Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами рака молочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами рака молочной железы
На правах рукописи
Донских Роман Владимирович
Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ.
14.00.14-онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2008
003459146
Работа выполнена в ФГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова «Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки Российской Федерации,
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,
профессор ' В.Ф. Семиглазов
Официальные оппоненты:
Руководитель отделения онкогинекологии
ФГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова «Росмедтехнологий»
доктор медицинских наук, профессор С.Я. Максимов
Руководитель отделения радиохирургической гинекологии ФГУ "РНЦРХТ Росмедтехнологий", Заслуженный деятель науки Российской Федерации
доктор медицинских наук, профессор В.Л.Винокуров
Ведущее научное учреждение:
ГОУВПО Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия им. И.И. Мечникова
Защита диссертации состоится « »_2009 г. в
_часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ
НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова «Росмедтехнологий» ( 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2,ул. Ленинградская, д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института и на сайте http://www.niioncologii.ru
Автореферат разослан «_»_2008г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.
Р.В.Орлова
Актуальность проблемы
Из 10 млн. зарегистрированных в мире новых случаев злокачественных образований различных органов до 10% приходится на молочную железу (Семиглазов В.Ф. 2006). Ежегодно в мире РМЖ заболевают более 1 млн. женщин (прирост 2% в год) (Ellis I.O. 2005).
В Российской Федерации в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин РМЖ с 1985 г. по настоящее время занимает первое место (Мерабишвили В.М., 2003, 2007; Чиссов В.И. и др., 2006). Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечены в Москве - 48,7, С-Петербурге - 47,51, Еврейской автономной области - 44,86, Саратовской области - 44,61, Московской области - 44,38.
Несмотря на то, что в высокоразвитых странах выявление ранних стадий РМЖ достигло значительных успехов (удельный вес их составляет почти 80% от всех выявленных случаев РМЖ), отдаленные результаты лечения оставляют желать лучшего. Даже при выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется по разным данным от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни после первого рецидива заболевания 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1998).
До настоящего времени в России у 30-40% первичных зарегистрированных больных РМЖ заболевание является местно-распространенным. Такая степень распространения опухоли несомненно требует системного лечения.
В последние годы большой интерес прикован к предоперационной системной терапии. Проведение одной предоперационной лучевой терапии не привели к значительному улучшению выживаемости больных.
Оптимистичные данные экспериментальных исследований, а так же результаты клинического применения первичной химиотерапии метастатического РМЖ пробудили интерес к дальнейшему изучению
режимов неоадъювантной химиотерапии (Fisher, 1990, В.Ф. Семиглазов, Э.Э. Топузов 1992, TubianaM . 1991,1993.).
В ряде исследований (Spandenberg J.P.,1986, Singletary E.S. 2000), было показано, что неоадъювантная химиотерапия при местно-распространенном РМЖ приводит к заметному уменьшению первичной опухоли и «переводу» неоперабельных форм в операбельные, вплоть до органосохраняющих операций.
Системная предоперационная терапия показана больным, страдающим местно-распространенным РМЖ с целью достижения местного, системного контроля, возможности проведения органосохраняющей операции (Kaufmann М. et al. 2003., 2005., 2006).
Появление в медикаментозном арсенале онкологов таксанов (доцетаксел, паклитаксел) существенно расширило возможности лекарственной терапии больных РМЖ, однако число рандомизированных исследований режимов и комбинаций с таксанами все еще ограничено. Остается неясным оптимальная продолжительность неоадъювантной химиотерапии, биологические факторы определяющие непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения.
Цель исследования Улучшить результаты лечения больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ с помощью комплексной терапии, включающей таксаны.
Задачи исследования
1. Изучить непосредственную эффективность (частоту объективных ответов опухоли) при применении схемы химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
2. Определить частоту полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (TAC против
FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
3. Уточнить возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
4. Изучить отдаленные результаты лечения (общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость) у больных операбельными формами РМЖ ( pT2NlM0 ) получавших адъювантную химиотерапию ( схемы ТАСхб, АСх4—> Тх4 против FACx6).
Научная новизна
Представлено проспективное рандомизированное исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной железы (клиническое исследование, динамическая маммография, ультразвуковое исследование) в результате применения предоперационной химиотерапии по схеме.
Практическая значимость. 1. На основании изучения непосредственных эффектов неоадъювантной химиотерапии оценена возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения больным операбельными формами РМЖ (T2-3N0M0), которым первоначально планировалась радикальная мастэктомия после неоадъювантной химиотерапии TAC, FAC.
2. У больных категорий T3-4,N1-2,M0, считающихся неоперабельными, проведение эффективной предоперационной химиотерапии может "снизить " степень распространения опухоли и обеспечить выполнение радикального хирургического лечения.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий, кафедры онкологии СПбГМА им И.И. Мечникова.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц, 19 рисунков. Список литературы состоит из 109 источников.
Содержание работы. Материалы и методы исследования. Исследовательская работа представлена 2-мя разделами. 1 раздел: сравнение непосредственной эффективности 4-х курсов неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) при лечении больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4.N1-2,МО).
Материал исследования основывается на данных о лечении 116 больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4.N1-2,МО ) получавших лечение в НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова в период с июня 2005 года по ноябрь 2008 года. Все больные получали лечение в отделении опухолей молочной железы.
Критерии включения в исследование:
• морфологически доказанный рак молочной железы
• возраст до 65 лет включительно
• стадия заболевания - T2-4,N1-2,M0 (по классификации TNM (пересмотр 2006г.).
• отсутствие на момент рандомизации данных о наличии отдалённых метастазов, что подтверждалось рентгенографией грудной клетки,
ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиографией скелета
• отсутствие беременности или периода лактации
• отсутствие выраженной сопутствующей патологии, способной прервать планируемый курс лечения или помешать наблюдению
Лечение в сравниваемых группах:
I группа - больные операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,МО), получившие 4 курса химиотерапии по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2., доксорубицин 60 мг/м2., циклофосфамид, 600 мг/м2.).
II группа - больные операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,№-2,М0 ), получившие 4 курса химиотерапии по схеме БАС (5-фтороурацил 600 мг/м2., доксорубицин 60 мг/м2., циклофосфамид, 600 мг/м2.).
