Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Взаимодействие гликозидных и негликозидных кардиотоников с этиловым спиртом

г; *

. министерство здравоохранения украины киевский ордена трудового красного знамени научно-ЩВДДОВАТВШЖИй институт йармакологш и токсикологии

На правах рукописи

савченко наталия витальевна

удк 616.224.011:647,262

взашодаствие гликозщшьк и негликозшшых кардкотоников с этиловым спиртом

14.00.26 - фармакология

автореферат диссертации на соискание ученой: степени кандидата медицинских наук

1

Киев - 1992

РаОота выполнена на кафедре фармакологии Киевского • ордэна Трудового Красного Знамени медицинского института имени академика А.А.Богомольца

Научный руководитель:

член-корреспондент АН Украины, профессор ЧЕКМАН И.О.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГРОМОВ Л.А, доктор медицинских наук ВДПКУН А.Г.

Ведущее учреждение: Государственный научный центр лекарственных средств

Защита диссертации состоится "__"___;______1992 г.

на васедании специализированного Совета Д 0Q8.i9.0I при Киевском НИИ фармакологии и токсикологии Украины <252057, Киев, уд.Эжена Потье, 14) '

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского ЩИ фармакологии и токсикологии МЗ Украины

Автореферат разослан " " 1992 г.

. И.О. Ученого секретаря

специализированного Совета __/

доктор медицинских ваук,гфа^сс^1^-^?{анилвнко B.C.

Актуальность темы. Частота острых и хронических отравлений этанолом, сопровождающихся нарушением функции и структуры жизненно важных органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой, ставят перед экспериментаторами и клиницистами задачи поиска и разработки новых фэрмакотерапевтических мероприятий ургентного и лечебного характера (В.С.Моисеев, 1990; В.Г.Зилов и соавт., 1991; P.J.Meier, 1985).

В последние года медицинская наука и практика накопила много данных, свидетельствующее о том, что взаимодействие этилового спирта и лекарственных веществ - весьма сложный и противоречивый процесс (Н.П.Скакун я соавт. 1983, Г984, 1985; Д.Станева-Стойчева, Ц.СтоЙчева, 1990; В.В.МикоЬегав, 1984; G.A.Starmer, К.D.Bird,1984; н.J.zimmsrtnan, 1986). На действии лекарств отражается многообразие фармакокинетических и фармакодинамических эффектов как самого этанола, так и продукта его метаболизма ацетальдегида. При одновременном применении этилового спирта и лекарственных веществ их взаимодействие может проявляться в процессе всасывания, распределения и выделения, на уровне биотрансформации, в изменении кровообращения и конкуренции за рецепторы (А.Н.Олейник, 1983; L.Yamick

<

1985; S.Alt, 1990). Часто определявшее значение имеет длительность предшествовавшего злоупотребления алкогольными напитками.

Этиловый спирт, биологически активное вещество широкого » фармакологического спектра, оказывает свое действие на все органы и системы (О.В.Буров, Н.Н.Ведерникова, 1985). Влияние алкогольной интоксикации на систему кровообращения привлекло исследователей в связи с учащением случаев кардаомиопатий - заболеваний, вызывающих метаболическую недостаточность сердца t некороиарного гэявза (М.Е.Тареев, А.С.Мухин, 1977; Н. М. Мухарлямов, 1984; Г?. О. Fowl ¿г, 1976; ч.A.Adams,м.Hirst, 1989). Удельный вое алкогольных поражений серд-

да намного выше, чем до сих пор считалось. Сради них выделяют нарушения сократительной функции миокарда, его возбудимости, проводимости и автоматизма, сопровождайте ся изменением гемодошамячвс-ких и биохимических показателей (Г.В.Грудцын, I99I;V.R.Khetarpal, b.Volioer.1931; A.signer,19S2; M.Kupari, 198Э; G.Kouvaraa, D.Cok-kinae, 1986; «.B.Karmel 1988).

В связи с вышеизложенным, возшжаэт вопрос о рациональном режиме использования сердочяых гликозидов, учитывая их взаимодействий с этанолом. Кроме того, разнообразив и выраженность метаболических сдвигов, развиваюаргася в органах и тканях при остром и хроническом приеме алкогольных напитков, предполагает использование в этих случаях средств мотаболатного тша действия (M.A.Cl&y, 1988). Участвуя на различиях станах обмэна в качестве субстратов биохимических реокцяЛ, ети соединения оказывали положительный ино-тротшй эффект за счет интенсификации энергетического гомэостаза (В.В.Гацура, А.Н.Кудрш, 1983} O.L.Gibbs, 1982). Подобное действие выявлено у производного янтарной кислоты - калиевой соли н-сукцин-М-трилтофана (суфан).

Проведегаше доклинические экспериментальные иссладовадая показали, что суфан обладает внрЕЕошой инотропной активностью in vivo и to vitro, при длительном введения нэ оказывает неблагоприятного влияния на функции органов и систем организма (Н.А.Горчакова, 1986). Фармакологическая комиссия Ю Украинн в 1991 г.разрешила клиническую апробацию данного препарата в качества нового не-глнкозидного кардиотонжа.

