Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В КАЗАХСТАНЕ

На правах рукописи

005060916

Кузикеев Марат Анатольевич

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В КАЗАХСТАНЕ

14.01.12-онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0; о

6 к:он 2013

Бишкек, 2013

005060916

Работа выполнена в Республиканском государственном предприятии на праве хозяйственного ведения «Казахский научно - исследовательский институт онкологии и радиологии» Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

Арзыкулов Жеткерген Анесович

доктор медицинских наук, профессор Макимбетов Эмил Кожошович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Анкудинова Светлана Александровна

доктор медицинских наук, профессор Василевский Михаил Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Джумабаев Амангельды Рахмадильдеевич

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « О » M-t 2013 г. в * * часов на заседании

Диссертационного совета Д-730.001.03 в Кыргызско-Российском Славянском университете (720040, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44). f E-mail: dissovetkrsu@mail.ru ^

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета.

¿s

Автореферат разослан «__ » e/^V_2013 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, \ : |

профессор ' ^ Ахунбаева Н.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ежегодно в мире регистрируется более 1 миллиона человек, больных раком толстой кишки и около 500 тыс. смертей от этого заболевания. Рак прямой кишки (РПК) составляет около 45% всех злокачественных опухолей толстой кишки и от 4-5% всех локализаций рака у человека. В Республике Казахстан (РК) за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями (ежегодно выявляется около 30 ООО новых случаев рака). По показателям смертности колоректальный рак (КРР) прочно удерживает 6-е и 7-е место (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009; Арзы-кулов Ж.А. с соавт., 2010).

Существует значительная географическая и этническая вариабельность в распространении рака толстой и прямой кишок в различных странах мира. При этом различия, более выраженные для рака прямой кишки, достигают 2225-ти кратных цифр на отдельных территориях (Чиссов В.И., Старинский В.В. 2009; Parkin М., 2005; Jemal J.M. et al., 2006; Kamangar F. et al., 2006; Robbins A.S. et al., 2012).

Результаты лечения больных раком прямой кишки в последние годы не претерпели сколько-нибудь существенных изменений. Усовершенствование техники радикальных операций, в частности за счет стандартизации лимфо-диссекции, лишь отчасти повлияло на частоту локальных и регионарных рецидивов, которые в отсутствии или при наличии отдаленных метастазов встречаются в 10-25% случаев радикального хирургического лечения больных раком прямой кишки (Царьков П.В., 2002; Кулушев В.М., 2010; Takahashi Т. et al., 1997; Poon D., 2001; Maurer C.A et al., 2011).

Особую актуальность приобретают научные исследования, направленные на поиск новых и совершенствование имеющихся методов лечения. В последние годы появилось немало работ, показывающих стремление исследователей дополнить хирургический метод лечения рака прямой кишки лучевым и лекарственным воздействием на опухолевую ткань (Соловьев И.А., 2009, Барсуков Ю.А. с соавт., 2010; Hoi Т.Р.М. et al., 2000; Hurwitz Н. et al., 2004; Joshua E.M. et al., 2010; Mak R.H. et al., 2010).

В литературе опубликовано большое количество исследований по использованию пред- и послеоперационной лучевой терапии. Анализ 23 наиболее крупных и авторитетных исследований, в который было включено 7925 больных раком прямой кишки 1I-III стадии, показал, что частота рецидивов после хирургического лечения составила 36% и достоверно снижалась до 18% после проведения лучевой терапии. Предоперационная лучевая терапия снижала риск развития рецидива на 42%, в то время как послеоперационная лучевая терапия - на 25% (Goldberg Р.А., 2004).

Рак прямой кишки долгое время считался относительно резистентным к воздействию цитостатиков. В течение длительного периода времени единственными препаратами, активными при этой форме злокачественной опухоли

оставались метаболиты из группы фторпроизводных пиримидина — 5-ФУ, вошедший в практику еще в 60-е годы прошлого столетия, и его производные, частности фторафур или тегафур. Биохимическая модуляция этих препаратов с помощью фолината Са и лейковорина позволила несколько увеличить их противоопухолевую активность, однако эффективность химиотерапии мест-нораспространенного рака прямой кишки оставалась в пределах 20-30%, причем, обычно удавалось получить лишь частичную регрессию опухоли (Пере-водчикова Н.И. 2000, Diasio R.B., 2002).

В последнее десятилетие проводилось несколько рандомизированных исследований по изучению эффективности пролонгированной, многомесячной послеоперационной химиотерапии (Kohe С.Н. et al., 2002; Hendlisz A. et al„ 2010; Margalit D.N. et al., 2011; Yothers G. et al., 2011). Однако, улучшения 5-летней выживаемости на 10-15% удалось добиться лишь при проведении комплексного лечения: предоперационная лучевая терапия в сочетании с полихимиотерапией, радикальная операция и затем 6 курсов полихимиотерапии продолжительностью 5 дней дней (Glynne-Jones R. et al., 2005).

Принципиальное значение имело обнаружение противоопухолевой активности при раке прямой кишки препаратов оригинального механизма действия - ингибитора топоизомеразы кампто-1 или иринотекана и производного платины третьего поколения — элоксатина и оксалиплатины. Использование данных препаратов в качестве монохимиотерапии и в составе лекарственных комбинаций расширило возможности химиотерапии больных раком прямой кишки (Константинова М.М., 2006; Hey J. et al., 2003; Cao S. et al., 2006, Douillard J.Y. et al., 2010).

В доступной литературе нами встречены единичные сообщения о возможности применения неоадъювантной химиолучевой терапии в плане комплексного лечения рака прямой кишки, нет данных о разработанных схемах предоперационной лекарственной терапии вышеперечисленными препаратами.

Все вышеизложенное обусловливает актуальность и целесообразность планируемого исследования.

Цель исследования

Исследовать закономерности распространения рака прямой кишки в Республике Казахстан и улучшить результаты лечения.

Задачи исследования

1. Выявить и изучить основные закономерности в распространении рака прямой кишки в общей структуре общей онкологической заболеваемости в Казахстане.

2. Изучить этнические и половозрастные особенности распространения рака прямой кишки в Казахстане.

3. Провести оценку географической вариабельности и динамику трендов заболеваемости раком прямой кишки в Казахстане.

4. Разработать методику комплексного лечения рака прямой кишки с не-оадьювантной химиолучевой терапией.

5. Изучить гистологический патоморфоз опухоли после неоадьювантного курса лучевой и химиолучевой терапии.

6. Исследовать клеточную пролиферацию маркеров опухолевого роста при раке прямой кишки иммуногистохимическим методом.

7. Изучить объемы оперативных вмешательств и характер послеоперационных осложнений у больных, получивших неоадьювантную химиолучевую терапию.

8. Изучить основные непосредственные и отдаленные результаты хирургического, предоперационного лучевого и химиолучевого лечения больных раком прямой кишки.

Научная новизна

1. Настоящая работа является первой в изучении уточненной онкологической заболеваемости населения раком прямой кишки в Казахстане.

2. Предложены методы усовершенствования лечения рака прямой кишки с использованием новой методики комплексного лечения с неоадьювантной химиолучевой терапией.

3. Изучены морфологический патоморфоз опухоли и клеточная пролиферация опухоли прямой кишки в зависимости от степени дифференцировки опухоли и метода проведенного лечения.

4. Изучен характер послеоперационных осложнений у больных, получивших неоадьювантную химиолучевую терапию.

5. Впервые в республике оценены результаты лечения и выживаемость больных со злокачественными опухолями прямой кишки.

Практическая значимость

Практическая ценность работы заключается в том, что даст возможность выработать соответствующие меры по охране здоровья населения в региональном плане, выявить возможные факторы риска развития злокачественных опухолей, в частности РПК. Количественная оценка заболеваемости раком прямой кишки это не только простая статистическая интерпретация описательных эпидемиологических данных, но и аналитическая интерпретация, позволяющая выявить возможные факторы риска развития злокачественных новообразований, а также оценить эффекты улучшения диагностики, скрининга и интервенционных мероприятий.

Исследование лечебного патоморфоза опухоли и высокочувствительных иммуногистохимических маркеров клеточной пролиферации позволят определить прогноз и тактику комплексной терапии.

Разработанная методика комплексного лечения РПК с неоадьювантной химиолучевой терапией позволит существенно улучшить результаты лечения, повысить общую и безрецидивную выживаемость.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Имеется значительная географическая, половозрастная и этническая вариабельность в распространении рака прямой кишки в Республике Казахстан.

2. Результаты предоперационного стадирования рака прямой кишки определяют тактику комплексного лечения больных.

3. Патоморфоз опухоли и иммунногистохимический фон являются значимыми факторами прогноза и влияют на выживаемость больных раком прямой кишки.

4. Неоадьювантная химиолучевая терапия является методом выбора при лечении рака прямой кишки.

Реализация результатов исследования

Полученные результаты внедрены в лечебно-диагностический процесс: отделения опухолей ЖКТ РГП на ПХВ «Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии» МЗ PK, торакоаб-доминального отделения РГП на ПХВ «Алматинский онкологический центр».

Апробация результатов работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), ESMO 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer (Barcelona, Spain, 2010), VI съезде онкологов и радиологов СНГ (Душанбе, 2010), VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2012), Глобальном онкологическом форуме EAFO (Москва, 2012), I международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (Баку, 2012), World Congress on Gastrointestinal Cancer: Asian Perspectives (China, 2012), VII съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012) и в завершенном виде - на межотделенческой конференции РГП на ПХВ «Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии» МЗ PK.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 10 статей в изданиях, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК Минобрнауки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 232 странице компьютерного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 128 рисунками. Библиография представлена 285 источниками: 72 — на русском и 213 - на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика материала

В основу эпидемиологического исследования было положено изучение данных о 11 098 больных РПК, зарегистрированных по всей республике впервые за период с 2000 по 2009 гг.

