Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Причины возникновения и возможности лечения рецидива рака ободочной кишки

На правах рукописи

005536878

АХМЕТШИНА Венера Муллануровна

ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВА РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 ОКТ 2013

Москва-2013 год

005536878

Работа выполнена в ФБГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Д. Каприп) и Московской городской онкологической больнице № 62 (главный врач - д. м.н., профессор А.Н. Махсон)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бутенко Алексей Владимирович Официальные оппоненты:

Ачкасов Сергей Иванович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель онкологического отдела хирургии ободочной кишки ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Расулов Арсен Османович - доктор медицинских наук, заведующий хирургическим отделением № 3 (проктология) ФБГУ «Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина» РАМН

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт хирургии имени A.B. Вишневского» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» ноября 2013г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.)

Автореферат разослан «_» октября 2013г

Ученый секретарь диссертационного совета Немцова

доктор биологических наук Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность исследования

На протяжении многих лет рак ободочной и прямой кишки принято объединять под единым термином «колоректальный» рак (КРР). Исторически результаты лечения считались значительно лучше в группе больных раком ободочной (РОК), чем в группе больных раком прямой кишки (РПК). В этой связи долгое время основное внимание исследователей было направлено на улучшение результатов лечения больных РПК. Работы последних 20 лет, предоперационное химиолучевое лечение и внедрение методики тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ) позволили совершить прорыв в лечении больных РПК, улучшить отдаленные результаты (Сидоров Д.В., 2011; Чиссов В.И. и др., 2012). На этом фоне результаты лечения больных РОК оставались на прежнем уровне и стали признаваться неудовлетворительными (Ьеттепз V. е! а1„ 2010: Е1Геппк: М. А. е1 а1., 2012). В связи с этим последние 5 лет внимание исследователей вновь обращено к проблеме лечения данной категории больных.

В России за 2012 г. выявлено 58099 новых случаев колоректального рака: 32528 - рак ободочной и 25571 - рак прямой кишки (Каприн А.Д. и др., 2013). Таким образом, рак ободочной кишки составляет больше половины случаев КРР (56%). Несмотря на совершенствование техники хирургических вмешательств, отдаленные результаты лечения этих больных существенно не улучшаются. Одной из причин неудовлетворительных результатов лечения является возврат опухолевого процесса в виде рецидива и/или отдаленных метастазов.

Единого мнения по отношению к классификации рецидива РОК как в отечественной, так и зарубежной литературе не существует. Одни авторы относят к рецидивам все формы возврата опухолевого процесса в брюшной полости и малом тазу, кроме метастазов печени (Над1 Б.Р. е1 а!., 2013), другие рассматривают только опухоли в зоне анастомоза и ложе опухоли (Севостьянов С.И., 1998), третьи -учитывают только опухоли в брюшной полости, рецидивы в зоне хирургического вмешательства и послеоперационного рубца (РгосЫ^ку А. е1 а!., 2009). Все это приводит к невозможности сравнительной оценки частоты рецидивов в разных работах и выявления статистически значимых факторов, влияющих на этот процесс.

По данным зарубежной литературы, частота рецидива опухоли после первичной радикальной резекции РОК варьирует от 4 до 34% (Ригип М. е1 а!., 2004; Во\упе \*/.В.

3

et al., 2005). Она зависит от его стадии: I стадия 0-13%, II - 11-61%, III - 32-88% (Devesa J.M. et al., 1988).

Среди других причин высоких показателей летальности этого заболевания можно назвать неадекватное стадирование, планирование лечения без учета прогностических и предикторных факторов, что зачастую приводит к неправильному или неполному лечению первичного РОК (Беляева A.B. и др., 2011).

Рак ободочной кишки называют «хирургической» патологией из-за того, что более 90% больных РОК при первичном лечении подвергаются операции, а для многих из них хирургическое лечение остается единственным методом лечения. Между тем применение адъювантных методов в некоторых случаях позволяет улучшить отдаленные результаты лечения больных с этой формой патологии (Беляева A.B. и др., 2011), хотя вопрос о целесообразности и критериях применения комбинированного лечения все еще обсуждается.

Очень часто, после того как диагностирован рецидив, больному можно оказать лишь паллиативную помощь, в основном в виде химиотерапии, а оперативное вмешательство обычно ограничивается наложением колостомы, вскрытием и дренированием абсцесса, ликвидацией осложнений со стороны мочевых путей (Ненарокомов А.Ю. и др., 2008). Это свидетельствует о том, что рецидив диагностируется поздно. Поэтому важное значение имеют прогноз рецидива опухоли, его вероятного времени возникновения и возможной локализации.

Одним из способов повышения резектабельности рецидива является его диагностика на максимально раннем сроке. Большую помощь в этом должно оказать послеоперационное динамическое наблюдение. Однако существует много противоречий в вопросе о частоте посещений клиники и объеме необходимых диагностических процедур. По литературным данным, тщательное динамическое наблюдение за больными может увеличить общую выживаемость, хотя подобная тактика может быть и экономически необоснованной (Goldberg R.M. et al., 1998).

Таким образом, на сегодняшний день, как в отечественных, так и в зарубежных источниках явно недостаточно исследований, широко раскрывающих причины возникновения и возможности лечения рецидивов РОК. Необходим тщательный анализ факторов, влияющих на развитие рецидивов после радикальных операций, поиск оптимальных алгоритмов раннего выявления и обоснование вариантов лечения

рецидивного РОК с целью увеличить продолжительность и улучшить качество жизни данной категории больных.

Цель исследования

Улучшение отдаленных результатов лечения больных первичным раком ободочной кишки путем снижения частоты его рецидивирования.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-морфологические особенности первичного рака ободочной кишки, влияющие на частоту и локализацию его рецидивов.

2. Разработать оптимальный диагностический алгоритм при рецидиве рака ободочной кишки.

3. Изучить непосредственные и отдаленные результаты комплексного специализированного лечения больных с рецидивом рака ободочной кишки.

4. Определить роль хирургического метода лечения при локорегионарных рецидивах рака ободочной кишки.

Научная новизна

Новизна исследования состоит в том, что на обширном клиническом материале проанализированы клинико-морфологические факторы, влияющие на развитие ЛРР после радикального лечения РОК. Выявлены факторы, увеличивающие вероятность развития ЛРР, позволяющие отобрать пациентов с высоким риском для адьювантной химиотерапии. Установлены сроки наиболее вероятного ЛРР после радикальной операции. Разработан диагностический алгоритм при ЛРР РОК в зависимости от его распространенности и ранее проведенного лечения. Оценена эффективность хирургического и комбинированного лечения ЛРР. Исследование позволит расширить возможности комбинированного лечения для улучшения отдаленных результатов с целью профилактики рецидивов РОК. Опубликованные работы в основном рассматривают лечение рецидивов РПК, а данные по профилактике и лечению рецидивов РОК достаточно скудны, в отечественной литературе они практически отсутствуют.

