / соавт. Ю.В.Редькин, А.Н.Горячев, В.Ф.Сидоров // Вопр. нейрохирургии. - 1984. - № 2. - С.27-32.

4. Исследование циркулирующих иммунных комплексов и сывороточных иммуноглобулинов у больных с тяжелой механической травмой / соавт. Ю.В.Редькин // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1984. -№ 9. - С.37-40.

5. Динамика показателей периферической крови у больных с тяжелой механической травмой / соавт. Ю.В.Редькин // Лаб. дело. - 1985. - № 5. -С. 285-289.

6. Особенности отсроченной хирургической обработки открытых травм кисти применительно к сельским районам / соавт. Ю.В.Редькин, А.Н.Горячев, С.Ф.Тарасенко // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1984.-№ 9.-С. 37-40.

7. Прогностическое значение изменений морфологии крови при тяжелой травме / соавт. Ю.В.Редькин // Вестник хирургии. - 1985 - № 8. - С. 7679.

8. Гиперчувствительность замедленного типа к противоткаиевым и бактериальным антигенам в динамике посттравматического периода / со-авт. Ю.В.Редькин, А.В.Казакова // Анестезиол. и реаниматол. - 1986. -№ 5. - С. 35-39.

9. Кинетика первичного иммунного ответа на эритроциты барана у животных в восстановительном периоде после клинической смерти / соавт. Ю.В.Редькин, А.А.Зубахин // Патол. физиол. - 1988. - № 2. - С. 36-41.

10. Анализ взаимосвязей показателей системы иммунитета в динамике травматической болезни / соавт. Ю.В.Редькин // Патол. физиол. - 1988. -№5. -С. 8-12.

11. Влияние гемосорбции на уровень полипептидов средней молекулярной массы и гуморальный иммунитет у больных перитонитом / соавт. Л.В.Полуэктов, Ю.В.Редькин, БАРейс и др. // Вестник хирургии. -1988. -№4.- С.115-120.

12. Схема комплексного иммунологического обследования больных с со-четанными и множественными повреждениями в специализированных лечебных учреждениях / соавт. Ю.В.Редькин, А.Н.Горячев // Методические рекомендации МЗ РФ. - Омск, 1988.- 27с.

13. Экстракорпоральная детоксикация организма и В-система иммунитета при остром перитоните / соавт. Л.В.Полуэктов, Б.А.Рейс, Ю.В.Редькин и др. // Анестезиология и реаниматология. - 1989. - № 6. - С. 41-44.

14. Типовые изменения эритрона при терминальных и постреанимационных состояниях / соавт. Ю.В.Редькин, В.ВЛобов, О .А.Мирошник //Анестезиология и реаниматол. - 1990. - № 6. - С. 36-40.

15. Нормативные показатели системы иммунитета населения различного возраста г. Омска / соавт. Ю.В.Редькин, Л.И.Веремеевич, А.А.Обгольц и др. // Физиология человека. -1991. - X 15. - № 6. - С. 111-118.

16. Immunological aspects of rats behaviour in dynamic of traumatic disease / Yu.V.Redkin, N.I.Telenkova // International Congress of Immunology. -Budapest,Berlin, Heidelbery, New-York, London, Paris, Tokio, Hong-Kong, Barcelona, Spinger-Verier, 1992.-ISBN 963-7992-58-X. - №41 -42. - P.263.

17. Гормоны щитовидной железы и специфические факторы иммунитета у крыс, перенесших тяжелую механическую травму / соавт. В.С.Поспелов // Современные проблемы клинической и экспериментальной пси-хонейроиммунологии. - Томск, 1992. - Т. 1 -C. 111-114.

18. Иммунопатогенез травматической болезни / соавт. Ю.В.Редькин, В.В.Пастухов - Омск: Омский гос. ун-т, 1993. - 250 с.

19. Изменение иммунного статуса у рабочих в регионе Западной Сибири / соавт. Ю.В.Редькин, В.В.Пастухов, М.Е.Рождественский // Гигиена и санитария. - М.: Медицина. - 1993. - № 3. - С. 23-25.

20. Даларгин - регенераторные и иммуномодулирующие свойства / соавт. С.Г.Фоминых, Ю.В.Редькин //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. Российская науч. конференция. - Санкт-Петербург, 1994.-Вып.4.-С. 289.

21. Взаимодействие центральной нервной и иммунной систем в динамике травматической болезни // Актуальные проблемы и перспективы развития современной реаниматологии. - М., 1994. - С. 63-65.

22. Эндотоксикоз и система иммунитета при критических состояниях / со-авт. Б.А.Рейс, А.К.Чернышев // Эндогенные интоксикации: тез. Меж-дунар. симпозиума. - С-Петербург, 1994. - С.47.

23. Токсикопатогенез перитонита / соавт. Л.В.Полуэктов, Б.А.Рейс, Ю.В. Редькин, С.И.Филиппов. - Омск: Омский гос. ун-т, 1994. - 282 с.

24. Modulating effect ofdalargine on immunogenesis ofpost-traumatic anemia / S.C.Fominich// International journal ofimmunorehabilitation.- 1994.-№1.-P.334.

25. Клеточные факторы естественного иммунитета у больных острым перитонитом / соавт. Б.А.Рейс, Ю.В.Редькин, Л.И.Ктсниди // Анестези-ол. и реаниматол. - 1994. - №3. - С. 17-20.

26. Система антиперекисной защиты в иммунокомпетентных клетках крыс при травматической болезни / соавт. Д.В.Конвай // Патогенез и фарма-кокоррекция экстремальных и терминальных состояний. - Омск, 1995. - С. 69-72.

27. Механизмы нарушений регуляции жизнедеятельности организма и их коррекция при терминальных состояниях / соавт. В.ВЛобов, ВД.Кон-вай, В.С.Поспелов и др. // Материалы юбилейной научной сессии. -Омск, 1995. - С. 138-143.

28. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная и иммунная системы при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме / соавт. В.Г.Тонконог, А.Г.-Калиничев // Первый съезд нейрохирургов России. - Екатеринбург, 1995. -С. 104-105.

29. Иммуный статус и экологическая реабилитация жителей Западной Сибири / соавт. В.НЛожкина, В.В.Пастухов // Интернациональный журнал по иммунореабилитации. - 1996 - № 2. - С. 487.

30. Роль эндокринной системы в модуляции иммунного ответа при тяжелой политравме // Тез. докл. Первого Российского конгресса по патофизиологии. - М, 1996. - С. 307.

31. Динамика изменений гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и иммунной систем при тяжелой механической травме // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 1997. - №3. - С. 38-39.

32. Микробиологические аспекты применения гемосорбции при тяжелой травме / соавт. БАРейс, Е.В.Наумкина, Н.Г.Гордиенко // Эфферентная терапия. - 1997. - Т. 3. - № 4. - С. 35-39.

33. Гемосорбция и Т-система иммунитета у больных острым перитонитом при низких концентрациях полипептида средней молекулярной массьь / соавт. БАРейс, Л.И.Ктениди, АБ.Толкач, АК.Чернышев // Острые отравления и эндогенные интоксикации. - Екатеринбург, 1998. - С.222-223.

34. Влияние гемосорбции на неспецифические факторы защиты у больных перитонитом при низком уровне токсина / соавт. БАРейс, Л.И.Ктениди, АБ.Толкач // VI Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. - М., 1998. -С.213.

35. Гнойная инфекция и система иммунитета в динамике травматической болезни // Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней. - Омск, 1999. - С. 58-60.

36. Клинико-лабораторная диагностика эндотоксикозов / соавт. АБ.Тол-кач, БАРейс, Л.И.Ктениди и др.// Методическое пособие. - Омск, 1999. -22 с.

37. Нейроэндокинная регуляция иммунной системы и ее нарушение при тяжелой травме // Актуальныне вопросы теоретической и клинической медицины: материалы фундаментальных и прикладных исследований по ведущим научным направлениям, разрабатываемым в Омской государственной мед. академии. Омск: ОГМА, 1999. С. 131-137

38. Нейроэндокринная регуляция висцеральных функций при типовых патологических процессах (стрессе, ишемии, гипоксии, шоке): патология при травматической болезни / соавт. В.В.Лобов, В.ТДолгих // Омский научный вестник. - 1999. - № 6. - С.69-72. , '

39. Взаимодействие регуляторных систем: нервной, эндокринной и иммунной при тяжелой механической травме// Тез. докл. Всерос.науч. конф., посвящ. 150-летию со дня рожд. И.П.Павлова. - С-П., 1999. - С.72.

40. Нейроиммунные нарушения при травме. Роль токсемии в их возникновении / соавт. Н.Г.Гордиенко // II - Национальный конгресс по патофизиологии. - Москва, 2000. - С. 147.

41. Роль токсемии в повреждении клеточных мембран лимфоцитов селезенки при травматической болезни / соавт. Н.Г.Гордиенко // Фундаментальные науки практике здравоохранения.- Омск, 2001.- с.5-8.

42. Способ определения комплементарной активности биологических жидкостей. Патент на изобретение №2189597. - 2002 / соавт. Б.А.Рейс, Н.Г.Гордиенко, А.Б.Толкач, Л.И.Ктениди // Бюл. «Изобретения. Полезные модели» - 2002. - № 26. - С.411.

43. Нарушение функций центральной нервной и иммунной систем при тяжелой механической травме/ соавт. В.Т.Долгих, Н.Г.Гордиенко // Актуальные вопросы сочетанной шокогенной травмы и скорой помощи. Сб. науч. работ. - С-Петербург, 2002. - С. 198-210.

44. Статистическая обработка цензурированных данных в оценке эффективности фармакологической коррекции посттравматических нарушений/ со-авт. П.П.Золин // Омский научный вестник. - 2002. - Вып. 18. - С. 53-56.

45. Лимбическая система мозга белых крыс при тяжелой политравме / соавт. Н.ЕЛурок, С.С.Степанов, А.С.Хижняк // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии: Сб. науч. тр. - Томск, 2002.-Вып.-2-С.71-72.

46. Нейро-глио-сосудистые взаимоотношения в энторинальной коре белых крыс в посттравматическом периоде / соавт. Н.Е.Турок, А.СХижняк, Н.В.Говорова // IV Международная конференция по функциональной нйроморфологии «Колосовские чтения 2002». - СПб., 2002 - С.268.

47. Цитоархитектоника лимбического мозга и иммунологическая реактивность организма при политравме / соавт. Н.Е.Турок, С.С.Степанов // Морфология. - 2002. - Т. 121. - № 2-3. - С. 147.

48. Экспериментальное изучение закономерностей нарушения долговременной памяти при травматической болезни / соавт. Н.Е.Турок, С.С.Степанов, Ю.В.Емельянов // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов тез. докл. - Омск, 2002 .- С. 320.

49. Система цитокинов при тяжелой сочетанной травме / соавт. Н.Г.Гордиенко, Т.И.Долгих, Е.В.Пахалкова и др. // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тез. докл. - Омск. - 2002. - С.64.

50. Роль фактора некроза опухоли, интерлейкинов 4 и 10 в развитии и про-грессировании воспаления у больных хроническим панкреатитом / со-авт. Т.И.Долгих, Н.В.Ширинская, Н.Г.Гордиенко // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 40-43.

51. Структурно-функциональные изменения нейронов гиппокампа белых крыс при политравме и влияние на этот процесс иммунизации организма тимусзависимым антигеном / соавт. С.С.Степанов, АС.Хижняк, Н Е.Турок и др. // Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы: Материалы Всероссийской конференции. - М.: Изд-во РУНД, 2003. - С. 265-266.

52. Структурно-функциональные механизмы нарушения и восстановления интегративной деятельности нейронов сенсомоторной коры большого мозга белых крыс при политравме и влияние на этот процесс иммунизации организма тимусзависимым антигеном / соавт. А.С.Хижняк, С.С.Степанов, В.В.Семченко, Н.Е.Турок // Омский научный вестник. -2004. - Вып. 26. - С. 100-105.

53. Нейрональные механизмы нарушения и восстановления интегративной деятельности головного мозга белых крыс при политравме / соавт. С.С.Степанов, А.С.Хижняк, Н.Е.Турок // Омский научный вестник. -2004. -Вып. 26. -С. 100-105.

На правах рукописи

Соколова Татьяна Федоровна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИММУННОЙ, НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.16. - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск-2004

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 19.03.04 Формат 60 х 84 / 16 Бумага офсетная П.л.-2,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, г. Омск, ул. Ленина. 12, тел:23-05-98

р-7810

Оглавление диссертации Соколова, Татьяна Федоровна :: 2004 :: Омск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИММУННОЙ, НЕРВНОЙ, ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ В НОРМЕ И ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ПАТОЛОГИИ (обзор литературы).

1.1. Интеграция нервной, иммунной и эндокринной систем при регуляции гомеостаза.

1.2. Нарушения нейроэндокринного обеспечения функций системы иммунитета при терминальных состояниях и ТБ.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И

КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, А ТАКЖЕ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (собственные исследования).

2.1. Характеристика экспериментальных и клинических групп (дизайн исследования).

2.2. Общая характеристика использованных методов исследования. 59 2.2.1. Методы оценки интегративной деятельности головного мозга в эксперименте.

2.2.1.1. Психоневрологические методы.

2.2.1.2. Морфологические исследования головного мозга крыс.

2.2.2. Методы оценки иммунореактивности организма и развития первичного иммунного ответа на тимусзависимый антиген.

2.2.3. Биохимические методы исследования.

2.2.4. Методы бактериологического исследования и антиинфекционной резистентности экспериментальных животных.

2.2.5. Методы исследования уровня гормональной регуляции иммунного ответа у экспериментальных крыс и пациентов с ТБ.

2.2.6. Фармакокоррекция. Обоснование выбора препарата, доз, путей введения и препарата сравнения.

2.2.7. Характеристика статистических приемов и использованного математического аппарата.

Глава 3. НАРУШЕНИЯ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ГЕНЕЗЕ ИММУННЫХ

РАССТРОЙСТВ ПРИТБ.

3.1. Высшая нервная деятельность у крыс после тяжелой механической травмы.

3.2. Антигениндуцированные изменения некоторых функций нервной системы в динамике ТБ при первичном иммунном ответе.

3.3. Морфологические основы формирования посттравматической энцефалопатии

3.4. Влияние иммунизации на структурно-функциональную организацию головного мозга при ТБ.

Глава 4. ПАТОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ

ИММУНИТЕТА ПРИ ТБ.

4.1. Посттравматические нарушения гипоталамо - гипофизарно -надпочечниковой системы и особенности ее функционирования при развитии иммунных реакций в динамике болезни.

4.2. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система у крыс и пациентов с тяжелой травмой и её изменения в динамике ТБ при первичном иммунном ответе.

4.3. Изменение уровня пролактина и его влияние на интенсивность иммунологических реакций в динамике ТБ.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ

ИММУНИТЕТА ПРИТБ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И В КЛИНИКЕ. 179 5.1. Иммунореактивность организма у крыс в динамике ТБ.

5.2. Окислительный стресс и система иммунитета в посттравматическом периоде.

5.3. Антибактериальная резистентность, степень инфицирования крыс, перенесших тяжелую механическую травму.

5.4. Роль токсемии в повреждении иммунокомпетентных клеток при ТБ.

5.5. Иммунный статус у больных с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой.

Глава 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАЗРАБОТКА ПУТЕЙ КОРРЕКЦИИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИНТЕТИЧЕСКОГО АНАЛОГА ОПИОИДНЫХ

ПЕПТИДОВ ДАЛАРГИНА.

6.1. Оценка выживаемости белых крыс, как критерий эффективности фармакологической коррекции посттравматических нарушений (по результатам статистической обработки цензурированных данных).

6.2 Обоснование эффективности коррекции посттравматических нарушений центральной нервной и иммунной систем даларгином.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Соколова, Татьяна Федоровна, автореферат

В последние десятилетия механическая травма представляет одну из важнейших социально-медицинских проблем в связи с возросшей частотой травматизма и тяжестью травм, преобладанием в их структуре множественных и сочетанных повреждений, высокой смертностью и инвалидностью (Теодорис К.А., 1998; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Гуманенко Е.К. и др., 2002; Annegers J.F., Coan S.P. et al., 2000; Feinstein A., Rappoport M., 2000; Lye T.C., Shores E.A., 2000; Wagner A.K. et al., 2000; Boswell J.E. et al., 2002; Leon-Carrion J. et al., 2002; Narayan R.K. et al., 2002). Согласно данных государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской федерации (2000) травма как причина смертности и нетрудоспособности занимает третье место, а у людей в возрасте от 11 до 45 лет является ведущей причиной смерти (Юдин Н.В., Алтухова И.С., 1999). При этом только у каждого четвертого травма несовместима с жизнью, лишь половина пострадавших погибает в состоянии травматического шока, остальные в более поздние сроки от легочных и гнойно-септических осложнений, возникновение которых обусловлено несостоятельностью системы иммунитета (Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987; Редькин Ю.В. и др., 1993; Соколов В.А., 1998; Миронов С.П., 1999; Белобородова Н.В., Бачинская Е.Н., 2000; Сумная Д.Б., 2003). Травматическая болезнь сопровождается глубокими нарушениями клеточно-гуморального иммунитета, неспецифических факторов защиты, взаимодействия составляющих иммунного гомеостаза, развитием чрезмерной активации аутоиммунных процессов (Горбунов В.И. и др., 1996; Долгушин

И.И. и др., 1998; Гурова Я.В., Редькин Ю.В., 1999; Стариков А.С., Касумова Т.Т., 2000; Зинкин В.Ю. и др., 2001; Овденко А.Г., Голубева А.В., 2002; Старченко А.А. и др., 2002; Третьякова И.Е., 2002; Липатова Л.В. и др., 2003; Harries B.N., Gelfand J.А., 1995). Однако накопленный фактологический материал о нарушениях иммунобиологической защиты при ТБ ограничен внутрисистемными характеристиками, рассмотрением системы иммунитета вне связи с другими адаптивными системами организма и не отражает все, многообразие посттравматических реакций целостного организма.

В настоящее время не вызывает сомнения то, что работа иммунной системы, имеющей сложную и надежную саморегуляцию, корригируется мозгом, а нейроэндокринная система является связующим звеном между ЦНС и системой иммунитета, и молекулярную основу этой связи составляют многочисленные гормональные факторы и модуляторы, для восприятия которых на поверхности нейронов и лимфоцитов имеются специализированные рецепторы (Абрамов В.В., 1999; Адо А.Д. и др.,1999; Акмаев И.Г., 2001; Полетаев А.Б. и др., 2002; Черешнев В.А., Юшков Б.Г., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Korneva Е.А., 1999; De Jongh Raf F.J., 2000; Hilschmann N. et al., 2000; Masek K., 2000; Petrovsky N., 2001; Vivier E., Levy Y., 2001). В свою очередь, вещества, продуцируемые системой иммунитета, в частности противомозговые антитела, интерфероны, интерлейкины, способны ■ вызывать изменение психики и индуцировать поведенческие сдвиги, а развитие иммунного ответа сопровождается изменениями функциональной активности структур ЦНС (Корнева Е.А. и др., 1990, 2000; Абрамов В.В. и др., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Клименко В.М. и др., 2002; Muller N:, Askenheil М., 1998; Kronfol Z., Remick D.G., 2000). Комплекс накопившихся знаний в области психонейроиммунологии, обосновывающий существование интеграционных взаимоотношений иммунной, нервной и эндокринной систем и их объединение в единую нейроиммуноэндокринную систему регуляции общего гомеостаза и адаптации организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды, требует применения системных принципов и подходов к разработке вопросов иммунопатогенеза ТБ.

Одним из главных аспектов изучения взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем является исследование механизмов нервной и эндокринной регуляции функций системы иммунитета (Абрамов В.В., 1991,1999; Полетаев А.Б. и др., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003), приобретающее особую значимость в условиях изменения режима работы этих систем при терминальных состояниях. Данные аспекты иммунопатогенеза ТБ остаются неизученными. Отсутствует целостное представление как о посттравматических нарушениях взаимодействия составляющих нейроиммуноэндокринной системы, о механизмах, сроках и критериях развития и восстановления, степени и уровне повреждения их интеграции, так и об организации нервной и эндокринной регуляции функций системы иммунитета при ТБ. Остаются неясными закономерности развития церебральной недостаточности (неспособности мозга обеспечить нейрогенную и гуморальную регуляцию иммунного гомеостаза), нарушений реализации гормональной формы регуляции функций системы иммунитета, посттравматического влияния изменений иммунореактивности организма при развитии иммунного ответа к корпускулярному антигену на интегративные функции головного мозга. Это существенно затрудняет определение резервов и темпов восстановления иммунной компетентности организма, оценку источников повышения терапевтических мероприятий, разработку способов модуляции активности защитных функций из-за невозможности определения ключевых регулирующих факторов и избрания мишеней, к которым целесообразно адресовать корригирующее воздействие.