В основу клинического исследования были включены сведения о 146 больных РПК, которым провели лучевое, хирургическое и комплексное лечение в отделении опухолей ЖКТ КазНИИ онкологии и радиологии с 2006 по 2011 г.

В анализируемый материал вошли 69 (47,2%) женщин и 77 (52,8%) мужчин в возрасте от 26 до 86 лет. Средний возраст мужчин составил 64,6±9,4 года, женщин - 61,8±11,8 лет.

В зависимости от вида проведенного лечения все больные были разделены на три группы (всего 146 человек):

I группа (основная) - пациенты, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей радикальной операцией (44 человека);

II группа - пациенты, получившие неоадьювантный курс только лучевой терапии (52 человека) с последующей операцией;

III группа - пациенты, получившие только оперативное лечение (50 пациентов).

Сравнительный анализ эффективности проведен нами на основании данных результатов лечения основной и контрольных групп.

Исследование было нерандомизированным, поэтому принципиальным явились идентичность распределения больных в группах по полу и возрасту, морфологической структуре, распространенности опухолевого процесса, характеру оперативного вмешательства.

В основной группе было 21 мужчин и 23 женщин, в группе пациентов получивших в предоперационном периоде лучевую терапию было равное количество (по 26), а в группе больных, получивших только хирургическое лечение, мужчин было 30 и женщин 20. Таким образом, в первых двух группах женщины несколько преобладали, а в третьей, наоборот - мужчин было несколько больше - 60% и 40%, соответственно. Основное число больных находилось в возрасте 50 лет и старше (более 80%) и только около 20% были в возрасте до 50 лет. Гистологически высокодифференцированные опухоли наблюдались в 18,5%, в 38,4% умереннодифференцированные и 43,1% - низко-дифференцированные.

У исследованных нами больным РПК, I стадия опухолевого процесса была отмечена у 14 пациентов (9,6%), II стадия - у 62 (42,5%), III - у 65 (44,5%) и IV - у 5 (3,4%). Таким образом, относительно запущенности III и IV стадия опухоли была выявлена у почти половины больных - 70 пациентов (около 48%). И примерно столько же было пациентов с начальными стадиями опухоли (I и II стадии) — 76 больных (52%).

Из 44 пациентов основной группы у 25 (56,8%) лимфатические лимфоузлы не были поражены, а в 19 случаях (43,2%) имелось распространение опухолевого процесса в локорегионарных лимфоузлах.

Во второй группе больных, получивших лучевую терапию в предоперационном периоде в 29 случаев (55,8%) лимфоузлы были негативными и в 23 (44,2%) позитивными. В третьей группе пациентов соотношение было примерно таким же - 56,0% и 44,0%, соответственно. Учитывая, что различия показателей были статистически не достоверными, можно считать, что по критерию распространения процесса в лимфатические узлы локо-регионарной зоны группы были также идентичны.

Оперативное лечение или хирургический этап лечения были выполнены у всех больных, как в основной, так и двух контрольных группах. Все выполненные операции носили радикальный характер. Были выполнены следующие оперативные вмешательства - брюшно-анальная резекция, передняя резекция, низкая передняя резекция, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, операции с илео- и колостомией и операция Гартмана (табл.1).

Таблица 1 - Виды оперативных вмешательств у больных РПК

Вид оперативного вмешательства Количество больных (1 группа) Количество больных (2 группа) Количество больных (3 группа) Всего

Передняя резекция прямой кишки 15 12 12 39

Низкая передняя резекция прямой кишки 5 2 4 11

ПРПК с разгрузочной илеостомой 4 5 9 18

БАР прямой кишки с формированием Э-образного резервуара 2 2 2 6

БАР прямой кишки с разгрузочной (илео-) колостомой 10 19 13 42

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 7 10 8 25

Операция Гартмана 1 2 2 5

Всего 44 52 50 146

Были использованы статистические методы исследования по изучению заболеваемости злокачественными новообразованиями на основании специальной Инструкции (ИНСТРУКЦИЯ по составлению «Отчета о заболеваниях злокачественными новообразованиями» (форма №7), утвержденная Приказом Агентства РК по статистике от 28.05.2003г. №12-г).

Учет осуществлялся на основе заполнения учетной формы «Извещение о больном с впервые в жизни установленным диагнозом рака или другого злокачественного новообразования» - форма №090/у (утвержденная Приказом Минздрава РК № 437 от 20.10.1993г.)

В областных (региональных) и городских онкологических диспансерах осуществлялся контроль за поступлением «Извещений» из организаций других ведомств, а также посмертно выявленных заболеваний путем сопоставления данных с материалами ЗАГСов.

В связи с тем, что основными направлениями дескриптивной эпидемиологии является изучение пространственных и временных изменений частоты злокачественных опухолей, проведено вычисление стандартизованных показателей заболеваемости РПК. Использованы методы графического и пространственного анализа, исследования по картографированию частоты РПК в определенном регионе.

Каждый зарегистрированный случай РПК был снабжен данными численности общей и половой популяции изучаемого региона по возрастным группам. Стандартизованные показатели заболеваемости определялись прямым методом стандартизации показателей заболеваемости с использованием мирового стандартного населения.

Статистическая обработка данных производилась на основе использования стандартных математических программ, используемых в медико-биологической статистике.

Учет главного критерия эффективности лечения в онкологии - выживаемости больных проводился с помощью интервального метода, путем построения таблиц дожития "1лГе1аЬ1е", рекомендованный Международным противораковым союзом (1ЛСС) и ВОЗ.

Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин (с использованием критерия Стьюдента) проводились с помощью пакета программ. При этом достоверным считались различия с вероятностью не менее 95% (р< 0,05).

Методики обследования и лечения

Всем больным проводили общепринятые методики обследования. Так, в обязательном порядке проводилось рентгенологическое исследование прямой кишки и органов грудной клетки, эндоскопическое исследование прямой кишки, включая биопсию, УЗИ брюшной полости, печени, почек, органов малого таза, включая трансректальное и трансвагинальное исследование. Также всем больным проводилось исследование функции внешнего дыхания, электрокардиография и общеклинические анализы крови.

По показаниям проводили КТ малого таза, сцинтиграфию скелета, сканирование почек. Морфологическое подтверждение опухоли было выполнено во всех исследуемых группах. Далее проводился консилиум врачей в составе радиолога, онколога хирурга и химиотерапевта. Протокол лечения основной группы пациентов, получивших НХЛТ с последующей операцией, был обсу-

жден на Ученом совете Казахского НИИ онкологии и радиологии с участием ведущих специалистов.

Методика предоперационной лучевой терапии

Предлучевая подготовка проводилась в отделении УЗИ, ставилась метка, выбиралось поле облучения. Верификация плана облучения проводилась на симуляторе «Acuity», путем контрастирования прямой кишки и снятия КТ. Облучение проводилось на гамма-аппарате «Терагам», РОД - 2,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД - 50Гр. Использовалось подвижное облучение - секторная ротация. С местнораспространенными формами РПК проводилась предоперационная лучевая терапия со среднеочаговой дозой 25 Гр за 5 фракции. В течение 1 недели после лучевой терапии осуществлялось оперативное лечение.

Методика предоперационной химиотерапии

Пациентам основной группы химиотерапия проводилась 3 курсами с перерывом 2-3 недели в режиме FOLFIRI:

Иринотекан —180 мг/м2 в/в капельно в 1-й день

Фолинат кальция (лейковорин) — 200 мг/м2 в/в в 1-й день

Фторурацил —400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день, затем фторурацил — 2,4-3,0 г/м2 24-часовая в/в инфузия.

Параллельно 3 курсу химиотерапии проводилась лучевая терапия. Химиотерапия проводилась с учетом всех требований, предъявляемым к данному виду лечения (антиэметики, сопроводительное лечение, профилактика бактериальных и грибковых инфекций и т.д.).

Иммуногистохимические исследования проведены с помощью набора моноклональных антител (МКАТ) к белку Ki-67, белку bcl-2 и онкогену р53 .

В качестве вторичных антител и пероксидазного комплекса использовали стандартный набор реактивов LSAB+ Kit или систему EnVision (Mouse) и EnVision (Rabbit) («Dako», Дания). Для визуализации реакции в качестве хромогена использовали раствор диаминобензидина DAB+ («Dako», Дания). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера.

Оценку иммуногистохимической реакции проводили по следующим схемам. Для р53, Вс1-2 и Ki-67, в отдельности для каждого маркера, выполняли подсчет количества позитивно окрашенных клеток с выраженной ядерной реакцией на 1000 опухолевых клеток. Общее количество р53, Вс1-2 и Ki-67 - позитивных клеток выражалось в процентах от общего числа опухолевых клеток. Опухоли с содержанием р53 (<10%), Вс1-2 и Ki-67 (<20%) - позитивных клеток расценивались как р53, Вс1-2 и Ki-67 - негативные, соответственно. А с содержанием р53 (>10%), Вс1-2 и Ki-67 (>20%) - позитивных клеток, как р53, Вс1-2 и Ki-67, соответственно, позитивные и с высокой пролиферативной активностью.

Критерии оценки непосредственных результатов лечения

Эффективность предоперационного лечения оценивали на основании анализа клинических данных. Определяли регрессию опухоли по данным рентгенологического и эндоскопического методов исследований, лучевой и

лечебный (химиотерапия) патоморфоз, частоту и характер осложнений в процессе проведения лучевой и химиотерапии. Субъективные изменения оценивали по клинической симптоматике, в т.ч. по частоте и тяжести токсических реакций.