Практическая значимость

На основании анализа материала МГОБ №62 даны рекомендации по обследованию больных с подозрением на локорегионарный рецидив рака ободочной кишки. Внедрение в клиническую практику результатов проведенного исследования

поможет усовершенствовать лечебную тактику у больных, как с первичными опухолями, так и с локорегионарными рецидивами первичного рака ободочной кишки, с учетом индивидуальных факторов прогноза, проводимого ранее лечения и клинико-морфологических особенностей опухоли. Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с различными вариантами локорегионарных рецидивов рака ободочной кишки. Данные результаты исследования могут быть рекомендованы для внедрения в работу специализированных онкологических учреждений.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 13 сентября 2012 года на совместной научной конференции клинических и диагностических отделений ФБГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения и материалы диссертации доложены на VIII Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику» Санкт-Петербург 11-13 сентября 2013 г. и межотделенческой научной конференции МГОБ № 62.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 37 рисунками. Список литературы содержит 23 отечественные и 179 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы п методы

В нашем исследовании проведен ретроспективный анализ собираемой за период с 2004 по 2008 гг. электронной базы данных МГОБ № 62. В исследование вошли 265 пациентов с первичным РОК I-III стадии, получавших хирургическое и комбинированное лечение в МГОБ № 62 с 2004 по 2008 гг. включительно. Из них 238 (89,8%) больных получали первичное радикальное лечение в МГОБ № 62, а 27 (10,2%) пациентам первичное специализированное противоопухолевое лечение проводилось ранее в других стационарах Москвы и России, но в данный период времени они проходили лечение в МГОБ № 62 по поводу общего возврата заболевания (ОВЗ).

В параметры для изучения включались: пол, возраст, локализация опухоли, глубина инвазии опухоли (Т статус), состояние регионарных лимфатических узлов (N статус), число удаленных и число пораженных ЛУ, гистологический тип опухоли, величина проксимального и дистального краев резекции, вид операции, время развития рецидива РОК после первичной операции, характер лечения первичной опухоли и рецидива заболевания.

Сроки наблюдения за больными находились в диапазоне от 4 дней до 267,7 мес., медиана наблюдения составила 43,0 мес.. Больной включался в исследование со дня первичной операции. Сроки наблюдения за больными в нашем исследовании мы определяли с момента включения пациента в исследование до летального исхода (завершенное наблюдение), либо до даты последнего наблюдения перед окончанием исследования (апрель 2012 г.) в случае, если больной оставался жив (цензурированное наблюдение). Безрецидивный период определялся от времени включения пациента в исследование до выявления рецидива заболевания или до даты последнего наблюдения. Для стадирования первичной опухоли была использована Международная TNM-классификация злокачественных новообразований 1997 г., 6-я редакция.

Характеристика группы больных

Основные демографические характеристики группы: число женщин 168 (63,4%), мужчин - 97 (36,6%). Средний возраст всей группы - 65,3 года, диапазон - 2389 лет.

Первичная опухоль I стадии диагностирована у 53 (20,0%) пациентов, II - у 119 (44,9%), III - у 93 (35,1%) пациентов.

По уровню опухолевой инвазии преобладали пациенты с инвазией опухоли ТЗ -109, (41,1%), глубина инвазии Т4 наблюдалась у 93 (35,1%), инвазия Т2 - у 56 пациентов (21,1%), а уровень инвазии в пределах слизистой оболочки и подслизистой основы (Т1) - только у 7 (2,6%).

Метастазы в ЛУ отсутствовали у 172 больных (64,9%), метастазы в регионарные ЛУ диагностированы у 93 пациентов (35,1%). Согласно классификации ТОМ, число метастазов в менее чем 4 ЛУ (N1- статус) обнаружено у 63 (23,8%) пациентов, а 4 ЛУ и более (№-статус) - у 30 (11,3%) из общего числа больных.

Морфологическое строение опухолей: умереннодифференцированная аденокарцинома (в2) - 75,85% (201), высокодифференцированная аденокарцинома (61) -17% (45), низко- и недифференцированная аденокарцинома (СЗ-4) - 7,15% (19).

Учитывая данные литературы, что опухоли правой и левой половины ободочной кишки могут различаться по прогнозу и частоте рецидивирования (Царьков П.В. и др., 2010), при анализе данных мы разделили опухоли правой и левой половины ободочной кишки (табл. 1).

Таблица 1. Морфологическая структура и локализация первичной опухоли

Морфологическое строение опухоли Левосторонняя опухоль Правосторонняя опухоль Всего

11 : % п ; % N %

Низко- и недифференцированная !аденокарцинома (СЗ-4) 5 : 3,4 14 12,07 19 і 7,15

;Умереннодифференцированная |аденокарцинома (02) 118 79,2 83 і 71,55 201 І 75,85

Высокодифференцированная !аденокарцинома ((31) ! 26 17,4 19 1 16,38 45 ! '7.0

Всего 149 100 116 і 100 265 і 100

Из 265 пациентов НДА наблюдалась у 14 из 116 больных с правосторонними опухолями (12,07%) и в 3 раза реже (у 5 из 149 -3,4%) у больных с левосторонними (р<0,01). При этом различия по группам В ДА и УДА статистически незначимы.

Эти различия не могут быть следствием того, что опухоли, расположенные более проксимально, диагностируются в более поздних стадиях: стадии право- и левосторонних опухолей не различаются (табл. 2).

Таблица 2. Стадия и локализация первичной опухоли

„ ! ' Левые опухоли, Правые опухоли , Обе локализации,

Стадия „ п (%) п (%)

I 29(19,5) 24(20,7) 53 (20)

II ...................69(46,3) 50(43,1) 119(44,9)

III 51 (34,2) 42 (36,2) 93 (35,1) Всего 149 (100) 116(100) 265 (100)

Информация о величине проксимального края резекции была доступна только у 54 (20,4%) больных РОК, а дистального - у 126 (47,5%). По данным патологов, как дистальный, так и проксимальный край резекции были свободны от опухолевого роста во всех наблюдениях. Длина проксимального края при РОК составила в среднем 11,9 ± 6,8 см, размах - 1,5-30 см, медиана - 11 (интеркварт, размах - 7-15) см. Средняя длина дистального края составляла 8,1 ± 6,7 см, размах - 0,5-35 см,), медиана - 6 см (интеркварт, размах - 3,5-10).

Характер лечения и виды операций

Все пациенты, включенные в наше исследование, подверглись радикальной хирургической операции по поводу РОК. Большинству больных выполнено только хирургическое лечение - 171 (64,5%), а остальные 94 пациента (35,5%) получили комбинированное лечение (табл.3).

Таблица 3. Виды операций у пациентов

Операция Хирургическое лечение П, (%) : Комбинированное лечение . П, (%) Всего п, (%)

пгкэ 79(46,2) 37 (49,4) 116(43,8)

Резекция сигмовидной кишки 46 (26,9) 32 (34,0) 78 (29,4)

ЛГКЭ 30(17,5) 15(16,0)- 45 (17,0)

ОГ 8 (4,7) 5 (5,3) 13 (4,9)

ПР 6 (3,5) 5 (5,3) И (4,15)

Резекция селезеночного изгиба 2(1,2) - 2(0,75)

Всего 171 (100) 94(100) 265 (100)

Группа хирургического и группа комбинированного лечения практически не различались по виду операций. У большинства пациентов, получивших комбинированное лечение, было заболевание III стадии - 62 пациента (66%), а в хирургической группе они составляли меньшинство - 31 больной (18,1%), в группе только хирургического лечения преобладали пациенты РОК II стадии - 88 (51,5%), пациенты с заболеванием I стадии составляли 30,4% (52).