Задачи исследования:

2. Установить особенности реактивных, деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов в нейрональной популяции отделов лимбической системы головного мозга, заднего гипоталамуса и коры мозжечка в сопоставлении с изменениями высшей нервной деятельности в посттравматическом периоде.

3. Выяснить изменения уровня пролактина, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем и значение их центральных и периферических компонентов в обеспечении иммунного ответа в динамике травматической болезни.

4. Исследовать влияние изменений в системе иммунитета при развитии первичного иммунного ответа к тимусзависимому антигену на степень посттравматических нарушений морфо-функционального состояния нервной и эндокринной систем.

5. Определить закономерности нарушений антибактериальной резистентности организма, клеточно-гуморальных феноменов иммунитета и их зависимость от выраженности расстройств экстраиммунной регуляции в различные сроки после тяжелой механической травмы.

7. Доказать эффективность опиоидных пептидов в коррекции посттравматических нарушений системы иммунитета.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые с патофизиологических позиций в рамках концепции травматической болезни

ТБ) проведено комплексное изучение, анализ и обобщение полученных данных о главных регуляторных системах организма: нервной, иммунной и эндокринной, их функционировании и взаимодействии на этапах болезни. При этом новым является то, что изменения высшей нервной деятельности и её структурной основы, клеточно-гуморальных феноменов иммунитета, уровня гормонов гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой и тиреоидной систем исследованы не только в стандартных экспериментах по моделированию тяжелой механической травмы, но и в постоянном сопоставлении с посттравматическими реакциями данных систем у животных с измененной иммунореактивностыо, с клиническими наблюдениями, в сопряжении всех составляющих нейроиммуноэндокринного блока в различные периода ТБ. Такой подход позволил охарактеризовать всю совокупность изменений как дизрегуляционную патологию взаимодействующих интегративных систем, максимальная степень выраженности которой проявляется в раннем посттравматическом периоде отсутствием реакций головного мозга на развитие' иммунного ответа, автономным функционированием системы иммунитета.

• ответа. Установлены общие закономерности и особенности функциональных расстройств ЦНС, развития реактивных, дистрофических, некробиотических и компенсаторно-восстановительных структурных изменений на различных уровнях организации лимбической системы мозга (энториальная кора, гиппокамп, миндалина), заднего гипоталамуса и коры мозжечка. Показано, что ведущим механизмом нарушения физиологических и появления патологических систем мозга является перестройка межнейрональных отношений, вызванных селективным повреждением нейронов и синапсов.

Впервые выявлены нарушения гормональных механизмов регуляции функций системы иммунитета при ТБ, неспособность гипоталамо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития иммунного процесса, а также механизмы нарушения реализации модулирующих влияний от ЦНС к иммунной на уровне клеточных мембран лимфоцитов. Новым является установление особенностей расстройств регуляции процессов свободнорадикального окисления в лимфоцитах центральных, периферических органов иммуногенеза и циркулирующих лимфоцитах.

Впервые охарактеризовано реагирование системы иммунитета на травму, нанесенную в индуктивной, продуктивной фазах иммунного ответа и его развитие в посттравматическом периоде, выявлен комплекс эндокрино-иммунных реакций, который может служить прогностическим критерием не только в плане развития гнойно-воспалительных процессов, но и исхода травмы. Установлена длительная персистенция и рост микробной экспансии в органах иммунной системы и головном мозге, которая на поздних этапах ТБ становится одним из ведущих механизмов сохранения расстройств интегративной деятельности ЦНС и системы иммунитета.

Практическая ценность. Результаты работы раскрывают неизвестные звенья патогенеза ТБ и указывают на главенствующую роль расстройств центральных регуляторных механизмов в посттравматической патологии иммунитета. Они служат фундаментальной базой для целенаправленного изыскания способов восстановления функций регуляторных систем, разработки патогенетически обоснованных путей профилактики и коррекции иммунологических нарушений, доказательством необходимости строгого клинико-лабораторного поэтапного контроля в процессе лечения. Обоснована целесообразность применения в клинической практике синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина, предотвращающего при ТБ тяжелые расстройства нервной и иммунной систем. Практическая ценность работы определяется не только теоретическим подходом, но и непосредственными результатами комплексного клинико-лабораторного обследования репрезентативных групп больных с тяжелой механической травмой, посттравматическими менингитами и гнойно-воспалительными процессами внечерепной локализации. Выявлен комплекс, характеризующий иммунологические и гормональные нарушения на ранних этапах ТБ, позволяющий предвидеть возможный характер течения болезни, осложнения, её исход.

Внедрение результатов исследования. Представленные в диссертации данные успешно используются в научно-исследовательской работе лаборатории гипоксических повреждений мозга и нейрореабилитации Омского НИЦ СО РАМН, Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской медицинской академии, в процессе обучения курсантов Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, студентов Омской медицинской академии, внедрены в практику работы здравоохранения Ямало-Ненецкого округа, отделений реанимации и интенсивной терапии, нейрохирургии Областной клинической и Областной детской клинической больниц, Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омск; использованы при написании монографии Семченко В.В., Воинов А.Ю., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. - Омск-Надым: Омская областная типография, 2003. - 168 с.

Выпущены методические рекомендации МЗ РФ «Схема комплексного иммунологического обследования больных с сочетанными и множественными повреждениями в специализированных лечебных учреждениях»; утвержденные приказом министра от 28.09.1988 (соавт. Редькин Ю.В., Горячев А.Н.), «Адаптационные реакции системы крови у населения Сибири и Крайнего севера», утвержденные 16.12.1994 Управлением здравоохранения Ямало-Ненецкого округа (соавт. Зырянов Б.Н.), методическое пособие «Клинико-лабораторная диагностика эндотоксикозов», утвержденное 16.12.1998 Главным Управлением здравоохранения Омской области (соавт. Рейс Б.А., Ктениди Л.И., Толкач А.Б. и др.). Разработан способ определения общей комплементарной активности сыворотки крови при перитоните (Патент РФ № 2189597 от 20.09.2002, соавт. Рейс Б.А., Гордиенко Н.Г., Толкач А.Б., Ктениди Л.И.).

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Посттравматическое повреждение головного мозга сопровождается разнонаправленными изменениями содержания в крови пролактина аденокортикотропного и тиреотропного гормонов, уровня кортикостерона, трииодтиронина, тироксина. Нарушения гормональных механизмов регуляции системы иммунитета при травматической болезни проявляются неспособностью гипоталамо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития процесса реализации реакций на тимусзависимый антиген, а также уменьшением численности кортикостероидчувствительной популяции лимфоцитов.

4. Нарушение нейрогуморального обеспечения функций системы иммунитета при травматической болезни сопровождается ранним (1-е сутки) развитием посттравматического иммунодефицита с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, длительными расстройствами антиокислительной системы регуляции процессов свободнорадикального окисления в лимфоцитах крови, центральных и периферических органов иммуногенеза, снижением бактериальной резистентности организма с микробной контаминацией внутренней среды. Нарушения адекватности реагирования системы иммунитета на антигены проявляются высокой силой специфического иммунного ответа, достигающего пика к моменту травмы и резким его угнетением при нанесении травмы в индуктивной фазе, депрессией иммунного ответа в посттравматическом периоде. 5. Используемый в эксперименте синтетический аналог опиоидов даларгин повышает резистентность организма к травме (увеличивает продолжительность жизни, снижает летальность на 15,4%), за счет положительного действия на интегративные функции головного мозга, реализующееся адаптивными изменениями системной организации поведения, перевода функциональной системы иммунного гомеостаза на более высокий уровень функционирования с нормализацией показателей, оптимизации связей между центральной нервной и иммунной системами.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на: Y Всесоюзном съезде травматологов-ортопедов (Москва, 1988), Всесоюзном съезде патофизиологов (Москва, 1989), IV Международном симпозиуме «Центральная нервная система и постреанимационная патология» (Москва, 1989), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Москва, 1989), Республиканской научно-практической конференции «Научно-технический прогресс и здоровье населения» (Красноярск, 1990), Всесоюзной конференции «Экономические аспекты иммунопатологических состояний» (Алма-Ата, 1990), II Международном симпозиуме «Реабилитация иммунной системы» (Цхалтубо, 1990), конференции патофизиологов Урала «Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов» (Челябинск, 1991), Международном конгрессе по иммунологии (Будапешт, 1992), симпозиуме с международным участием «Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии» (Томск, 1992), Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы» (С-Петербург, 1994), X Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Нижний Новгород, 1995), юбилейной научной сессии Омской государственной медицинской академии, посвященной 75-летию ОГМА (Омск, 1995), первом съезде нейрохирургов России (Екатеринбург, 1995), Международном конгрессе по иммунореабилитации (Сочи, 1996), первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996), XI Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Омск, 1996), II Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая и экспериментальная психонейроиммунология» (Томск, 1997), VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), научно-практической конференции «Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний» (Омск, 1999), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (С-Петербург, 1999), региональной научно-практической конференции «Нейрореанимация и нейрореабилитация: функциональные и прикладные аспекты» (Омск, 1999), II Национальном конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российской научной конференции «Фундаментальные науки - практике здравоохранения» (Омск, 2001), Российской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической морфологии», посвященной 150-летию со дня рождения А.С.Догеля (Томск, 2002), 4-й Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения 2002» (С-Петербург, 2002), VI конгресс Международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002), VIII Всероссийской съезд анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), Всесоюзной научной конференции «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции, посвященной памяти проф. А.А.Никифоровой «Морфологические науки -практической медицине» (Омск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 99 работ (из которых список основных приводится в конце автореферата), в том числе 1 монография, 3 методических рекомендации, 1 патент на изобретение, в рекомендованных ВАК периодических научных изданиях опубликовано 14 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем при травматической болезни"

279 ВЫВОДЫ

1. При травматической болезни в организме развиваются глубокие нарушения функционирования и взаимодействия центральной нервной, иммунной и эндокринной систем, характер и выраженность которых на этапах посттравматического периода (1-90-е сутки) свидетельствуют о развитии дизрегуляционной патологии взаимодействующих интегративных систем.

2. Функционирование центральной нервной, иммунной и эндокринной систем при травматической болезни осуществляется в условиях нарушения всех уровней внутрисистемной (молекулярного, ультраструктурного, клеточного, органного) и межсистемной интеграции, что проявляется автономной деятельностью системы иммунитета в раннем периоде болезни (1-3-и сутки) при выраженной депрессии высших функций мозга, гормональном дисбалансе гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой и тиреоидной систем и постепенным восстановлением взаимодействия регуляторных систем на новом уровне интеграции (30-90-е сутки).

3. Важнейшее патогенетическое значение в формировании патологии системы иммунитета при травматической болезни имеют расстройства нейроэндокринной регуляции, обусловленные структурными и функциональными нарушениями ЦНС, реализующимися угнетением (1, 14-е сутки), усилением (3, 21-е сутки) и частичной нормализацией (7, 30-е сутки) поведенческой активности, изменением структуры корреляционных взаимосвязей её параметров, нарушением оценки значимости болевого стимула, уменьшением объема памяти в различные сроки посттравматического периода на 35,3% - 86,5%.

4. Структурной основой нарушения интегративно-пусковой деятельности мозга в посттравматическом периоде являются длительные распространенные диффузно-очаговые расстройства микроциркуляции, прогрессирующие повреждения и гибель нервных клеток и межнейронных связей в различных отделах головного мозга. Необратимым повреждениям в энториалыюй коре подвергаются до 39, 4%, коре мозжечка - 34,8%, в секторах гиппокампа С1 - 26,3%, С4 -32,3%, СЗ - 12,3%, в латеральном и медиальном ядрах миндалины 8,6% и 21,3%, в гипоталамусе 14,4% нейронов (1 - 30-е сутки).

5. Максимальное снижение численной плотности межнейронных контактов (на 20,3-26,4%) развивается в течение первой недели травматической болезни преимущественно за счет деструкции и гибели мелких и средних синапсов. Компенсаторно-восстановительные изменения синаптического пула (усиление синаптогенеза, регенерация и реорганизация сохранившихся синапсов с усложнением их синаптического устройства) в 33,3% случаев способствует формированию патологических функциональных систем мозга.

6. Дезинтеграция центральной нервной и иммунной систем в раннем посттравматическом периоде (1-е сутки) проявляется отсутствием физиологического эффекта (активация поведенческих реакций, увеличение количества и силы взаимосвязей) иммунизации тимусзависимым антигеном на высшую нервную деятельность, появлением у иммунизированных животных типичных для травматической болезни структурных признаков повреждения головного мозга. Частичное восстановление взаимодействия данных систем (3-й сутки) связано с нейропротекторным эффектом иммунизации, препятствующим появлению условий для формирования патологических систем мозга за счет сохранения нейронов и синапсов, что реализуется отсутствием у иммунизированных животных чрезмерного возбуждения и эмоциональной напряженности.

7. Посттравматическое повреждение головного мозга сопровождается разнонаправленными изменениями содержания в крови гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы: повышением количества пролактина (1-3-и сутки), падением уровня аденокортикотропного (1-30-е сутки) и тиреотропного (1-е сутки) гормонов, чередованием периодов снижения (1, 7-е сутки), повышения (3-е сутки) и нормализации (14, 30-е сутки) уровня кортикостерона, уменьшение количества Тз (1-3-е сутки), Т4 (1-е сутки) с последующей нормализацией показателей и повышением Т4 (30-90-е сутки).

8. Нарушение гормональных механизмов регуляции системы иммунитета при ТБ проявляются неспособностью гипоталамо-гипофизарного комплекса, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем обеспечить необходимый уровень гормонов, их оптимальное соотношение для адекватного развития процесса реализации реакций на тимусзависимый антиген, а также уменьшением численности кортикостероидчувствительной популяции лимфоцитов (3-21-е сутки). При моделировании травмы в различные фазы иммунного ответа гормональный дисбаланс проявляется повышением уровня пролактина (1, 3-е сутки), Т4 (1-е сутки) при снижении количества Тз (1-е сутки) и кортикостерона (1, 3-е сутки). При введении антигена в посттравматическом периоде дефицит кортикостерона продолжает сохраняться, составляя от 37,3% до 80,1% (1-30-е сутки).

9. Нарушение нейрогуморального обеспечения функций системы иммунитета при травматической болезни сопровождается макрофагально-лимфоцитарным дисбалансом, снижением числа лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD8, CD20, количества IgG, высоким уровнем провоспалительных: ИЛ-10 и ФНО-а, и противовоспалительных цитокинов, а при развитии гнойно-септических осложнений ИЛ-6, CD25, CD95 лимфоцитов, активацией системы комплемента, метаболического потенциала фагоцитов, снижением антиоксидантной защиты лимфоцитов, изменением взаимосвязей иммунных показателей с усилением жесткости системы и резким снижением её активности.

10. В развитии посттравматического иммунодефицита патогенетическое значение имеют ранние, длительно протекающие расстройства регуляции процессов свободнорадикального окисления в лимфоцитах крови, центральных и периферических органов иммуногенеза с разнонаправленными сдвигами энзимного профиля изначально отличающегося высокой (в лимфоцитах крови - каталаза, гл-6-ф-тд, глутатионредуктаза, уровень глутатиона; в лимфоцитах селезенки -СОД) и низкой (в лимфоцитах тимуса) активностью, преимущественным снижением уровня наиболее значимых энзимов в антиоксидантной системе защиты. Нанесение травмы в ходе иммунного ответа, введение антигена в посттравматическом периоде усиливает выраженность нарушений антиокислительной системы лимфоцитов селезенки и тимуса.

12. Используемый в эксперименте синтетический аналог опиоидов даларгин повышает резистентность организма к травме (увеличивает продолжительность жизни, снижает летальность на 15,4%), за счет положительного действия на интегративные функции головного мозга, реализующееся адаптивными изменениями системной организации поведения, перевода функциональной системы иммунного гомеостаза на более высокий уровень функционирования с нормализацией показателей, оптимизации связей между центральной нервной и иммунной системами.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из важнейших проблем современного общества, достигшего определенного уровня технологизации всех отраслей человеческой деятельности, является приобретение научно-техническим процессом агрессивных черт по отношению к своему творцу (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999). Масштабы травматизма, теснейшим образом связанные с развитием техники, в современном мире приняли угрожающие размеры. Травмы как причина смертности и нетрудоспособности занимают третье место, а у людей в возрасте от 11 до 45 лет травматизм является ведущей причиной смерти (Юдин Н.В., Алтухова И.С., 1999; Колесников В.В. и др., 2002; Гуманенко Е.К. и др., 2003). С сожалением приходится констатировать, что, несмотря на колоссальный опыт лечения пострадавших самыми современными средствами, накопленный в лабораториях и клиниках мира, за последние годы принципиального и существенного роста числа положительных исходов лечения больных с тяжелыми травмами не наблюдается. Процент гибели пострадавших остается крайне высоким, при этом лишь каждый четвертый из погибших имел травму несовместимую с жизнью (Запрудина JI.H., Аленин А.А., 1997). Даже успехи современной реаниматологии, позволяющие выводить из терминального состояния значительное число больных, ранее обреченных на гибель, не улучшают ситуацию, так как многие из спасенных в дальнейшем погибают от гнойносептических осложнений. Несмотря на совершенствование хирургической техники и антибактериальной терапии, частота как ранних, так и поздних посттравматических гнойных осложнений не только не снижается, но имеет тенденцию к повышению (Соколов В.А., 1998; Миронов С.П., 1999; Розинов В.М. и др., 1999; Таранникова Е.А., Шаповалова Н.В., 2001). Именно это обстоятельство обусловило особую значимость исследований иммунной системы при ТБ.

Изучение роли факторов иммунологической реактивности и неспецифической резистентности в патогенезе травматической болезни в последние 10-15 лет приобрело широкое распространение (Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987; Редькин Ю.В. и др., 1993; Горбунов В.И. и др., 1996; Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; Беловолова Р.А. и др., 2000, Чеснокова И.Г., 2000; Герминашвили Т. и др., 2002; Комарец С.А. и др., 2002; Третьякова И.Е., 2002; Липатова Л.В. и др., 2003; Harris B.N., Gelfand J.A., 1995; Kossmann Т. et al., 1997; Yong V.W., Ransohoff R.M., 2001; Sholkina M.N. et al.,2002; Zhang X. et al., 2002). Установлены глубокие нарушения клеточно-гуморального иммунитета и неспецифических факторов защиты в различные периоды ТБ как на уровне количественно-функциональных параметров системы иммунитета, так и перестройки сложной системы взаимосвязей между ними. Расстройства иммунного гомеостаза при ТБ прослежены на всех известных уровнях внутрисистемной организации - от органного до молекулярного. Описано включение в патологические процессы центральных и периферических органов лимфоидной системы, изменение соотношения и характера взаимодействия всех типов клеток, принимающих участие в иммунном ответе, нарушения механизмов реагирования антигена и антител, структуры рецепторного аппарата лимфоцитов и макрофагов, содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Однако, полученные разными авторами многочисленные и иногда противоречивые данные о нарушениях в системе иммунобиологической защиты после тяжелой травмы касаются лишь внутрисистемных морфо-функциональных характеристик и интраиммунной регуляции её функций вне связи с другими интегративными системами и не отражают все многообразие посттравматических реакций целого организма, оценка которых по критерию биологического значения всегда производится врачом на организменном уровне (Хитров Р.К., 2002). Вместе с тем, в настоящее время, на фоне становления и интенсивного развития психонейроиммунологии, включающей концепцию объединенной нейроиммуноэндокринной регуляции физиологических функций и общего гомеостаза высших организмов, стало очевидно, что полученные результаты и комплекс уже накопившихся знаний в области иммунопатогенеза ТБ далеко не исчерпывают всей сложности проблемы, а могут скорее рассматриваться как этап, позволивший выявить ряд закономерностей, поднять массу новых вопросов и поставить задачи для дальнейшего поиска.

