Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции

□ОЗ165628

На правах рукописи

Клебанова Елена Михайловна

Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 МАР 2008

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава и ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологии

1(аучный консультант - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН ТУТЕЛЬЯН Виктор Александрович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

Соколов Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Небиридзе Давид Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

Погожева Алла Владимировна

Ведущая организация ГОУ ВПО Российский Университет дружбы народов Минобрнау-ки России

Защита состоится 16 июня 2008 г в 14 ч за заседании Диссертационного совета Д 001 002 01 в ГУ НИИ питания Российской академии медицинских наук по адресу 109240, Москва, Устьинский проезд, д 2/14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Научно-исследовательского института питания РАМН

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор биологических наук,

профессор В М Коденцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Сахарный диабет является одной из важнейших проблем здравоохранения в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе и в России Общее количество больных сахарным диабетом за последние 15 лет в Российской Федерации увеличилось в 2 раза В Российской Федерации по данным обращаемости в 2004 г насчитывалось 2 274 ООО больных сахарным диабетом, из которых 265 ООО приходилось на больных, страдающих сахарным диабетом тип 1 и 1 912 147 - на больных сахарным диабетом типа 2

Проведенные эпидемиологические исследования по распространенности сахарного чиабста в Москве [Дедов И И и соавт, 2005] показывают, что наибольшее количество бо шшх сахарным диабетом имеется в возрастной группе 40-49 лет и у наиболее трудоспособной части населения, в возрастной группе 30-50 лет, в 3-4 раза превышает регистрируемое

Мониторирование различных показателей сахарного диабета (распространенность, заболеваемость, смертность и др ) в течение 4-х лет в центральном округе г Москвы по-шолило установить, что средние показатели смертности среди больных сахарным диабе-10м в 1,5-3 раза выше, чем среди лиц без диабета При этом показатели смертности у мужчин составили 3,3%, у женщин - 3,2% [Кудряков С В , Сунцов Ю И 2001 ] Для 75% больных диабетом причиной высокой летальности являются сердечно-сосудистые заболевания. что объясняется недостаточным контролем углеводного обмена, нарушение которою является причиной развития сосудистых осложнений Исследования показали, что только 37% больных в США [Saydah S Н и соавт, 2004] и 31% больных в Европе [Liebl А и соавт, 2002] на протяжении длительного времени сохраняют показатели компенсации углеводного обмена (уровень HbAlc 6,5% или меньше), которые соответствуют рекомендациям ÍDF и ADA [International Diabetes Federation, 2005], тогда как у остальных (более 60%) течение сахарного диабета остается декомпенсированным, что создает благоприятные условия для формирования осложнений сахарного диабета

Основным компонентом патогенеза сахарного диабета типа 2 является инсулиновая резистентность, которая первична и имеет основное значение в инициации механизмов, приводящих к развитию диабета и его сосудистых осложнений

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, уровень артериального давления, наличие дислипидемии, физическое состояние и семейный анамнез по диабету Инсулинорезистеитность встречается и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушением обмена веществ, таких как ожирение, синдром Кушинга, ХПН, цирроз печени, ревматоидный артрит, сердечная недостаточность миотоническая дистрофия и др В исследованиях, проведенных Е Borona и соавт [1998], показано, что инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2 встречается у 83.9% нарушенной юлсрантности к глюкозе - у 65,9%, гиперхолестеринемии - 53,5%, гипертриглицеридемии - 84 2%, снижении липопротеидов высокой плотности - 88,1%, гиперурекемии - 62,8% и при артериальной гипертонии - 58% больных

Инсулиновая резистентность при сахарном диабете типа 2 более выражена у больных, страдающих абдоминальным или висцеральным типом ожирения Висцеральный тип ожирения сочетается с провоспалительным состоянием капиллярной дисфункции, последствием которой является, вероятнее всего, гипертензия и инсулиновая резистентность [de longh R Г и соавт, 2006] Висцеральная жировая клетчатка секретируег значительное ко-мичесгво гормонов, усиливающих проявления инсулиновой резистентности Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинорезистешность, секреция а-фактора некроза опухолей (ФНО) несомненна При этом любое изменение чувствительности к инсулину под влиянием различных факторов (прием лекарственных препаратов и

др ) немедленно вызывает изменение уровня гликемии в крови, приводит к изменению и скорости секреции инсулина

К настоящему времени за рубежом накоплено значительное количество данных о секреции гормонов жировой ткани. Однако в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о проведенных и проводимых исследованиях по данному вопросу

Настоящая работа направлена на изучение взаимосвязей секреции гормонов жировой ткани с инсулинорезистентностью и функциональной активностью р-клеток (ФАБ) поджелудочной железы

Базовым разделом диссертационного исследования является изучение ФАБ. инсули-иовой резистентности и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в условиях использования различных методов лечения и лекарственных препаратов для уточнения и обоснования патогенетически обоснованного алюритма назначения различных сахароснижающих средств в комплексной терапии диабета

Особое внимание уделено изучению изменения перечисленных показателей на фоне применения диетотерапии, что обусловлено необходимостью оценки потенциальной степени снижения ФАБ в плане риска развития возможных осложнений сахарного диабета и, соответственно, разработке эффективных подходов по их предупреждению

Вторым важным направлением диссертационного исследования является научное обоснование и разработка дифференцированных нормативов и методических рекомендаций для врачей терапевтов, кардиологов и эндокринологов для диагностики и терапии при сахарном диабете типа 2

Цель работы: изучение роли гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и оценка эффективности диетотерапии, природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды, бигуанидов, 1литазонов и мексикора в коррекции инсулиновой резистентности, функциональной активности р-клеток и секреции гормонов жировой ткани при этом заболевании

Задачи исследования

1 Изучить содержание гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от длительности и тяжести заболевания, а также у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2

2 Оценить зависимость степени выраженности инсулиновой резистентности и функциональной активности Р-клеток островков поджелудочной железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения диетотерапии,

3 Оценить терапевтический эффект мексикора на функциональную активность Р-клеток, состояние инсулинорезистентности, перекисное окисление липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2

4 Изучить состояние инсулиновой резистентности, функциональную активность р-клеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды

5 Исследовать динамику содержания гормонов жировой ткани на фоне лечения различными препаратами метформина (сиофор, формин) и тиазолидиндионов (актос)

6 Определить изменение состояния инсулиновой резистентности, функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани в зависимости от проводимой терапии

7 Разработать алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 в зависимости от клинического течения заболевания, степени выраженности инсулиновой резистентност и, функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и нарушений секреции гормонов жировой ткани

Научная новизна.

Работа является первым в РФ исследованием, направленным на изучение патогене-шческих механизмов развития ожирения и сахарного диабета типа 2, а именно степени выраженности инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани

Впервые показано, что нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуется повышением концентрации а-фактора некроза опухолей, лептина при одновременном снижении уровня адипонектина, сопровождающееся нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений при этом заболевании

Впервые получены данные о взаимосвязи содержания гормонов жировой ткани (леп-гина, растворимого рецептора к лептину, резистина, а-фактора некроза опухолей и грели-на) с массой тела и индексом массы тела у больных сахарным диабетом гипа 2, а также выявлено наличие адипоинсулярной обратной связи Полученные данные показывают возможность участия гормонов жировой ткани в патогенезе развития инсулиновой резистентности и ожирения

Впервые выявленные взаимоотношения между уровнем грелина и инсулина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 отражают влияние центрального ожирения на состояние инсулиновой резистентности

Впервые изучено влияние различных методов лечения (диетотерапия и медикаментозная терапия) на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности Р-кчеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2

Доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулиновой резистентности, свидетельствующие об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями

Впервые показано, что снижение гликемии натощак и уровня гликозилированного [ емоглобина, повышение секреции адипонектина, снижение иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности Р-клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии бигуанидами и глитазонами, которые могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений

Впервые изучена антиоксидантная эффективность мексикора, а также его влияние на функциональную активность р- клеток, состояние инсулиновой резистентности, углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2

Впервые показано, что углекислые воды, содержащие ионы гидрокарбоната, сульфата натрия и магния, стимулируют секрецию инсулина, повышают активность гексокиназы и 1ем самым улучшают транспорт глюкозы в ткани, а также влияют на процессы метаболизма глюкозы, улучшая процессы образования гликогена в печени

Практическая значимость.