9

Для удобства исследовательской работы схемы лечения были объединены в 2 группы:

Схема 1: предоперационная химиотерапия + операция (30 пациентов) Схема 2: операция + послеоперационная химиотерапия (64 пациента)

Статистический анализ Статистический анализ частот был выполнен с применением критерия х2 или точного критерия Фишера (ТМФ) для определения факторов, влияющих на проявление ОВЗ, JTPP и отдаленных МТС. С помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics, версия 20 для Windows и пакета Statistica (версия 8.0; StatSoft, Inc.) был выполнен однофакторный и многофакторный анализ. Для выявления независимых прогностических факторов применяли модель пропорциональных рисков (по Коксу). Значение р<0,05 считали статистически значимым. Анализ выживаемости выполняли по методу Каплана-Мейера.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

В онкологии основным критерием эффективности лечения является продолжительность жизни больных. В этой связи интерес представляют отдаленные результаты лечения больных РОК и факторы, влияющие на эти показатели. Учитывая данные литературы, мы проанализировали влияние следующих факторов: пол, возраст, стадия заболевания, глубина опухолевой инвазии, поражение ЛУ, форма возврата заболевания, морфология первичной опухоли, схема лечения, объем лимфаденэктомии и локализация опухоли.

При анализе отдаленных результатов лечения больных нами оценивались показатели общей, опухоль-специфической и безрецидивной выживаемости. Частота локорегионарных рецидивов рассчитывалась с учетом числа больных, о которых имелась достоверная информация.

При расчете общей выживаемости (ОВ) в качестве завершенного наблюдения принимали смерть пациента от любой причины, при оценке опухоль-специфической выживаемости (ОСВ) - смерть больного от онкологического заболевания.

Общая и опухоль-специфическая выживаемость

Однофакторный анализ выявил, что статистически значимое влияние на ОВ и ОСВ оказывали: глубина опухолевой инвазии, поражение лимфатических узлов, общий возврат опухолевого процесса, морфология первичной опухоли и схема лечения. На ОВ и ОСВ влияла и стадия заболевания, но поскольку это комплексный показатель, включающий как минимум два фактора, значимо влияющих на общую выживаемость (Т и >1), то это закономерно.

Ни пол, ни локализация опухоли (справа-слева) не оказывали статистически значимого влияния на общую и опухоль-специфическую выживаемость. Мы не оценивали влияние возраста пациента на ОВ и ОСВ, поскольку сам возраст коррелирует с продолжительностью жизни больного. Поскольку выбор схемы терапии зависит от стадии заболевания, этот параметр также не был независимым фактором, влияющим на общую выживаемость всей группы, однако оказалось, что комбинированная терапия существенно улучшает ОВ и ОСВ больных РОК III стадии: у больных с послеоперационной ХТ (п=40) 5-летняя ОВ - 67,7±7,8%, у больных с предоперационной ХТ (п=22) - 49,2±10,8%, а в подгруппе только с хирургическим лечением (п=31) - 20,3±8,3%. Различия между группами комбинированной терапии не были статистически значимыми.

В нашей работе изучено влияние числа удаленных ЛУ на отдаленные результаты лечения 238 больных (пациенты с информацией о числе удаленных и исследованных ЛУ). Первичный ретроспективный анализ не выявил влияния удаления 7 ЛУ и более на кумулятивную ОВ (р>0,05) всех пациентов - 3-летняя ОВ в группе, где было удалено 7 ЛУ и более, составила- 76,6% и не отличалась от таковой в группе больных с меньшим объемом лимфаденэктомии - 73,3% (< 6 ЛУ).

Детальный анализ ОВ пациентов в зависимости от ТЫМ - стадии РОК показал (рис. 1), что удаление и анализ 7 ЛУ и более приводили к статистически значимому (р<0,05) увеличению ОВ больных со статусом Т4М)-1М0. Через 3 года в этой группе она составила 80,8% (95% ДИ 66,7-93,3%), через 5 - 76,4% (95% ДИ 61,9-90,9%), по сравнению с 56,7 (95% ДИ 39,1-74,3%) и 44,5% (95% ДИ 26,1-62,9%) соответственно у больных с меньшим объемом лимфаденэктомии.

Важно отметить, что доли получавших комбинированное лечение были практически равны в группе пациентов Т4Ы0-1М0 с разным числом удаленных ЛУ -

17 из 30 пациентов (57,6%) в группе ЛУ более 6 и 19 из 35 (54,3%) в группе 6 ЛУ и менее (ТМФ, р=1,0).

1.0 0.9

х

1 0.8 ш

I 0.7

Ш

£ 0,6

0 еС

к 0,5

(О

1 0,4

I-

о:

| 0.3

0.1

О

Рис.1. Кумулятивная общая выживаемость больных со статусом Т4Ы0-1М0 в зависимости от

объема лимфаденэктомии

Таким образом, можно сделать вывод, что наибольшее внимание к увеличению объема лимфаденэктомии для диагностики степени поражения лимфатических узлов и адекватного лечения нужно уделять в случаях прорастания опухолью стенки ободочной кишки.

Для количественного расчета соотношений между различными клинико-морфологическими факторами и ОСВ использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Для выбора конечной оптимальной модели использовалась процедура пошагового отбора (табл. 4).

Таблица 4. 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость больных

и факторы, влияющие на нее

Клинико-морфологические факторы НИ* 95.0% ДИ для НИ Достигнутый уровень значимости, Р

Регионарные ЛУ 1.00

Ы-

2,71 1,53—4,78 0,001

Общий возврат заболевания Без ОВЗ с ОВЗ 1.00 5.08 2,96-8.70 <0,001

НИ — отношение рисков

Т4Гч0-Ш0

Время после первичной операции, мес.

-=»7ЛУ ---<7 ЛУ

п=35 п=30

Данные таблицы 4 показывают, что метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и общий возврат опухолевого процесса являются факторами, независимо связанными с более низкой опухоль-специфической выживаемостью больных раком ободочной кишки (р<0,05).

Безрецидивная выживаемость

При анализе безрецидивной выживаемости (БРВ) в качестве завершенного наблюдения принимали диагностику локорегионарного рецидива и/или отдаленных метастазов.

Сравнение кривых кумулятивной БРВ (по Каплану-Мейеру) в зависимости от глубины опухолевой инвазии выявило высокую статистическую значимость различий между группами Т1-2 и ТЗ-4 ( р<0,001) (рис.2А). 3-летняя БРВ у больных со статусом Т1-2 составила 94,7±3,0% (95% ДИ 88,8-100,0%), а 5-летняя - 86,9±6,3% (95% ДИ 74,6-99,2%). В группе пациентов с глубиной инвазии ТЗ-4 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71,1±3,4% (95% ДИ 64,4-77,8%), 5летняя - 61,2±4,4% (95% ДИ 52,6-69,8%)

А. Б.

— Т1-2 "" ТЗ-4 ° Завершенное + Незавершенное — .....

п=63 п=202 п=172 п=93

Рис. 2. Кумулятивная безрецидивная выживаемость больных в зависимости от глубины опухолевой инвазии (А) и поражения лимфатических узлов (Б)

Показатели БРВ в зависимости от статуса ЛУ больных статистически значимо различались (р<0,001) - кумулятивная БРВ пациентов с пораженными лимфатическими узлами была ниже, чем в группе с отрицательным статусом ЛУ за все время наблюдения (рис. 2Б). 3-летняя БРВ пациентов с К- статусом составила 83,1±3,0% (95% ДИ 77,2-89,0%), 5-летняя - 70,0±4,8% (95% ДИ 60,6-79,4%). 3-летняя

13

БРВ пациентов с N4- статусом составила 63,8±5,5% (95% ДИ 53,0-74,6%), 5-летняя -62,0±5,7% (95% ДИ 50,8-73,2%).