Наиболее цельное и глубокое представление об явлении можно получить лишь при стремлении оценить его не только на основе изолированных принципов, а на базе общефизиологических закономерностей (Хитров Н.К., 2002). Рассматривая систему иммунитета в неразрывном единстве с нервной и эндокринной системой мы поставили задачу описать не только ход иммунных реакций во времени и проследить иммунологические аспекты компенсаторно-адаптивного процесса изучаемой патологии, но, главным образом, выявить закономерности изменений основных регуляторных систем организма, взаимоотношений иммунной части единой регуляторной системы с нервной и эндокринной её составляющими, нарушения механизмов нейрогуморального обеспечения функций иммунной системы. Решение проблемы в этом ключе представляется перспективным, так как взаимодействие и единство интегративных систем организма, выполняющих базисные функции по адаптации в изменяющейся внешней природно-техногенно-социальной среде, определяют механизмы их патологии: дизрегуляция каждой из интегративных систем может возникнуть не только при её прямом повреждении, но и в следствие патогенных влияний со стороны других измененных систем (Крыжановский Г.Н., 2002).

Рассмотрение особенностей функционирования центральной нервной, иммунной и эндокринной систем одновременно с патофизиологических, патоморфологических, патохимических и клинико-патофизиологических позиций наряду с общебиологическим подходом к исследованию целесообразно для полного их раскрытия и соответствует основным методологическим направлениям и принципам современной общей патологии (Хитров Н.К., 2002). Вместе с тем, учитывая имеющиеся данные комплексных экспериментальных исследований по проблеме иммунопатогенеза ТБ, а также интеграции иммунной, эндокринной и нервной систем, нами предпринята попытка использования стратегии психонейроиммуномодуляции для поиска некоторых принципиальных путей коррекции выявленных нарушений.

Приступая к выполнению данной работы, мы прежде всего исходили из интегральных, системных представлений о событиях и процессах, регулирующих адаптивный гомеостаз целостных живых систем в норме и при тяжелой патологии, в основе которых лежит формирование функциональных систем, представляющих собой единицы интеграции целостного организма, складывающиеся динамически для достижения любой его приспособительной деятельности и всегда на основе циклических взаимоотношений избирательно объединяющих специальные центрально-периферические образования (Судаков К.В., 1987, 1997).

Оценка показателей интегративной деятельности мозга, наиболее полно характеризующей состояние центральной архитектоники ФС, без которой невозможно составить цельное представление о том, как функционирует нейроиммуноэндокринная система, сохраняет или утрачивает она свою функциональную целостность при повреждении отдельных её составляющих, остается ли она самоуправляемой и саморегулируемой, выявила, что, тяжелая травма приводит к серьезным нарушениям ВНД, процессов восприятия и оценки окружающей действительности, проявляющимся длительно протекающим снижением защитных, ориентировочно-исследовательских реакций и условно-рефлекторной деятельности. Посттравматический процесс в ЦНС имеет закономерный стадийный характер, что позволяет определить время оптимальных лечебных воздействий и прогнозировать конечный результат процесса.

В первые часы после травмы в результате воздействия сверхсильного раздражителя в ЦНС возникает запредельное торможение, играющее роль защитного фактора. Путем экстренного развертывания закрепленных в эволюции малоинерционных защитно-приспособительных процессов, с одной стороны, и торможения энергоемких, но малозначащих для организма в экстремальных условиях функций - с другой, а также постепенного перехода ко все более простым, эволюционно более древним, но и более надежным формам деятельности, головной мозг оптимизирует функциональное состояние и, выигрывает время для дальнейших адаптивных перестроек, что продлевает или даже спасает ему жизнь (Гурвич A.M.,1996; Лобов В.В., 1997;Неговский В.А., Мороз И.И., 2000; Алексеева Г.В. и др., 2002). Снижение ориентировочно-исследовательской реакции имеет наибольшую выраженность в первые сутки после травмы и проявляется в тесте открытого поля увеличением латентного периода, снижением горизонтальной и вертикальной активности, резким увеличением продолжительности груминга, нарушением вегетативных составляющих эмоций. Угнетение двигательной активности в данный период ТБ сопровождалось увеличением числа связей между показателями, характеризующими ориентировочно-исследовательскую деятельность, в результате чего параметры системы оказываются в условиях более «жесткой» организации, приводящей к снижению мобильности системы, которая в результате этого становится более уязвимой. Обратная картина наблюдалась при оценке эмоционального статуса. Усиление эмоциональной напряженности с преобладанием чувства страха приводило к утрате существующих в норме связей между показателями. Нарушение интегративных связей между изученными параметрами ВНД еще раз подчеркивает развитие процессов дизрегуляции на уровне динамического объединения функциональными системами нервных элементов для обеспечения полезного для деятельности системы и организма в целом результата. Дезинтеграция функциональных систем обычно имеет 2 формы выражения: а) переход системы на работу по неадекватной и некорригируемой программе с повышенной степенью жесткости в связи с деятельностью детерминантной гиперактивной структуры; б) распад системы, потеря её целостности и автономизация её частей как самостоятельных единиц (Крыжановский Г.Н., 1977). Наличие обеих форм дезинтеграции в системах, характеризующих исследовательское поведение и эмоции, свидетельствует о дисбалансе тормозных и возбуждающих процессов в ЦНС и глубоких нарушениях интегративной деятельности мозга, имеющих наибольщую выраженность в 1-е сутки ТБ. Следует отметить, что усиление «жесткости» системы сочетается со снижением количественных характеристик входящих в нее членов, а распад связей и автономизация отдельных параметров резко повышает их величину.

Системная дезинтеграция и растормаживание функциональных структур, возникающие вследствие первоначальных патологических изменений в ЦНС после травмы и усиленные вторичными дизрегуляционными нарушениями в сопряженных интегративных системах (иммунной, эндокринной), достигают наибольшей выраженности к 3-м суткам ТБ, и связаны не только с выпадением контролирующих механизмов, но и их патологическим изменением и усилением, возникновением в ЦНС гиперактивной патологической системы. Для поведенческой деятельности травмированных животных в данный период времени характерно возбуждение, чрезмерная активация локомоторной активности, высокого уровня эмоциональной напряженности, уменьшение числа связей между показателями. Подобное несоответствие чрезмерной нагрузки резервным возможностям поврежденного мозга в посттравматическом периоде рассматривается как нарушение процессов адаптации и пространственной ориентации животных, с преобладанием у части из них патологических процессов над саногенетическими, что заканчивается гибелью животных. Развитие аналогичного феномена отсроченной постаноксической энцефалопатии наблюдалось исследователями и после перенесенной клинической смерти (Гурвич A.M., 1996; Алексеева Г.В. и др., 2002).

В дальнейшем, в режиме напряжения адаптивные системы формируют новые специфические приспособительные программы, реализация которых на 7-е сутки посттравматического периода приводит к снижению степени расторможивания функциональных структур, что реализуется нормализацией большинства элементов исследовательского поведения. усилением взаимосвязей между ними. Однако наличие патологически усиленного возбуждения проявляется снижением естественного чувства опасности, утратой ранее существовавших связей данного показателя с другими поведенческими актами.

Нарушение баланса торможения (14-е сутки) и возбуждения (21-е сутки) в ЦНС, расстройства в эмоциональной сфере прослеживаются до конца срока наблюдения (30-е сутки). Анализ поведенческих актов свидетельствует о трудностях построения адекватной формы реагирования для достижения полезного результата действия на всех этапах ТБ в связи с невозможностью быстрого и точного решения сложных задач, стоящих перед поврежденным мозгом.

Рассматривая поведение как внешнее звено саморегуляторных процессов, направленных на поддержание важнейших гомеостатических констант организма, следует заключить, что развитие посттравматической церебральной недостаточности не только снижает приспособление животных к изменяющимся условиям окружающей среды, но и обусловливает неспособность мозга обеспечить полноценную нейрогуморальную регуляцию иммунного гомеостаза, что нашло подтверждение в наших исследованиях.

О тяжести повреждения головного мозга при ТБ, чрезмерности возникающей нагрузки и развитии состояния крайнего напряжения в ЦНС свидетельствуют и данные опытов по оценке выработанного условного рефлекса пассивного избегания электроболевого раздражения. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что тяжелая механическая травма оказывала разрушительное действие на память, что проявлялось снижением объема ранее сформированной памяти, сокращением сроков хранения энграммы долговременной памяти и ускорением процессов угасания выработанного рефлекса. Расстройства функции памяти наблюдались не только в ближайшие от нанесения травмы сроки, но и в более отдаленном периоде. Изменений мнестических функций мозга носили фазный характер с резким ухудшением показателей в первые сутки, частичным их восстановлением на 3-е сутки, повторным,угнетением УРПИ на 7-е сутки и полным угасанием сформированного навыка к 21-м суткам при его естественном угасании только к 30-м суткам.

Степень выраженности нарушений извлечения из памяти параметров значимых стимулов, в том числе и параметров полезного результата действия различных функциональных систем на этапах посттравматического периода совпадала с динамикой снижения поведенческих реакций по реализации моторной программы, обеспечивающей достижение запланированного результата. Это обусловливало развитие длительных прогрессивных нарушений процессов восприятия и оценки окружающей действительности, мышления и поведения, что значительно затрудняло психоневрологическую реабилитацию травмированных животных.

В основе посттравматических нарушений интегративно-пусковой деятельности мозга лежит дисбаланс возбуждающих и тормозных систем мозга, возникающий в результате массивной прогрессирующей гибели нейронов из-за их пассивного энергонезависимого некротического и активного энергозависимого апоптозного повреждения, и последующего формирования устойчивых патологических нейрональных систем мозга в результате компенсаторно-восстановительной реорганизации межнейронных взаимоотношений. Тяжелая травма приводит к длительным, стадийным структурно-функциональным изменениям мозга, для которых характерны высокий полиморфизм и гетерохронность, с компонентом долговременного прогрессирования патологии. На уровне энторинальной коры, гипоталамуса, гиппокампа и миндалины структурно-функциональные изменения выявляются в виде диффузно-очаговых реактивных, деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов. Реорганизация синаптоархитектоники направлена на усиление эффективности функционирующих синапсов и нейронных сетей и проявляется изменениями численной плотности и структурно-функционального состояния синапсов. Основными структурными механизмами синаптической пластичности, обеспечивающей компенсаторное повышение эффективности межнейронной интеграции, является активация сохранившихся синапсов, гиперплазия структурных компонентов пре- и постсинаптической зоны функционально активных синапсов, гипертрофия, расщепление и рекомбинация межнейронных контактов с усложнением синаптического устройства по конвергентному или дивергентному типам.

Анализ полученного материала указывает на серьезные повреждения центральных звеньев функциональных систем, избирательно объединяющих нервные элементы, расположенные на различных уровнях организации мозга. При этом длительность наряженных компенсаторно-приспособительных реакций в посттравматическом периоде вынуждает организм включать различные программы адаптационного процесса на всех изученных уровнях морфо-функциональной организации мозга от системного до ультраструктурного, причем смена их может быть неоднократной.

Волнообразность и полярность посттравматических функциональных и морфологических сдвигов в ЦНС в конечном итоге завершается пространственной реорганизацией и функциональной адаптацией структурно-функциональных систем мозга к изменившимся в результате травмы условиям функционирования, формируется иной уровень внутримодульных системных отношений между сосудами, глией и нейронами, характеризующийся меньшей гомеостатической устойчивостью к функциональным нагрузкам и патологическим воздействиям. Учитывая тот факт, что различные функциональные системы могут использовать одни и те же нервные элементы разных уровней за счет специфических химических механизмов, характерных для каждой из них (Судаков К.В., 1987, 1997), значимость повреждений ЦНС многократно возрастает так как нарушения центральной архитектоники ФС и определяют рассогласованность в работе всех звеньев ФС не только поведенческого, но и гомеостатического, в том числе и иммунного, уровня и приводят к нарушению интеграции систем, входящих в единый иммунонейроэндокринный блок.

Одним из важнейших аспектов изучения проблемы взаимодействия нервной и иммунной систем является исследование закономерностей вовлечения центральной нервной системы в реализацию реакции на антигенное воздействие (Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988). Нами установлено, что введение антигена и развитие иммунного ответа обусловливало динамичный переход мобильной системы поведения на новый уровень функционирования в результате увеличения числа связей между отдельными её составляющими и роста количественных характеристик на фоне положительных эмоций, который обеспечивал оптимальное поддержание гомеостатического жизнеобеспечения, повышал степень пространственной ориентации животных и возможность выживания в естественных условиях обитания.

Расстройства сопряженных отношений между нервной и иммунной системами при ТБ наглядно прослеживаются в опытах по оценке ВНД у крыс в ходе иммунного ответа на тимусзависимый антиген введенный в различные сроки по отношению к травмирующему воздействию. Так, нарушение центральной архитектоники, являющейся связующим звеном различных функциональных систем, в том числе гомеостатического уровня с активным внешним компонентом саморегуляции, в результате воздействия сверхсильного раздражителя и развития посттравматического охранного торможения в ЦНС в 1-е сутки ТБ приводит к распаду сложившейся в ходе иммунного ответа динамической организации, обеспечивающей достижение полезного приспособительного результата. Это проявляется на поведенческом уровне нивелированием положительных изменений ВНД, имевших место в здоровом организме на пике иммунного ответа, а на уровне систем, обеспечивающих иммунный гомеостаз, нарушением регуляции функций системы иммунитета и автономизацией её деятельности.

При нанесении травмы в индуктивной фазе иммунного ответа происходит снижение на 3-е сутки ТБ степени нарушения структурно-функциональной целостности ЦНС и предотвращение образования патологической интеграции, возникающей в данный период болезни из первично и вторично измененных образований ЦНС.

Введение антигена в раннем посттравматическом периоде, через сутки после нанесения травмы и дальнейшее развитие иммунного ответа практически не отразилось на структуре ВНД, характер которой сложился к 7-м суткам ТБ. Это объяснимо с точки зрения ФС тем, что доминировать в организме в каждый данный момент времени может только ведущая в плане выживаемости индивида ФС, в данном случае ФС, обеспечивающие сохранность головного мозга.

Развитие иммунного ответа в периоды усиливающегося превалирования саногенетических механизмов над патогенетическими в динамике ТБ (14, 21,

30-е сутки) приводит к более раннему в сравнении с «чистой» травмой восстановлению интеграции нервной и иммунной систем, что отражается нормализацией ориентировочно-исследовательских реакций к 21-м суткам, показателей, характеризующих эмоциональное состояние животных, к 30-м суткам ТБ.

Выявленные структурно-функциональные особенности посттравматических изменений интегративно-пусковой деятельности различных нейронных систем мозга с вовлечением в патологический процесс гипоталамуса, дающего начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпетентные клетки, определили дальнейшее направление исследований с выяснением изменений гормонального профиля организма, перестройки функциональной активности различных комплексов и звеньев нейроэндокринной системы, закономерностей повреждения гормональной регуляции иммунных процессов при ТБ.

Исследование состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы выявило выраженную диссоциацию её центральных и периферических звеньев, характеризующуюся повышением уровня аденокортикотропного гормона и двукратным снижением содержания кортикостерона в крови экспериментальных животных через один час после травмы с последующим в течение суток 8-кратным уменьшением содержания АКТГ и сохранением низкого уровня кортикостерона. Дисбаланс в ГГНС регистрировался в течение месяца.

Экспериментальное исследование антигениндуцированных гормональных перестроек периферического звена ГГНС показало, что для обеспечения оптимального развития иммунного ответа у контрольных крыс необходимо почти двукратное увеличение уровня кортикостерона в периферической крови, а формирование полноценного иммунного ответа к моменту нанесения травмы и его сохранение в течение последующих суток ТБ проходит именно на этом уровне гормонального обеспечения.

При моделировании травмы в индуктивной фазе иммунного ответа у крыс на 3-й сутки ТБ отмечается более низкое, чем при «чистой» травме содержание кортикостерона, которое не удовлетворяет возросшие потребности организма в повышенных количествах стероидных гормонов, необходимых, в том числе, и для развития оптимального иммунного ответа. Уровень последнего в данный период ТБ не может достичь и трети от контрольного. Введение антигена в различные периоды ТБ, на фоне выявленных нарушений ГГНС, также свидетельствуют о неспособности данной системы, в результате длительно сохраняющегося гормонального дисбаланса, обеспечить необходимый для адекватного развития процесса реализации реакций на тимусзависимый антиген уровень подъема глюкокортикоидов. Нарушение регуляции иммунных функций усугубляется посттравматическим уменьшением кортикостероидчувствительной популяции лимфоцитов, происходящим на ранних этапах развития иммунного ответа, .в его индуктивной фазе, которая, как известно, включает наиболее чувствительные к действию гормонов процессы пролиферации лимфоидных клеток. При нанесении травмы в продуктивной фазе иммунного ответа нарушения количественных характеристик кортикостероидчувствительной популяция лимфоцитов не происходит.

Рассогласование в деятельности центральной нервной и эндокринной систем, нарушение механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций выявляются также и при исследовании состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы диссоциацией деятельности её центральных и периферических звеньев, гипофункцией щитовидной железы, что негативно сказывается на развитии иммунного ответа в посттравматическом периоде. В результате проведенного исследования выявлено, что генерация нейроэндокринного стимула для включения системной адаптивной реакции, в частности системного иммунного ответа, направленного на удаление антигенного материала из организма, измененная в результате действия чрезмерно сильного фактора, каким в наших исследованиях явилась тяжелая травма, неспособна обеспечить формирование иммунного ответа, адекватного возросшим потребностям организма, нуждающегося в своевременной и полной элиминации чужеродных агентов, нарушающих гомеостаз.

Рассматривая иммунную систему, в контексте её регуляции, как эффекторную систему, иерархически подчиненную ЦНС, при оценке её деятельности мы прежде всего исходили из современных представлений о биологическом значении интегративных функций в реализации защиты организма в целом. Использование методов оценки антибактериальной резистентности организма, исследование микробной колонизации внутренних органов, в том числе и органов системы иммунитета, выраженности вторичного иммунодефицита, степени резистентности иммунокомпетентных клеток к действию токсических веществ, силы иммунного ответа на тимусзависимый антиген, дополненных исследованиями на клеточном и молекулярном уровнях интеграции системы иммунитета и сопоставление полученных данных с нарушениями центральной нервной и эндокринной систем на этапах ТБ при «чистой» травме и травме нанесенной в условиях изменения иммунореактивности организма позволило нам не только оценить динамику деятельности системы иммунитета в ответ на тяжелую механическую травму, но и изучить роль экстраиммунной регуляции на этапах формирования иммунного ответа в условиях ТБ.

Посттравматическая несостоятельность системы иммунитета в обеспечении должной защиты организма при поступлении большого количества антигенов, в том числе и микробного происхождения выявляется на организменном уровне снижением антибактериальной резистентности, на органном уровне - микробной колонизацией внутренней среды организма: крови и органов, обеспечивающих, прежде всего, работу регуляторных центральной нервной - головной мозг и иммунной - селезенка, тимус, лимфоузлы) систем. Возникновение дизрегуляционной патологии иммунной системы на клеточном и молекулярном уровне наиболее ярко проявляется в 1 -е сутки болезни. Данный период характеризуется практически полной автономизацией деятельности системы иммунитета, вышедшей вследствие повреждения ЦНС и дисфункции эндокринной системы из под общего интегративного контроля, что выражается гиперактивностыо иммунных процессов, находящихся к моменту травмы практически на пике своего развития, нерегулируемой активностью цитокинов и одновременно с этим невозможностью развития полноценного иммунного ответа на вновь поступившие в организм антигены, возникновением посттравматического иммунодефицита.

Иммуносупрессивный эффект травмы прослеживался в течение всего срока наблюдения с чередованием периодов максимального угнетения (3-е, 7-е, 21-е сутки) и относительного увеличения силы иммунного ответа на корпускулярный антиген (14-е, 30-е сутки), что соответствует, полученным ранее характеристикам посттравматических расстройств иммунореактивности: периоду несовершенных адаптационно-приспособительных клеточно-гуморальных эффектов и развития вторичного иммунодефицита (первая неделя ТБ), периоду частичной нормализации иммунного статуса и относительного повышения резистентности организма (вторая неделя ТБ), периоду повторной депрессии системы иммунитета (21-е сутки) с последующей тенденцией к её восстановлению (Редькин Ю.В. и др., 1993). Сопоставление экспериментальных данных по нанесению травмы в индуктивной, продуктивной фазах иммунного ответа и его развитию после введения антигена в различные сроки посттравматического периода позволило заключить, что супрессия происходит на ранних этапах иммунного ответа, в индуктивной фазе, по завершению процессинга антигена, во время пролиферации преадаптированных клонов. Известно, что именно в данный момент лимфоидные клетки наиболее чувствительны к действию неблагоприятных факторов: рентгеновскому облучению, нарушению обмена веществ, больших доз глюкокортикоидов и любых агентов, угнетающих синтез белка.

