Вторичный иммунодефицит при гнойно-септических осложнениях хирургических заболеваний

Боровкова, Наталья Валерьевна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Вторичный иммунодефицит при гнойно-септических осложнениях хирургических заболеваний

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Боровкова, Наталья Валерьевна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.17

Автореферат диссертации по медицине на тему Вторичный иммунодефицит при гнойно-септических осложнениях хирургических заболеваний

На правах рукописи

БОРОВКОВА Наталья Валерьевна

ВТОРИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ ПРИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.01.17 - хирургия 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2011

О з [.¡др 2011

4856631

Работа выполнена в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Научные консультанты:

член-коррешондент РАМН доктор медицинских наук профессор Ермолов Алексапдр Сергеевич;

доктор медицинских наук профессор Хватов Валерий Борисович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Хачатрян Напа Николаевна;

доктор медицинских наук профессор Василенко Ирина Анатольевна;

доктор медицинских наук профессор Пахомова Галина Васильевна.

Ведущая организация: Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

Защита состоится 10 марта 2011 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 850.010.01 при НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Автореферат разослан «_» _2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор A.A. Гуляев

ВВЕДЕНИЕ

Проблема профилактики и лечения гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями сохраняет свою актуальность [Брискин B.C., и соавт. 2004, Гельфанд Б-Р. и соавт. 2006, Абакумов М.М., Булава Г.В. 2006, Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. 2010]. Несмотря на совершенствование методов хирургического лечения больных с острым панкреатитом, перитонитом, медиастинитом и другой ургентной патологией, появление целого ряда : высокоэффективных антибактериальных и антисептических средств, количество гнойных осложнений не имеет тенденции к снижению и варьирует от 15 до 49 % [Савельев B.C. и соавт. 2003, Брискин Б.С., и соавт. 2004*Толстой А.Д. и соавт. 2005, Бунатян К.А. и соавт. 2006]. Среди ведущих этиологических причин развития гнойных осложнений большинство исследователей выделяют синдром вторичной иммунной недостаточности [Толстой Д.А., Попович A.M. 2003, Reinhart В.М., 2004, Hoemer С, at all. 2004, Ермолов A.C. и соавт. 2005, Булава Г.В. и соавт. 2009, Relio J, Restrepo M.I. 2008]. Острая хирургическая патология приводит к развитию индуцированной формы вторичного иммунодефицита, с поражением всех звеньев системы иммунитета. Течение гнойно-септического процесса у хирургических больных сопровождается лимфопенией, обусловленной повышенным апоптозом иммунокомпетентных клеток [Ермолов A.C. и соавт. 2005, Hotchkiss R.S. at all 2003, Papathanassoglou E.D. at all 2000, WescheD.E. at all 2005]. Активация лимфоцитов в ответ на гнойную инфекцию способствует появлению на их поверхности Fas-рецептора и Fas-лиганда [Weber S.U. at all 2004], что делает клетку чувствительной к индукторам апоптоза. Повторное действие активаторов на эти клетки приводит к их гибели -активационный апоптоз [Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. 1997].

Лечение синдрома вторичной иммунной недостаточности чаще всего начинают1 при наличии признаков развития инфекционно-восналительного процесса, торпиднош к традиционной терапии [Брискин Б.С., и соавт.: 2004, Гельфанд Б.Р. и соавт. 2006]. Игнорирование мероприятий, направленных на восстановление иммунного гомеостаза, приводит к генерализации воспалительного процесса и развитию тяжелых осложнений [Булава Г.В. 2002, Толстой Д.А., Попович A.M. 2003, Abraham Е. 1999].

Показана профилактическая эффективность введения иммуномодуляторов при тяжелом остром панкреатите [Ермолов A.C. и соавт. 2005, Благовестнов Д.А. и соавт. 2006], травме груди и живота, осложненной массивной кровопотерей [Булава Г.В. и соавт. 2002], ожоговой болезни [Хватов В.Б. и соавт. 2001]. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к назначению иммуномодулирующей терапии. В ранние сроки хирургических заболеваний охарактеризованы некоторые нарушения иммунной системы, определены прогностически неблагоприятные типы реагирования, требующие назначения иммуномодулирующей терапии [Булава Г.В., 2002, Брискин Б.С. и соавт. 2004].

До настоящего времени не разработаны диагностические критерии синдрома вторичной иммунной недостаточности у больных с острой хирургической патологией. Существующие на сегодняшний день методы оценки иммунной системы основаны на сравнении изменений параметров иммунограммы по сравнению только с физиологической нормой. Имеются лишь единичные работы о влиянии апоптоза на клетки иммунной системы у хирургических больных. При назначении иммуномодулирующей терапии не учитываются фазы иммунного ответа, что снижает эффективность лечения.

Цель работы: разработать диагностические критерии развития вторичной иммунной недостаточности у больных с хирургическими заболеваниями в разные фазы иммунного ответа и обосновать целенаправленную иммунокоррекцию гнойно-септических осложнений.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать индуктивную и эффекторную фазы иммунного ответа у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

2. Разработать количественные критерии оценки степени тяжести иммунных нарушений у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

3. Оценить значимость количественной оценки степени тяжести иммунных нарушений для прогнозирования гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями

4. Оценить значимость апоптоза иммунокомпетентных клеток в развитии вторичной иммунной недостаточности.

5. Разработать алгоритм профилактики и лечения вторичной иммунной недостаточности, в зависимости от фазы иммунного ответа у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

6. Провести клиническую оценку результатов лечения вторичной иммунной недостаточности, у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

Научная новизна

Впервые продемонстрирована фазность течения иммунного ответа у больных с различной острой хирургической патологией (острый панкреатит, перитонит, медиастинит, травма 1руди и живота). Деструкция тканей при хирургической патологии приводит к реакциям, направленным на восстановление целостности организма. Выявлены изменения параметров иммунограммы, которые зависят от характера и фазы иммунного ответа.

Определены изменения параметров иммунограммы в фазе индукции иммунного ответа на 1-3 сутки заболевания, отражающие нормальную адекватную реакцию системы иммунитета у больных с острыми хирургическими заболеваниями: острый панкреатит, перитонит, медиастинит, травма груди и живота. Определены критерии степени нарушения активационных процессов в иммунной системе, приводящие к формированию вторичного иммуннодефицита и развитию гнойных осложнений. Разработана количественная (балльная) оценка степени тяжести иммунных нарушений (СТИН) у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу. Это позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений и обосновать назначение иммунотерапии.

В зависимости от популяционного состава лимфоцитов крови определены признаки развития вторичной иммунной недостаточности у больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний в эффекторную фазу иммунного ответа. Впервые охарактеризованы иммунологические признаки неблагоприятного течения заболевания у больных на фоне гнойных осложнений.

У больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний выявлено участие апоптоза иммунокомпетентных клеток в развитии вторичной иммунной недостаточности. Впервые установлено, что увеличение концентрации погибших лейкоцитов в венозной и капиллярной крови больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний коррелирует (г=0,64, при р=0,01) с тяжестью органной дисфункции.

Практическая значимость работы

Использование балльной оценки степени тяжести иммунных нарушений (СТИН) позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями и выделить больных, нуждающихся в проведении иммуномодулирующей терапии. При СТИН от 0 до 5 баллов диагностируется легкая степень иммунных нарушений, прогноз течения заболевания благоприятный, введение иммунокорректоров не требуется. СТИН 6-8 расценивают как среднюю степень, а при 9 баллах и более - тяжелую степень иммунных нарушений. У таких пациентов отмечается высокий риск развития гнойных осложнений и требуется обязательное введение иммуномодулирующих препаратов.

На основании исследования жизнеспособности лейкоцитов периферической крови разработан и внедрен в клиническую практику способ оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у больных с гнойными осложнениями острых хирургических заболеваний. При легкой степени интоксикации содержание погибших клеток в венозной крови варьирует от 0,07 до 0,11*109/л, при средней степени - 0,120,40* 10/л, при тяжелой - 0,41-1,0*10%, при крайне тяжелой - более 1,0*107л. С целью элиминации погибших лейкоцитов из крови больных с гнойно-септическими осложнениями предложена процедура лейкоцитафереза, приводящая к снижению концентрации погибших клеток в периферической крови и улучшающая состояние больного.

полиоксидоний назначают с 1-2 суток заболевания, с 4 суток осуществляют введение тимических и/или миелопептидов. Профилактическая иммунотерапия позволяет в 55 % случаев предотвратить развитие гнойных осложнений у больных с острым панкреатитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с острой хирургической патологией в 1-3 сутки заболевания в ответ на деструкцию тканей происходит активация иммунной системы, проявляющаяся в умеренном лейкоцитозе, повышении содержания НСТ-позитивных нейтрофилов, относительной лимфопении, снижении содержания С019+лимфоцитов. Такие изменения параметров иммунограммы являются адекватной реакцией иммунной системы и отражают процессы индукции иммунного ответа.

2. Для количественной оценки нарушений иммунитета у больных с острыми" хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу (1-3 сутки заболевания) разработан метод шкал, основанный на расчете величины отклонения иммунологических показателей, от величины, принятой за «норму патологии». При этом степень тяжести иммунных нарушений (СТИН) от 0 до 5 баллов расценивается как легкая, от 6 до 8 баллов - средняя, 9 баллов и более - тяжелая.

3. Использование разработанного метода оценки СТИН у больных с хирургическими заболеваниями в клинической практике позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений и обосновать необходимость иммунотерапии.

4. Увеличение концентрации мононуклеаров крови, вступающих в процесс апоптотической гибели сопровождается снижением1 относительного и абсолютного количества лимфоцитов, в том числе СБЗ+ лимфоцитов и увеличением относительного количества СБ 19+ лимфоцитов, что подтверждает участие апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе вторичной иммунной недостаточности.

5. В комплекс лечебных мероприятий больных с острыми хирургическими заболеваниями при средней и тяжелой СТИН в фазу индукции обосновано с 1-3 суток включение иммунотерапии, направленной на профилактику развития гнойных осложнений:

Апробация диссертации. Результаты работы представлены: На 4 конгрессах: IV Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", М, 2001; V Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", М, 2002; Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии», Ростов-на-Дону, 2005; Ш Конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь», М, 2009. На 5 научно-практических конференциях: научной конференции в рамках международного форума «Человек и травма», г Н.Новгород, 2001; VII Российской Конференции «Гепатология сегодня», М., 2002; Российской научно практической конференции «Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита)», Москва-Ставрополь, 2006. VI международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2008; П московской региональной научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва. 2009. На Пленуме проблемных комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии», межведомственного научного совета по хирургии РАМН, М, 2006.

На 4 городских научно-практических конференциях «Анализ летальности при остром панкреатите по материалам стационаров. М, 2001. «Актуальные вопросы диагностики и лечения панкреатогенного инфильтрата забрюшинной клетчатки», М, 2005 «Научные достижения и перспективы неотложной гинекологии", М„ 2006; «Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита», М, 2007.

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 42 печатные работы, из них 13 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации.

Реализация результатов исследования:

Разработанный алгоритм иммуномодулирующей терапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями используется при

лечении больных и пострадавших в хирургических и реанимационных отделениях НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Способ оценки степени тяжести , эндогенной интоксикации активно используется для определения эффективности методов экстракорпоральной гемокоррекции. Результаты, полученные при выполнении работы, легли в основу следующих изобретений: 1) Патент РФ № 2314531 (2008 г.) Способ оценки тяжести иммунных расстройств у больных с острыми хирургическими заболеваниями (авт.: Боровкова Н.В., Абакумов М.М., Булава Г.В., Хватов В.Б., Ермолов A.C.). 2) Патент РФ № 2314532 (2008 г.) Способ прогнозирования развития гнойно-септических осложнений у больных с повреждениями органов и тканей (авт.: Булава Г.В., Абакумов М.М., Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Годков М.А.)., 3) Патент РФ № 2357248 (2009 г.) Способ оценки степени тяжести эндогенной интоксикации (авт.: Абакумов М.М., Боровкова Н.В., Александрова И.В., Рей С.И., Хватов В.Б.)

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 226 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 337 источников, из них 119 - иностранных. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 31 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методов исследования

У 512 пациентов с острыми хирургическими заболеваниями и травмой, находившихся на лечении в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с 1999 до 2009 годы, провели исследование иммунного статуса у 147 женщины (29%) и 365 мужчин (71%) в возрасте от 15 до 94 лет. Для анализа изменений в иммунной системе выбраны пациенты с наиболее тяжелой хирургической патологией, у которых течение заболевания или посправматический период, как правило, осложняется развитием и тяжелым течением гнойно-септического процесса, сопровождающегося высокой летальностью.

' По нозологии всех обследованных разделили на 4 группы. Больные с острым панкреатитом (ОП) - 286 человек (218 мужчин и

68 женщин) в возрасте 18-78 лет. Основной причиной панкреатита было злоупотребление алкоголем у 59% больных, у 31,5% - различная билиарная патология, у 9,5% больных вследствие закрытой или открытой травмы железы. Преобладали больные с тяжелым острым панкреатитом 260 человек (90%), по классификации, принятой в 1992 году в Атланте.

Степень тяжести острого панкреатита при поступлении и в динамике оценивали по шкале SAPS. На момент поступления легкая степень (0-6 баллов) регистрировалась у 196 (68,5%), средняя (7-11 баллов) - у 74 (25,9%), тяжелая (более 12 баллов) - у 16 (5,6%) пациентов. Мелкоочаговый панкреонекроз наблюдали у 168, крупноочаговый - у 86, су&готальный и тотальный - у 32 пациентов. Распространение деструктивного процесса по забрюшинной клетчатке в пределах 1-й анатомической зоны выявлено у 58 пациентов, до 3-х анатомических зон - у 82, более трех зон - у 146. Системные осложнения, обусловленные панкреатогенной токсемией, были у 102 (35,7%) больных. Деструктивные местные осложнения асептического характера наблюдались у 242 (84,6%). Инфекционно-воспалительные и гнойно-деструктивные осложнения отмечены у 111 (38,8%). Гнойные осложнения стали причиной аррозивных кровотечений у 13 пациентов (11,7%), кишечных свищей - у 15 (13,5%).

Только консервативное лечение проведено 147 больным (51,3%). Базовый комплекс консервативной терапии предусматривал функциональный покой поджелудочной железы; инфузионную терапию; применение анальгетиков, спазмолитиков, антацидных и десенсибилизирующих средств. Консервативное лечение тяжелого панкреатита включало инфузионную терапию с форсированным диурезом при сохранности функции почек, подавление внешней секреции поджелудочной железы, антиферментные препараты. Профилактику гнойных осложнений осуществляли введением антибиотиков (цефалоспорины 3-4 поколения с метронидазолом, препаратами резерва - карбопинемы и имепинемы).

Малоинвазивные вмешательства применены у 93 больных, хирургические вмешательства с использованием традиционной техники - у 74 пациентов, их комбинация в разной последовательности - у 47 человек. У 157 больных в комплексе лечебных мероприятий использованы методы активной экстракорпоральной детоксикации.

Умерли 60 из 286 пациентов (21 %): причиной смерти у 42 были гнойные осложнения; у 16 - осложнения панкреатогенной токсемии, в том числе панкреатогенный шок у 7, полиорганная недостаточность - у 9; 2-погибло от осложнений не связанных с основным заболеванием. Больные с медиастинитом - 41 пациент ( 26 мужчин и 15 женщин, в возрасте 15-94 года). Источником медиастинита у, 13 больных был спонтанный разрыв пищевода, у 7 - инструментальный разрыв пищевода, у 4 - перфорация пищевода инородным телом, у 7 -тонзилогенная флегмона шеи, у 7 - одонтогенная,флегмона щей, у 3 -медиастинит развился после ранений шеи и хирургических вмешательств на средостении.

Оценку тяжести состояния больных проводили по шкалам APACHE П (15,2±0,62 баллов) и по критериям ACCP/SCCM (3,05+0,07 баллов).

Все больные оперированы в сроки от 1 до 3 часов с момента поступления после кратковременной подготовки. Операция проводилась под эндотрахеальным комбинированным наркозом и заключалась во вскрытии гнойного очага. При перфорации пищевода на место дефекта накладывались швы и использовались методы закрытия дефекта. После операции осуществляли постоянное промывание полости гнойного очага растворами антисептиков (хлоргексидин 1:1000) с аспирацией содержимого путем создания в системе разрежения 20-40 мм рт.ст. В послеоперационном периоде проводили: продленную ИВЛ, введение кристаллоидных и коллоидных растворов в соотношении 3:1; смесей для парентерального питания с суточным калоражем 2000-2500 ккал; деэскалационная схема антибактериальной терапии, включающая применение антибиотиков широкого спектра действия. Осложнения инфекционно-воспалительного и гнойного характера развивались у 32 (78 %). больных. Чаще наблюдались пневмония и эмпиема плевры. Гнойные осложнения стали причиной развития аррозивного кровотечения у 5 (12,2%), свищей - у 2 (4,8%), полиорганной недостаточности - у 6 (14,6%), септического шока - у 1 (2,4%) больного. Характерным было сочетание 2 и более осложнений у одного больного. Умерли 8 (19,5%) пациентов.

Больные с перитонитом - 97 пациентов (39 мужчин и 58 женщин, в возрасте 15-78 лет). Этиологическим фактором развития перитонита у

22 пациентов явился деструктивный аппендицит, перфоративиая язва желудка и 12-типерстной кишки - у 16, перфорация кишки — у 7, закрытая травма живота у 10, воспалительное тубоовариалыюе образование — у 37, мезентериальный тромбоз - у 2, обтурационная кишечная непроходимость - у 1, деструктивный холецистит - у 2.

Местный перитонит ограниченной распространенности выявлен у 24 (24,7%), распространенный перитонит - у 73 (75,2%) больных. На момент-поступления легкая степень (0-6 баллов) регистрировалась у 61 (62,8%), средняя (7-11 баллов) - у 27 (27,8%), а тяжелая (более 12 баллов) - у 9 (9,4%) пациентов.

Операционная тактика включала удаление патологического очага, являющегося источником перитонита, сокращение транслокации кишечной микрофлоры в брюшную полость, устранение остаточной инфекции. Через назоеюноинтестинальный зонд осуществляли введение электролитно-солевых растворов, позднее энтерального зондового питания. Консервативное лечение предусматривало проведение антибактериальной терапии в зависимости от спектра, чувствительности микрофлоры, дезинтоксикационной терапии на фоне форсированного диуреза при сохраненной функции почек, коррекции компонентов системы гомеостаза. Активные методы детоксикации включали проведение кишечного лаважа, плазмафереза, продленной вено-венозной гемодиафильтрации.

Инфекционно-воспалительные и гнойные осложнения развились у 39 (40,2%) пациентов. Чаще всего отмечались продолжающийся перитонит, абсцессы брюшной полости и пневмония. Характерным было сочетание 2-х и более осложнений. Гнойные осложнения стали причиной смерти 15 (15,5%) пациентов.

Больные с травмой груди и живота, осложненной кровопотерей -

88 пациентов (82 мужчин и 6 женщин, в возрасте 17-62 года). Среди пострадавших колото-резанные ранения были у 77, огнестрельные - 11 пострадавших. Распределение больных от объема кровопотери было следующим: 1000-2000 мл у 4, 2100-3000 мл - у 51, 3100-4000 мл - у 17, более 4100 мл - у 15 пострадавших.

Все пациенты оперированы по экстренным показаниям через 30120 минут после получения ранения. Хирургическое вмешательство включало ревизию органов грудной и/или брюшной полости, остановку активного кровотечения, устранение повреждений,

первичную хирургическую обработку ран. Компенсацию кровопотери продолжали на операционном столе. Реинфузия клеточных компонентов аутокрови проведена 58 (65,9%) пациентам. В послеоперационном периоде пациентам проводилась ИТТ, коррекция водно-электролитных и белково-энегретических нарушений, антибиотикотерапия с целью профилактики развития гнойных осложнений. Инфекционно-воспалительные и гнойные осложнения развились у 23 (26,1%) пострадавших Чаще всего развивались пневмония, нагноение ран, абсцессы. Гнойно-септические осложнения стали причиной смерти 4 (4,3%) пациентов.

