Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Выбор метода лечения больных раком прямой кишки стадии T#33#1N#30#1M#30#1 и T#32 - 3#1N#31 - 2#1M#30#1

На правах рукописи

БЕГУНОВ ВАЛЕРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ СТАДИИ Т31Ч|)Мо и T2.3N1.2M0.

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук и Западно - Казахстанской государственной медицинской академии им. М.Оспанова

11аучные руководители :

Доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Барсуков

Доктор медицинских наук, профессор А.Е.Тулеуов

Официальные оппоненты :

Доктор медицинских наук, профессор Д.В. Комов

Доктор медицинских наук Т.П. Чуприк-Малиновская

Ведущая организация : Российский Государственный Медицинский Университет.

Защита диссертации состоится «/У 20(^г! В «_» часов на

заседании диссертационного совета (К.001.17.01) ГУ Российского онкологическою научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан « ^ у^бссА2004г. Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Барсуков

1ши

тот

Актуальность темы

Проблема радикального метода лечения рака прямой кишки и особенно местнораспространённого - стадии ТзЫ0М0 и T2.3N1.2M0, представляется на современном этапе развития онкологии сложной и до конца не решённой. Основным радикальным методом лечения рака прямой кишки по прежнему остаётся хирургический, который однако не может обеспечить реального прогресса в улучшении отдалённых результатов. По мнению большинства клиницистов, причиной является высокий и стабильный процент локорегионарных рецидивов.

Реальный прогресс в этом направлении может быть обусловлен с разработкой программ комбинированного лечения с неоадъювантным воздействием на опухоль с целью максимального подавления или гибели опухолевых клеток.

С этих позиций, наиболее обосновано применение неоадьювантного лучевого воздействия, как фактора локального контроля. Среди методик лучевой терапии, перспективным представляется использование предоперационного крупнофракционного интенсивного облучения, а с целью усиления лучевого воздействия на опухоль обосновано применение различных радиомодификаторов и в частности, локальной СВЧ гипертермии.

Однако, в настоящее время остаётся недостаточно изученной роль лучевой и термолучевой терапии В улучшении результатов лечения местнораспространенного рака прямой кишки с учетом уровня локализации опухоли и возможности расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций, особенно при локализации рака в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.

Основной целью работы является повышение эффективности хирургического метода лечения местнораспространённого рака прямой кишки

Цель и задачи исследования

стадии Т3Ы0М0 и Тг-эМ^Мц, - с"

лучевой и

■ - м

1Р'

термолучевой терапии, и на этой основе расширение показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных раком прямой кишки при хирургическом и двух вариантах комбинированного метода лечения.

2. Изучить частоту возникновения рецидивов и отдалённых метастазов при различной локализации и степени местного распространения рака прямой кишки в условиях хирургического и комбинированного методов лечения.

3. Оценить показатели выживаемости (общей и безрецидивной) больных раком прямой кишки при хирургическом и комбинированном лечении с предоперационной лучевой и термолучевой терапией.

4. На основании полученных результатов создать алгоритм дифференцированного подхода при выборе тактики лечения больных раком прямой кишки с учетом локализации и характера выполняемых операций.

Научная новизна исследования

Создан алгоритм дифференцированного подхода при выборе программы комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с учетом локализации, характера выполняемых операций и основных прогностических факторов.

Оценена роль неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии в улучшении результатов сфинктеросохраняющих операций при различной локализации опухолевого процесса.

Практическая значимость

Применение комбинированного метода лечения у больных раком прямой кишки позволяет снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения, что даёт основание считать применение неоадъювантной комбинированной программы методом выбора в лечении данной патологии. Повышение абластичности оперативного вмешательства в условиях предоперационной лучевой и термолучевой терапии создает предпосылки для расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих вмешательств, особенно при поражении опухолью среднеампулярного и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Внедрение результатов исследования

Выводы, практические рекомендации, основные положения данного исследования внедрены и используются в отделении проктологии ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН и отделении онкохирургии МЦ ЗКГМА им. М.Оспанова.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 19 ноября 2004 г. на совместной научной конференции с участием отделений: абдоминальной онкологии, хиругического отделения диагностики опухолей, проктологического отделения, отделения опухолей молочных желёз, радиологического отделения НИИ КО; кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии Российского государственного университета.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 13 рисунками. Работа состоит из введения, пяти разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованных источников содержит 291 наименования, из них 112 иностранных авторов.

Содержание работы

В настоящей работе представлены результаты лечения 571 больного, которые лечились в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и в Медицинском Центре Западно-Казахстанской Медицинской Академии им. М.Оспанова в период с 1981 по 2001 года.

В зависимости от вида проводимого лечения все пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, получавшие только хирургическое лечение - контрольная. Их число составило 266 человек (46,6%). Во вторую - получавшие комбинированное лечение - 305 человек (53,4%), причём данная группа была рандомизирована ещё на две подгруппы: первая, 176 человек (50,3%), где пациенты получали в предоперационном периоде крупнофракционную лучевую терапию разовой дозой 5 Грей, суммарной очаговой дозой 25 Грей, с последующей радикальной операцией в течении трёх дней. Вторая подгруппа, состоящая из 129 человек (49,7%), где использовался радиомодификатор лучевой терапией, локальная СВЧ-гипертермия с 3 -го сеанса облучения и последующим радикальным оперативным вмешательством в течении последующих трёх дней - 129 человек (49,7%). Внутриполостная гипертермия проводилась в режиме СВЧ -

радиоволн на отечественных аппаратах «Ялик», «Яхта-3», «Яхта-4» с частотой электромагнитных колебаний 915 и 460 МГц в течение 60 минут.

Ведущим прогностическим фактором, определяющим эффективность лечения, является стадия опухолевого процесса. Распределение больных в группах по методу лечения в зависимости от стадии опухолевого процесса (классификация ТОМ 1998 года) представлено на диаграмме № 1.

Диаграмма №1.

Распределение больных по стадиям заболевания по системе ТЫМ.

хир ЛТ ТЛТ

Контрольная Предоперационная Предоперационная группа лучевая терапия термолучевая

терапия

Как видно из представленной диаграммы, достоверных различий в распределении больных по стадиям заболевания не получено.

Результаты исследования

Эффективность любого метода лечения определялась показателями непосредственных и отдалённых результатов.

Из 266 больных, подвергшихся только хирургическому лечению, осложнения возникли у 81 больного (30,5+2,8%). В группе комбинированного

лечения из 176 больных, получавших предоперационную лучевую терапию, они диагностированы у 77 (43,8+3,7%, р<0.05), и увеличение количества осложнений в этой группе связано с вялым заживлением раны промежности. Из 129 больных, у которых предоперационное облучение сочеталось с СВЧ-гипертермией, ранние послеоперационные осложнения отмечены у 51 больного (39,5+4,3%). Использование терморадиотерапии не приводит к достоверному увеличению частоты осложнений по сравнению с контрольной (хирургической) группой. Послеоперационная летальность в обеих группах достоверно не отличалась.

Фактором, оказывающим непосредственное влияние на выживаемость больных является частота возникновения рецидивов и метастазов рака. Показатель частоты возникновения локорегионарных рецидивов отражает радикальность выполняемых оперативных вмешательств. Частота рецидивов рака прямой кишки при хирургическом и вариантах комбинированного лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Частота возникновения рецидивов и метастазов рака прямой кишки в зависимости от метода комбинированного лечения.

Метод лечения Всего больных Рецидивы1 Метастазы

Хирургический 266 55 20,7±2,5% 24 9,0±1,8%

Предоперационная лучевая терапия 176 21* 11,9±2,4% 26 14,8±2,7%

Предоперационная термолучевая терапия 129 6** 4,7±1,9% 10 7,8±2,4%

* р<0.05-по отношению к группе хирургического лечения. **р<0 05- по отношению к группам хирургического лечения и лучевой терапии

Как видно из представленной таблицы, при использовании неоадьювантной лучевой терапии частота рецидивов уменьшается в 1,7 раза, при термолучевой терапии - в 4,4 раза.