На кафодра фарлвколопш Киевского . медицинского иясгдгуто в течение ряда лет проводятся исследования, направленные на «su-скашш и кзучегою механизмов действия корднотонических соединений

рззличнсго химического строения. Установлены важные данные по биохимической фармакологии сердечных гликозидов и взаимодействию кар-диостероидов с различными препаратами нетпболитной и неметаболит-ной природа (А.К.Черкес, 1976; Н.М.Дмитриева, 1970; И.Ф.Полякова, 1972,; А.П.Вккторов, 1972; Н.А.Горчакова, Р.Д.Самиловз, 1974; С.Б.Француэова, I&77? Л.Г.Голота, 1979; И.С.Чекман, 1982; А.И.Гри-невкч, 1985; Т.В.Кава, 1937; И.А.Борзенко, 1983; И.В.Нижонковская, 1989; В.В.Вабак, 1990; И.Ю.Мельник, 1991).

Вместе с тем, из разработай основные пути фармакологической коррекции сердечно-сосудистой недостаточности в условиях острого я хронического отравления этанолом и не вияенокк механизм сочотанного действия гликозидного кардаотоника строфантина и суфа-на с этиловым спиртом. Поэтому представляло интерес изучить влия-янв указанных препаратов ттэ сократительную активность изолированной папиллярной мышца, работу сердца, системную гемодинамику я биоэнергетику миокарда в условиях экспериментальной острой и хронической интоксикации этанолом.

Настоящая работа является гЕрагаентом плановой КИР кафедр;»: фармакологии Киопского медгаганского института ( N госрвгастроции 8ICS2402), а также продолжением развития исследований, выполняемых в рамках целевой программы "Фармакология кордаохогшчвстп: срэдстсвЛ

Цель и задачи исследований. Основной цальо работа явилось изучение особенностей фармвкодянамкяи строфантина и суфана в условиях острой и хронической интоксикации этила кал спиртом,-

Для реализации указанной цели били поставлены следующие задачи: •

I. йсслодовоть особенности влияния этилового спирта и его

сочетаний со строфантином, суфаном и новым кардиотоническим соединением на сократительную активность изолированной папиллярной мышца миокарда белых крыс.

2. Выяснить особенности влияния строфантина и суфана в условно-терапевтических дозах на деятельность сердца и состояние системной гемодинамики у интактных кроликов и у животных при предварительном введении этанола (острый и хронический опит), а также установить влияние этилового спирта на токсичность кардиотоников.

3. Изучить биохимическую фармако динамику взаимодействия гликозвдшх и негликозидаых кардиотонических веществ с этанолом в плане выявления их влияния на основные показатели энергетического обмена (уровень нмкотдаамидаах коферментов, адениловых нуклеотидов и неорганического фосфора).

Научная новизна исследований и подученных результатов. В работе впервые изучено действие гликозвдшх и негликозидных кардиогоншсов при остром и хроническом отравлении этиловым спиртом ¿'¡а сократительную активность изолированных препаратов' сердечной мышцы, деятельность сердца и системную гемодинамику, основные показателе.' энергетического обмана миокарда. Выявлены существенные различил действия строфантина н суфана на рэалйзацггоположитально-го ииотропного эффекта на фэке этанола. Показано диффэрэнцзрован-ное влияние вышеуказанных препаратов на работу сердца и системную гемодинамику при острой и хронической алкогольной интоксикации. Установлена кардкопротэкторянэ свойства нового нэгдикозпдного соединения ПКВ при отравлошгл этиловым спиртом. Представлены данные, СЕндотельстэущяо о пошинш токсичности строфантина при остром отравлении кивотанг отшюдом.

Вяервиэ на основе кошшксяюга изучения гвмодянашчэских п

биоэнергетических аспектов фармакодинамики в условиях острого и хронического введения этилового спирта выявлен кардиопротекторный эффект суфана.

Теоретическая значимость работы. Проведенные исследования расширяют существующие представления о взаимодействии лекарственных средств с этанолом и фармакодинамике строфантина и суфана в условиях нарутаения сократительной способности миокарда и изменения энергетического обмена.при острой и хронической алкогольной интоксикации, являясь теоретическим обоснованием для разработки рекомендаций к применению кардиотоников в клинической практика.

Практическая ценность работы. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования негликозидного соединения суфана в качестве фармакологического препарата с кардиотони-ческим и протекторным эффектами при остром и хроническом поражении миокарда этанолом, сопровождающимся нарушением его сократительной способности и электролитным дисбалансом.

Использование малотоксичного соединения метаболитного типа

действия суфана для лечения алкогольного поражения сердца Судет

способствовать оптимизации проводимой терапии и позволит избегать

i

нежелательных эффектов,возникающих при применении кардиостероидов.

Проведенный поиск в ряду новых соединений негликозидной природы, производных никотиновой кислоты, позволил выявить наибо- а лее эффективное из них с положительным инотропным действием.

Основные положения, выносимые на заииту.