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рис. 1. Дизайн исследования. Сравнение непосредственной эффективности 4-х курсов неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) при лечении
больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,Ш-2,М).
В зависимости от ответа опухоли (частичный или полный регресс) больные подвергались или мастэктомии по Ра1еу со стандартным объемом подмышечной лимфаденэктомии, или органосохраняющим операциям молочной железы.
При расположении первичной опухоли в наружных квадрантах, в обеих группах при выполнении органосохраняющих операций квадрантэктомия выполнялась моноблочно с лимфаденэктомией независимо от её объёма, при расположении опухоли на границе верхних, во внутренних квадрантах -удаление квадранта молочной железы и лимфодиссекция проводилась из отдельных разрезов.
При выполнении органосохраняющей операции обязательным условием было отступление не менее 2см. от края резекции до края опухоли.
После выполнения хирургического этапа лечения больные продолжили системное лечение в зависимости от патоморфологического ответа, рецепторного статуса опухоли, возраста, менструального статуса, сопутствующей патологии. Критерии оценки эффективности лечения
Ответ опухоли (степень регресса) на неоадъювантное лечение оценивался по критериям ВОЗ:
1. Частичный регресс (РЯ) - уменьшение опухоли на 50 % и >.
2. Полный регресс (СИ.) - 100 % регресс.
3. Общий объективный ответ (ОШ1) - (РЯ + СЯ).
4. Стабилизация (БЭ) - уменьшение опухоли менее чем на 50 % либо увеличение размера опухоли <25 %..
5. Прогрессирование (РЭ) - увеличение размера опухоли > 25 %.
Данная оценка в обеих лечебных группах основана на клиническом, инструментальном (маммография, ультразвуковое исследование), патоморфологическом (послеоперационном) методах. Микроскопическая
оценка степени и характера патоморфоза опухоли в данном исследовании основана на классификации Miller и Payne (1999,2001), разработанной с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.
1-я степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.
2-я степень. Незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой.
3-я степень. Сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь.
4-я степень. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток.
5-я степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.
В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Режим наблюдения:
Источниками информации о больных, подвергавшихся различным видам химиотерапевтического лечения, являлись непосредственные данные в период лечения, истории болезни, амбулаторные карты диспансерного наблюдения, сведения канцер-регистра института онкологии им. H.H. Петрова, данные телефонного опроса.
В течение первого года диспансерного наблюдения каждые 3 месяца проводились клинические осмотры и рутинные диагностическо-инструментальные исследования (ультразвуковое исследование). В последующие 2-3 года осмотры проводятся один раз в 6 месяцев и далее 1 раз в год. Маммография, рентгенография органов грудной клетки и остеосцинтиография скелета проводятся ежегодно.
2 раздел: Значение таксанов в адъювантном лечении больных РМЖ стадии PT2N1M0.
Данный раздел основан на анализе проведенного адъювантного лечения 240 больных РМЖ стадии T2N1M0, лечившихся в 1-м хирургическом отделении НИИ онкологии им. H.H. Петрова в 2002 году.
Материал исследования основывается на данных о лечении 240 больных раком молочной железы по схемам адъювантной химиотерапии ТАСхб, АСх4—*Тх4 , FACx6. Задачи данного исследования:
Оценка общей и безрецидивной выживаемости в группах больных, получивших адъювантную химиотерапию содержащую таксотер (6 курсов TAC, 4 курса АС—>4 курса Т) против стандартной схемы (6 курсов FAC). Критерии включения в исследование:
• морфологически доказанный рак молочной железы
• возраст от 18 до 65 лет
• стадия заболевания - pT2NlM0 (по классификации TNM (пересмотр 2006 г.)
• отсутствие на момент рандомизации данных о наличии отдалённых метастазов, что подтверждалось рентгенографией грудной клетки, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиографией скелета
• отсутствие беременности или периода лактации
• отсутствие выраженной сопутствующей патологии, способной прервать планируемый курс лечения или помешать наблюдению
Лечение в сравниваемых группах:
I группа — больные, получавшие в послеоперационном периоде 6 курсов химиотерапии по схеме TAC (таксотер 75 мг/м2., доксорубицин 60 мг/м2., циклофосфамид 600 мг/м2.).
II группа - больные, получавшие в послеоперационном периоде 8 курсов химиотерапии в последовательном режиме: 4 курса АС (доксорубицин 60 мг/м2., циклофосфамид 600 мг/м2.) —> 4 курса Т (таксотер 100 мг/м2.).
III группа — больные, получавшие химиотерапию по схеме FAC 6 курсов (5-фтороурацил 600 мг/м2., доксорубицин 60 мг/м2., циклофосфамид 600 мг/м2.).
Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Рис. 2. Дизайн исследования. Значение таксанов в адъювантном лечении больных РМЖ стадии рТ2Ы1М0.
Хирургическое лечение проводилось в объёме или мастэктомии по Ра1еу, или органосохраняющих операций. При расположении первичной опухоли в наружных квадрантах, во всех исследуемых группах при выполнении органосохраняющих операций квадрантэктомия выполнялась моноблочно с лимфаденэктомией, при расположении опухоли во внутренних квадрантах -удаление квадранта молочной железы и лимфодисекция проводилась из раздельных разрезов. При выполнении органосохраняющей операции
обязательным условием было отступление не менее 2см от края препарата до края опухоли.
После органосохраняющих операций проводилась лучевая терапия на гамматерапевтическом аппарате «Рокус». Применялась стандартная методика фракционирования - 2Гр ежедневно, 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза на молочную железу составляла 50Гр. Подмышечная над-подключичная области облучались в аналогичных режимах. Суммарная очаговая доза для данных областей составляла 40-45 Гр. Системное воздействие так же включало проведение и гормонотерапии по завершении химиотерапии, лучевой терапии.
Гормонотерапия проводилась препаратом тамоксифен в дозе 20 мг. в сутки, перорально, ежедневно. Тамоксифен назначался больным при положительном уровне рецепторов эстрогенов и/или прогестерона.
Критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы, за исключением анализа выживаемости идентичны, описанным в предыдущем разделе.
Оценка информативности представленных клинических испытаний.
Для оценки эффективности исследуемых видов химиотерапии использовались показатели общей и безрецидивной выживаемости, которые рассчитывались по методу Kaplan-Meier. Математическая обработка в каждой лечебной группе рассчитывалась с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных и регионарных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий изучалась с использованием критериев ХИ-квадрата.