Однофакторный анализ показал статистически значимое влияние на кумулятивную БРВ больных их возраста при первичной операции, глубины опухолевой инвазии, поражения ЛУ и схемы лечения. Поскольку выбор схемы терапии зависит от стадии заболевания, этот параметр не был независимым фактором, влияющим на общую выживаемость всей группы, однако оказалось, что комбинированная терапия существенно улучшает БРВ больных РОК III стадии.

При анализе влияния схемы лечения на БРВ пациентов РОК III стадии выявлено, что БРВ у них статистически значимо зависит от схемы лечения (р<0,001) и наилучшие результаты наблюдаются у больных РОК III стадии, получавших адъювантную ХТ (рис. ЗА). Кумулятивная БРВ этих больных была статистически значимо выше, чем в группе только хирургического лечения (р<0,01) и в группе с неоадъювантной ХТ (р<0,001). Различия БРВ между пациентами только с хирургическим лечением и неоадъювантной терапией были статистически не значимыми (р=0,34), что свидетельствует о том, что предоперационная ХТ не увеличивает безрецидивную выживаемость.

о Завершенное + Незавершенное

Только операция Предоп. ХТ + операция Операция + поолеоп. ХТ

п=31 п=22 п=40

Log-Rank Test

Test statistic=0,33 p=0,742

12 24 36 48 Время после первичной операции,

Chi-square=15.1 р=0.00054

60 ¿Г 0 12 24 36 48 60

мес. Время после первичной операции, мес.

S. 0.8

Рис. 3. Кумулятивная безрецидивная выживаемость больных РОК III стадии (А) и 1-Й стации (Б) в зависимости от схемы лечения

Сравнение кумулятивной БРВ больных РОК 1-П стадии, получавших только хирургическое лечение с группой, получавшей адъювантную терапию (рис.ЗБ), не выявило статистически значимых различий (р=0,74). Таким образом, по нашим данным, у пациентов РОК 1-П стадии адъювантная ХТ не улучшает безрецидивную выживаемость. Статистически значимый вывод о влиянии неоадъювантной терапии невозможен из-за малочисленности группы, но ни у одного из 8 пациентов с предоперационной ХТ не было ОВЗ.

На БРВ влияла и стадия заболевания, но поскольку это комплексный показатель, включающий минимум 2 фактора, значимо влияющих на БРВ (Т и Ы), то это легко объяснимо и не является дополнительным прогностическим фактором.

Важно отметить, что в данном анализе ни пол, ни локализация опухоли и ее морфология, ни характер ОВЗ статистически значимо не влияли на БРВ больных.

Для количественного расчета соотношений между различными клинико-морфологическими факторами и кумулятивной БРВ использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Для выбора конечной оптимальной модели использовалась процедура пошагового отбора (табл. 5).

Таблица 5. Факторы, влияющие па 5-летнюю безрецидивную выживаемость

Клинико-морфологические факторы НИ* 95.0% ДИ для Достигнутый уровень значимости, р

Регионарные Л У 1.00 2,90 1,56-5,40 0,001

Уровень инвазии: Т1-Т2 ТЗ-Т4 1.00 2,71 1,53-4,78 0,002

НЯ - отношение рисков

По нашим данным, только метастатическое поражение регионарных ЛУ и глубина опухолевой инвазии ТЗ-4 являются факторами, независимо связанными с более низкой безрецидивной выживаемостью больных (р<0,05). Только у больных РОК III стадии адъювантная ХТ улучшает безрецидивную выживаемость.

АНАЛИЗ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РЕЦИДИВА РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

Общий возврат заболевания (ОВЗ), т.е. - локорегионарный рецидив (ЛРР), ЛРР

с отдаленными метастазами и самостоятельная реализация метастазов выявлены у 67

пациентов. При этом 43 из 67 пациентов были оперированы по поводу первичной

опухоли в МГОБ № 62, а 24 - в других лечебных учреждениях.

Сравнение основных характеристик пациентов без общего возврата заболевания и с ОВЗ представлены в табл.6.

Таблица б. Основные характеристики пациентов

Пациенты с ОВЗ Пациенты без ОВЗ Все Уровень статистической значимости р

Число пациентов, N1., (%) 67 (25,3) 198 (74,7) 265(100)

Пол мужчины, N (%) женщины, N (%) 19 (19,6) 48 (28,6) 78 (80,4) 120 (71,4) 97(100) 168(100) р=0,11 с.н.

Средний возраст, (медиана), лет 61,8 (64,0) 66,5 (68,0) 65,3 (67,0) р*=0,002#

Локализация первичной опухоли Правая половина, N (%) Левая половина, N (%) 24 (20,7) 43 (28,9) 92 (79,3) 106 (71,1) 116(100) 149(100) р=0,15 с.н.

ТЫМ стадия I, N (%) II, N (%) III, N (%) 4 (7,5) 31 (26,1) 32 (34,4) 49 (92,5) 88 (73,9) 61 (65,6) 53 (100) 119(100) 93 (100) 0,007(Тп); 0,002(1 III) }р=0,23 с.н.

* - при сравнении группы без ОВЗ с группой с ОВЗ; #Статистически значимые различия по и-критерию Манна-Уитни;

- Статистически значимые различия по точному критерию Фишера относительно частоты ОВЗ при РОК II и III стадии; с.н. — статистически незначимо.

Пациенты в группе без ОВЗ статистически значимо старше (р<0,01), чем пациенты с ОВЗ, средний возраст первой группы 66,5 лет (медиана 68 лет), а второй -61,8 года (медиана 64 года). В группе с ОВЗ было статистически значимо меньше пациентов РОК I стадии, чем в группе без возврата опухолевого процесса (6,0 против 24,7%, ТМФ, р =0,0006), а доля больных РОК III стадии была статистически значимо выше (47,8 против 30,8%, ТМФ, р=0,017). Доля пациентов РОК II стадии не различались.

Характер и локализация возврата заболевания

Учитывая отсутствие классификации локорегионарного рецидива, мы . сгруппировали больных следующим образом:

1) рецидив в зоне анастомоза, в эту группу также вошли рецидивы в мягких

тканях малого таза, в ложе удаленной опухоли, культе прямой кишки;

2) экстраорганный рецидив - забрюшинные лимфатические узлы;

3) сочетание рецидива в зоне анастомоза и забрюшинных ЛУ.

У 36 больных только с локорегионарным рецидивом превалировало изолированное поражение забрюшинных лимфатических узлов у 23 (63,9%);

сочетание зоны анастомоза с забрюшинными лимфатическими узлами - у 7 (19,4%); изолированно в зоне анастомоза - у 6 (16,7%).

В табл. 7 представлены пациенты с ОВЗ в зависимости от локализации возврата заболевания. Из 46 больных с локорегионарным рецидивом или ЛРР с отдаленными метастазами превалирует поражение забрюшинных ЛУ - у 37 (14,0% всей группы и 55,2% группы с возвратом заболевания). При этом у 23 больных - это единственная форма возврата опухолевого процесса, а у 14 она сочетается с другими формами ЛРР или отдаленными метастазами.