На основе впервые проведенных исследований разработана и обоснована комплексная система диетического и медикаментозного лечения больных сахарным диабетом типа 2 индивидуализированная с учетом степени компенсации углеводного и липидного обмена, включающая использование стандартной гипокалорийной диеты, оптимально сбалансированной по содержанию макро- и микронутриентов медикаментозную терапию с применением глитазонов, бигуанидов и мексикора, а также применение сульфатногидро-карбоначной натриево-магниевой минеральной воды в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2

Проведенные исследования показали, что применение используемых в настоящей работе препаратов в комплексной терапии при сахарном диабете тина 2 позволяет снизить

уровень инсулинорезистентности, повысить функциональную активность р-клеток и улучшить динамику показателей гормонов жировой ткани

Полученные результаты по применению мексикора и его влиянии на ферменты ан-тиоксидантаой защиты позволяют рекомендовать его в комплексной терапии при сахарном диабете типа 2

Улучшение состояния липидного обмена, степени выраженности иясулиновой резистентности, ФАБ и секреции гормонов жировой ткани оказывает положительное влияние на течение ангиопатий у больных сахарным диабетом типа 2, замедляя их прогрессирова-ние и позволяя, таким образом, сохранить работоспособность больных, повысить качество их жизни, отсрочить наступление периода инвалидизации, что приводит к значительному сокращению материальных затрат общества на лечение и реабилитацию больных при этом заболевании

По материалам работы опубликованы методические рекомендации и пособия для врачей, утвержденные Минздравсоцразвития России, а также три руководства для врачей - «Диабетология» (М Медицина, 2000), «Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний» (М Медицина, 2003) и «Лечение сахарного диабета и его осложнений» (М Медицина, 2005)

Результаты научно-исследовательской работы применяются при лечении больных в отделениях эндокринологии 67-й городской клинической больнице, диагностическом клиническом центре №1, отделении болезней обмена веществ Клиники лечебного питания ГУ НИИ питания РАМН

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Впервые доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии при одновременном снижении содержания иммунореакгивного инсулина и уменьшении индекса инсулинорезистентности,свидетельсвующее об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями

2 Нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуются повышением концентрации а-ФНО и лептина при одновременном снижении уровня адипонектина, что сопровождается нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений

3 Улучшение показателей углеводного обмена (гликемии натощак и уровня глико-зшшрованного гемоглобина), повышение секреции адипонектина, снижение иммунореак-тивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности 6-клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии глитазонами и бигуанида-ми, которые могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений

4 Включение в комплексную терапию больных сахарным диабетом типа 2 сульфат-ногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды сопровождается повышением ФАБ, снижением НИР, содержания лептина и а-ФНО

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII (М , 2001), XII (М , 2005) и XIII (М, 2006) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на VI Международной конференции «Биоантиоксидант» (М, 2002), на Московской международной конференции «Биотехнология и медицина» (М , 2006), на I Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов «Диетология проблемы и горизонты» (М, 2006), IX Всероссий-

ском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (М , 2007) и на конференции кафедры эндокринологии ФППО в ММА им И М Сеченова

По материалам диссертации опубликовано 59 научных работ, из них 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 21 - в других изданиях, а также 3 - Руководства для врачей, 9 - пособий для врачей и методических рекомендаций, 6 - в материалах научных и международных конференций

Получен 1 патент Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена (патент на изобретение № 2185826)

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из 399 наименований, в т ч 386 зарубежных Работа изложена на 175 стр основного текста, содержит 30 рисунков и 31 таблицу

Исследования проведены в 1999-2006 гг на кафедре эндокринологии ФППОв ММА им И М Сеченова и ГУ ЭНЦ РАМН в соответствии с планом утвержденных научно-исследовательских работ «Изучение нарушений липидного обмена, инсулиновой резистентности, перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и возможных путей их метаболических коррекций»

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В условиях ДЬСЦ №1, 1-го и 2-го эндокринологических отделений 67 городской больницы г Москвы и клинике института диабета ЭНЦ РАМН было обследовано 440 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, которым после клинического обследования назначалась различная терапия (диета, мексикор, применение среднеминерализо-ванной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной питьевой лечебной воды, а также пероральных сахароснижающих препартов, применямых для лечения сахарного диабета метформин (формин, сиофор) и пиоглитазон (актос) Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании Обследование и лечение больных проводилось в период их госпитализации или в условиях амбулаторного наблюдения в зависимости от клинических проявлений заболевания

Диагноз сахарного диабета основывался на данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования больных (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови), включая содержание глюкозы в крови и моче, а также уровень гликозилиро-ванного гемоглобина в крови Для оценки степени компенсации сахарного диабета использовали критерии, предложенные экспертами Европейской фуппы по политике в области диабета Международной Федерации диабета [IDF, 1999]

Группа больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на диетотерапии в течение 3-х месяцев, включала 30 больных (21 женщина и 9 мужчин) с впервые выявленным сахарным диабетом в возрасте от 42 до 70 лет (в среднем 58,8±8,9 лет) Длительность сахарного диабета у обследованных этой группы колебалась от 1 месяца до 5 лег Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии является дополнительным свидетельством о наличии у них легкой формы сахарного диабета типа 2 Помимо сахарного диабета у 14 больных отмечалось наличие гипертонической болезни 1-2 ст, у 14 - ишемической болезни сердца, у 2-диабетической полинейропатии, у 4-х жирового гепатоза печени

Больным была рекомендована стандартная гипокалорийная диета (20-25 ккал на 1 кг массы тела, 1600-1800 ккал/сут) с исключением из рациона быстровсасываемых легкоусвояемых углеводов и адекватным количеством пищевых волокон (25 г/день) Содержание

белков, жиров и углеводов в диете составило 16%, 30% и 54% от энергетической ценности рациона соответственно Из общего количества жиров около 40-50% приходилось на жиры растительного происхождения Больным рекомендован 4-5 кратный прием пищи с равномерным распределением пищевых веществ и калорийности в течение дня

Исследования по применению мексшсора (номер регистрации 0012451/01-2002 от 29 03 02) были проведены у 20 больных сахарным диабетом типа 2 двойным слепым методом Больные были рандомизированы на две группы по 10 человек в каждой Исследование проведено слепым методом, т е одной группе был назначен вначале мексикор в дозе ОД г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата) У всех обследованным больных проводилось определение показателей углеводного обмена (глюкозы, гликозилированного гемоглгобина и ИРИ), липидного обмена (общего холестерина, трипшцеридов и холестерина высокой плотности) и ПОЛ (малоновый диальдегид и диеновые конъюгаты), а также оценивалась активность ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютати-онпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмина)

Натуральная минеральная вода «Донат Мё» (далее СГНМ вода), изготовитель Источник-Донат в Рогашской Слатине, Ко) щека д. <1 /а.о Колинска, Словения, Сертификат соответствия № РОСС 81СН01В31702 Орган по сертификации РОСС СН0001 11СН01 №4242455 ГОСТ Р 50480-92, по химическому составу относится к среднеминерализован-ной (М 13,07 г/дм3) сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой (НСОз 73, 802 4 26,

56, №+ 34 мг экв %), со слабокислой реакцией среды (РН 6,6), содержит в значительных количествах магний (М§2+ 1174 мг/дм3) и повышенных количествах - кремневую кислоту (НзвЮз 195 мг/дм3) Указанная минеральная вода уникальна по содержанию хорошо усваимо-го магния в активной ионной форме - более 1000 мг/л При этом магний находится в

воде, которая содержит большое количество гидрокарбоната (НСОэ-) 7790 мг/л и более 100 мг/л собственной углекислоты (С02) в источнике, а в бутилированном виде - до 3620 мг/л Кроме того, минеральная СГНМ вода содержит также многочисленные макро- и микроэлементы - натрий (№+ 1565 мг/л), кальций (Са2+ 0,375 мг/л), литий (1л 2,4 мг/л), бром (Вг-0,42 мг/л), фтор (Т-0,2 мг/л), сульфат во/' -2200 мг/л), йодид (1-0,12мг/л)

Влияние минеральной СГНМ воды изучалось на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности р-клеток и секрецию гормонов жировой ткани изучено у 20 больных (13 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 50 до 75 лет (в среднем - 63,8± 4 5 лет), страдающих сахарным диабетом типа 2 с длительностью заболевания от 2 до 9 лет После первичного обследования больным в течение не менее 4-х недель подбиралась соответствующая терапия, необходимая для сохранения компенсации сахарного диабета В последующем 14 больных находились на диетотерапии, у 6 больных сохранение компенсации сахарного диабета наблюдалось лишь при приеме различных сахароснижающих препаратов, из которых 1 больной находился на инсулинотерапии и 5 больных - на терапии пероральными сахароснижающими препаратами Контрольная группа включала 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин), Средний возраст которых составил 60,3±3,8 года Средняя длительность заболевания сахарным диабетом составила 6,4±1,2 лет

У всех больных наряду с диетотерапией применялись пероральные сахароснижаю-шие препараты (глибенкламид и реклид) Продолжительность лечения составила 12 недель

Изучали влияние лечения метформином (формином - регистрационный №013733/012002 от 14 02 02) фирмы «Плива» в течение 12 недель на состояние углеводного и обмена липцдов у больных сахарным диабетом типа 2 Обследовано 262 больных (мужчин 71 и женщин 191, соответственно 27,1 и 72,9%) сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 20 до 65 лет, в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет Помимо этого, у 26 обследованных больных на фоне терапии формином изучали содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и а-ФНО