Дизрегуляционная патология системы иммунитета при ТБ наглядно прослеживается и на молекулярном уровне при изучении антиокислительной системы лимфоцитов крови, центральных и периферических органов иммуногенеза. Нарушение баланса между составляющими высокоорганизованной многокомпонентной антиокислительной системы и срыв механизмов контроля оптимального уровня перекисного окисления липидов наблюдается в лимфоидных клетках независимо от места их дислокации. Ферментная дезорганизация в циркулирующих лимфоцитах проявляется преимущественным нарушением антиперекисной, а в лимфоцитах органов иммуногенеза антиоксидантной защиты. Посттравматическое снижение активности энзимов зависит от их биологической значимости в регуляции свободнорадикального окисления в различных популяциях лимфоцитов и поддержании гомеостаза клетки: чем выше исходная активность фермента и соответственно его значимость в предотвращении накопления избыточных продуктов ПОЛ, тем выраженней степень его инактивации при травме. Сопоставление уровня ферментов и фонда глутатиона, поддерживающего их в активной конформации, свидетельствует о несоответствии последнего возросшим потребностям лимфоидных клеток в антиокислительной защите в первые 3 недели ТБ. Данные о нарушениях регуляции свободнорадикального окисления, приводящего к усилению процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран объясняют уменьшение рецепторной емкости лимфоцитов, снижение резистентности лейкоцитарных мембран к гормональным факторам. Заинтересованность в процессе различных популяций лимфоидных клеток подчеркивает системность описываемых эффектов.

Материалы работы создают видимую перспективу использования стратегии психонейроиммуномодуляции с применением опиоидных пептидов для коррекции посттравматических нарушений. Использование синтетического аналога лей-энкефалина даларгина способствует становлению адаптационных реакций, более эффективной организации функциональных систем. Положительных эффект применения данного препарата прослеживается на разных уровнях интеграции: организменном (достоверное повышение выживаемости животных после стандартной травмы), системном (позитивный характер изменений центральной нервной и иммунной систем), органном (восстановление интегративных функций головного мозга, периферических органов иммунной системы), клеточном (повышение количества антителопродуцентов), молекулярном (более ранняя и полная стабилизация уровня специфических антител). Результаты анализа количественных показателей центральной нервной и иммунной систем и их взаимосвязей при введении препарата, выявленная синхронность изменений структурных компонентов интегративных систем и их оптимальное объединение посредством прямых и обратных связей в единый нейроиммунный блок свидетельствуют о том, что даларгин способствует переходу функциональной системы иммунного гомеостаза при ТБ на более высокий уровень функционирования за счет восстановления как центрального анализатора (головной мозг), так и исполнительного аппарата (иммунная система) и дают возможность говорить не только о нейромодулирующем, но и иммуномодулирующем эффекте. В свою очередь, положительный итог экспериментальной терапии подтверждает правильность излагаемых патогенетических концепций.

По-видимому, системность развивающихся структурно-функциональных нарушений в центральной нервной, иммунной и эндокринной системах отражает своеобразие и специфичность патогенеза ТБ. Организм реагирует на любое нарушение своей структуры и функциональной целостности включением ряда стереотипных гомеостатических механизмов (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999), и прежде всего изменением регуляции общего гомеостаза и адаптации организма к ряду патогенных факторов первичного, второго и последующего (по отношению к этиологическому) порядков. Невычленимыми компонентами функционально единой системы регуляции гомеостаза высших организмов в условиях нормы и при патологии являются нервная, иммунная и эндокринная составляющие, связанные многочисленными прямыми и обратными связями (Абрамов В.В., 1991-2000; Полетаев А.В. и др., 2002). Тяжелая механическая травма приводит к длительным стадийным структурно-функциональным изменениям нервной, иммунной и эндокринной систем с компонентом долговременного прогрессирования патологии, нарушениями сопряжения данных интегративных систем, развитием дизрегуляционной патологии.

Дизрегуляционная патология при ТБ, возникая первоначально в какой-либо интегративной системе организма, чаще всего в ЦНС, охватывает и другие взаимосвязанные системы (эндокринную и иммунную) и входящие в них органы и становится полисистемной и полиорганной, то есть болезнью регуляции (Крыжановский Г.Н., 2002).

Диалектическая цепь событий патологического процесса при повреждении ЦНС, иммунной и эндокринной систем состоит из прочно связанных звеньев причин и следствий, где последние, достигнув определенной степени своего развития в конкретных условиях, сами приобретают свойства причины и индуцируют в условиях недостаточности адаптивного приспособления к особенностям патологической ситуации возникновение саногенетических механизмов в соответствии с особенностями патологического процесса, которые по достижению определенной степени своего развития, превращаются во вторичные действенные факторы патогенеза. Это и определяет по сути фазность течения ТБ, и в частности изменения в нервной, иммунной и эндокринной системах со сменой периодов доминирования патогенетических или саногенетических механизмов.

Анализируя полученные результаты и сопоставляя их с данными литературы, представляется правомочным сказать, что изменения системы иммунитета при ТБ, возникающие на ранних этапах посттравматического периода и во многом определяющие течение и исход болезни, обусловлены не столько непосредственным поражением эффекторных органов и клеток, сколько нарушением экстраиммунной регуляции. Нарушения нейрогуморальной регуляции обеспечения функций системы иммунитета при ТБ возникают вследствие патологических изменений в ЦНС, выявляемых на всех уровнях морфо-функциональной организации мозга, от системного до ультраструктурного, и усиливаются дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем. Они обусловлены как выпадением контролирующих механизмов (1-е сутки), приводящих к появлению определенной автономии в деятельности системы иммунитета с развитием неадекватных по интенсивности иммунных реакций, так и их патологическим изменением и усилением (3-е сутки), а также дисбалансом процессов торможения и возбуждения в ЦНС (7, 14, 21-е сутки). Различные формы дизрегуляционной патологии системы иммунитета при ТБ выражаются с одной стороны в неконтролируемом усилении иммунных реакций, достигших на момент травмы своего пика, в нерегулируемом синтезе цитокинов, комплемента, аутоантител, требующих от поврежденного организма неоправданно высоких энергетических и пластических затрат, а с другой стороны во вторичном иммунодефиците, снижении силы иммунного ответа на вновь поступившие антигены, в длительной микробной колонизации внутренней среды организма, в том числе крови, органов иммуногенеза и головного мозга. Длительный дисбаланс в системе иммунитета создает условия для поддержания и усугубления нарушений нервной и гормональной регуляции хода иммунных реакций. В свою очередь изменения исходного состояния иммунореактивности, вызванные введением тимусзависимого антигена и развитием иммунного ответа сопровождаются системными изменениями в ЦНС и эндокринной системе, которые на отдельных этапах ТБ носят позитивный характер. Так, формирование полноценного иммунного ответа к моменту травмы приводит к двукратному увеличению уровня кортикостерона и предотвращению его падения в течение 1-х суток ТБ. Нанесение травмы в индуктивной фазе иммунного ответа уменьшает степень нарушения структурно-функциональной целостности ЦНС и предотвращает образование патологической интеграции, возникающей на 3-е сутки ТБ из первично и вторично измененных образований ЦНС. Иммуномодулирующее воздействие в раннем посттравматическом периоде оказывает выраженный нейропротективный эффект практически на все отделы головного мозга. Нарушение взаимодействия центральной нервной, иммунной и эндокринной систем организма при ТБ на уровне их афферентных и эфферентных звеньев, центрального анализатора, с упрощением старых и установлением новых взаимосвязей между показателями, синхронность изменений морфо-функциональных характеристик данных систем в динамике посттравматического периода, возникновение дисфункции каждой из интегративных систем не только в результате её прямого повреждения, но и вследствие влияния со стороны других регуляторных систем позволяет говорить о развитии при ТБ дизрегуляционной патологии интегративных систем. Принципиальное обоснование необходимости системного подхода к оценке регуляции адаптивного гомеостаза целостных живых систем в норме и при экстремальных воздействиях приближает нас к новому видению реальности и позволяет качественно по иному взглянуть на вопросы диагностики, прогнозирования течения и терапии ТБ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Соколова, Татьяна Федоровна

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем / В.В. Абрамов - Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1988. - 166 с.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной системы / В.В. Абрамов -Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1991. 168 с.

3. Абрамов В.В. Ассиметрия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В Абрамов, Т.Я Абрамова // Новосибирск: Наука, Сиб. изд. фирма РАН, 1996.-97с.

4. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В Абрамов // Иммунология. 1999. - № 3. - С. 62-64.

5. Абрамов В.В. Взаимосвязь параметров иммунитета и высшей нервной деятельности у человека // В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, B.C. Кожевников и др. // Доклады Акад. наук. 2000. - Т. 371. - № 3. - С. 410-412.

6. Абрамов В.В. Высшая нервная деятельность и иммунитет / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, Д.Н. Егоров, К.В. Вардосанидзе -Новосибирск.: изд-во Типография СО РАМН, 2001. 123 с.

7. Абрамов В.В. Взаимозависимость параметров поведения и иммунитета: возможные механизмы и значение / В.В. Абрамов, Е.В. Маркова, А.Ф. Повещенко и др. // Russ. J. Immunol. -2001.-6, № 2. С. 215-220.

8. Абрамов В.В. Модуляция ориентировочно-исследовательского поведения мышей (СВА х С57 BI/6)F1 иммунокомпетентными клетками / В.В. Абрамов, Е.В. Маркова, Н.А. Короткова, В.А. Козлов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 134. - № 9. - С. 319-321.

9. Авакян Г.Н. Патогенез и лечение посттравматической эпилепсии / Г.Н. Авакян, Я.Б. Юдельсон, P.P. Маслова, Е.И. Гусев // Ж. неврологии и психиатрии. 2003. - № 9. - С. 9-15.

10. Аврунин А.С. Влияние характера повреждения на регионарные изменения некоторых параметров эндокринной системы / А.С. Аврунин, Е.Г. Мамаева, М.В. Кротенко, В.И. Кулик // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 3. - С. 334-336.

11. Аврунин А.С. Механизмы развития адаптационного ответа организма на нарушение целостности костей и пути превентивной профилактики послеоперационных осложнений: Автореф. . д-ра мед. наук / А.С. Аврунин; Самара, 1998.-41 с.

12. Адо А.Д. О нервной регуляции иммунных и аллергических реакций / А.Д. Адо // 1 Нац. конф. Рос. ассоц. аллергологов и клин, иммунологов «Соврем, проб, аллергол., клин, иммунол. и иммунофармакол.», Москва, 28-31 янв., 1997 : Сб. тр. М., 1997. - С. 636.

13. Адо А.Д. О взаимодействии нейромедиаторных и иммунных рецепторов / А.Д. Адо, В.Н Федосеева, В.А. Камышева // Патол. физиол. и экспер. тер. 1999,-№ 1.-С. 4-6.

14. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 5. - С. 3-8.

15. Акмаев И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммунокринологии / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 131. -№ 1.-С. 22-32.

16. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии / И.Г. Акмаев // Пат.физиол. и эксперим. терапия.-2001. -№4.-С. 3-10.

17. Александров В.Н. Экспериментальный анализ основных этапов иммуногенеза при тяжелой политравме / В.Н. Александров, JI.K. Тухватулина // Пат.физиол. и эксперим. терапия. 1991. - № 1. - С. 5758.

18. Александров В.Н Ограничение посттравматической супрессии гуморального иммунного ответа антигипоксантами в эксперименте /

19. B.Н. Александров, А.Б. Томчин // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб, 1994. - С.9.

20. Александрова В.А. Даларгин фармакологические и клинические аспекты / В.А Александрова, С.В.Рычкова // Педиатрия. - 1993. - № 3.1. C.101-104.

21. Алексеева Г.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение) / Г.В.Алексеева, A.M. Гурвич, В.В.Семченко Омск: Омская областная типография, 2002. - 152 с.

22. Аникин А.Ю. Опиоидные пептиды увеличивают выживаемость нервной ткани плода человека после криопрезервации в культуре / А.Ю Аникин, В.М.Козлова, Ю.А. Блитченко и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1994.-№4.-С. 408-411.

23. Анохин П.К. Узловые вопросы функциональных систем / П.К.Анохин -М.: Наука, 1980.- 197 с.

24. Архипов В.И. Воспроизведение следов долговременной памяти, зависимой от внимания / В.И.Архипов // Ж. Высш.нерв. деят-сти. 1998. -48,№5.-С. 836-845.

25. Астахов А.А. Повреждения головного мозга и регуляция кровообращения / А.А. Астахов, И.Д.Бубнова, Екатеринбург.: УрО РАН, 2001.- 152 с.

26. Аутеншлюс А.И. Содержание некоторых цитокинов у детей с поражением центральной нервной системы / А.И. Аутеншлюс, А.Н. Шкунов, О.В.Иванова и др. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. - Т. 103, № 3. - С. 52-54.

27. Бадиков В.Д. Клинико-микробиологические и эпидемиологические аспекты госпитальных инфекций в хирургической клинике /

28. B.Д.Бадиков, А.В. Знаменский, А.Б. Белов и др. // Военно-медицинский журнал. 2000. - Т.321. - № 2. - С. 51-56.

29. Бажанов Н.Н. Даларгин в комплексном лечении больных с флегмонами челюстно-лицевой области / Н.Н.Бажанов, А.А.Лабазанов // Топ-медицина, 1997.-№ 2.-С. 31-32.

30. Балберкин А.В. Роль активации нейтрофилов в развитии ближайших осложнений при операциях эндопротезирования / А.В.Балберкин,

31. C.В.Родионов // Вестник травматол. и ортопедии. 1998. - № 2. - С. 4651.

32. Белобородова Н.В. Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса / Н.В. Белобородова, Е.Н. Бачинская // Анестезиол. и реаниматол. 2000 - № 1. - С. 59-66.

33. Беловолова Р.А. Эндотоксикоз как возможный механизм иммунопатологических реакций при травме / Р.А. Беловолова // 1-й Российский конгресс по патофизиологии. -М., 1996. -С.293.

34. Бендюг Г.Д. Состояние иммунной системы крыс после тиреоидэктомии / Г.Д.Бендюг, Ю.А Гриневич, Н.Н.Храновская и др. / // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2003. -№2.-С. 178-181.

35. Берзиньш У. Морфофункциональная интеграция имплантированой эмбриональной нервной ткани в головной мозг крысы, претерпевшей механическую черепно-мозговую травму / У.Берзиньш // Первый Российский конгресс по патофизиологии: М., 1996. - С. 10.

36. Боголепов Н.Н. Ультраструктура синапсов в норме и патологии / Н.Н. Боголепов М.: Медицина, 1975. - 96 с.

37. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии / Н.Н. Боголепов -М.: Медицина, 1979. 167 с.

38. Булячев В.Ф. Лечение больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии даларгином и лазерным облучением крови / В.Ф. Булячев, Я.М. Вахрушев // Клин, медицина. 2000. - № 12. - С. - 43-46.

39. Буреш Я. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я.Буреш, О.Бурешова, Д.Хьюстон, Пер. с англ. -М.: Высшая школа, 1991.-399 с.

40. Вагнер Е.А. Исследование показателей гуморального иммунитета плеврального эксудата в диагностике и прогнозировании плевральных осложнений после операций на легких и травм груди / Е.А.Вагнер,

41. B.И.Ильчишин, В.А. Брунс и др. // Вестн. хирургии. 1996. - 155, № 6.1. C. 69-71.

42. Василенко A.M. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета / А.М.Василенко, Л.А. Захарова // Успехи соврем, биол. 2000. - 120, № 2.-С. 174-189.

43. Вашуков С.А. Лечение и профилактика посттравматических менингитов / С.А.Вашуков, А.С.Поляшов, В.Г.Порохин // VIII Всеросс. съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С.96.

44. Ветлугина Т.П. Методологические принципы клинической психонейроиммунологии. Клинико-иммунологические аспекты / Т.П.Ветлугина // Сиб. вестн. психиатрии и наркол. 1997. - № 3(4). - С. 8-9.

45. Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе / Т.П.Ветлугина, В.Я.Семке // Сиб. вестн. психиатрии и наркол. -2001.-№3.-С. 34-36.

46. Власов Т.Д. Тромбогенность и тромборезистентность сосудов при постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Бюл. экусперим. биол. и мед.- 1999.-Т. 128, №8.-С. 168-171.

47. Волков А.В. Типовые эндокринные синдромы при терминальных и постреанимационных состояниях / А.В.Волков // Фундаментальные науки практике здравоохранения. Материалы Рос. науч. конф. — Омск: Изд-во ОГМА, 2001. - С. 3-4.

48. Воробьев А.А. Микрофлора человека и иммунитет: единство и противоположность / А.А.Воробьев, Ю.В.Несвижский // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. -Москва: Изд-во ВИНИТИ, 1997. С.137-141.

49. Воронина O.JI. Эндогенные олигопептиды и иммунная регуляция / О.Л.Воронина, А.А.Замятин // Нейрохимия. 2001. - 18, № 3. - С. 163181.

50. Габрилович М.И. Определение концентрации молекул средней молекулярной массы плазмы крови скрининговым методом: Методические указания / М.И. Габрилович-Нальчик, 1998. Габрилович М.И.-21с.

51. Гаврилова Е.А. Стресс-индуцированные нарушения иммунной функции и их психокоррекция / Е.А. Гаврилова, Л.Ф. Шабанова // Физиология человека. 1998. - Т. 24. - № 1. - С. 123-130.

52. Гайдук В.А. К проблеме висцеральной патологии при травматической болезни В.А. / В.А. Гайдук, С.В. Гайдук // Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм. Материалы научно-практ. конф. СПб.: изд-во Типография ВмедА, 2000. - С.36-43.

53. Галоян А. Нейрохимия нейроэндокринной иммунной системы мозга; сигнальные молекулы. / А.Галоян // Нейрохимия. 2001. - 18, № 2. - С. 83-95.

54. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений головного мозга / И.В. Ганнушкина, М.: Медицина, 1974. -200 с.

55. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова,-Ростов-н-Д.: Изд-во Ростов, ун-та, 1979.-125с.

56. Гейн С.В. Влияние ротационного стресса на показатели иммунитета. Роль опиатных рецепторов/ С.В. Гейн, Т.А. Симоненко, С.П. Тендрякова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 6. - С 56-58.

57. Гембицкий Е.В. Патология внутренних органов при травме / Е.В.Гембицкий, Л.М.Клячкин, М.М. Кирилов, М., 1994. - 215 с.

58. Германашвили Т. Иммунологическая реактивность организма во время синдрома длительного сдавления / Т.Германашвили, М.Моисирапишвили, Г.Орахелашвили // Изв. АН Грузии. Сер. биол. -2002. 28, № 3-4. - С.267-272.

59. Голиков П.П. Рецепторные механизмы реализации эффекта глюкокортикоидных гормонов при травматическом и геморрагическом шоке / П.П.Голиков, Л.М. Кожевникова, Ю.В.Архипенко, Н.Ю.Николаева // Вестн. РАМН 2001. - № 12. - С. 23-29.

60. Голиков П.П. Состояние вазоактивных факторов у больных с тяжелой сочетанной травмой / П.П.Голиков, В.И. Картавенко, Н.Ю. Николаева и др. // Патол. физиол. и эксперим терапия. 1998. - № 3. - С. 20-22.

61. Гольдберг Е.Д. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза / Е.Д.Гольдберг, А.М.Дыгай, И.А. Хлусов, Томск: изд-во Томск, ун-та, 1997.-.218с.

62. Горбунов В.И. Клинико-иммунологические исследования при повторной легкой черепно-мозговой травме в остром периоде / В.И. Горбунов // Вопр. нейрохир. 1999. - № 2. - С.17-21.

63. Горбунов В.И. Этапы иммунореабилитации больных травматической болезнью головного мозга: Тез. докл. На 4 Междунар. конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в мед.», Сочи, 5-9 июля, 1998 / В.И. Горбунов // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № 8. - С. 124.