Таблица 7. Локализация ОВЗ у пациентов

Число От пациентов От всех

Локализация пациентов, с ОВЗ (67), пациентов,

п(*) % %

Забрюшинные лимфатические узлы 37 (23) 55,2 14,0

Анастомоз 15(6) 22,4 5,7

МТС в печени 27 (19) 40,3 10,2

МТС в легких 7(2) 10,4 2,6

МТС в костях 2(0) 3,0 0,8

Перитонеальная диссеминация 7(0) 10,4 2,6

*В скобках число пациентов, с единственной формой возврата заболевания.

Сумма процентов в столбце не равна 100: у одного пациента часто встречаются сочетанные

поражения.

Рецидив в зоне анастомоза выявлен у 15 пациентов(5,7% всей группы и 22,4% группы с ОВЗ). Изолированно в зоне анастомоза рецидив возник только у 6 пациентов. У 9 больных поражение анастомоза сочеталось с другими формами ЛРР или отдаленными МТС.

Наиболее частой формой отдаленных МТС было метастатическое поражение печени у 27 пациентов(40,3% группы с ОВЗ). При этом чаще (у 19 больных) - это было единственной формой ОВЗ и только у 8 больных метастазы в печени реализовались вместе с ЛРР или другими отдаленными метастазами.

Второй по частоте формой отдаленного метастазирования было метастатическое поражение легкого - у 7 больных (10,4% группы с ОВЗ). Обычно метастазы в легком сочетались с другими отдаленными метастазами или ЛРР. Только у 2 пациентов это была единственная форма возврата заболевания.

С такой же частотой встречалась перитонеальная диссеминация - у 7 пациентов (10,4% группы с ОВЗ), но нужно отметить, что эта форма возврата заболевания всегда сочеталась с другими формами локорегионарных поражений или отдаленными метастазами.

Самой редкой формой отдаленных метастазов были костные метастазы - только у 2 пациенток (0,8% всей группы или 3,0% группы с ОВЗ). При этом у них были обнаружены и метастазы в легком, перитонеальная диссеминация и/или поражение забрюшинных ЛУ.

Факторы риска развития рецидивов у больных раком ободочной кишки

Пятилетняя безрецидивная выживаемость всей изучаемой группы составила 67,3% (95% ДИ 59,9-74,7%). Медиана локорегионарных рецидивов составила 20,4 мес., локорегионарных рецидивов с метастазами - 24,2 мес., а медиана реализации отдаленных метастазов - 23,8 мес.

Однофакторный анализ показал, что пол пациентов, метод лечения (хирургический или комбинированный), величина проксимального и дистального краев резекции, гистологическая дифференцировка и сторона локализации опухоли не оказывали статистически значимого влияния на частоту всех форм ОВЗ уровень значимости этих факторов, р > 0,15.

Однофакторный статистический анализ выявил значимые различия в частоте ОВЗ (х2; р=0,003), JIPP с отдаленными метастазами (/2; р=0,009) и только JIPP (х2; р=0,016) в зависимости от Т статуса пациентов.

Частота отдаленных метастазов статистически значимо не зависела от Т статуса пациентов (х2; р=0,34).

Значимые различия в частоте общего возврата заболевания (х2; р=0,029), ЛРР и JIPP с метастазами (х2; р=0,035) были зависимы и от статуса лимфоузлов. Частота отдаленных метастазов статистически значимо не различалась у пациентов с N0, N1 и N2 статусом лимфоузлов (ТМФ; р=0,67).

Многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков (по Коксу), включающий факторы с уровнем значимости р < 0,15 показал, что вероятность общего возврата заболевания у больных раком ободочной кишки была значимо выше при:

1) опухолевой инвазии ТЗ-Т4 (р=0,018; OR=3,85; 95% ДИ 1,25-11,76);

2) метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (р=0,034;

отношение шансов 2,40; 95% ДИ для OR 1,07 - 5,41).

Таким образом, ТЗ-4 статус опухоли повышает риск общего возврата рака ободочной кишки в 3,85 раза по сравнению с пациентами с Т1-2 глубиной инвазии, а

метастатическое поражение лимфоузлов (N+) повышало риск общего возврата заболевания более чем в 2 раза, по сравнению с пациентами с N0 статусом.

Наши данные подтверждают, что частота рецидива рака ободочной кишки напрямую зависит от глубины инвазии первичной опухоли и регионарного метастазирования в лимфатические узлы, а такие факторы, как пол пациента, метод лечения, величина проксимального и дистального краев резекции, гистологическая дифференцировка и сторона локализации опухоли не оказывали статистически значимого влияния на частоту JIPP и МТС.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОБЩЕГО ВОЗВРАТА ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

Диагностика рецидивов РОК вследствие их высокой частоты имеет

первоочередное значение при наблюдении больных после специализированного противоопухолевого лечения. От своевременной полной и объективной информации о наличии, локализации и характере распространения рецидива зависит успех лечебных мероприятий, а следовательно, и выживаемость больных.

Пациенты, которые лечились по поводу первичной опухоли ободочной кишки в МГОБ № 62 (238 больных), находились под наблюдением либо в условиях МГОБ № 62, либо в лечебных учреждениях по месту жительства. Пациентам, которым ранее хирургическое лечение проводилось в других лечебных учреждениях (27 больных), ОВЗ диагностирован либо при наблюдении по месту первичного лечения, либо в МГОБ № 62.

Обращает на себя внимание, что только у 15 (41,7%) из 36 больных с ЛРР рецидив диагностирован при плановом динамическом обследовании; 21 пациент (58,3%) не соблюдал график регулярного наблюдения, они обращались уже при наличии жалоб и симптомов. Доля пациентов, у которых ЛРР+МТС диагностирован при плановом обследовании, еще меньше — только у 2 (20%) из 10. Остальные 8 пациентов обращались за врачебной помощью только при наличии клинических проявлений возврата заболевания.

Диагностировали рецидив на основании клинических проявлений, данных физикального и лабораторного обследования, рентгенологического, эндоскопического, морфологического, ультразвукового исследований, КТ, МРТ и ПЭТ/ПЭТ-КТ.

В первую очередь у больных с подозрением на возврат заболевания обращали внимание на жалобы. У большинства пациентов к моменту диагностики возврата заболевания имели место его проявления, только 2 (5,6%) из 36 с ЛРР и 1 (10%) из 10 пациентов с ЛРР+МТС не предъявляли жалобы во время диагностики рецидива.

Одним из основных симптомов были немотивированная общая слабость, похудание, боль в животе, дизурические явления, признаки кровотечения и выделения слизи из прямой кишки и/или влагалища. Дискомфорт и боль в животе различной интенсивности зафиксированы практически у всех пациентов, при этом только у 20 из них они были единственными. Наиболее частые симптомы ОВЗ представлены в табл. 8.

Таблица 8. Наиболее частые симптомы возврата заболевания во время его диагностики

Симптомы Локорегион рецнди (п=36 арный в Локорегионарный рецидив + МТС

п % п %

Боль 20 55,6 4 40

Слабость 4 11,1 3 30

Пальпируемая опухоль 2 5,6 1 10

Другие жалобы 8 22,2 1 10

Жалобы отсутствуют 2 5,6 1 10

При локализации рецидива в зоне анастомоза, а также в мягких тканях малого таза одними из основных были проявления кишечной непроходимости: спастическая боль, вздутие живота, запор. Они отмечены у 18 (26,9%) из 67 больных с ОВЗ, причем у 5 (7,5%) больных это был единственный симптом.