Влияние метформина (еиофора - регистрационный №013674/01 -2002 от 30 01 02) на состояние углеводного и липидного обмена, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной системы изучали у 30 больным сахарным диабетом типа 2 (7 мужчин и 23 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет Средний возраст больных составил 54 0±4,7 года В возрастной группе 41-50 лет обследовано 2 мужчин и 6 женщина В возрастной группе 51-60 лет обследовано 5 мужчин и 6 больных женского пола и в возрасте 61 и старше - 11 женщин Средняя длительность заболевания составила 9,0±4,7 лет При этом у 10 больных (6 мужчин и 4 женщины) был впервые выявленный сахарный диабет, которые на момент обследования не получали никакой медикаментозной терапии и находились на диете У 8 больных (1 мужчина и 7 женщин) длительность сахарного диабета была от 1 г до 5 лет, у 3 больных (женщины) длительность заболевания составляла от 5 до 10 лет и у 9 больных (женщины) - свыше 10 лет Все больные указанной группы имели избыточную массу тела (ожирение 1-3 степени)

У 30 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 изучали содержание перечисленных гормонов в сыворотке крови, состояние инсулиновой резистентности и функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы на фоне приема пиоглитазона (акто-са - регистрационный №-011988/01 от 15 04 05)

Клинический анализ крови с качественной и количественной оценкой форменных элементов проводили на анализаторе «Coulter SM» (Франция)

Клинический аиалнз мочи и биохимическое исследование мочи проводили на автомагическом анализаторе «Uroscan - 1200» (Швеция) с определением физико-химических свойств мочи, состава ее осадка и протеинурии

Биохимическое исследование крови проводили на многофункциональном автоматическом анализаторе «Labsystem» (Финляндия) с использованием коммерческих наборов той же фирмы или иммуноферментном и биохимичесом анализаторе «Abbot Spectrum» Помимо основных биохимических показателей (электролиты, печеночные ферменты и др) проводили количественное определение показателей, отражающих липидный спектр сыворотки крови у обследуемых больных содержание общего холестерина (оХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов в сыворотке крови

Для оценки состояния углеводного обмена у обследованных больных использовали показатели гликемии в плазме крови натощак и через 2 ч после приема пищи («ХИТАЧИ 912, ROCHE) и гликозилированного гемоглобина HbAlc, в крови определяли с помощью ионообменной хромотографии на анализаторе (Abbott Laboratories, США), а также на аппарате аппарат Diastat "Bio-Rad (США) или с помощью прибора DCA 2000 Analyzer (Bayer) методом латексного ингибирования иммуноагглютинации с помощью Hemoglobin Ale Reagent Kit (Bayer) Наряду с этим у некоторых больных дополнительно определяли содержание фруктозамина в сыворотке крови колориметрическим методом по кинетике реакции с тетразолием нитросиним с использованием стандартной гипергликемической сыворотки (Boerhinger Mannheim,GmbH, Германия)

Уровень лептина, растворимого рецептора к лептину и грелина определяли в лаборатории гормональных исследований ЭНЦ РАМН (зав - проф , д м н Н П Гончаров), биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН (зав - А В Ильин) и лабораторно-диагностической лаборатории ММА им И М Сеченова (зав - канд мед наук Е П Гитель) с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для определения с помощью иммунно-ферментного анализа, содержание a-фактора некроза опухолей (а-ФНО) - с помощью стандартных наборов фирмы "Biosource" (Бельгия), определение адипонекгина, резистина - с помощью стандартных наборов фирмы «BioVendor» также для определения с исполь-юванием иммунно-ферментного анализа (ИФА)

У всех обследованных больных определяли до и в конце наблюдаемо! о периода массу и индекс массы тела (ИМТ = масса тела в кг/длина тела в м2)

Кроме того, использовали специальные методы исследования по определению концентрации малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой - о накоплении вторичного продукта ПОЛ судили по изменению интенсивности окраски в результате взаимодействия МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде с использованием спектрометрирования

Активность супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы в эритроцитах измеряли по реакции восстановления нитросинего тетразолия с использованием реактивов фирмы «Randox» Кроме того, определяли состояние системы церулоплазмия-трансферрин, которая, как считают многие исследователи, является главной антиоксидантной системой сыворотки крови Определение уровня железа и железосвязывающей способности (ОЖСС) сыворотки крови позволило судить о функциональном состоянии трансферина

Для оценки функционального состояния второго компонента антиоксидантной системы сыворотки - церулоплазмина использовали метод Джонсона с определением кинетики оптического поглощения на спектрофотометре «Бекман DU-7», при длине волны 458 нм в течение 10 мин Ферроксидазная активность церулоплазмина и содержание железа также определялось методикой с использованием указанного спектрофотометра «Бекман DU-7) и реактивы фирмы «Sigma»

Определение функциональной активности ß-клеток (ФАБ) и индекса инсулинорези-сгентности (ИИР) у обследованных больных проводили по методу НОМА (homeostasis model assessment), предложенному DR Matthews и соавт [1985], для чего проводили определение содержание глюкозы натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных Состояние ФАБ оценивали по формуле, предложенной D М Matthews и соавт [1985]

ФАБ = 20 х ИРИ ( мкЕД/мл ) гликемия натощак (ммоль/л)-3,5

Для определения коэффициента индекса инсулинорезистентности (ИИР) у больных наряду с определением гликемии натощак был определен уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови С целью получения дополнительных данных о функциональой активности ß-клеток на фоне терапии сахароснижающими препаратами проводили также определение содержания С-пептида в сыворотке крови Степень выраженности инсулинорезистентности определяли по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле, предложенной D М Matthews и соавт [1985], где

ИИР = гликемия натощак (ммодь/л) х ИРИ (мкЕД/мл) 22,5

При обработке полученных результатов использовали методы параметрического и непараметрического статистического анализа Определяли среднюю арифметическую (М), квадратичное отклонение средних величин, среднюю ошибку средней арифметической (ш), минимальное и максимальное значение исследуемого признака и определения достоверности О достоверности различий использовали критерий t-Стьюдента Различия меж-д> выборками принимались как достоверные при р<0,05 Математическая обработка результатов осуществлялась с помощью персонального компьютера с использованием программ в среде Exell 5,0 и Statistica for Windows 4,3 и программный пакет SPSS 1) 5 (SPSS inc/USA)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Состояние углеводного обмена, инсулиновой резистентности, функциональной активности 0-клеток, секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.

Для изучения влияния диеты на состояние перечисленных процессов была сформирована контрольная или группа сравнения, представленная 30 больными сахарным диабетом гипа 2 и находящимися в течение 3-х месяцев на диетотерапии

Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии являлось дополнительным свидетельством о наличии у них легкой формы сахарного диабета типа 2 Физиологическая диета была рекомендована всем больным указанной группы

Наряду с назначением диеты всем больным были проведены групповые или индивидуальные беседы, в которых были представлены необходимые сведения по контролю сахарного диабета и необходимостью периодического его осуществлению в амбулаторных условиях

Динамика показателей углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии представлена в таблице 1

Таблица 1.

Динамика показателей углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии.

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р

I ликемия натощак (ммоль/л) 7,4+1,11 6,69 ±1,11 0,01

Гликогемоглобин (в %) 6,88 +0,51 6,69+0,77 0,34

Как видно из данных представленных в табл 1, у больных сахарным диабетом типа 2 получающих диетотерапию, отмечено статистически достоверное снижение гликемии натощак при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина Представленные данные свидетельствуют о том, что поддержание достаточной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 возможно при условиях мотивированного и правильно проводимого лечения диетой

На фоне диетотерапии отмечалось статистически достоверное снижение массы (с 80 2 до 77,57 кг, Р=0,001), индекса массы тела (с 29,86 до 29,02, Р=0,02) и отношение объема талии к объему бедер (с 0,87 до 0,86 , Р=0,006)

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии только диетой сопровождалось улучшением показателей функции р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 2

Таблица 2.

Показатели функциональной активности р-клеток и иммунореактивного инсулина у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии.

Показатели Исходно (М±т) Через 3 мес Диетотерапии Р

ИРИ мкЕД/мл 17,3 ±9,46 14,34+6,3 0,01

С-пептид нг/мл 2,61 +1,48 2,72+0,94 0,92

Индекс ФАБ 88,71 84,26 >0,05

Индекс ИИР 5,68 4,26 <0,05

Отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови

Снижение содержания ИРИ в сыворотке крови и уменьшение показателя ФАБ являются отражением снижения потребности в инсулине, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена

По нашему мнению, полученные результаты свидетельствуют о том что у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся длительное время на диете, действительно имеет место ситуация, сопровождающаяся снижением потребности организма в инсулине

Подтверждением этому может служить статистически достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности, свидетельствующее о том, что метаболизм глюкозы на периферии в условиях диетотерапии улучшается

Таким образом, длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии в среднем при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулинорезистентности

Важным в установлении возможных причин снижения инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2, наблюдаемой на фоне применения диеты, явилось изучение содержания гормонов жировой ткани и грелина в условиях проводимою лечения Динамика содержания лептина и растворимого рецептора к лептину представлена в таблице 3

Таблица 3.