На основании показателей выживаемости по каждому исследованию построены графические изображения - кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).
Сопоставление показателей эффективности лечения в сравниваемых группах представлено в виде таблиц. Результаты работы.
Анализ частоты объективных ответов опухоли на проведенное химиотерапевтическое лечение показал статистически достоверное преимущество схемы ТАСх4 в сравнении с FACx4 (частота объективных ответов (CR+PR) равнялась 91.5% против 65% Р < 0.05) (табл.1).
Таблица 1
Клинический ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами
РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Клинический ответ Схема химиотерапии TAC х 4 (п = 59) Схема химиотерапии FAC х 4 (п = 57) Значение Р
п=число больных % п=число больных %
CR 26 44.1 16 28.2 Р=0.045
PR 28 47.4 20 35.1 Р=0.049
SD 5 8.5 16 28 Р=0.04
PD 0 0 5 8.7 Р>0.05
Исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) в зависимости от возраста (табл. 2) показывают большее преимущество обеих схем терапии у больных моложе 55 лет (Р < 0.05). При подгрупповом
анализе необходимо отметить преимущество химиотерапии по схеме TAC над схемой FAC как у больных в возрасте до 55 лет, так и у больных старше 55 лет.
Таблица 2
Частота клинических ответов опухоли на неоадъювантную химиотерапию (TAC против FAC) в зависимости от возраста.
Клинический ответ опухоли Категория больных <55 лет. TAC п = 44 FAC п = 33 Категория больных >55 лет. TAC n= 15 FAC n = 24
п = число больных % n = число больных %
CR TAC - 21 FAC -12 47.7* 36.4* TAC - 5 FAC-4 33.3* 16.6*
PR TAC - 21 FAC -15 47.7 45.4* TAC - 7 FAC-5 46.6 25*
*Р < 0.05
Исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) в зависимости от уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов, и/или прогестерона) (табл. 3) выявило тенденцию к большей частоте общих объективных клинических (полный + частичный регресс) ответов при ЭР/ПР негативных опухолях у больных, получивших химиотерапию по схеме TAC (Р = 0.068).
Таблица 3
Частота общих объективных клинических ответов опухоли (полный + частичный регресс) в зависимости от уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов, и/или прогестерона).
Общий объективный клиническии ответ ЭР/ПР негативные опухоли ЭР/ПР позитивные опухоли
TAC п = 29 (%) F АС п = 31 (%) TAC п = 28 (%) FAC п =25 (%)
ORR(CP+PR) 28 (96.5) 20 (64.5) 25 (89.2) 16(64)
Р = 0.068
Основной целью неоадъюватного лечения является достижение полного патоморфологического регресса (pCR) первичной опухоли и регионарных метастазов. Полный регресс опухоли, даказанный микроскопическим исследованием операционного препарата свидетельствует о мощном цитотоксическом воздействии не только на первичную опухоль, но и на скрытые отдаленные опухолевые микрометастазы. К сожалению, полная клиническая ремиссия (cCR), как показало наше исследование не означает полного патоморфологического регресса. В нашей работе из 46 больных с полной клинической ремиссией после химиотерапии по схеме TAC или FAC, полный патоморфологический ответ подтвержден у 18 больных (39.1%). Это означает, что у 60% больных с полной клинической ремиссией имеется так называемая «резидуальная» (остаточная) опухоль (точнее микроочаги опухоли) в молочной железе или регионарных лимфатических узлах. Анализ сравнительных данных о частоте и степени патоморфологических регрессов опухоли после неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC в сравнении со схемой FAC (табл.4).
Таблица 4
Патоморфологический регресс опухоли после неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Патоморфологический ответ (степень регресса по Miller-Payne) Химиотерапия ТАСх4 п=59 Химиотерапия FACx4 п= 52
п = число больных % п = число больных %
pCR (5-я степень регресса) 12 20.3 6 11.5
pPR (3-4-я степень регресса) 40 67.8 29 55.8
pSD( 1-2-я степень регресса) 7 11.9 17 32.7
Р=0.048
Из таблицы 4. видно, что полный патоморфологичекий регресс (pCR) опухоли и подмышечно/подключичных лимфатических узлов ( 5-я степень регресса по Miller- Payne) достоверно выше в группе больных, получавших химиотерапию по схеме TAC в сравнении с химиотерапией по схеме FAC (Р=0.048).
Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли (5-я степень регресса по Miller- Payne) после неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0) в зависимости от возраста показала статистически достоверно снижение эффективности исследуемых схем химиотерапии с увеличением возраста. При подгрупповой оценке эффективность схемы TAC достоверно выше схемы FAC (25% против 13.3% соответственно, Р <0.05).
Анализ частоты полных патоморфологических регрессов опухоли после неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) в зависимости от экспрессии HER 2 neu показал определенное преимущество схемы TAC в сравнении с FAC у больных со сверхэкспрессией HER 2 neu (3+) (25% против 12.5%, Р = 0.062).
Одна из задач данной работы - оценка частоты выполнения органосохраняющих операций после неоадъювантной химиотерапии.
При наборе больных для исследования органосохраняющее лечение было неприемлемым ни для одной пациентки из-за значительной степени распространения опухолевого процесса (T2-4,N1-2,M0), кроме того, первично операбельными считались всего 44 пациентки 20 (33.8%) больных в группе TAC и 22 (38.6%) в группе FAC.
Частота органосохраняющих хирургических операций в исследуемых группах (табл. 5).
Таблица 5
Частота органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (TAC против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ
(T2-4,N1-2,M0).
Вид хирургического вмешательства Химиотерапия TAC х 4 п= 59 Химиотерапия FAC х 4 п = 52
п= число больных. % п =число больных. %
Органосохраняющая операция 18 30.5 10 19.3
Р = 0.045
Как видно из таблицы 6. органосохраняющие операции 1.5 раза чаще выполнялись после неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC (30.5% против 19.3%, Р = 0.045). Следует отметить, что при крупных опухолях более 5 см.(ТЗ) выполнить органосохраняющие операции удалось лишь после химиотерапии по схеме TAC (15.4 %).