Полученные данные свидетельствуют о том, что комбинированный метод лечения способствует реальному снижению частоты локорегионарных рецидивов, причём, лучшие результаты получены при использовании неоадьювантного термолучевого компонента.

Важно подчеркнуть, что достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов при комбинированном методе лечении достигается в течение первых трёх лет наблюдения за больными (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика частоты возникновения рецидивов при хирургическом и комбинированном методах лечения.

До 1 года От 1 до 2 лет От 2 до 3 лет От 3 до 4 лет От 4 до 5 лет

К.б. Р. К.б. Р. К.б. Р. К.б. Р. К.б. Р.

Хир. 248 24 (9,7%) 197 20 (10,2%) 146 7 (4,8%) 114 1 (0,9 %) 95 3 (3,2%)

Ком. 283 8 (2,8%) 236 12 (5,1%) 178 2 (1,1%) 150 3 (2,0 %) 120 2 (1,7%)

Р <0.05 <0.05 <0.05 >0.05 >0.05

К.6.- количество больных. Р.- рецидивы.

С учётом стадии опухолевого процесса эффективность комбинированного метода лечения представлена на диаграмме 2.

Диаграмма 2.

Частота рецидивов при хирургическом и комбинированном лечении в зависимости от стадии заболевания

ТЗЫ0М0 Т2-ЗМ1-2М0

Как видно из представленной диаграммы, применение в программе комбинированного лечения неоадъювантной терморадиотерапии позволяет снизить частоту локорегионарных рецидивов у больных раком прямой кишки как при стадии Т3Ы0М0, так и при стадии T2.3N1.2M0 без достоверных различий в частоте возникновения отдаленных метастазов. Применение предоперационной лучевой терапии позволяет достоверно снизить частоту локальных рецидивов только у больных с T2.3N1.2M0, но не Т3Ы0М0 стадией заболевания. Частота возникновения отдаленных метастазов не зависит от проводимого лечения.

Улучшение отдалённых результатов оперативных вмешательств в условиях комбинированного метода лечения составляет одно из важнейших приоритетных направлений в онкопроктологии. С этих позиций изучена частота рецидивов после выполнения оперативных вмешательств в объёме как сфинктеросохраняющих операций, так и брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки при хирургическом и комбинированном методах лечения (таблица 3).

Таблица 3.

Частота рецидивов при различных оперативных вмешательствах в условиях комбинированного и хирургического методов лечения.

Вид операции Хирургическое лечение Комбинированное лечение Р

БПЭ* 106-20(18,9±3,8%) 126-16(12,7±3,0%) Р>0.05

Сфинктеросохраняющие** 160-35(21,9±3,3%) 179 -11(6,2±1,8%) Р<0.05

*- БПЭ - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

**- Сфинктеросохраняющие - чрезбрюшная + брюшно-анальная резекция.

Как видно из представленной таблицы, выполнение БПЭ прямой кишки, в условиях комбинированного лечения не улучшает отдалённые результаты. В то же время, при оценке эффективности лечения с учётом вариантов неоадьювантного лучевого воздействия выявлено, что выполнение БПЭ прямой кишки после проведения термолучевой терапии достоверно снижает частоту рецидивов рака в 3,2 раза, по сравнению с хирургической группой больных и в 3,4 раза с группой больных, получивших предоперационную лучевую терапию в монорежиме (таблица 4).

Таблица 4.

Частота рецидивов и метастазов при выполнении БПЭ прямой кишки при хирургическом и двух вариантов комбинированного лечения.

Характер опухолевой прогрессии Хирургическое лечение. N=106 Лучевая терапия + операция. N=59 Термолучевая терапия + операция. N=67

Рецидивы 20(18,9±3,8%) 12(20,3±5,3%) 4(6,0±2,9%)*

Метастазы 8(7,6±2,6%) 5(8,5±3,6%) 6(9,0±3,5%)

* р<0.05 - различия достоверны по отношению к хирургической группе и к группе с одной лучевой терапией.

Выполнение сфинктеросохраняющих операций обосновано после проведения любого из вариантов комбинированного метода лечения (таблица 5).

Таблица 5.

Частота рецидивов и метастазов после выполнения сфинктеросохраняющих операций в условиях хирургического и двух вариантов комбинированного лечения.

Варианты опухолевой прогрессии Хирургическое (п=160) Комбинированное (п=179)

Лучевая терапия (п=117) Термолучевая терапия (п=62)

А.ч. % А.ч % А.ч. %

Рецидивы 35 21,9+33 9 7,7+2,5* 2 3,2+2,2*

Метастазы 16 10,0+3,3 21 18,0+3,6 4 6,5+3,1

*- Р<0,05.

Как видно из представленной таблицы, лучшие результаты получены при использовании программы комбинированного лечения с применением термолучевого компонента, где частота рецидивов уменьшается в 6,8 раза, по сравнению с хирургическим лечением. Снижение частоты рецидивов в 3,2 раза получено и с использованием предоперационной лучевой терапии в монорежиме в программе комбинированного лечения Таким образом, полученные данные показывают принципиальную возможность повышения эффективности сфинктеросохраняющих операций в условиях

комбинированного метода лечения и расширения показаний к их применению. Важно подчеркнуть, что комбинированный метод лечения улучшает результаты выполнения сфинктеросохраняющих операций при любой степени местного распространения опухолевого процесса (таблица 6).

Таблица 6.

Частота рецидивов рака после хирургического и комбинированного метода лечения и выполнения сфинктеросохраняющих операций.

Методы лечения Частота рецидивов

На всю группу Т31М0М0 (11=101) Т2-31М1-2М0 (п=59)

А.ч. % А.ч. % А.ч. %

Хирургический метод (11=160) 35 21,9+3,3 17 16,8+3,7 18 30,5+6,0

Комбинированный метод (п=179) 11 6,2+1,8* 6 5,4+2,2* 5 7,3+3,1*

* - Р<0,05.

Как видно из представленной таблицы, в 3,1 раза уменьшается частота рецидивов рака в условиях комбинированного лечения стадии заболевания Т3М0М0и в 4,1 раза стадии T2.3N1.2M0-

Уровень локализации опухоли прямой кишки является определяющим в выборе показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Частота рецидивов рака после выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от уровня локализации опухоли в прямой кишке и методов лечения представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Частота рецидивов после выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от уровня локализации опухоли в прямой кишке.

Локализация опухоли Хирургическое лечение Лучевая терапия + операция Термолучевая терапия + операция

Верхнеампулярный отдел 75 - 12(16,0±4,2%) 56 - 4(7,1 ±3,4%)

Среднеампулярный отдел 48 -16(33,3±6,8%) 39 - 2(5,1±3,5%)* 17-0*

Нижнеампулярный отдел 37 -7(19,0±6,4%) 24 - 3(12,5±6,9%) 43 - 2(4,7±3,2%)*

*-Р<0,05.

Представленные в таблице 7 данные, позволяют сформулировать показания к применению вариантов комбинированного лечения и выполнению сфинктеросохраняющих операций с учётом локализации опухолевого процесса в прямой кишке.

Так, при нижнеампулярной локализации рака, комбинированное лечение с обязательным включением термолучевого компонента должно быть методом выбора, особенно при выполнении сфинктеросохраняющих операций.

При среднеампулярном раке, с целью улучшения результатов сфинктеросохраняющих операций, допустимо применение любого из вариантов комбинированного лечения (предоперационной лучевой или термолучевой терапии).

При верхнеампулярной локализации рака, комбинированное лечение не имеет преимуществ перед хирургическим методом.