1. Этанол повышает токсичность строфантина.

2. Суфан обладает кардиопротекторным действием при отравлении этиловым спиртом в опытах на изолированных препаратах миокарда и в условиях целостного организма.

-63. В экспериментах на крысах суфан при острой и.хронической алкогольной интоксикации сопоставимо и одноналравленно восстанавливает показатели энергетического обмена' (уровень никотинамидных коферментов, адениловых нукл&отидов и неорганического фосфора).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-методических конференциях кафедры фармакологии Киевского медицинского института (1989 - 1992 г.г.), VI съезде фармакологов Украины (1990).

Публикации. По теме диссертационной работы обубликовано 5 научных работ.

Рналрерид .результатов ИРРЛЭДОВаНй&.Д,.ЛВаншаг.. Результаты диссертационной работы использованы при составлении информационного письма "Взаимодействие этилового спирта с сердечно-сосудистыми средствами"(г.Киев, 1992), отражены в материалах по доклиническому изучению суфана, представляемых в Фармакологический комитет МЗ Украины. Изложенные положения и полученные экспериментальные разработки внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии медицинских институтов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста,иллюстрирована 24 таблицами и II рисунками. Состоит из введения, обзора литературы,описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований,обсуждения результатов, выводов,практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 279источников, в том числе 154 отечественных и 125 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования выполнены на 300 белых беспородных белых крысах обоего пола, массой 180-250 г; Б6 кроликах-

самцпх массой 2,0-3,0 кг, 12 кошках массой 2,2-3,5 кг, содержался на рационе вивария, в условиях острого и хронического опыта,согласно правилам проведения работ с экспериментальными животными.

В проведении модельных опытов использовали кристаллический К-строфантин-р(Минмедпром'СССР, Львовский ХФЗ) и суфан, синтезиро-вашшй в Харьковском НИИ эндокринологии и химии гормонов. Для создания моделей острой и хронической интоксикации этиловым спиртам использовали этанол в различных разведениях.

Изучение иногропной активности этанола позволило определить концентрацию, в которой максимально развиваемая сила изонетричр"- ' кого сокращения обратимо снижается на 30% (3 10 М). Изучешг-взаимодействия этилового спирта с кардиотониквми проводилось при одновременной перфузии этанола в данном разведении со строфантином и суфаном. Кардиотоники изучались в опытах in vitro в диапазоне концентраций I 10-7М - I Ю_3М. Определение биологической активности строфантина проводили на кошках в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи СССР XI (1987). Изучение гемодинамичес-ких параметров при внутривенной инфузии этилового спирта в дозе 3 мг/кг (В.И.Зяпадшок, 1980; М.В.Кораблев, В.В.Лелевич, 1989; И.И.

I

Месхишвили, К.Ш.НадареЙившт, 1989) и двухмесячного введения 20% раствора этанола из расчета 1,5 г/кг ряг оа (В.А.Фролов, 1981), а также строфантина (0,05 мг/кг) и суфана (40 мг/кг) на фоне острой » и хронической алкогольной интоксикации проводилось в лаборатории патофизиологии и экспериментальной кардиологии НИЩ ИМИ на гемоди-намической лаборатория ("Зкспвриметрия", ВНР) при консультативной помощи проф.ФрояцуяовоЙ C.B., к.м.н.Антонвнко Л.И., к.м.н.Аршинниковой Л.Л. Содержание кикотшшмидных коферментов в гомогенате мио-кардп крнс при внутрибркшинной инъекции этилового" спирта в дозе

-84 г/кг,экспозиция 40 мин; при двухмесячном введении 202 раствора втаиоЛа в составе жидкого корма (В.И.Западнюк, 1980; Н.П.Антоненко и"СоавтГ,Г991),а также строфантина (0,5 мг/кг) и суфана (50 мг/кг) на фоне острого и хронического алкогольного отравления определяли флкоршетрически (J.Huíí, w.Perlaweig, 1947). Идентификацию адени-ловах нуклеотидов проводили методом электрофореза на бумаге с последующей спектрофотометрией (Т.Sato et а1.,19бз). Содержание неорганического фосфора исследовали по методу Делори в модификации

' ' г

В.А.Григорьевой (1975).Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с использованием параметрического критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, I9S3).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ . В плана продолжения и углубления исследований, проводимых на кафедре фармакологии Киевского медицинского института, направленных на' изучение взаимодействия кардаотонических препаратов различного хнмического строения с веществами метабодитной и нзматсбо-литноЯ природа, а также реиешя задач,' поставленных в настоящей работе, изучен механизм положительного инотрогаюго действия суфана и строфантина в условиях экспериментальной патологии - острой и хронической алкогольной интоксикации, с учетом повреждающего действия этанола на миокард и сердечно-сосудистую систему в целом. ,

На первом этапе выполненных нами исследований в опытах на изолированных, электростимулируемых папиллярных мыацах белых крнс-определены дозо-завйек?.йш 50S полокительные шотропкые эффекта (СЕб0) строфантина - 6 Ю~% и суфана 2 10~5М.