Анализ характера и степени лучевого повреждения РПК проведен у всех больных, которым после НХЛТ удалось выполнить радикальное оперативное вмешательство. В морфологической оценке характера и степени лучевого повреждения принимали во внимание изменение структуры опухоли, уменьшение ее паренхимы, состояние опухолевых клеток (вакуолизация протоплазмы, наличие митозов, содержание ДНК в ядрах, нарастание дистрофических и некротических нарушений) и стромы (плазмоцитарная и гистиоцитарная инфильтрация, пролиферация фибробластов, нарастание склероза).

Для количественной оценки лучевого патоморфоза использовали критерии, разработанные Лавниковой Г.А. (1979). При первой степени лучевого патоморфоза общая структура опухоли была сохранена, однако выявляется деструкция части клеток. Вторая степень характеризуется исчезновением паренхимы опухоли и нарастанием некробиотических изменений в ее клеточных элементах и появлением «лучевых гигантов». Третья степень лучевого патоморфоза определяется тем, что паренхима опухоли выявляется лишь в виде разрозненных групп опухолевых клеток среди фиброзной ткани, находящихся в состоянии некробиоза. Вместе с этим, возможна микроскопическая картина регенерации опухолевых элементов. Четвертая степень характеризуется полным исчезновением паренхимы опухоли. При окончательной оценке постлучевых изменений в расчет принимались те из них, которые характеризовали большую часть опухоли.

Оценку переносимости лучевой терапии проводили на основании данных о сроках появления лучевых реакции, степени их выраженности, характере осложнений, длительности и частоте перерывов в процессе облучения.

Результаты исследования и их обсуждение

Эпидемиологическое исследование проведено по 4 регионам РК. В Се-веро-Центральном регионе за 10 лет было зарегистрировано 3185 пациентов РПК, что составило 4,3% в структуре общей онкологической заболеваемости. Среднегодовой показатель заболеваемости в целом по региону составил 9,06, а стандартизованный 8,62 на 100 тысяч. Отмечаются определенные половозрастные особенности в распространении и динамике показателей заболеваемости РПК. Относительно высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в возрастных группах 50-59, 60-69 и 70 лет и старше. Стандартизованные показатели заболеваемости РПК колебались с 7,8 в Карагандинской, 8,1 в Акмолинской, до 8,8 в г. Астане, 9,3 в Северо-Казахстанской и 9,6 в Коста-найской областях.

В Западном регионе РК были отмечены относительно невысокие уровни заболеваемости РПК. Так, в Атырауской области общий среднегодовой интенсивный показатель заболеваемости составил 3,4, стандартизованный (ми-

ровой) - 4,2, в Мангистауской области стандартизованный показатель заболеваемости был равен 6,8, а грубый показатель был еще меньше - 4,5 на 100 тысяч. В Актюбинской области показатели были несколько выше - 5,1 и 5,6, соответственно. Относительно высокие уровни заболеваемости РПК зарегистрированы в Западно-Казахстанской области, где стандартизованный показатель заболеваемости РПК был равен 6,7 на 100 тысяч.

В Южном регионе республики, объединяющей 4 области и г. Алматы за исследуемый период времени было зарегистрировано 3267 больных РПК. Интенсивный и стандартизованный показатели заболеваемости были равны 5,04 и 5,32 на 100 тысяч, соответственно. Высокие уровни заболеваемости РПК были отмечены в г. Алматы, где они превышали в 3-4 раза показатели других областей. Средние уровни заболеваемости отмечены в Жамбылской и Алма-тинской, а самые низкие - в Кзылординской и Южно-Казахстанской областях.

В Восточном регионе было зарегистрировано 2483 больных РПК, что составило 4,3% в общей структуре. Интенсивный показатель заболеваемости был равен 11,5, а стандартизованный - 9,65 на 100 тыс. Это довольно высокие показатели заболеваемости РПК, по сравнению с другими регионами КР, например, с Западным регионом (рис.1).

Рисунок 1 - Картограмма заболеваемости раком прямой кишки по областям в Республике Казахстан

За 10 летний период исследования в РК зарегистрировано 11 098 больных РПК, что составило 4,0%. Анализ среднегодовых интенсивных показателей заболеваемости РПК в республике в возрастных группах в динамике за изучаемый период показал, что данные показатели имели тенденцию к росту (рис. 2). Так, до 29 лет данные показатели, как у мужчин, так и у женщин (0,1%ооо) занимали одинаковые позиции. В возрастных группах 30-39 лет аналогичные показатели варьировались с 1,4%000 до 1,8%000. В группе 40-49 лет

идет их рост, среди мужчин они были ниже (4,8%000), по сравнению с показателями среди женщин (5,3%000). Показатели заболеваемости РПК среди лиц 50-59 лет варьировались с 15,2%000 до 17,5%000. Заметный рост заболеваемости зарегистрирован среди лиц 60-69 лет: у мужского населения - 50,4%ооо, среди женщин -32,1 %000.

ваемости раком прямой кишки населения Республики Казахстан

Высокая заболеваемость РПК наблюдается среди лиц в возрастных группах 70 лет и старше - 55,5%000, данный показатель среди мужского населения составил 82,1%000, а у женщин 43,0%ооо.

Интенсивные показатели заболеваемости РПК населения республики за 10 лет свидетельствуют, что в динамике эти показатели имели тенденцию колебания с 7,0%ооо (2000 г.) до 8,0%ооо в 2003 году, в конце исследования дан-

Рисунок 3 - Интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости раком прямой кишки населения Республики Казахстан за 2000-2009гг.

13

Динамика интенсивных и стандартизованных показателей заболеваемости РПК мужского населения за изучаемый период имеет тенденцию роста. Период исследования завершился со значением показателя 7,6%000 (рис. 4).

_ В Интенсивные 1 Стандартизованные

•ООО

г<н:

Рисунок 4 - Интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости раком прямой кишки мужского населения Республики Казахстана 20002009гг.

Темпы интенсивных и стандартизованных показателей заболеваемости совпадают. Среди женского населения за 10 -летний период отмечается рост показателей с 6,9%ооо (2000 г.) до 8,0%ооо в 2005 году, начиная с 2006 года отмечается снижение до 6,7%000 в конце исследуемого периода (рис.5)._

И Интенсивные И Стандартизованные

Ново

200» 2001 2<Ю2 2003 2004 2005 200« 2007 2«® 200»

Рисунок 5 - Интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости раком прямой кишки женского населения Республики Казахстан за 20002009гг.

Высокие показатели удельного веса РПК всего населения (рис.6) по возрастным группам имели неоднородный характер роста. Пик отмечается в воз-

растных группах 70 лет и старше у женского населения (35,4%), тогда как у

ния Республики Казахстан за 2000-2009гг.

Показатель удельного веса в группе 60-69 лет у мужчин был выше (34,3%) по сравнению с показателем среди лиц 70 лет и старше (33,4). Общий среднегодовой интенсивный показатель заболеваемости РПК по республике составил 7,3±0,1%ооо, стандартизованный (мировой) - 7,3±0,1%ооо. Повозрастные показатели заболеваемости РПК мужского и женского населения республики за период исследования выросли с увеличением возраста населения. Пик заболеваемости у всего населения в возрастных группах 70 лет и старше, с унимодальным характером роста.

Этнические особенности

В Казахстане среди населения основное большинство составляют казахи и русские. Удельный вес русских наиболее высок в таких регионах, как Караганда (62,8%), Павлодар (63,3%), Североказахстанская (67,8%) и Восточно-Казахстанская области (78,0%). За 10-летний период исследования выявлено, что среди зарегистрированных больных РПК преобладали русские (рис. 7).

В этих регионах РК среди русских показатели заболеваемости были сравнительно высокими. Так, в Павлодарской и Восточно-Казахстанской областях были зарегистрированы самые высокие показатели заболеваемости РПК среди русских - 20,2 и 20,8 на 100 тысяч.

Меньше всего русских было в Кызылординской (10%), Атырауской (25,6%), Южно-Казахстанской (30,2%) и Актюбинской (34,3%) областях. Тем не менее, в этих регионах заболеваемость среди лиц русской национальности показатели заболеваемости были сравнительно высокими и находились на уровне 13,7 - 13,9 на 100 тысяч.

Среди коренной этнической группы (казахов) показатели заболеваемости наиболее высокими были в Павлодарской (4,7), Костанайской (4,5), Акмолинской (4,2) областях и г. Алматы (4,4). Самые низкие показатели заболевае-

15

мости РПК среди казахов зарегистрированы в Жамбыльской (1,7), Южноказахстанской (1,8) и Кзылординской (2,2) областях.

юко

30,2%

ско

67,8%

ддацв 78,0%

Павлодар ^

63,3% ,

Мангистау Ж

36,5% * Костанай 54,8%

Рисунок 7 - Удельный вес русских в Республике Казахстан

Таким образом, заболеваемость РПК у русских в целом превышала данные, полученные у казахов, почти в 3,0-3,5 раза. Это свидетельствует об этнической вариабельности в распространении РПК, обусловленной различным образом жизни, неравномерным воздействием факторов внешней и внутренней среды, а также других факторов риска, играющих роль в этиопатогенезе РПК.

Непосредственные результаты лечения больных после неоадью-вантной лучевой и химиолучевой терапии

Результаты эффективности лучевой терапии в предоперационном периоде были оценены нами у 52 пациентов РПК, после химиолучевой терапии - у 44 больных. В основном это был компонент комплексного лечения.