Принципы формирования групп пациентов.

Характеристика индуктивной фазы иммунного ответа - в 1-3 сутки от начала заболевания или травмы обследовано 228 хирургических больных, (171 мужчин и 57 женщин в возрасте 18-78 лет). Все пациенты госпитализированы в течение первых 24 часов от начала заболевания. На момент госпитализации состояние больных оценивалось как тяжелое и средней степени тяжести. Распределение пациентов по нозологии представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов, обследованных в индуктивную фазу иммунного ответа по нозологии

Нозология Количество пациентов

Тяжелый острый панкреатит 145

Закрытая травма живота 11

Перфоративная язва желудка и 12-типерстной кишки 16

Перфорация кишки 7

Спонтанный и инструментальный разрыв пищевода 11

Ранение груди и живота, осложненные массивной кровопотерей 38

ИТОГО 228

В индуктивную фазу иммунного ответа из 228 больных выделили две группы. Группа 1 - 72 пациента, у которых на фоне проводимой терапии осложнений гнойного характера не зарегистрировано. Особое внимание уделили отсутствию на этапах лечения, каких либо иммуномодуляторов. Группа 2-89 пациентов, у которых на фоне

проводимой терапии развились инфекционно-воспалительные и гнойные осложнения.

Характеристика эффекторной фазы иммунного ответа - на 6-8, 12-14 и 19-22 сутки заболевания обследовано 265 пациентов с острым панкреатитом. Из них у 169 (1 группа) течение заболевания было благоприятным, осложнений инфекционно-воспалительных и гнойных зарегистрировано не было, в исходе заболевания было выздоровление. У пациентов 2 группы (96 человек) развились гнойные осложнения, ставшие причиной летального исхода в 42 случаях.

Определение степени тяжести эндотоксикоза на основе исследования жизнеспособности лейкоцитов периферической крови -сформированы две группы пациентов. Основную группу составили 61 больной, у которых нарушения иммунного ответа стали основной причиной развития гнойно-септических осложнений. Группа сравнения обследовали 31 пациента с острыми хирургическими заболеваниями и травмой, у которых нарушений иммунитета на этапах лечения не зарегистрировано, течение и . исход заболевания благоприятные, гнойные осложнения не развивались, симптомов системного воспаления не зарегистрировано.

Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии, направленной на профилактику развития гнойных осложнений -выделено 4 группы больных: 1 группа - 55 пациентов, у которых отмечалась физиологическая адекватная реакция иммунной системы на деструкцию тканей. Таким больным иммуномодулирующая терапия не г показана и не проводилась. 2рИК группа (ранняя иммунокоррекция) -42 пациента с, острым панкреатитом, у которых отмечались признаки развития вторичной-Йймунной недостаточности. Больным этой группы иммунотерапия показана и проводилась с 1-3 суток заболевания. 2пИК группа (поздняя иммунбкоррекция) - 46 больных, у которых отмечались признаки развития вторичной иммунной недостаточности. Пациентам этой группы, с целью профилактики развития гнойных осложнений в комплексе лечебных мероприятий, применяли иммунокоррекгоры с 4-7 суток заболевания. 2 группа - 45 больных, у которых отмечались признаки развития вторичной иммунной недостаточности. Иммуйокорригирующая терапия пациентам этой группы была показана, но не проводилась.

Клинико-лабораторные исследования включали клинические анализы крови и мочи с определением уровня амилазы, биохимические исследования крови (белковые фракции, билирубин, трансаминазы, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, глюкоза, мочевина, креатинин, электролиты). Проводилось определение группы крови, резус-фактора и Ке11-антигена, исследование свертывающей системы крови, определение стандартных маркеров' вирусных': гепатитов, ' сифилиеа: и ВИЧ-инфекции, оценка кислотно-щелочного равновесия.; Эти исследования выполнялись в клинико-диагностических' лабораториях НИИ СП им Н.В. Склифосовского по унифицированным методикам. . " " ^;

Оценку : тяжести состояния больных ■ проводили на момент поступления по . шкалам SAPS и APACHE II, йегюльзуя худшие показатели в -течение 24 часов. Тяжесть органной недостаточности оценивали по шкале SOFA. Наличие "синдрома системной воспалительной, реакции (ССВР), сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока; оценивали по критериям ACCP/SCCM.

Иммунологическое исследование крови проводили в фазу индукции иммунного ответа (1-3 сутки заболевания или после травмы), в эффекторную фазу (начиная с 4-х суток заболевания или травмы) с использованием тестов первого и второго уровня. В венозной крови подсчитывали общее количество лейкоцитов, относительное и абсолютное количество лимфоцитов. Для определения популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов использовали моноклональные антитела следующей специфичности: CD3, CD 19, CD4, CD8, CD16. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по поглотительной (латекс-тест) и метаболической активности (НСТ-тест). Концентрация иммуноглобулинов классов A, M и G проводили методом радиальной иммунодуффузии по Манчини.

Исследование апоптоза мононуклеаров и подсчет погибших лейкоцитов крови осуществляли с помощью проточной цитометрии. Оценку количества лимфоцитов готовых к апоптозу оценивали по экспрессии Fas-рецептора с помощью моноклональных антител CD95. Относительное количество мононуклеаров венозной крови, вступивших в апоптоз, определяли с помощью Annexin V-FITCY7AAD Kit (фирма Beckman Coulter). Подсчитывали клетки на ранних стадиях

апоптоза (Annexin V+/ 7AAD-, ранний апоптоз) и клетки, погибшие в результате апоптоза (Annexin V+/ 7AAD+, поздний апоптоз).

Иммуномодулирующая терапия. С целью профилактики развития гнойных осложнений введение иммуномодуляторов осуществляли в максимально ранние сроки от начала заболевания, или после получения травмы. Оптимальным периодом назначения иммунотерапии (ИТ) были 1-2 сутки заболевания. Иммунотерапию назначали в соответствии с «Медицинскими стандартами (протоколами) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы».

Методы экстракорпоральной гсмокоррекции. У больных с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболеваний в комплексе лечебных мероприятий использовали методы экстракорпоральной гемокоррекции: плазмаферез проведен у 25, гранулоцитаферез - у 9 пациентов.

Статистическая обработка результатов. Для статистической обработки полученных результатов использовали программы SPSS 11.0 (SPSS, Inc.). Рассчитывали средние величины, среднеквадратичное отклонение (о). Все выборки проверялись на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для сравнения переменных с нормальным распределением использовали t-критерий Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, для несвязанных выборок применяли непараметрический критерий (U) Манна-Уитни, для связанных выборок - критерий Вилкоксона (W). Для анализа выживаемости больных применяли метод Каплана-Майера. Вычисляли относительный риск смерти (OR), с помощью регрессионной модели Кокса с пропорциональными рисками. При проведении корреляционного анализа для переменных с нормальным распределением использовали коэффициент корреляции Пирсона, при распределении отличном от нормального - определение коэффициента корреляции рангов Спирмена.

Результаты собственных исследований

Традиционное сравнение параметров иммунограммы больных без и с гнойными осложнениями в индуктивную фазу иммунного ответа (1-3 сутки заболевания) представлено в таблице 2. Направленность изменений иммунограммы у пациентов обеих групп

одинакова, развивается лейкоцитоз, относительная лимфопения, активируется метаболическая активность нейтрофилов, отмечается тенденция к снижению концентрации иммуноглобулинов М и в.

Таблица 2

Характеристика состояния иммунной системы в индуктивную фазу иммунного ответа у пациентов без и с гнойными осложнениями хирургических заболеваний

Физиоло гическая ио])ма 1 группа 2. 2 группа 3. Р 2-3

Х±т Х+т Х±т

Фагоцитоз латекса, % 45,0±1,0 50,6+1,2* 49,3±1,3* 0,457

Спонтанный НСТ-тест, % 10,0±0,2 23,4+0,9* 25,8±1,5? .0,167

Активированный НСТ-тест, % 25,8±0,8 2б,8±1,1 0,016

Иммуноглобулин М, г/л 1,5+0,1 1,31 ±0,06 1,0±0,06* 0,001

Иммуноглобулин О, г/л 12,0+0,5 10,9+0,3 10,5+0,4 0,420

Иммуноглобулин А, г/л 2,2±0,2 2,46±0,08 2,26±0,11 0,160

Лимфоциты, % 25,0±1,0 12,7±0,5* 11,3+0,7* 0,106

Лимфоциты, X109/л 1,65+0,08 1£1±0,08 1а±о,1* 0,011

СЭЗ+ лимфоциты, % 69,0+1,0 71,7±0,9 65,8±1,5 0,001

СО 19+ лимфоциты, % 15,0+1,3 10,4+0,5* 11,7±0,9* 0,188

Лейкоциты, хЮТл 6,57±0,05 12,6±0,5* 12,3 ±0,7* 0,703

* - достоверные различия с параметрами физиологической нормы (р<0,05)

Сравнительный популяционный анализ показал, что характер распределения больных 1 группы по параметрам иммунограммы на 23 сутки заболевания был близок к нормальному, тогда как у пациентов 2 группы, у которых в дальнейшем развивались гнойные осложнения, распределение и имело многопиковый характер (рдс. 1). В этой связи использовали критерий Манна-Уитни (11-критерий), что позволило выявить достоверные различия по концентрации иммуноглобулинов А, М и в, по уровню активированного частицами латекса НСТ-теста, по относительному и абсолютному содержанию лимфоцитов

периферической крови и по относительному содержанию СБЗ+лимфоцитов между пациентами 1 и 2 групп.

Л Л »

К- л * * А

а)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Спонтанный НСТ-тест, % —*—больные с ГО—»—больные без ГО

60 40 20 0

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Концентрация иммуноглобулина в, г/л —л—больные с ГО—•—больные без ГО

V ч

/ 4 * к

¡у Содержание лейкоцитов х 10' кл/л в) » больные с ГО—»--больные без ГО

40 30 20 10 0

/ ¿тс*

0 10 20 30 40

Содержание лимфоцитов, % —больные с ГО—-болыше без ГО

Рис. 1 Сравнительный анализ распределения больных без и с гнойными осложнениями в индуктивную фазу иммунного ответа по: а) показателям спонтанного НСТ-теста, б) концентрации в) количеству лейкоцитов крови д) относительному числу лимфоцитов

В качестве модельного заболевания, иллюстрирующего изменения иммунитета в индуктивную фазу иммунного ответа, был выбран тяжелый острый панкреатит. Это заболевание имеет четкое фазовое течение, в начале заболевания деструкция тканей носит асептический характер, развитие гнойных осложнений определяется нарушениями иммунной системы и развитием синдрома вторичной иммунной недостаточности.

Для определения параметров иммунограммы, отражающих адекватный иммунный ответ у больных с хирургической патологией в фазу индукции, проанализированы данные обследования 53 пациентов с тяжелым острым панкреатитом. У этих больных не выявлено гнойных осложнений, иммуномодулирующая терапия в комплексе лечебных мероприятий не проводилась, в исходе заболевания было выздоровление. Форма распределения больных по параметрам

иммунограммы соответствовала нормальному типу. В ответ на деструкцию тканей поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки у больных развивалась стереотипная неспецифическая воспалительная реакция (таблица 3).

Таблица 3

Параметры иммунограммы у больных с тяжелым острым панкреатитом без гнойных осложнений в индуктивную фазу

иммунного ответа (1-3 сутки заболевания)

Параметры иммунограммы Физиологическая норма Х±о Больные с ТОП, без гнойных осложнений Х±о А %

Спонтанный НСТ-тест, % 10,0±2,1 23±9* 130,0

Активированный НСТ-тест, % 25,8+5,9 29±13 12,4

1§ А, г/л 2,2±0,5 2,6±0,9 18,2

^аг/л 12,0+1,5 11,3±2,7 -5,8

^ М, г/л 1,5±0,5 1,3+0,5 -13,3

Лимфоциты, % 25,0±5,2 12,5±5,3* -50,0

СОЗ-лимфоциты, % 69,0±6,3 72,0±8,0 4,3

СБ 19-лимфоциты, % 15,0±2,5 9,5±4,0* -36,6

Лейкоциты, х 109/л 6,57±0,58 12,7±3,9* 93,3

* - р < 0,05

Основываясь на учении И.В. Давыдовского о «норме патологии», мы приняли изменения параметров иммунограммы, лежащие в пределах одного стандартного квадратичного отклонения (а) как в сторону снижения, так и в сторону увеличения от средней величины как адекватную (нормальную) реакцию иммунной системы на деструкцию тканей, происходящую в фазу индукции. Установлено, что у больных 1 группы в индуктивную фазу иммунного ответа (1-3 сутки заболевания) изменения отдельных параметров иммунограммы в 65-91% случаев регистрировались в пределах значений «нормы патологии».

В индуктивную фазу проведено обследование 49 пациентов 2 группы с тяжелым острым панкреатитом в 1-3 сутки от начала заболевания, тогда как гнойные осложнения развивались только на третьей неделе заболевания. Выявлено, что маркерами формирования вторичной иммунной недостаточности в 1-3 сутки заболевания являлись снижение или повышение пяти и более параметров

иммунограммы относительно значений «нормы патологии». Поэтому, для упрощения оценки параметров иммунного статуса и диагностики ранних признаков формирования вторичной иммунной недостаточности, мы разработали количественную (балльную) оценку иммунного статуса в ранние сроки заболевания.

В основу способа положен принцип шкал для оценки тяжести состояния больных и пострадавших, применяемых в настоящее время. Принцип состоит в расчете величины отклонения каждого показателя иммунограммы от средней величины, соответствующей «норме патологии». У пациентов с хирургической патологией в индуктивную фазу иммунного ответа (1-3 сутки заболевания) в венозной крови определяли общее количество лейкоцитов, относительное содержание лимфоцитов, в том числе СБЗ (Т-лимфоциты) и СЛ19 (В-лимфоциты) клеток, уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М и О, спонтанный и активированный частицами латекса НСТ-тесты. Затем рассчитывали отклонение каждого . из исследуемых параметров иммунограммы от показателей нормы патологии. Изменение величины параметра от нормы патологии на одно стандартное квадратичное отклонение (о), как в сторону снижения, так и в сТорСту увеличения принято за 0 баллов (табл. 4). Изменение величины 'параметра иммунограммы в сторону увеличения более чем на одну ст, но менее двух о, принято за 1 балл; более двух а, но менее трех - за 2 балла; более трех а-за 4 балла. Снижение показателей от «нормы Патологии» на величину, находящуюся в пределах между одним и двумя стандартными отклонениями, принято за 2 балла; более двух а, но менее трех а- за 4 балла; более трёх стандартных отклонений - за В баллов." Для каждого измеренного у пациента иммунологического параметра по шкале отклонений определяли соответствующий балл, затем баллы суммировали. :"'!; ' ■"''

Таблица4

Оценочная шкала диагностики иммунной недостаточности у больных с острой хирургической патологией в индуктивную

фазу иммунного ответа (1-3 сутки заболевания)

Параметры иммунограммы Диапазон высоких отклонений «Норма патологии» Диапазон низких отклонений

4 2 1 Баллы 0 2 4 8

Лейкоциты, *10*/л >24,4 20,5-24,3 16,6-20,4 8,9-16,5 5,0-8,8 1,1-4,9 <1,0

Спонтанный НСТ-тест, % >50 41^9 32-40 15-31 6-14 <5

Активированный НСТ-тест, % >65 53-64 41-52 18-40 6-17 <5

[§А, г/л >5,3 4,4-5,2 3,5-4,3 1,8-3,4 0,9-1,7 <0,8

^ г/л 2:19,4 16,7-19,3 14,0-16,6 8,5-13,9 6,0-8,4 3,3-5,9 <за

^М, г/л >2,8 2,3-2,7 1,8-2,2 0,9-1,7 0,4-0,8 <03

Лимфоциты, % >28- 23-27 18-22 8-17 3-7 <2

СЮЗ+-лимфоциты (Т-лимфоциты), % >96 88-95 80-87 65-79 57-64 49-56 <48 .

СБ 19+-лимфоциты (В-лимфоцшы), % >22 18-21 14-17 7-13 3-6 <2 -

П« .Оо V» «ч? О Л? V

.О , О {.л а>

^ V <0' ^ V V5 V сумма баллов

Рис. 2 Распределение больных С тяжелым панкреатитом по

степени тяжести иммунных нарушений (1-3 сутки заболевания)

1 группа - больные без гнойных осложнений

2 группа - больные с гнойными осложнениями

Распределение больных по степени тяжести иммунных

нарушений представлено на рис. 2. Установлено, что у больных с тяжелым острым панкреатитом в индуктивную фазу иммунного ответа сумма оценочных баллов у пациентов без гнойных осложнений варьировала от 0 до 6, в среднем --3,8+0,2 балла. У пациентов с гнойными осложнениями в индуктивную фазу иммунного ответа (1-3 сутки заболевания) колебание оценочных баллов варьировало от 7 до 21, в среднем - 12,7±0,б балла. При этом в 65 % случаев сумма баллов составляла от 7 до 9, в среднем 8,0±0,2 балла, и в 35 % случаев - от 10 до 21 балла, в среднем 13,0±0,7 балла.

Таким образом, для количественной оценки нарушений иммунитета у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу (1-3 сутки заболевания) разработан метод шкал, основанный на расчете величины отклонения иммунологических показателей от величины, отражающей нормальную реакцию иммунной системы на деструкцию тканей. При этом тяжесть иммунных нарушений расценивается: от 0 до 5 баллов - адекватная; от

6 до 9 баллов - средняя; более 10 баллов - тяжелая. .

В эффекторную фазу иммунного ответа обследовано 265 пациентов с острым панкреатитом, из них у 169 (1 группа) течение заболевания было благоприятным, без гнойных осложнений, и у 96 (2 группа) развились гнойные осложнения. Исследование крови проводили на 6-8, 12-14 и 19-22 сутки заболевания (табл. 5). Уже к 6-8 суткам заболевания содержание лейкоцитов у пациентов 1 группы регистрировалось в пределах верхних границ нормы (8,9±0,6*109/л) и соответствовало средним физиологическим значениям на 19-22 сутки (6,7±0,5*109/л). Фагоцитарная и метаболическая активность нейтрофилов была повышена вплоть до 14 суток заболевания. Восстановление параметров активности нейтрофилов отмечалось только на 19-22 сутки.