При анализе полученных данных о сравнительной частоте органосохраняющих операций в зависимости от стадии по системе TNM статистически достоверным является большее количество таковых в группе TAC при опухолях категории T3N1M0 (Р<0.05). При остальных стадиях следует отметить лишь тенденцию в пользу схемы TAC.
Таким образом, выявлено достоверное преимущество схемы (TAC против FAC) в отношении частоты полных патоморфологических регрессов (pCR), частоты выполнения органосохраняющих операций. Значение таксанов в адъювантном лечении больных РМЖ стадии рТ2ММ0.
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored
S
>
Ë
E з О
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 ... рд^*®''АСх4,Тх4 Дни
Рис.3. Общая 5 летняя выживаемость больных, получавших в группах адъювантную химиотерапию по схемам (ТАСхб, Асх4—>Тх4) против (РАСхб).
Общая 5 летняя выживаемость больных, получавших таксаны (ТАСхб, Асх4—>Тх4) равнялась 91.8%, больных, получавших стандартную химиотерапию (РАСхб) - 84%. Из представленных на рисунке 3 данных заметны более высокие показатели 5 летней общей выживаемости в группах больных, подвергшихся таксаны-содержащёй адъювантной химиотерапии в сравнении со стандартной схемой РАС (Р = 0.057). На рис. 4 представлены кривые общей 5 летней выживаемости больных РМЖ стадии рТ2Ы1М0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4-»Тх4) против (РАСхб) моложе 50 лет.
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Дни
TACx6,ACx4,Tx4 FACx6
Рис. 4. Общая летняя выживаемость больных РМЖ стадии рТ2Ы1М0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4—>Тх4) против (РАСхб) моложе 50 лет.
Общая 5 летняя выживаемость больных моложе 50 лет в группах с применением таксанов ( ТАСхб, АСх4—>Тх4) равнялась 90.3%, в группе (БАСхб) - 82% (р=0.058). Разница статистически недостоверна, но имеется явная тенденция в пользу таксаны-содержащей химиотерапии.
Аналогичная ситуация прослеживается при анализе данных об общей 5 летней выживаемости больных РМЖ стадии рТ2Ы1М0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4—>Тх4) против (РАСхб) старше 50 лет.
Общая 5 летняя выживаемость больных старше 50 лет в группах (ТАСхб, Асх4-*Тх4) равнялась 94.1%, в группе (РАСхб) - 86.5 % (Р > 0.05). Несмотря
на большое абсолютное отличие ( 8%), можно говорить лишь о тенденции в пользу схемы ТАСхб.
Показатель общей 5 летней выживаемости больных РМЖ стадии pT2NlM0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4—>Тх4 ) при негативном статусе HER 2 neu. составляет 88.07 %, в группе (FACx6) - 84.2 %, статистической разницы в пользу таксаны-содержащих схем не выявлено (р=0.5).
Анализируя показатели общей 5 летней выживаемости больных РМЖ стадии pT2NlM0 при сверхэкспрессии HER 2 neu в опухоли в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4—>Тх4) случаев смерти от основного заболевания за период наблюдения не зарегистрировано, в группе (FACxö) семь случаев смерти.
При анализе общей 5 летней выживаемости больных РМЖ стадии pT2NlM0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, Асх4—>Тх4) против (FACxö) в зависимости от уровня экспрессии в опухоли рецепторов стероидных половых гормонов не выявлено достоверных отличий таксаны-содержащей химиотерапии от схемы FAC при (ЭР+/ПР+) опухолях.
При рецептор-негативных опухолях (ЭР-/ПР-) имеется тенденция большей эффективности химиотерапии, включающей таксаны.
За пятилетний период наблюдения общая 5 летняя выживаемость больных в группах химиотерапии (ТАСхб, АСх4—>Тх4) составила 89.07 %, в группе (FACxö) - 86.2 % соответственно (Р > 0.05).
Имеется явная тенденция более высокой 3 летней безрецидивной выживаемости в группах больных, получавших таксаны. К 5 годам наблюдения эти отличия сглаживаются.
При выполнении органосохраняющих операций таксаны-содержащая химиотерапия в наибольшей степени снижает угрозу местного рецидива и увеличивает безрецидивную выживаемость с 74.5% (стандартная схема FAC) до 89.7% (таксаны) (Р<0.05).
Отличие показателей 5 летней безметастатической выживаемости в пользу таксанов (ТАСхб, АСх4—►Тх4 против FACx6) достоверно до 4-х лет наблюдения (98% против 87%) (Р=0.047), далее отличие сглаживается.
Показатели 5 летней безметастатической выживаемости в зависимости от некоторых биологических факторов (метод Kaplan-Meyer) (табл. 6).
Таблица 6
Показатели 5 летней безметастатической выживаемости больных РМЖ pT2NlM0 в группах адъювантной химиотерапии (ТАСхб, АСх4—>Тх4 против FACx6) в зависимости от некоторых биологических факторов (метод Kaplan-
Meyer).
Биологический фактор 5 летняя безметастатическая выживаемость ТАСхб, АСх4—>Тх4 (п=60) 5 летняя безметастатическая выживаемость FACx6 (п=60) Значение Р
(%) (%)
Возраст > 50 лет. Постменопауза. 93.7 87.7 Р=0.06
Возраст <50 лет. Пременопауза. 90.3 84.3
ЭР+/ПР+. 93.8 85.5 Р<0.05
ЭР-/ПР-. 77.4 66.8
HER 2neu (3+). 89.7 76.5 Р=0.058
HER 2neu (-). 93.8 87.5
Из таблицы 7. видно, что в рамках любой подгруппы больных (пре- и постменопауза, с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов или с отсутсвием их, с HER 2neu положительным статусом или негативным) заметно преимущество таксаны-содержащей адъювантной химиотерапии в сравнении со схемой FACx6 .
22
Выводы
1. У больных с операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2Nl,T3N0-2-4,T4N0-lM0) непосредственная эффективность (частичный + полный ответ) на неоадъювантную химиотерапию по схеме TAC выше при сравнении со схемой FAC (ORR - 91.5% против 65%, Р=0.047).
2. Эффективность обеих схем неоадъювантной химиотерапии (TAC и F АС) выше у больных моложе 55 лет (пре и постменопауза) в сравнении с более старшей возрастной группой (ORR - 95.5% и 83.3% против 66.6% и 46.4%, Р <0.05).