Субъективный положительный эффект в виде улучшения общего состояния, уменьшения болей, ложных позывов на стул, выделение крови и слизи, в процессе лучевой терапии был отмечен у 45 (86,5%) в контрольной и у 41 (93,2%) - в основной группах. Различия были статистически недостоверными. Положительной динамики, т.е. у тех у которых характер жалоб не изменился существенно к моменту завершения лечения, не было соответственно у 7 (13,5%) и 3 (6,8%) пациентов.

Изучение динамики проявлений клинической симптоматики показало, что уже после проведения половины курса предоперационной лучевой терапии в дозе 20 Гр улучшается общее состояние, уменьшение выделения крови и слизи, снижается болевая симптоматика. Такие положительные сдвиги наступили у 27 пациентов в контрольной группе. А при проведении химиолуче-

Удельный вес русских г.Астана Акмола

46,0% 54,3%

г.Алматы

59,2%

Актобе 34,3%

Алматинская 43,5% Атырау 25,6%

Жамбыл

42,2%

Кызылорда Караганда

10,0% 62-8%

зко

59,1%

вой терапии положительные сдвиги наступали еще раньше - к 8-10 дню от начала терапии.

Регрессию опухоли в процессе лечения оценивали на основании сравнительного анализа данных рентгенологического и эндоскопического методов исследования, выполненных до начала и после окончания курса противоопухолевого лечения. Контрольное обследование проводили после стихания лучевых реакций (табл. 2).

Таблица 2 - Динамика опухолевого процесса по данным рентгенологического исследования

Метод лечения Рентгенологические изменения

Положительная динамика Стабилизация Отрицательная динамика

ЛТ п=52 30 (57,6±3,4%) 22 (42,4±3,8%) -

ХЛТ п=44 28 (63,6±3,6%) 16 (36,4±4,1%) -

Положительная динамика была отмечена у 30 пациентов контрольной группы, что составило 57,6%, а стабилизация процесса наблюдалась у оставшейся части больных. При проведении химиолучевой предоперационной терапии положительная динамика отмечена у 63,6%. Однако при сравнении этих групп различия статистически были недостоверно значимыми (р>0,05).

Непосредственный эффект предоперационной лучевой терапии оценивали также по данным контрольной ректоскопии, которая была выполнена также у всех больных, получивших лучевую иди химиолучевую терапию. При этом полная или частичная резорбция опухоли была отмечена у подавляющего числа обследованных - в 45 случаях (86,5%) в основной группе и в 40 случаях - в основной группе (90,9%). Стабилизация процесса отмечена соответственно в 7 (13,5%) и 4 (9,0%) случаях.

На протяжении лучевой терапии практически у всех пациентов отмечалось учащение стула. Однако это не явилось препятствием для продолжения терапии. Тем не менее, у 4 пациентов из 52 учащения стула были довольно выраженными - до 8-10 раз в сутки. При этом в двух случаях отмечено повышение температуры тела, тенезмы, боли, чувство жжения в прямой кишке. Эти явления в основном возникли на дозе свыше 30 Гр. и лечение им пришлось прекратить. Были назначены симптоматические средства на период 5-7 дней. После стихания побочных реакций и купирования симптомов лучевая терапия была продолжена. В последующем им были выполнены радикальные оперативные вмешательства.

Лучевые циститы в целом наблюдались у 18 пациентов (34,6%) и были различной степени тяжести. Из этих 18 больных РПК у 12 (23,1%) лучевые циститы были легкой степени, которым лечение не прерывалось, а на этом фоне проводилась симптоматическая терапия. У 6 пациентов (11,5%) лучевой цистит был довольно выраженным, и лечение было отсрочено на 1 неделю, в течение которого больные получили симптоматическую и противовоспали-

тельную терапию. Всем пациентам через 1 неделю была продолжена лучевая терапия до планируемых доз. А впоследствии им были выполнены радикальные операции.

Таким образом, в нашем исследовании все пациенты сумели пройти весь этап предоперационной лучевой терапии, причем основное число их прошли по намеченным срокам. Незначительная часть пациентов, из-за побочного действия лучевой терапии и возникших реакций, в виде цистита и ректита завершила в отсроченные сроки.

При проведении химиолучевой терапии также не возникло серьезных проблем в отношении функционирования отдельных органов и систем.

Лечебный патоморфоз опухоли после комплексной терапии

Степень опухолевого патоморфоза, вызванного воздействием лучевой или лучевой + химиотерапии была изучены у 96 пациентов (44 основной группы и 52 контрольной группы) РПК. При первой степени опухолевого патоморфоза, когда общая структура опухоли сохранена, но выявляется деструкция части клеток значительных или статистически достоверных различий в сравниваемых группах не было отмечено (19,2 и 15,9%). Вторая степень была отмечена у основного числа пациентов получивших предоперационную лучевую терапию (46,2%) и лучевую терапию с химиотерапией (52,3%). Как замечено, во второй группе таких пациентов было несколько больше, но это увеличение было статистически не достоверным (р>0,05). Эта категория характеризуется исчезновением паренхимы опухоли и нарастанием некробиотиче-ских изменений в ее клеточных элементах и появлением «лучевых гигантов» (табл. 3).

Таблица 3 - Степень опухолевого патоморфоза после предоперационной лучевой или лучевой + химиотерапии больных раком прямой кишки_

Группы Степень патоморфоза

1 2 3 4 Отсутствие

ЛТ п=52 10 25 10 - 7

19,2±3,1% 46,2±2,9% 19,2±3,0% 13,5±2,5%

ЛТ+ХТ п=44 7 23 9 2 3

15,9±3,0% 52,3±2,7% 20,4±2,9 4,5±1,1* 6,8±2,3%*

Всего 17 48 19 2 10

N=96 17,7±3,0% 50,0±2,8 19,8±3,1 2,1±1,1 10,4±2,5%

Примечание: * - р<0,05

Третья степень лечебного (лучевого и химиотерапевтического) патор-морфоза также была выявлена у пациентов обеих групп примерно в равной пропорции — 19,2 и 20,4%, соответственно. Эта категория изменений характеризуется тем, что паренхима опухоли выявляется лишь в виде разрозненных групп опухолевых клеток среди фиброзной ткани, находящихся в состоянии

некробиоза. Вместе с этим, возможна микроскопическая картина регенерации опухолевых элементов.

Четвертая степень лечебного патоморфоза была выявлена в 2 случаях и только в группе пациентов, получивших сочетание химиотерапии и облучения. Эта категория характеризуется полным исчезновением паренхимы опухоли. В связи с различием в радиочувствительности опухолевых клеток даже в одном и том же новообразовании морфологические изменения носят мозаичный характер. При окончательной оценке постлучевых изменений в расчет принимались те из них, которые характеризовали большую часть опухоли. В группе пациентов, получивших неоадьювантный курс облучения, 4 степень не определялась. Следовательно, только сочетание с химиотерапией способно повысить противоопухолевый эффект.

Отсутствие лечебного патоморфоза опухоли в общем было выявлено в 10 случаях (10,4%), и это означает, что практически в 90% случаев эффект облучения или облучения с химиотерапией носил непосредственно положительный характер. Причем, при проведении радиотерапии с химиотерапией отсутствие эффекта было отмечено, только в 3 случаях, тогда как при использовании только облучения - у 7 пациентов (р<0,05).

Нами также изучено влияние лучевой и радиохимиотерапии на степень лечебного патоморфоза в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса в двух группах больных.

Из табл. 4 видно, что при начальных стадиях опухоли 1 степень лечебного патоморфоза была отмечена в 6 случаях (21,4%) из 28, что было незначительно больше, чем при III - IV стадиях (16,6%). Вторая степень лучевого патоморфоза была выявлена у 13 (46,4%) из группы с начальными стадиями, тогда как в запущенных стадиях она отмечена у 12 (50,0%) из 25 пациентов. Третья степень была выявлена у равного числа пациентов - по 5 случаев и отсутствие специфических изменений у 4 и 3 пациентов, соответственно. Следовательно, лучевая терапия примерно одинаково воздействовала как на начальные стадии опухолевого процесса, так и на запущенные формы рака.

Таблица 4 - Степень лучевого патоморфоза в зависимости от стадии заболевания у больных с предоперационной лучевой терапией_

Стадия Степень лечебного патоморс юза

1 2 3 4 Отсутствие

I - II (п=28) 6 13 5 - 4

III - IV (п=24) 4 12 5 - 3

Всего п=52 10 25 10 - 7

У 5 пациентов РПК в начальных стадиях опухолевого процесса отмечена 1 степень лечебного патоморфоза (22,7%), у 11 - 2-я степень (50,0%), у 3 -третья степень (13,6%) и в трех случаях изменений не было. В отличие от группы больных, получивших только лучевую терапию, в данной подгруппе у 2 пациентов РПК отмечалась 4 степень лечебного патоморфоза. И эти пациен-

ты имели запущенные формы опухолевого процесса (табл. 5). У пациентов с III - IV стадиями заболевания только у 2 была 1 степень лечебного патомор-фоза (9,1 %), у 12 - вторая степень (54,5%), у 6 - третья степень (27,3%).

Таблица 5 - Степень лечебного патоморфоза в зависимости от стадии заболевания у больных с предоперационной химиолучевой терапией_

Стадия Степень лечебного патоморс эоза

1 2 3 4 Отсутствие

I - II (п=22) 5 11 3 - 3

III - IV (п=22) 2 12 6 2 -

Всего (п=44) 7 23 9 2 3

Лечебный патоморфоз был несколько выражен у пациентов с II1-1V стадией опухолевого процесса и получивших ХЛТ, по сравнению с больными, получившими только ЛТ. Причем для этой категории пациентов были характерны 3 и 4 степени патоморфоза, а также отсутствие патоморфоза в группе, получивших только лучевую терапию.