64. Горбунов В.И. Иммунопатология травматической болезни головного мозга / В.И. Горбунов, Л.Б. Лихтерман, И.В.Ганнушкина,-Ульяновск, Средневолжский научный центр, 1996. 525 с.

65. Горизонтов П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.С.Федотова, М.: Медицина. 1983. - 240 с.

66. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской федерации в 1998г. // Здравоохранение Российской федерации. 2000, №3 - с. 3-6.

67. Грекова Т.И. Влияние даларгина на течение экспериментальных аритмий сердца / Т.И.Грекова, К.М.Резников, О.В.Винокурова и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 2. - С. 25-26.

68. Григоревский В.П. Применение антиоксидантов в комбинации с даларгином при комплексном лечении критических ишемий нижних конечностей / В.П.Григоревский, Д.И.Шакенов, М.Б.Баубеков и др. // Акмола медициналык журналы. 1998. - № 4. - С. 23-25.

69. Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в гипоталамусе и их роль в адаптивных реакциях организма / В.В.Гриневич, Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000. 46 с.

70. Губачев Ю.М. Современное клиническое испытание лекарственных средств / Ю.М. Губачев, В.В.Макиенко // Журнал «Гедион Рихтер в СНГ». 2000. - № 1.-С. 11-15.

71. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В .Гублер, А.А.Генкин, JL: Медицина, 1973. 142с.

72. Гурвич A.M. Значение нейрофизиологических механизмов в постреанимационной патологии и постреанимционном восстановлении функций ЦНС / А.М.Гурвич // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии. Москва, 1996. - С. 11-23.

73. Гурвич A.M. Влияние активации поведения в постреанимационном периоде на функциональные и морфологические характеристики мозга / А.М.Гурвич, Ю.В.Заржечкий, М.Ш.Аврощенко и др. // Анестезиол. и реаниматол. 1999. -№1. -С.37-40.

74. Гурова Я.В. Динамика некоторых показателей эритрона и лейкопоэза при травматической болезни / Я.В.Гурова, Ю.В.Редькин // Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний. Материалы научно-практ. конф. Омск.: Изд-во ОГМА, 1999. - С. 49-55.

75. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, М.: Медицина, 2001 -328 с.

76. Данилова И.П. Индивидуальные вариации иммунного ответа на тиреоидные гормоны у мышей линии BALB/c / И.П.Данилова, М.В. Мертц, Т.П.Сороколит, Р.Г.Василов //Бюл. эксперим. биол. и мед. .1995. № 1. - С. 80-82.

77. Девойно JI.B. Экстраиммунный нейромедиаторный механизм мозга в психонейроиммуномодуляции / J1.B.Девойно // Бюл. СО РАМН. 1998. -№ 2. - С. 85-89.

78. Демко П.С. Комплексная реакция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси при анафилаксии / П.С.Демко, О.Д.Сидорова, М.Н.Поллуксов // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии. -Томск, 2002. С. 119-120.

79. Дерябин И.И. Травматическая болезнь / И.И.Дерябин, О.С.Насонкин, JL: Медицина, 1987. 304с.

80. Добрынин В.М. Методические рекомендации по микробиологической диагностике раневых инфекций в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота / В.М.Добрынин, И.А.Добрынина, С.М.Захаренко и др. СПб.6 «САВОЖ», 1999. - 75с.

81. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере / В.Т.Долгих-Омск: Изд-во ОГМА, -2002. -203с.

82. Долгушин И.И. Иммунология травмы / И.И.Долгушин, Э.Я.Эберт, Р.И.Лифшиц, Свердловск. 1989. - 188 с.

83. Долгушин И.И. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной реакции поврежденной ткани / И.И.Долгушин, А.В.Зурочка, А.В.Чукиев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 14.

84. Дорохин К.М. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации / К.М.Дорохин, В.В.Спас // Анестезиол. и реаниматол. -1994. -№1. -С.56-59.

85. Евсеев В.А. Дизрегуляторный аспект нейроиммунопатологии. Перспективы терапии / В.А.Евсеев, Т.В.Давыдова, О.И.Миковская / Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 131. - № 4. - С. 365-367.

86. Ерюхин И.А. Экстремальное состояние организма: Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы / И.А.Ерюхин, С.А.Шляпников, СПб.: Эскулап, 1997. 296 с.

87. Забродский П.Ф. Взаимосвязь типов акцентуации характера и показателей системы гуморального иммунитета / П.Ф.Забродский, Д.А.Тимофеев // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 124. - № 7. - С. 70-72.

88. Запрудина JT.H. Уличный травматизм, как медицинская и социальная проблема / Л.Н.Запрудина, А.А.Аленин // Соврем, пробл. мед. и биол. : Матер. 29 обл. науч.-практ. конф., Курган, 1997. Курган. - 1997. - С. 21-23.

89. Захарова Л.А. Опиоидергическая система в сочетанной регуляции боли и иммунитета / Л.А.Захарова, А.М.Василенко // Изв. РАН сер. биология. -2001.-№3.-С. 339-352.

90. Захарьин Ю.Л. Изменение активности глюкозы — 6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы в печени и мозгу крыс под влиянием различных физиологических факторах / Ю.Л.Захарьин // Вопр. мед. -химии. -1968. -Т.4. № 4. -С. 348-355.

91. Земсков A.M. Иммунная реактивность как фактор регуляции гомеостаза организма / A.M. Земсков, В.М.Земсков, В.И.Золоедов, Е.И.Бжозовский // Успехи соврем, биол. 1999. - Т. 119. - № 2. - С. 99-114.

92. Зинкин В.Ю. Опыт профилактического использования полиоксидония у больных с травмой опорно-двигательного аппарата в послеоперационном периоде / В.Ю.Зинкин, М.А.Годков, И.Ю.Клюквин и др. // Иммунология. 2001. - №5. - С. 42-44.

93. Зозуля А.А. Аксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте вогеля и пр поднятом крестообразном лабиринте / А.А.Зозуля, В.К.Мешавкин, А.В.Торопов и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. - № 2. - С. 211-214.

94. Золин П.П. Проблема цензурированных выборок в эксперимнтелаьной медицине / П.П.Золин // Пат. физиол. и эксперим. терапия 2000. - № 1. -С. 177-180.

95. Золоев Г.К. Функциональное состояние системы эндогенных опиоидных пептидов при травматическом шоке у крыс / Г.К.Золоев, Е.С.Аргинтаев, Л.А.Алекминская и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. - № 5. - С. 467-469.

96. Золоев Г.К. Значение мю- и дельта- опиатных рецепторов в реализации действия энкефалинов на течение гипоксической гипоксии / Г.К.Золоев, Е.С.Аргинтаев, И.В.Боброва и др. //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. -№ 11.-С. 500-501.

97. Золотокрылина Е.С. Стадии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у больных с массивной кровопотерей и тяжелой сочетанной травмой после реанимации / Е.С.Золотокрылина // Анестезиол. и реаниматол. 1999. - № 1. - С. 13-18.

98. Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь / Е.С.Золотокрылина // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 68-73.

99. Иванов С.Р. Влияние даларгина на метаболизм ЦНС у крыс в остром периоде черепно-мозговой травмы / С.Р.Иванов, П.П.Золин // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний, Омск.: Изд-во Омской гос. мед. академии, 1998. С. 48-52.

100. Идова Г.В. Влияние иммобилизационного стресса на иммунный ответ у мышей с различным стереотипом поведения / Г.В.Идова, М.А.Чейдо, Е.Н.Жукова // Ж. высш. нерв, деят-ти. 1999. - Т. 49. - № 5. - С. 847-854.

101. Исаков Ю.Ф. Сепсис у детей / Ю.Ф.Исаков, Н.В.Белобородова, М.: Изд-во Мокеев, 2001.-369 с.

102. Каде А.Х. Роль опиоидных пептидов в иммунореабилитации: Тез. докл. На 4 Междунар. конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в мед.», Сочи, 1998 / А.Х.Каде, А.В.Рубцовенко, А.П.Пахахонский и др. // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № 8. - С. 9.

103. Каде А.Х. Влияние опиоидных пептидов на иммунный статус и течение раневого процесса у больных с термической травмой / А.Х.Каде, Р.А.Ханферян, Ю.А.Богданова // Аллергология и иммунология. 2003. -Т.4. - № 2. - С. 152.

104. Казимирский А.Н. Механизмы развития иммунодефицита при неспецифическом воспалении инфекционного генеза / А.Н.Казимирский, Г.В.Порядин, Ж.М.Салмаси // Пат.физиол. и эксперим. терапия. 2003. -№ 2. - С. 23-26.

105. Караулов А.В. Клиническая иммунология / А.В.Караулов, М.: Мед. информ. агенство, 1999. -604 с.

106. Кенунен О.Г. Структура двигательного поведения лабораторных животных новые возможности методики «открытого поля» / О.Г.Кенунен, В.Л.Козловский // Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. -1992.-78. № 1.-С. 120-123.

107. Кидрей Е.Г. Особенности иммунного статуса и иммунокоррекции у больных с гнойными осложнениями травм длинных трубчатых костей / Е.Г.Кидрей, Л.А.Дмитриева, Е.Ю.Беломестнова и др. // Травматология и ортопедия России. 1996. - № 2. - С. 12-15.

108. Клименко Л.Л. Постоянные потенциалы головного мозга как нейрофизиологические маркеры аутоиммунного процесса / Л.Л.Клименко, Ю.А.Грызунов, Л.П.Кудряшова и др. // Биофизика. -1999. 44, № 2. - С.372-377.

109. Клименко Н.А. О значении лейкоцитов в повышенной проницаемости при воспалении / Н.А.Клименко, Е.А.Павлова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999.-Т. 128, № 8.-С.165-167.

110. Козаченко Н.В. Проблемы диагностики и лечения иммунной недостаточности / Н.В.Козаченко, К.Б.Оспанова, Н.А.Тимченко,

111. С.Ю.Старикова // Сб. трудов международной конф., Караганда, 24-25 января 2002. Караганда, 2002. - С.146-148.

112. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А.Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1. - №1. — С.5-8.

113. Козырева Т.В. Влияние скорости и глубины охлаждения крыс на иммунный ответ и содержание кортикостерона в плазме крови / Т.В.Козырева, Л.С.Елисеева, В.А.Вавилин // Рос. физиол. ж. 2000. - 86, № 12.-С. 1618-1623.

114. Колесников В.В. Пути снижения летальности при тяжелой сочетанной травме / В.В.Колесников, Н.С.Онищенко, С.Ю.Хабибулин // VIII Всеросс. съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С.217.

115. Колесникова Н.В. Нейро-иммуно-эндокринная регуляция функций нейтрофилов : 2-й Съезд иммунологов России, 6-10 сент., 1999, Сочи / Н.В.Колесникова, И.В.Нестерова, Г.А.Чудилова, Л.В.Ломтатидзе // Russ. J. Immunol. 1999. - 4, Suppl. 1. - P.40.

116. Комарец С.А. Иммунотерапия в комплексном лечении черепно-мозговой травмы / С.А.Комарец, А.А.Старченко, Т.И.Прилукова // VIII Всеросс. съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С. 102.

117. Конвай В.Д. Способ определения активности каталазы // Изобретательство и рационализация в медицине / В.Д.Конвай, А.В.Лукошкин, Омск, 1988.-С.50-51.

118. Кононов А.В. Медицина, основанная на доказательствах, в практике клинического патолога / А.В.Кононов, М.А.Ливзан // Сибирский Консилиум. 2002. - № 2 (26), - С. 18-22.

119. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система / Е.А.Корнева, Э.К.Шхинек, Л.: Наука, 1988.-251 с.

120. Корнева Е.А. Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях / Е.А.Корнева, В.А.Григорьев, В.М.Клименко, И.Д.Столяров, Л.: Наука. 1990. - 148 с.

121. Корнева Е.А. Продукция и эффекты действия интерлейкина 1, экспрессия гена интерлейкина - 2 и модулирующее действие дефенсинов при стрессе / Е.А.Корнева, Т.Б.Казакова, Е.Г.Рыбакина,

122. B.Н.Кокряков // Иммунология. 1998. - № 6. - С18.

123. Корнева Е.А. Иммуномодулирующие эффекты интерлейкина 1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи / Е.А.Корнева, Е.Г.Рыбакина, Е.Е.Фомичева и др. // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № 10. - P. 38-48.

124. Корнева E. Стресс-индуцированная экспрессия ИЛ-2 м РНК и ИЛ-2 в структурах мозга: Тез. докл. 5 Междунар. конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в мед.», Тенерифе, 1-7 мая, 1999 / Е.Корнева,

125. C.Барабанова, О.Головко и др. //Int. J. Immunorehabil. 1999.- № 12. -С.72.

126. Корнева Е.А. Интерлейкин 1 в реализации стрессиндуцированных изменений функций иммунной системы / Е.А.Корнева, С.Н.Шанин, Е.Г.Рыбакина //Рос. физиол. ж. - 2000. - Т. 86. - № 3. - С.292-302.

127. Корнева Е.А. Экспрессия c-fos мРНК и c-Fos-подобных белков в клетках гипоталамических структур при введении антигена / Е.А.Корнева, Т.Б.Казакова, М.А.Носов // Аллергол. и иммунол. 2000. - 1, № 1. -С.37-44.

128. Коростелев С.А. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на Т-клеточный иммунитет / С.А.Коростелев, К.Л.Исакова, А.И.Щеголев и др. // Эксперим. и клин, фармакология. -1994.-№ 1.-С. 57-61.

129. Крыжановский Г.Н. Системная дезинтеграция и растормаживание функциональных структур как общебиологические закономерности / Г.Н.Крыжановский // Патолог, физиол. и эксперим. терапия. 1977. - № 6. - С. 33-40.i

130. B.Д.Слепушкин, Г.К.Золоев и др. // Патол.физиол. и .эксперим. терапия. 1987.-№6.-С. 47-51.

131. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство / Г.Н.Крыжановский, М.: Медицина, 1997. 352 с.

132. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология / Г.Н.Крыжановский,

133. C.В.Магаева, С.В.Макаров, М.: Ин-т общ. патол. и физиол., 1997. 282 с.

134. Крыжановский Г.Н. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы / Г.Н.Крыжановский, С.В.Магаева // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - № 5. - С. 60-64

135. Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе / Г.Н.Крыжановский // Бюл.эксперим. биол. и мед. -1999. -Т. 127, № 3. -С.244-247.

136. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н.Крыжановский // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2002. - № 3. - С. 2-19.

137. Кузик Б.И. Новые данные о роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / Б.И.Кузик, А.Б.Патеюк, М.А.Джулай // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4. - № 2. - С. 199.

138. Кузнецов В.П. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинферона / В.П.Кузнецов, В.П.Маркелова, В.А.Лазанович и др. // Мед. Иммунология. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 11-20.

139. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока / В.К.Кулагин, Л.:Медицина, 1978.-340с.

140. Лазаренко Л.Л. Опыт применения аудиовизуальной стимуляции в качестве иммунокорригирующей терапии / Л.Л.Лазаренко // Мед. технол. 1995. - № 1-2. - С. 28.

141. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин, М.: Высшая школа, 1980. 293с.

142. Лаптева Т.И. Влияние синтетического аналога лей-энкефалина на интенсивность синтеза ДНК у насекомых / Т.И.Лаптева, Н.О.Минькова, Ю.Б.Филиппович //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - № 4. - С. 417419.

143. Лебедев В.В. Неотложная хирургия: Руководство для врачей /

144. B.В.Лебедев, В.В.Крылов, М.: Медицина, 2000. 568 с.

145. Лебедько О.А. Коррекция даларгином нарушений процессов синтеза ДНК и свободнорадикального окисления, индуцированных L-NAME, в органах дыхания новорожденных белых крыс/ О.А.Лебедько,

146. C.С.Тимошин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - № 5. - С. 501-503.

147. Лепнина О.Ю. Характеристика иммунных нарушений у больных с гнойно-хирургической патологией / О.Ю.Лепнина, Н.Л.Агеев, А.В.Овечкин и др. / // Мед. Иммунология. 2001. - Т. 3. - № 2. - С. 197198.

148. Лимфоциты: Методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. -М.: Мир, -1990-393с.

149. Лихванцев В.В. Перспективы использования малых регуляторных пептидов в анестезиологии и интенсивной терапии / В.В.Лихванцев,

150. B.И.Смирнова, А.Е.Ситников // Вестн. интенсивной терапии. 1994. - № 1.-С. 39-43.

151. Лишманов Ю.Б. Влияние синтетических энкефалинов на синтез простагландинов и ПОЛ в изолированном сердце при активации свободнорадикальных процессов / Ю.Б.Лишманов, Т.Ю.Реброва,

152. C.А.Афанасьев и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. - № 11. - С. 468-470.

153. Лобов В.В. Нарушение механизмов нейрогуморальной регуляции висцеральных функций организма в постреанимационном периоде /

154. B.В.Лобов, Автореф. . д-ра мед. наук. Челябинск, 1998. - 41 с.

155. Лопатина Т.К. Численность лимфоцитов, относящихся к различным субпопуляциям, у больных с осложненной травмой позвоночника / Т.К.Лопатина, Н.В.Петрова, В.Н.Николаенко и др. // Иммунология. -1996.-№6.-С. 70-71.

156. Лысый Л.Т. Ранние реакции организма на тяжелую травму / Л.Т.Лысый, Кишинев.: Штиинца, 1989. 158 с.

157. Львова С.П. Влияние гипотермии и даларгина на ПОЛ в тканях у крыс /

158. C.П.Львова, Т.Ф.Горбунова, Е.М.Абаева // Вопр. мед. химии. 1993. - № 3.-С. 21-24.

159. Ляшев Ю.Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов крови при травме / Ю.Д.Ляшев //. Иммунология. 2000. - № 6. - С. 22-24.

160. Ляшев Ю.Д. Опиоидные пептиды как регуляторы функциональной активности макрофагов при переломах костей / Ю.Д.Ляшев // Иммунология. 2002. - № 3. - С. 170-171.

161. Магаева С.В. Взаимоотношения нейроиммунопатологических реакций и типовых патологических процессов в ЦНС / С.В.Магаева // VII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. (25-29 сент. 2000) С-Петербург.2000.-С.53.

162. Магеррамов Н.А. Усовершенствованный способ определения кортизол-резистентной фракции лимфоцитов у детей / Н.А.Магеррамов // Лабораторное дело. -1990. -№2. -С.53-55.

163. Майстрах Е.В. Методологические проблемы клинической патофизиологии / Е.В.Майстрах // Патол. физиол. и эксперим. тер. -1984.-№2.-С. 80-84.

164. Маркова Е.В. Иммунологические параметры у мышей с различным поведением в тесте «открытого поля» / Е.В.Маркова, Н.Ю.Громыхина, В.В.Абрамов, В.А.Козлов // Иммунология. 2000. - № 3. - С. 15-17.

165. Маркова Е.В. Модуляция исследовательского поведения у мышей при активации клеточного звена иммунного ответа / Е.В.Маркова, Н.А.Короткова, И.А.Гольдина и др. // Бюлл. эксперим биол. и мед.2001.-Т. 132.-№ Ю.-С. 424-426.

166. Маркова Е.В. Модуляция ориентировочно-исследовательского поведения у мышей в процессе развития гуморального иммунного ответа / Е.В.Маркова, А.Ф.Повещенко, Н.А.Короткова и др. //Бюлл. эксперим биол. и мед. 2002. - Т. 133. - № 5. - С. 534-536.

167. Маркова Е.В. Показатели активности клеточного звена иммунного ответа крыс линии Вистар и OXYS и особенности их поведения в тесте «открытое поле» / Е.В.Маркова, Л.А.Обухова, Н.Г.Колосова // Бюлл. эксперим биол. и мед. 2003. - № 10. - С. 427-430.

168. Мастерова Е.И. Связь психоэмоционального состояния с регуляцией ритма сердца и иммунным статусом человека / Е.И.Мастерова, В.Н.Васильев, Т.И.Невидимова, В.И.Власенко // Рос. физиол. ж. 1999. -85, №5.-С. 621-627.

169. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В.Меньшиков, М.: Медицина, 1987. 368с.

170. Мидленко А.И. Циркулирующие иммунные комплексы в остром периоде сотрясения головного мозга у детей / А.И.Мидленко, Т.З.Биктимиров, Ю.А.Гармашов и др. // Журн. «Вопр. нейрохирургии» им. Н.Н.Бурденко. 2000. - № 4. - С. 21-22.