Таблица 5

Сравнение параметров иммунограммы у больных без и с гнойными осложнениями хирургических заболеваний

Параметры иммунограммы Физиоло гическая норма Х±ш Сутки заболевания

1-3 6-8 12-14 19-22

1 Лейкоциты ГРУппа 6,6+0,1 12,6±0,5 8,9±0,6 8,4±0,5 6,7±0,5

Ю'/л 2 группа 12,3±0,7 15,4+1,3* 18,2+2,4* 13,4±1,1*

1 Лимфоциты, группа 25,0±1,0 12,7+0,5 17,8±0,9 23,2±1,0 30,5±1,7

% 2 группа 11,3±0,7 12,3±1,4* 10,4±0,9* 11,9+0,9*

1 группа 12,0+1,0 10,9±0,3 12,0±0,4 12,7±0,3 13,3 ±0,5

г/л ^ группа 10,5±0,4 9,7±0,4* 12,1±0,5 12,9±0,5

1 СЭ19+ группа 15,0±1,3 10,4±0,5 7,6±0,61 10,4±0,5 12,7±0,8

% 2 группа 11,7+0,9 16,8±1,4* 9,9±0,8 7,8±0,7*

*- р<0,05, различия между группами

Концентрация сывороточных иммуноглобулинов нормализовалась уже на 6-8 сутки заболевания, а на 12-14 и 19-22 сутки содержание у

50% пациентов превышала средние физиологические значения. При анализе показателей отражающих состояние клеточного звена иммунитета выявлено, что уже к 6-8 суткам заболевания содержание лимфоцитов в венозной крови пациентов 1 группы было достоверно выше, чем в фазу индукции иммунного ответа 17,8±0.9 и 12,7+0,5, соответственно. На 12-14 сутки заболевания относительное количество лимфоцитов у больных восстанавливалось и соответствовало средним значениям нормы. Содержание СОЗ+лимфоцитов (Т-лймфоциты) на протяжении всего периода наблюдения было в пределах нормальных значений, при этом отмечались следующие изменения в субпопуляционном составе. На 6-8 сутки заболевания иммунорегуляторный индекс снижался за счет достоверного увеличения доли цитотоксических лимфоцитов до 34,3±2,6%. Но к 1922 суткам заболевания относительное количество" СОЗ+СБ8+ лимфоцитов нормализовалось. Содержание хелперных 'Г-лимфопитов на протяжении всего периода наблюдения соответствовало значениям физиологической нормы. Содержание В-лимфоцитов в крови пациентов 1 группы снижалось на 6-8 сутки заболевания до 7,6±0,6% при норме 15,0±1,3, что вероятно связано с перераспределением иммунокомпетентных клеток, миграцией В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы, дифференцировкой активированных В-кясюк в( клетки, продуцирующие антитела. К 19-22 суткам заболевания содержание В-лимфоцитов в венозной крови восстанавливалось. Таким образом, адаптационная стресс-реакция вызванная развитием системного воспаления в ответ на деструкцию тканей, которая наблюдается у больных в 1-3 сутки заболевания, при адекватном иммунном ответе полностью купируется к 19-22 суткам заболевания.

Клиническое ухудшение состояния пациентов 2 группы на 6-8 и 12-14 сутки сопровождалось изменением параметров иммунофаммы. Отмечалось увеличение содержания лейкоцитов венозной крови больных до 18,2±2,4хЮ9/л к 12-14 суткам заболевания, лейкоцитоз сохранялся и в более поздние сроки. Фагоцитарная (латекс-тест) и метаболическая активность нейтрофилов (спонтанный НСТ-тест) у большинства больных с гнойными осложнениями оставались повышены на протяжении всего периода наблюдения.

Концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и в у больных к 6-8 суткам заболевания оставалась сниженной по

сравнению с физиологической нормой. Начиная с 12-14 суток заболевания, уровень иммуноглобулинов А' и G постепенно увеличивался и в более поздние сутки регистрировался в пределах верхних границ нормы. У пациентов 2 группы относительная лимфопения отмечалась на протяжении всего периода наблюдения без тенденции к восстановлению. Содержание СБЗ+лимфоцитов ей 6-8 сутки заболевания у больных изменялось разно направлено. К 19-22 суткам у большинства больных содержание Т-лимфоцитов превышало нормальные значения. Начиная с 6-8 суток заболевания у 45-70 % пациентов 2 группы отмечалось снижение иммунорегуляторного индекса за счет увеличения доли цитотоксических лимфоцитов. Содержание В-лимфоцитов в венозной крови больных с гнойными осложнениями на 6-8 сутки заболевания варьировало в широком диапазоне значений от 2% до 43%, что потребовало проведения популяционного анализа. У 50% пациентов 2 группы в этот период развивался относительный Т-лимфоцитоз, содержание СОЗ+лимфоцитов составило 82,4±1,1%, при этом относительное количество С019+клеток снижалось до 7,7±0,7%. У остальных пациентов 2 группы, в тот же период значительно увеличивалось относительное содержание С019+клеток (В-лимфоцитоз) до 29,1+1,0%, тогда как число CD3+ клеток было достоверно ниже нормы и составляло 55,0±1,9%. Сравнительный анализ больных с Т-лимфоцитозом и В-лимфоцитозом представлен в таблице 6. Установлено, что у больных с В-лимфоцитозом, выявляемом на 6-8 сутки заболевания, гнойные осложнения развивались в более ранние сроки, течение гнойно-септического процесса быстро прогрессировало, что отразилось на результатах лечения (табл. 6). При построении регрессионной модели Кокса выявлено, что повышенное содержание В-лимфоцитов на 6-8 сутки заболевания являлось достоверным предиктором неблагоприятного исхода заболевания (OR=4,12, р=0,04). На 19-22 сутки заболевания на фоне гнойно-септического процесса у большинства больных 2 группы отмечались относительный Т-лимфоцитоз с содержанием СОЗ+клеток от 81 до 92% и В-лимфопения с относительным количеством С019+лимфоцитов от 2 до 7%. При этом, иммунорегуляторный индекс снижался преимущественно за счет увеличения доли CD3+CD8+KneTOK. При дальнейшем наблюдении наиболее неблагоприятным прогностическим признаком у пациентов 2

группы являлось снижение иммунорегуляторного индекса за счет уменьшения доли СТ)3+С04+клеток.

Таблица 6

Сравнительная характеристика двух типов изменения параметров иммунограммы у пациентов с гнойными осложнениями острого панкреатита на 6-8 сутки заболевания

Показатели с Т-лимфоцитозом п=24 с В-лимфоцитозов п=24

Лейкоциты, х109/л 12,2±1,5 17,5±2,1*

Латекс тест, % 50,1±2,0 49,9±2,0

Спонтанный НСТ-тест, % 23,0±2,6 21,3+1,8

СВЗ+-лимфоциты, % 82,8±1,1 55,0±1,9*

СБЗ+СБ4+ лимфоциты, % 47Д±2,9 34,3±3^*

СБЗ+СБ8+ лимфоциты, % 36,3±1,9 21,7±2,3*

Иммунорегуляторный индекс 1,33+0,18 1,72±0,21

СБ19+ лимфоциты, % 7,7±0,7 29,1±1,0

Иммуноглобулин в, г/л 9,9±0,6 9,1±0,7

Летальность, % 33,3±2,3 75±1,8*

Время пребывания в стационаре, к/д 39,5±5,6 68,1±9,2*

* - р<0,05

Апоптоз иммунокомпетентных клеток у больных с синдромом вторичной иммунной недостаточности

Определение содержания С095+лимфоцитов проведено на разных сроках наблюдения у 37 пациентов с острой хирургической патологией, в том числе 16 пациентов с острым панкреатитом, 12 - с перитонитом, 5 - с медиастинитом, 4 - с сепсисом. Для определения физиологических значений обследовали 16 доноров крови. Установлено, что в венозной крови доноров крови содержание лимфоцитов, несущих на своей поверхности Раз-рецептор варьировало от 31,1 до 53,0 %, составляя - 41,7±1,8 % от количества всех лимфоцитов венозной крови. У больных с хирургической патологией

средние значения клеток, экспрессирующих Fas-рецептор, не претерпевали выраженных изменений на разных стадиях заболевания и соответствовали средним физиологическим значениям. При этом, относительное количество С095+лимфоцитов в крови больных варьировало в широких пределах от 11,1 до 77,8 % от общей популяции лимфоцитов. В 20 случаях содержание СБ95+лимфоцитов соответствовало средним физиологическим значениям и колебалось от 31,0 до 51,6%. Это мы связываем с адекватным ответом иммунной системы на повреждение и/или инфекцию. У 8 больных отмечалось увеличение количества С095+лимфоцитов в венозной крови до 69,1±2,1%. Это свидетельствовало об активации лимфоцитов крови и готовности клеток к запуску апоптоза. У 9 больных количество С095+лимфошггов в венозной крови уменьшилось в среднем на 48 % и составило 23,2+1,3%. Снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецептор, обусловлено уже произошедшей гибелью части клеток. Резкое уменьшение лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецептор, наблюдалось на фоне развития гнойных осложнений и сопровождалось увеличением тяжести эндотоксикоза. Выявлена высокая прямая корреляция абсолютного количества лимфоцитов, в том числе, и Т-лимфоцитов в венозной крови пациентов с хирургической патологией с относительным содержанием СБ95+лимфоцитов (г=0,73, р=0,01 и г=0,72, р=0,01, соответственно).

Анализ содержания мононуклеаров венозной крови, вступающих в апоптоз проведен у 37 пациентов с острой хирургической патологией в разные сроки наблюдения. Для определения средних физиологических значений обследовали 16 доноров крови. Установлено, что у доноров крови от 0,83 до 3,2 % от всех мононуклеаров венозной крови находились на ранних этапах апоптотической гибели - 2,02+0,15%. У больных с гнойными осложнениями концентрация мононуклеаров, вступающих в апоптоз, возрастала по сравнению с физиологической нормой в 3-12 раз (рис. 3). Установлена прямая корреляция суммы баллов по шкале SOFA с концентрацией клеток в раннем апоптозе в крови больных с гнойными осложнениями (i=0,43, р<0,05).

Наибольшие значения концентрации погибших мононуклеаров в венозной крови отмечали на фоне развития гнойно-септического процесса (рис. 3). При этом у больных с клиническими признаками

тяжелого сепсиса и септического шока содержание мононуклеаров в поздней стадии апоптоза увеличивалось до 5,51±1,10%. Выявлена высокая корреляция содержания мононуклеаров на ранних стадиях апоптоза в крови больных с показателями, отражающими состояние клеточного звена иммунитета: обратная корреляция с относительным (г= - 0,85, р<0,05) и абсолютным (г= - 0,71, р<0,05) содержанием лимфоцитов, в том числе Т-лимфоцитов (СОЗ+клетки г= - 0,54, р<0,05) и прямая корреляция с содержанием В-клеток (С019+лимфоциты г=0,62, р<0,05).

£ 25

и 20

о Ё 15

о В 10

Т 5

Р.

к S

£ В

а о

а в

f«n«l

Шт

Доноры Пациенты с Пациенты с

благоприятным нанкреогенной

течением токсемией заболевания

Пациенты с сепсисом

й « 5 и g I

§ 8 3 в ii а

-ЩЩL.

Доноры Пациенты с Пациенты с

благоприятным панкреогенной

течением токсемией заболевания

Пациенты с сепсисом

Рис. 3 Концентрация мононуклеаров в венозной крови больных. А)- ранний апоптоз; Б) - поздний апоптоз.

Таким образом, у больных с острой хирургической патологией уже в 1-2 сутки заболевания в крови увеличивалось содержание мононуклеаров, вступающих в процесс апоптотической гибели. Наибольшая концентрация иммунокомпетентных клеток в крови в раннем апоптозе отмечалась на фоне развития гнойно-септических осложнений и коррелировала с тяжестью органной дисфункции, оцениваемой по шкале SOFA. Увеличение мононуклеаров вступающих в апоптоз приводило к формированию синдрома

вторичной иммуш'юй недостаточности, развитию дефицита лимфоцитов, в том числе СБЗ+лимфоцитов и увеличению доли CD19+MICTOK. При развитии сепсиса в крови больных также повышалось содержание клеток, погибших в результате апоптоза, что коррелировало с уровнем прокальцитонина в крови (г=0,62 при р<0,05).

Для оценки жизнеспособности лейкоцитов крови нами разработана методика определения погибших клеток на проточном цитофлуориметрс с использованием моноклинальных антител к рецептору CD45+ меченных FITC и витального красителя 7AAD. В венозной крови доноров относительное содержание погибших клеток составило 0,25-1,2% от всех лейкоцитов, в среднем 0,65+0,09%, абсолютное количество - в пределах от 0,016 до 0,084 х 109 кл/л, в среднем - 0,042±0,006 х 109 кл/л.

С целью оценить зависимость содержания погибших лейкоцитов в венозной крови от нарушений в иммунной системе обследованы две группы пациентов с хирургической патологией. Основную группу составили пациенты (61 человек), у которых нарушения иммунного ответа стали основной причиной развития гнойно-септических осложнений. По этиологии заболевания больные разделялись следующим образом: у 26 пациентов диагностирован тяжелый острый панкреатит в фазу гнойных осложнений, у 11 - острый гнойный мсдиастинит, у 14 - распространенный перитонит, у 10 - сепсис. Для ipyiiiibi сравнения обследовали 31 пациента с острыми хирургическими заболеваниями, у которых нарушений иммунитета на этапах лечения не зарегистрировано, течение и исход заболевания благоприятные, гнойные осложнения не развивались, клинических признаков системного воспаления не зарегистрировано. На момент обследования состояние пациентов было удовлетворительным. Группы достоверно не отличались по полу и возрасту. У больных группы сравнения при оценке тяжести состояния средний балл по шкале APACHE II составил 0,6±0,2, тяжесть органной дисфункции по шкале SOFA - 1,0+0,3. При оценке тяжести состояния у больных основной ipynnbi средний бал по шкале APACHE II составил 15,6+0,7, тяжесть органной дисфункции по шкале SOFA - 6,5±0,3, при оценке критериев SIRS - 3,2±0,1. Выявлено, что у больных группы сравнения концентрация лейкоцитов в венозной крови варьировала от 3,9 до 17,2

х 109 кл/л, при этом относительное содержание погибших лейкоцитов регистрировалось в пределах верхних границ нормы или несколько превышало ее (от 0,56 до 1,67%). Абсолютное содержание погибших лейкоцитов в венозной крови больных этой группы в 2,4 раза превышало параметры физиологической нормы. Наличие гнойно-септического процесса у пациентов основной группы приводило к выраженному достоверному увеличению содержания погибших лейкоцитов в венозной крови. На фоне лейкоцитоза от 9,4 до 42,0 х 109 кл/л относительное количество погибших лейкоцитов варьировало от 0,9 до 39%, абсолютное количество погибших клеток - от 0,1 до 4,03 х 109 кл/л. Повышенная концентрация погибших лейкоцитов в венозной крови больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний коррелировала с тяжестью органной дисфункции, оцениваемой по шкале SOFA (п=0,42, р=0,01) и выраженностью системной воспалительной реакции (г=0,47, р=0,01). Выявлена высокая обратная корреляция концентрации погибших лейкоцитов крови с относительным (г= - 0,75, р<0,05) и абсолютным (г= - 0,68, р<0,05) содержанием лимфоцитов, в том числе Т-лимфоцитов (СБЗ+клетки г= - 0,61, р<0,05) и прямая корреляция с содержанием В-клеток (CD 19+лимфоциты 1=0,55, р<0,05 ). Относительное и абсолютное количество погибших клеток в венозной крови также коррелировало с содержанием мононуклеаров как на ранних (г=0,36, р<0,05), так и поздних (г=0,37, р<0,05) стадиях апоптоза.

На основании данных об увеличении концентрации погибших лейкоцитов в периферической крови больных с острой хирургической патологией мы регламентировали степень тяжести эндогенной интоксикации следующим образом (табл.7). При легкой степени тяжести эндотоксикоза содержание погибших клеток в венозной крови определялось в пределах от 0,07 до 0,11 х 109 кл/л, при средней степени тяжести - от 0,12 до 0,40 х 109 кл/л, при тяжелой степени - от 0,41 до 1,0 х 109 кл/л, при крайне тяжелой- более 1,0 х 109 кл/л. Увеличение содержания погибших лейкоцитов венозной крови сопровождалось повышением тяжести органной дисфункции, оцениваемой по шкале SOFA, и тяжести состояния больных по шкалам APACHE II и SAPS II. Отметим, что высокое абсолютное количество погибших лейкоцитов являлось достоверным прогностическим признаком (OR = 4,42±0,03) неблагоприятного исхода заболевания.

Таблица 7

Содержание погибших лейкоцитов в венозной крови пациентов с эндогенной интоксикацией различной степени тяжести

Предложенная градация тяжести эндогенной ; . ■ ■ интоксикации Содержание погибших лейкоцитов в венозной крови 109кл/л

0,07-0,11 0,12-0,40 0,41-1,0 >1,0

Легкая Средней тяжести Тяжелая Крайне тяжелая

Оценка тяжести состояния

APACHE II 5,5±1,9 10,9±1,6 12,6±1,8 18,3+3,5

SAPS II 16,7±3,б 26,6+2,2 30,0+2,9 45,1±6,3

ССВР 0,9±0,3 2,9±0,3 3,1+0,3 3,5±0,4

SOFA 2,5±0,8 4,8±0,8 5,3+0,6 8,3±0,8

Исход заболевания

Всего пациентов 18 20 22 20

Количество умерших 1 3 6 10

Летальность, % 5,5 15,0 27,3 50,0

Таким образом, разработан и внедрен в клиническую практику метод, позволяющий на основе исследования жизнеспособности лейкоцитов периферической крови оценить тяжесть синдрома эндогенной интоксикации и выделить контингент больных с неблагоприятным прогнозом течения и исхода заболевания. Концентрации погибших лейкоцитов периферической крови позволит обосновать использование того или иного метода экстракорпоральной гемокоррекции, оценивать эффективность проведенных процедур и комплексного лечения больных.

Профилактика гнойных осложнений и лечение вторичной иммунной недостаточности у больных с хирургическими заболеваниями

Нарушение активационных процессов, в иммунной системе приводило к формированию вторичной иммунцой недостаточности. Поэтому, представлялось обоснованным начинать иммуномудудяцию в максимально ранние сроки в фазу индукции иммунного ответа, когда еще не сформировался иммунодефицит. Оптимальным временем

назначения иммуномодулирующёй терапии мы считаем 1-3 сутки от начала заболевания.

Чаще всего наблюдали снижение концентрации иммуноглобулинов,, преимущественно и ^М, которое

определялось у 51 % больных с тяжелым острым панкреатитом. При этом развитие гнойных осложнений у больных с дефицитом иммуноглобулина в регистрировался в 3 раза чаще, чем у больных с нормальной концентрацией сывороточных иммуноглобулинов. Поэтому иммуномодулятором выбора в 1 сутки заболевания являлись препараты иммуноглобулинов (Иммуноглобулин для внутривенного введения, пентаглобин, интраглобин, габриглобин).

Иммуноглобулины вводили в 1-2 сутки заболевания внутривенно капельно медленно в дозе 0,2-0,4 г/кг в течение трех дней. Вторым по частоте и значимости в фазу индукции иммунного ответа являлось нарушение фагоцитарного звена иммунитета. В комплекс лечебных мероприятий таких пациентов входили препараты, действующие на фагоцитирующие клетки. Полиоксидоний вводили в дозе 6-18 мг внутривенно или внутримышечно каждые 48-72 часа 3-5 инъекций.

В фазе развития эффектов иммунной системы преобладал дисбаланс клеточного звена иммунитета. Поэтому с 4 суток заболевания к уже проводимой иммунотерапии дополнительно применяли тимические и/или миелопептиды (миелопид, тактивин, тимоген, имунофан). Миелопид вводили в дозе 3,0 мг внутримышечно или эндолимфатически 5-7 дней. Тактивин 1 мл 0,01% раствор вводили подкожно, на ночь (в 22-00), ежедневно в течении 7-10 дней.

Оценку эффективности иммуномодуляции, направленной на профилактику развития гнойных осложнений проводили у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Сформированы следующие группы:

1 группа - СТИН 0-5 баллов, иммунокоррекция не показана и не проводилась.

2рИК группа — СТИН более б баллов, иммунокоррекция показана, проведена ранняя иммунокоррекция. Пациентам этой группы в 1-3 сутки заболевания. с целью профилактики развития гнойных осложнений в комплекс лечебных мероприятий включали иммунокорректоры. С 1-2 суток больным вводили внутривенный иммуноглобулин в дозе 0,2-0,4 мг/кг в течение 3 дней, полиоксидоний по 6-12 мг на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно

капельно каждые 48 часов всего 5 инъекций и с 4-5 суТЬк заболевания миелопид в дозе 3 мг внутримышечно или внутривенно в течение 5 дней.