Важнейшими показателями, отражающими эффективность лечения, являются отдалённые результаты лечения, в частности выживаемость (общая и безрецидивная).

Построение кривых общей и безрецидивной выживаемости проводилось по методу, предложенному E.Kaplan и P.Meier (1958г.), с применением персонального компьютера в программной среде Statistica 5.5, с пошаговым интервалом один месяц. Оценка достоверности различий выполнялась по критерию Log Rank test. Во всех случаях различия считались достоверны с вероятностью не менее 95% (р<0,05). Также использовался однофакторный и многофакторный регрессионный анализ на основе модели множественной регрессии, предложенной Сох D.R. (1972г.).

Показатели выживаемости (общей и безрецидивной) после хирургического и комбинированного лечения рака прямой кишки представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.

Динамика общей выживаемости после хирургического и комбинированного методов лечения.

Как свидетельствует данные, представленные на рисунке 1, применение комбинированного метода лечения способствует достоверному улучшению общей выживаемости больных местнораспространенным раком прямой кишки стадии ТзМоМо и T2.3N1.2M0. Достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости также получено с использованием комбинированного метода лечения (рисунок 2).

Рисунок 2.

► Динамика безрецидивной выживаемости в двух группах

больных.

Log Rank Test = 0,003 Р<0,05

-♦-Хирургич. -*- Комбинир.

Причём, достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости выявлено с использованием двух вариантах комбинированного лечения, с некоторым улучшением результатов после применения термолучевого компонента комбинированного лечения (рис. 3).

Рисунок 3.

Динамика безрецидивной выживаемости после хирургического и двух вариантов комбинированного лечения.

"Хирургическое

-ЛТ+операция

-СВЧ+ЛТ+операция

72,2 71.1

64,9*

65,2

60,8

50,8

* Р<0,05

1_од Яалк Те«1 = 0,009

О 1год 2 года Згода 4 года 5 лет идРапктв«»о,о2

Степень местного (Т3Н)Мо) и регионарного (Тг-зИиМо) распространения опухолевого процесса являются важнейшими факторами, влияющими на отдаленные результаты лечения. С учетом этих показателей произведена оценка результатов хирургического и комбинированного методов лечения по критерию безрецидивной выживаемости (таблица 8).

Таблица 8.

Безрецидивная выживаемость в группах хирургического и комбинированного лечения у больных стадией Т31Ч0Мо.

Метод лечения Интервал наблюдения (по годам)

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5

Хир. 91,4+2,3% 77,5±3,5% 70,7±4,0% 66,0±4,2% 58,6±4,6%

Комб. 95,1+1,7% 84,0±3,0% 80,8±3,3% 74,5+3,8% 723+4,0%*

*-Р<0,05 (Log Rank test = 0,04)

Как видно из представленной таблицы, при использовании комбинированного метода лечения получено достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости. Достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости получено и у больных с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов (таблица 9).

Таблица 9.

Безрецидивная выживаемость в группах хирургического и комбинированного лечения у больных стадией ТгоР^Мо.

Метод лечения Интервал наблюдения (по годам)

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5

Хир. 71,9±4,8% 54,8±5,4% 44,0±5,5% 40,8±5,6% 37,5+5,6%

Комб. 90,6±3,0% 71,1±4,8% 60,9+5,3% 553+5,5% 48,8+5,8%*

*- Р<0,05 (Log Rank test = 0,01)

Безрецидивная выживаемость после хирургического и комбинированного метода лечения с учётом локализации опухоли в прямой кишке представлена в таблице 10.

Таблица 10.

Безрецидивная 5-летняя выживаемость в зависимости от локализации опухоли и метода лечения.

«

Локализация опухоли Метод лечения Р

Хирургический Комбинированный

Верхнеампулярный отдел 64,9+6,1% 70,3+6,5% Р>0,05

Среднеампулярный отдел 37,5+6,7% 62,2+7,0% Р<0,05

Нижнеампулярный отдел 49,2+5,6% 60,9+4,8% Р<0,05

Как видно из представленной таблицы, при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки, различия в показателях безрецидивной выживаемости достоверно не отличаются после хирургического и комбинированного метода лечения. При локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделе прямой кишки получено достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости после комбинированного метода лечения.

Улучшение отдалённых результатов оперативных вмешательств, и в частности сфинктеросохраняющих, является приоритетным направлением в онкопроктологии. Проведённая оценка показателей безрецидивной выживаемости после выполнения сфинктеросохраняющих операций представлена в таблице 11.

Таблица 11.

Безрецидивная выживаемость после выполнения

сфинктеросохраняющих операций в условиях хирургического и двух вариантах комбинированного лечения.

Метод Безрецидивная выживаемость

лечения 3-летняя 5 - летняя Р

Хирургичекий 58,7±4,3% 50,8±4,5%

JIT+onep. 70,9±4,5% 60,8±5,1% >0,05

ТЛТ+опер. 90,9±4,4% 79,0±8,8% <0,05*

*- Log Rank test = 0,009

Как свидетельствуют представленные в таблице 11 данные, с использованием комбинированных методов лечения получено достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости только у больных, получивших предоперационную термолучевую терапию. При использовании лучевой терапии в монорежиме наблюдается лишь тенденция к достоверной значимости.

Помимо степени местного распространения опухолевого процесса, определяющим в выборе показаний к сфинктеросохраняющим операциям, является уровень локализации опухоли в прямой кишке. С этих позиций проведена оценка результатов сфинктеросохраняющих операций после хирургического и комбинированного лечения. Так, при комбинированном методе лечении и выполнении сфинктеросохраняющих операций у больных с локализацией рака в верхнеампулярном отделе прямой кишки, показатели безрецидивной выживаемости не отличаются по сравнению с контрольной группой больных (72,7±6,5% при комбинированном лечении; 63,6±6,3% при хирургическом лечении; р>0,05).

У больных, с локализацией рака в среднеампулярном отделе прямой кишки и выполнении сфинктеросохраняющих операций, где наиболее часто нарушаются принципы хирургической абластики, роль комбинированного лечения наиболее значима (таблица 12).

Таблица 12. "

Отдаленные результаты лечения больных раком среднеампулярного >

отдела прямой кишки после выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от метода лечения.

5-легняя выживаемость Метод лечения Р

Хирургический Комбинированный

Общая 50,7±8,9% 79,1±7,8% <0,05

Безрецидивная 26,1±7,4% 63,7±8,3% <0,05

Как видно из представленной таблицы, получены достоверные различия в показателях как общей (на 28,4%), так и безрецидивной выживаемости (на 37,6%) после комбинированного метода лечения и выполнения сфинктеросохраняющих операций.

При местнораспространенном раке нижнеампулярного отдела прямой кишки стадии Тз^Мо и T2.3N1.2M0, вопрос о правомочности выполнения сфинктеросохраняющих операций, остается открытым. Полученные нами данные (таблица 13), свидетельствуют о том, что улучшить результаты выполнения сфинктеросохраняющих операций возможно лишь в условиях комбинированного метода лечения с использованием только неоадьювантного термолучевого компонента.

Таблица 13.

Отдаленные результаты лечения больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки после выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от методов лечения.

5-летняя выживаемость Метод лечения

Хирургический ЛТ тлт

Общая 68,5±8,6% 58,9±10,7% 79,2*11,8%

Безрецидивная 56,5±9,4% 49,2± 11,3% 69,5±12,4%*

* - р<0,05 (СохЧ Р^еэе = 0,04)

Таким образом, проведённое исследование позволило обосновать показания к различным вариантам комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки Т3Н}М0 и T2.3N1.2M0 стадии с учётом локализации и степени местного распространения опухолевого процесса. Показаны реальные возможности улучшения результатов выполнения сфинктеросохраняющих операций, особенно в условиях предоперационного термолучевого компонента комбинированного лечения у больных с опухолевым поражением дистальных отделов прямой кишки.