Характерными чертеж совращенного этапа развитая . фарыако-. лапш кардиотонических средств, занимающих ведущее место в-терапии, сердечно-сосудистой недостаточности, становится все возрастающая

роль направленного синтеза новых соединений • с положительным шютропннм действием и расширение знаний об их фармакодииамике (И.С.Чекман, 1988).

При изучении активности производных никотиновой кислоты было выявлено потенциально кардиогоническов вещество (ПКВ), синтезированное в Харьковском НИИ эндокринологии и химии гормонов СЕдд нового вещества I Ю-5М. Скоростные и временные показатели приближаются к таковым у эталонного гликозидного препарата строфантина и негликозидного - дофамина, что позволило отнести изученное соединение к потенциально кардиотоническим.

В серии опытов с использованием этилового спирта изучен характер изменений сократительной активности сердечной мышцы и определена его концентрация для создания модели экспериментальной патологии миокарда.

Анализ отрицательного инотротаого дейтсвия этанола показал, что выраженное обратимое влияние на все параметры сократительной

активное™ папиллярных мышц этиловый спирт оказывал в концентрации

■

3 10 И, снижая максимально развиваемое изометрическое напрякенио

на 30%. Полученные результата совпадают с данными, приведенными в

>

работе У.Ххгс^а а1.(1976). По данным Г.С.Якобсона и соавт(1988, 1991), острая алкогольная интоксикация вызывает перегрузку кардио-миоцитов ионами кальция, что является универсальным механизмом де- • струкции и гибели клеток. Массивное поступление в клетку кальция и нарушение его связывания в саркоплазматическом ретикулуме наступает вследствие повреждения клеточных мембран кардиомиоцитв.Этиловый спирт и ацвтзльдегид вызывают снижение активности На^к^АТФазы,приводящее к потере К+и накоплению Ка+в клетке. Расстройство иошого баланса, нарушение связывания Са мембранами саркоплазматического

ретикулума способствуют разобщению процессов возбуждения и торможения, что обусловливает ослабление сократительной способности сердечной мышца (Т.Г.Троянов и соавт., 1990). Кроме того,нарушение перемещения аминокислот и глюкозы через биологические мембраны,наступающее под воздействием этанола, по всей видимости, нарушает утилизацию углеводов из питательного раствора Кребса (S.Schenker et al., 1989).

Проведенными в настоящей работе исследованиями по изучению влияния строфантина, суфана к ПКВ на сокращение изолированной папиллярной мышцы крысы при перфузии этанола, установлено,что введение этих кардаотошгаоских соединений в данных условиях приводит в различной степени к нормализации изучаемых показателей сократительной активности.

_7

Показано,что строфантин,суфан и ПКВ в разведении от I 10 М до I 10 М в растворе Кребса,содержащего 3 10 М этилового спирта, восстанавливали величину развиваемого изометрического напряжения и скоростные показатели до исходных величин, и несколько их превосходили. Следует отметить, что полное возвращение показателей к исходным величинам при добавлении строфантина произошло в концентрации 7 Ю-6).!, что соответствует CEgg гликозида^суфан нормализовал максимально развиваемую силу изометрического напряжения(Т) в концентрата! I 10_4Ы, ПКВ - в 3 10-4Н, что несколько выше,чем CEgQ исследуемых настеровдних препаратов. Однако наибольший прирост Т <рис.1> на 68,3% наблюдался лрй изучеиш взаимодействия суфаиа и этанола. Строфантин увэличи.чвя рассматриваемый показатель на 69,3% и ПКВ на 50%. Увеличение ¿шксималыю развиваемо« сшм изометрического напряжения в 1,5 paos происходило в концентрациях, сопоставимых с СЕб0 кордиотонжов. Однонаправленность яоменэнай времэшшх

- п -

Рис Л Влияние строфантине (I), суфено (П) и ШВ (Ш) не мексимяльио развиваемое изометрическое непряжение

I

изолированных пппиллярных мыйц крыс на фоне .этаноле.

показателей в опытах с этанолом и с кардиатониками привела к потенцированию этих влияний при их совместном применении.

Инотрошшй эффект суфана обусловлен его химической структурой, наличием в молекуле триптофана, стимулирующего процессы сокращения, за счет изменения протицаемости Са-каналов и клеточных мембран миокардаоцита, а также связан со способностью суфана обра-

п.

зовывать лабильные комплексы с Ca (Н.А.Горчакова, 1986).

Снижение инотрапной активности строфантина при взаимодействии с этанолом, по всей видимости, связано со снижением оубаин-чувствительного тока калия через клеточную мембрану, вызванного введением в раствор Кребса этанола (ö.HoCall, K.Ryan, 1937).

Таким образом, результаты данной серии экспериментов позволили не только подтвердить наличие значительного положительного инотропного эффекта у новых негликозидных соединений, но и установить их нормализующее влияние на сократительную активность изолированных папиллярных мыдац, сниженную этанолом.

На последующих этапах исследования проводились со строфантином и суфаном.