171. Миронов С.П. Пути развития травматологии и ортопедии / С.П.Миронов // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 1999. - № 9. - С. 48-52.

172. Михайленко А.А. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной системы / А.А.Михайленко, Т.А.Федотова // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 59-61.

173. Михайлов Н.Н. Фармакологические подходы к терапии метаболических нарушений при травматическом шоке в эксперименте / Н.Н.Михайлов, В.Д.Слепушкин // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии. М, 1996. - С. 206-210.

174. Мишанькин Б.Н. Суперантигены актуальная проблема современной иммунологии / Б.Н.Мишанькин, Г.И.Васильева // Иммунология. - 1996. -№ 3. - С. 10-13.

175. Накашидзе И. Проявления оксидантного стресса и его коррекция при травматическом шоке / И.Накашидзе, Т.Чиковани, Т.Саникидзе, В.Бахуташвили // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 5. - С. 22-24.

176. Намазова JI.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / Л.С.Намазова, В.А.Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. -2000.-№ 1. С.56-67.

177. Насонкин О.С. Нейрофизиология шока / О.С.Насонкин, Э.В.Пашковский, Л.: Медицина, 1984. 152 с.

178. Неговский В.А. Постреанимационная болезнь / В.А.Неговский, А.М.Гурвич, Е.С. Золотокрылина, М.: Медицина, 1987. 480с.

179. Неговский В.А. Теоритические и клиниические проблемы реаниматологии / В.А.Неговский, В.В.Мороз // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 4-6.

180. Немирович-Данченко Е.А. Влияние пролактина на изменение концентрации кортикостерона в крови и интенсивность иммунологических реакций у крыс при стрессе / Е.А.Немирович-Данченко, Е.Е.Фомичева // Мед. Иммунология. 2002. - Т.4. - № 4-5. -С. 613-618.

181. Немирович-Данченко Е.А. Роль пролактина в реализации стрессиндуцированных изменений функций иммунной системы / Е.А.Немирович-Данченко, Е.Е.Фомичева, Е.А.Корнева // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4. - № 2. - С. 77.

182. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / В.С.Новиков, СПб., 1996. -276 с.

183. Новиков Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К.Новиков, В.И.Новикова, М.: Витебский мединститут, 1996. 282с.

184. Новиков Д.К. Медицинская иммунология / Д.К.Новиков, Минск-Витебск, 1999. 175с.

185. Ноздрачев А.Д. Роль периферической нервной системы в реализации связи иммунной системы с мозгом / А.Д.Ноздрачев, Л.И.Колосова, А.Б.Моисеева, О.В.Рябчикова // Рос. физиол. ж. 2000. - 86, № 6. - С. 728-742.

186. Овденко А.Г. Концентрация провоспалительных цитокинов в раневом отделяемом и в периферической крови у раненых с огнестрельным остеомиелитом конечностей / А.Г.Овденко, А.В.Голубева // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4. - № 4-5. - С. 625-628.

187. Онищенко Н.А. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дизрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях / Н.А.Онищенко, В.С.Сускова, А.Б.Цыпин и др. //Анестезиол. и реаниматол. 2001. - № 3. - С. 54-57.

188. Орлова Н.В. Поведение крыс в «открытом поле» на следующий день после инъекции галоперидола: зависимость от условий эксперимента / Н.В.Орлова, А.А.Фоломкина, А.С.Базян / // Журн. высш. нервн. д-ти. -2003. Т. 53, № 2. - С. 243-244.

189. Осадчий О.Е. Вклад ц- и 5-опиатных рецепторов в реализацию ваготропного действия мет-энкефалина / О.Е.Осадчий, В.М.Покровский // Эксперим. и клин фармакология. 1999. - Т. 62. - № 1. - С. 24-27.

190. Осадчий О.Е. Действие регуляторных пептидов на эффект кардиореспираторной синхронизации у больных с патологией сердца / О.Е.Осадчий, В.Г.Абушкевич, С.Г.Канорский и др. // Патол.физиол. и эксперим. тер. 2001. - № 4. - С. 25-27.

191. Оспанова К.Б. Иммунодиагностика и иммунокоррекция хирургической инфекции / К.Б.Оспанова, Караганда, 2001. 86 с.

192. Останин А.А. Цитокин-опосредованные механизмы развитиясистемной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А.А.Останин, О.Ю.Леплина, М.А.Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - № 1. - С.З 8-45.

193. Оськина И.Н. Влияние отбора по поведению на первичный и вторичный иммунный ответ у серых диких крыс / И.Н.Оськина, С.Г.Шихевич, Р.Г.Гулевич // Бюл. эксперим.биол. и мед. 2003. - 136, №10. - С. 455458.

194. Пашутин С.Б. Антистрессорные и кардиопротекторные свойства синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина при экспериментальной ожоговой травме у крыс / С.Б.Пашутин // Патол. физиол. и эксперим. тер. 1992. - № 2. - С. 36-38.

195. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В.Петров, P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. -1997. -№4. -СЛ.

196. Повещенко А.Ф. Экспрессия генов цитокинов в полушариях головного мозга и поведенческие реакции у мышей (CBAxC57Bl)Fi / А.Ф.Повещенко, Е.В.Маркова, Н.А.Короткова и др. // Бюл. эксперим.биол. и мед. 2003. - 133, №1. - С. 78-80.

197. Подвигина Т.Т. Значение надпочечников в изменении свойств гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы после стресса / Т.Т.Подвигина, Т.С.Богданова, А.А.Филаретов // Физиол. журн. 1992. -Т. 78.-№ 12.-С. 149-154.

198. Подгорная Е.К. Изменение содержания мет-энкефалина в различных структурах мозга крыс при формировании иммунного ответа / Е.К.Подгорная, Е.Л.Альперина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. -Т. 123. - № 2. - С.170-172.

199. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза) / А.Б.Полетаев, С.Г.Морозов, И.Е.Ковалев, М.: Медицина, 2002. 168 с.

200. Приказ №535 МЗ СССР от 22.04.1985 «Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».-М., 1985.

201. Пшенникова М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г.Пшенникова // Патол. физиол. и эксперим. тер. 2000. -№2.-С. 24-31.

202. Пшенникова М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г.Пшенникова // Патол. физиол. и эксперим. тер. 2001. -№2.-С. 26-31.

203. Разгонов Ф.И. Патофизиологическое обоснование коррекции постреанимационных нарушений гомеостаза даларгином имилдронатом. Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.16 / Ф.И. Разгонов, Омская гос.мед. акад. Омск, 1999. - 17 с.

204. B.Т.Долгих, В.А.Резин // Омский науч. вестн. 2002. - Вып. 18 (Прил.).1. C. 48-50.

205. Разумов А.С. Роль постишемической гиперперфузии в развитии ранних постреанимационных нарушений процессов липопероксидации /

206. A.С.Разумов, А.Я.Евтушенко, Е.И.Паличева и др. // Фундаментальные науки практике здравоохранения. Материалы Российской научной конференции. - Омск: Изд-во ОГМА, 2001. - С.19-232-35.

207. Редькин Ю.В. Иммунопатогенез травматической болезни / Ю.В.Редькин, Т.Ф.Соколова, В.В.Пастухов, Омск: Омский гос. ун-т, 1993. -250с.

208. Розинов В.М. Прогнозирование и профилактика гнойно-септических инфекций при множественных и сочетанных травмах у детей /

209. B.М.Розинов, Е.Г.Плигина, А.П.Продеус, Г.В.Рябинская // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1999. - № 5. - С. 46-50.

210. Руднов В.А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и ближайшие задачи / В.А.Руднов, Д.А.Вишницкий // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 3. - С. 64-68.

211. Савинов В.А. Сопряженность функций нейроэндокринной системы, иммунитета, гомеостаза и эндотелия как механизм устранения/понижения энтропии в целостном организме / В.А.Савинов //Асклепейон. 1995. - № 1-4. - С. 74-96.

212. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р.Сапин, Л.Е.Этинген, М.: Медицина, 1996.-304с.

213. Селезнев С.А. Приложение принципов системного подхода к трактовке патогенеза травматического шока и травматической болезни / С.А.Селезнев, Ю.Б.Шапот //Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1999. - № 3. - С. 19-21.

214. Семченко В.В. Постаноксическая энцефалопатия / В.В.Семченко, С.С.Степанов, Г.В.Алексеева, Омск: Омская областная типография, 1999. -448 с.

215. Семченко В.В. Синаптоархитектоника коры большого мозга / В.В.Семченко, Н.Н.Боголепов, С.С.Степанов, Омск: ИПК Омск, 1995. -168 с.

216. Семченко В.В. Структурная организация синапсов как детерминирующий фактор избирательной чувствительности и пластичности нейронов мозга в постаноксиченском периоде / В.В.Семченко, С.С.Степанов // Вестн. Рос. АМН. 1999. - №7. - С.36-40.

217. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И.Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, №2. - С. 5-14.

218. Сергеев П.В. Роль мембранотропных эффектов глюкокортикоидов в реализации их фармакологической активности / П.В.Сергеев, А.С.Духанин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - № 9. - С. 244-253.

219. Сизякина Л.П. Иммуномодулирующие эффекты субкомиссурального органа мозга / Л.П.Сизякина, И.Б.Каргина, И.В.Клембицкая и др. // Иммунология. 1995. - № 5. - С. 38-40.

220. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1. - № 1.-С. 9-16.

221. Симбирцев А.С. Цитокины: новые подходы к диагностике и терапии /

222. A.С.Симбирцев // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, №2. - С. 62.

223. Скворцова Р.Г. Электрофоретическая подвижность спленоцитов мышей в оценке действия стресса на иммунный ответ / Р.Г.Скворцова, Е.Г.Кидрей, В.В.Малышев // Бюл. эксперим биол и мед. 1992. - № 2. -С. 38-39.

224. Смирнова В.И. Возможности использования даларгина в интенсивной терапии критических состояний / В.И.Смирнова, Н.Н.Пулина,

225. B.В.Казенков и др. // Вестн. РАМН. 1994. - № 6. - С. 48-51.

226. Соколов В.А. Сочетанная травма / В.А.Соколов // Вестн. травматол. и ортопед, им. Н.Н.Пирогова. 1998. - № 2. - С. 54-65.

227. Соколов Е.И. Клиническая иммунология / Е.И.Соколов, М.: Медицина, 1998.-272 с.

228. Стариков А.С. Особенности иммунного ответа при изолированном ушибе мозга и его сочетании с гематомой / А.С.Стариков, Т.Т.Касумова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. - № 10. -С. 67-68.

229. Старченко А.А. Иммунная система головного мозга и церебральной жидкости при нейрохирургической патологии / А.А.Старченко, В.А.Хилько, С.А.Комарец и др. // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 250254.

230. Старченко А.А. Иммунологические синдромы у пострадавших с черепно-мозговой травмой, огнестрельными и взрывными повреждениями головного мозга в мирное и военной время / А.А.Старченко, В.А.Хилько, Ю.А.Шулев и др. // Иммунология. 1999. -№ 3. - С. 47-51.

231. Старченко А.А. Сепсис с точки зрения психонейроиммунологии / А.А.Старченко, С.А.Комарец // VIII Всероссийский съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С.202.

232. Старченко А.А. Система индивидуальной терапии внутричерепных осложнений / А.А.Старченко, В.А.Хилько, С.А.Комарец и др. // Иммунология. 1999. - № 3. - С. 43-47.

233. Степанова Н.А. Влияние нейропептида даларгина на гемодинамику во время травматичных операций у детей. / Н.А.Степанова, В.А.Иванов, Я.В.Олейникова и др. // VII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол., С.Петербург, 25-29 сент. 2000. СПб, 2000. - С. 256.

234. Строгний В.И. Способ определения активности лизоцима в слюне и сыворотке крови / В.И.Строгний, В.П.Голик, В.В.Ткаченко и др. // Лабораторное дело. -1989. №8. -С.54.

235. Судаков К. В. Рефлексы и функциональная система / К.В.Судаков, НовГУ им. Ярослава Мудрого. Новгород, 1997. - 399 с.

236. Судаков К.В. Приоритетные фундаментальные исследования интегративной деятельности нервной системы / К.В.Судаков //Вестник РАМН. 2003. - №9. - С. - 3-6.

237. Судаков К.В. Функциональные системы организма / К.В.Судаков, М.: Медицина, 1987.-432 с.

238. Сумная Д.Б. Провоспалительные цитокины ИЛ ip и ИЛ-6 в диагностике воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы / Д.Б.Сумная // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 2. - С.152.

239. Суринов Б.П. Постстрессорные состояния и коммуникативные нарушения иммунитета и крови / Б.П.Суринов, Н.А.Карпова, В.Г.Исаева, Ю.С.Кулиш // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2000. - № 4. - С. 911.

240. Суркина И.Д. Роль опиоидной системы в обеспечении работоспособности в условиях острого физического стресса / И.Д.Суркина // Вестн. спортивной медицины России. 1995. - № 3-4. -С.90.

241. Теодоридис К.А. О состоянии дорожной безопасности в странах Европейского Союза / К.А.Теодоридис // Вестн. травматол. и ортопедии. 1998. - № 3. - С. 48-53.

242. Теплова С.Н. Характер нарушений фагоцитарного звена иммунитета при ожоговой болезни / С.Н.Теплова, К.В.Никушкина, Л.И.Крюкова // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М.: ВИНИТИ, 1997. - С. 331.

243. Терентьев П.В. Практикум по биометрии / П.В.Терентьев, Н.С.Ростова, Л.: Изд-во ЛГУ, 1977. 152 с.

244. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты / Л.А.Тиунов // Вестник РАМН. 1995. - № 3. - С. 9-13.

245. Третьякова И.Е. Состояние секреторной функции нейтрофилов в условиях механической травмы / И.Е.Третьякова // Мед. Иммунология. -2002. Т.4.-№ 1.-С. 93-97.

246. Тронько Н.Д. Основные направления современной иммуноэндокринологии / Н.Д.Тронько, В.Ф.Чеботарев // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т. 36. - № 4. - С. 87-91.

247. Тюрин Ю.Н. Статистический анализ данных на компьютере / Ю.Н.Тюрин, А.А.Макаров, М.: ИНФРА-М, 1998. 528 с.

248. Утешев Б.С. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на активность естественных киллерных клеток /

249. Б.С.Утешев, С.А.Коростелев, К.Л.Исакова и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 1. - С. 55-57.

250. Ухтомский А.А. Доминанта как фактор поведения / А.А.Ухтомский В кн.: Собр. соч. Л., 1950.-Т. 1.-С. 293-315.

251. Фадеев В.В. Доказательная медицина и отечественная медицинская наука / В.В.Фадеев, В.П.Леонов, О.Ю.Реброва, Г.А.Мельниченко // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 5. - С. 55-60.

252. Федоров В.В. Бактериемия: клинико-бактериологические аспекты проблемы (обзор литературы) / В.В.Федоров, М.А.Куликова // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - № 3. - С. 3-6.

253. Федорова А.А. Цитогенетические изменения в лимфоцитах периферической крови лиц с нарушенным тиреоидным статусом / А.А.Федорова, Е.Н.Антипенко, О.И.Тимченко // Проблемы эндокринол. 1993. - Т. 39. - № 4. - С. 23-24.

254. Филаретов А.А. Адаптация как функция гипофизарно-адренокортикальной системы /А.А.Филаретов, Т.Т.Подвигина, Л.П.Филаретова, СПб.: Наука, 1994. 59с.

255. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р.Флетчер, С.Флетчер, Э.Вагнер, Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.-352с.

256. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С.Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 47.

257. Хаитов P.M. Иммунитет и стресс / Р.М.Хаитов, В.П.Лесков // Рос. физиол. ж. 2001. - 87, № 8. - С. 1060-1072.

258. Хаитов P.M. Проблемы психонейроиммунологии / Р.М.Хаитов, Е.В.Безносюк, Л.В.Булгакова, Т.А.Червинская // Рос. мед. ж. 1997. - № З.-С. 42-47.

259. Харин Г.М. Влияние стимуляции фагоцитов на неспецифическую резистентность организма к шокогенным воздействиям / Г.М.Харин, А.З.Шакирова, А.М.Сабитова // Бюл. эксперим биол и мед. 1998. - Т. 126. - № 11.-С. 548-551.

260. Харитонова К.И. Иммунологические реакции организма при черепно-мозговой травме / К.И.Харитонова, Е.Н.Родюкова, Новосибирск: «Наука». 1983.- 125 с.

261. Хитров Н.К. Общая патология человека как основа клинического мышления, её место в медицинской науке и образовании / Н.К.Хитров // Патол.физиол. и экспер. терапия. 2002. - № 1. - С. 2-6.

262. Хитров Н.К. Теория функциональных систем и общая патология человека / Н.К.Хитров, А.Б.Салтыков // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2003.-Т. 136, №7.-С. 4-10.

263. Хлуновский А.Н. Концепция болезни поврежденного мозга Методологические основы. Под редакцией В.А.Хилько /

264. A.Н.Хлуновский, А.А.Старченко, СПб.: Издательство "Лань", 1999. -256с.

265. Хорнец В.И. Состояние глутатионового обмена в тканях полушарий головного мозга при травме / В.И.Хорнец, Л.Т.Лысый, А.П.Мукуца и др. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1998. - № 3. - С. 22-24.

266. Хугаева В.К. Микроциркуляция в пиальных сосудах ишемизированного мозга крысы при опиоидной лимфостимуляции / В.К.Хугаева, П.Н.Александров, В.В.Александрин // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1995.-№ 1.-С. 100-105.

267. Хугаева В.К. Различное влияние аналога лей-энкефалина на динамику мозгового кровотока при ишемии мозга разной степени тяжести /

268. B.К.Хугаева, Ж.Д.Беспалова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. - 126. -№ 11.-С. 516-519.

269. Цой О.Г. Механизм нарушения бактериальной активности нейтрофильных гранулоцитов при острых гнойных хирургических заболеваниях / О.Г.Цой, Д.К.Туребаев, Е.А.Тайгулов, и др. // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, №2. - С. 150.

270. Чейдо М.А. Влияние опиоидных пептидов на процессы иммуномодуляции / М.А.Чейдо, Г.В.Идова // Рос. физиол. ж. 1998. -84, №4.-С. 385-390.

271. Чейдо М.А. Дофаминергические механизмы в иммуностимуляции при активации мю-опиоидных рецепторов DAGO / М.А.Чейдо, Г.В.Идова, Е.Л.Альперина // Бюл. СО РАМН. 2002. - №1. С. 84-86.

272. Черешнев В.А. Иммунофизиология: проблемы и перспективы развития: Докл.6 Всероссийская научная конф. «Дни иммунологии», Санкт-Петербург, 20-23 мая, 2002. / В.А.Черешнев, Б.Г.Юшков // Мед. иммунология 2002 - Т.4, №2. - С. 135-136.

273. Чесноков Д.Н. Использование даларгина для интраоперационной защиты головного мозга при нейрохирургических вмешательствах / Д.Н.Чесноков, Ю.А.Чурляев, Э.Н.Денисов, В.Я.Мартыненко // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 21-22.

274. Чесноков Д.Н. Применение даларгина для интероперационной защиты головного мозга в нейрохирургии / Д.Н.Чесноков, Э.Н.Денисов, ВЛ.Мартыненко, А.Г.Афанасьев // VII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. С.-Петербург, 2000. - С. 211.

275. Чеснокова И.Г. Изменения в иммунной системе при травматической болезни (клинико-патогенетическое, прогностическое значение и коррекция) / И.Г.Чеснокова // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 39-42.

276. Чукичев А.В. Нарушение секреции нейтрофилами иммунорегуляторных факторов у детей при травматической болезни: миф или реальность? /

277. A.В.Чукичев, А.В.Зурочка, И.И.Долгушин и др. // 1 нац. конф. Рос. ассоц. аллергол. и клин, иммунол. «Соврем, пробл. аллергол., клин, иммунол. и иммунофармакол.», Москва, 28-31 янв., 1997: Сб.тр. М., 1997.-С. 413.

278. Чумаков В.Э. Количественный метод определения активности цинк, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале /

279. B.Э.Чумаков, Л.Ф.Осинская // Вопр. мед. -химии. -1977. -Т.23. -№5.1. C.712-716.

280. Чуприн С.В. Влияние даларгина на уровень интраоперационной аналгезии у хирургических больных различных групп / С.В.Чуприн, Т.А.Жук, А.Г.Работько и др. // VIII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С 252.