2пИК группа — СТИН более 6 баллов, иммунокоррекция показана, проведена поздняя иммунокоррекция. Пациентам этой группы с целью профилактики развития гнойных осложнений в комплекс лечебных мероприятий включали иммунокорректоры, начиная с 4-7 суток заболевания. Больным вводили внутривенный иммуноглобулин в дозе 0,2-0,4 мг/кг в течение 3 дней, йолиоксидоний по 6-12 мг на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно каждые 48 часов всего 5 инъекций и миёлб'йид в дозе 3 мг внутримышечно или внутривенно в течение 5 дней или тактивин в дозе 1 мл 0,01 % п/к на но чь в течение 7 дней. г •

2 группа - СТИН более 6 баллов, иммунокоррекция показана, но не проводилась! Всем пациентам в фазе панкреатогенной токсемии проводили комплексную интенсивную терапию в условиях реанимационного отделения.

Клиническая ¡эффективность проведенной терапии представлена в таблице 8. "

' " " ; ; Таблица 8

Сравнительный анализ эффективности профилактической;

иммуномодулирующей терапии у больных1 с тяжелым острым панкреатитом '¡к-

Группы больньрс ,п Гной ослож Абс. ные нениЯ' % Умер Абс. шие % Длительность стационарного лечения (к/д)

1 • -С СТИН 0-5 баллов, , беэИК 55 .. 2 3,6 0 0 20,2

2рИК СТИН более6 баллов, ' ранляя ИК 42 14 33,3 3 7,1 39,7

2пИК СТИН более б баллов, поздняя ИК 46 34 73,9 18 39,1 47,2

,2. СТИН более 6 баллов, безИК 45 40 88,9 28 52,2 45,7

Примечание: ИК - Иммунокоррекция, к/д - койко-день

Включение в комплекс лечебных мероприятий иммунокорригирующей терапии у пациентов с тяжелым острым панкреатитом и начальными этапами формирования вторичной иммунной недостаточности (СТИН в 1-3 сутки заболевания составила более 6 баллов) способствовало снижению числа гнойных осложнений у пациентов как в группе 2рИК, так и 2пИК. При этом наиболее эффективным явилось своевременное раннее включение иммунотерапии в комплекс лечебных мероприятий в фазу индукции иммунного ответа (1-3 сутки заболевания) у пациентов 2рИК группы. Так, гнойные осложнения развились только у 14 из 42 пациентов этой группы, что составило 33,3%. Позднее назначение иммуномодуляторов в большинстве случаев уже не смогло предотвратить развитие вторичного иммунодефицита и, как следствие, развитие гнойных осложнений, которые диагностированы у 34 из 46 пациентов 2пИК группы (73,9%). Отметим, что даже позднее назначение иммунотерапии позволяет на 23% снизить количество летальных исходов вследствие гнойных осложнений тяжелого острого панкреатита, в сравнении с 2 группой пациентов, в которой иммунотерапия не проводилась.

Установлено, что при раннем назначении иммуномодуляторов (2рИК группа) уже на 6-8 сутки заболевания отмечалась тенденция к восстановлению концентрации иммуноглобулинов. Умеренный дефицит относительного числа СБ19+лимфоцитов (В-клетки) в течение первых двух недель заболевания являлся физиологическим. Назначение иммуномодуляторов не вызывало значимого изменения содержания СБ 19+лимфоцитов в венозной крови больных с тяжелым панкреатитом. У пациентов без иммунокоррекции (2 группа) на 6-8 сутки отмечалось увеличение на 43% содержания В-лимфоцитов по сравнению с исходными данными, что коррелировало с тяжестью состояния больных и являлось достоверным предиктором неблагоприятного исхода заболевания. Своевременное включение иммунотерапии в комплекс лечебных мероприятий больных с тяжелым панкреатитом способствовало восстановлению содержания лейкоцитов и лимфоцитов венозной крови.

Итак, своевременное целенаправленное назначение иммунокорректоров способствовало предупреждению вторичной иммунной недостаточности и позволило на 55 % снизить количество

гнойных осложнений у больных с тяжелым острым панкреатитом. Клиническая эффективность ранней иммунотерапии подтверждалась данными иммунологического исследования крови. Раннее назначение иммунопрепаратов сопровождалось восстановлением параметров клеточного и гуморального иммунитета уже к 14 суткам заболевания. Больным с острыми хирургическими заболеваниями с суммой баллов по СТИН более 6 для профилактики развития гнойных осложнений показано назначение иммунотерапии в фазу индукции иммунного ответа (1-3 сутки заболевания).

Оценку эффективности иммуномодулирующей терапии гнойных осложнений проводили у пациентов тяжелым острым панкреатитом. Группа основная - 32 пациента, которым в комплекс лечения включили иммуномодулирующую терапию. Группа сравнения - 25 пациентов иммунотерапии не было. Антибиотикотерапия проводилась на основе систематического микробиологического контроля, не реже 2 раз в неделю, под прикрытием противогрибковых препаратов, пробиотиков и эубиотиков. Иммунотерапия включала введение иммуноглобулинов или иммунных антибактериальных плазм в дозе 250 мл ежедневно в течение 3-4 дней, введение тактивина или миелопида.

Проведенный сравнительный анализ результатов лечения и динамики параметров иммунограммы показал, что включение иммунотерапии в комплекс лечебных мероприятий у больных с гнойными осложнениями тяжелого острого панкреатита сопровождалось положительным клиническим и лабораторным эффектом (табл. 9). У пациентов на фоне введения иммунопрепаратов купировались признаки системной воспалительной реакции: температура снижалась до субфебрильных цифр, нормализовались частота сердечных сокращений и частота дыхания, достоверно снижался лейкоцитоз. Применение иммунопрепаратов способствовало восстановлению содержания и популяционного состава лимфоцитов. На концентрацию иммуноглобулинов и функциональную активность нейтрофилов введение иммунокорректоров на фоне гнойных осложнений острого панкреатита заметного влияния не оказывало. В тоже время у больных группы сравнения на фоне стандартной антибактериальной и трансфузионно-инфузионной терапии сохранялись лейкоцитоз, лимфопения, дисбаланс сублопуляционного состава лимфоцитов.

Таблица 9

Сравнительный анализ параметров иммунограммы у пациентов с гнойными осложнениями острого панкреатита на фоне иммуномодулирующей терапии и без иммунотерапии

Параметры иммунограммы Основная группа (п=32) Группа сравнения (п=25)

ДоИК После ИК На фоне гнойных осложнени й без ИК Через 7 суток безИК

Лейкоциты, х109/л 16,6±2,3 9,9+1,0* 10,9+2,2 13,5±2,4

Фагоцитоз, % 55,1±3,4 51,7±4,2 56,2+4,0 49,1+3,4

Лимфоциты, % 12,4±1,6 17,0±3,1 12,0±2,4 13,2±3,5

ОЭЗ-КЛМ+клетки % 38,4±3,4 41,9+3,9 38,8+6,5 37,2±6,6

СОЗ+СЮ8+ клетки, % 37,0±5,3 32,0±5,1 35,7+5,6 38,6±9,5

Иммунорегуляторный индекс 1,1±0,2 1,6±0,2* 1,2±0,3 1,2+0,4

*- р<0,05

Отсутствие эффекта или отрицательная динамика на фоне проведения иммунотерапии в этот период может быть связана как с продолжающимся гнойным процессом, так и с негативной активацией иммунокомпетенгных клеток. Нарастание в крови погибших лейкоцитов приводит к нарастанию симптомов эндогенной интоксикации. В этом случае следует отдавать предпочтение методам экстракорпоральной гемокоррекции, направленной на элиминацию из кровотока погибших клеток и токсических продуктов их жизнедеятельности. Неспецифическое удаление токсических веществ и погибших клеток из циркулирующей крови может рассматриваться как патогенетический обоснованный метод иммунокоррекции у больных с хирургической патологией. Для оценки эффективности проводимых процедур исследовали клеточный компонент токсемии, включающий определение жизнеспособности лейкоцитов венозной и капиллярной крови, содержание апоптотических мононуклеаров крови.

Одним из методов экстракорпоральной гемокоррекции, используемых в комплексе лечебных мероприятий больных с гнойными осложнениями хирургических заболевания, является плазмаферез. До проведения процедуры у 25 больных в венозной крови

отмечался умеренный лейкоцитоз 15,3±3,2х109/л с повышенным содержанием погибших клеток 0,28±0,05х109/л, а в капиллярном крови значительно больше - 1,1±0,2х109/л, что соответствовало эндотоксикозу крайне тяжелой степени. Содержание апоптотических клеток в 3,8 раза превышало физиологические значения. По окончанию процедуры лечебного плазмафереза уровень погибших лейкоцитов капиллярной крови достоверно снижался в 1,8 раза по сравнению с исходными значениями (рис. 4), в венозной крови концентрация погибших клеток снижалась в среднем на 25%. Отмечалась тенденция к снижению содержания апоптотических мононуклеаров и увеличению СБ95+лимфоцитов. При этом регистрировали стабилизацию гемодинамических показателей, достоверно уменьшился уровень общего билирубина, мочевины, 1феатинина. Таким образом, лечебный плазмаферез у больных с гнойными осложнениями острых хирургических заболеваний способствует эффективному снижению концентрации погибших лейкоцитов капиллярной крови, элиминации продуктов распада клеток, улучшению лимфоотгока и деблокады микроциркуляции.

а ^

Ю ц

И венозная кровь

Щ капиллярная кровь

До После

плазмафереза

Рис. 4 Влияние плазмафереза на содержание погибших лейкоцитов венозной и капиллярной : крови больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

Поскольку высокое содержание погибших Лейкоцитов в крови больных с хирургической патологией оказывает неблагоприятное влияние на течение и исход заболевания, нами предпринята попытка удаления погибших клеток из крови. Процедура лейкоцитафереза

проведена у 9 больных на фоне гнойных осложнений острых хирургических заболеваний. Показаниями к проведению процедуры, явились: высокий лейкоцитоз с содержанием погибших клеток более 0,8x10%, и неэффективность стандартной терапии. У всех больных до проведения . процедуры регистрировался высокий лейкоцитоз (37,8±3,2х109/л) . с высоким абсолютным, содержанием погибших лейкоцитов (1,24±0,31х109/л), . увеличенным содержанием мононуклеаров в раннем (7,76±1,74%) и позднем (1,16±0,37%) апоптозе. Гемодинамика поддерживалась введением катехоламинов, проводилась искусственная вентиляциялегких. Тяжесть состояния пациентов до процедуры составила по шкале APACHE II 20,3±4,0 балла, по шкале SOFA - 7,4±0,9 балла.

до после

цитафереза

Рис. 5 Влияние процедуры цитафереза на тяжесть состояния и клеточный компонент токсемии у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний

Процедуру гранулоцитафереза проводили на аппарате "Spectra" фирмы "Gambro-Hospal" (Швеция) с применением цитратной антикоагуляции, обрабатывая 1,5 объема циркулирующей крови. Средняя длительность процедуры составляла 2,5 часа, при этом удаляли в среднем 7,2±4,2х109 погибших лейкоцитов. После процедуры достоверно снижалась концентрация погибших клеток в венозной в среднем на 55%, в капиллярной крови в среднем на 46% (рис. 5). Снижение содержания погибших лейкоцитов в крови сопровождалось улучшением состояния больных (рис. 5): тяжесть состояния пациентов по шкале APACHE П после процедуры составила 14,5±5,6 балла, по

шкапе SOFA - 5,4+0,5 балла, у 3 больных введение катехоламинов было отменено; двое пациентов в течение 24 часов после процедуры переведены на спонтанное дыхание.

Алгоритм иммунотерапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями

Основной целью проведения иммунотерапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями является профилактика развития гнойных осложнений (рис. 6). Введение иммуномодуляторов следует начинать как можно раньше, в фазу индукции иммунного ответа для восстановления нормальных активационных процессов в иммунной системе. Раннее начало иммунотерапии позволяет предупредить развитие вторичной иммунной недостаточности и, как следствие развитие гнойных осложнений. Для определения показаний к иммунотерапии в 1-2 сутки заболевания проводят исследование иммунного статуса. При адекватной реакции иммунной системы на деструкцию тканей, т.е. при сумме баллов по разработанной шкале степени тяжести нарушений иммунного ответа от 0 до 5 иммунотерапия не показана. При нарушении активационных процессов в иммунной системе в индуктивную фазу, т.е. при сумме баллов по шкале СТИН/более 6, в комплекс лечебных мероприятий больных с острыми хирургическими заболеваниями обязательно включение иммунотерапии с 1-3 суток заболевания. В этот период показано применение иммуноглобулинов для внутривенного введения и препаратов нормализующих функциональную активность фагоцитов (полиоксидоний). В более поздние сроки, начиная с 4 суток заболевания, также рекомендуется введение тимических или миелопептидов. Проведение профилактической иммунотерапии позволяет значительно (на 55%) снизить количество гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями.

При неэффективности традиционной терапии основного заболевания к 6-8 суткам регистрируются признаки вторичной иммунной недостаточности, а в некоторых случаях появляются первые клинические симптомы инфицирования очага деструкции тканей и

развития гнойных осложнений. Иммунотерапия в этом периоде направлена на восстановление нормальной функции иммунной системы. Предпочтение в этот период отдается тимическим и миелопептидам, эффективным является так же введение гипериммунных плазм с учетом специфичности. Однако, иммунотерапия в этот период может оказаться малоэффективной или не эффективной при сохраняющихся, в том числе и неадекватно дренированных гнойных очагах.

В этом случае иммунотерапию следует проводить в послеоперационном периоде после санации гнойных очагов для ускорения процессов регенерации. Иммунотерапия в эффекторную фазу иммунного ответа, направленная на модуляцию функциональной активности иммунокомпетентных клеток, а также на ускорение санации гнойного очага и процессов регенерации, условно может называться лечебной иммунотерапией. Низкая эффективность иммунотерапии также наблюдается у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболевания на фоне полиорганной недостаточности. Это связано увеличением в крови пациентов концентрации клеток погибающих в результате апоптоза, и повышением восприимчивости лимфоцитов к действию веществ запускающих процесс апоптоза. Дополнительное воздействие иммуномодуляторов на клетку у таких больных может привести к негативной активации, т.е. к увеличению клеток, вступающих в апоптоз. В этом случае целесообразно неспецифическое удаление токсических веществ и погибших клеток из циркулирующей крови может рассматриваться как экстракорпоральная иммунотерапия у больных с хирургической патологией.

Рис. 6 Алгоритм иммуномодулирующей терапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями.

ВЫВОДЫ:

1. Вторичная иммунная недостаточность при острых хирургических заболеваниях и повреждениях проявляется в 23-56 % наблюдений и

определяет развитие, особенности течения гнойно-септических осложнений и тактику лечебных мероприятий.

2. Деструкция тканей при остром панкреатите, медиастините, перитоните, травме груди и живота сопровождается стереотипным иммунным ответом, протекающим в 2 фазы - индуктивную (1-3 сутки) и эффекторяую (с 4 суток заболевания).

3. Индуктивная фаза иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями характеризуется развитием адаптационной реакции иммунитета проявляющейся в умеренном лейкоцитозе, повышении содержания НСТ-позитивных нейтрофилов, относительной лимфопений, снижении содержания СБ 19+лимфоцитов.

4. Количественная (балльная) оценка тяжести иммунных нарушений у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу основана на определении степени отклонении от «нормы патологии» 9; параметров гуморального, клеточного иммунитета и фагоцитоза. До 5 баллов отражает адекватную реакцию иммунной системы; 6-9 баллов свидетельствует о средней степени, более 10 баллов - о тяжелой степени иммунных нарушений.

5. По степени тяжести иммунных нарушений в индуктивную фазу осуществляют прогнозирование развития гнойно-септических осложнений и назначают иммуномодулирующую терапию. Высокий риск развития гнойных осложнений имеется у больных со средней и тяжелой степенью иммунных нарушений.

6. Эффекторная фаза иммунного ответа у больных с благоприятным течением и исходом острых хирургических заболеваний характеризуется: а) на 6-8 сутки купированием признаков системной воспалительной реакции, увеличением доли цитотоксических Т-лимфоцитов (34,3±2,6%), умеренным снижением СВ19+-лимфоцитов (7,6+0,6%); б) к 12-14 суткам восстановлением нормального содержания лейкоцитов и лимфоцитов крови, нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов А (3,2±0,1 г/л) и в (14,0+0,5 г/л); в) умеренное увеличение метаболической активности нейтрофилов сохраняется до 1922 суток заболевания.

7. В эффекторную фазу иммунного ответа прогностическими признаками развития гнойных осложнений являются прогрессирование лейкоцитоза более 18,2±2,4*109/л, снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, сохранение лимфопении на уровне

8-12%. Выявлены две популяции больных: с увеличением относительного количества Т-лимфоцитов при благоприятном течении гнойных осложнений, и с увеличением относительного количества В-лимфоцитов при раннем развитии и крайне тяжелым течении инфекционно-воспалительного процесса.

8. Апоптоз иммунокомпетентных клеток лежит в основе патогенеза нарушений системы иммунитета у хирургических больных с гнойными осложнениями. Выявлена достоверная корреляция количества апоптотических мононуклеаров крови с относительным (г=-0,85) и абсолютным (г=-0,71) количеством лимфоцитов, Т лимфоцитов (г=-0,54) и В-лимфоцитов (г=0,62). Высокое содержание апоптотических мононуклеаров в крови коррелирует (г=0,64) с тяжестью органной дисфункции, оцениваемой по шкале SOFA, и является предиктором неблагоприятного исхода заболевания.

9. Определение жизнеспособности лейкоцитов периферической крови рекомендовано использовать для оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний. Концентрация погибших лейкоцитов в венозной крови 0,07-0,10*10% соответствует легкой степени эндотоксикоза, 0,11-0,40 *10% - средней степень тяжести, 0,411,0*10% - тяжелой степени и более 1,0*10% - крайне тяжелой степени эндогенной интоксикации.

10. Оценка степени тяжести иммунных нарушений позволяет определить тактику иммунотерапии, направленной на профилактику развития гнойных осложнений хирургических заболеваний, включающей применение внутривенного иммуноглобулина и полиоксидония с 1-3 суток заболевания, тимических или миелопептидов с 4-5 суток заболевания.

11. Включение в комплекс лечебных мероприятий больных с острыми хирургическими заболеваниями иммунотерапии в 1-3 сутки заболевания приводит к восстановлению параметров иммунограммы к 8-14 суткам заболевания, позволяет в 55 % случаев предотвратить развитие гнойных осложнений и добиться увеличения благоприятных исходов заболевания.

Практические рекомендации

1. С целью прогнозирования развития гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями, и для определения показаний к проведению иммунотерапии показано иммунологическое исследование крови в 1-3 сутки от начала заболевания. Иммунологическое исследование венозной крови должно включать: определение общего количества лейкоцитов, спонтанный и активированный частицами латекса НСТ-тест, определение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, в, подсчет относительного количества лимфоцитов, в том числе СБЗ+ и СБ 19+ лимфоцитов.

2. Для определения степени иммунных нарушений в 1-3 сутки заболевания полученные параметры иммунограммы больного сравнивают с «нормой патологии», и по отклонению от «нормы патологии» для каждого из показателей по «шкале отклонений» определяют соответствующий балл. Полученные баллы суммируют и при значениях суммы баллов 0-5 отмечают отсутствие иммунных нарушений или адекватную реакцию иммунной системы на повреждение, при сумме баллов 10 и более отмечают тяжелую степень иммунных нарушений, а при сумме баллов 6 - 9 - отмечают среднюю тяжесть иммунных нарушений.

3. Для профилактики гнойных осложнений у больных с острой хирургической патологией показано включение в комплекс лечебных мероприятий иммунотерапии. Иммунотерапию назначают пациентам со средней и тяжелой степенью иммунных нарушений (СТИН 6 баллов и более). В 1-2 сутки заболевания начинают введение иммуноглобулина внутривенно капельно медленно в дозе 0,2-0,4 г/кг в течение трех дней и полиоксидония в дозе 6-18 мг внутривенно или внутримышечно каждые 72 часа 3-5 инъекций. С 4 суток заболевания к уже проводимой иммунотерапии дополнительно назначают миелопид в дозе 3,0 мг внутримышечно или эндолимфатически 5 дней или тактивин 1 мл 0,01 % раствор подкожно, на ночь (в 22-00), ежедневно в течении 7-10 дней.