Выводы

1.Используемая программа комбинированного лечения позволяет достоверно снизить частоту рецидивов рака прямой кишки Т3К0М0и T2.3N1.2M0 стадии, по сравнению с хирургическим методом лечения с 20,7% до 11,9% при лучевой терапии и до 4,7% при термолучевом лечении. Причем, после использования термолучевого компонента частота рецидивов достоверно ниже, даже по отношению к группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию в монорежиме (р<0,05).

2.Комбинированный метод лечения больных местнораспространённым раком прямой кишки Т3Ы0М0 и Тг-зМ^Мо стадии достоверно улучшает показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с хирургическим методом (общей с 65,4% до 74,9% ; безрецидивной - с 50,8% до 63,3%). При поражении метастазами регионарных лимфоузлов обе методики комбинированного лечения достоверно улучшают безрецидивную выживаемость. При отсутствии поражения - достоверные различия в показателях безрецидивной выживаемости получены лишь при использовании термолучевого компонента комбинированного лечения.

З.Частота послеоперационных осложнений с использованием предоперационной термолучевой терапии достоверно не отличается от аналогичного показателя в группе хирургического лечения. Применение неоадъювантной интенсивной крупнофракционной лучевой терапии приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений за счет вялого заживления промежностной раны.

4.Комбинированное лечение позволяет повысить показатели безрецидивной выживаемости после выполнения сфинктеросохраняющих операций с 50,6% при хирургическом методе, до 64,6% при комбинированном (р<0,05). Причем, при локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки, улучшение показателей безрецидивной выживаемости достигается с использованием любого из вариантов комбинированного метода лечения. При локализации местнораспространённого рака прямой кишки в нижнеампулярном отделе выполнение сфинктеросохраняющих операций допустимо лишь при условии использования неоадъювантного термолучевого компонента комбинированного лечения.

5.На основании анализа отдаленных результатов лечения создан алгоритм выбора метода лечения больных местнораспространенным операбельным раком прямой кишки с учетом локализации опухолевого процесса и вариантов комбинированного лечения:

а) При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки и выполнении любого вида оперативного вмешательства предоперационная лучевая терапия не имеет преимуществ перед хирургическим методом лечения.

б) При локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки комбинированное лечение является методом выбора, улучшая показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости. Наиболее значима роль предоперационной термолучевой и лучевой терапии при локализации рака в среднеампулярном отделе прямой кишки и выполнении сфинктеросохраняющих операций.

в) При локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки улучшение безрецидивной выживаемости в условиях комбинированного метода лечения достигается лишь у больных, получивших предоперационную термолучевую терапию Аналогичная закономерность прослеживается и после выполнения сфинктеросохраняющих операций, где лишь предоперационный термолучевой компонент комбинированного лечения позволяет улучшить отдаленные результаты.

Публикации по теме диссертации

1. Комбинированное лечение рака прямой кишки: реальные перспективы улучшения отдалённых результатов (результаты рандомизированного исследования). // Материалы Российской конференции «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного « и комплексного лечения больных с злокачественными новообразованиями». 2003.- Екатеринбург.- С.17-18.(соавторы: Барсуков , Ю.А., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Тамразов Р.И.).

2. Роль неоадьювантной лучевой и термолучевой терапии в улучшении результатов сфинктеросохраняющих операций при лечении больных раком прямой кишки. // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований». 2003.- Москва. - С. 12.(соавторы: Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Тулеуов А.Е., Власов O.A.).

3. Идеология и результаты неоадьювантной лучевой и термолучевой терапии при комбинированном лечении рака прямой кишки. // «7 Российская онкологическая конференция». 2003.- Москва.- С.58-62. (соавторы: Барсуков Ю.А., Кныш В.И., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Тамразов Р.И.). *

4. Запущенный рак прямой кишки: выбор оптимального алгоритма лечения.//Материалы всероссийской научно-практической конференции- « «Алгоритмы объёмов диагностики и лечения колоректального рака». 2003г. Пермь - С.10-12.(соавторы: Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Власов O.A., Тамразов Р.И., Оскирко А.Д., Архипов A.B., Хожаев A.A.).

5. Результаты комбинированного лечения больных раком прямой кишки с применением крупнофракционной предоперационной лучевой терапией при наличии регионарного метастатического поражения.//Тезисы докладов первого съезда колопроктологов России с международным участием - «Актуальные вопросы коло проктологии». 2003г. Самара -

С.174-175. (соавторы: Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Власов O.A., Оскирко А.Д., Хожаев A.A.).

6. Выбор метода лечения больных раком прямой кишки.// Тезисы докладов первого съезда колопроктологов России с международным участием -«Актуальные вопросы колопроктологии». 2003г. Самара - С. 175. (соавторы: Барсуков Ю.А., Кныш В.И., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Архипов A.B., Оскирко А.Д., Хожаев A.A.).

7. Предоперационная термолучевая терапия в комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки.// Материалы научной конференции, посвященной 85 - летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ - «Современные технологии в клинической медицине». 2003г. Москва - С. 183-184. (соавторы: Барсуков Ю.А., Кныш В.И., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Власов O.A., Оскирко А.Д., Хожаев A.A.).

8. Морфологические аспекты оценки эффективности комбинированного лечения рака прямой кишки.// «Материалы межрегиональной научно-практической конференции - «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии». 2003г. Барнаул - С.22-24.(соавторы: Барсуков Ю.А., Махарашвили A.A., Кныш В.И., Перевощиков А.Г., Николаев A.B., Хожаев A.B.).

9. Применение сочетанного пред- и послеоперационного облучения у больных с запущенным раком прямой кишки с метастазами в регионарных лимфатических узлах.//Материалы всероссийской конференции хирургов - «Совершенствование специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре», посвященная 80 - летнему юбилею профессора Петрова Валентина Павловича. 2004г. Красногорск - С. 26-27. (соавторы: Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Николаев A.B., Власов O.A., Оскирко А.Д., Архипов A.B., Исхаги С.Х.).

10. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки. // «Сборник научных трудов, посвящённый 10-летию кафедры онкологии и

маммологии Южно-Казахстанской государственной медицинской академии». 2004г. Шымкент-С.41-43. (соавторы: Тулеуов А.Е., Барсуков Ю.А., Поляков В.И., Ермагамбетов П.Т., Бримбетова Ш.М.).

11. Современная стратегия выбора метода лечения больных раком прямой кишки // «Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ». 2004 -Минск.- С. 121.(соавторы: Барсуков Ю.А., Кныш В И., Ткачёв С.И., Николаев A.B.).

12. Профилактика локорегионарных рецидивов рака прямой кишки у больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов в условиях предоперационной лучевой и термолучевой терапии.// «Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ». 2004г.Минск-С.306 (соавторы Барсуков Ю.А., Ткачёв С И., Николаев А В., Власов O.A., Оскирко А.Д., Архипов A.B., Исхаги С.Х.).

13. Локальная гипертермия: перспективный радиомодификатор лучевой терапии в комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки.//«Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ». 2004г.Минск- С.307.(соавторы: Барсуков Ю.А., Ткачёв С.И., Тамразов Р.И , Николаев A.B., Исхаги С.Х.).

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохинз РАМН Подписано в печать ? 0 11 04 Заказ № ? 2 & Тираж 100 экз

РНБ Русский фонд

2006-4 3750

; ; -м- - ,xci

Актуальность темы

Анализ публикаций последних лет свидетельствует о выраженной тенденции к росту заболеваемости колоректальньм раком во всём мире. Согласно прогнозам, в первые десятилетия наступившего тысячелетия рак данной локализации возникнет у каждого 16-17 жителя планеты /1/. В структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак прочно занимает второе-третье место в большинстве экономически развитых стран мира, как у мужчин, так и у женщин /2,3,4,5,6,7/.