3. Включение таксанов в схемы неоадъювантной химиотерапии увеличивает частоту полных патоморфологических регрессов опухоли и регионарных метастазов (pCR) (20.3 % в группе TAC, против 11.5 % в группе FAC (р=0.048)).
4. Применение неоадъювантной химиотерапии уменьшает размеры первичной опухоли и регионарных метастазов, увеличивает шансы выполнения органосохраняющих операций ( 30.5% в группе TAC и 19.3 % в группе F АС, Р=0.048).
5. У больных, отнесенных к категории pT2NlM0 проведение таксан-содержащей химиотерапии (ТАСхб, АСх4—>Тх4) улучшает показатели 5 летней общей выживаемости (с 84% до 91.8%, Р= 0.057) при сравнении со стандартной химиотерапией (FACxó).
Практические рекомендации. 1. У больных с операбельными и относительно операбельными рецепторнегативными (ЭР-/ПР-) опухолями (T3N0-2,T4N0-1M0) лечение следует начинать с первичной (неоадъювантной) химиотерапии, предпочтительно содержащей таксаны. Такая терапия позволяет выполнить впоследующем хирургический этап лечения практически у всех больных, а органосохраняющее лечение у 1/3 больных.
2. Проведение послеоперационной таксансодержащей химиотерапии у больных РМЖ pT2NlM0 имеет преимущество в сравнении со стандартной антрациклинсодержащей химиотерапией особенно у больных с ER/PR-отрицательными опухолями высокой степени гистологической злокачественности.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Донских Р.В. Неоадъювантное лечение рака молочной железы / Донских Р.В., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. // Маммология 1. - 2007. С. 34-38.
2. Донских Р.В. Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии) / Донских Р.В., Семиглазов В.Ф., Зернов К.Ю. и др. // Вопросы онкологии-2007.Т-53, № 1.С. 21-25.
3. Семиглазов В.Ф. Прогнозирование эффективности химиогормонотерапии больных раком молочной железы / Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Донских Р.В. и др. // Методические рекомендации - 2005. С. 7-16.
4. Иванов В.Г. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф или реальность / Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Донских Р.В. // Русский медицинский журнал. Т- 15. № 14.2007. С.1118-1122.
5. Семиглазов В.Ф. Применение антиангиогенных препаратов в адъювантном лечении рака молочной железы / Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Донских Р.В. и др. // Медицинский академический журнал. Т-8. № 2. 2008. С. 74-83.
6. Семиглазов В.Ф. Эффективность неоадьювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у постменопаузальных больных с гормонозависимым (ЭР+) раком молочной железы / Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., ДонскихР.В. // Материалы 4-й международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы »2007. С. 124-131.
7. Воскресенский Д.А. Психологические аспекты медико-генетического консультирования больных наследственными формами рака молочной железы / Воскресенский Д.А., Вандинская А.И., Донских Р.В. // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. 3(19). 2007. Прил. 267. С. 258.
8. Семиглазов В.Ф. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы / Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Донских Р.В. // Материалы 5-й международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы » 2008. С. 80-81.
Благодарность.
Приношу глубокую благодарность сотрудникам отделения опухолей молочной железы. Особенно благодарю научного руководителя, Заслуженного деятеля науки Р.Ф., члена - корреспондента РАМН профессора В.Ф. Семиглазова, к.м.н. Г.А. Дашяна, д.м.н. A.A. Божок, к.м.н. O.A. Иванову, к.м.н. Н.Ш. Мигманову, к.м.н. P.M. Палтуева.
Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97
Подписано в печать 24.12.2008 Формат 60x84/16. Усл. печ. л 1,5 Уч -изд л. 1,5. Тираж 100. Заказ 3869.
Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29
Оглавление диссертации Донских, Роман Владимирович :: 2009 :: Санкт-Петербург
Введение--------------------------------------------------------------------------------3- 6.
Глава 1. Обзор литературы--------------------------------------------------------7- 37.
Глава 2. Материалы и методы---------------------------------------------------37- 53.
Глава 3. Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами рака молочной железы------54 - 75.
3.1. Оценка сравнительной эффективности (частота объективных ответов опухоли) при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0)----------------------------------------------------------------54-61.
3.2. Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2, МО)------------------------------------------------------------------------------61-72.
3.3. Анализ возможности органосохраняющего хирургического лечения при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4, N1-2, МО)------------------------------------------------------------------------------72-75.
3.4. Сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости больных операбельным РМЖ стадии T2N1M0 после адъювантного лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны против антрациклинсодержащих схем.--------------------------------------------------75-86.
Введение диссертации по теме "Онкология", Донских, Роман Владимирович, автореферат
Заболеваемость и смертность от рака молочной железы (РМЖ) в течение последних 10-и лет продолжает оставаться на первом месте среди других злокачественных опухолей у женщин.
Из 10 млн. зарегистрированных в мире новых случаев злокачественных образований различных органов до 10% приходится на молочную железу (Семиглазов В. Ф. 2006).
Несмотря на успехи национальных скрининговых программ в странах, где эти программы проводятся, до настоящего времени в России у 30-40% первично зарегистрированных больных РМЖ заболевание является местно-распространенным. Такая степень распространения опухоли несомненно требует системного лечения. В последние годы большой интерес прикован к предоперационной терапии. Ожидаемые успехи предоперационной лучевой терапии не привели к значительному улучшению выживаемости больных. Оптимистичные данные экспериментальных исследований, а так же результаты клинического применения первичной химиотерапии метастатического РМЖ пробудили интерес к дальнейшему изучению режимов неоадъювантной химиотерапии (Семиглазов В. Ф., Топузов Э. Э. 1992, TubianaM . 1991, 1993.).
Опубликованные результаты ряда международных исследований применения неоадъювантной химиотерапии в лечении местно-распространенного РМЖ показали реальную возможность уменьшения опухоли, вплоть до полного патоморфологического регресса, что позволило провести адекватное хирургическое лечение, радикальность которого ранее вызывала сомнение. Увеличилось количество органосохраняющих операций.
Появление в медикаментозном арсенале онкологов таксанов (доцетаксел, паклитаксел) существенно расширило возможности лекарственной терапии больных местно - распространенным РМЖ, однако число рандомизированных исследований режимов и комбинаций с таксанами все еще ограничено, что делает данную научно - исследовательскую работу актуальной.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ с помощью комплексной терапии, включающей таксаны.