иммунотерапия в этот период может оказаться малоэффективной или не эффективной при сохраняющихся, в том числе и неадекватно дренированных гнойных очагах. В этом случае иммунотерапию следует проводить в послеоперационном периоде, после санации гнойных очагов для ускорения процессов регенерации.

5. На фоне полиорганной недостаточности у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболевания в крови накапливаются токсические метаболиты, медиаторы, цитокины, а также погибшие и разрушенные клетки. В этом случае целесообразно неспецифическое удаление токсических веществ и погибших клеток из циркулирующей крови методами экстракорпоральной гемокоррекции.

6. Эффективным методом экстракорпоральной гемокоррекции, позволяющим в течение нескольких часов элиминировать погибшие лейкоциты из кровотока является цитаферез. Показаниями к проведению процедуры являются: высокий лейкоцитоз более 18,0х109/л, содержание погибших клеток более 0,8х109/л, и неэффективность стандартной терапии. Однако во время процедуры удаляются тромбоциты, что ограничивает его применение у пациентов с высоким риском развития кровотечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оценка иммунного статуса для диагностики, прогнозирования и лечения гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита авт.: Хватов В.Б., Иванов П.А., Булава Г.В., Боровкова Н.В., Гришин A.B., Ветошкин А.И., Годков М.А., Бердников Г.А. // Методические рекомендации (№ 45). - М. - 2000 г. -18 с.

2. Булава Г.В., Владимирова Е.С., Тагава P.A., Боровкова Н.В., Никулина В.П., Андросова М.В. Состояние иммунной системы пострадавших с травмой печени, осложненной массивной острой кровопотерей // Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 1. - том X. -приложение № 9. - Материалы 5-й Росс. Конференции "Гепатология сегодня" 67.03.2000. - М. - С. 21.

3. Булава Г.В., Гришин A.B., Боровкова Н.В., Годков М.А., Бердников Г.А., Ветошкин А.И., Хватов В.Б. Иммунологические принципы прогнозирования гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита // Организационные, диагностические и лечебные проблемы неотложных состояний: сб. науч. тр. Выездного Пленума Межвед. Науч. Совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и МЗ РФ. - Том 1. - Омск. - 21-22 декабря 2000 г. - С. 153-157.

4. Мусселиус С.Г., Васина Н.В., Рябов Е.Б., Боровкова Н.В., Голиков П.П., Сыромятникова Е.Д., Дорфман А.Г., Чудотворцева Е.В. Детоксикационное лечение

при распространенном перитоните // Современные аспекты диагностики и лечения перитонита: материалы городского семинара. - М. - 2000 г. - С. 13-17.

5. Булава Г.В., Боровкова Н.В., Васина Н.В., Кифус Ф.В., Чудотворцева Е.В., Никулина В.П. Эффективность иммунокоррекции у больных с распространенным перитонитом // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакодогии: сб. тр;4-го Конгресса РААКИ. - 2001. - М. - Том 2. - С. 316

6. Боровкова Н.В.; Булава Г.В., Гришин A.B., Бердников Г.А. Эффективность иммунокоррекции у больньк с ;острым " деструктивным панкреатитом // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. 4-го Кощреа;з РААКИ. - 2001. - М. - Том 2. - С. 317 ..,.-.

7. Булава Г.В., Смоляр А.Н., Боровкова Н.В., Никулина В.П. Состояние иммунной системы пострадавших с травмой селезенки в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. трудов 4-го Конгресса РААКИ. - 2001. -М,-Том 2.- С. 141.

8. Булава Г.В., Смоляр А.Н., Боровкова Н.В., Никулина В.П. Изменения в иммунной системе пострадавших с травмой селезенки в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде в зависимости от вида хирургического вмешательства // Диагностика и лечение повреждений селезенки при закрытой травме живота: сб. тр. науч.-практ.семинара. - М. - апр. 2001 г. - С. 14-21.

9. Хватов В.Б., Смирнов C.B., Спиридонова Т.Г., Булава Г.В., Лазарева Е.Б., Боровкова Н.В., Биткова Е.Е. Опыт ранней заместительной иммунотерапии у пострадавших с тяжелой термической травмой // Актуальные проблемы травматологии и ортопедии: Материалы науч.конф., в рамках междунар.форума «Человек да,травма», г. Н. Новгород., 19-22 июня 2001 г. —Н. Новгород. -2001. -Ч. II. Термическая травма. - С. 211-212.

10. Мусселиус С.Г., Бердников Г.А., Боровкова Н.В. Эффективность лечения и анализ летальности при деструктивном панкреатите // Анализ летальности при остром панкреатите по материалам стационаров г. Москвы: материалы гор. науч.-практ.конф. «.- М. - 2001.- С. 29-34.

11. Боровкова Н.В., Булава Г.В., Гришин A.B., Бердников Г.А., Никулина В.П. Тактика иммунокоррегирующей терапии у пациентов с острым деструктивным панкреатитом // Медицинская иммунология. - 2002. - № 2. - Т.4. - С.349-350

12. Ермолов A.C., Иванов П.А., Гришин A.B., Боровкова Н.В., Корнеев Д.А., Степан Е.В., Епифанова И.П., Бердников Г.А. Особенности лечебной тактики у бальных с панкреатогенным инфильтратом // Актуальные вопросы диагностики и лечения панкреатогенного инфильтрата забрюшинной клетчатки: материалы гор. семинара, М., 2005, С. 5-14.

13. Ермолов A.C., Иванов П.А., Хватов В.Б., Боровкова Н.В., Гришин A.B., Новосел С.Н., Бердников Г.А. Эффективность иммунокоррекции у больных тяжелым острым панкреатитом // Актуальные вопросы диагностики и лечения панкреатогенного инфильтрата забрюшинной клетчатки: материалы гор. семинара, М., 2005, С. 42-48.

14. Ермолов A.C., Боровкова Н.В., Иванов П.А., Гришин A.B., Благовестов Д.А., Хватов В.Б. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2005. - Том 164. -№ 6. - С. 22-28.

15. Ермолов A.C., Александрова И.В., Бердников Г.А., Булава Г.В., Боровкова Н.В., Гришин A.B. Продленная лимфосорбция в лечении больных с пенкреонекрозом // Вестник лимфологии. - 2006. - № 1. - С. 24-28.

16. Благовестнов Д.А., Бердников Г.А., Боровкова Н.В., Гришин A.B., Ермолов A.C., Иванов П.А., Новосел С.Н., Хватов В.Б., Прогностическая значимость параметров иммунного ответа в лечении больных тяжелым острым панкреатитом // Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2006. - T. XI11. - № 1. - С. 67-69

17. Боровкова Н.В., В.Б. Хватов, A.B. Гришин. Д.А. Благовестнов Комплексная оценка иммунологических показателей для диагностики панкреатогенного иммунодефицита // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2006.-№3.-С. 71-75.

18. Боровкова Н.В., Гришин A.B., Благовестнов Д.А., Новосел С.Н., Бердников Г.А. Профилактический эффект введения внутривенного иммуноглобулина у больных с тяжелым острым панкреатитом // Проблемы гематологии и переливания крови . - 2006. - № 1. - С. 12.

19. Спиридонова Т.Г., Смирнов C.B., Боровкова Н.В., Лазарева Е.Б., Биткова Е.Е., Хватов В.Б. Коррекция системного воспалительного ответа для профилактики полиорганной недостаточности у обожженных // Скорая медицинская помощь. -2006. -№3.~ С. 88-89.

20. Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Иванов П.А., Гришин A.B., Благовестнов Д.А, Новосел С.П. Способ прогнозирования гнойных осложнений у пациентов с острым панкреатитом на основании данных иммунологического исследования крови // Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита). - 2006. - Москва-Ставрополь. - С. 92-95.

21. Гришин A.B., Иванов П.А., Благовестнов Д.А., Александрова И.В., Бердников Г.А., Самсонов В.Т., Чукина Е.А., Ахметжанов Ф.М., Алексеечкина O.A., Береснева Э.А., Павликова Е.Ю., Боровкова Н.В., Давыдов Б.В. Рациональная тактика диагностики и лечения острого панкреатита // Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита). - 2006. - Москва-Ставрополь. - С. 22-26.

22. Тихомирова Н.И., Шахова О.Б., Сатарова З.И., Булава Г.В., Боровкова Н.В. Оценка иммунологических показателей для прогнозирования осложнений послеоперационного периода у больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза // Научные достижения и перспективы неотложной гинекологии: материалы гор. науч.-практ. Конф. - М. - 2006. - С. 7-10.

23. Боровкова Н.В., Иванов П.А., Хватов В.Б., Гришин A.B., Благовестнов Д.А., Новосел С.Н. Синдром вторичной иммунной недостаточности и его лечение у больных с тяжелым острым панкреатитом // Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита: материалы городского семинара. - М. - 2007. - С.26-30.

24. Епифанова И.П., Боровкова Н.В., Иванов П.А., Гришин A.B., Коршунов К.А. К вопросу о ранней диагностике инфицирования панкреатогенного инфильтрата. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: тез.докл. Второго конгресса московских хирургов, Москва, 17-18 мая 2007 г. - М.: ГЕОС, 2007. - С. 85.

25. Иванов П.А., Хватов В.Б., Боровкова Н.В., Гришин A.B., Новосёл С.Н., Епифанова И.Н., Степан Е.В., Хохряков М.Л., Озова З.М. Эффективность ранней иммунокорригирующей терапии в лечении больных тяжёлым острым панкреатитом //Неотложная и специализированная хирургическая помощь: тез.докл. Второго конгресса московских хирургов, Москва, 17-18 мая 2007 г. - М.: ГЕОС, 2007.-С. 89-90.

26. Боровкова Н.В., Хватов В.Б. Методологические основы количественной оценки иммунного статуса у больных хирургического профиля с синдромом системной воспалительной реакции // Вестник службы крови России, 2007, № 3, С. 9-14.

27. Абакумов М.М., Булава Г.В., Хватов В.Б., Боровкова Н.В. Клиническая оценка параметров иммунитета у хирургических больных с синдромом системного воспалительного ответа // Хирургия. - 2007. - № 8. - С.24-28.

28. Рей С. И., Александрова И. В., Хватов В. Б., Булава Г.В., Годков М.А., Боровкова Н. В., Федорова Н.В., Абакумов М. М.Иммунологические аспекты раннего применения экстракорпоральных методов гемокоррекции в комплексной терапии гнойного медиастинита Н Анестезиология и реаниматология. - 2008. - № 3. -С. 38-42.

29. Александрова И.В., Рей С.И., Первакова Э-И., Боровкова Н.В., Марченкова JI.B., Бердников Г.А., Ильинский М.Е., Рябов Е.Б. Комбинация экстракорпоральных методов гемокоррекции в лечении тяжелого сепсиса //Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: материалы б-й международной конференции. - М., 2008. - С. 19-20.

30. Боровкова Н.В., Абакумов М.М., Александрова И.В., Хватов В.Б., Рей С.И. Оценка жизнеспособности лейкоцитов как маркера эндогенной интоксикации // Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: материалы 6-й международной конференции. - М., 2008. - С. 24-25.

31. Александрова И.В., Рей С.И., Хватов В.Б., Боровкова Н.В., Ильинский М.Е. Абакумов М.М. Уровень погибших лейкоцитов крови при сепсисе и значение их элиминации методами экстракорпоральной гемокоррекции // Анестезиология и реаниматология. - 2008. - № 6. - С. 57-60.

32. Боровкова Н.В., Александрова И.В., Рей С.И., Ильинский М.Е., Перцев A.C., ХватовВ.Б. Погибшие лейкоциты крови и возможности их элиминации методами экстракорпоральной гемокоррекции у больных с острым панкреатитом //Актуальные вопросы гемафереза, хирургической гемокоррекции и диализа: материалы науч.-практ. конф. - Москва. - 13-15 мая 2009 г. - С. 7.

33. Кобзева E.H., Боровкова H.B., Александрова И.В., Сорокин Б.А. Опыт проведения детоксикационного лечебного плазмафереза с отмыванием эритроцитов у пациентов с неотложными состояниями // Актуальные вопросы гемафереза,

хирургической гемокоррекции и диализа: материалы науч.-практ. конф. - Москва. -13-15 мая 2009 г. - С. 40.

34. Боровкова Н.В., Александрова И.В. Оценка клеточного компонента токсемии и способы детоксикации у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: материалы III Конгресса московских хирургов. -14-15 мая 2009. - Москва. -С. 12-13.

35. Хватов В.Б., Боровкова Н.В., Валетова В.В., Кобзева E.H., Особенности и мониторинг трансфузионной гемокоррекции в неотложной хирургии // Альманах клинической медицины. - № 20'09 - 2009. - С. 16-20.

36. Борисенко Е.О., Боровкова Н.В., Благовестнов Д.А., Новосел С.Н., Епифанова И.П. Диагностика инфицированного панкреонекроза //Материалы научно-практической конференции приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москве. - 2009. - С.23-25.

37. Боровкова Н.В., Перцев A.C., Рей С.И., Ильинский М.Е., Хватов В.Б. Исследование апоптоза лимфоцитов методом проточной цитометрии у больных с полиорганной недостаточностью // Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты: материалы П московской региональной науч.-практ. конф. - Москва. - 28-29 мая 2009. - С. 10-11.

38. Боровкова Н.В., Александрова И.В., Хватов В.Б., Рей С.И., Ильинский М.Е., Абакумов М.М. Иммуномодулирующий эффект экстракорпоральной гемокоррекции у больных с хирургическим сепсисом // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - № 3. - С. 37-40.

39. Булава Г.В., Абакумов М.М., Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Годков М.А. Оценка тяжести иммунных расстройств и прогнозирование развития гнойно-септических осложнений у пациентов с неотложной хирургической патологией // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2009. - Том 168. - № 3. - С. 10-16.

40. Боровкова Н.В., Ермолов A.C., Хватов В.Б. Характеристика индуктивной фазы иммунного ответа у пациентов с тяжелым острым панкреатитом // Иммунология. - 2009. - Том 30. - № 4. - С. 209-212.

41. Боровкова Н.В. Хватов В.Б., Александрова И.В., Рей С.И., Ильинский М.Е., Абакумов М.М. Апоптоз мононуклеаров и содержание погибших лейкоцитов в венозной крови больных с сепсисом // Вестник РАМН. - 2009. - № 8. - С. 33-36.

42. Боровкова Н.В., Александрова И.В. Оценка клеточного компонента токсемии и способы детоксикации у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями // Медицина критических состояний. - 2009. - № 5. -С. 42-46.

Объем 3,25 пл. Тираж 100 экз. Зак. № 588 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Оглавление диссертации Боровкова, Наталья Валерьевна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1.Функция иммунной системы и фазы иммунного ответа.

1.2. Вторичная иммунная недостаточность у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболеваний.

1.3. Роль апоптоза в развитии вторичной иммунной недостаточности

1.4. Иммунокорригирующая терапия у пациентов с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинико-лабораторные исследования.

2.2.1. Иммунологическое исследование крови.

2.2.2. Исследование апоптоза и оценка жизнеспособности клеток крови.

2.3. Иммуномодулирующая терапия.

2.4. Методы экстракорпоральной гемокоррекции.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ИММУННЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

3.1. Общая характеристика индуктивной фазы иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями.

3.1.1. Параметры иммунограммы в индуктивную фазу иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями, (популяционный анализ).

3.1.2. Параметры иммунограммы в индуктивную фазу иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями (сравнительный популяционный анализ).

3.1.3. Определение параметров иммунограммы отражающих адекватный иммунный ответ у больных с хирургической патологией в фазу индукции.

3.1.4. Нарушения иммунной системы на ранних этапах развития иммунного ответа.

3.1.5. Разработка балльной оценки нарушений иммунитета в индуктивную фазу у больных с хирургическими заболеваниями.

3.2. Общая характеристика эффекторной фазы иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями.

3.2.1. Сравнительный анализ параметров иммунограммы в эффекторную фазу иммунного ответа у больных с острым панкреатитом.

3.2.2. Параметры иммунограммы, отражающие адекватный иммунный ответ у больных с острым панкреатитом в эффекторную фазу.

3.2.3. Нарушения иммунной системы у больных с гнойно-септическими осложнениями острого панкреатита.

Глава 4. АПОПТОЗ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

4.1. Экспрессия рецепторов апоптоза на лимфоцитах больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний.

4.2. Апоптоз иммунокомпетентных клеток у больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний.

4.3. Содержание погибших лейкоцитов в венозной крови больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний.

4.4. Погибшие лейкоциты крови как критерий оценки эндогенной интоксикации у больных с хирургическими заболеваниями.

Глава 5. ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У 144 БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

5.1. Профилактика гнойных осложнений хирургических заболеваний 144 с использованием иммуномодулирующих средств.

5.1.1. Выбор пациентов, нуждающихся в иммуномодулирующей 145 терапии.

5.1.2. Выбор иммуномодуляторов и сроки введения препаратов для 147 профилактики гнойных осложнений.

5.1.3. Оценка эффективности профилактического применения иммуномодуляторов в комплексе лечебных мероприятий больных с 149 хирургическими заболеваниями.

5.2. Лечение вторичной иммунной недостаточности у больных на 162 фоне гнойных осложнений хирургических заболеваний.

5.2.1.Оценка клинической эффективности иммунотерапии на фоне 164 развития гнойных осложнений у хирургических больных.

5.2.2. Иммуномодулирующий эффект методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных с гнойными осложнениями хирургических 168 заболеваний.

5.3. Алгоритм иммунотерапии у больных с острыми хирургическими ^75 заболеваниями.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы

Введение диссертации по теме "Хирургия", Боровкова, Наталья Валерьевна, автореферат

Проблема профилактики и лечения гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями сохраняет свою актуальность и в настоящее время [Брискин Б.С., и соавт. 2004, Гельфанд Б.Р. и соавт. 2006, Абакумов М.М., Булава Г.В. 2006, Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. 2010]. Несмотря на совершенствование методов хирургического лечения больных с острым панкреатитом, перитонитом, медиастинитом и другой ургентной патологией, появление целого ряда высокоэффективных антибактериальных и антисептических средств, количество гнойных осложнений не имеет тенденции к снижению и варьирует от 15 до 49 % [Савельев B.C. и соавт 2003, Брискин Б.С., и соавт. 2004, Толстой А.Д. и соавт. 2005, Бунатян К.А. и соавт. 2006]. Среди ведущих этиологических причин развития гнойных осложнений большинство исследователей выделяют синдром вторичной иммунной недостаточности [Толстой Д.А., Попович A.M. 2003, Bauer М. Reinhart К. 2004, Hoemer С. at all. 2004, Ермолов A.C. и соавт. 2005, Булава Г.В. и соавт. 2009, Jordi Rello,Marcos I. Restrepo 2008]. Острая хирургическая патология приводит к развитию индуцированной формы вторичного иммунодефицита, с поражением всех звеньев системы иммунитета. Как правило, течение гнойно-септического процесса у хирургических больных сопровождается нарастающей лимфопенией, обусловленной повышенным апоптозом иммунокомпетентных клеток [Ермолов A.C. и соавт. 2005, Hotchkiss, R.S. at all 2003, Papathanassoglou E.D. at all 2000, Wesche D.E. at all 2005]. Показано, что активация зрелых лимфоцитов в ответ на гнойную инфекцию способствует появлению на их поверхности Fas-рецептора и Fas-лиганда [Weber S.U. at all 2004], что делает клетку чувствительной к индукторам апоптоза. Повторное действие активаторов на стимулированные клетки приводит последние к гибели (активационный апоптоз) [Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. 1997].