281. Шакенов А.Д. Даларгин в комплексном лечении больных острыми окклюзиями артерий нижних конечностей: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.37./А.Д.Шакенов; Акмол. гос.мед.акад. Астана, 2000. - 26 с.

282. Шапорова H.JI. Глюкокортикоидные гормоны и их недостаточность при аллергическом воспалении / Н.Л.Шапорова, В.И.Трофимов // Аллергология. 2000. - 33. - С. 24-28.

283. Шерман Д.М. Внутривенное введение даларгина как метод повышения эффективности реинфузии крови в позднем периоде геморрагического шока / Д.М.Шерман, В.М.Грач // Гематология и трансфузиология. -1993.-№8.-С. 27-30.

284. Ширинский B.C. Вторичные иммунодефицита проблемы диагностики и лечения / В.С.Ширинский, Новосибирск: изд-во Типография СО РАМН, 1997.- 111с.

285. Ширшнев С.В. Чувствительность иммунокомпетентных клеток к гормональному сигналу на фоне митогенного воздействия / С.В.Ширшнев // Бюлл. эксперим. биол.и мед. 1993. - № 5. - С. 447-449.

286. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой (антицитокиновой) терапии / В.П.Шичкин // Биология. -1998. № 2. - С.9-13.

287. Шлозников Б.М. Синтетические нейропептиды новое направление в анестезиологии (возможные механизмы действия) / Б.М.Шлозников, А.В.Виноградов, М.И.Титов, В.М.Лихванцев // Вестн. АМН СССР. -1990.-№3.-С. 3-5.

288. Юдин Н.В. Медико-социальные причины первичной инвалидности вследствие травматизма / Н.В.Юдин, И.С.Алтухова // Медико-соц. экспертиза и реабилитация. 1999. - № 1. - С. 45-46.

289. Ягмуров О.Д. Стресс и иммунная система / О.Д.Ягмуров, Учен. зап. Спб ГМУ. 1999. - 6, № 4. - С. 100-104.

290. Яковлева И.И Особенности транспорта кортизола и тироксина при гемодиафильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью / И.И.Яковлева, В.С.Тимохов, Г.В.Ляликова и др. // Анестезиол. и реаниматол. 2000. № 6. - С. 10-13.

291. Яковлева И.И. Высокообъемная гемодиафильтрация в лечение сепсиса и полиорганной недостаточности: два способа элиминации TNF-a. / И.И.Яковлева, В.С.Тимохов, Г.В.Ляликова и др. // Анестезиол. и реаниматол. 2001. - № 2. - С. 46-48.

292. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / А.А.Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-14.

293. Adelson P.D. Blood brain barrier permeability and acute inflammationin two models of traumatic brain injury in the immature rat: a preliminary report / P.D.Adelson, M.J.Whalen, P.M.Kochanek // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). -1998.-V. 71.-P. 104-106.

294. Ader R. Psychoneuroimmunology / R.Ader // ILAR Journal. 1998. - 39, № l.-P. 27-29.

295. Alexianu M.E. Apoptopic cell death of a hybrid motoneuron cell line induced by immunoglobulins from patients with amyotrophic lateral sclerosis / M.E.Alexianu, A.H.Mohamed, R.G. Smith et al. // J. Neurochem. -1994. -V.63,N6. -P.2365-2368.

296. Anforth H.R. Biological activity and brain actions of recombinant rat interleukin-1 alpha and interleukin-lbeta / H.R.Anforth, R.M.Bluthe, A.Bristow et al. // Eur. Cytokine Netw. 1998. - V. 9. - № 3. - P. 279-288.

297. Annegers J.F. The risks of epilepsy after traumatic brain injury / J.F.Annegers, S.P.Coan // Seizure. 2000. - V.9, №7. - P. 453-457.

298. Ashwell J.D. Glucocorticoids in T cell development and function / J.D Ashwell, W.M.Lu Frank, M.S. Vacchio // Annu. Rev. Immunol. V. 18 Palo Alto (Calif.), 2000. - P.309-345.

299. Bai H.-B. The regulation of rat N-lymphocytes proliferation by neropinephrine during acute hypoxia / H.-B.Bai, J.-Z.Du // Acta physiol. sin. 1977. - V. 49. - №3. - P. 261-266.

300. Balleux R.E. The mint and the immune systems (Review) / R.E.Balleux // Theor. Med. 1995. - V. 15. - №40. - P. 387.

301. Barouch R. Differential regulation of neurotrophin expression by mitogens and neurotransmitters in mouse lymphocytes / R.Barouch, E.Appel, G.Kazimirsky et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - V. 103. - № 2. - P. 112121.

302. Becher B. CD95 CD95L: Can the brain learn from the immune system ? / B.Becher, P.A.Barker, T.Owens, J.P.Antel // Trends Neurosci. - 1998. - 21, № 3. - P. 114-117.

303. Bergsma J. Illness, the mind, and the body: canser and immunology: an introduction (Review) / J.Bergsma // Teor. Med. 1994. - V. 15 - № 4. - P. 337.

304. Berman R.F. Neurobehavioral protection by the neuronal calcium channel blocker ziconotide in a model of traumatic diffuse brain injury in rats / R.F.Berman, B.N.Verweu, J.P.Muizelaar // Neurosurg. 2000. - V. 93, №5. -P. 821-828.

305. Berquist J. Nuclear factor-kappa В is involved in the catecholaminergic suppression of immunocompetent cells / J.Berquist, B.Ohlsson, A.Tarkowski // Ann. N. Y. Sci. 2000. - V. 917. - P. 281 -289.

306. Blotta M.H. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes / M.H.Blotta, R.H.DeKruyff, D.Umetsu // J. Immunol. 1997. - V. 158. - № 12.-P. 5589-5595.

307. Bluthe R.M. Vagotomy attenuates behavioural effects of interleukin-1 injected peripherally but not centrally / R.M.Bluthe, B.Michaud, K.W.Kelley, R.Dantzer //Neuroreport. 1996. - V. 7. - №9. - P. 1485-1488.

308. Bonneau R.N. A genetic basis for neuroendocrine-immune interactions / R.N.Bonneau, P.Mormede, G.P.Vogler et al. // Brain, Behav. and Immunity. -1998.-V. 12.-№2.-P. 83-89.

309. Boroojerdi B. Mechanisms underlying human motor system plasticity / B.Boroojerdi, U. Ziemann, R.Chen et al. // Muscle Nerve. 2001. - V.24, N5. -P. F602-613.

310. Bovbjerg D. Conditioner suppression of plaque-forming cell responses with cyclophoshamide. The role of taste aversion / D.Bovbjerg, Y.T.Kim, G.M.Siskind et al. // Ann.N.Y. Acad. Sci. 1987. - V. 496. - P. 588-594.

311. Bovbjerg D. Behaviorally conditioned enhancement of delayed-type hypersensitivity in the mouse / D.Bovbjerg, N.Cohen, R.Ader // Brain, Behav. and Immunity. 1987 .-. V.l. -P. 64-71.

312. Boswell J.E. Prevalence of traumatic brain injury in an ED population / J.E.Boswell, V.McErlean., V.P.Verdile // Am. J. Emerg. Med. 2002. - V. 20.-№3.-P. 177-180.

313. Brouxhon S.M. Localization of corticotropin-release factor in primary and secondary lymphoid organs of the rat DD / S.M.Brouxhon, A.V.Prasad, S.A.Joseph et al.// Brain, Behav. and Immunity. 1998. - V. 12. - № 2. - P. 107-122.

314. Buckingham J.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-immune axis / J.C.Buckingham // Int. J. Tissue React. 1998. - 20, № 1. - P. 23-34.

315. Buckingham J.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-immune axis: Abstr. 7th Intersci. World Conf. Inflamm., Antirheumat., Analges., Immunomodulat., Geneva, 19-21 May, 1997 / J.C.Buckingham // Int. J. Tissue React. 1997. - 19, № 1-2. - P. 58.

316. Burger R. Bilateral monitoring of CBF and tissue oxygen pressure in the penumbra of a focal mass lesion in rats / R.Burger, G.H.Vince, J.Meixensberger, K.Roosen // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). 1998. - V. 71.-P. 157-161.

317. Buttini M. Peripheral LPS stimulation induces IL-lp messenger RNA in rat brain microglial cells / M.Buttini, H.Boddeke // Neuroscience. 1995. - V. 65.-№2.-P. 523-530.

318. Caetano D. Psiconeuroimunoendocrinologia / D.Caetano, S. С Caetano, M.H. Kramer//J.bras. psiquiat. 1999.-48, № 7. - P. 307-314.

319. Callahan T.A. Central nervous system activation following peripheral chemical sympathectomy, implications for neural-immune interaction / T.A.Callahan // Brain, Behav. and Immunity. 1998. - V. 12. - № 3. p. 230-241.

320. Capitanio J.P. Social stress in altered glucocorticoid regulation and shorter survival in simian acquired immune deficiency syndrome / J.P.Capitanio, S.P.Mendoza, N.W.Zerche, W.A Mason // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. -95, №8.-P. 4714-4719.

321. Chambers D.A. Mindful immunology: Neuroimmunomodulation / D.A.Chambers, K.Schauenstein // Immunol. Today. 2000. - 21, № 4. - P. 168-176.

322. Chapman S.B. Discussion of developmental plasticity: factors affecting cognitive outcome after pediatric traumatic brain injury / S.B.Chapman, L.McKinnon // J. Commun. Disord. 2000. - V. 33, №4 - P. 333-344.

323. Cohen N. Conditioned effects of cyclophosphamide. Enhancement of delayed-type hypersensitivity in the mouse / N.Cohen, R.Fder, D.Bovbjerg // Fnn. N. Y. Acad. Sci. 1987. - V. 496. - P. 553-560.

324. Conway J. Behavior adjustments in traumatic brain injury. A case study / J.Conway, C.Schaub, B.B.Yody // Case Manager. 1999. - V.10, №3. - P. 43-47.

325. Craig A.M. Molecular heterogeneity of central synapses: afferent and target regulation / A.M.Craig, H.Boudin // Nat Neurosci. 2001. - V.4, N6. - P. 569-578.

326. Cross R.J. Hypothalamic immune interactions. The acute effect of anterior hypothalamic lesions in the immune response / R.J.Cross, W.R.Markesbery, W.N.Brooks // Brain Res. 1980, V. 196. - P. 79-87.

327. Cruse J. M. Neuroendocrine-immune interaction associated with loss and restoration of immune system function in spinal cord injury and stroke patients/ J.M.Cruse, R.E.Lewis, B.G. Reid et al. // Immunol. Res. 1992. - V. 11.-P. 104-116.

328. Dantzer R. Molecular mechanisms of fever: the missing links / R.Dantzer, E.Wollman // Eur. J. Netw. 1998. - V. 9. - № 1. - P. 27-31.

329. Dantzer R. Stress and immunity: What have we learned from psychoneuroimmunology? / R.Dantzer // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1997. - 161, Suppl. № 640. - P. 43-46.

330. Dayer J.-M. Relation entre le systeme immun, endocrinien et nerveux: Faits et hypothese / J.-M.Dayer // LaboLife. 1998. - 7, № 1. - P. 5-9.

331. De Jongh R.F.J. Neuroimmunomodulation. The future?: Abstr. Euro-Neuro 2000: Second International Update on Neuro-Anaesthesia and Nturo-Intensive

332. Care, Genk, 2-5 Febr., 2000 / F.J.R.De Jongh // J. Anaesthesiol. 2000. - 17, Suppl. 18.-P. 24-25.

333. Dean S. Clients' perspectives on problems many years after traumatic brain injury / S.Dean, A.Colantonio, G.Ratcliff, S.Chase // Psychol. Rep. 2000. -V.86, №2. - P.653-658.

334. Dearden N.M. Mechanisms and prevention of secondary brain damage during intersive care / N.M.Dearden // Clin. Neuropathol. 1998. - V. 17, № 4. - P. 221-228.

335. Diana A. Nuclear patterns of apoptotic and developing neurons of superior cervical ganglion of newborn rat / A.Diana, M.Setzu, S.Sirigu, G.Diaz // Intern. J. Dev. Neurosci. 1993. - V.l 1, N6. - P. 773-780.

336. Dietrich W.D. Basic neurobiochemical mechanisms of brain neuriprotecrion. / W.D.Dietrich // Europ. J. Anaesth. 2000. - Suppl. 18. - P. 10-12.

337. Duriex M.E. Pathophysiology of cerebral inflammation / M.E.Duriex // Europ. J. of Anaesth. 2000. Suppl. 18. - P. 7-8.

338. Enokido Y. Apoptotic cell death occurs in hippocampal neurons cultured in a high oxygen atmosphere / Y.Enokido, H.Hatanaka // J. Neurosci. 1993. -V.57, N4.-P. 965-972.

339. Evans P. Stress and the immune system / P.Evans, A.Clow, F.Hucklebridge // Psychologest. 1997. - 10, № 7. - P. 303-307.

340. Exton M.S. Behaviorally conditijned immunosuppression using cyclosporine A: central nervous system reduces IL-2 production via splenic innervation / M.S.Exton, S.Von Hursten, M.Schult et al. // J. Neuroimmunol. 1998. - V. 88. -№1-2.-P. 182-191.

341. Exton M.S. Conditioned immunosuppression makes subtherapeutic cyclosporin effective via splenic innervation / M.S.Exton, M.Schult, S.Donath et al. // Am. J. Physiol. 1999. - V. 276. - № 6. - Pt 2. - R 1710-1717.

342. Exton M.S. Conditioned taste aversion produced by cyclosporin A: concominant reduction in lymphoid organ weigth and splenocyte proliferation / M.S.Exton, S.Von Hursten, J.Vuge et al. // Physiol. Behav. 1998. - V. 63. - № 2. - P. 241-247.

343. Feinstein A. Mild traumatic brain injury: the silent epidemic / A.Feinstein, ' M.Rappoport // Can J. Public Health. 2000. - V. 91, № 5. - P. 325-326.

344. Felten D.L. Neural influense on immune responses: underlying suppositions and basic principles of neural-immune signaling / D.L.Felten // Prog. Brain Res. 2000. - V. 122. - P. 381-389.

345. Feneman I. Inhibition og neocortical plasticity during development by a moderate concussive brain injury / I.Feneman, C.C.Giza, B.V.Nahed et al. // J. Neurotrauma. 2000. - V. 17, №9. - P. 739-749.

346. Ferenchk M. Is the immune systems our sixth sence? Relation between the immune and neuroendocrine systems / M.Ferenchk, V.Stvrtinov // Bratisl. Lek. Listy. 1997. -V. 98. -№ 4 - P. 187-198.

347. Ferone D. Age-related decrease of somatostatin receptor number in the normal human thymus / D.Ferone, R.Pivonello, P.M.Van Hagen et al. //Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab. 2000. - V. 279. - № 4. - P. 791-798.

348. Flavio M.E. Conditioned immunosuppression in orally immunized mice / M.E.Flavio, M.Gerbase-DeLimat, R.M.Gorczynski // Brain, Behav. And Immunity. 1996. - V. 10. - № 1. - P. 44-54.

349. Frerichs K.U. Neuroprotective strategies in nature- Novel clues for the treatment of stroke and trauma / K.U.Frerichs // Acta Nturochir. Suppl (Wien/ 1999.-V. 73.-P. 57-61/

350. Frontczak-Baniewicz M. Alterations in rat's brain capillaries in a model of focal cerebral necrosis / M.Frontczak-Baniewicz, H.Olszewska, R.Gadamski et al. // Exp. Toxicol. Pathol. 2000. - V.52, №1. - P. 77-85.

351. Gaufo G.O. Prolactin increases CD4/CD8 cell in ratio in thymus-grafted congenitallyathymic nude mice / G.O.Gaufo, M.C.Diamond // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. - 93, №9. - P. 4165-4169.

352. Geinisman Y. Perforated axospinous synapses with multiple, completely partitioned transmission zones: probable structural intermediates in synaptic plasticity / Y.Geinisman // Hippocampus. 1993. -V.3, N4. - P.417-433.

353. Geinisman Y. Synapse restructuring associated with the maintenance phase of hippocampal long-term potentiation / Y.Geinisman, L.de Toledo-Morrell, F.Morrell et al. // J. Сотр. Neurol. 1996. -V.368, N3. -P.413-423.

354. Geinisman Y. Unbiased stereological estimation of the total number of synapses in a brain region / Y.Geinisman, H.J.Gundersen, E.van der Zee, M.J.West // J. Neurocytol. 1996. -V.25, N12. -P.805-819.

355. Ghajar J. traumatic brain injury / J.Ghajar // Lancet. 2000. - V.356, №9233. - P.923-929.

356. Giffard R.G. Cell apoptosis in cerebral pathophysiology / R.G.Giffard // Europ. J. of Anaesth. Suppl. 18. - P. 9-10.

357. Gonzalez-Ariki S. Sympathectomy abrogates immunodeficiency associated with protein-energy malnutrition / S.Gonzalez-Ariki, A.J.Husband // J. Neuroimm. 1999. - V. 99. - № 1. - P. 97-104.

358. Gorczynsky R. M. Toward an understanding of the mechanisms of classical conditioned of antibody responses / R.M.Gorczynsky // J. Gerontol. 1991. -V. 46. - №4. - P. 152-156.

359. Gorczynsky R.M. Analysis of lymphocytes in, and host environment of, mice showing conditioned immunosuppression to cyclophosphamide / R.M.Gorczynsky // Brain, Behav. and Immunity. 1987. V.l. - P. 21-35.

360. Hanisch U.-K. Phasic hyperactivity of the HPA axic resulting from chronic central IL-2 administration / U.-K.Hanisch, W.Powe, D. van Possum et al. // Neuro Report. 1996. - 7, №18. - P. 2883-2888.

361. Harris B.N. The immune response to trauma / B.N.Harris, J.A.Gelfand // Semin. Pediatr. Sung. 1995. - V. 4, № 2. - P. 34-37.

362. Hausmann R. The time course of the vascular response to human brain injury an immunohistochemical study / R.Hausmann, P.Betz // Int. J. Legal Med. -2000. V. 113, № 5. - P. 288-292.

363. Herman Z.S. New vistas in immunopsychopharmacology / Z.S.Herman // Pol. J. Pharmacol. 1998. - 50, № 6. - P. 377-386.

364. Hickey W.F. Leukocyte traffic in the CNS: the participants and their roles / W.F.Hickey//Immunology. 1999.-V. 11.-P.125-137.

365. Hilschmann N. Das Immun- und das Nervensystem. Vorprogrammierte Systeme zur Reaktion auf das Untrwartete / N.Hilschmann, H.U.Barnikol, S.Barnikol-Watanabe et al. // Nachr. Akad. Wiss. Gottingen. Ser. 2. 2000. -№ l.-P. 1-67.

366. Holmin S. Interacerebral inflammation after human brian contusion / S.Holmin, J.Soderlund, P.Biberfeld, T.Mathiesen // Neurosurgery. 1988. -V. 42, № 2. - P. 291-298.

367. Horuk R. Expression of chemokine receptors by subsets of neurons in the CNS / R.Horuk, A.W.Martin, Z.-X.Wang et al. // The J. of Immunol. 1997. -V. 158.-№6.-P. 2882-2890.

368. Hurwits E.L. Immediate and longterm effect of immune stimulation: Hypothesis linking the immune response to subsequent physical and psychological wellbeing / E.L.Hurwits, H.Morgenstem // Med. Hypotheses. -2001.-56, №6.-P. 620-624.

369. Jones D.G. An analysis of contemporary morphological concepts of synaptic remodelling in the CNS: perforated synapses revisited / D.G.Jones, R.J.Harris // Rev. Neurosci. 1995. -V.6, N3. -P. 177-219.

370. Jones D.G. Perforated and non-perforated synapses in rat neocortex: three-dimensional reconstructions / D.G.Jones, R.K.Calverley // Brain Res. -1991. -V. 556.-N2.-P. 247-258.

371. Jonsdottir I.H. Neuropeptider and their interaction with exercise and immune function / I.H.Jonsdottir // Immunol, and Cell Biol. 2000. - 78, №5. p. 562-570.

372. Karsura K. Alterations in lihid and calcium metabolism associated with seizure activity in the postischemic brain / K.Karsura, E.B.Rodriguez de Turco, T.Kristian et al. // J. Neurochem. 2000. - V.45, №6. - P. 2521-2527.

373. Katauama M. Effects of hypothalamic lesions in mice upon lymphocyte subsest / M.Katauama, S.Kobauashi, N.Kuramoto, M.M.Yokoyama // Second1.tern. Workshop on NIM. Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik, 1986.-P.50.