Динамика содержания лептина и его растворимого рецептора у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии

Показатели Исходные данные Через три месяца после лечения Р

Содержание лептина в сыворотке крови, нг/мл 28,21+18,24 22,10+13 21 0,03

Содержание растворимого рецептора к лептину, нг/мл 9,8+3,75 7,91+2,23 0,026

Как видно из полученных данных, у больных сахарным диабетом при соблюдении диеты отмечалось статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови лептина и растворимого рецептора к лептину

Наблюдаемое снижение уровня лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови обследованных больных обусловлено уменьшением массы тела

Таблица 4

Содержание адипонектина, а-ФНО, резистина и грелина у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии

Показатели Исходно В конце периода наблюдения Р

Содержание адипонектина в сыворотке крови, мкг/мл 20,68+6,87 23,89+7,92 0,08

Содержание резистина, нг/мл 30,6+9,78 28.67+8,25 0,19

Содержание а-ФНО в сыворотке крови, пг/мл 31,6+19,62 37,25+23,93 0,08

Содержание грелина в сыворотке крови, ш/мл 37,9+16,8 23,89+9,91 0,05

Отмечалось повышение содержания а-ФНО и адипонектина а также снижение резистина и грелина, что оказалось статистически значимым (Р=0,05)

Выявленное повышение концентрации а-ФНО может быть одним из факторов, способствующих, с одной стороны, сохранению инсулиновой резистентности при сахарном диабете, а, с другой стороны, дальнейшему ухудшению секреторной функции р-клеточного аппарата поджелудочной железы

В подтверждении этому предположению могут служить данные о содержании ИРИ в сыворотке крови и индекс ФАБ

Выявленное снижение уровня резистина является статистически недостоверным (Р=0,19)

Сохранение высокого содержания резистина в сыворотке крови у больных, находящихся на диетотерапии, можно считать дополнительным фактором в поддержании инсулиновой резистентности

У обследованных больных отмечается повышение уровня адипонектина в сыворотке крови, что может в значительной степени нивелировать отрицательное влияние а-ФНО на степень выраженности инсулиновой резистентности

Адипонектин является почти единственным гормоном жировой ткани, наличие которого нейтрализует влияние других гормонов (резистина, а-ФНО и др) на степень выраженности инсулиновой резистентности

Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у обследованных нами больных сочетается с повышением индекса инсулиновой резистентности, что соответствует наблюдениям А 8п^11а1 и соавт (2005)

Установлено статистически значимое снижение содержания грелина в сыворотке крови

Уровень грелина в крови отрицательно коррелирует с индексом массы тела и его концентрация в сыворотке крови повышается при голодании и снижается при приеме пищи или нагрузкой глюкозой

Его содержание снижается также при ожирении в сочетании с сахарным диабетом и без сахарного диабета

Эти изменения в секреции грелина прямо противоположны уровню дентина в сыворотке крови и позволяют считать, что оба эти гормона участвуют в регуляции энергетического баланса в организме

Лептин и грелин принимают участие в регуляции аппетита лептин угнетает аппетит, а грелин имеет противополжное действие

Таким образом, результаты исследования показывают, что на фоне диетотерапии у обследованных нами больных сохранялось состояние компенсации углеводного обмена, однако при этом отмечена тенденция к снижению индекса ФАБ, повышение содержания а-ФНО и резистина, сопровождавшееся повышением уровня адипонектина в сыворотке крови

Снижение степени выраженности инсулиновой резистентности (с 5,68 до 4,26, 3<0,05) является суммарным проявлением уменьшения массы, индекса массы тела и отношения объема талии к объему бедер, а также сохраняющейся компенсацией углеводною обмена и изменением профиля секреции гормонов жировой ткани, в частности, умеренным снижением концентрации резистина и повышением уровня адипонектина в сыворотке крови

Полученные нами данные согласуются в целом с результатами проспективного исследований по изучению влияния интенсивной терапии сахарного диабета на состояние гликемического контроля и прогрессирование сосудистых осложнений [1ЖР08 1998] показавшего, что течение диабета не стабилизируется после его манифестации и продол-жае1 прогрессивно ухудшаться в условиях недостаточной компенсации углеводного обмена при этом заболевании

2. Влияние мексикора на функциональную активность р-клеток, инсулиноре-зистентность, содержание липидов, их перекисное окисление и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.

Мексикор (номер регистрации 0012451/01-2002) является капсулированной формой синтетического антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, который применялся нами в комплексной терапии сахарного диабета типа 2

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных применению мексикора у больных сахарным диабетом типа 2 для коррекции нарушений липидного обмена и окислительного стресса

Исходя из этого, большой интерес представляло проведение исследований с целью получения дополнительных данных по влиянию мексикора на функциональную активность р-клеток, состояние инсулинорезистентности, лидный обмен, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты, необходимых для расширения клинических показаний применения мексикора, в частности, для нормализации липидного обмена, снижения интенсивности перекисного окисления липидов и улучшения компенсации сахарного диабета

Лекарственная форма препарата мексикор - представляет собой желатиновую капсулу, в которую помещен мексидол как активное начало в количестве 0.1 и вспомога-гечьные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным комитетом Минздрава РФ, в частности, крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокис-лый и тальк

Исследования по применению мексикора были проведены у 20 больных сахарным диабетом типа 2 двойным слепым методом Больные были рандомизированы на две I руппы по 10 человек в каждой

Исследование проведено слепым методом, т е одной группе был назначен вначале мексикор в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата)

Всем обследованным проводилось определение показателей углеводного обмена (глюкозы, гликозилированного гемоглгобина и ИРИ). липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и холестерина высокой плотности), перекисною окисления липидов (ПОЛ - малонового диальдегида и диеновые конъюгаты) и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютатионпероксидазы, су-пероксиддисмутазы и церулоплазмин)

Через 3 месяца вновь проводилось биохимическое исследование и больным, получавшим активный препарат мексикор, назначалось плацебо, а больным, получавшим до этого плацебо, был назначен активный препарат мексикор

Влияние мексикора, применяемого после плацебо, на показатели углеводного обмена, ФАД и ИИР у наблюдаемых больных представлено в таблице 5

Таблица 5.

Влияние мексикора на показатели углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2

Показатели Исходно После плацебо После мексикора Р

I люкоза, иоль/л 10,17+3,17 8,45+1,97 6,84+1 57 <0,05

ИРИ, мкЕД/мл 24,2+8,19 23,7+1,99 19,27+5,98 <0,05

ФАБ 72,5 95,75 115,38 <0,05

ИИР 10,9 8,9 5,85 <0,05

Динамика показателей углеводного обмена, ФАД и ИИР у больных получавших терапию мексикором, а затем плацебо представлена в таблице 6

Таблица 6.

Динамика показателей углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема мексикора и плацебо

Показатели Исходно После мексикора После плацебо Р

Глюкоза, ммоль/л 10,37 ±3,97 8,24+2,71 8 29+2,93 <0,05

ИРИ, мкЕД/мл 26,72+7,21 19,72+3,45 20,87+3.95 <0 05

ФАБ 76 83,2 87,1 <0,05

ИИР 12,3 7,22 7,68 <0,05

Данные, представленные в таблицах 5 и 6, показывают, что терапия мексикором сопровождается статистически достоверным снижением содержания глюкозы в крови при одновременном снижении уровня ИРИ в сыворотке крови и повышении ФАБ

Улучшение компенсации углеводного обмена является результатом повышения >тилизации периферическими тканями глюкозы, о чем свидетельствует досговерное уменьшение показателей инсулинорезистентности

Динамика показателей липидного обмена, продуктов ПОЛ и активность ферментов ангиоксидантной защиты у больных, получавших плацебо с последующим назначением мексикора, представлена в таблице 7

Таблица 7

Динамика показателей углеводного и липидного обмена, продуктов ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной защиты у больных иа фоне приема плацебо

и мексикора

Показатели До лечения После плацебо % измен После мексикора % измен

Холестерин, ммоль/л 5,94+0,83 5,78+1,156 -2.7 4,64+0,7 -21,9*

1риглицериды, ммоль/л 2,75+0,12 2,6+0,13 -5,5 1,68±0,78 -39,0*

ХС ЛПВП ммоль/л 1,71+0,38 1,8±0,5 +5.2 2,05+0,54 +19,8*

а-токоферол Мкг/мл 12,3+2,7 13,82+2,17 +12,3 17,34+2,53 +40,9*

1 лютатион перок-сидаза, мкЕД/мл 4,33+0,65 4,49+2,0 +3,6 4.97+1.28 +14,7*

Супероксиддис-мутаза, ед акт /НЬ 5767,08+1176,2 6252,33±818 16 +8,4 6523+859,83 + 13,1*