Вопрос о лечении синдрома вторичной иммунной недостаточности ставится чаще всего уже при наличии признаков развития инфекционно-воспалительного процесса, торпидного к традиционной терапии [Брискин

B.C., и соавт. 2004, Гельфанд Б.Р. и соавт. 2006]. В этот период игнорирование мероприятий, направленных на восстановление иммунного гомеостаза может привести к генерализации воспалительного процесса и развитию тяжелых осложнений, опасность которых больше основного заболевания [Булава Г.В. 2002, Толстой Д.А., Попович A.M. 2003, Abraham Е. 1999].

В последнее время показана профилактическая эффективность иммуномодуляторов при тяжелом остром панкреатите [Ермолов A.C. и соавт 2005, Благовестнов Д.А. и соавт. 2006], травме груди и живота, осложненной массивной кровопотерей [Булава Г.В. и соавт. 2002], ожоговой болезни [Хватов В.Б. и соавт 2001]. При этом отмечается необходимость дифференцированного подхода к назначению иммуномодулирующей терапии. Предприняты попытки охарактеризовать нарушения иммунной системы в ранние сроки хирургических заболеваний, определить прогностически неблагоприятные типы реагирования, требующие назначения иммуномодулирующей терапии [Булава Г.В., 2002, Брискин Б.С. и соавт. 2004].

До настоящего времени не разработаны диагностические критерии синдрома вторичной иммунной недостаточности у больных с острой хирургической патологией. Существующие на сегодняшний день методы оценки иммунной системы основаны на сравнении изменений параметров иммунограммы по сравнению с физиологической нормой и без учета фаз развития иммунного ответа. Встречаются лишь единичные сведения о влиянии апоптоза иммунокомпетентных клеток на иммунный статус пациентов с хирургической патологией. При назначении иммуномодулирующей терапии не учитывается фазность иммунного ответа, в результате эффективность иммунотерапии может быть снижена.

Задачи исследования:

2. Разработать количественные критерии оценки степени тяжести иммунных расстройств у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

3. Оценить значимость количественной оценки степени тяжести иммунных расстройств для прогнозирования гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями

4. Оценить значимость апоптоза иммунокомпетентных клеток в развитии вторичной иммунной недостаточности.

6. Провести клиническую оценку результатов лечения вторичной иммунной недостаточности у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

Научная новизна

Впервые продемонстрирована фазность течения иммунного ответа у больных с различной острой хирургической патологией (острый панкреатит, перитонит, медиастинит, травма груди и живота). Показано, что деструкция тканей при хирургической патологии приводит к реакциям, направленным на восстановление целостности организма. Это выявляется изменением параметров иммунограммы и зависит от характера и фазы иммунного ответа.

Определены пределы изменений параметров иммунограммы в фазе индукции иммунного ответа на 1-3 сутки заболевания, отражающие нормальную адекватную реакцию иммунной системы у больных с острыми хирургическими заболеваниями, такими как острый панкреатит, перитонит, медиастинит, травма груди и живота. Определены критерии степени нарушения активационных процессов в иммунной системе, приводящие к формированию вторичной иммунной недостаточности и развитию гнойных осложнений. Разработана количественная (балльная) оценка степени тяжести иммунных нарушений (СТИН) у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу, позволяющая прогнозировать развитие гнойных осложнений и обосновать назначение иммунотерапии.

У больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний выявлено участие апоптоза иммунокомпетентных клеток в развитии вторичной иммунной недостаточности. Впервые установлено, что увеличение концентрации погибших лейкоцитов в венозной и капиллярной крови больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний коррелирует с тяжестью органной дисфункции (г=0,64, при р=0,01).

Практическая значимость работы

Использование балльной оценки степени тяжести иммунных нарушений (СТИН) позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями и выделить больных, нуждающихся в проведении иммуномодулирующей терапии. При СТИН от О до 5 баллов диагностируется легкая степень иммунных нарушений, прогноз течения заболевания благоприятный, введение иммунокорректоров не требуется. СТИН 6-8 расценивают как среднюю степень и при 9 баллах и более - тяжелую степень иммунных нарушений, у таких пациентов отмечается высокий риск развития гнойных осложнений и требуется введение иммуномодулирующих препаратов.

0.07 до 0,11*10%, при средней степени - 0,12-0, *109/л, при тяжелой - 0,41-1,0*10%, при крайне тяжелой - более 1,0*10%. С целью элиминации погибших лейкоцитов из крови больных с гнойно-септическими осложнениями предложено проведение лейкоцитафереза, приводящее к снижению на 47% концентрации погибших лейкоцитов в венозной и капиллярной крови и достоверно улучшить состояния больного.

Разработан алгоритм иммуномодулирующей терапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями с учетом фазности иммунного ответа. Введение иммуномодуляторов в фазу индукции иммунного ответа направлено на восстановление активационных процессов в иммунной системе и предупреждение развития гнойных осложнений. Назначают иммуноглобулин для внутривенного введения и полиоксидоний с 1-2 суток заболевания, с 4 суток показано введение тимических и/или миелопептидов. Профилактическая иммунотерапия позволяет в 55 % случаев предотвратить развитие гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с острой хирургической патологией в 1-3 сутки заболевания в ответ на деструкцию тканей происходит активация иммунной системы, проявляющаяся в умеренном лейкоцитозе, повышении содержания НСТпозитивных нейтрофилов, относительной лимфопении, снижении содержания СБ19+лимфоцитов. Такие изменения параметров иммунограммы являются адекватной реакцией иммунной системы и отражают процессы индукции иммунного ответа.

2. Для количественной оценки нарушений иммунитета у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу (1-3 сутки заболевания) разработан метод шкал, основанный на расчете величины отклонения иммунологических показателей, от величины, принятой за «норму патологии». При этом степень тяжести иммунных нарушений (СТИН) от 0 до 5 баллов расценивается как легкая, от 6 до 8 баллов -средняя, 9 баллов и более - тяжелая.

3. Использование разработанного метода оценки степени иммунных расстройств у больных с хирургическими заболеваниями в клинической практике позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений и обосновать необходимость иммунотерапии.

4. Увеличение концентрации мононуклеаров крови, вступающих в процесс апоптотической гибели сопровождается снижением относительного и абсолютного количества лимфоцитов, в том числе СБЗ+ лимфоцитов и увеличением относительного количества СБ 19+-клеток, что подтверждает участие апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе вторичной иммунной недостаточности.

5. В комплекс лечебных мероприятий больных с острыми хирургическими заболеваниями обосновано включение иммунотерапии, направленной на профилактику развития гнойных осложнений, с 1-3 суток заболевания, при средней и тяжелой степени тяжести иммунных нарушений в фазу индукции иммунного ответа (СТИН от до 8 баллов и более 9 баллов, соответственно).

Апробация диссертации

Основные материалы исследования доложены и обсуждены на:

• 4 конгрессах: IV Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2001; V Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", 2002; Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии», Ростов-на-Дону, 2005; III Конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь», Москва, 2009.

• 4 научно-практических конференциях: VII Российской Конференции «Гепатология сегодня», Москва, 2002; научной конференции в рамках международного форума «Человек и травма», г Н.Новгород, 2001; VI международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2008; II московской региональной научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты», М. 2009.

• пленуме проблемных комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии», межведомственного научного совета по хирургии РАМН и Российской научно практической конференции «Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита)», Москва-Ставрополь, 2006.

• 2 городских научно-практических конференциях «Анализ летальности при остром панкреатите по материалам стационаров г. Москвы, 2001 и «Научные достижения и перспективы неотложной гинекологии" 2006.

• 2 городских семинарах «Актуальные вопросы диагностики и лечения панкреатогенного инфильтрата забрюшинной клетчатки» материалы городского семинара 2005; «Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита» 2007.

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 42 печатные работы, из них 13 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации.

Результаты, полученные при выполнении работы, легли в основу создания следующих изобретений:

Патент РФ № 2314531 Способ оценки тяжести иммунных расстройств у больных с острыми хирургическими заболеваниями (авт.: Боровкова Н.В., Абакумов М.М., Булава Г.В., Хватов В.Б., Ермолов A.C.)

• Патент РФ № 2314532 Способ прогнозирования развития гнойно-септических осложнений у больных с повреждениями органов и тканей (авт.: Булава Г.В., Абакумов М.М., Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Годков М.А.)

• Патент РФ № 2357248 Способ оценки степени тяжести эндогенной интоксикации (авт.: Абакумов М.М., Боровкова Н.В., Александрова И.В., Рей С.И., Хватов В.Б.)

Внедрение результатов работы в клинику

Разработанный алгоритм иммуномодулирующей терапии у больных с острыми хирургическими заболеваниями используется при лечении больных и пострадавших в хирургических и реанимационных отделениях НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. Способ оценки степени тяжести эндогенной интоксикации активно используется для определения эффективности методов экстракорпоральной гемокоррекции.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 226 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 337 источников, из них 119 - иностранные авторы. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 36 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Вторичный иммунодефицит при гнойно-септических осложнениях хирургических заболеваний"

ВЫВОДЫ:

1. Вторичная иммунная недостаточность при острых хирургических заболеваниях и повреждениях проявляется в 23-56 % наблюдений и определяет развитие, особенности течения гнойно-септических осложнений и тактику лечебных мероприятий.

3. Индуктивная фаза иммунного ответа у больных с хирургическими заболеваниями характеризуется развитием адаптационной реакции иммунитета проявляющейся в умеренном лейкоцитозе, повышении содержания НСТ-позитивных нейтрофилов, относительной лимфопении, снижении содержания СБ 19+лимфоцитов.

4. Количественная (балльная) оценка тяжести иммунных нарушений у больных с острыми хирургическими заболеваниями в индуктивную фазу основана на определении степени отклонении от «нормы патологии» 9-ти параметров гуморального, клеточного иммунитета и фагоцитоза. До 5 баллов отражает адекватную реакцию иммунной системы; 6-9 баллов свидетельствует о средней степени, более 10 баллов - о тяжелой степени иммунных нарушений.

6. Эффекторная фаза иммунного ответа у больных с благоприятным течением и исходом острых хирургических заболеваний характеризуется: а) на 6-8 сутки купированием признаков системной воспалительной реакции, увеличением доли цитотоксических Тлимфоцитов (34,3+2,6 %), умеренным снижением CD19+-лимфоцитов (7,6+0,6 %); б) к 12-14 суткам восстановлением нормального содержания лейкоцитов и лимфоцитов крови, нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов А (3,2+0,1 г/л) и G (14,0+0,5 г/л); в) умеренное увеличение метаболической активности нейтрофилов сохраняется до 1922 суток заболевания.

7. В эффекторную фазу иммунного ответа прогностическими признаками развития гнойных осложнений являются: прогрессирование лейкоцитоза более 18,2+2,4*109/л, снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, сохранение лимфопении на уровне 8-12 %. Выявлены две популяции больных: с увеличением относительного количества Т-лимфоцитов при благоприятном течении гнойных осложнений, и с увеличением относительного количества В-лимфоцитов при раннем развитии и крайне тяжелым течении инфекционно-воспалительного процесса.

8. Апоптоз иммунокомпетентных клеток лежит в основе патогенеза нарушений системы иммунитета у хирургических больных с гнойными осложнениями. Выявлена достоверная корреляция количества апоптотических мононуклеаров крови с относительным (г= -0,85) и абсолютным (г= -0,71) количеством лимфоцитов, Т лимфоцитов (г= -0,54) и В-лимфоцитов (г= 0,62). Высокое содержание апоптотических мононуклеаров в крови коррелирует (г=0,64) с тяжестью органной дисфункции, оцениваемой по шкале SOFA, и является предиктором неблагоприятного исхода заболевания.

9. Определение жизнеспособности лейкоцитов периферической крови можно использовать для оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний. Концентрация погибших лейкоцитов в венозной крови 0,07-0,10*109/л соответствует легкой степени эндотоксикоза, 0,11-0,40 *109/л -средней степень тяжести, 0,41-1,0* 109/л - тяжелой степени и более

1,0*109/л - крайне тяжелой степени эндогенной интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования развития гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями, и для определения показаний к проведению иммунотерапии показано иммунологическое исследование крови в 1-3 сутки от начала заболевания. Иммунологическое исследование венозной крови должно включать: определение общего количества лейкоцитов, спонтанный и активированный частицами латекса НСТ-тест, определение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, О, подсчет относительного количества лимфоцитов, в том числе СБЗ+ и СБ 19+ лимфоцитов.

2. Для определения степени иммунных нарушений в 1-3 сутки заболевания полученные параметры иммунограммы больного сравнивают с «нормой патологии», и по отклонению от «нормы патологии» для каждого из показателей по «шкале отклонений» определяют соответствующий балл. Полученные баллы суммируют и при значениях суммы баллов 0-5 отмечают отсутствие иммунных нарушений или адекватную реакцию иммунной системы на повреждение, при сумме баллов 10 и более отмечают тяжелую степень иммунных нарушений, а при сумме баллов 6 — 9 — отмечают среднюю тяжесть иммунных нарушений.

4. При развитии гнойно-септических осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями показано использование тимических и миелопептидов, эффективным является так же введение гипериммунных плазм с учетом специфичности. Однако иммунотерапия в этот период может оказаться малоэффективной или не эффективной при сохраняющихся, в том числе и неадекватно дренированных гнойных очагах. В этом случае иммунотерапию следует проводить в послеоперационном периоде, после санации гнойных очагов для ускорения процессов регенерации.

5. На фоне полиорганной недостаточности у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболевания в крови накапливаются токсические метоболиты, медиаторы, цитокины, а также погибшие и разрушенные клетки. В этом случае целесообразно неспецифическое удаление токсических веществ и погибших клеток из циркулирующей крови методами экстракорпоральной гемокоррекции.

6. Эффективным методом экстракорпоральной гемокоррекции, позволяющим в течение нескольких часов элиминировать погибшие лейкоциты из кровотока является цитаферез. Показаниями к проведению процедуры являются: высокий лейкоцитоз 18,0x109/л и более, содержанием погибших клеток более 0,8x109/л, и неэффективность стандартной терапии. Однако во время процедуры удаляются тромбоциты, что ограничивает его применение у пациентов с высоким риском развития кровотечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Боровкова, Наталья Валерьевна

1. Абакумов, М.М. Инфекции в торакальной хирургии. / М.М. Абакумов // Хирургические инфекции: Руководство / под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда СПб.: «Питер», 2003 .- С.516-541.

2. Абакумов, М.М. Особенности клинического течения и хирургической тактики при одонтогенном медиастините / М.М. Абакумов,

3. A.Н. Погодина, ИГ. Чубабрия // Сов. Мед 1991 .- №10 .- С.30-33.

4. Абакумов, М.М. Повреждения груди, живота и иммунная система. / М.М. Абакумов, Г.В. Булава .- М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2006 .- 176с.

5. Абдоминальный сепсис, возможности антибактериальной и иммунокорригируюей терапии / Б.С. Брискин и др. // Хирургия .- 2002 .№4 .- С.69-75.

6. Абдоминальный сепсис: стратегия интенсивной терапии / Б.Р. Гельфанд и др. // Анестезиология и реаниматология 2006 .- №6 С.4-9.

7. Авдеева, М.Г. Молекулярные механизмы развития инфекционного процесса / М.Г. Авдеева, В.В. Лебедев, М.Г. Шубич // Клиническая лабораторная диагностика 2007 .- №4 .- С. 15-22.

8. Агаджанян, В.В. Септические осложнения при политравме /

9. B.В. Агаджанян // Политравма .- 2006 .- 1 .- С.9-17.

10. Александров, В.Г. Особенности тактики и организации лечения больных послеоперационным перитонитом в провинциальных муниципальных учреждениях здравоохранения: автореф. дис. .канд. мед. наук.- СПб., 2004 .- 23 с.

11. Алексеев, Г.И. Показатели периферической крови после проникающих ранений груди и живота и их прогностическое значение / Г.И. Алексеев, А.Ф. Мефодовский. Д.Т. Попов // Воен-мед.ж .- 1993 №1 .- С.45-48.

12. Алексеев, И.Н. Нарушения кровообращения, газообмена и их коррекция у больных острым гнойным медиастинитом: автореф. дис. .канд.мед. наук М., 2003 .- 22 с.

13. Аллергология и иммунология / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной .М: ГЭОТАР-Медиа, 2009 .- 659 с.

14. Анализ летальности при остром панкреатите / A.B. Гришин и др. // Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита: материалы гор.семинара. М., 2007. - с. 46-54.

15. Анализ летальности у не оперированных больных с острым панкреатитом/ A.C. Ермолов и др. // Организационные, диагностические, лечебные проблемы неотложных состояний. М.-Омск. -2000. - 172-176.

16. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии / Е.Р. Черных и др. // Мед. Иммунология .- 1999 -Т.1 .- № 5 .- с.45-51.

17. Апоптоз мононуклеаров периферической крови и оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С / А.О. Буеверов и др. // Клиническая медицина 2006 .- №9 .- С.39-44.

18. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клиническая медицина .- 2000. Т.78.- №1.-С.5-10.

19. Афанасьев, А.Н. Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия / А.Н. Афанасьев, И.Н. Одинцова, В.В. Удут // Анестезиология и реаниматология 2007 .№4 . С.67-71.

20. Багненко, С.Ф. Возможности использования плазмафереза при остром деструктивном панкреатите / С.Ф. Багненко, В.Б. Красногоров, В.Р. Гольцов // Анналы хирургической гепатологии .- 2007 Т. 12 .- №1 .- С. 15-22.

21. Багненко, С.Ф. Острый панкреатит современное состояние проблемы и нерешённые вопросы / С.Ф. Багненко, В.Р. Гольцов // Альманах Института хирургии имени A.B. Вишневского .- 2008 .- №3 .- С.104-112.

22. Баранова, И.Н. Иммунодиагностика и принципы иммунокоррекции у больных с гнойно-септическими заболеваниями органов брюшной полости / И.Н. Баранова, Н.М. Федоровский, П.А. Федотов // Вестн. интенс. Терапии .- 2000 .- №3 .- С.29-32.

23. Безручко, Н.В. Критерии биохимической оценки выраженности эндотоксикоза при неотложной абдоминальной патологии: автореф.дис. . д-ра биол. наук. -М., 2009. -45 с.

24. Белобородова, Н.В. Поиск «идеального» биомаркера бактериальных инфекций / Н. В. Белобородова, Д.А. Попов // Клиническая анестезиология и реаниматология .- 2006 .- Т.З .- № 3 .- С.30-39.

25. Белобородова, Н.В. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях / Н.В. Белобородова, Д.А. Попов // Анестезиология и реаниматология .2006 .- №6 С.72-76.

26. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апопотоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии .- 2001 №1 .- С.51-60.

27. Беляков, H.A. Концепция экстракорпоральной гемокоррекции / H.A. Беляков, A.JI. Костюченко, К.Я. Гуревич // Эфферент. Терапия .1997 .- Т.З .-№4 С.3-6.

28. Бережная, Н.М. Иммунологические исследования в клиники: состояние вопроса / Н.М. Бережная //Иммунология .- 2006 .- №1 С. 18-23.

29. Беседнова, H.H. Регуляция иммунных процессов пептидами природного происхождения / H.H. Беседнова / Антибиотики и химиотерапия .- 1999 .-№44 Т.1. С.31-34.

30. Бескосный, A.A. Критерии прогноза тяжелого течения острого панкреатита / A.A. Бескосный, С.А. Касумьян // Анналы хирургической гепатологии 2003 Т.8,№2,.- С.24-32.

31. Бжассо, М.А. Диагностические критерии тяжести течения деструктивного медиастинита и тактика лечения: автореф. дис. .канд.мед.наук .- СПб., 1999 .- 24 с.

32. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса / Б.Р. Гельфанд и др. // Инфекции в хирургии 2007 .- № 1 .- С. 18-22.

33. Благовестнов, Д.А. Комплексная диагностика и лечение острого панкреатита Рукопись.: Дис. . д-ра мед.наук: 14.00.27 хирургия /Российская академия последипломного образования. — М., 2006. - 291 е.: ил.; 5л. прил.