Задачи исследования
1. Изучить непосредственную эффективность (частоту объективных ответов опухоли) при применении схемы химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
2. Определить частоту полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
3. Уточнить возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,МО).
4. Изучить отдаленные результаты лечения (общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость) у больных операбельными формами РМЖ ( pT2NlM0 ) получавших адъювантную химиотерапию ( схемы ТАСхб, АСх4-^ Тх4 против FACx6).
Научная новизна
Впервые в Российской Федерации представлено проспективное рандомизированное исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной железы (клиническое исследование, динамическая маммография, ультразвуковое исследование) в результате применения предоперационной химиотерапии.
Практическая значимость
1. На основании изучения непосредственных эффектов неоадъювантной химиотерапии оценена возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения больным операбельными формами РМЖ (Т2-3N0M0), которым первоначально планировалась радикальная мастэктомия после неоадъювантной химиотерапии ТАС, FAC.
2. У больных категорий T3-4,N1 -2,МО, считающихся неоперабельными, проведение эффективной предоперационной химиотерапии может "снизить" степень распространения опухоли и обеспечить выполнение радикального хирургического лечения.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно -исследовательской работе «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий», кафедры онкологии СПбГМА им И. И. Мечникова.
Положения выносимые на защиту
1. Оценка непосредственной эффективности (частоту объективных ответов опухоли) при применении схемы химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
2. Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
3. Оценка вероятности выполнения органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,Nl-2,M0).
4. Анализ эффективности (общая и безрецидивная выживаемость) у больных операбельным РМЖ стадии pT2NlM0 после адъювантного лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны против антрациклинсодержащей схемы (ТАСхб, АСх4—» Тх4, FACx6).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 107 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц, 19 рисунков. Список литературы состоит из 109 источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами рака молочной железы"
Выводы
1. У больных с операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2N1 ,T3N0-2,T4N0-1 МО) непосредственная эффективность (частичный + полный ответ) неоадъювантной химиотерапии по схеме ТАС выше при сравнении со схемой FAC (ORR — 91.5 % против 65 %, Р = 0.047).
2. Эффективность обеих схем неоадъювантной химиотерапии (ТАС и FAC) выше у больных моложе 55 лет в сравнении с более старшей возрастной группой (ORR - 95.5 % и 83.3 % против 66.6 % и 46.4 %), (Р < 0.05).
3. Включение таксанов в схемы неоадъювантной химиотерапии увеличивает частоту полных патоморфологических регрессов опухоли и регионарных метастазов (pCR) (20.3 % в группе ТАС, против 11.5 % в группе FAC (Р = 0.048)).
4. Применение неоадъювантной химиотерапии уменьшает размеры первичной опухоли и регионарных метастазов, увеличивает шансы выполнения органосохраняющих операций ( 30.5 % в группе ТАС и 19.3 % в группе FAC, Р = 0.048).
5. У больных, отнесенных к категории pT2NlM0 проведение таксан -содержащей химиотерапии (ТАСхб, АСх4—>Тх4) улучшает показатели 5-летней общей выживаемости (с 84 % до 91.8 %, Р = 0.057) при сравнении со стандартной химиотерапией (FACx6).
Практические рекомендации
1. У больных с операбельными и относительно операбельными рецепторнегативными (ЭР-/ПР-) опухолями (T3N0-2, T4N0-1M0) лечение следует начинать с первичной (неоадъювантной) химиотерапии, предпочтительно содержащей таксаны. Такая терапия позволяет выполнить впоследующем хирургический этап лечения практически у всех больных, а органосохраняющее лечение у 1/3 больных.
2. Проведение послеоперационной таксан-содержащей химиотерапии у больных РМЖ pT2NlM0 имеет преимущество в сравнении со стандартной антрациклинсодержащей химиотерапией особенно у больных с ER/PR- отрицательными опухолями высокой степени гистологической злокачественности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Донских, Роман Владимирович
1. Баженова А. П., Островцев JL Д., Хаханашвили Г. Н. Рак молочной железы. // М. Медицина. 1985. 272 С.
2. Божок А. А. Роль таксанов в адъювантной терапии рака молочной железы. // Материалы III международной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".- Санкт-Петербург. 2006. 29-35 С.
3. Божок А. А., Семиглазов В. Ф., Клетцель А. Е. и др. Таксотер в лечении рака молочной железы. // Вопр. Онкологии. 2005. 51. 1-8 С.
4. Двойрин В. В., Клименков А. А. Методика контролируемых клинических испытаний. // М. Медицина. - 1985. - 142 С.
5. Дымарский JI. Ю. Особенности техники и отдалённые результаты расширенных и суперрадикальных операций при раке молочной железы. // К вопросу об объёме оперативных вмешательств. // Вестн. хир. 1976. -I. - 149 С.
6. Дымарский J1. Ю. К истории развития хирургического лечения рака молочной железы, начиная с древнего Египта и до наших дней. // Хирургия. 1981.-№4. 111-118 С.
7. Ковалев Б. Н., Старинский В. В. Эпидемиология рака молочной железы в России. // Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. Санкт-Петербург. 2002. 40-42 С.
8. Летягин В. П., Голдобенко Г. В. Эффективность комбинированного и комплексного методов лечения первичного рака молочной железы. // Мед. Радиология и радиац. Безопасность. 1994. - № 6. 31-33 С.
9. Мерабишвили В. М. Онкологическая служба Санкт Петербурга. // СПб. 2003. 144 С.
10. Огнерубов Н. А., Бялик А. Я., Соловьев А. И. и др. Выживаемотсь больных местно-распространенным раком молочной железы взависимости от объема хирургического вмешательства. // 1-Съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996г., Москва. Ч.Н. М., 1997. 506 С.
11. Пак Д. Д. Эволюция хирургического лечения рака молочной железы: от расширенных мастэктомий до органосохраняющего лечения. // В кн. V Российская онкологическая конференция. Москва. 2001. 21-30 С.
12. Пак Д. Д., Евтягин В. В., Сарибекян Э. К., Ермаков А. В. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы. // Вопр. Онкологии. -2002. -№ 45. 615-619 С.