Каталаза, мкмоль Н2О2 /мг НЬ 466,6+201,3 415,5+219,08 -11,0 1016,5+548,2 +218*

ГВАИБ-МДА, мкМ/мл 0,47+0,13 0,38+0,11 -19,15* 0,3±0 07 -36,2*

Диеновые Конью-I агы, нмоль/мл 56,66+24,33 49,25+21,91 -13,08* 17,75±7,75 -68,7*

I емоглобин А1, % 13,44+3,3 10,75±2,48 -20,1* 8,79+1,47 -34 6*

I люкоза, ммоль/л 10,17 ±3,17 8,45±1,97 -17%* 6,84±1,57 -32,8*

* - Р<0,05

Изменение показателей углеводного и липидного обмена, продуктов ПОЛ активность ферментов антиоксидантной защиты у больных, получавших мексикор, а затем плацебо, представлено в таблице 8

Таблица 8

Показатели липидного обменов, ПОЛ и системы АОЗ у больных сахарным диабетом на фоне терапии мексикором и плацебо

Показатели До лечения После мек-си-кора % После плацебо %

Холестерин, ммоль/л 6,45+0,43 4,66 +0,69 -27 8* 5 46+1 36 -154

Триглицериды, ммоль/л 2,27+0,39 1,86 ±0,42 -18 1" 2 24+1 06 -1 4

Холл ЛВП, ммоль/л 1,73+0,27 1,89+0,29 +9 2 1 56+0,57 -9 9

а-токоферол, нг/л 13,175+3,12 1892+26 +43 8* 14 48+2 59 +9 9

Глютатионпероксида-за, Ме/моль НЬ 4,4+0,72 4 95 +1 0 +12 5* 3,9*¡±0 72 -103

Супероксиддисмута-за, ед акт /НЬ 7041,0+1396 7804,8 ±1669 0 + 10,8* 6142,8±810,6 -12 8*

Катал аза, мкмоль №02 /мгНЬ 363,37+208,12 1850,25 ±2090,93 +509 2* 498 75+273 1 +37 2*

1 ВАКв-МДА, мкМ/мл 0 425+0 124 0,28 +0,103 -33,4* 0 253±0 124 -40 5*

Диеновые коньюгаты, нмоль/мл 58,375+24,71 26 875 ±9,375 -46 03* 40 0±30 0 -31,58*

Гемоглобин А1, % 10 53+182 8,4+1 1 -20,23* 7 47+3,2 -29,1*

Г люкоза, ммоль/л 10,37+1,82 8,4+1,1 -19%* 7.47+3 2 -28%*

* - Р<0,05

Как видно из данных, представленных в таблице 7 и 8, под влиянием терапии мексикором наблюдается статистически достоверное снижение липидов в сыворотке крови, показателей ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты

Следует отметить, что на фоне плацебо уровень МДА и диеновых коньки атов в плазме крови уже достоверно снижается, что, вероятнее всего, обусловлено улучшением показателей углеводного обмена

Результаты проведенных исследований показывают, что на фоне применения мек-сикора наблюдается снижение содержания в сыворотке крови уровня общего холестерина. триглицеридов, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также повышения активности ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы, глютати-онпероксидазы и каталазы, при одновременном повышении функциональной активности Р - клеток островков поджелудочной железы, уменьшении степени выраженности инсу-линовой резистентности и улучшении компенсации сахарного диабета что подтверждалось снижением уровня гликемии и гликозилированного гемоглобина

Возможность коррекции мексикором нарушений углеводного и липидного обмена, а юкже окислительного стресса (показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты) инсули-новой резистентности и ФАБ у больных сахарным диабетом типа 2 впервые установлена проведенными нами исследованиями

Действие мексикора, как препарата, обладающего антиоксидантной активностью, достигается за счет прямого влияния на снижение скорости перекисного окисления липидов, л также за счет повышения активности ферментов антиоксидантной защиты и

уменьшения степени выраженности инсулиновой резистентности Гиполипидемический эффект мексикора проявляется снижением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных При применении мексикора отмечается улучшение компенсации сахарного диабета, за счет его влияния на уменьшение скорости глико-шлирования белков, улучшения транспорта глюкозы в периферические ткани, вероятно, за счет активизации функции глюкозных транспортеров и, в частности, глюкозного транспортера 4 типа (ГЛЮТ-4)

Таким образом, проведенные исследования четко показали, что мексикор помимо чипидснижающего действия обладает достаточно выраженным антиоксидантным эффектом, о чем свидетельствует повышение активности ферментов антиоксидантной защиты и снижение показателей перекйсного окисления липидов

Уменьшение инсулиновой резистентности сопровождается компенсацией углеводного обмена, при одновременном улучшении показателей функциональной активности р-клеток

Достоверное уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у наблюдаемых больных под влиянием терапии мексикором приводит к достоверному снижению гиперинсулинемии и улучшению ФАБ

Перечисленные эффекты мексикора позволяют считать, что препарат должен широко применяться в комплексной терапии сахарного диабета типа 2, особенно в случаях заболевания, сочетающегося с дислипидемией и выраженной инсулиновой резистентностью

3. Динамика состояния функциональной активности Р-клеток, инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды.

СГНМ вода - натуральная природная минеральная вода, относится к средне-минерализованной, сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой, содержит в значительных количествах магний и кремний

В исследование были включены 20 больных После первичного обследования больных была оптимизирована сахароснижающая терапия и назначалось лечение минеральной СГНМ водой

Больные были рандомизированы в две группы по 20 чел в каждой, одна из которых являлась контрольной и проводимая терапия в этой группе оставалась в течение всею наблюдаемого периода без изменений, тогда как больным основной группы - в компексную терапию был назначен прием минеральной воды по 1/3 стакана 3 раза в день перед приемом пищи

Больным наряду с диетотерапией применялись пероральные сахароснижаюшие препараты (глибенкламид и реклид) Продолжительность лечения составила 3 месяца Исследования проводили в рамках открытого контролируемого испытания

Таблица №9.

Показатели состояния углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема минеральной воды

Показатели Группа больных Исходно Через 3 мес после лечения Р

Гликемия натощак, ммоль/л Основная 6,61 +1,33 7,5 ±1,87 NS

Контрольная 7,29+1,87 6,52+1,48 NS

Гликогемоглобин Ale, в % Основная 5,94 +0,57 6 25 ±1,0 NS

Контрольная 8,36±1,43 8 03+1,15 0,25

Как видно из представленных данных, несмотря на повышение содержания гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина А1С в крови на фоне приема минеральной воды, показатели компенсации углеводного обмена оставались в пределах целевых показателей, установленных критериями ВОЗ и национальных служб здравоохранения

У больных контрольной группы, получавших пероральную сахароснижающую терапию, отмечалось тенденция к снижению гликемии натощак и уровня гликогемоглоби-на

Сравнительная оценка содержания липидов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 (таблица 10) показала, что в обеих группах наблюдения отмечена тенденция к снижению общего холестерина, холестерина ЛНП и триглицеридов Однако, отмеченные изменения липидных показателей в сыворотке крови у больных, получавших минеральную воду, так же как и у больных контрольной группы, были статистически недостоверными

Статистически значимых различий изучаемых показателей между группами наблюдения не выявлено

Таблица 10

Показатели состояния липидного обмена у обследованных больных на фоне приема минеральной воды и больных контрольной группы.

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р

Холестерин общий (на СГНМ воде), ммоль/л 5,75 ±1,12 5,68±0,82 >0,05

Холестерин общий (контрольная группа), ммоль/л 5,54+0,77 5,27+0,72 >0 05

Триглицериды (на СГНМ воде), ммоль/л 1,81 ±0,93 1 68+0,71 >0,05

Триглицериды (контрольная группа), ммоль/л 1 >99+0,71 1 74+0,72 >0,05

Холестерин ЛВП (на СГНМ воде), ммоль/л 1,7+0,53 1,42+0,14 >0,05

Холестерин ЛВП (контрольная группа), ммоль/л 1,11+0,22 1,24+0,19 >0,05

Холестерин ЛНП (на СГНМ воде), ммоль/л 3,76±0,86 3,6±0,75 >0,05

Холестерин ЛНП (контрольная группа), ммоль/л 3,48+0,64 3,26+0,4 >0,05

Изменение содержания ИРИ, С-пептида, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды представлена в таблице 11

Из таблицы 11 видно, что у больных, получавших комплексную терапию с применением минеральной воды, отмечалось улучшение ФАБ, которое сопровождалось статистически значимым увеличением содержания ИРИ в сыворотке крови, а также статистически значимым увеличением уровня С-пептида

Об улучшении функции (5-клеток островков поджелудочной железы свидетельствует также увеличение индекса ФАБ, при одновременном снижении индекса инсулино-вой резистентности (ИИР)

Таблица 11

Динамика содержания ИРИ, С-пептида, ФЛБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды

Показатели Исходно Через 3 месяца терапии Р

ИРИ мкЕД/мл (на СГНМ воде) 14,12 + 18,27 + <0,01

(ИРИ мкЕД/мл (контрольная группа) 15,97 16,12 >0,05

С-пептид нг/мл (на СГНМ воде) 1,57 + 2,88+ <0,01

С-пептид нг/мл (контрольная группа) 1,87 1,98 >0,05

Индекс ФАБ СГНМ воде 83,25 90,89 <0,05

Индекс ФАБ (контрольная группа) 84,12, 84,98 >0,05

Индекс ИИР (на СГНМ воде) 5,98 4,15 <0,05

Индекс ИИР (контрольная группа) 5,43 5,07 >0,05

У больных контрольной группы содержание ИРИ и С-пептида в сыворотке крови в 1ечение наблюдаемого периода практически не изменилось Индекс ФАБ в начальном периоде и в конце наблюдения также практически не изменился Отмечено незначительное снижение показателя инсулинорезистентности

Динамика содержания лептина и а-ФНО в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды представлена в таблице 12

Таблица 12.