34. Богомолова, Н.С. Миелопид в профилактике инфекционных осложнений у кардиохирургических больных / Н.С. Богомолова, А.Я. Потехина, В.В. Абакумов // Анн. научн. центра хирургии РАМН .1993 .-С.103-104.

35. Борисов, Д.Б. Оценка тяжести и интенсивная терапия распространенного перитонита / Д.Б. Брискин, Э.В. Недашковский // Вестник интенсивной терапии .- 2006 .- №1 5-9.

36. Брискин, Б.С. Хирургическое лечение острого панкреатита / Б.С. Брискин, Г.С. Рыбаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии .- 2000 .- 10(2) .- С.67-74.

37. Буянов, В.М. Хирургический перитонит. От единой классификации к единой тактике лечения / В.М. Буянов, Г.В. Родоман, J1.A. Лаберко // Российский медицинский журнал 1998 .- №4 .- С.3-10.

38. Быченков, В.П. Лечение гнойного медиастинита / В.П. Быченков, A.A. Бородина//Хирургия 1988 .- №2 .- С.131-134.

39. Ватазин, A.B. Гемофильтрация при синдроме полиорганной недостаточности у больных перитонитом / A.B. Ватазин, А.И. Лобаков, A.M. Фомин .- М., 1997 .- 140с.

40. Ватазин, A.B. Обменный плазмаферез при хирургических заболеваниях органов брюшной полости / A.B. Ватазин // Анестезиология и реаниматология .- 1997 .- №3 .- С.83-87.

41. Винницкий, Л.И. Проблемы клинического применения иммунокорректоров в хирургической практике / Л.И. Винницкий // Антибиотики и химиотерапия .- 2000 .- №45 С. 12-16.

42. Влияние миелопептидов на цитологическую активность Т-лимфоцитов / И.Г. Деревянченко и др. / Бюлл. эксп.биол. и мед .- 1986 .- №2. С. 187189.

43. Влияние некоторых иммуномодуляторов на функциональную активность фагоцитарных клеток периферической крови доноров / C.B. Домбаева и др. // Иммунология .- 2000 .- №6 .- С. 15-20.

44. Влияние тимических пептидов на апоптоз клеток крови человека / A.A. Иванова и др. // Гематол. и трансфуз .- 2000 .- Т145 .- №4 С.9-10.

45. Воинов, В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез / В .А. Воинов СПб:. 2002 272с.

46. Волжин, А.И. Дизрегуляция иммунологических механизмов и фагоцитарной активности лейкоцитов — ведущая причина острого воспаления // Пат. физиол. и экспер. Терап .- 1997 .- №2 .- С.29-31.

47. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение / под ред. C.B. Хайдукова, A.B. Зурочки, Челябинск: ООО «Бумажный двор», 2008 .- 195с. : ил.

48. Воробьев, A.A. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегия применения в медицине. / A.A. Воробьев // Вестник РАМН .2002 №4 С.3-5.

49. Выбор рациональной тактики лечения острого панкреатита / Иванов П.А. и др. //Хирургия 1998 .- №9 .- С.50-53.

50. Высокообъемная гемодиафильтрация в лечении сепсиса и полиорганной недостаточности. Два способа элиминации TNF-альфа / В.В. Мороз и др. // Анестезиология и реаниматология.- 2001.- №2.- С.46-48.

51. Габриэлян, Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н.И. Габриэлян,

52. A.A. Дмитриева, O.A. Севастьянова // Анестезиология и реаниматология .- 1985 .- №1 С.36-38.

53. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева, А.Ю. Савочкина. М.: Издательство РАМН, 2009. -208 с.

54. Гельфанд, Е.Б. Абдоминальный сепсис при перитоните: клиническая характеристика и эффективность антибактериальной терапии / Автореферат дисс. .канд. мед. наук, М., 1999 .- 43с.

55. Гемодинамические критерии эффективности каскадного фильтрационного обменного плазмафереза при разлитом гнойном перитоните / Н.Ю. Мачулина, Ю.Ю. Раскин, JI.A. Эндер, A.B. Ватазин // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова 1991 Т.146 №4 .- С.97-100.

56. Гемосорбция в комплексе лечебных мер при деструктивных гнойных процессах легких и плевры / Г.И. Лукомский, Е.Б. Горбовицкий, Л.Н. Вайсберг и др.// Груд, хирургия 1983 № 2 .- С.33-37.

57. Гостищев, В.К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики / В.К. Гостищев, В.А. Глушко // Хирургия .- 20033 .- С.50-54.

58. Гридчик, И.Е. К прогнозу течения абдоминального сепсиса / И.Е. Гридчик, Д.Б. Закиров, В.И. Пар // Вестник интенсивной терапии .2004 .-№1 .- С.32-36.

59. Гринёв, М.В. Хирургический сепсис / М.В. Гринёв, М.И. Громов,

60. B.Е. Комраков СПб:, -М:, ОАО «Типография «Внешторгиздат» 2003 .-31с.

61. Грызунов, Ю.А. Проведение измерений параметров ЭКА и ОКА на анализаторе АКЛ-01 / Ю.А. Грызунов // Альбумин сыворотки крови в клинической практике .- М.: Геотар, 1998 .- С.104-107.

62. Губин, М.А. Лечение одонтогенного медиастинита / М.А. Губин, Е.И. Гирко, Ю.М. Харитонов // Вестн. хир 1996 №3 .- С.12-15.

63. Гудкова, Н.И. Иммунокоррекция эндолимфатическим введением тимогена в комплексном лечении острого панкреатита / Н.И. Гудкова -Автореф. дисс. канд. мед наук, М.,.- 1993 25с.

64. Гуревич, К.Я. Применения тималина при травматической болезни / К.Я. Гуревич, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Вестн. хирургии .- 1984 №2 С.52-54.

65. Давыдовский, И.В. Проблема причинности в медицине (этиология) / И.В. Давыдовский. М.: Государственное издание медицинской литературы, 1962. - 176 с.

66. Двадцатилетний опыт диагностики и лечения при различных формах гнойного медиастинита / М.М. Абакумов, А.Н. Погодина, Т.Г. Бармина, М.В. Снегирев //Вестн. хир-2001.- №1.- С.80-85.

67. Денисова, О.В. Общая и эффективная концентрация альбумина как метод оценки эндогенной интоксикации / О.В. Денисова, И.А. Волкова // Клин. лаб. диагностика .- 1999 .- № 9 С. 18-19.

68. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии .- 1999 .- 5 .- С.26-29.

69. Деструктивный панкреатит: алгоритм диагностики и лечения (проект) /

70. B.C. Савельев и др. // Consilium medicum 2000 .- №7 С.293-298.

71. Детоксикационное лечение при распространенном перитоните /

72. C.Г. Мусселиус и др. // Современные аспекты диагностики и лечения перитонита: материалы гор.семинара. М., 2000. - с. 13-17.

73. Диагностика и лечение гнойного медиастинита / В.Н. Науменко, П.С.Демченко, О.Ю.Моряк и др. // Клиническая хирургия .- 1991 .№10.- С.25-27.

74. Диагностика и лечение медиастинита / А.Ф. Черноусов, М.А. Киладзе, П.М. Богопольский, М.А. Незчанидзе // Грудн. хир .- 1992 №9 .- С.52.

75. Диагностика и лечение повреждений селезенки у пострадавших с закрытой травмой живота: материалы гор.семинара. М., 2001. - 28 с.

76. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза / Э.И. Гальперин и др. // Хирургия .- 2003 №3 .- С.55-59.

77. Динамика накопления и . связывания продуктов эндогенной интоксикации при распространенном перитоните в раннем послеоперационном периоде / Г.В. Пахомова, П.П. Голиков, С.Б. Матвеев и др. // Вестник интенсивной терапии .- 2003 .- №1 .- С.34-36.

78. Добрецов, Г.Е. Альбуминовый флуоресцентный тест / Г.Е. Добрецов, Ю.А. Грызунов // Сорбционные, электохимическис и гравитационные методы в современной медицине. Труды Всерос. Конф .- М.: Геотар, Медицина 1999 .- С.38 - 39.

79. Ермолов, A.C. Современные методы диагностики и лечения при острой хирургической патологии органов брюшной полости / A.C. Ермолов, И.А. Жарахович, Е.Е. Удовский //М.:1989 .- С.36-42.

80. Ерюхин, И.А. Хирургический сепсис (дискуссионные аспекты проблемы) / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников // Хирургия .- 2000 №3 .-С.44-46.

81. Ефимова, И.С. Системная воспалительная реакция у больных вторичным и третичным перитонитом / И.С. Ефимова // Инфекции в хирургии .- 2007 .- №1 С.27-31.

82. Ефимова, Н.В. Иммунология в хирургии (обзор) / Н.В. Ефимова, М.И. Сорокина//Хирургия .- 1986 .- №6 .- С.124-136.

83. Заболевания иммунной системы / Н.М. Калинина и др. .- М: Эксмо, 2008 .- 496 с.

84. Земсков, A.M. Комбинированная иммунокоррекция / A.M. Земсков, A.B. Караулов, В.М. Земсков .- М.: Наука 1994 .- 260 с.

85. Зорин, H.A. Универсальный модулятор цитокинов альфа2-макроглобулин / H.A. Зорин, В.Н. Зорин, P.M. Зорина II Иммунология .2004 .-№5 С.302-304.

86. Игнатьева, Г.А. Функции иммунной системы в отсутствие инфекций и изменения, наступающие при инфекционных процессах и травмах: контур общей теории / Г.А. Игнатьева // Патологическая физиология и экспериментальная медицина .- 2006 №4 .- С.6-10.

87. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом / Б.С. Брискин и др. // Хирургия .- 2001 .- 7 С.21-24.

88. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при абдоминальной инфекции / Б.С. Брискин и др. // Хирургия \ приложение 2004 .- №1 С. 16-20.

89. Иммуногенодиагностика и синдром постинфекционного иммунодефицита в практике лечащего врача (обзор литературы) / З.С. Шогенов и др. // Клиническая лабораторная диагностика 2006 .№11 .- С.36-43.

90. Иммунокорректоры в комплексном лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных и мониторинг иммунологических показателей / К.А. Бунятян и др. // Анестезиология и реаниматология .- 2004 .- №5 .- С.79-83.

91. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита / A.C. Ермолов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова .- 2005 -Т. 164 -№б .- С.22-28.

92. Иммунологические аспекты прогнозирования эффективности антибиотикотерапии у больных перитонитом / Б.С. Брискин и др. // Антибиотики и химиотерапия 2000 .- Т.45 .- №2 С. 15-21.

93. Иммунопрофилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при ранениях груди и живота / Г.В. Булава и др. // Хирургия.- 2005 .- №7 .- С.4-10.

94. Индивидуальный прогноз тяжести течения послеоперационного периода и исхода распространенного перитонита / Л. А. Лаберко и др. // Хирургия .- 2005 .- №2 .- С.29-33.

95. Инфузионная терапия при тяжелом сепсисе и септическом шоке/ Б.Р. Гельфанд, O.A. Мамонтова, Е.Б. Гельфанд // Хирургические инфекции: Руководство // под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда.-СПб.:« Питер», 2003.- С.361-366.

96. Калинин, H.H. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения / H.H. Калинин .- М.: 2006 .- 168 с.

97. Каль-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Каль-Калиф // Врачебное дело .- 1941 .- 1 .- С.32-35.

98. Каншин, H.H. Сравнительная оценка различных методов дренирования средостения при лечении заднего гнойного медиастинита./ H.H. Каншин, А.Н. Погодина, М.М. Абакумов // Вестник хирургии .- 1983 .- № 4 .- С.7-11.

99. Каримов, Ш.И. Диагностика и лечение острого перитонита / Ш.И. Каримов, Б.Д. Бабаджанов. — Т.: Изд.-полигр. Об-ние им. Ибн Сино. -1994.-399 с.

100. Карсонова, М.И. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций / М.И. Карсонова, Т.П. Юдина, Б.В. Пинегин / Медицинская иммунология 1999 .-Т.1 .- №1 .- С.119-132.

101. Келина, Н.Ю. * Методология доказательной биохимической оценки развития эндотоксикоза / Н.Ю. Келина, В.Г. Васильков, Н.В. Безручко // Вестник интенсивной терапии -2002 .- № 4 .- С.13-17.

102. ЮО.Клиническая иммунология / под ред. A.B. Караулова М: Медицинское информационное агентство, 1999 .- 604 с.

103. Ю1.Князькин, И.В. Апоптоз в онкоурологии / И.В. Князькин, В.Н. Цыган .СПб: Наука, 2007 .- 240 с.

104. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений / Д.А. Благовестнов и др. // Хирургия .- 2004 .- №5 С.68-75.

105. Кон, Е.М. Полиорганная дисфункция и недостаточность при остром деструктивном панкреатите / Е.М. Кон // Вестник интенсивной терапии .-2000 .-№2 .-СЛ7-21.

106. Юб.Концепция «обрыва» панкреонекроза ключ к решению проблемы деструктивного панкреатита / А.Д. Толстой и др. // Вестник хирургии 2001 .- Т. 160 .- №6 С.26-30.

107. Коровин, А.Я. Тактика лечения генерализованной инфекции при гнойном медиастините / А.Я. Коровин, С.С. Маскин, Н.В. Марченко // Материалы III конгресса хирургов имени Н.И. Пирогова М., 2001 -С.14.

108. Коррекция иммунологических нарушений у больных с панкреонекрозом / В.Л. Аверкиев и др. // TerraMedica .- 2003 .- 3 С. 12-18.

109. Корячкин, В.А. Клинические функциональные и лабораторные тесты в анестезиологии и интенсивной терапии / В.А. Корячкин, В.И. Страшнов, В.Н. Чуфаров .- СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2004 .- 304с.

110. Ю.Костюченко, А. Л. Место лечебного плазмафереза в лечении хирургических больных / А.Л. Костюченко // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова 1998 Т.157 .- №2 .- С.109-110.

111. Ш.Косякова, Н.И. Дисбаланс продукции цитокинов у больных тяжелым хирургическим сепсисом / Н.И. Косякова, C.B. Прохоренко, И.Р. Прохоренко //Иммунология .- 2005 №5 .- С.319-321.

112. Красильников, Д.М. Лечебно-диагностическая тактика у больных с деструктивными панкреатитами / Д.М. Красильников, A.B. Абдульянов, М.А. Бородин // Альманах Института хирургии имени A.B. Вишневского 2008 №3 С.113-123.

113. ПЗ.Криворучко, И.А. Иммунные нарушения при остром панкреатите и принципы иммунокорригирующей терапии / И.А. Криворучко // Клин, хир.- 1997 .- 1 .- С.11-14.

114. Критерии оценки эндогенной интоксикации у пострадавших с тяжелой ингаляционной травмой / С.Б. Матвеев, C.B. Смирнов, Л.П. Логинов и др. // Российский мед. журнал .- 2005 №4 .- С.20-22.

115. Кузин, М.И. Синдром системного ответа на воспаление / М.И. Кузин // Хирургия 2000 .- №2 .- С.54-59.

116. Пб.Кузнецов, В.П. Вторичные иммунодефициты (ВИД) и их коррекция лейкинфероном проблемы и перспективы / В.П. Кузин, A.B. Караулов // Успехи клин, иммунологии и аллергологии .- М.:- 2000 .- Т.1 .— С.206-222.

117. Лебедев, В.Ф. Инфекционные осложнения тяжелой травмы: достижения и проблемы / В.Ф. Лебедев, A.C. Рожков // Военно-мед. журнал 2001 .№10,- С.40-44.

118. Лечебно-диагностическая тактика при деструктивных осложнениях острого панкреатита / A.C. Ермолов и др.// Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита: материалы гор.семинара. — М., 2007. с. 3-9.

119. Лечение медиастинита / Я.Г. Колкин, В.Н. Вечерко, А.П. Паниотов и др. //Хирургия .- 1995 .- №3 .- С.44-46.

120. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания. НИИ СП им. И.И. Джанелидзе / С.Ф. Багненко и др. .- СПб.:, 2002 .- 24с.

121. Миронов, A.C. Этиология и патогенез острого панкреатита /

122. A.C. Миронов // Хирургия .- 2004 №8 С.72-75.

123. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбенко,

124. B.Е. Досенко, B.C. Нагибин // Патологическая физиология и экспериментальная медицина .- 2005 .- №3 .- С.17-26.

125. Мустафина, Ж.Г. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности организма у больных с офтальмопатологией / Ж.Г. Мустафина, Ю.С. Краморенко, В.Ю. Кобцева // Клин. лаб. Диагностика 1999 .- №5 .- С.47-49.

126. Неймарк, И.И. Плазмаферез в комплексном лечении тяжелых гнойно-деструктивных и септических процессов / И.И. Неймарк,

127. B.А. Овчинников //Хирургия 1990 .- № 12 С.96-100.

128. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учакин и др. // Вестник РАМН 2007 №9 .- С.26-30.

129. Оценка эффективности лечения больных панкреонекрозом при сочетанном применении экстра- и интракорпоральных методов детоксикации / С.Е. Родников и др. // Хирург .- 2008 .- №8 .- С. 16-20.

130. Панкреонекроз в свете современных представлений диагностики и лечения / Б.С. Брискин и др. // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов .- Волгоград:, 2000 .- С.20.

131. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы /

132. B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии .- 2003 .- №1 .- С.12-19.

133. Патогенетические аспекты синдрома интоксикации в клинике инфекционных болезней / С.Г. Шпак и др. // Вестник РАМН .- 2008 .№11 .- С.33-41.

134. Перепелицын, В.Н. Ранняя диагностика и комплексное лечение острого гнойного медиастинита / В.Н. Перепелицын, М.А. Огородников // Материалы III конгресса хирургов имени Н.И. Пирогова .- М., 2001 .1. C.18.

135. Перитонит: клинико-патологоанатомические сопоставления, вопросы классификации, патогенеза и танатогенеза / О.Д. Мишнев и др. // Российский медицинский журнал 2006 .- №5 С.40-44.

136. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров .- М: Медицина, 1982 368 с. : ил.

137. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология 1994 .-№6 С.6-10.

138. Пичугина, Л.В. Изменение фенотипа лимфоцитов при некоторых патологиях (обзор литературы) / Л.В. Пичугина. М.: ЗАО БиоХимМак. - 2006. — с.37.

139. Плоткин, Л.Л. Клиническое значение маркеров воспаления у больных с абдоминальным сепсисом / Л.Л. Плоткин // Вестник хирургии .- 2007 .Т. 166 .-№2.- С.40-43.

140. Плоткин, Л.Л. Течение и исход хирургических инфекций, осложненных сепсисом / Л.Л. Плоткин // Хирургия .- 2006 .- №4 С.67-70.

141. Погодина, А.Н. Клиника, диагностика и лечение повреждений пищевода и их последствий: автореф. дис.д-ра мед. наук.- М.,1989.- 46 с.

142. Погодина, А.Н. Механические проникающие повреждения пищевода / А.Н. Погодина, М.М. Абакумов // Хирургия.Журнал им. Н.И. Пирогова .- 1998 .-№Ю,- С.20-23.

143. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дисрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях / H.A. Онищенко и др. // Анестезиология и реаниматология .- 2001 .- №3 .- С.54-58.

144. Постников, A.A. Прямое очищение крови (лабораторный контроль) /

145. A.A. Постников -М.:, 2003 .- 182 с.

146. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. № 4. С. 237—243.

147. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов /

148. B.C. Ширинский и др. // Аллергология и иммунология .- 2000 .- Т.1 .- №1 .- С.62-70.

149. Проблемы диагностики и лечения острого гнойного медиастинита / A.C. Ермолов, М.М. Абакумов, А.Н. Погодина и др. // материалы III конгресса хирургов имени Н.И. Пирогова М., 2001 С.12-13.