Рак прямой кишки, составляя 2-10% всех злокачественных новообразований, 25-30% опухолей желудочно-кишечного тракта и 4045% колоректального рака, по темпам прироста вышел на первое место в большинстве развитых стран /4,8,9,10,11/. Наибольший рост заболеваемости отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и в России /1,12,13/. По данным ВОЗ сохраняется прирост заболеваемости и в СНГ/9,14,15/.

Хирургический метод, являясь по сути основным и единственно радикальным методом в лечении рака прямой кишки, на протяжении последних двух десятилетий не смог обеспечить реального улучшения, отдалённых результатов лечения данной нозологической формы злокачественных опухолей. Основной причиной отсутствия прогресса в хирургическом лечении рака прямой кишки, несмотря на скурпулезное соблюдение всех мер хирургической абластики, по мнению большинства клиницистов, является реализующийся в первые 2-3 года высокий и стабильный процент локорегионарных рецидивов

19,20,21,22,23,24,25,26,27/. В поисках ответа на этот вопрос, безусловно нельзя сбрасывать со счетов сохраняющийся высокий процент больных с запущенными и местнораспространёнными, но резектабельными формами рака прямой кишки /23,28,29,30,31,32,33/. ^ сожалению, коренное улучшение комплекса диагностических мероприятий не снизило количества больных, поступающих на лечение с далеко зашедшими стадиями заболевания, и вряд ли количество таких больных будет уменьшаться, и можно ожидать улучшения результатов хирургического метода за счет выявления ранних форм данной патологии /34,35,36/.

Поэтому изучение закономерностей и факторов, определяющих появление локорегионарных рецидивов рака прямой кишки, и выработка на этой основе профилактических мероприятий составляет главное стратегическое направление колоректальной хирургии. Если рассматривать локорегионарные рецидивы по механизму их возникновения, то они (за исключением имплантационных и резидуальных или rest-рецидивов) имеют, как правило, лимфо-гематогенное распространение, с преобладанием лимфогенного пути (метастазы в регионарные лимфатические узлы, межтканевые щели, сосуды параректальной клетчатки, периневральные пространства) /37,38,39,40,41, 42,43,44,45/. Поэтому, при таком механизме возникновения рецидивов, меры по их профилактике, при использовании одного хирургического метода лечения будут явно недостаточны и неадекватны, особенно, когда опухоль прорастает кишечную стенку и врастает в параректальную клетчатку, что наблюдается более чем у 70% больных /28,31,46,47,48,49,50,51/. В этих условиях выполняемые оперативные вмешательства усиливают лимфо-гематогенную диссеминацию в окружающие ткани и органы. С другой стороны, тесная лимфогематогенная взаимосвязь с органами мочеполовой. системы и, в связи с этим, высокая вероятность распространения опухолевых клеток на смежные органы увеличивают вероятность возникновения локорегионарных рецидивов при одном хирургическом вмешательстве /52,53,54,55/. Определённые трудности возникают при попытке соблюдения принципа «по touch operation», т.е. использование техники несоприкосновения» с опухолью во время операции. Рекомендуемый рядом хирургов прием выделения прямой кишки с опухолью только острым путем, т.е. не соприкасаясь с опухолью /56,57,58,59,60,61/, правомочен, на наш взгляд, лишь при локализованных опухолевых процессах, когда опухоль не прорастает фасциально-футлярную капсулу прямой кишки и четко дифференцируется жировой слой (прослойка) между смежными органами. С этих позиций большинство выполняемых операций следует рассматривать как условно радикальные, предопределяя тем самым высокую вероятность возникновения ранних локорегионарных рецидивов.

Таким образом, хирургический метод, являясь основным в лечении рака прямой кишки, в настоящее время не может обеспечить дальнейшее повышение эффективности в лечении колоректального рака в силу вышеперечисленных причин. В этом контексте, дальнейший прогресс в данном направлении связан с необходимостью разработки такой патогенетической программы лечения, которая смогла бы привести к изменению биологических свойств самой опухоли или ее наиболее «агрессивной» фракции, " до начала выполнения оперативного вмешательства. Данное положение является, по сути дела, научной основой для создания концепции комбинированного лечения с неоадъювантным воздействием с целью максимального подавления или гибели опухолевых клеток и уменьшения процессов лимфо-гематогенной интраоперационной диссеминации. Применение специфической лекарственной терапии в качестве неоадъювантного компонента нами было оставлено в виду её токсичности и низкой чувствительности аденогенного рака прямой кишки. Применение лучевой терапии в классическом режиме фракционирования дозы в программе комбинированного лечения согласно литературным данным является мало эффективным в силу относительно низкой радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки, выраженной способности к репарации опухолевых клеток после сублетальных лучевых повреждений, длительности митотического цикла /62,63,64,65/.

Основываясь на радиобиологических данных о повышении эффективности лучевого воздействия на опухоль укрупненными фракциями, большинство исследователей возлагаются надежды на методику интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения /66,67,68,69,70,71,72/. Однако, несмотря на успехи применения предоперационной лучевой терапии в программе комбинированного лечения рака прямой кишки, у 10,5-13% больных возникают рецидивы заболевания /69,73,74,75,76,77/, что с радиобиологических позиций следует искать, вероятнее всего, в недостаточном канцероцидном воздействии лучевой терапиии на наиболее радиорезистентные в опухоли гипоксические клетки и на зоны распространения субклинических метастазов /81,82,83,84, 85/. Увеличение очаговой дозы облучения как и суммарной с целью усиления лучевого воздействия на опухоль чревато возрастанием послеоперационных осложнений, и данное направления вряд ли следует признать перспективным.

Усиление повреждающего действия ионизирующего излучения в предоперационном периоде можно достичь путём разработки методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток. Наиболее перспективным в этом плане является применение радиомодификаторов в программе лучевой терапии и, в частности -локальной гипертермии /90,91,92,93,94,95/.

Однако, в литературе не достаточно полно, а порой и противоречиво, отражены вопросы, касающиеся возможности улучшения отдаленных результатов лечения у больных раком прямой кишки при использовании предоперационной крупнофракционной лучевой и термолучевой терапии при различной степени местного распространения опухолевого процесса. Практически не приводятся непосредственные, и тем более отдалённые результаты применения предоперационной термолучевой терапии с использованием локальной гипертермии в программе комбинированного лечения. Нет убедительных данных о возможности выполнения сфинктеросохраняющих операций в условиях проведения предоперационной термолучевой терапии, не изучена роль лучевой и термолучевой терапии в улучшении результатов лечения местнораспространенного рака прямой кишки с учетом уровня локализации опухоли и возможности расширения показаний к их выполнению, особенно при локализации рака в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки. Решению этих вопросов и посвящена данная работа.

Цель работы

Целью работы является повышение эффективности хирургического метода лечения местнораспространенного рака прямой кишки стадии T3N0M0 и T2.3N1.2M0, с использованием неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии, и на этой основе расширение показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных раком прямой кишки при хирургическом и двух вариантах комбинированного метода лечения с предоперационной крупнофракционной лучевой и термолучевой терапией.

2. Изучить частоту возникновения рецидивов и отдалённых метастазов при различной локализации и степени местного распространения рака прямой кишки в условиях хирургического и комбинированного методов лечения.

3. Оценить в сравнительном аспекте показатели выживаемости (общей и безрецидивной) больных раком прямой кишки при хирургическом и комбинированном лечении с предоперационной лучевой и термолучевой терапией.

4. На основании полученных результатов создать алгоритм дифференцированного подхода при выборе тактики лечения больных раком прямой кишки с учетом локализации, характера выполняемых операций, местного и регионарного распространения опухолевого процесса.