Динамика содержания лептина и а-ФНО в сыворотке крови на фоне приема минеральной воды

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р

Лептин (нг/мл) на СГНМ воде 33,69 ±2,95 32,11+3 78 >0 05

Лептин (нг/мл) (контрольная группа) 29,45+1,87 27,8+2 05 >0,05

а-ФНО (пг/мл) на СГНМ воде 57,78±3,68 25,30+3,25 <0,05

а-ФНО (пг/мл) контрольная группа 25,66±1,74 29,79±2,56 >0,05

Из таблицы 12 следует, что на фоне приема минеральной воды отмечено статистически значимое снижение содержания а-ФНО и тенденция к снижению содержания леп-гина, в то время как у больных контрольной группы, получавших только сахаросни-жающую пероральную терапию, отмечено повышение уровня а-ФНО в сыворотке крови Гаким образом, у больных, получавших минеральную воду, отмечается улучшение функциональной активности (3-клеток и снижение индекса инсулиновой резистентности Впервые, полученные нами данные о влиянии минеральной воды на снижение содержания а-ФНО в сыворотке крови у больных, позволяют высказать предположение о юм, что наблюдаемое при приеме минеральной воды как снижение инсулиновой резистентности, так и улучшение функциональной активности р-клеток, может быть следствием снижения секреции а-ФНО

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать применение минеральной воды в комплексной терапии сахарного диабета типа 2, особенно у больных заболевание у которых протекает с наличием выраженной инсулиновой резистентно-с1ыо

4. Влияние метформина на состояние углеводного обмена, функциональную активность р-клеток, инсулинорезистентность и секрецию г ормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом тина 2.

Нами были проведены исследования по изучению влияния двух препаратов метформина (формина и сиофора) на состояние углеводного и липидного обменов, состояние инсулиновой резистентности, динамику содержания а-ФНО, лептина. его растворимого рецептора и других гормонов жировой ткани в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2.

Проведено открытое неконтролируемое нерандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата метформин у 262 больных. После проведенного обследования больные были переведены на терапию метформином, суточная доза которого составляла от 1000 до 1400 мг.

Общий анализ крови и мочи проводили через каждый месяц наблюдения, а биохимический анализ крови, включая содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина лииопротеидов низкой и высокой плотности (ЛНП и ЛВП), мочевины, креати-нина, печеночных ферментов, проводили на первом и четвертом визитах.

Таблица №13.

Клиническая характеристика больных.

Клиническая характеристика больных осложнения

114 больных (43,5% - не имели сосудистных осложнений 148 больных (56,5%) — выявлены сосудистные осложнения

Рети нопатия 68 больных (26%)

Нефропатия 13 больных (5%)

Нейропатия 112 больных (42,7%)

ИБС 55 больных (21%)

Другие заболевания 125 больных (47,7 %)

Артериальная гипертензия 96 больных (36,6%)

Ангиопатия нижних конечностей 16 больных (6,1 %)

Другие сердечно-сосуд. заболевания 35 больных (13,4 %)

На фоне лечения метформином у обследованных больных отмечалась компенсация углеводного обмена, которая сопровождалось снижением гликемии натощак (первый визит 9,33+0,2 ммоль/л; второй визит - 7,37+0,09; третий визит - 6,66+0,08 и четвертый визит -6,45+0.08; Р<0,0001) и уровнем гликогемотлобина в крови (с 8.78+0.09 до 7.25+0,07%; Р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных сопровождалась уменьшением индекса массы тела с 34,02+0,33 (первый визит) до 32,73+0,33 (четвертый визит; Р<0,0001).

Данные о содержании гликогемоглобина и уровне гликемии обследованных боль-пых в период лечения представлены на рис.1 и 2.

Рисунок №1. Кумулятивные распределения уровни гликогемоглобнна в крови до и через 3 месяца от начала лечения.

Кумулятивные распределения уровня гликозилированного гемоглобина по визитам

Рисунок №2. Динамика изменения содержания глюкозы в крови под влиянием проводимой терапии.

Динамика уровня глюкозы во времени от начала исследования

Следует подчеркнуть, что динамика эффективности лечения метформином, оценивалась по «жестким» критериям, а именно - уровню снижения глюкозы ниже 6,5 ммоль/л составила 60%, что представлено на рис.3.

Рисунок 3. Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы натощак

(<6,5 ммоль/л).

Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы (уровень<6.5) от начала исследования

Под влиянием проведенного лечения метформином содержание общего холестерина и холестерина ЛНП снизилось, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился.

На фоне терапии метформином изучалось содержание а-ФНО. лептина и растворимого рецептора к лептину (таблица 14).

Таблица 14.

Изменение содержания глюкозы, гликозилированного гемоглобина, лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови на фоне лечения метформином

1 ¡оказатель Исходно Через 3 месяца лечения Р

Глюкоза (ммоль/л) 10,0 + 2.88 7.99 + 1.97 <0,05

1 ликогемоглобин (%) 9,02+ 2,09 7,24+1,02 <0.05

Холестерин ЛНП (ммоль/л) 3,76+0,71 3,43+0.59 >0,05

Холестерин ЛВП (ммоль/л) 1,05+0,19 1,35+0,28 >0,05

а-ФНО (пг/мл) 47.75+2,98 24.34+3.15 <0,05

Лептин (нг/мл) 32,72+2,75 30,0+3,47 >0,05

Рецептор к лептину (нг/мл) 55,46+22,68 47.0+18,75 >0,05

Проведенное исследование показало, что терапия метформином сопровождается снижением гликемии и уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина Общая эффективность лечения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%

Метформин хорошо переносится больными и обладает высокой безопасностью Наряду с этим у обследованных больных на фоне лечения метформином наблюдается содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и снижение а-ФНО

Можно предположить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии метформином является не только прямым его влиянием на улучшение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани, в частности, а-ФНО

Таким образом, проведенные исследования показывают, что метформин обладает выраженным антигипергликемическим эффектом, способствует улучшению компенсации углеводного обмена, что сопровождается статистически достоверным снижением (ликемии и уровня гликозилированного гемоглобина крови

Наряду с этим на фоне терапии метформином отмечается снижение холестерина ЛНП и повышение холестерина ЛВП, при практически неизмененных показателях содержания общего холестерина в сыворотке крови

Кроме того, лечение метформином способствует статистически достоверному снижению содержания а-ФНО и умеренному понижению уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови

Влияние метформина (сиофора) на состояние углеводного и липидного обмена, содержание ИРИ, С-пептида, адипонектина, резистина, грелина. а-ФНО лептина и растворимого рецептора к лептину изучалось у 30 больным сахарным диабетом типа 2, имеющих ожирение 1-3 степени (таблицы 15-17) Сравнительная характеристика полученных результатов с группой контроля представлена в работе

Таблица 15

Динамика показателей углеводного обмена, содержания ИРИ, С-пептида в сыворотке крови, ФАБ и ИИР на фоне терапии метформином

Показатели Исходно Через 3 месяца лечения Р

Гликемия натощак (ммоль/л) 9,28+1,43 7,73 +1,24 0,001

Гликогемоглобин (в %) 8,41 +0,78 8 21 ±1,21 0,05

ИРИ, мкЕД/мл 27,55+11,34 24,15+7 91 0,08

С-пептид, нг/мл 4,02+0,85 3,69+0,66 0,12

ФАБ 104,13+49 130,24+57,11 0,13

ИИР 11,3+4,94 8,46+3,03 0,03

Как видно из таблицы 15, на фоне терапии метформином наблюдалось снижение I ликемии натощак, уровня гликозилированного гемоглобина, а также снижение индекса инсулиновои резистентности, при статистически недостоверном снижении содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови

Снижение содержания инсулина и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных сопровождалось статистически недостоверным повышением функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы

Представленные в таблице 16 данные, свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином отмечалось статистически незначимое снижение содержания растворимого рецептора в сыворотке крови при отсутствии существенных изменений в уровне лептина и статистически незначимом повышении концентрации грелина

Таблица 16.