Различные методы физикального обследования позволяли оценить общее состояние больного, выявить признаки интоксикации, анемии, желтухи и других метаболических расстройств, а также определить пальпируемые опухолевые образования в брюшной полости и лимфатические узлы. При пальцевом исследовании прямой кишки отмечались признаки кровотечения из опухоли и опухолевого образования в зоне кишечного анастомоза, в толще мягких тканей малого таза и культе прямой кишки.

Лабораторное исследование включало общий клинический, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмму. Данные показатели позволяют определить функциональное состояние организма пациента.

РЭА - онкофетальный антиген, уровень которого увеличивается приблизительно у 75% пациентов с рецидивом КРР. По данным литературы, чувствительность и специфичность РЭА при ОВЗ зависит от его порогового уровня. Исследование начального уровня РЭА в МГОБ № 62 в период 2004-2008 гг. не проводилось. У ограниченного числа пациентов исследовали кровь на РЭА с последующим нерегулярным контролем во время специализированного противоопухолевого лечения и после него. В нашем исследовании повышенный уровень РЭА к моменту диагностики ЛРР был у 3 из 36 пациентов. У 1 пациента с МТС в печени был повышен уровень маркера СА19-9. Эпизодический и нерегулярный контроль опухолевых маркеров не позволяет сделать статистически значимые выводы об их роли в диагностике ОВЗ при РОК в данной группе больных.

Рентгенологическое исследование толстой кишки - ирригоскопия проводилась по стандартной методике 27 (40,3%) пациентам, у 6 (22,2%) из них выявлены признаки сдавления толстой кишки извне либо сужение зоны анастомоза.

Всем больным с признаками рецидива или прогрессирования заболевания выполнялась колоноскопия для исключения синхронных опухолей толстой и прямой кишки и оценки распространенности рецидива в зоне анастомоза. В нашем исследовании колоноскопия была проведена 36 (53,7%) пациентам, признаки рецидива заболевания диагностированы у 8 (22,2%).

Всем больным с ЛРР проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, что позволяло с достаточно большой достоверностью определить отдаленные МТС, свободную жидкость в брюшной и плевральных полостях и взять материал для морфологического исследования под контролем УЗИ. УЗИ проведено 36 (53,7%) пациентам с локальным рецидивом рака ободочной кишки, рецидив диагностирован с помощью УЗИ у 18 (50,0%)пациентов.

При подозрении на вовлечение в опухолевый процесс органов малого таза пациенту выполнялись экскреторная внутривенная урография, цистоскопия. В нашем исследовании экскреторная урография использовалась в 10 (14,9%) случаях, из них в 5 (50%) отмечено нарушение выделительной функции почек, сдавление мочеточников извне.

Для уточнения распространенности опухолевого процесса по показаниям 8 пациентам (11,9%) проводилась диагностическая лапароскопия, из них у 5 (62,5% оперированных) диагностирован JIPP.

Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза проведена 34 (50,7%) пациентам из них в 17 (50% обследованных) случаях диагностированы JIPP. МРТ и ПЭТ/ПЭТ-КТ исследования проводились только 2 пациентам соответственно.

Лучевые методы исследования, такие как рентгенологическое, УЗИ, КТ, магнитно-резонансная томография имеют важное значение в диагностике рецидивов КРР. Однако, несмотря на свои преимущества, они как правило, позволяют определить лишь структурные изменения.

Последним этапом диагностики было оперативное вмешательство. У 3 больных оно ограничилось пробной лапаротомией вследствие выявленных интраоперационно диссеминации, отдаленных метастазов, а также нерезектабельного опухолевого процесса.

Таким образом, выявление и уточняющая диагностика рецидива рака ободочной кишки представляет собой комплексную проблему, и наиболее полное представление о распространенности опухолевого процесса можно получить только на основании сопоставления данных различных методов обследования. Морфологическая верификация диагноза - одна из основных в первичной и уточняющей диагностике рецидива.

Лечение общего возврата заболевания

Дта лечения общего возврата заболевания использовались различные комбинации специализированного противоопухолевого лечения (табл. 9).

Таблица 9. Методы лечения общего возврата рака ободочной кишки

Метод лечения (п=67) Локорегионарный рецидив Локорегионарный ; РЄЦІІДИВ+ МТС МТС Всего

п % п % п % п %

Хирургия Ї0 27,8 1 10,0 1 2 9,5 13 і 19,4

Хирургия+ХТ 16 44,4 4 40,0 : 6 28,6 26 ; 38,8

Хирургия+ЛТ Г 2 5,6 0 0 0 0 2 ! 3,0

XT Г 7 19,4 3 зо.о ; 12 57,1 22 ; 32,8

Симптоматический 1 2,8 2 20,0 і 1 4,8 4 6,0

Всего 36 100 10 100 21 100 67 100

Основным методом лечения пациентов с возвратом рака ободочной кишки была операция с химиотерапией - 38,8% (26 больных). Второй по частоте была химиотерапия - 32,8% (22 больных), статистически значимо чаще применялась у пациентов с возвратом заболевания в форме МТС - 57,1% (12 больных). Только хирургическое лечение чаще выполняли пациентам с локорегионарным рецидивом -27,8% (10 больных).

Характер комплексного лечения общего возврата рака ободочной кишки представлен в табл.10

Таблица 10. Лечение больных с возвратом опухолевого процесса

ЛРР+

Леченне(п=76) ЛРР ** МТС Всею

п % п % ! п 1 % И %

Паллиативное 16 44,4 : 7 70,0 ; 13 ! 61,9 36 53,7

Радикальное 19 52,8 ; 0 0 6 | 28,6 25 37,3

Симптоматическое 1 2,8 3 : 30,0 ; 2 ; 9,5 6 9,0

Всего 36 100 10 100 21 ; 1110 67 100

Доля пациентов с радикальным лечением статистически значимо преобладала в группе пациентов с локорегионарным рецидивом - 52,8% (19 из 36). Симптоматическое лечение преобладало в группе локорегионарного рецидива с отдаленными метастазами - 30,0% (3 из 10). Пациентам с общим возвратом заболевания при раке ободочной кишки было проведено 42 операции (табл. 11).

Таблица II. Операции при возврате заболевания у пациентов.

Операция ЛРР МТС Всего

Радикальная 19 : 65,5% 0 : 0% 6 75% 25 59,5%

Симптоматическая 2 | 6,9% 2 40% 1 : 12,5% 5 11,9%

Паллиативная 8 ; 27,6% 3 60% 1 : 12,5% 12 28,6%

Всего 29 1(10% 5 100% 8 ; 100% 42 100%

Радикальные операции были проведены только пациентам с локорегионарным рецидивом и возвратом опухолевого процесса в форме МТС - 65,75 (19 из 29) и 75% (6 из 8) соответственно.

Типы радикальных операций, выполненных по поводу рецидива рака ободочной кишки, представлены в табл. 12.

Таблица 12. Типы радикальных операций.