При высокодифференцированной аденокарциноме прямой кишки 1 и 2 степени лечебного патоморфоза наступили у 37,5%, тогда как при умеренно-дифференцированной - у 70,6%, а при низкодифференцированной - у 78,9% больных. Третья степень лечебного патоморфоза наступила при высокодифференцированной аденокарциноме в 50,0% случаев, а 4 степень была отмечена. При умереннодифференцированной 3 и 4 степень выявлена у 17,6%. При низкодифференцированной аденокарциноме у 21,0% выявлены 3 и 4 степени лечебного патоморфоза.

Следовательно, лечебный патоморфоз был более выражен при низко-дифференцированных гистологических типах опухоли, по сравнению с высоко- и умереннодифференцированными вариантами. Причем, были более характерны 1 и 2 степени. Это подтверждает тот факт, что отсутствие лечебного патоморфоза не наблюдалось в подгруппе пациентов с низко-дифференцированными опухоли - во всех случаях был отмечен тот или иной тип патоморфоза, т.е. эффект сочетанного воздействия химиопрепаратов и ионизирующего излучения налицо. А при высоко- и умеренно дифференцированных опухолях отсутствие патоморфоза было отмечено в 3 случаях. Следовательно, высокодифференцированные опухоли менее чувствительны противоопухолевому действию (табл. 6).

Из таблицы 6 видно, что 1 и 2 степень лучевого патоморфоза, обусловленного воздействием облучения, наблюдалось у 3 (30,0%) пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой прямой кишки, тогда как при умеренно дифференцированной и низкодифференцированной опухоли было 14 и 18 больных, или 73,7% и 78,3%, соответственно. Четвертая степень не наблюдалась. Третья степень была отмечена у 3 пациентов с высокодифференцированной, 3 с умереннодифференцированной и 4 пациентов с низкодифференцированной опухолью или 30,0%, 15,8% и 17,4%, соответственно. Отсутствие

лечебного патоморфоза было отмечено у 4 пациентов с высокодифференци-рованной опухолью, что составило 40,0%.

Таблица 6 - Дифференцировка опухоли и степень патоморфоза в группе боль-

ных получивших неоадьювантную лучевую терапию

Гистологическая градация Степень патоморфоза

1 2 3 4 Отсутствие

Высокодифференцированный п= 10 1 2 3 - 4

Умереннодифференцированный п=19 4 10 3 - 2

Низкодифференцированный п=23 5 13 4 - 1

Всего п=52 10 25 10 - 7

При умеренно - и низкодифференцированном типе аденокарциномы отсутствие патоморфоза наблюдалось у 2 и 1 пациентов, соответственно (10,5% и 4,3%). Это означало, что при этих вариантах эффект лучевой терапии был достоверно лучше, чем при высокодифференцированной опухоли.

Сравнительные данные, полученные при изучении патоморфоза в зависимости от способов неоадьювантного лечения, представлены на рисунке 8.

При высокодифференцированной опухоли эффект лечения был в 87,5% случаев при ХЛТ, тогда как при ЛТ в 60%. При умеренно дифференцированных опухолях действие неоадьювантного курса было примерно одинаковым. При низкодифференцированном РПК патоморфоз был в 100% в случае применения ХЛТ, тогда как при ЛТ - 97,7%. Сказанное свидетельствует о том, что и лучевая терапия и комбинация с химиотерапией имеют выраженное повреждающее воздействие на опухоль. При этом химиолучевая терапия обладает более выраженным действием, особенно в отношении высокодифферен-цированных опухолей.

■ высонодифф. ж умереннодифф. ш низкодифф.

Рисунок 8 - Отсутствие лечебного патоморфоза у пациентов раком прямой кишки в зависимости от дифференцировки опухоли

Иммуногнстохимнческне изменения при лечении рака прямой кишки

Учитывая, что Кл-67 является ядерным белком, который присутствует во всех клеточных фазах цикла, за исключением СО и начальной фазы 01, а также то, что он является хорошим маркером для пролиферирующих клеток, мы решили изучить его в нашем исследовании. Из литературы было известно, что пролиферативный индекс Кл-67 имеет прогностическое и /или предсказательное значение при различных типах опухолей, однако в случае с ректальным раком, результаты казались противоречивыми.

Наши исследования показали, что повышенная экспрессия коррелирует с показателями выживаемости, причем в лучшую сторону. Действительно, в опухолях прямой кишки, где наблюдалась повышенная экспрессия Кл-67, увеличивалась пролиферативная активность опухолевых клеток, в ответ на лучевую или химиолучевую терапию, т.е. облучение, а также добавление химиотерапии разрушало преимущественно быстро делящихся клеток, в то время как клеточной популяции с низкой активностью пролиферации представляет собой увеличение радиорезистентности.

До проведения лечения положительная экспрессия маркера клеточной пролиферации Кь67 была отмечена в 100% (табл.7).

Таблица 7 - Экспрессия маркера клеточной пролиферации Кь67

Маркер До лечения После лечения

Неоадьювантная лучевая терапия Неоадьювантная химиолуче-вая терапия

К1-67 100,0% 8,9 ±3,2% 1,7 ± 1,2%*

Примечание: * - р < 0,05

После лечения при анализе пролиферативного индекса К1-67, получено резкое снижение уровня экспрессии в группах с лучевой терапией и химиолу-чевой терапией. В группе больных с неоадьювантной лучевой терапией положительные опухолевые клетки определялись в 8,9±3,2% случаев, а в группе с использованием неоадьювантной химимиолучевой терапии наблюдалось еще большее уменьшение пролиферативного индекса Кл-67до 1,7±1,2% (р<0,001).

В целом, экспрессия р53 довольно часто наблюдается при злокачественных опухолях, в том числе и при раке прямой кишки, когда диапазон довольно обширен - от 39 до 80%. В нашем исследовании 53% ректальных адено-карцином выявили положительную экспрессию р53.

В динамике, в обеих группах (НЛТ и НХЛТ) больных отмечаются изменение экспрессия гена р53. Увеличение отрицательной реакции с 53,0% до 85,0% после НЛТ (р<0,05) и до 100% в группе больных, получивших неоадь-ювантный курс химиолучевой терапии (р<0,001). Следовательно, были установлены статистически значимые различия между уровнями экспрессии гена р53 фоновых состояний и статусом после проведенного курса лучевой или химиолучевой терапии. Это обстоятельство может быть рекомендовано для

внедрения р53 в качестве обязательного теста при проведении комплексной терапии РПК. Более того, это способствует расширению знаний об эволюции рака прямой кишки с точки зрения механизма действия р53.

Учитывая, что Вс1-2 является геном, который участвует в регуляции клеточного цикла путем ингибирования апоптоза (антиапоптотический онко-белок), а также то обстоятельство, что он принимает регулирующую роль в начальных стадиях канцерогенеза, мы исследовали экспрессию Вс1-2 при раке прямой кишки.

Иммуногистохимическое выражение Вс1-2 при ректальном раке было следующим. Значимая связь между экспрессией BCL-2 и стадией опухоли была продемонстрирована четко. Так при начальных стадиях опухолевого процесса (I, II) распространенность Вс1-2 белков при иммуногистохимическом исследовании варьировала от 2,7 до 3,0%, а при запущенных стадиях (III, IV) - от 6,5 до 9,0%. При этом также было выявлено, что статистически достоверная разница между локализацией опухоли и экспрессией Вс1-2 белков отсутствует. После проведения специальной терапии отмечалось изменение профиля Вс1-2 белков: снижение выраженности с 3,0% до 1,4%, после лучевой терапии и с 9,0% до 4,3%. Но это снижение было статистически не достоверным. Это позволяет считать, что экспрессия Вс1-2 не может являться независимым прогностическим фактором, но должна изучаться и учитываться в кооперации с другими опухолевыми маркерами.

Таким образом, при проведении предоперационной лучевой терапии отмечается подавление пролиферативной активности и уменьшение экспрессии р53 до негативной реакции во всех случаях. В большей степени наблюдается снижение экспрессии Ki-67 после неоадъювантной химиолучевой терапии, что означает выраженный эффект подавления непосредственно пролиферативной активности.

Виды и характер хирургических вмешательств при раке прямой кишки

Наиболее часто пациентам РПК были выполнены передние резекции - в 52 случаях (35,8%), в том числе низкая передняя резекция была выполнена в 9 случаях. Среди резекций в подавляющем большинстве пациентам исследуемых групп (основной и контрольных) были выполнены передние резекции прямой кишки - 15, 12 и 12, соответственно. Низкий вариант передней резекции были выполнен в 5 случаях в 1 группе, 2 - во второй и 4 - в третьей группах пациентов.

БПЭ прямой кишки выполнена 25 больным РПК в возрасте от 26 до 77 лет (59,8±1,3). Относительно часто этот вид оперативного вмешательства был применен у больных 2-й группы - 10 случаев, тогда как в 1 группе у 7 и в третьей группе у 8 пациентов. При этом у 17 человек (68,0%) опухоль находилась в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Опухоль прорастала все слои кишечной стенки у 80,7% больных, а в 19,3% случаев отмечена ее инвазия в

окружающие органы и ткани. Регионарные метастазы выявлены у 53,8% пациентов.

БАР с разгрузочной ( илео-) колостомой в общем была выполнена у 42 пациентов, т.е. у основного числа больных, которым была выполнена БАР. Девятнадцати больным (45,2%) из 42 эти операции были выполнены во 2 группе.

Большинству, 126 пациентам (86,3%), сигмо(ректо-, ано-)анастомоз «конец в конец» накладывали однорядным швом (викрил ООО). Показания к выполнению НПРПК ограничивали в зависимости от размеров, глубины инвазии опухоли и наличием увеличенных регионарных лимфатических узлов. Наличие опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, соответствующей стадии T1-2N0M0, предполагает техническую возможность выполнения низкой передней аппаратной резекции прямой кишки. Для наложения аппаратного шва применяли внутрипросветные циркулярные степлеры PROXIMATE фирмы «Johnson & Johnson» диаметром 29 мм.