Научная новизна

Создан алгоритм дифференцированного подхода при выборе программы комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с учетом локализации, характера выполняемых операций и основных прогностических признаков. Оценена роль неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии в улучшении результатов сфинктеросохраняющих операций при различной локализации опухолевого процесса.

Практическая значимость

Применение комбинированного метода лечения у больных раком прямой кишки позволяет снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и улучшить отдаленные результаты лечения, что даёт основания считать применение неоадъювантной комбинированной программы методом выбора в лечении данной патологии. Повышение абластичности оперативного вмешательства в условиях предоперационной лучевой и термолучевой терапии создает предпосылки для расширения показаний к выполнению органосохраняющих вмешательств, особенно при поражении опухолью среднеампулярного и нижнеампулярного отделов прямой кишки.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 13 рисунками. Состоит из введения, пяти разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованных источников содержит 291 наименования, из них 112 иностранных авторов.

Выводы

1.Используемая программа комбинированного лечения позволяет достоверно снизить частоту рецидивов рака прямой кишки при стадии T3N0M0 и T2.3N1.2M0, по сравнению с хирургическим методом: (с 20,7% при хирургическом лечении; 11,9% при комбинированном лечении с лучевой терапией; 4,7% при комбинированном лечении с термолучевой терапией). Причем, при использовании термолучевого компонента частота рецидивов достоверно ниже даже по отношению к группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию в монорежиме. (р<0,05).

2.Комбинированный метод лечения больных местнораспространённым раком прямой кишки T3N0M0 и T2.3N1.2M0 стадии достоверно улучшает показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с хирургическим методом (общая с 65,4% до 74,9% ; безрецидивная — с 50,8% до 63,3%). При поражении метастазами регионарных лимфоузлов обе методики комбинированного лечения достоверно улучшают безрецидивную выживаемость. При отсутствии поражения — достоверные различия в показателях безрецидивной выживаемости получены лишь при использовании термолучевого компонента комбинированного лечения.

З.Частота послеоперационных осложнений при использовании предоперационной термолучевой терапии достоверно не отличается от аналогичного показателя в группе чисто хирургического лечения. Применение неоадъювантной интенсивной крупнофракционной лучевой терапии приводит к увеличению частоты ранних послеоперационных осложнений за счет вялого заживления промежностной раны.

4.Комбинированное лечение позволяет повысить показатели безрецидивной выживаемости при выполнении сфинктеросохраняющих операций (50,6% при хирургическом методе и 64,6% при комбинированном, р<0,05). Причем, при локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки, улучшение показателей безрецидивной выживаемости можно достичь использованием любого из вариантов комбинированного метода лечения. При локализации местнораспространенного рака прямой кишки в нижнеампулярном отделе выполнение сфинктеросохраняющих операций допустимо лишь при условии использования неоадъювантного термолучевого компонента комбинированного лечения.

5.На основании анализа отдаленных результатов лечения создан алгоритм выбора метода лечения больных местнораспространенным операбельным раком прямой кишки с учетом локализации опухолевого процесса и вариантов комбинированного лечения: а) При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки и выполнении любого вида оперативного вмешательства предоперационная лучевая терапия не имеет преимуществ перед хирургическим методом лечения. б) При локализации опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки комбинированное лечение является методом выбора, улучшая показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости. Наиболее значима роль предоперационной термолучевой и лучевой терапии при локализации рака в среднеампулярном отделе прямой кишки и выполнении сфинктеросохраняющих операций. в) При локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки улучшение безрецидивной выживаемости в условиях комбинированного метода лечения достигается лишь у больных получивших предоперационную термолучевую терапию. Аналогичная закономерность прослеживается и при выполнении сфинктеросохраняющих операций, где лишь предоперационный термолучевой компонент комбинированного лечения позволяет улучшить отдаленные результаты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия отмечается выраженная тенденция к росту заболеваемости колоректальным раком во всём мире. В структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак прочно занимает второе-третье место в большинстве экономически развитых стран мира, как у мужчин, так и у женщин. Рак прямой кишки составляет 2-10% всех злокачественных новообразований, 25-30% опухолей желудочно-кишечного тракта и 40-45% среди колоректального рака. Хирургический метод, являясь, по сути, основным и единственно радикальным методом в лечении рака прямой кишки, на протяжении последних двух десятилетий не смог обеспечить реального улучшения отдалённых результатов лечения. Основной причиной отсутствия прогресса в хирургическом лечении рака прямой кишки, несмотря на скрупулезное соблюдение всех мер хирургической абластики, по мнению большинства клиницистов, является реализующийся в первые 2-3 года, высокий и стабильный процент (от 5% до 50%) локорегионарных рецидивов. В этом контексте, дальнейший прогресс в данном направлении связан с необходимостью разработки такой патогенетической программы лечения, которая смогла бы привести к изменению биологических свойств самой опухоли или ее наиболее «агрессивной» фракции, характеризующейся высокой пролиферативной активностью и наиболее опасная в плане диссеминации опухолевых клеток, до начала выполнения оперативного вмешательства. Одним из методов дополнительного воздействия на опухоль, эффективность которого при местнораспространённом, T3NoMo и T2-3N1-2M0, раке прямой кишки можно считать несомненной, является предоперационная лучевая терапия, и, в частности, методика интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения. Однако, несмотря на успехи применения лучевой терапии в программе комбинированного лечения рака прямой кишки, у 10,5-13% больных возникают рецидивы заболевания, отсутствует улучшение результатов лечения при поражении метастазами регионарных лимфоузлов. С радиобиологической точки зрения, причина этого заключается в недостаточном ионизирующем воздействии и девитализации, в первую очередь, наиболее радиорезистентных гипоксических опухолевых клеток и субклинических метастазов в зонах регионарного пространства. Повышение же дозы облучения, без дополнительной лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани невозможно, чревато возрастанием местных и общих лучевых реакций, послеоперационных осложнений и вряд ли следует считать перспективным. Усиления повреждающего действия ионизирующего излучения в предоперационном периоде можно достичь путём разработки методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток. Большие надежды возлагаются на использование радиомодификаторов в программе лучевой терапии. К наиболее перспективным из них относится локальная гипертермия.

В литературе не достаточно полно, а порой и противоречиво отражены вопросы, касающиеся возможности улучшения отдаленных результатов лечения у больных с ампулярной локализацией рака прямой кишки при использовании предоперационной крупнофракционной лучевой и термолучевой терапии. Разнополярные высказывания авторов сводят к минимуму возможность дифференцированного подхода в выборе оптимального метода лечения в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке (верхне-, средне- и нижнеампулярные отделы) и степени местного распространения опухолевого процесса. Практически не приводятся непосредственные, и, тем более, отдалённые результаты применения предоперационной термолучевой терапии в программе комбинированного лечения. Нет убедительных данных о возможности выполнения сфинктеросохраняющих операций в условиях проведения предоперационной термолучевой терапии и расширении показаний к их выполнению, особенно при локализации рака в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки, при инвазии опухоли в параректальную клетчатку и при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов. В связи с этим, целью данной работы явилось изучение возможностей улучшения отдалённых результатов лечения местнораспространенного рака прямой кишки за счёт использования в программе комбинированного лечения неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии.

Данная работа основана на анализе результатов лечения 451 больного, которые лечились в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и 120 больных, которые лечились в Медицинском Центре Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им.М.Оспанова в период с 1981 по 2001 года. У всех пациентов имелись первично-операбельные формы рака ампулярного отдела прямой кишки П"Б"-Ш стадии заболевания (по отечественной классификации) или T3N0M0 и T2-3N1-2M0 (по международной системе TNM). Возраст больных не превышал 75 лет.