Переходя к изучено взаимодействия этилового спирта с кар-деотониками в условиях целостного организма было экспериментальна исследовано влитие этанола на токсичность изучаемых препаратов. Необходимость в проведете; данной серии исследований вызвана тем, что в некоторых публикациях, посвя^апшас взаимодействию , этилового спирта с лекарственными средствами, были представлены наблюдения клиницистов о росте побочных эффектов у дигиталисшис* препаратов при лечении алкогольной нардаомиопагаи(Н.П.Скакун, 1984).

D настоящей работе мзтодом биологического титрования определена летальная доза гликозада у интактных кивотнцх (129,3+3,03

мкг/кг) и при предварительном введении этанола (101,5+2,3 мкг/кг), т.е. толерантность кощек к токсическому действию строфантина снижается на 21,5%. Расчет биологической активности кардиостероида показал,что в условиях острой алкогольной интоксикации она возрастает на 27,7«, составляя 4,93+0,13 КЕД,по сравнению с 3,86+0,08 КЕД у интактных животных.

Вышеизложенное предположительно мокет быть связано с нарушением метаболизма гликозида в печени.При острой алкогольной интоксикации активность ферментов цитоплазматического рвтикулума печени, где происходит обезвреживание лекарственных средств, изменяется, что приводит к замедлению процессов дезинтоксикации,увеличению концентрации препаратов и их токсических производных в крови и ткекях (Н.П.Скакун и соавт., 1983, 1984,1985; H.Fujii et al.,1985; H.ChjiBy et al., 1986; B.Vrhovao, 1987; F.Kourounakis, E.Pekka, 1S87; S.Alt, 1990; D.Bagroi et al.,1990). Кроме того,и строфантин, и этиловый спирт угнетают К+-Ка+-АТФазу (T.J.Regan, 1984).

Токсичность суфана при острой интоксикации этанолом не возрастает.

Исследования по изучению гемодинамических эффектов строфантина и суфана в условиях острой и хронической алкогольной интоксикацщ! проведены после спраделвния стегат: и характера патологических сдвигов, вызванных предварительным одно- и многократным введением этанола.

Анализ проведенных, экспериментов показал, что внутривенное введение кроликам этилового спирта, начиная с 10 минуты и достигая максимума к 30 гзшуте, проводило к значительному угнетению насосной функции сердца и развитию обцециркуляторного обеспечения,которое на 30 ¡яшутэ эксперимента внрахэлось в снижении МОК на 44,6%,

УОК на 40,ЭХ, СИ на 43,5%, СиИ на 40,156, РИЖ на 56,5%, РУИЛЖ на 56,4Ж и росте ОПС на 32,2%. ЧСС достоверно не изменялась.

Выбранная модель хронической алкогольной интоксикации оказалась наиболее эффективной, т.к. она приводит к развитию 11 фазы

ч

гемодапшмической декомпенсации (А.К.Качаев, И.В.Левенец, 1991) с определяющим ее гипокинетическим типом нарушений центрального кровообращения. Результаты, полученные в эксперименте,свидетельствуют о снижении насосной функции сердца (МОК уменьшается на 14,4%,У0К -на 13,2%, СИ - на 12,3%, СиИ - на 9%, РШШ - на 12,9%, РУИЛЖ - на 7,4%), тенденции к гипертензии и увеличению параметров периферического сосудистого сопротивления. Тенденция к развитию брадикар-дии подтверждает имепциеся по этому вопросу данные литературы (В.Е.Дворников, 1986).

Но мнению Э.Я.Лаане (1986), однократный прием влкоголя приводит к децентрализации кровообращения. Т.Г.Троянов и соавт.(1990) считают, что в основе нарушений биомеханики сердца левит угнетение энергообразования и снижение Са2+ транспортной системы эндоплазма-тической сети. Расстройство микроциркуляторного русла и увеличение потребности миокарда в кислороде,вследствие усиления синтеза кате-холаминов при хронической алкогольной интоксикации, усугубляют явления гипоксии и приводят к усиления перекисного окисления липи-,чов, негативно отражаются на сократимости сердечной мышцы.

Исследования по изучению влияния строфантина и суфана на гемодинамику и работу сердца проведены в сравнительном аспекте.Полученные результаты свидетельствуют о достоверном усилении насосной функции сердца при использовании кардиотоников в норме и соответствуют данным имеющимся в литературе (С.Б.Французова, 1977,-Н.А. Горчакова, 1986).

Предварительно проведнные опыты по введению строфантина н дозе 0,1 мг/кг на фона острой алкогольной интоксикации,подтвердили полученные нами результаты о повышении токсичности строфантина.Ужа в этой дозе кардиостероид приводил к развитию нежелательных реакций в виде значительной брадинардии и появлению экстрасистол.

Восстановливаювде действие на все показатели работы сердца и системной гемодинамики при острой алкогольной интоксикация строфантин сказывал в дозе 0,05 мг/кг. Введение сердечного г.чико-знда после этилового спирта к 30 минуте регистрации приводило к увеличении МОК на УОК на 77,9%, СИ на 72,8%, СиИ на 77,5%,

РИЛН на 117%, РУИЛЖ на 127%, а также нормализации ЧСС и стойкому снижению ОПС. Значительный инотропный эффект строфантина в этих условиях связан, по-видимому, с его способностью восстанавливать насосну» функцию сердца и нормализовать обмен кальция.