Передняя резекция и БАР прямой кишки с формированием разгрузочной илеостомы (колостомы) выполнена 110 больным по поводу рака нижне -среднеампулярного отделов прямой кишки. Решение о разгрузочной стоме принимали во время операции. Показанием к наложению превентивной илеостомы (колостомы) являлось наличие в просвете кишечника твердых каловых масс. Закрытие разгрузочной колостомы (илеостомы) осуществляли на 4-5 неделе после операции.

Операция Гартмана выполнена 5 больным (3 мужчин и 2 женщины) по поводу рака средне - и верхнеампулярного отделов прямой кишки, независимо от прорастания опухоли в окружающие органы и ткани, наличия регионарных и отдаленных метастазов. У большинства больных данной группы отмечен местнораспространенный рост опухоли прямой кишки рТЗ-Т4 -74,4%.

Во время операции всем больным РПК выполняли мезоректумэктомию, отступая по стенке прямой кишки дистальнее нижнего края опухоли не менее

2 см.

Показания к выполнению лимфаденэктомии устанавливали на основании предоперационного стадирования и интраоперационной ревизии органов брюшной полости и малого таза. При подозрении на наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов операцию дополняли подвздошнотазовой лимфаденэктомией (ПТЛ) или аортоподвздошнотазовой лимфаденэктомией (АПТЛ) по восходящему и/или латеральному путям.

Подвздошнотазовая лимфаденэктомия выполнена у 18 больных в возрасте от 39 до 74 лет (11 мужчин и 7 женщин). Аортоподвздошнотазовая лимфаденэктомия выполнена у 6 больных в возрасте от 45 до 68 лет (3 мужчины и

3 женщины). По нашим данным, наиболее часто при выполнении ПТЛ и АПТЛ степень местного распространения опухоли соответствовала рТЗ-4 (91,6%), а метастазы в регионарных лимфатических узлах выявлены у 95,8% больных. При этом дооперационное стадирование подтвердило регионарное метастазирование у 21 больного (87,5%). Во время оперативных вмешательств

зависимости объема лимфаденэктомии от локализации опухоли мы не отметили.

Послеоперационные осложнения при раке прямой кишки

В качестве критериев оценки непосредственных результатов лечения больных РПК избраны общепринятые показатели: частота и структура послеоперационных осложнений и летальности, они отмечены в 19 (20,2%) наблюдениях во всех группах, вместе взятых (табл. 8).

В структуре ранних послеоперационных осложнений преобладали гнойно-воспалительные процессы, в том числе нагноение послеоперационной раны в 8 случаях (5,4%). Причем из 8 случаев в 5 они возникли после брюшно-промежностных экстирпаций. Из других воспалительных реакций в 2 случаях (1,3%) была отмечена пневмония. Кровотечение в полости малого таза наблюдалось у 4 пациентов (2,7%), которое в 3 случаях потребовало релапаро-томии и остановки геморрагии. Кровотечение в этих случаях носило диапе-дезный характер. В четвертом случае кровотечение было остановлено консервативными методами. Послеоперационной летальности при хирургическом лечении больных раком прямой кишки в трех группах не было.

Таблица 8 - Структура ранних послеоперационных осложнений при РПК

Осложнения ПРПК (п=68) БПЭ (п=31) БАР (п=42) Операция Гартмана (п=5) Всего: (п=146)

Нагноение операционной раны 1 5 1 1 8(5,4%)

Несостоятельность энтеро-энтероанастомоза 1 - - - 1(0,6%)

Острая кишечная непроходимость 2 - - - 2(1,3%)

Эвентрация - 1 1 - 2(1,3%)

Кровотечение в полости малого таза - 3 1 - 4(2,7%)

Пневмония - 1 1 - 2(1,3%)

Отдаленные результаты лечения рака прямой кишки

Рецидивы РПК были выявлены, в общем, у 21 пациента из 146 или в 14,4% случаев. При этом, наиболее часто рецидив заболевания отмечен при использовании монотерапии, в частности только оперативного лечения - в 11 случаях (22,0%). Затем по частоте рецидивирования находится группа пациентов получивших неоадьювантный курс JIT - 6 пациентов (11,5%), далее пациенты, получившие неоадьювантный курс ХЛТ - 4 больных (9,0%).

Более детальное изучение частоты рецидивирования в зависимости от распространенности опухолевого процесса и использовании того иного метода лечения приведено далее (табл. 9). При начальных стадиях рецидивы рака возникли в 2 случаях при проведении ЛТ в предоперационном периоде и в 4

случаях при проведении только оперативного лечения, тогда как в группе больных получивших комплексное лечение возобновления болезни не наблюдалось.

Таблица 9 - Частота рецидивирования РПК в зависимости от распространенности опухоли_____

Метод лечения Критерий Т

Т1-2 ТЗ-4 Т1-4

Число больных Рецидивы (абс. и %) Число больных Рецидивы (абс. и %) Всего

ЛТ+операция 28 2 7,1±1,2 24 4 16,7±2,1** 6 11,5±1,5%

ХЛТ+операция 22 - 22 4 18,2±1,9** 4 9,0±1,1%

Операция+ХТ 26 4 15,4±2,4 24 7 29,2±2,3* 11 22,0±1,7%

Всего 76 6 7,9±1,1 70 15 21,4±1,8** 21 14,4±1,3

Примечание: * - р < 0,05 по отношению к начальным стадиям (Т1-2) ** - р< 0,001 по отношению к начальным стадиям (Т1-2)

Анализ также показал, что частота рецидивов во всех исследуемых группах при ТЗ-4 была статистически достоверно выше, чем при Т1-2 (21,4% против 7,9%, р<0,001). При этом наиболее высокая частота рецидивирования при размере опухоли ТЗ-4 была отмечена в группе больных получивших только оперативное лечение (29,2%), по сравнению с Т1-2 (15,4%). В двух остальных подгруппах пациентов процент рецидивирования колебался с 16% до 18%о. Следует также отметить, что количество рецидивов при ТЗ-4 было примерно одинаковым в группах больных получивших ЛТ и ХЛТ. Однако, в целом при сравнении этих групп для Т1-4, оказалось, что частота рецидивирования РПК была несколько меньше при комплексной ХЛТ, по сравнению с только ЛТ (9,0% и 11,5%, соответственно).

Далее мы изучили частоту рецидивов в зависимости от наличия метастазов в регионарных лимфоузлах (табл. 10). При этом были оценены характеристики рецидивов в различных группах больных, получивших тот или иной вид лечения.

Рецидивы РПК при отсутствии метастатического поражения в лимфоузлах были отмечены в 8 случаях из 82, что составило 9,7%. Реже всего рецидивы встречались среди пациентов, получивших НХДТ (4,0%), затем в группе с ЛТ (6,9%) и чаще всего в группе, где больные получили только оперативное лечение - 17,8%, что было статистически значимо (р<0,001).

Среди пациентов, у которых имелось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, рецидивы возникли в 13 случаях, т.е. в 1,6 раза чаще, чем в группе с негативными лимфоузлами. При этом, также как и в

предыдущем случае, наиболее часто рецидивы отмечены в группе, получивших только операцию (27,3%), тогда как в группе получивших НХЛТ курс рецидив опухоли отмечен в 15,8% случаев (р < 0,05).

Таблица 10 - Частота рецидивов рака прямой кишки в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов___

Метод лечения Критерий N

N0 Итого

Число больных Рецидивы (абс. и %) Число больных Рецидивы (абс. и %)

ЛТ+операция 29 2 6,9±1,1 23 4 17,4±2,4** 6 11,5±1,3%

ХЛТ+операция 25 1 4,0±0,9 19 3 15,8±2,2** 4 9,0±1,7%

Операция 28 5 17,8±2,3 22 6 27,3±2,0* 11 22,0±2,1%

Всего 82 8 9,7±0,8 64 13 20,3±2,1%** 21 14,4±1,5%

Примечание: * - р < 0,05 по отношению к N0 ** - р< 0,001 по отношению к N0

Таким образом, наши данные показывают, что на частоту рецидивов РПК оказывают значительное влияние распространенность опухоли, как непосредственно в органе или глубина инвазии, так и наличие регионарного ме-тастазирования. Наиболее часто рецидивы возникают при размерах опухоли ТЗ-4, по сравнению с Т1-2, а также при наличии позитивных регионарных лимфоузлов. Частота рецидивов при этом колеблется от 27% до 29%.

Комплексное лечение с использованием НХЛТ и с последующей операцией статистически значимо снижает частоту рецидивов при указанных неблагоприятных факторах прогноза.

Выживаемость больных раком прямой кишки

Начиная, с 1 года наблюдения и фактически до 5 года, показатели общей выживаемости были статистически достоверно выше у пациентов, получивших комплексную терапию в виде НХЛТ с последующей операцией (табл.11). Четыре года пережили 70,4% таких больных, тогда как в группе пациентов, получивших только хирургическое лечение этот срок пережили только 52,0% исследованных (р<0,001). Эти показатели также были достоверно выше, чем те данные, которые были получены при изучении продолжительности жизни у пациентов получивших НХЛТ без ХТ. Необходимо выделить тот момент, что показатели выживаемости в сроки 3 года и более у данного контингента были достоверно выше, чем у пациентов получивших только оперативное лечение. Однако к 4 году наблюдения эти различия были статистически не значимыми (48,1 % и 42,0%, соответственно).