13. Петров Ю. В. Рак молочной железы. // JI. 1964. 208 С.
14. Семиглазов В. Ф., Моисеенко В. М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли. // Вопр. Онкологии. 1996. - N.1 . 15-22 С.
15. Семиглазов В. Ф., Канаев С. В., Бугрова И. JI. и др. Оценка эффективности адъювантной системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы. // Вопр. онкол.-1998.-T.44.-N4. 408-413 С.
16. Семиглазов В. Ф., Орлов А. А. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. // (Пособие для врачей). С-Петербург. 1998. 24 С.
17. Семиглазов В. Ф., Нургазиев.К. Ш., Арзуманов А. С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алматы. 2001. 346 С.
18. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Иванов В. Г. и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной эжелезы. // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3 - №3. 79 С.
19. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В. Результаты органосохраняющих операций при раке молочной железы. T2-3N0-2M0 после эффективной неоадъювантной терапии. // Herald of the International Association of Plastic Surgeons and Oncologists. 2003. N 4. P. 35.
20. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., и др. Таксаны в адъювантном и неоадъювантном лечении рака молочной железы. // Вопр. онкологии. 2004. 50. 243-249 С.
21. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Клецель А. Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. // Монография 2006. 61-62 С.
22. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Нургазиев К. Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. // Монография 2007. 202203 С.
23. Топузов Э. Э. Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде. // Автореферат дисс. д-ра мед наук.-2004.- 43 С.
24. Чисов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. // Москва. -2003.-176 С.
25. Холдин С. А., Дымарский JL Ю. Опыт применения расширенных подмышечно-грудинных мастэктомий при раке молочной железы. // Вестн. хирургии им. Грекова. 1968. - Т. 101. - № 9. 34-39 С.
26. Холдин С. А., Дымарский JI. Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. // JI. Медицина. 1975. - 232 С.
27. Abrams J. S, Vena D. A, Baltz J et al: Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial. // J Clin Oncol. 1995. - 13 - P. 2056-2065.
28. Barni S., Piazza E., Frintini L. et. al. Three years survival and relapse after neoadjuvant high dose epidoxorubicin (EPI) in stage II-III breast cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1997. Vol. 16. P. 556.
29. Borrega P., Lorenzo A, Madronal С et al. Dose-dense neoadjuvant treatment with biweekly docetaxel (T) plus epirubicin (E) for locally advanced breast cancer (LABC). An ONCOPAZ Cooperative Group Study. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. - 23(abstr. 736).
30. Braeuning M. P., Burke E. Т., Pisano E. D. Embolization coils as tumor markers for mammography in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. // AJR. Am. J. Roentgenol. 2000. - Vol. 174. - P. 251-252.
31. Buzdar A. U, Singletary S. E, Valero V et al.: Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. // Clin Cancer Res. 2002. - 8. -P. 1073-1079.
32. Cals L, Nouyrigat P, Tchiknavorian X et al: Neoadjuvant weekly paclitaxel and epirubicin in patients with inflammatory and T4 breast cancer (IBC-T4BC): Results of a VAR Cancer Society trial. // Proc Am Soc Oncol. -2004. vol. 23 (abstr .719)
33. Coltman C. A. Taxotere regimen significantly improves survival in women with node-positive early stage breast cancer. Presented at the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Tx, December , 2004.
34. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. // J Clin Oncol. 1999. - 17.- P. 2341-2354.
35. Chollet P, Amat S, Cure H et al: Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. // Br J Cancer. 2002. - 86(7). - P. 1041 - 1046.
36. Clark G. M., Sledge Jr. G. W., Osborne С. K., McGuire W. L. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1015 breast cancer patients. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. P. 55-61.
37. Clark G. M. Patients with early breast cancer treated by excision and radiotherapy: Experience of the Institute Gustave-Rossi. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985. -Vol. 11.-P. 137- 145.
38. Clark R. M., McCulloch M. N. et. al. Randomized clinical trial to assess the effectiveness of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer. // J. Nat. Cancer Inst. 1992. -Vol. 84. - P. 683 - 694.
39. Clark R. M., Wilkilson R. H. Mahoney L. J. et. al. Breast cancer: A 21 year experience with conservative surgery and radiation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. - Vol. 8. - P. 967 - 975.
40. Dash N., Chafin S. H., Johnson R. R., et. al. Usefulness of tissue marker clips in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. // AJR. Am. J. Roentgenol. 1999. - Vol. 173. - P. 911 - 917.
41. Ellis I. O, Schmitt S. J, Sastre-GarauXetal. Invasive breast carcinoma. // Lion 2005. - P. 13.
42. Estevez L. G, Cuevas J. M, Anton A. et al.: Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer. // Clin Cancer Res.-2003.-9.-P. 686-692.
43. Fisher B, Redmond C, Poisson R, et al: Eight-year results of a randomized clinical trial comparing mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment breast cancer. N Engl J. Med. 1982. Vol. - 320. - P. 820-828.
44. Frasci G, D'Aiuto G, Cornelia P., et al: Two-month cisplatin-epirubicin-paclitaxel (PET) weekly administration for the treatment of large operable breast cancer. SICOG 0105 phase II study. // Proc Am Soc Clin Oncol. -2004. 23 (abstr.601).
45. Fumoleau P., Tubiana-Hulin M., Ronieu G. et al: A randomized study of 4 versus 6 cycles of adriamycin-taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. 2001. - 69. - P. 298 (abstr 508).
46. Garcia Mata J., Calvo L., Mel J. R et al. Biweekly administration of doxorubicin plus docetaxel (AT) as neoadjuvant treatment of stage IIB and III breast cancer (ВС). // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. - 22 (abstr 249).
47. Gospodarowicz M., Mackillop W., O'Sullivan B. et al. Prognostic factors in clinical decision making. // Cancer. 2001. Vol. 91. - P. 1688 - 1695.
48. Halsted W. S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp Bull. 1895. - Vol. 4 - P. 297.
49. Holmes F. A, Walterrs R. S, Theriault R. L. et al: Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. // J Natl Cancer Inst. 1991.- 83. - P. 1797- 1805.
50. Hortobagyi G., Buzdar A. Currant status of systemic therapy for primary breast cancer: progress and controversy. // Cf A - Cancer Journal for clinicians. 1995. 54. - P. 199 - 226.