Тип операции Число

Комбинированная гемиколэктомия (резекция толстой кишки, большого сальника, спленэктомия. резекция хвоста поджелудочной железы) 4

Экстирпация культи прямой кишки 4

Передняя резекция прямой кишки 3

Удаление рецидивной опухоли рака ободочной кишки в забрюшинном пространстве, нефрэктомия, спленэктомия, резекция хвоста поджелудочной железы, субтотальная резекция желудка, резекция тонкой кишки 2

Резекция прямой кишки по Гартману 2

Забрюшинная лимфаденэктомия 2

Гемигепатэктомия 2

Атипичная резекция печени 2

Пиевмонэктомия 1

Удаление рецидивной опухоли рака ободочной кишки в забрюшинном пространстве 1

Лобэктомия 1

Удаление рецидивной опухоли рака ободочной кишки в малом тазу с резекцией мочевого пузыря, культи прямой кишки, культи шейки матки, наложение уретероцистоанастомоза 1

Всего 25

Непосредственные результаты хирургического лечения локорегнонарного рецидива

Из 29 оперировашшх больных с ЛРР различные послеоперационные

осложнения имели место у 12 пациентов (41,4%). Послеоперационная летальность -13,8% (4 пациента). Осложнения после специализированного противоопухолевого лечения ЛРР представлены в табл. 13.

Таблица 13. Осложнения после операі/ий по поводу локорегионарных рецидивов

Параметры Операции п (%)

Число больных с осложнениями 12(41,4)

Пневмония 8 (27,6)

Перфорация полого органа, перитонит 2 (6,9)

Острый эпидидммит 1 (3,4)

Острая язва желудка, осложненная кровотечением 1 (3,4)

Гнойно-воспалительные осложнения зафиксированы у 10 (34,5%) пациентов; у 8 (27,6%) - пневмония, в 4 (13,8%) случаях купированная антибактериальной, противовоспалительной и дезиптоксикационной инфузионной терапией; у 4 (13,8%) пациентов пневмония завершилась летальным исходом. У 2 (6,9%) пациентов послеоперационный период сопровождался разлитым перитонитом вследствие множественной перфорации тонкой кишки. У 1 (3,4%) пациента был диагностирован

острый эпидидимит. У 1 (3,4%) пациента в послеоперационном периоде выявлена острая язва желудка, осложнившаяся кровотечением.

На момент завершения исследования были живы 9 (25%) пациентов, лечившихся по поводу локорегионарного рецидива рака ободочной кишки.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛОКОРЕГИОНАРНЫМ РЕЦИДИВОМ

У 19 (65,5%) больных с ЛРР рака ободочной кишки выполненное хирургическое вмешательство классифицировалось как ЯО, в процессе динамического наблюдения в течение ближайшего года у 3 из них (15,8%) отмечены либо дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса, либо повторный ЛРР.

ОСВ больных с ЛРР рака ободочной кишки от даты диагностики рецидива составила: в первый год - 71,9±7,5%, 2-летняя 42,5±8,4%, 3-летняя - 26,2±7,7%, а 4-летняя - 22,9±7,4%. Медиана ОСВ достигнута через 19,7 мес. после диагностики локорегионарного рецидива.

У 26 пациентов, умерших от рака ко времени завершения исследования, средняя продолжительность жизни от даты диагностики рецидива составила 17,3±2,2 (95% ДИ 12,75-21,7) мес., медиана была достигнута через 14,4 мес., минимальная продолжительность жизни 1 мес., максимальная - 44,4 мес. (3,7 года),

У 9 пациентов, которые были живы к моменту завершения исследования, средняя длительность выживания составила 60,6±9,3 мес., максимальная зафиксированная длительность выживания - 8,8 года (106 мес.), а минимальная - 18,3 мес.

При оценке кривых ОСВ больных, прошедших радикальное и паллиативное лечение ЛРР, получены статистически значимые различия (критерий Кокса-Мантела; р=0,0005). Практически 50% пациентов с паллиативным лечением рецидива умерли в течение первого года после его диагностики (медиана - 13 месяцев), а остальные -через 3 года после выявления ЛРР. Средняя длительность выживания в группе паллиативного лечения составила 12,9±2,1 (95% ДИ 8,4-17,5) мес., минимальная - 1 мес., а максимальная - 33,0 мес. от диагностики рецидива.

У больных с радикальным лечением ЛРР средняя продолжительность выживания составила 40,8±6,5 (95% ДИ 27,2-54,4) мес., минимальная - 10,5 мес., а

максимальная - 106,0 мес. от выявления рецидива. В этой группе медиана была достигнута через 34.3 мес.. аЗ-летняя ОСВ составила 42,1±11,3%.

В группе радикального лечения на момент завершения исследования оставалось в живых 5 больных, которые перешагнули 5-летний срок после выявления рецидива, максимальная длительность выживания составила 8,8 года.

Как было сказано ранее, в исследуемой группе пациентов применялись 4 схемы лечения локорегионарных рецидивов (см. таб. 9).

В группе больных, проходивших только химиотерапевтическое (п=7) лечение рецидива, средняя продолжительность выживания составила 11,0±1,7 (95% ДИ 6,815,3) мес., минимальная - 4,1 мес., максимальная - 15,9 мес. от даты диагностики рецидива. Медиана была достигнута через 12,0 мес. после выявления рецидива, а через 15,9 мес. все пациенты скончались.

В группе больных, проходивших только хирургическое лечение рецидива (п=10), средняя продолжительность выживания составила 33,4±10,7 (95% ДИ 9,357,5) мес., минимальная - 1,0 мес., максимальная - 106,0 мес. от выявления рецидива. Медиана была достигнута через 23,3 мес. после диагностики рецидива. 3-летняя выживаемость составила 30±14,5%. В этой группе 3 больных, которые перешагнули 5-летний рубеж после диагностики рецидива, были живы на момент завершения исследования.

В группе пациентов, у которых схема лечения рецидива включала операцию и химиотерапевтическое лечение (п=16), средняя продолжительность выживания составила 30,7±6,0 (95% ДИ 17,9-43,5) мес., минимальная - 4,9 мес., максимальная -89,4 мес. от диагностики рецидива. Медиана была достигнута через 22,2 мес. после выявления рецидива. 3-летняя выживаемость составила 27,5±11,6%. Интересно отметить, что и в этой группе 3 больных перешагнули 5-летний рубеж после выявления рецидива и были живы на момент завершения исследования.

Поскольку единственным способом радикального лечения локорегионарного рецидива остается хирургия, мы проанализировали ОСВ больных с JIPP в зависимости от типа выполненных операций. Все пациенты после паллиативной операции прожили менее 3 лет - медиана ОСВ была достигнута через 21,8 мес. после диагностики рецидива, последнее завершенное наблюдение было через 33 мес. Средняя длительность выживания без учета больного, умершего от причин, не

связанных с основным заболеванием, составила 16,3±4,4 (95% ДИ 6,6-24,7) мес. Минимальная - 1 мес, максимальная - 33 мес после диагностики рецидива.

В группе пациентов с ЛРР рецидивом, которым были выполнены радикальные операции, медиана ОСВ была достигнута через 34,3 мес., 3-летняя ОСВ составила 42,1±11,3%, а 4-летняя - 36,8±11,1%. Максимальное время жизни после радикальной операции по поводу ЛРР составило 106 мес. (8,8 года) от даты диагностики рецидива, а минимальное - 10,5 мес.

Всего на момент завершения исследования в группе радикально прооперированных по поводу ЛРР больных оставалось в живых 7 (36,8%) пациентов с минимальной длительностью выживания 53,6 мес., а максимальной - 106 мес. после диагностики рецидива. Средняя длительность выживания у них составила 71,9±7.2 (95% ДИ 54,3-89,5) мес.