Суфан при острой алкогольной интоксикации также оказывал стимулирующее действие на работу сердца и системную гемодинаьшку кроликов, несколько уступая строфантину по величине гемодашамичес-кого эффекта. По данным D.HcCall et K.Ryan (1987), острое введение этилового спирта уменьшает вход калия в ¡ивтку и повишаот внутриклеточную концентрацию натрия. Налиева соль м-сунцин-еи-триптофанз (суфан), вероятно, приводит к нормализации электролитного баланса и восстановлению насосной функщш сердца.

Как и в предыдущей серии опытов, в раздало работы по изучению гемоданг!.ических э$фоктов исследуема кардиотонкков на фоне хронической алкогольной интоксикации показано, что строфантин в большей стбпэни нормализует регистрируемые показатели.

Глжозидный карднотоник на фоне двухмесячного введения кроликам этанола, начиная с 10 »яшутн и достигая максимума ко по ми-

нуте после введения, увеличивал МОК на 33,9%, УОК на 42,7%, СИ на 33,8%, СиИ на 42,9%, РОТ на 42,9%, РУИЛЖ на 33,6%, снижая' САД и ОПС (на 21,41). Принимая во внимание способность сердечных глико-зидов нормализовать энергообеспечение и уменьшать явления гипоксии миокарда, можно предположить, что именно этот механизм лежит в основе указанных эффектов строфантина.

Суфан в меньшей мере, чем строфантин улучшал работу сердца и показатели гемодинамики у кроликов, подвергшихся хронической интоксикации этиловым спиртом.Снижение эффективности терапии суфаном мы склонны объяснять разнообразием патологических сдвигов на уровне метаболических процессов, возникающих при хроническом отравлении этанолом. Влияя на энергообеспечение и электролитный баланс миокарда, изучаемое соединение, вероятнее всего, не нормализует изменения в белковом и лшшдном обмене, не устраняет в полной мере дефицит микроэлементов и нарушения микроциркуляции.

Для выяснения первичных механизмов взаимодействия этанола и кардиотоников, их влияния на сократительную способность сердца сопоставляли с изменениями энергетического обмена миокарда (уровень шшотинамидных коферментов, адениловых нуклеотидов к неорганического фосфора).

Этиловый спирт и продукты его распада задерживают и изменяют направление многих биохимических реакций энергетического обмена. Причиной этих нарушений считают смещение соотношения НАДН/НАД в сторону редуцированного ковнзима. Изменение соотношения никотин-вмидных коферментов приводит к смещению равновесия всех КАД-зави-симых реакций, определяя баланс энергопродуцирухщих процессов синтеза и катаболизма. Метаболизм адениловых нуклеотидов, при однократном введении этанола, сдвигается в сторону их накопления, в не

деградации (Кега Yoshio et al.,1990), при этом сумма АМ.АМФ и АДФ не изменяется (J.Gvozdjak et al.,1989).

Выполненные исследования показали, что-этиловый спирт.введенный крысам один раз, приводил к снижению содержания АТФ, окисленных форм никотинамидных коферментов, редокс потенциала, адени-латного энергетического заряда (ДЭЗ) и соотношения АТФ/АДФ, а также росту уровня АДФ, АМФ, неорганического фосфора п восстановленных форм НАД.

В условиях экспериментальной модели хронической алкогольной интоксикации также были установлены сдвиги в показателях энергообмена. В отличие от вышеизложенных изменений, двухмесячное введение этанола приводило к снижению суши никотинамвдных коферментов,адэ-янловых нуклэотидов и неоранического фосфора. Показатели соотношения изменены в меньшей степени, чем при остром отравлении.

Изучение влияния строфантина, и. суфана'на биохимические показатели энергетического обмена миокарда крыс в условиях предварительного однократного и двухмесячного введения этанола позволило дифференцировать механизш первичной фармакологической реакции этих кардиотоничасиих соединений на фоне данных моделей алкогольной интоксикации, выявить аспекта'■ взаимодействия строфантина и суфана'с этиловым спиртом на уровне биохимических реакций.

Результаты кроведенных опытов свидетельствуют о том,что как яри остром, так и хроническом использовании этилового спирта выраженное восстанавлнвакгдев действие на систему накотинамидных кофар-ментоз оказывал строфантин (табл.1,2). Это обусловлено активацией сердочнкм гликозвдсм Ванных звеньев дыхательной цепи, определят« глгу.'ытсрпуя порестгсйку veтп^олнзмэ, направленную на сохранение энаргсобрззуюкей фуннцта в ткани сердечной ьтншцы <А.И.Черкес,I97S;

Тсйдицв I.

Влияние строфантина и суфена на содержание никотинемидных коферментов в миокарде крыс при острой (О.А.И.) и хронической алкогольной интоксикации (Х.А.И.)