Таблица 11 - Продолжительность жизни больных РПК в зависимости от ме-

тодов лечения

Метод лечения Число больных Из них пережили в годах (абс. и %)

1 год 2 года 3 года 4 года

НеоадьювантныйХТ+ЛТ+ операция 44 43** 97,7±2,8 40** 90,9±3,0 34** 77,3±3,4 з ^ ** 70,4±3,8

НеоадьювантныйЛТ+ операция 52 46 88,5±3,1 39 75,0±3,6 33* 63,5±3,6 25 48,1±4,4

Только операция 50 42 84,0±3,2 34 68,0±3,9 26 50,0±4,3 21 42,0±4,9

Всего 146 131 89,7±3,0 113 77,4±3,7 93 63,7±3,6 77 52,7±4,1

Примечание: * - р - <0,05 - по отношению к только хирургическому лечению ** - р<0,001 - по отношению к только хирургическому лечению

В общем, если учесть относительно высокие 4-х летней показатели выживаемости у пациентов основной группы, то общая 4-х летняя выживаемость больных РПК (все группы) была равна 52,7% (рис. 9). Здесь также можно увидеть статистически достоверное увеличение показателей выживаемости больных РПК, получивших предоперационную химиолучевую терапию.

месяцы

ХЛТ ЛТ

Операция

Рисунок 9 - Общая выживаемость больных РПК в зависимости от методов лечения

Далее нами были изучены показатели выживаемости в зависимости от методов лечения в контексте гистологической структуры - от степени диффе-ренцировки опухоли (табл. 12). Эти результаты показывают, что при высоко-дифференцированной аденокарциноме прямой кишки показатели 4-х летней выживаемости при проведении неоадьювантного курса лучевой или химиолу-

28

чевой терапии одинаковые (100,0% и 90,0%). При проведении только оперативного лечения показатели выживаемости начинают снижаться с 3-го года наблюдения, когда значения достигают 77,8%.

Таблица 12 - Выживаемость больных РПК с высокодифференцированным типом опухоли в зависимости от методов лечения_

Метод лечения Число Из них пережили в годах (абс. и %)

больных 1 год 2 года 3 года 4 года

Неоадьювантный 8 8 8 8 8*

XT+JIT+операция 100,0 100,0 100,0 100,0

Неоадьювантный 10 10 10 9 9

JIT+операция 100,0 100,0 100,0 90,0±2,4

Только операция 9 9 100,0 8 88,9±2,6 7 77,8±4,3 7 77,8±4,4

Всего 27 27 26 24 24

Примечание: * - достоверно между ХЛТ и операцией (р<0,05)

При умереннодифференцированной аденокарциноме были получены следующие результаты (табл. 13). Из 17 пациентов основной группы 4 года пережили 14 или 82,3%, что было статистически достоверно выше, чем в двух контрольных группах, где выживаемость составила 52,6 и 45,0%, соответственно.

Таблица 13 - Выживаемость больных РПК с умеренно дифференцированным типом опухоли в зависимости от методов лечения

Метод лечения Число больных Из них пережили в годах (абс. и %)

1 год 2 года 3 года 4 года

Неоадьювантный ХТ+ЛТ+операция 17 17 100,0 15* 88,2±2,8 14* 82,3±2,9 14* 82,3±3,0

Неоадьювантный ЛТ+операция 19 18 94,7±2,6 16 84,2±2,7 13** 68,4±4,1 10** 52,6±5,1

Только операция 20 18 90,0±2,9 15 75,0±3,2 11 55,0±5,2 9 45,0±5,5

Всего 56 53 46 38 33

Примечание: * - достоверно между ХЛТ и операцией (р<0,05) **- достоверно между ХЛТ и ЛТ (р<0,05)

В группе больных с низкодифференцированным вариантом аденокарци-номы прямой кишки выживаемость в контрольной группе составила 47,4%. В аналитической группе из 23 больных РПК выжило только 6, что составило 26,1%, а в группе получивших только оперативное лечение - 19,0%. Эти значения были статистически достоверно ниже, чем при XJIT (табл. 14). При этом, результаты выживаемости при неоадьювантной JIT были лучше, чем при только хирургическом лечении (р<0, 05).

Таблица 14 - Выживаемость больных РПК с низкодифференцированным типом опухоли в зависимости от методов лечения_

Метод лечения Число больных Из них пережили в годах (абс. и %)

1 год 2 года 3 года 4 года

Неоадьювантный ХТ+ЛТ+операция 19 15 78,9±3,5 12* 63,2±5,2 11* 57,9±5,1 9* 47,4±6,0

Неоадьювантный ЛТ+операция 23 17 73,9±4,2 14 60,9±5,1 g** 34,8±7,2 6** 26,1±8,1

Только операция 21 15 71,4±4,1 9 42,8±6,3 7 33,3±7,3 4 19,0±8,2

Всего 63 47 35 26 19

Примечание: *- достоверно между ХЛТ и операцией (р<0,05) ** - достоверно между ХЛТ и ЛТ (р<0,05)

Показано, что при любой степени дифференцировки опухоли показатели выживаемости были высокими в случае проведения неоадьювантного курса ХЛТ. Причем эти различия были наиболее выраженными у больных получивших лучевую и ХЛТ при высокодифференцированной аденокарциноме, по сравнению с пациентами, получившими только оперативное лечение.

Продолжительность жизни больных по группам в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов представлена в таблице №15. Из данной таблицы видно, что выживаемость больных в группе больных получивших НХЛТ к четвертому году наблюдения была статистически достоверно выше при отрицательных лимфатических узлах. Такой тенденции не наблюдалось при проведении неоадьювантного курса ЛТ. При оперативном лечении, как и при ХЛТ, выживаемость при отсутствии регионарного поражения лимфоузлов была достоверно выше, чем при наличии метастазов в них.

Таблица 15 - Выживаемость больных РПК в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов ___

Состояние ЛУ ХЛТ No (п=25), N+(n=19) ЛТ No (п=29), N+(n=23) Операция No (n=28), N+(n=22)

2 года 4 года 2 года 4 года 2 года 4 года

No (п=82) 23 92,0±3,4 19* 76,0±5,1 23 79,3±4,9 14 48,3±8,2 19 67,9±4,5 13* 46,4±7,9

N+ (п=64) 17 89,5±4,4 12 63,1±4,3 16 69,6±5,2 11 47,8±8,1 15 68,2±4,6 8 36,4±8,2

Всего 40 31 39 25 34 21

Примечание: * - достоверно между No и N+ (р<0,05)

И, наконец, мы оценили выживаемость больных РПК в каждой группе в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса или стадии (табл. 16).

Таблица 16 - Общая продолжительность жизни больных раком прямой кишки в зависимости от стадии и методов лечения_

Метод лечения Стадия

I (п=14) 11 (п=62) III (п=65) IV (п=5)

ХЛТ (п=44) 5/5 100,0 14/17 82,3 11/20 55,0 '/2 50,0

ЛТ (п=52) 3/4 75,0 13/24 54,2 9/22 40,9 0/2

Операция (п=50) 3/5 60,0 11/21 52,3 7/23 30,4 0/1

Всего 11/14 38/62 27/65 1/5

(п=146) 78,6 61,3 41,5 20,0

Выводы

1. За 10 летний период исследования в республике зарегистрировано 11 098 больных РПК, что составляет в структуре злокачественных опухолей 4,0%.

2. Высокая заболеваемость РПК наблюдается среди лиц в возрастных группах 70 лет и старше - 55,5%000, данный показатель среди мужского населения составил 82,1%000, а у женщин 43,0%ооо. Пик заболеваемости наблюдается в возрастных группах 70 лет и старше, с унимодальным характером роста.

3. Интенсивные показатели заболеваемости РПК населения республики за 10 лет свидетельствуют, что в динамике эти показатели имели тенденцию колебания с 7,0%ооо (2000 г.) до 8,0%ооо в 2003 году, в конце исследования данный показатель составил 7,2%000. Стандартизованный (мировой) показатель зарегистрирован на уровне 7,3±0,1%оо.

4. В этническом аспекте высокие уровни заболеваемости РПК зарегистрированы среди русских, особенно в Павлодарской и Восточно-Казахстанской областях (20,2 и 20,8 на 100 тысяч). Среди коренной этнической группы (казахов) показатели заболеваемости колебались от 1,7 в Жамбыльской до 4,7 в Павлодарской областях.

5. Неоадьювантная химиолучевая терапия является методом выбора при лечении рака прямой кишки. При высокодифференцированной аденокарци-номе прямой кишки 1 и 2 степени лечебного патоморфоза наступили у 37,5%, тогда как при умереннодифференцированной - 70,6%, а при низкодифферен-цированной - 78,9% больных. При низкодифференцированной аденокарци-номе у 21,0% выявлены 3 и 4 степени лечебного патоморфоза.

6. При анализе маркера клеточной пролиферации Ki-67, получено резкое снижение уровня экспрессии в обеих группах больных (р<0,05). В группе больных с неоадьювантной лучевой терапией положительные опухолевые клетки определяются в 8,9±3,2% случаев, а в группе с использованием предо-

перационной химио- и лучевой терапией наблюдается еще большее уменьшение до 1,7±1,2 % (р<0,001).

7. В структуре ранних послеоперационных осложнений (19%) преобладали гнойно-воспалительные процессы, в том числе нагноение послеоперационной раны в 8 случаях (5,4%). Из других воспалительных реакций в 2 случаях (1,3%) была отмечена пневмония. Кровотечение в полости малого таза наблюдалось у 4 пациентов (2,7%). Послеоперационной летальности при хирургическом лечении не было.