Из указанного количества больных 313 пациентов составили мужчины (54,8%) и 258 (45,2%) - женщины. Как видно, различия не столь очевидны и не противоречат утверждениям большинства авторов о том, что рак прямой кишки чаще встречается у мужчин. В нашем исследовании соотношение мужчин и женщин составило 1:1,2, тогда как в среднем этот показатель 1:1,6.

В исследование вошли больные с локализацией опухоли в ампуле прямой кишки, начиная от уровня 4,1 см (верхняя граница анального канала, длина которого индивидуальна) до уровня 13,0 см включительно. У половины пациентов - 289 (50,6%) опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе. Количество больных с локализацией опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах распределилось равномерно - 138 (24,2%) и 144 (25,2%) соответственно.

Всем больным, включенным в исследование, выполнялись радикальные оперативные вмешательства. Из общего количества больных у 232 (40,6%) выполнена операция в объёме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. У 339 пациентов (59,4%) выполнены сфинктеросохраняющие операции - чрезбрюшная резекция, брюшно-анальная резекция прямой кишки, а также операция Гартмана. Пациенты получали лечение по следующим программам:

• В первую группу вошли пациенты, получавшие только хирургическое лечение — контрольная группа. Их число составило 266 чел. (46,6%)

• Во вторую группу - больные, получавшие комбинированное лечение — 305 чел. (53,4%), причем данная подгруппа была рандомизирована повторно на две подгруппы:

1. Пациенты, получавшие в предоперационном периоде крупнофракционную лучевую терапию разовой очаговой дозой 5 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 25 Гр, с последующей радикальной операцией через 1-3 дня после окончания лучевой терапии. Их число составило 176 человека (50,3% от общего числа больных).

2. Больные, получавшие предоперационную крупнофракционную лучевую , терапию с радиомодификатором - локальной гипертермией, которая проводилась, начиная с 3-го сеанса облучения. Радикальное оперативное вмешательство также выполнялось спустя 1-3 дня после завершения терапии. Число пациентов составило 129 пациентов (49,7% среди больных получавших комбинированное лечение).

Группы хирургического и комбинированного лечения по основным характеристикам опухолевого процесса достоверно не отличались. Следует лишь отметить, что группа комбинированного лечения, и, особенно, с использованием предоперационного термолучевого компонента, была более неблагоприятной в прогностическом плане, чем контрольная группа хирургический метод лечения) по критериям местного распространения опухолевого процесса. Несмотря на это, количество сфинктеросохраняющих операций в группе комбинированного лечения достоверно не отличалось от аналогичного показателя контрольной группы.

Анализ непосредственных результатов лечения при операбельном раке прямой кишки позволил констатировать, что частота ранних послеоперационных осложнений достоверно не отличалась при хирургическом лечении и комбинированном с термолучевой терапией. В то же время, имело место достоверное возрастание (на 9,4%) послеоперационных осложнений в группе пациентов, получавших предоперационную лучевую терапию без гипертермии по сравнению с контрольной группой. Как показал дальнейший анализ, данный факт обусловлен увеличением числа больных с вялым заживлением раны промежности после выполнения экстирпации прямой кишки (16,3%), что и отразилось на достоверном возрастании негнойных осложнений у данного контингента больных. Частота гнойно-воспалительных и урологических осложнений не отличалась между собой при всех методах лечения. Частота таких грозных осложнений, как некроз низведенной кишки и несостоятельность швов анастомоза не увеличивалась при проведении комбинированного лечения, как с использованием лучевой, так и термолучевой терапии. Разработанный хирургический инструментарий «Зеркало тазовое «X»» (варианты «XI», «Х2», «ХЗ») повышает технические возможности выполнения операций и позволяет максимально осуществить принципы онкологического радикализма при мобилизации опухоли прямой кишки; применение устройства «Декомпрессионный зонд «Лагань» позволяет осуществить профилактику несостоятельности межкишечных анастомозов. Проведение термолучевой терапии не увеличивает процент общих и местных лучевых реакций. Послеоперационная летальность в сравниваемых группах достоверно не отличалась и составила: при хирургическом методе - 1,1; при комбинированном с предоперационной лучевой терапией - 1,7%; с термолучевой терапией - 3,14%.

Частота локорегионарных рецидивов на всю группу больных составила (24,9%) пациентов. При хирургическом методе у 55 (20,7±2,5%) больных диагностированы рецидивы рака, то при комбинированном методе лечения у 27 (6,8±1,3)%, т.е. более чем в 2,3 раза реже (р<0,05).

Достоверность различий получена как при использовании лучевой терапии в самостоятельном варианте - (11,9±2,4%), так и применениии лучевой терапии с локальной СВЧ-гипертермией - (4,7±1,9%). Таким образом, можно констатировать, что при использовании комбинированного метода лечения с лучевой терапией частота рецидивов уменьшается почти в 2 раза, а применение модифицированной лучевой терапии (термолучевой) позволяет снизить данный показатель почти в 4 раза. Важно отметить, что при использовании термолучевой терапии имеется достоверность различий в уменьшении частоты возникновения рецидивов по сравнению с двумя другими группами, включая даже группу, где применялась лучевая терапия без гипертермии. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности комбинированных программ с использованием предоперационной лучевой терапии, и особенно, в сочетании её с локальной гипертермией, в лечении больных раком прямой кишки.

При поражении дистальных отделов прямой кишки (нижнеампулярного и среднеампулярного), из 251 больного, получавшего хирургическое лечение, рецидивы рака выявлены у 51 пациента -(20,3±2,5)%, т.е. у каждого пятого. При комбинированном лечении (с предоперационной лучевой и термолучевой терапией) из 317 больных рецидивы диагностированы у 22 - (6,9±1,4)%, т.е. почти в 3 раза реже (р<0,05), чем в контрольной группе. Причём, при комбинированном лечении одна предоперационная лучевая терапия достоверно снижает частоту возникновения рецидивов рака только при средне-ампулярной жировую клетчатку. На эту группу больных приходится 52,4% всех выявляемых локорегионарных рецидивов (у 43 из 82). При инфильтрации опухоли жировой клетчатки только применение термолучевой терапии позволяет добиться достоверного снижения частоты возникновения рецидивов рака: с (15,6±2,8%) при хирургическом методе лечения, до (4,9±2,4%) - при комбинированном с термолучевой терапией, т.е. в 3,1 раза. Применение предоперационного лучевого лечения снижает частоту рецидивов до (11,7±3,0%) против (15,6±2,8%) - при хирургическом методе, но различия не носят достоверного характера (р>0,05). При инвазии опухоли в мышечный слой и прорастании всех слоев кишечной стенки использование термолучевой терапии приводит к достоверному уменьшению числа рецидивов.

Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором является наличие поражения метастазами регионарных лимфатических узлов — 212 человек. У 39 (47,5%) были диагностированы локорегионарные метастазы, на основании послеоперационного гистологического исследования удаленного препарата. Применение комбинированных методов (двух вариантов) лечения позволяет добиться достоверного снижения частоты возникновения рецидивов рака: из 113 больных, получавших комбинированное лечение, лишь у 10 (8,9±2,7%) диагностированы рецидивы рака. Достоверность различий в частоте возникновения рецидивов достигается в первую очередь путём использования термолучевого компонента комбинированного лечения - (4,2±2,9%), по сравнению с (29,3±4,6%) - при хирургическом методе лечения, т.е. в 6,9 раз реже. Использование предоперационной лучевой терапии позволяет снизить процент рецидивов в 2,4 раза по сравнению с контрольной группой больных -(12,3±4,0%), против (29,3±4,6%), т.е. методом выбора у больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы должен быть комбинированный метод с термолучевым воздействием.