Содержание лептина, растворимого рецептора к лептину, грелина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином

Показатели Исходно Через 3 месяца лечения Р

Лептин, нг/мл 34,57+18,44 34,25 ±18,61 0,11

Растворимый рецептор к лептину, нг/мл 10,29 ±3,83 8.06 ±2,24 0,06

Грелин нг/мл 40,08+29,33 48,71±35,87 0,08

Из таблицы 17 следует, что на фоне терапии метформином отмечалось статистически значимое снижение концентрации а-ФНО, повышение содержания резистина при одновременном повышении уровня адипонектина в сыворотке крови у обследованных больных

Таблица 17

Содержание адипонектина, а-ФНО и резистина у больных сахарным диабетом на фоне терапии метформином

Показатель Исходно Через 3 месяца лечения Р

а-ФНО (пг/мл) 50,47±28,32 42,39±21,27 0,05

Резистин (нг/мл) 28,19±8,55 39,83+5,20 0,01

Адипонектин (мкг/мл) 18,06+9,06 28,53+10,51 0,001

Таким образом, применение метформина у больных сахарным диабетом типа 2 способствует компенсации углеводного обмена, снижению уровня иммунореактивного инсулина, повышению функциональной активности |3- клеток поджелудочной железы и статистически достоверному снижению индекса инсулиновой резистентности, что сочетается со снижением содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и а-ФНО у этого контингента больных

5. Влияние актоса на функциональную активность р-клеток, инсулинорез-тентность и содержание гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом гипа 2.

У 30 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, изучалось состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности Р-клеток и содержание гормонов жировой ткани на фоне применения пиоглитазона, который относится к группе глитазо-нов или тиазолидиндионов (таблица 18)

Таблица 18

Состояние углеводного обмена, ФАЬ и ИИР у больных сахарным диабетом на фоне терапии актосом

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р

Гликемия натощак (ммоль/л) 9,83+2,57 7,43 ±0,94 0,0004

Гликогемоглобин (в %) 8,51 +1.31 7,26+1,21 0,0001

ИРИ, мкЕД/мл 24,54+8,58 20,54±4,52 0,015

ФАБ 105,82+63,35 118,97±55,38 0,52

ИИР 10,58+4,06 6,73+1,79 0,001

Как видно из представленных данных, терапия пиоглитазоном сопровождалась снижением гликемии натощак и уровнем гликозилированного гемоглобина при одновременном уменьшении концентрации ИРА и ИИР Одновременно отмечено увеличение ФАБ, но данные изменения были статистически незначимыми

Таблица 19.

Содержание лептина, его растворимого рецептора и грелина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии пиоглитазоном

Показатели Исходно Через 3 месяца после лечения Р

Лептин, нг/мл 42,02+24,13 31,13+17,06 0,05

Растворимый рецептор к лептину, нг/мл 44,44 ±6,36 61,9 ±20,54 0,0005

Грелин нг/мл 27,79±20,12 11,09±6,78 0,0001

Из полученных данных видно, что на фоне терапии пиоглитазоном отмечалось снижение уровня лептина и грелина, при одновременном повышении растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови

Результаты исследований, представленные в таблице 20, свидетельствуют о том, что применение пиоглитазона сопровождается статистически достоверным снижением содержания а-ФНО и статистически значимым повышением уровня адипонектина в сыворотке крови При этом концентрация резистина в сыворотке крови обследованных больных также снижается, однако уменьшение его уровня является статистически незначимым

Таблица 20

Содержаниии адипонектина, резистина и а-ФНО в сыворотке крови обследованных больных на фоне терапии пиоглитазоном

Показатель Исходно Через 3 месяца лечения Р

а-ФНО (пг/мл) 19,62+16,89 14,63+11,96 0,02

Резистин (нг/мл) 47,21+6,51 29,12+9,67 0,06

Адипонектин (мкг/мл) 20,91±6,84 45,49±23,35 0,05

На фоне лечения пиоглитазоном отмечено снижение содержания общего холестерина (с 5,69+0,81 до 5,13+0,87 ммоль/л, Р=0,004), триглицеридов (с 2,06+0,74 до 1,55±0,34 ммоль/л, Р=0,004), холестерина ЛНП (с 3,63+0,73 до 3,6+0,66, Р=0,4) и повышения уровня холестерина высокой плотности с 1,2+0,15 до 1,66+0,45 ммоль/л, Р=0,006) Если изменения в концентрации общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности статистически значимые, то холестерина липопротеидов низкой плотности — статистически незначимыми

Лечение пиоглитазоном сопровождалось умеренным увеличением массы (с 86,07+9,6 кг, Р=0,9) и индекса массы тела (с 31,98 +3,93 до 32,2, Р=0,08) При этом отношение окружности талии к окружности бедер не изменилось (0,93+0,05 и 0,93+0,05, соответственно)

Сравнительная характеристика полученных результатов с группой контроля представлена в работе

выводы

1 Впервые доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарньм диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии в среднем на 10% от исходного уровня при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина в среднем на 18% и уменьшении индекса инсулинорезистентности в среднем на 25%, свиде-тельсвующее об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями

2 Выявленные у больных сахарным диабетом типа 2 нарушения секреции гормонов жировой ткани характеризуются повышением концентрации а-фактора некроза опухолей (в среднем на 18% от исходного уровня), лептина (на 21%) при одновременном снижении уровня адипонектина (на 14%), что сопровождается нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений

3 Показано, что применение глитазонов приводит к существенному снижению гликемии натощак (в среднем до 7,4 ммоль/л) и уровня гликозилированного гемоглобина (до 7,2%), повышению секреции адипонектина более чем на 50%, снижению иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности В-клеток Эффективность терапии глитазонами позволяет применять их для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений и выявленной гормональной дисрегуляции у больных сахарным диабетом типа 2

4 Применение бигуанидов у больных сахарным диабетом типа 2 способствует компенсации углеводного обмена, снижению уровня иммунореактивного инсулина, повышению функциональной активности ¡3- клеток поджелудочной железы и статистически достоверному снижению индекса инсулиновой резистентности Бигуаниды влияют на секрецию гормонов жировой ткани, снижая содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и а- фактора некроза опухолей у этого контингента больных

5 Доказано, что применение мексикора в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается статистически достоверным улучшением показателей углеводного и липидного обменов при одновременном статистически достоверном повышении функциональной активности р-клеток, снижении индекса инсулиновой резистенто-сти, показателей ПОЛ и увеличении активности ферментов антиоксидантной защиты

6 Установлено, что на фоне приема сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой (НСО'з 73, в024 26, М§2+ 56, 34 мг экв %), минеральной воды у больных сахарным диабетом типа 2 наблюдается повышение ФАБ на 9%, снижение ИИР на 33%, а также снижение уровней лептина на 6% и а-ФНО на 56%, обусловлено влиянием и других минеральных веществ

7 Углекислые воды, содержащие ионы гидрокарбоната, сульфата, натрия и особенно магния, стимулируют секрецию инсулина, повышают активность гексокиназы и тем самым улучшают транспорт глюкозы в ткани, а также влияют на процессы метаболизма глюкозы, улучшая процессы образования гликогена в печени

8 Научно обоснована и разработана комплексная система диетического и медикаментозного лечения больных сахарным диабетом типа 2, индивидуализированная с учетом степени компенсации углеводного и липидного обмена, включающая

• использование стандартной гипокалорийной диеты, оптимально сбалансированной по содержанию макро- и микронутриентов,

• медикаментозную терапию с применением глитазонов и бигуанидов. а также мексикора,

• применение сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2

ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

1 Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена (Патент на изобретение №2185826 от 27 07 2002, соавторы изобретения Балаболкин М И, Смирнов Л Д , Кремин-ская В М )

2 Диабетология Учебная литература. Рекомендовано Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации для использования в учебном процессе на кафедрах послевузовского и дополнительного профессионального образования, Москва, Медицина, 2000

3 Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний Руководство Рекомендовано Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебного пособия для системы последипломной подготовки врачей, Москва, Медицина, 2002

4 Лечение сахарного диабета и его осложнений Руководство для врачей Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей, Москва, Медицина, 2005

5 Методические рекомендации «Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при сахарном диабете», Медицина, Москва, 2003

6 Пособие для врачей «Применение пшолшшдемических препаратов в комплексной терапии сахарного диабета типа 2 », Медицина для Вас, Москва, 2001

7 Пособие для врачей «Антиоксидантная терапия диабета и его поздних осложнений», Медицина для Вас, Москва, 2001

8 Пособие для врачей «Метаболический синдром (генетика, патогенез, лечение, профилактика)», Медицина для Вас, Москва, 2002

9 Пособие для врачей «Сахарный диабет ангиопатии и окислительный стресс», Медицина для Вас, Москва, 2003

10 Пособие для врачей «Современные аспекты патогенеза, классификации, диагностики и лечения сахарного диабета», Медицина для Вас, Москва, 2004

11 Пособие для врачей «Сахарный диабет патогенез, классификация, диагностика и лечение», Медицина для Вас, Москва, 2003

12 Пособие для врачей «Перекисное окисление липидов и его значение в патогенезе сахарного диабета и его осложнений», Медицина для Вас, Москва, 2004

13. Пособие для врачей «Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета», Медицина для Вас, Москва, 2005

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Журналы, рекомендованные ВАК РФ:

1 Балаболкин М И , Клебанова Е М, Креминская В М Диагностика и классификация сахарного диабета // Сахарный диабет - 1999 - №3(4) - С 11-17

2 Балаболкин М И, Клебанова Е М, Креминская В М Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет - 1999 - №1(2) - С 2-8

3 Михайлова Е В , Балаболкин М И, Чиркова Л Д, Клебанова Е М Применение пиявита при сахарном диабете // Сахарный диабет - 1999 - №2(3) - С 26-27

4 Балаболкин М И, Клебанова Е М Патогенетическая терапия сахарного диабета типа 2 // Клиническая эндокринология - 2000 - №11 - С 1-6

5 Балаболкин М И , Клебанова Е М, Креминская В М Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология - 2000 - №10 - С 74-87

6 Балаболкин М И, Клебанова Е М Инсулинорезиетентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 //Сахарный диабет - 2001 - №1(10) - С 28-36

7 Балаболкин М И, Клебанова Е М., Креминская В М Влияние метформина («Polfa ») на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом гипа 2 // Клиническая фармакология и терапия - 2001 - №4 - С 89-90

8 Балаболкин М И , Стоилов Л Д , Креминская В М, Клебанова Е М. Мамаева Г Г. Мищенко Б П Применение препарата намивит в терапии сахарного диабета // Сахарный диабет - 2001 - №1(10) - С 1-24

9 Балаболкин М И , Кравченко А В , Козлова О Г, Клебанова Е М , Креминская В М, Мамаева Г Г Влияние глимепирида (амарила) на состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезиетентность // Сахарный диабет -2003 - №3 С 20-24

10 Балаболкин М И , Креминская В М , Клебанова Е М Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете типа 2 // Кардиология - 2004 - №7 - С 90-97

11 Дедов И И , Балаболкин М И , Клебанова Е М Современные аспекты трансплантации островков поджелудочной железы при сахарном диабете И Сахарный диабет - 2004 - №2(23) - С 43-41

12 Балаболкин М И , Дедов И И, Гончаров Н П, Клебанова Е М , Креминская В М , Колесникова Г С Динамика ключевых медиаторов иисулинорезисгентности у больных сахарным диабетом типа 2 при применении метформина (Формин Плива) // Сахарный диабет - 2004 - №4(25) - С 2-5

13 Балаболкин М И, Креминская В М, Клебанова Е М Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты // Проблемы эндокринологии - 2005 - Т 51, №3

14 Клебанова ЕМ Влияние гипокалорийной диеты на показатели углеводного обмена и содержание лептина и его растворимого рецептора // Вопросы питания - 2006 -№4-С 29-31

15 Клебанова Е М Влияние гипокалорийной диеты на инсулиновую резистентность, функциональную активность р-клеток и липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 // Вопросы питания - 2006 - №3 -С 32-35

16 Клебанова Е М Окислительный стресс, функциональная активность р-клеток и содержание а- фактора некроза опухолей у больных сахарным диабетом типа 2 // Клиническая медицина - 2006 - №8 - С 40-44

17 Клебанова Е М Влияние диетотерапии на состояние углеводного липидного обменов и содержание грелина в сыворотке крови больных сахарным диабетом типа 2 // Вопросы питания - 2007 - Т 76, №1 - С 63-67

18 Клебанова Е М , Балаболкин М И , Креминская В М Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развития сахарного диабета 2-го типа // Клиническая медицина - 2007 - №7 - С 20-27

19 Клебанова Е М , Балаболкин М И , Креминская В М , Смирнов Л Д Липидс-нижакяцее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив - 2006 - T 78, №8 - С 67-70

20 Балаболкин М И , Клебанова Е М, Креминская В М Применение убихинона (коэнзима Q) в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений // Сахарный диабет - 2007 - №4(37) - С 37-42

Другие издания.

1 Балаболкин М И , Клебанова Е М, Креминская В М Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета // Consilium medicum - 2000 - T 2, №5-С 204-210

2 Балаболкин M И , Клебанова Е M, Креминская В M Новые подходы к терапии сахарного диабета в свете пересмотренных диагностических критериев и классификации сахарного диабета // Materia Medica - 2000 - №3-4 - С 36-45

3 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum- 2001 -Т 3, №11 - С 535-540

4 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Возможности лечения сахарного диабета типа 2 на современном этапе // Русский медицинский журнал - 2002 -Г 10, №11 - С 496-502

5 Балаболкин M И , Клебанова Е M , Креминская В M Бигуаниды антигиперг-ликемическое и вазопротективное действие // Consilium medicum - 2003 - Т 5, №9 - С 487-491

6 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Новые возможности лечения сахарного диабета типа 2 // Ремедиум - 2004 - Ноябрь - С 28-36

7 Клебанова Е M, Балаболкин M й Применение формина (метформина) при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 // Ремедиум - 2006 - Март - С 1620

8 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Применение тиазоли-диндионов как новый этап в борьбе с инсулиновой резистентностью при сахарном диабете типа 2 // Ремедиум - 2005 - Июнь - С 30-36

9 Клебанова Е M , Балаболкин M И , Креминская В M Инсулинорезистент-ность ее роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 и возможности коррекции // Лечащий врач- №5-2005-Май С 16-20

10 Балаболкин M И, Клебанова Е M, Креминская В M Современные возможности профилактики сахарного диабета 2типа // Русский медицинский журнал - 2007 - Т 15 №11 - С 916-920

11 Балаболкин M И, Дедов И И , Гончаров H П , Клебанова Е M , Мамаева Г Г , Креминская В M , Колесникова Г С Изменение содержания лептина и растворимого рецептора к лептину в сьюоротке крови у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии формином //Лаборатория - 2004 - №4 - С 10-11

12 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Функция ß-клеток, ин-сулиновая резистентность и апоптоз при сахарном диабете типа 2 / В кн Актуальные вопросы клинической эндокринологии Ярославль // Рыбинский дом печати - 2004 - С 30-33 - 24 п л , тираж 2000 экз

13 Балаболкин M И , Клебанова Е M, Креминская В M Функциональная активность ß-клеток, состояние инсулиновой резистентности, секреция лептина и а-фактора некроза опухолей у больных сахарным диабетом типа 2 / В кн Актуальные вопросы клинической эндокринологии Ярославль // Рыбинский дом печати - 2004 - С 34-37 - 24 п л , тираж 2000 экз

14 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Креминская В M Новые подходы к терапии сахарного диабета в свете пересмотренных диагностических критериев и классификации сахарного диабета // Materia Medica - 2000 - №3-4 - С 36-45

15 Балаболкин M И, Клебанова Е M Трансплантация клеток и органов как метод лечения сахарного диабета / В кн Дедов И И, Шестакова M В Сахарный диабет -Москва Универсум паблишинг - 2003 - Глава 31 - С 389-395 - 60 п л , тираж 3000 экз

16 Балаболкин M И, Клебанова Е M , Майоров Ф Ю , Анциферов M Б Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2 / В кн Дедов И И , Шестакова M В Сахарный диабет - Москва Универсум паблишинг - 2003- Глава 9 - С 133-150- 60 пл, тираж 3000 экз

17 Balabolkm M, A Kravchenko, Kozlova О, Klebanova Е, Kreminskay V Mamaeva Gl Effect of ghmepinde on insulin resistance9 Peroxide oxidation of lipids and antioxidative activity // Diabetes& Metabolism - 2003 - Vol 29, Hors serie 2 - P 4S256,#2313

18 Балаболкин М И , Дедов И И , Гончаров Н П, Клебанова Е М , Мамаева Г Г, Креминекая В М , Колесникова Г С Изменение содержания лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии формином // Лаборатория - 2004 - №4 - С 10-11

19 Клебанова Е М, Креминекая В М , Балаболкин М И Росглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2 // Фарматека - 2005 - №3(99) - С 14-19

20 Клебанова Е М, Балаболкин М.И Значение и место формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2 // Фарма-гека - 2006 -№3 - С 78-83

21 Балаболкин М И, Клебанова Е М, Креминекая В М , Мамаева Г Г Эффективность глидиаба и глидиаба МВ при сахарном диабете типа 2 // Фарматека - 2006 -№5-С 134-138

22 Балаболкин М И , Смирнов Л Д, Клебанова Е М, Креминекая В М Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена Патент на изобретение №2185826 от 27 07 2002 по заявке №2001102980, дата поступления 02 02 2001, приоритет от 02 02 2002 (Россия)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ФАБ - функциональная активность (З-клеток

ПОЛ - перекисное окисление липидов

АОЗ - антиоксидантная защита

ИИР - индекс инсулиновой резистентности

ИРИ - иммунореактивный инсулин

МДА - малоновый диальдегид

ИМТ - индекс массы тела

N8 - нет различия

СГНМ вода - сульфатно-гидрокарбонатная натриево-магниевая минеральная вода

Отпечатано в ООО «Аведа» 117342, Москва, ул Введенского, д 8, тел 332-50-94

Подписано в печать 27 02 2008 г Формат 60x90, 1/16 Тираж 100 экз 1,2 п л Бумага New SvetoCopy