8. Рецидивы рака прямой кишки были выявлены в 14,4% случаев. Наиболее часто рецидив заболевания отмечен при использовании только оперативного лечения в 22,0%, затем при неоадьювантной лучевой терапии в 11,5% и после неоадьювантной химиолучевой терапии в 9,0% случаев.

9. Показатели 4-х летней выживаемости у пациентов основной группы (химиолучевая терапия + операция) составили 70,4%, при неоадьювантной лучевой терапии и операции - 48,1% и при проведении только хирургического лечения — 42,0%.

10. При высокодифференцированной аденокарциноме показатели выживаемости при проведении неоадьювантного курса лучевой и химиолучевой терапии одинаковые (100,0% и 90,0%). При проведении только оперативного лечения показатели выживаемости равны 77,8%. При умереннодифференци-рованной аденокарциноме после неоадьювантной химиолучевой терапии выживаемость равна 82,3%, что было статистически достоверно выше, чем в двух контрольных группах.

Практические рекомендации

1. Исходя из высокой заболеваемости раком прямой кишки в старших возрастных группах населения, а также среди лиц русской национальности, одним из конкретных мер по профилактике является использование плановых скрининговых мероприятий в этих популяциях.

2. При планировании лечения больным раком прямой кишки после неоадьювантной химио- или химиолучевой терапии необходимо в обязательном порядке изучать лечебный патоморфоз в опухоли.

3. Лечебным учреждениям рекомендовано исследование опухолевых маркеров иммуногистохимическим методом, так как повышенная экспрессия некоторых маркеров достоверно влияет на прогноз и результаты выживаемости.

4. В онкологических учреждениях больным раком прямой кишки даже с распространенным опухолевым процессом рекомендовано проведение неоадьювантной химиолучевой терапии, так как данная методика статистически достоверно улучшает прогноз и показатели безрецидивной и общей выживаемости.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Арзыкулов Ж.А. Перспективы лечения рака прямой кишки /Ж.А. Арзы-кулов, М.А. Кузикеев, H.A. Избагамбетов //мат. V - съезда онкологов и радиологов СНГ.-Ташкент, 2008.-С.271-272.

2. Kuzikeyev M. Preoperative chemo-radiotherapy of the rectum cancer/ M. Kuzikeyev//Annals of oncology.-2010.-V.21.-P. 107.

3. АбисатовХ.А. Результаты лечения рецидива рака прямой кишки/ Х.А. Абисатов, М.А. Кузикеев, Р.Б. Калымбетов//мат. VI - съезда онкологов и радиологов СНГ.-Душанбе, 2010.-С.164.

4. Арзыкулов Ж.А. Неоадьювантная химиолучевая терапия больных раком прямой кишки / Ж.А. Арзыкулов, М.А. Кузикеев // мат. VI - съезда онкологов и радиологовСНГ.- Душанбе, 2010.-С.166.

5. Арзыкулов Ж.А. Эффективность химиолучевой терапии рака прямой кишки/ Ж.А. Арзыкулов, М.А. Кузикеев//Онкология и радиология Казахстана. -2010.-№3-4,-С.92.

6. Нургазиев К.Ш. Программа ранней диагностики колоректального рака в РК/ К.Ш. Нургазиев, Е.Б. Ижанов, М.А. Кузикеев, C.B. Лашкул, А.И. Джума-нов //Онкология и радиология Казахстана. - 2011. - № 3. - С.47-48.

7. Кузикеев М.А. Заболеваемость раком прямой кишки населения Республики Казахстан за 2000-2009 годы/ М.А. Кузикеев, Г.Д. Сейтгазина //Онкология и радиология Казахстана. - 2011. - № 4. - С. 16-18.

8. Кузикеев М. А. Непосредственные результаты неоадьювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Вестник Авиценны. - 2011.-JV» 4. - С.35-40.

9. Кузикеев М.А. Заболеваемость раком прямой кишки в Республике Казахстан/ М.А. Кузикеев, Э.К. Макимбетов//Вестник развития науки и образования.- 2011. -№5.-С.21-26.

10. Кузикеев М.А. Результаты предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 2. С. 61-64.

11. Кузикеев М.А. Заболеваемость раком прямой кишки в г.Алматы за 2000-2009 годы/ М.А. Кузикеев //Онкология и радиология Казахстана. - 2012 -№ 1. - С.9-10.

12. Туманова А.К. Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком прямой кишки/ А.К. Туманова, М.А. Кузикеев // мат. VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». - Томск, 2012. - С. 162-163.

13. Кузикеев М.А. Результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки/М.А. Кузикеев, А.К. Туманова // мат. VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». - Томск, 2012. - С. 86-87.

14. Кузикеев M.А. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности комплексной терапии рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //мат. Глобального онкологического форума EAFO. - Москва, 2012. - С. 74-75.

15. Кузикеев М.А. Частота рецидивов рака прямой кишки после неоадью-вантной химиолучевой терапии/ М.А. Кузикеев //мат. Глобального онкологического форума EAFO. - Москва, 2012. - С. 76.

16. Кузикеев М.А. Хирургическое лечение рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Вестник Авиценны. - 2012.-JV® 2. - С.41-44.

17. Кузикеев М.А. Рецидивы рака прямой кишки- причины и профилактика/ М.А. Кузикеев //Врач-аспирант. - 2012.-JV» 3.4. - С.521-524.

18. Кузикеев М.А. Возможности комплексного подхода в неоадьювантном лечении рака прямой кишки/М.А. Кузикеев, А.К. Туманова, C.B. Лашкул, А.И. Джуманов // мат. 1 международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины». - Баку, 2012. - С. 73.

19. Кузикеев М.А. Отдаленные результаты комплексного лечения рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Врач-аспирант. - 2012.-№ 3.3. - С.408-412.

20. Макимбетов Э.К. Неоадьювантная химиолучевая терапия в лечении рака прямой кишки/ Э.К. Макимбетов, Б.Б. Султангазиева, М.А. Кузикеев //Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. -2012.-№ 2.-С.100-103.

21. Камарли З.П. Эпидемиология рака прямой кишки в Южном регионе республики Казахстан/ З.П. Камарли, М.А. Кузикеев, Ж.А. Арзы-кулов, Г .Д. Сейтказииа, Э.К. Макимбетов //Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2012.-JY® 2. - С.71-74.

22. КузикеевМ.А. Опыт экзентерации малого таза у больных рецидивным раком прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Вестник КазНМУ.-С.80-81.

23. Кузикеев М.А. Лучевые методы исследования в оценке эффективности комплексного лечения рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев, М.С. Садыков //Вестник КазНМУ.-С.73-74.

24. Kuzikeyev M. Multimodality treatment Results of the Rectal Cancer/M. Ku-zikeyev, ZH Arzikulov, E Izhanov , S Lashkul, A Jumanov, M Sadyk //World Congress on Gastrointestinal Cancer: Asian Perspectives, China.-2012.-P.109.

25. Калиева Ж.А. Сравнительный анализ заболеваемости раком прямой кишки населения города Алматы за два периода (1989 - 1999 и 2000 - 2009 гг)/ Ж.А. Калиева, М.А. Кузикеев // мат. VII - съезда онкологов и радиологов СНГ.- Астана, 2012.-С.12-13.

26. Туманова А.К. Перспективы неоадъювантной таргентной терапии рака прямой кишки/А.К. Туманова, М.А. Кузикеев, C.B. Лашкул, А.И. Джуманов // мат. VII - съезда онкологов и радиологов СНГ,- Астана, 2012.-С.165.

27. Туманова А.К. Повышение эффективности неоадъювантного лечения при раке прямой кишки/ А.К. Туманова, М.А. Кузикеев, C.B. Лашкул, А.И. Джуманов // мат. VII - съезда онкологов и радиологов СНГ.- Астана, 2012.-С.197.

28. Кузикеев М.А. Морфологические изменения после комбинированной терапии рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев //Врач-аспирант. -2012.- № 5.1. -С.125-130.

29. Бакашев Ж.К. Рак толстой и прямой кишки (обзор) / Ж.К. Бака-шев, М.А. Кузикеев// Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2012.-№ 12. - С.19-21.

30. Кузикеев М.А. Иммуногистохимические изменения при лечении рака прямой кишки/ М.А. Кузикеев, Э.К. Макимбетов// Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2012.-№ 12. — С.86-88.

31. Патент на изобретение РК № 66982.Способ мулътимодальной терапии рака прямой кишки 01.07.2009.

32. Патент на изобретение РК № 70954. Способ усовершенствования рент-генконтрастного исследования толстой кишки при колоректальном раке

АПТЛ - аортоподвздошнотазовая лимфаденэктомия

БАР - брюшно-анальная резекция прямой кишки

БПЭ - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки

ИГХ - реакция - иммуногистохимическая реакция

КРР - колоректальный рак

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НЛТ - неоадьювантная лучевая терапия

НХЛТ - неоадьювантная химиолучевая терапия

НПРПК - низкая передняя резекция прямой кишки

ПРПК - передняя резекция прямой кишки

ПТЛ - подвздошнотазовая лимфаденэктомия

РОД - разовая очаговая доза

РПК - рак прямой кишки

РЭА - раковый эмбриональный антиген

СОД - суммарная очаговая доза

ХЛТ - химиолучевая терапия

ЭС - эндоректальная сонография

FOLFIRI - схема химиотерапии

22.12.2010.

Список сокращений

Соискатель:

Кузикеев М.А.

Подписано в печать 23.04.2013. Формат 60х84'/,6. Бумага офсетная. Гарнитура «Times». Объем 2,25 печ. л. Тираж 100. Заказ № 431.

Отпечатано в ТОО «Издательство LEM» 050008, г. Алматы, ул. Мынбаева, 47, тел./факс 375-51-33, 390-21-75.