В программе комбинированного лечения оперативное вмешательство играет определяющую роль, а неоадъювантное воздействие в виде лучевой терапии в самостоятельном варианте и в сочетании с локальной гипертермией преследует цель повысить абластику оперативных вмешательств. С этих позиций, нами проанализирована частота возникновения рецидивов рака прямой кишки в зависимости от объёма операции и метода лечения. Если выполнение сфинктеросохраняющих операций в условиях лучевого воздействия приводит к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов по сравнению с хирургическим методом в 3,5 раза, то применение термолучевой терапии при данном виде операции позволяет снизить частоту рецидивов до (3,2±2,2%), т.е. в 6,8 раза, ниже аналогичного показателя в контрольной группе - (21,9±3,3%). При выполнении экстирпации прямой кишки предоперационная лучевая терапия не приводит к существенному улучшению показателя частоты рецидивов: (20,3±5,3%), против (18,9±3,8%) - при хирургическом методе лечения (р>0,05). Лишь применение термолучевой терапии позволяет снизить частоту рецидивов более чем в 3,1 раза по отношению к контрольной группе - (6,0±2,9%), против (18,9±3,8%) соответственно, (р<0,05). Всё это говорит о том, что при однородности сравниваемых групп (как в нашем случае) при всех видах операций, применение термолучевой терапии приводит к достоверному уменьшению частоты рецидивов рака, а выполнение сфинктеросохраняющих операций в условиях термолучевого воздействия не уступает по радикальности брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.

Многочисленной группой в нашем исследовании были больные с нижнеампулярной локализацией рака (289 пациента), поэтому нам представилось важным рассмотреть возможности расширения показаний к сфинктеросохраняющим операциям при раке именно этого отдела прямой кишки. Альтернативой выполнению экстирпации прямой кишки в данном случае является брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением ободочной в анальный канал, поэтому сравнение проводилось между этими двумя операциями. При T2.3N1.2M0 стадии заболевания, как самой многочисленной и неблагоприятной в прогностическом плане выявлено, что выполнение БАР правомочно при распространении опухоли в окружающую клетчатку и поражении метастазами регионарных лимфоузлов, т.к. достоверных различий в частоте рецидивов после БАР и БПЭ не получено в каждой группе больных. Другими словами, БАР по радикальности не уступает БПЭ. Это послужило основанием для возможности научно-обоснованного расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций без ущерба онкологического радикализма при нижнеампулярном раке прямой кишки.

Особенностью подходов к лечению рака прямой кишки при его локализации в среднеампулярном отделе является тот факт, что при этом могут выполняться любые виды оперативных вмешательств и использоваться все ранее описанные методики лечения, однако в нашем исследовании при хирургическом методе в самостоятельном варианте выявлялась значительная частота рецидивов, что особенно относилось к сфинктеросохраняющим операциям. Поэтому возможность расширения показаний к сохраняющим операциям могла бы быть достигнута путём применения комбинированных программ лечения, необходимо отметить, что у больных, которым проводилась термолучевая терапия, ни у одного не выявлено рецидива заболевания, что говорит о высокой эффективности использования данной методики и при среднеампулярной локализации рака.

Таким образом, выполнение сфинктеросохраняющих операций при локализации опухоли в среднеампулярном отделе в условиях комбинированного лечения (двух его вариантах) не уступает по радикальности БПЭ, и что особенно важно отметить - при использовании термолучевого компонента не выявлено ни одного рецидива рака.

Вышесказанное позволяет заключить, что определяющим в эффективности лечения больных с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки при равных условиях является не вид оперативного вмешательства, а метод лечения.

При верхнеампулярном раке прямой кишки, у большинства больных выполняется чрезбрюшная резекция прямой кишки, частота рецидивов при хирургическом (16,0±4,2%) и комбинированном методе (7,1±3,4%) достоверно не отличалась. На основании полученных данных можно утверждать, что при верхнеампулярной локализации рака прямой кишки, хирургический метод в самостоятельном варианте при условиях соблюдения принципов онкологического радикализма не уступает по эффективности комбинированному лечению.

Отдаленные метастазы в различные сроки после проведенного лечения диагностированы у 60 больного - (10,5±1,3%). В группе пациентов, получавших хирургическое лечение, метастазы выявлены у 24 из 266 больных, что составило (9,0±1,8%). В группе больных, получавших комбинированное лечение, из 305 больных метастазы выявлены у 36 пациентов - (11,8±1,8%). Если разобрать группы по отдельности, то при лучевой терапии выявлены метастазы у 26 (14,7%), при термолучевой терапии - у 10 (7,7%). Применение гипертермии не усиливает процесс метастазирования. В наших случаях частота отдаленных метастазов у данной группы пациентов была даже ниже, чем в остальных группах (р<0,05). Частота возникновения отдалённых метастазов, также как и локализация их в различных органах, не зависела от характера выполненного оперативного вмешательства и стадии опухолевого процесса.

Анализ отдаленных результатов лечения проводился по двум показателям выживаемости — общей и безрецидивной. Все два вида выживаемости при комбинированном лечении (в двух его вариантах) были достоверно выше аналогичных показателей в контрольной группе: 74,9%,

62,4% при комбинированном методе с использованием лучевой терапии, 76,3%, 64,9% при применении термолучевого компонента в программе комбинированного лечения, и 65,4%, 50,8% соответственно при хирургическом. Важно отметить, что лучшие показатели выживаемости получены при использовании предоперационной термолучевой терапии на протяжении всего срока наблюдения.

При раке верхнеампулярного отдела прямой кишки показатели выживаемости при трех- и пятилетнем сроке наблюдения были практически одинаковыми как при хирургическом, так и при комбинированном методе лечения. При поражении же дистальных отделов прямой кишки комбинированный метод лечения с использованием предоперационного лучевого и термолучевого компонента приводит к достоверному улучшению выживаемости (как трех- так и пятилетних результатов), по сравнению с хирургическим методом. При T3N0M0 стадии опухолевого процесса пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость достоверно выше при комбинированных методах лечения. Особенно важны достоверные различия в безрецидивной выживаемости, так как улучшение результатов лечения достигнуто за счет уменьшения частоты возникновения рецидивов и метастазов. Следовательно, даже при T3N0M0 стадии опухолевого процесса оправдано применение комбинированных программ лечения. При T2.3N1.2M0 стадии рака прямой кишки при хирургическом лечении показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 37,5±5,6%; при комбинированном методе — 48,8±5,8% соответственно. Отдельно по вариантам, при лучевой терапии, на всю группу - 62,4±4,0%, при термолучевой терапии и последующей операцией показатель безрецидивной выживаемости составил - 64,9±6,1%, хирургический на всю группу - 50,8±3,6%. Причем, различия достоверны при обоих вариантах комбинированного лечения.

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что при местнораспространённом T3N0M0 и T2.3N1.2M0 стадии, раке нижнеампулярного отдела прямой кишки предпочтение следует отдавать термолучевому компоненту в программе комбинированного лечения. При среднеампулярной локализации рака использование как лучевой, так и термолучевой терапии в предоперационном периоде приводит к достоверному улучшению трёх- и пятилетней выживаемости больных. Что касается верхнеампулярного рака прямой кишки, то при расчете трех видов выживаемости при использовании комбинированного (в двух вариантах) и хирургического методов лечения получены практически идентичные показатели.

Таким образом, обобщая вышеизложенное, можно утверждать, что комбинированный метод с неоадъювантным лучевыми и термолучевым воздействием открывает реальные перспективы для улучшения отдалённых результатов и, что не менее значимо, функциональных результатов лечения, обоснованно расширяющий показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций, и должен являться методом выбора в лечении больных местнораспространённым T3N0M0 и T2.3N1.2M0 стадии,, раком прямой кишки. Причем термолучевой компонент имеет преимущества при самых неблагоприятных прогностических факторах.