Условия эксперимента Количество животных НАД (мкмоль/кг влажной ткани) НАД.+ НАД$_ НАЩ£+КАДЙ2

НАД + НАДЗ НАЦ'Н2 + НАЦ5-Н2 Сумма Н/К

Контроль ' 10 489+4,7 329+4,1 819+6,4 1,48+0,02

О.А.И. 10 351+3,4* 449+3,9* 799+4,7 0,84+0,01*

О.А.И.+строфантш ■10 492+6,9** ; 329+3,8** 822+8,9 1/9+0,02**

О.А.И.+суфен ■ 10 457+2,2** 355+2,7** 811+3,9 1,29+0,01**

Х.А.И. 10 391+5,2* 304+3,7* 704+5,6* 1,28+0,0"*

X. А. И. +строфантт 10 483+5,2*** 264+5,?*** 749+5,5 1,83+0,04***

Х.А.И.+суфан 10 454+4, I*®5 289+6,2*** 743+6,4 1,57+0,05***

I

Ш I

х - р< 0,05 по сравнению с контролем

хх - р< 0,05 по сравнению с острой алкогольной интоксикацией ?шх - р< 0,05 по сравнению с хронической алкогольной интоксикацией

Теблица 2.

Влияние строфантина и суфг.че на соцеряение адекшювых нукаеотицов и несргснического фосфора в шгакарце крыс при острой (О.Д.И.) и хронической алкогольной интоксикации

(Х.Л.Й.)

Услое;ш эксперименте Количество хглвот-них Адениловые нуклеотиди (мксль/кг пляжной 'пгяни 9 АЭЗ «моль/кг влажной ткрни

А1Ф АЦ$ АШ СУММА

Контроль О.А.Й. 0.А.И.+ строфрнтин 0.А.И.+ суфвн Х.А.И. Х.А.И.+ строфентин Х.А.И.+ суфан 10 10 10 Ю 10 Ю то. 2,18+0,06 1,31+0,03* 2,1В+0,06Ж 2,29+0,06х5 1,64+0,04* 2,17+р,0§^ 2,37+0,0^ 1,5М),09 1,62+0,09й5 1,73+0,10® 1,70+0,09* ¡1,31+0,0^' 1,33+0,03*® 0,89+0,16 1,47+0,12х 0,98+р,08х5 0,58+0,08® 1,16+0,09х 0,90+0,0^ 0,89+0,05 4,55+0,16 4,72+0,18 4,78+0,17 4,99+0,17 4,49+0,16 4, ¿%0,12 4,54+0,08 1^4+0,07 о,б9+р,оз* 1,37+0,07х3 1,35+0,07ю 0,99+0,05* 1,69+0,0^° 1,82+0,0?*' 0,65+0,02 0^8+0,01* 0,62+0,01ю 0,бЗЮ,01Х5 0,56+0,01* Ь,б&+р,о!?0 |0,67+0,0Г 27,5+1,09 39,0+0,99х 27,9+1,01кк 27,3^,88** 22,5+0,73* ;17,ЗЫ),бГ 18,12+0,4$**

л - рс 0,05 по сравнению с контроле^ I

йй - р< 0,05 по сравнению с острой алкогольной интоксикацией 3

I

«ж - р¿0,05 по сравнению с хронической алкогольной интоксикацией.

И.Ф.Полякова и соавт., 1988).

Отмеченное у суфана нормализующее действие на систему нико-тинамидных коферментов свидетельствует о стимулирующем влиянии интермедааторов цикла Кребса на процессы, окислительного фа сформирования .Увеличение содержания окисленных форм НАД !происходит в результате активизации электрон-транспортной функции, сопряженнойо синтезом АТФ и креатинфосфата и указывает, что фосфатакцепторный контроль дыхания обеспечивает также полноценность функционирования митохондрий (В.Н.Динник, 1987).

Идентичность изменений в аденилатной системе при введении строфантина и суфана, препаратов с разными механизмами действия, является следствием включения саморегулирующих процессов в системе 'адвниловых нуклеотидов, а не специфическим аффектом изучаемых препаратов (Л.М.Дмитриева, 1980).

Умеренные гемодинамическио эффекты суфана в условиях хронической алкогольной интоксикации сопровождались значительными изменениями в вданилаткой системе. Это подтверждается значительным увеличением АТФ, АЭЗ, и соотношения АТФ/АДО, а также снижением уровня АДФ, А},® и неорганического фосфора, по сравнению с таковыми показателями у крыс с хроническим отравлением этанолом.

Анализируя литературные данные и результаты собственных исследований, мокно-заключить, что повшзение уровня макроэргов, обусловлено, вероятно, интенсификацией ферментов цикла Кребса, ускорением образования АТФ путем рефосфорилирования АДФ и включения других "тунговых" механизмов выработки энергии, в частности, мобилизацией и окислением тканевых липидов(Л.Д.Лукьянова и соавт.,1982).