374. Keller S.E. Suppression of lymphocyte atimulate by anterior hypothalamic lesions in the guinea pig. / S.E.Keller, M.Stein, S.Camerino // Cell. Immunol. 1980. - V. 52, №2. - P. 334-340.

375. Kelly P.A. The prolactin / growth hormone receptor family. / P.A.Kelly, J.Djiane, M.C.Poster-Vinay, M.Edery // Endocrine reviews. 1991. - V. 12. -№3. - P. 235-251.

376. Kennedy V.R. Accyracy of metamemory after traumatic brain injury: predictions during verbal learning / V.R.Kennedy, K.M.Yorkston // J. Speech. Lang. Hear Res. 2000. - V.43, № 5. - P. 1072-1086.

377. Kesler S.R. SPECT, MR and quantitative MR imaging: correlates with neuropsychological and psychological outcome in traumatic brain injury / S.R.Kesler, H.F.Adams, E.D.Bigler // Brain Inj. 2000. - V. 14, №10. - P. 851-856.

378. Kihara S. Visualization of DNA double strand breaks in the gerbil hippocampal CA1 following transient ischemia / S.Kihara, T.Shiraishi, S.Nakagawa et al. //Neurosc. Lett. -1994. -V.175, N 2. -P.133-136.

379. Knopf P.M. Antigen-dependent intrathecal antibody synthesis in the normal rat brain: Tissue entry and local retention of antigen-specific В cells / P.M.Knopf, Ch.Harling-Berg, H.F.Cserr et al. // J. Immunol. 1998. - V. 161.-№2.-P. 692-701.

380. Кос R.K. Lipid peroxidation and oedema in experimental brain injury: comparison of treatment with metylprednisolone, tirilazad mezylate and vitamin E / R.K.Koc, A.Kurtsoy, H.Pasaoglu et al. // Res. Exp. Med. (Berl). -1999.-V. 199, №1.-P. 21-28.

381. Koh J.Y. Potentiated necrosis of cultured cortical neurons by neurotrophins / J.Y.Koh, B.J.Gwag, D.Lobner, D.W.Choi // Science. 1995. - V. 268. - N 5210.-P. 573-575.

382. Kohm A.P. Supression of antigen-specific Th2 cell-dependent IgM and IgGl production following norepinephrine depletion in vivo / A.P.Kohm, V.M.Sanders // J. of Immunol. 1999. - V. 162. - №9. - P. 5299-5308.

383. Korneva E.A. Contemporary topics in neuroimmunomodulation / E.A.Korneva // Russ. J. Immunol. 1999. - 4, № 4. - P. 340-342.

384. Kossmann T. The impact of immune mediators in the development of secondary brain injury / T.Kossmann, O.Trentz, C.Kossmann // Neurotrauma Symp. Cruise Moscow-Volga River, Moscow, July 12-17, 1997 : Progr. and Abstr.-M., 1997.-P. 61.

385. Kronfol Z. Cytokines and the brain: Implications for clinical psychiatry / Z.Kronfol, D.G.Remick // Amer. J. Psychiat. 2000. - 157, № 5. - P. 683694.

386. Lamberts S.W.J. The thymus: At the interface between immunology and neuroendocrinology : Pap. Symp. «Update Thymus and Thymic Disorders», Naples, 20 Febr., 1999 / S.W.J.Lamberts // Ann. Med. 1999. - 31, Suppl. 2. -P. 3-4.

387. Larson S.J. Behavioral and motivational effects of immune-system activation / S.J.Larson // J. Gen. Psychol. 2002. - 129, №4. - P. 401-414.

388. Leker R.R. Cerebral ischmia and traumadifferent etiologies yet similar mechanisms: neuroprotective opportunities / R.R.Leker, E.Shohami // Brain Res. Brain Res. Rev. 2002. - V.39, №1. - P.55-73.

389. Lemarchand-Berand F. Triiodothyronine and thyroxine receptors in lymphocytes from normal, hyper- and hypothyroid subjects / F.Lemarchand-Berand, A.C.Holm, B.R.Scazziga // Acta Endocrinol. 1977. - V. 85, №1. -P. 44-54.

390. Lemercier С. Differential modulation by glucocorticoids of alternative complement protein secretion in cell of the monocyte/macrophage lineage /

391. C.Lemercier, N.Julen, M.Coulpier et al. // Eur. J. Immunol. 1992 - V. 22. -P. 909-911.

392. Leung K.M. Censoring issues in survival analysis / K.M.Leung, R.M.Elashoff, A.A.Afifi // Annu. Rev. Public. Health. 1997. - V. 18. - P. 83-104.

393. Levite M Neuropeptides via specific receptors, regulate T cell adhesion to fibronectin / M.Levite, L.Cahalon, R.Herzshkoviz et al. // J. Immunol. 1998. -160, №2.-P. 993-1000.

394. Lewen A. Free radical pathways in CNS injury / A.Lewen, P.Matz, P.H.Chan //J.Neurotrauma.-2000.-V. 17,№10.-P. 871-890.

395. Luheshi G.N. Cytokines as messengers of neuroimmune interactions / G.N.Luheshi, E.Hammond, A.M. van Dam // Trends Neurosci. 1996. - 19, № 2. - P. 46-47.

396. Madden K.S. Alterations in T-lymphocyte activity following chemical sympathectomy in young and old Fisher 344 rats / K.S.Madden, S.Y.Stevens,

397. D.L.Felten et al.//Neuroimmunol. 2000. - V. 103.-№2.-P. 131-145.

398. Markova E.V. The peculiarities of the immune status in mice with different level of behavioral reactions / E.V.Markova, N.Yu.Gromikhina, V.V.Abramov, V.A.Kozlov // Rus. J. Immunol. 2000. - V. 5. - № 1. - P. 8995.

399. Marquette C. Alteration of IL-1 7a production and IL-la binding sites in mouse-brain during rabies infection / C.Marquette, P.E.Ceccaldi, E.Ban et al. //Archives of Virol. 1996.-V. 141.-№3-4.-P. 573-585.

400. Marz P. Role of interleukin-6 and solubie IL-6 receptor in region-specific induction of astrocytic differentoation and neurotrophin expression / P.Marz, K.Heese, B.Dimitriades-Schmutz et al. // Glia. 1999. - 26, № 3. - P. 191200.

401. Masek К. Overview of neuroimmunomodulation. International Congress «Advances in Immunology and Allergolology at the Threshold of ther XXI Century», Eilat, May 3-6, 2000 / K.Masek // Int. J. Immunorehabit. 2000. -2. -№ 3.-P. 107.

402. Matera L. Action of pituitary and lymphocyte prolactin./ L.Matera // Neuroimmuno-modulation. 1997. - V. 4. - P. 171-180.

403. Matera L. Prolactin in autoimmunityand antitumor defense / L.Matera, M.Mori, M.Geuna et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - V. 109. - № 1. - P. 4755.

404. Mentlein R. The brain and thymus have much in common: A functional analysis of their microenvironments / R.Mentlein, M.D.Kerdall // Immunol. Today. 2000. - 21, № 3. - P. 133-140.

405. Moll U.M. Functional histology of the neuroendocrine thymus / U.M.Moll // Microsc. Res. and Techn. 1997. - 38, №3. - P. 300-310.

406. Mossakowski M.J Antineuronal antibodies in blood sera of rats subjected to global cerebral ischemia / M.J.Mossakowski, S.Krajewski // Neuropatol Pol. -1988. -V.26.- P. 37-43.

407. Motyka B. Apoptosis of ileal Peyer's patch В cells is increased by glucocorticoids or antiimmunoglobulin antibodies / B.Motyka, H.S.Bhogal, J.D.Reynolds // Eur. J. Immunol. 1995. - 25, № 7. - P. 1865-1871.

408. Muller N. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: Implications for psychiatric disorders / N.Muller, M.Askenheil // Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1998. - 22, № 1. - P. 1-33.

409. Murphy W.J. Effect of growth hormone and prolactin immune development and function / W.J.Murphy, H.Rui, D.L.Longo //Life Science. 1995. - V. 57.-№1.-P. 1-14.

410. Musayev A.V. Immunomodulating effect of electrobiostimulation in the patients with gunshot injures of peripheral nervous system; Abstr. 7th Intersci. World Conf. Inflavv., Antirheumat., Analges., Immunomodulat., Geneva, 19

411. May, 1997 / A.V.Musayev, S.G.Huseynova // Int. J. Tissue React. 1997.- 19, № 1-2.-P. 31-32.

412. Nagata K. The effect of brain compression under venous circulatory impairment / K.Nagata, H.Nakase, T Kakizaki et al. // Neurol. Res. 2000. -V. 22, №7.-P. 713-720.

413. Neymark N. Methodological and statistical issues of quality of life and economics evaluation in carser clinical trials / N.Neymark, W.Kiebert, R.Torfs, et al. // Eur. J. Career. 1998. - V. 34. - №9. - P. 1317-1333.

414. Opp M.R. Sleep as a behavioral model of neuro-immune interactions / M.R.Opp, L.Imeri // Acta neurobiol. exp. 1999. - 59, № 1. - P. 45-53.

415. Ortega E. Effect of prolactin on the in vitro phagocytic capacity of macrophages. / E.Ortega, M.A.Former, C.Barriga // Сотр. Immunol. Microbiol. Infect. Dis.- 1998.- V. 19.-№2.-P. 139-146.

416. Ottaviani E. Corticotropin releasing factor and ACTH-related fragments modulate the phagocytic activity of human monocytes / E.Ottaviani, A.Franchini, C.Franceschi // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 1995. -V. 8.- № 1. P. 39-44.

417. Perino C. Mood and behavioural disorders following traumatic brain injury: clinical evaluation and pharmacological management / C.Perino, R.Rago, A.Cicolini et al. // Brain Inj. 2001. - V. 15, №2. - P. 139-148.

418. Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction / N. Petrovsky // Immunol, and Cell Biol. 2001. - 79, № 4. - P. 350-357.

419. Poirazi P. Impact of active dendrites and structural plasticity on the memory capacity of neural tissue / P.Poirazi, B.W.Mel // Neuron. 2001. - V. 29. - N 3.-P. 779-796.

420. Pollmacher T. The influence of experimental immune-challenges on human sleep / T.Pollmacher, J.Muligtjn, A.Schjuld et al. // Biol. Psychiat. 1997. -42, № l.-P. 9-10.

421. Prat R. Failure of cerebral autoregulation in an experimental diffuse brain injury vodel / R.Prat, V.Markiv, M.Dujovny, M.Misra // Acta Neurochir. Suppl. (Wien).- 1998.-V.71.-P. 123-126.

422. Prien T. Withdrawing or withholding of therapy / T.Prien // Europ. J. Anaesth. 2000. - Suppl. 18. - P.26-27.

423. Racker E. Glutathione reductase from Bokeirfs yeast and beef liver / E.Racker//J.Biol. Chem. -1955. -V. 217. -№ 2. -P.855-865.

424. Rappoport M. The role of injury severity in neurobehavioral outcome 3 mouths after traumatic brain injury / M.Rappoport, S.McCauley, H.Levin et al. // Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 2002. - V. 15, №2. - P. 123-132.

425. Reed A.R. Secondary injury in traumatic brain injury patients a prospective study / A.R.Reed, D.G.Welsh // S. Aft. Med. J. 2002. - V.92, №3. - P. 221224.

426. Rinner I. Adrenergic/cholinergic immunomodulation in the rat model in vivo Veritas? / I.Rinner // Dev. Immunol. - 1998. - V. 6. - № 3-4. - P. 245252.

427. Rook G.A.W. Glucocorticoids and immune function / G.A.W.Rook // Best Pract. and Res. Clin. Endocrinol, and Metab. 1999. - 13, № 4. - P.567-581.

428. Ruzyla-Smith P. Effects of hypnosis on the immune response: B-cells, T-cells, helper and suppressor cells. / P.Ruzyla-Smith // Amer. J. Clin. Hypn. -1995.-38, №2.-P. 71-79.

429. Sanders M.J., Dietrich W.D., Green E.J. Behavioral, electrophysiological, and histohathological consequences of mild fluidpercussion injury in the rat / M.J Sanders., W.D Dietrich, E.J.Green // Brain Res. 2001. - V.904, №1. - P. 141-144.

430. Savino W. Immune-neuroendocrine interactions / W.Savino, M.Dardenne // Immunol. Today. 1995. - V. 16. - № 7. - P. 318-322.

431. Schneider G. Pathophysiological changes after traumatic brain injury: comparison of two experimental animal models by means of MRI I

432. G.Schneider, P.Fries, D.Wagner-Jochem et al. //MAGMA. 2002. - V.14, №3. - P.233-241.

433. Schneider H. A neuromodulatory role of interleukin-1 in the hippocampus I

434. H.Schneider, F.Pitossi, D.Balschun, et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. - V. 95.-Issue 13.-P. 7778-7783.

435. Schratzberger P. Differential chemotactic activities of sensory neuropeptides for human peripheral blood mononuclear cells / P.Schratzberger, N.Reinisch, M.P.Wolfgang et al. // J. Immunol. 1997. - 158, № 8. - P. 3895-3901.

436. Sedlak J. Estimation of total, protein bound and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent / J.Sedlak, R.H.Lindsey //Analyt. Biochem. -1968. -V.25. -№2. P. 192-205.

437. Segal J., Ingbar S.D. Specific binding sites for triiodothyronine in the plasma membrane of rat thymocytes. Correlation with biochemical responses I J.Segal, S.D.Ingbar// J. Clin. Invest.- 1982.- V. 70. -№ 5.-P. 919-926.

438. Shalev A.Y. Biological responses to disasters / A.Y.Shalev // Psychiatr. Q.i2000. V.71, №3. - P.277-288.

439. Shapira Y. Effects of closed head trauma and lipopolysaccharide on body temperature, brain tissue water content, and PGE2 production in rats / Y.Shapira, D.Talmor, A.A.Artru et al. // J. Neurosurg.Anesthesiol. — 1998. -V. 10, №2.-P. 94-100.

440. Shirinsky I.V. Social stress disorders and immunity / I.V. Shirinsky, V.S.Shirinsky // Russ.J.Immunol. 2001. - 6, № 2. - P. 207-214.

441. Shohami E. Closed head injury in the rat induces whole body oxidative stress: overall reducing antioxidant profile / E.Shohami, I.Gati, E.Beit-Yannai et al. //J.Neurotrauma. 1999. - V.16, №5. p. 365-376.

442. Sholkina M.N. Effect of brain injury on immunophenotype of peripheral blood lymphocytes in rat / M.N.Sholkina, M.Yu.Lebedev, A.A.Babaev et al. // Russ. J. Immunol. 2002. - 7, №4. - P. 366-370.

443. Skell R.L. Nuropsychological predictor of distress following traumatic brain injury / R.L.Skell, D.Johnstone, L.Schopp et al. // Brain Inj. 2000. - V.14, №8. - P.705-712.

444. Stalder A.K. LPS-induced IL-12 expression in the CNS and cultured astrocytes and microglia / A.K.Stalder, A.Pagenstecher, N.C.Yu. et al. // J. of Immunol.- 1997.-V. 159. № 3. - P. 1344-1351.

445. Stefano G.B. Enkelytin and opioid peptide association in invertebrates and vertebrates: Immune activation and pain / G.B.Stefano, B.Salzet, G.L.Fricchione // Immunol. Today. 1998. - 19, № 6. - P. 265 - 268.

446. Stefanski V. Social stress in laboratory rats: hormonal responses and immuneicell distribution / V.Stefanski 11 Psychoneuroendocrinol. 2000. - V. 25. - № 4. - P.389-406. ^

447. Steptoe A. Acute mental stress elicits delayed increases in circulating inflammatory cytokine levels / A.Steptoe, G.Willemsen, N.Owen et al. // Clin.

448. Sci.-2001.- 101, №2.-P. 185-192. сi

449. Stowe R.P. Stress-induced reactivation of Epstein-Barr virus in astronauts /f

450. R.P. Stowe, D.L.Pierson, D.L.Feeback et al // Neuroimmunomodulation. 2000.-V. 8-№2.-P. 51-58.

451. Sudo N. Restraint stress causes tissue-specific changes in the immune cell distribution / N.Sudo, X.-N.Yu, H.Sogawa, Ch.Kubo // Neuroimmunomodulation 1997. - 4, № 3. - P. 113-119.

452. Sun J.Y. Fast kinetics of exocytosis revealed by simultaneous measurements of presynaptic capacitance and postsynaptic currents at a central synapse / J.Y. Sun, L.G.Wu // Neuron. 2001. - V. 30. - N 1. - P. 171 -182.

453. Szumanska G. Changes in the activity of alkaline phosphatase and adenylate cyclase in the brain vaslular network in experimental postresuscitationsyndrome / G.Szumanska, MJ.Mossakowski, SJanuszewski // Neuropatol. Pol. 1988. - V. 26. - P. 335-357.

454. Thomas J. E. Role of NO in ischemic brain pathology / J. E.Thomas // Europ. J. of An. 2000. - Suppl. 18. - P. 16-17.

455. Vidal J. Influence of the specific immune response on some consistent murine behaviors / J.Vidal // J. Gen. Psychol. 1999. - V. 126. - № 2. - P. 205-216.

456. Vivier E. L'immunologie en question / E.Vivier, Y.Levy // M.S: Med. Sci. -2001.- 17, № 11.-P. 1103-1104.

457. Vogel K.S. Development of trophic interactions in the vertebrate peripheral nervous system / K.S. Vogel // Mol. Neurobiol. 1993. - V.7. - N 3-4. - P. 363-382. ^

458. Wagner F.K. Intertional traumatic brain injury: epidemiology, risk factors,and associations with injury severaty and mortality / F.K.Wagner, H.C.Sasser,i |

459. F.M.Hammond et al. // J. Trauma. 2000. - V.49, №3. - P. 404-410.i

460. Wallgren H. Influence of exsperimentally induced endogenous production of Cortisol on the immune capacity in swine. / H.Wallgren, I.-L.Wilen, C.Fossum // Vet. Immunol, and Immunopathol. 1994. -.42, № 3-4. P. 301-316.

461. Wan Dam A. Endotoxin-induced appearance of immunoreactive IL-lp in ramified microglia in rat. A light and electron microscopic study / A.Wan Dam, J.Bauer, F.J.H.Tilders, F.Berkenbosch // Neuroscience. 1995. - V. 65. -№3.-P. 815-826.

462. Watanabe T. Febrile responses induced in adrenalectomized rats by administration of IL-lp or PGE2 / T.Watanabe, T.Makisumi, M.Macari et al. // J.Physiology. 1995. - V. 484. - № 3. - P. 767-775.

463. Yong V.W. Inflammatory cytokines in CNS trauma / V W.Yong, R.M.Ransohoff // Inflammation and Stroke. Basel ets., 2001. - P. 181-191.

464. Yoshida T. Cytokines affecting survival and differentiation of an astrocyte progenitor cell line / T.Yoshida, M.Satoh, Y.Nakagaito et al. // Brain Res. Develop. Brain Res. -1993. V.76. -- P. 147-150.

465. Young K.D. Statistical metodologyj IX (survival analysis / K.D.Young, J.J.Menegazzi, R.J.Lewis // Acad. Emerg. Med. 1999. - V.6. - №3. - P. 244-249. ^ ^

466. Zakharova L.A. Hypothalamo-pituitary control of the cell-mediated immunity1.lin rat embryos: role of LHRH in regulation of lymphocyte proliferationi

467. A.Zakharova, I.V.Malyukova, E.V.Proshlyakova et al. // J. Reprod. Immunol. 2000. - № 1. - P. 17-32.i

468. Zhang X. Changes and clinical significances of serum soluble interleukin-2 receptor in patients with mechanical trauma / X.Zhang, Q.Chen, Q.Cheng et al. // J. Med. Coll. PLA. 2002. 17, №1. - P. 56-59.

469. Zipfel G.J. Neuronal apoptosis after CNS injury the roles of glutamate and calcium / G.J.Zipfel, D.J.Badcock, J.M.Lee, D.W.Choi // J Neurotrauma. -2000. V.17, №10. - P. 857-869.

470. Zoli M. Short and long-term changes in stiatal neurons and astroglia after trasient forebrain ischemia in rats / M.Zoli, R.Grimaldi, R.Ferrari et al. // Stroke. 1997. - V.28, № 5 - P. 1049-1058.