51. Horwitz К. B. Progestins and hormonal carcinogenesis. // Book of abstracts. International conference hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention. May 15 16. 2000. - P. 8 - 9.
52. Hudis C., Fomier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study. // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. - 7. - P.l 118 -1126.
53. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy. // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. - 17. - P. 93 - 100.
54. Hudis C. The beast use of adjvant chemotherapy: New drugs and new use of "old" drugs. // The breast. 2005. - Vol. 14. - P. 570 - 575.
55. Hurley J, Doliny P, De Zarraga F et al.Platinum salts and docetaxel as primary therapy of locally advanced and inflammatory breast cancer: the final report of three sequential studies. // Proc Am Soc Clin. 0ncol.-2003.-22 (abstr 238).
56. Hutcheon A. W, Heys S. D, Sarkar Т. K, Aberdeen Breast Group.neoadjuvant docetaxel in locally advanced breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. 2003. - 79. - Suppl 1. - S19 - 24.
57. Hutcheon A. W, Heys S. D, Sarkar Т. K, et al: Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: A five year update of the Abeerden Trial. // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - 82. - S9 (suppl 1, abstr.l 1).
58. Jatoi I. Management of the axilla in primary breast cancer. // Surg. Clin. North. Amer. 1999; - Vol. 79. - P. 1061-1073.
59. Kaufman M., Von Minskwitz G., Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer. // The Breast. 2005. - Vol.14. - P. 576 -571.
60. Kaufman M., Von Minskwitz G., et al. International expert panel on the use of primary (preoperative) systemic treatment of operable breast cancer: review and recommendations. // J. Clin. Oncol. 2003; 21. P. 2600-8.
61. Kaufman M., Hortobagyi G., Goldhirsh A., Semiglazov V. et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer an update. // JCO. 2006. - Vol. 24. - P. 1940 - 1949.
62. Koscielny S., Le M. G., Tubiana M. The natural history of breast cancer. The relationship between involvement of axillary nodes and the initiation of distant metastases. // Br. J. Cancer. 1989. - Vol. 59. - P. 775-782.
63. Limentani S. A., Brufsky A. M., Erban J. K. et al. Dose dense neoadjuvant treatment of women with breast cancer utilizing docetaxel and vinorelbine with growth factor support. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - 22 (abstr 251).
64. Mamounas E. P., Bryant J., Lembersky В. C. et all. : Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Result from NSABP В 28. // J. Clin Oncol. 2005. 23 . P. 3686-3696.
65. Martin M., Pienkowski Т., Mackey J. et al: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. //N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2302 2313.
66. Mauriac L., Mac. Grogan G., Avril A. et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carvinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124-month median follow up. // Ann. Oncol. - 1999. - 10. - P. 47 -52.
67. Moore M. P., Kinne D. W., Axillary lymphadenectomy: A diagnostic and therapeutic procedure. // J. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 66. - P. 2 - 6.
68. NSABP: The effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamycin and Cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol В 27. // Breast Cancer Res Treat. - 2001. - 69. - P. 210.
69. Patey D. H., Dyson W. H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed. // Brit. J. Cancer. 1948. - Vol. 2.-P. 7- 13.
70. Powles T. J., Hickish T. F., Makris A. et al: Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1995. - 13. - P.547 - 552.
71. Rampaul R. S., Pinder S. E., Elston C. W. et al. On behalf of the Nottingham Breast Team. // Eur. J. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 27. - P. 229 -238.
72. Reichman B. S., Seidman A. D., Crown J. P. A. et al: Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1993. - 11. - P. 1943 - 1951.
73. Registre Genevois des Tumeurs. 2000.
74. Sataloff D. M., Mason B. A., Prestipino A. J. et al: Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome. // J. Am. Coll. Surg. 1995. - 180 (3). - P. 297 -306.
75. Semiglazov V. F., Topuzov E. E., Bavli J. L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage 11-IIIa breast cancer. // Ann. Oncol. 1994. - Vol. 5. P. 591 - 595.
76. Seidman A. D, Tiersten A., Hudis C. et al: Phase II trial of paxlitaxel by 3hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1995. - 13. - P. 2575 - 2581.
77. Seidman A. D., Reichman B. S., Crown J. P. et al: Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer. Activity independent of prior anthracycline response. // J. Clin. Oncol. 1995. - 13. - P. 1152 - 1159.
78. Singletary E. S. Breast cancer. Houston. 2000. P. 591.
79. Scholl S. M., Asselain В., Beuzeboc P. et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopauzal patients tumours considered too larger for breast conserving surgery . An update. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1995.- Vol. 14. (abstr. 200).
80. Slamon D. J., Leyland-Jones В., Shak S. et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against Her-2 for metastatic breast cancer that overexpresses Her-2-neu. // N Engl J Med. 2001. - 344. - P. 783 - 792.
81. Slamon D. J., Clark G. M., Wong S. G. et al.: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. // Science. 1987. - 235. - P. 177 - 182.
82. Spangenberg J. P., Nel C., Anderson I. D. et al. A prospective study of the treatment of stage III breast cancer. // S. Afr. J., Surg. 1986. Vol. - 24. -P. 57-9.
83. Tucher S., Grand M., Kandioler D. et. al. Interactions of risk factors, primary response, and survival after neoadjuvant cytotoxic chemotherapy in patients with stage I-III breast cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997.- Vol. 16. P. 680.
84. Tubiana Hulin M., Maiek M., Briffod M. et al: Preoperative chemotherapy of operable breast cancer (stage IIIA): Prognostic factors of distant recurrence. // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol. - 29A. - P. 76.
85. Untch M., Konecny G., Ditsch N. et al: Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study. //Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. - Vol. 21 (abstr. 133).
86. Urban J. A., Baker H. W. Radical mastectomy in continuity with en block resection of the internal mammary lymph chain. // Cancer. 1952. - Vol. 5. -P. 992- 1008.1. Шу(У '
87. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. // New. Dehly 1988. -P. 164-170.
88. Winer E. P., Morrow M., Osborne С. K. et al. Malignant tumours of the breast. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia, PA. // Lippincott Williams & Wilkins-2001.-P. 1651-1717.
89. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine year results from National Surgical Breast and Bowel Project B-18. // J Natl cancer Inst Monogr. -2001. -30. P. 96- 102.