У 3 пациентов не было признаков возврата заболевания, безрецидивпый период составил 53,6 - 61,1 мес. после диагностики рецидива. У остальных 4 живых пациентов в интервале 15,3 - 41,3 мес. после диагностики рецидива развились повторные ЛРР. 4 человека умерли от прогрессирования заболевания без признаков локорегионарных рецидивов.

Из 3 живых, на момент завершения исследования, пациентов без признаков заболевания - две женщины с РОК III стадии и один мужчина РОК II стадии; двое прошли комбинированное лечение рецидива (операция + химиотерапия и операция + лучевая терапия), а одному пациенту было выполнено только хирургическое лечение.

Таким образом, однофакторпый анализ показал, что опухоль-специфическую выживаемость пациентов с локорегионарным рецидивом увеличивает радикальное лечение, особенно сочетание радикальной операции с химиолучевой терапией. Однако многофакторный анализ не выявил факторы, независимо связанные с более низкой опухоль-специфической выживаемостью, что вероятнее всего обусловлено небольшим объемом заключительной выборки и гетерогенности стадий заболевания пациентов.

Отдаленные результаты хирургического лечения свидетельствуют о возможности и необходимости активной, а в ряде случаев и «агрессивной» хирургической тактики, с выполнением расширенных комбинированных вмешательств у больных с рецидивом рака ободочной кишки независимо от объема

предшествующей операции. В заключение следует отметить, что непосредственные и отдаленные результаты оперативных вмешательств по поводу локорегионарного рецидива рака ободочной кишки хуже, чем при лечении ее первичного рака, что свидетельствует о необходимости более тщательного отбора пациентов для повторной операции.

ВЫВОДЫ

1. Частота рецидива рака ободочной кишки (все формы возврата заболевания) возрастает с увеличением стадии опухолевого процесса: 5 летняя БРВ пациентов РОК I стадии - 86,9±7,0%, II - 63,5±6,1%, III - 60,8±5,6%.

2. Прогностически неблагоприятными факторами являются глубина инвазии первичной опухоли и регионарное метастазирование. Глубина инвазии ТЗ-4 повышает риск общего возврата рака ободочной кишки в 3,85 раза, метастатическое поражение лимфатических узлов (Ы+) более чем в 2 раза.

3. В группе пациентов с общим возвратом заболевания наиболее частой локализацией были забрюшинные лимфатические узлы - 55,2%, МТС в печени -40,3%, анастомозе - 22,4%, перитонеальная диссеминация - 10,4% и МТС в легких - 10,4%. Оптимальный диагностический алгоритм включает мониторинг уровня РЭА, колоноскопию, УЗИ брюшной полости и ЛУ, рентгенографию органов грудной клетки, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза.

4. Углубленное обследование целесообразно проводить в первые 3 года после первичной операции, поскольку рецидив заболевания реализуется в течение первых 3 лет после первичной операции у 82,1% больных РОК. Особое внимание следует уделять пациентам с глубиной инвазии Т4, поражением ЛУ N1-2, а также пациентам со статусом Т4Ы0-1, у которых объем лимфаденэктомии был менее 7 лимфоузлов.

5. При хирургическом лечении локорегионарного рецидива РОК частота осложнений составила 41,4%, летальность - 13,8%. Необходим индивидуализированный подход в оценке функционального состояния больного. Радикальное лечение, особенно сочетание хирургического лечения с ХТ, улучшает показатели выживаемости: 3-летняя кумулятивная ОСВ при радикальном лечении локорегионарного рецидива составила 42,1±11,3%, в то

28

время как пациентов после паллиативного лечения, проживших более 3 лет, не было.

6. В лечении ЛРР активная хирургическая тактика оправдана как в радикальном, так и паллиативном объеме. В случае радикальной операции медиана ОСВ была достигнута через 34,3 мес., при паллиативных операциях — через 21,8 мес., медиана ОСВ при симптоматическом лечении без хирургического вмешательства - 12 мес.

Практические рекомендации

После проведенного исследования мы рекомендуем хирургическое вмешательство при раке ободочной кишки с полным удалением опухоли - так называемую ЯО-резекцию.

При морфологическом исследовании рака ободочной кишки необходимо обращать внимание на такие факторы, как вовлечение в опухолевый процесс серозной оболочки ободочной кишки, распространение опухоли на другие органы, наличие раковых эмболов в микроциркуляторном сосудистом русле и периневральный рост в окружающих тканях, а так же на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов - микроскопическое исследование всех (не менее 7) лимфатических узлов в удаленном макропрепарате.

С целью ранней диагностики рецидива необходимо регулярное наблюдение (не менее одного раза в полгода): с обязательным определением РЭА, эндоскопическим исследованием и биопсией слизистой оболочки ободочной кишки и зоны анастомоза, ультразвуковым исследованием и компьютерной томографией - с целью исключения экзоорганных рецидивов рака ободочной кишки, а также уточнения распространенности опухолевого процесса.

Экзооргапный рецидив не является абсолютным противопоказанием к операции удаления рецидива рака ободочной кишки. При его резектабельности рекомендуется его удалять с соблюдением принципов абластики.

При выполнении операции удаления рецидива рака ободочной кишки необходима расширенная лимфаденэктомия с клетчаткой парааортальных и паракавальных зон в удаляемом препарате.

29

При нерезектабельном рецидиве и кишечной непроходимости альтернативные операции - наложение колостом и обходных тонко-толсто, толсто-толсто и тонко-тонкокишечных анастомозов; необходимо также внедрять эндоскопические методы паллиативной помощи: реканализацию с помощью фотодинамической терапии, электро- и лазерной коагуляции, стентирование ободочной кишки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахметшина В.М. - Факторы риска развития рецидивов у больных раком ободочной кишки / A.A. Соколов, В.М. Ахметшина, A.B. Бутенко, С.А. Привезенцев - Оикохирургия, 2013. - Т. 5.-№ 1.-С.8-13

2. Ахметшина В.М. — Отдаленные результаты лечения больных с локорегионарным рецидивом рака ободочной кишки / A.B. Бутенко, A.A. Соколов, С.А. Привезенцев, В.М. Ахметшина — Сибирский онкологический журнал.- 2013.- № 2.-С. 25-29

3. Ахметшина В.М. - Локорегионарпые рецидивы рака ободочной кишки: проблема, механизмы и лечение / A.B. Бутенко, В.М. Ахметшииа -Практическая медицина,- 2013.- № 2.- С. 101-105

4. Ахметшина В.М. — Хирургическое и комбинированное лечение рецидива рака ободочной кишки / A.B. Бутенко, С.А. Привезенцев, В.М. Ахметшина - Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.- 2013.-№5.- С. 4-7

5. Ахметшина В.М. - О роли объема лимфаденэктомии в лечении рака ободочной кишки / В.М.Ахметшина, С.А.Привезенцев, А.А.Соколов, А.В.Бутенко // Материалы УШ Всероссийского съезда онкологов «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику» Санкт-Петербург 11-13 сентября 2013 г.// Вопросы онкологии Т.59. прил. №3 2013. - Т.2.- С. 540-541.

Подписано в печать 14.10.2013 г. Печать трафаретная Усл.п.л.-1,5 Заказ № 1394 Тираж: 110 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36

(499) 788-78-56