Учитывая вышеизложенное и то, что при хронической алкогольной интоксикации дыхательная цепь преключается на преимущественное

окисление янтарной кислоты (В.И.Шишов, 1978), благоприятное действие суфана может быть обусловлено: активацией энергопродукции за счет включения веществ в окислительные реакции,как субстрата окисления; повышением чувствительности сократительных белков к ионам

2+

кальция и накоплением Са на мембранах кардиомиоцитов.так как су-фан образует лабильные когшлексные соединения с данным биометаллом (Н.А.Горчакова, 1986).

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования подтвервдают наличие взаимодействия между этанолом и кардиотони-ческими соединениями на уровне метаболизма лекарственных веществ в печени, а также при действии на одни и те ке звенья патологических процессов, проявляющегося в изменении наблюдаемых эффектов.Использование этилового спирта в остром опыте потенцирует токсические эффекты строфантина. Антагонистические взаимоотношения между кар-диотоничесними средства?«! и этанолом в их влиянии на работу сердца, состояние системной гемодинамики и энергообеспечиванцио процас-сы, при острой алкогольной интоксикации определяются преобладающим действием строфантина и суфана,а при хроническом - этилового спирта, несмотря на улучшение в системе шшотинамидинх кофэрмэнтов и аденшювнх нуклеотидоп.

'Физиологический и биохимический анализ воздействия суфана показал, что соедшенпо может быть на только отнесено к кярдиотроп-шм средствам метаболитного типа действия, ко и показано для коррекции энергетических и функционалыпи сдвигов при алкогольном 'поражении сердца.

ВЫВОДЫ I. Этанол оказызаот прямое кардаодэпрессмвное действие, обратимо угнетая сократительную активность изолиропатгаш пгпглхпрши

-22-'

мышц крыс в концентрации 3 10_5М на ЗОХ.

2. Строфантин на фоне этанола нормализует изучаемые, параметры сократительной активности папиллярных .мышц крыс в концентрации 7 10-6М (СЕ50 гликозида); суфан - в концентрации - I 10-4М.

. 3. Производное никотиновой кислоты,ПКВ оСладазт положительным

_Г!

инотропным эффектом и в концентрации I ЮМ увеличивает максимально развиваемое изометрическое напряжение пагаллярыой мышцы крысы на 50%. ПКВ на фоне этанола нормализует все изучаемые параметры в концентрации 3 10~%.

.4. Этиловый спирт повышает токсичность строфантина на 21,6%, увеличивая биологическую активность кардиостеровда на 27,78.

5. Этиловый спирт максимально угнетает насосную функцию сердца на 30 минуте после внутривенного Еведошш, сникая МОК, УОК, СИ, СиИ, РШШ и РУ1ШЙ, не изменяя ЧСС к увеличивая ОПС.

6. При двухмесячном введешп: этилового спирта у кроликов развивается гемодинамическая декомпенсация с гипокияэткческям типом нарушения центрального кровообращения.

7. Строфантин и суфан на фоне острой алкогольной интоксикации восстанавливают насосную функции сердца и показателя гемодикачзки. ЕЩект сохраняется спустя 60 минут после инъекции кзрдиотснакоЕ. Такая же направленность изменений характерна для действия нзучаэ-.тх препаратов при хронической алкогольной интоксикации,

8. Строфантин и суфап в условно-терапевтических дозах при однократном введении крысам на фонэ острого и хронического отравления этанолом нормализуют содержание окисленных и восстановленных форм никотинамидных коферментов.

9. Строфантин и суфан оказывают протекторное действие в отно-. шении адонилатной системы миокарда в условиях хронической алкоголь

ной интоксикации, восстанавливая содержание АТФ, АДФ и ШЪ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние этилового спирта на токсичность строфантшш//<5армвколо-гия: состояние и перспективы исследований: Тез. докл. VI съезда фармакологов УССР.-Харьков, 19Э0.- С.265.

2. Методические подхода к разработке моделей гипоксических состояний миох?рда//,35рмзнол.коррекция гипоксических состояний: Тез.П Есасоюзн.конференции.-Гродно, 1991.-С.99-100. (Соавт.: А.И.Гри-нэпич, Н. А.Горчакова, И.В.Нкженковская и др.).

3. Метаболические препараты з фармакотерапевт',ноской коррекции нарушений сердечно-сосудистой систе>ы//Коррекция сердечно-сосудистых нарушений а ютетнке и эксперименте: Таз. сизшозяука-сонэща-яия.- Винница, 1991.-С.20. (Соавт. :Н.А.Горчакова, И.В.Ннженко-всхая, А.И.Гргаэвзч и др.).

4- Системный апализ молекулярных механизмов действия органических соединений из группы сердечно-сооудистнх средств//Тез.1 Всес. конференции по теоретической органической химии.- Волгоград, 1991.- С.457. (Соавт.: Н.А.Горчакова, А.И.Гришкич, И.В.Иягэп-кокская).

5. Брае?лзд1я етанолу г. серцево-судггшпдаи засобк.:ч//Фврмпц. журнал. -1592.-Я I.-С.54-56. .

"Пггпмед*, Полп.ч пгч.'П.Г>5. «)Я_г ,