150. Прогнозирование развития полиорганной недостаточности при сепсисе у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей / H.A. Кузнецов и др. // Хирургия .- 2007 .- №5 .- С.42-45.

151. Прогнозирование течения хирургических инфекций у больных пожилого и старческого возраста / B.C. Брискин и др. // Хирургия .- 2007 .- №61. C.40-46.

152. Профилактика и лечение инфекционных осложнений при сочетанной травме: материалы гор.семинара. — М., 2001. 32 с.

153. Профилактическая иммунокоррекция у пострадавших с проникающими ранениями и массивной кровопотерей в зависимости от типа реагирования иммунной системы / Г.В. Булава и др. // Медицинская иммунология 2002 Т.4 №2 .- С.350-351.

154. Регуляция хламидиями апоптоза клеток хозяина / П.А. Борцов и др. // Журнал микробиология .- 2006 №4 .- С.53-58.

155. Руднов, В.А. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса / В.А. Руднов // Инфекции и антимикроб, терапия 2002 Т.4 №1 .- С.18-23.

156. Руководство по иммунофармакологии / под ред. М.М. Дсйл, Дж.К. Формен .- М.: Медицина, 1998 .- 332с. : ил.

157. Савельев, B.C. Абдоминальная хирургическая инфекция / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд .- М: Литтерра, 2006 .- 168 с.

158. Савельев, B.C. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд .- М.: ООО «Т-Визит», 2003.- 185 с.

159. Савельев, B.C. Вопросы классификации и хирургического лечения при панкреонекрозе / B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы хирургии .- 1999 .- №4 .- С.34 38.

160. Савельев, B.C. Острый панкреатит / B.C. Савельев, В.М. Буянов, Ю.В. Огнев .- М., 1983 240 с.

161. Савельев, B.C. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости/B.C. Савельев -М.: «Триада-Х», 2004 .- 640 с,

162. Савельев, B.C. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика / B.C. Савельев .- М.: Литтерра, 2006 .-176 с.

163. Савельев, B.C. Сепсис в хирургии: современное состояние проблемы / B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский // Российские медицинские вести.- 2000 .- № 3 .- С.4-8.173 .Савельев, B.C. Хирургическая тактика при панкреонекрозе /

164. B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы хирургии .2003 №3 .- С.30-35.

165. Савельев, B.C. Хирургический сепсис: клинико-патолого-анатомические аспекты // B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, О.Д. Мишнев,

166. A.И. Щеголев //Архив патологии .-2007 .- №4 .- С.59-63.

167. Саидахметова, З.Т. Иммуномодулирующая активность тимогена при остром панкреатите / З.Т. Саидахметова // Вопр. Питан. .- 2000 (69)6 .1. C.35-36.

168. Сепсис. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда //- М: Медицинское информационное агентство, 2010 360 с.

169. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия / Б.Р. Гельфанд, В.А. Руднов, Д.Н. Проценко и др. // Инфекции в хирургии 2004.- Т. 2.- № 2.- С.2-17.

170. Симоненков, А.П. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии / А.П. Симоненков,

171. B.Д. Федоров // Вестник РАМН .- 2008 №5 .- С.7-14.

172. Симонова, A.B. Фенотип лимфоцитов крови при Инфекционных заболеваниях человека / A.B. Симонова // Иммунология .- 2002 .- №5 .1. C.310-313.

173. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) / Н.И. Ильина и др. // Иммунология №5 .- 20001. С.8-9.

174. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе /

175. B.C. Савельев и др. // Анестезиология и реаниматология .- 1999 .- 6 .1. C.28-33.

176. Слесаренко, С.С. Медиастинит / С.С. Слесаренко, В.В.Агапов,

177. B.А. Прелатов М.: Медпрактика-М, 2005 .- 200 с.

178. Современные аспекты хирургической тактики лечения перитонита / A.C. Ермолов и др. //Современные аспекты диагностики и лечения перитонита: материалы гор.семинара. -М., 2000. с. 3-7.

179. Сотниченко, Б.А. Деструктивный панкреатит: профилактика и лечение гнойных осложнений / Б.А. Сотниченко, C.B. Салиенко, Е.В. Маркелова // Анналы хирургической гепатологии .- 2006 .- Т. 11 .- №1 .- С.67-71.

180. Сотниченко, Б.А. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 при остром деструктивном панкреатите / Б.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова,

181. C.B. Салиенко // Хирургия 2005 .- №5 .- С.20-22.

182. Спиридонова, Т.Г. Полиорганная дисфункция и недостаточность у обожженных: автореф.дис. . .д-ра мед.наук. М.,2007. - 51 с.

183. Сравнительная оценка эндолимфатического введения миелопида в комплексном лечении больных с распространённым перитонитом / Г.В. Булава и др. // Третий конгресс Ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова, материалы 2001 .- С.87.

184. Тарасенко, B.C. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите / B.C. Тарасенко, А.И. Смолягин, В.А. Кубышкин // Хирургия .- 2000 8 С.51-55.

185. Темнова, В.В. Индивидуальный подбор иммуномодуляторов у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения: автореф.дис. .канд.мед.наук. -М.,2006. 28 с.

186. Терехов, О.П. Иммунная система эндогенная система питания многоклеточных организмов / О.П. Терехов // Иммунология .- 2005 .- №1 .- С.59-61.

187. Толстой, А. Д. Иммунные нарушения и методы иммуноориентированной терапии при остром деструктивном панкреатите / А.Д. Толстой, A.M. Попович // Terra Medica .- 2003 -№ 4.- С.28-31.

188. Толстой, А.Д. Острый панкреатит как иммунологическая проблема /

189. A.Д. Толстой, Д.С. Шеянов, Е.В. Захарова // Цитокины и воспаление .2002 Т.1 .-№2.- С.51.

190. Уровень погибших лейкоцитов крови при сепсисе и значение их элиминации методами экстракорпоральной гемокоррекции /И.В. Александрова и др. // Анестезиология и реаниматология .- 2008 .№6 С.57-60.

191. Устьянцева, И.М. Особенности функцинально-метаболического состояния лейкоцитов при травме / И.М. Устьянцева, Г.П. Машканова, О.В. Крупко //Политравма .- 2006 .- №1 .- С.56-61.

192. Федоров, В.Д. Современные представления о классификации перитонита и системах оценки тяжести состояния больных /В.Д. Федоров, В.К. Гостищев, A.C. Ермолов и др.// Хирургия. 2000. № 4. С. 58-62.

193. Федоров, В.Д. Лечение перитонита. -М.: Медицина. 1974. - 224 с.

194. Филимонов, М.И. Деструктивный панкреатит: комплексная диагностика и лечение / М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич // Новый медицинский журнал .- 1997 .-3 .- С. 10-13.

195. Филин, В.И. О фазах развития и клинических формах острого панкреатита / В.И. Филин // Вестник хирургии.- 1982 .- №6 .- С.20-25

196. Фильтрационный обменный плазмаферез при разлитом гнойном перитоните / В.Н. Филижанко, Е.Г. Карпова, A.B. Ватазин и др. // Сов. медицина .- 1989 .- № 9 .- С. 122.

197. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вест. РАМН .1999 .-5 .- С.28-32.

198. Хирургический сепсис: клинико-паталого-анатомические аспекты /

199. B.C. Савельев и др. // Архив патологии .- 2007 .- №4 .- С.59-63

200. Цитокиновый профиль и модуляция апоптоза при термической травме / Т.А. Ушакова и др. // Иммунология .- 2007 .- №4 С.226-230.

201. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжёлой хирургической и инфекционной патологии. Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Сб. Под ред. A.B. Караулова .- М.: Изд-во регионального отделения РАЕН, 2002 С.242-262.

202. Чередеев, А.Н. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // ЖМЭИ .- 1997 .-№6.-С.89-92.

203. Чикаев, В.Ф. Влияние гемоспленоперфузии на состояние гуморального иммунитета при гнойно-септических осложнениях в неотложной абдоминальной хирургии /В.Ф. Чикаев, H.A. Сафина, О.Д. Зинкевич // Вестник хирургии .- 2000 .- Т. 159 .- №1 .- С.21-23.

204. Шабанов, В.В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезе острого панкреатита / В.В. Шабанов // Вестник РАМН .- 2003 .- №9 .- С.44-47.

205. Шапкин, Ю.Г. Диагностика и хирургическая тактика при остром панкреатите / Ю.Г. Шапкин, С.Ю. Березкина, Н.Ю. Шанина // Вестник хирургии .- 2003 .- Т. 162 .- №6 .- С.20-24.

206. Шиманко, И.И. Методы детоксикационной терапии в комплексном лечении осложненных форм острой хирургической патологии / И.И. Шиманко // Реанимация и интенсивная терапия в неотложной хирургии: сб. науч. тр .- М., 1987 .- С.118-123.

207. Шляпников, С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса / С.А. Шляпников // Инфекции и антимикроб, терапия .- 2002 .-Т.4 .-№1 С.7-10.

208. Шок при остром панкреатите / Толстой А.Д. и др. // СПб.: Изд-во «Скиф», 2004 .- 64 с.

209. Экстакорпоральная детоксикация у больных деструктивным панкреатитом / H.A. Кузнецов и др. // Хирургия .- 2005 .- №11 .- С. 3236.

210. Эндер, JI.A. Экстракорпоральная детоксикация при эндотоксикозе в абдоминальной хирургии / JI.A. Эндер, A.B. Ватазин, А.И. Лобаков // Актуальные проблемы медицины: сб. науч. тр.- М., 1993 С.67-70.

211. Эффективность использования в клинике унифицированных протоколов диагностики и лечения острого панкреатита / A.C. Ермолов и др. //

212. Актуальные вопросы диагностики и лечения деструктивных осложнений острого панкреатита: материалы гор.семинара. М., 2007. - с. 33-41.

213. Ярилин, А.А. Гомеостатические прогнозы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов / А.А. Ярилин // Иммунология .2004 .-№5 .- С.312-320.

214. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин .- М.: Медицина, 1999 .- 608 с.

215. A biomarker panel to discriminate between systemic inflammatory response syndrome and sepsis and sepsis severity / C. Punyadeera et al. // Journal of Emergencies, Trauma, and Shock .- 2010 .- 3 .- 1.

216. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis / L. Cole, R. Bellomo, G. Hart, et al. // Crit Care Med .- 2002 .- Vol. 30 .- № l .- P.100-106

217. Abraham, E. Why immunomodulatory therapies have not worked in sepsis / E. Abraham // Intensive Care Med .-1999 .- 25 №6 .- 556-566

218. Accelerated Lymphocyte Death in Sepsis Occurs by both the Death Receptor and Mitochondrial Pathways / R.S. Hotchkiss et al. // The Journal of Immunology.- 2005 .- 174.-5110-5118.

219. Acute pancreatitis a protocol for diagnosis and treatment/ P. Berger et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd .- 2001 .-145 .- 41 1970-1975.

220. Adult-population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand intensive care units / S. Finfer, R. Bellomo, J. Lipman, et al. // Intensive Care Med 2004 .- V.30 .- №4 .- P.589-596.

221. Akt Decreases Lymphocyte Apoptosis and Improves Survival in Sepsis / U. Bommhardt et al. // J Immunol.- 2004 .-.172 .- №12 7583-7591.

222. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis //Crit. Care Med .-1992 .- Vol.206 P.864-874.

223. Amir, A.I. Selective approach in the treatment of esophageal perforations / A.I. Amir, H. van Dullemen, J.T. Plukker // Scand J Gastroenterol .- 2004 .Vol. 39 № 5 P.418-422.

224. An evaluation of systemic inflammatory response syndrome signs in the Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients (SOAP) study / C.L. Sprung, Y. Sakr, J.L. Vincent, et al. // Intensive Care Med .- 2006 .- Vol. 32 .- № 3 .-P.421-427.

225. Angood, P. Pancreatitis inflammatory response syndrome (PIRS)? Can there be another inflammatory response syndrome? / P. Angood // Crit Care Med, 1999 .-27 .- 2832-2833.

226. Antibiotishe Behandlung der sekundaeren Peritonitis in Deutschland / U. Mittelkoetter et al. // Chirurg .- 2003 .- 74 .- 1134-1142.

227. APACHE II: a severity of disease classification system / W.A. Knaus et al. // Crit Care Med 1985 .- 13 .- №10 .- 818-829.

228. Apoptose als Pathomechanismus in der Sepsis / S.U. Weber et al. // Anaesthesist2004 53 .- №1 59-65.

229. Apoptosis in lymphoid and parenchymal cells during sepsis: findings in normal and T- and B-cell-deficient mice / R.S. Hotchkiss et al. // Crit Care Med.- 1997 25 .- 8 .- 1298-1307.

230. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration / C. Oberholzer // The FASEB Journal.- 2001 15 .- 879-892.

231. Bauer, M. Aetiologie und Diagnostik des septischen Organversagens / M. Bauer, K. Reinnliart // Intensivmedizine und Notfallmedizin .- 2004 .-41 .-№7 .-465-475.

232. Bedeutung der angeborenen Immunantwort in der Sepsis / C. Horner et al. // Anaesthesist.- 2004 .- 53 .- №1 .- 10-28.

233. Beger, H. The role of immunocytes in acute and chronic pancreatitis: When friends turn into enemies / H. Beger, F. Gansauge, J. Mayer // Gastroenterology, 2000 .-1 18.- №4 .- 626-629.

234. Bellomo, R. Interleukin-6 and interleukin-8 extraction during continuous venovenous hemodiafiltration in septic acute renal failure / R. Bellomo, P. Tipping, N. Boyce // Ren Fail1995 .- V. 17 .- № 4 .- P.457-466.

235. Bone, R.C. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process / R.C. Bone, C.J. Grodzin, R.A. Balk // Chest 1997.- Vol. 112.- №1.- P.235-243.

236. Brown, J. Cytokines, sepsis and the surgeon / J. Brown, M. Grosso, A. Harken // Surg. Gynecol. Obstet.- 1989 .- 169 .- 568-572.

237. Brueckman, M. Der Einfluss von Zytokien auf die Endothelzellfiinktion: Das Endothel als Motor der Sepsis? / M. Brueckman, M. Riewald, G. Huhle // Intensiv und Notfallbehandlung .- 2003 .- 28 .- 1 20-25.

238. Chaudhary, N. Descending necrotizing mediastinitis: trends in a developing country / N. Chaudhary, S. Agrawal, A.K. Rai // Ear Nose Throat J 2005 .-V.84 .- №4 .- P.246-248.

239. Choileain, N.Ni. The immunological consequences of injury / N.Ni. Choileain, H.P. Redmond // The surgeon .- 2006 .-4.- 1 .- 23-31.

240. Clinical infections and nonsurgical treatment of parapharyngeal space infections complicating throat infection / S. De marie, R.T. Tjon A Tham, A.G. van der Mey, et al. // Rev. Infect. Dis .- 1989.- V. 11 .- № 6 .- P.975-982.

241. Compartmentalization of the inflammatory response during acute pancreatitis: Correlation with local and systematic complications / T.L. Dugemier et al. // American journal of respiratory and critical care medicine .- 2003 168 .148-157.

242. Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group / J.H. Reeves, W.W. Butt, F. Shann, et al. // Crit Care Med.-1999 V. 27 № 10 P.2096-2104.

243. Cytokine patterns in patients who undergo hemofiltration for treatment of multiple organ failure / T. Koperna, S.E. Vogl, G.P. Poschl, et al. // World J Surg .- 1998 .- V.22 .- № 5 .- P.443-447.

244. Cytokine profile in elderly patients with sepsis / A.T. Kumar et al. // Indian Journal of Critical Care Medicine .- 2009 .- 13 2.

245. Cytokines and acute pancreatitis. Baillieres / M. Brady et al. // Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999 .- 13(2).- 265-289.

246. Datta, S.R. Cellular survival: a play in three Akts / S.R. Datta, A. Brunei, M.E. Greenberg // Genes & Development1999 13,22,2905-2927.

247. Degli, E.M. Apoptosis: who was first / E.M. Degli // Cell DeathDiff1998 .5 .-719.

248. Descending necrotizing mediastinitis due to deep neck infections: Incidence and management / A. Sandner, J. Borgermann, S. Kosling, M.B. Bloching // HNO .- 2006 Vol. 54 № 11 .- P.861-867.

249. Descending necrotizing mediastinitis. Diagnosis and surgical treatment / C. Lavini, P. Natali, U. Morandi, et al. // J Cardiovasc Surg (Torino) .- 2003 .-V.44 № 5 .- P.655-660.

250. Descending Necrotizing Mediastinitis. Results of Medical-Surgical Treatment in 17 Cases / A. Perez, G. Cueto, G. de la Escosura, R. Cicero // Gac Med Mex.- 2003 .- V.139 №3 P.199-204.

251. Does programmed cell death (apoptosis) play role in the development of multiple organ dysfunction in critically ill patients? A review and a theoretical framework / D.E. Elizabeth et al. // Critical care medicine .- 2000 .- 28 2 537-549.

252. Early apoptosis of blood monocytes in the septic host: is it a mechanism of protection in the event of septic shock? / E.J. Giamarellos-Bourboulis et al. // Crit Care .- 2006 .- 10 .- №3 .-76.

253. Early apoptosis of blood monocytes is a determinant of survival in experimental sepsis by multi-drug-resistant Pseudomonas aeruginosa / A. Antonopoulou // Clin Exp Immunol.- 2007 .- 149 .-1 .-103-108.

254. Early physiological response to intensive care as a clinically relevant approach to predicting the outcome in severe acute pancreatitis / R. Flint et al. // Archives of surgery .- 2004 .- 139 438-443.

255. Eizirik, D.L. A choice of death the signal-transduction of immune-mediated beta-cell apoptosis / D.L. Eizirik, T.A. Mandrup-Poulsen // Diabetologia .2001 44 №12 .- 2115-2133.

256. Endotoxemia and sepsis mortality reduction by non-anticoagulant activated protein CI E.J. Kerschen et al. // J Exp Med.- 2007 .- 204 .- 10 2439-2448.

257. Endotoxin adsorption therapy for septic shock using polymyxin B-immobilized fibers (PMX): evaluation by high-sensitivity endotoxin assay and measurement of the cytokine production capacity / M. Kojika et al. // Ther Apher Dial2006 10 №1 12-18.

258. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study / C. Alberti et al. // Intensive Care Med .- 2002 .- 28 .-№2 .-108-121.

259. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study / C. Engel et al. // Intensive Care Med. 2007 .- V.33 . -№4 .-606-618.

260. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care / D.C. Angus et al. // Crit Care Med .2001 .-29 .-№7 .- 1303-1310.

261. Faist, E. Immunologie bei Schwerverletzten / E. Faist, M.W. Wichmann // Chirurg .- 1997 .- 68 .- 11 .- 1066-1070.

262. Fazal, N. Thermal injury-plus-sepsis contributes to a substantial deletion of intestinal mesenteric lymph node CD4+ T cell via apoptosis / N. Fazal and W.M. Al-Ghoul // Int J Biol Sei.- 2007 .-3.-6 .- 393-401.

263. Fink, S. Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells / S. Flink, B.T. Cookson // Infection and Immunity .- 2005 73 .- 4 .- 1907-1916.

264. Goris, R.J.A. Pathophysiology of Shock in Trauma / R.J.A. Goris // Eur.J Surg .-2000 .- 166 .-2 .- 100-111.

265. Graf, J. Scoping-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis diagnostische und therapeutische Implikationen / J. Graf, U. Janssens // Intensivmed 2004 .- T.41 .- 7 476-487.

266. Hartl, W.H. Gefahren der Immunonutrion bei Sepsis / W.H. Hartl, P. Ritter, K.W. Jauch // Inensiv-und Notfallbehandlung 2005 .- 30 .- 4 .- 156-164.

267. Hirasawa, Tl. Continuous hemodiafiltration with cytokine-adsurbing hemofilter in the treatment of severe sepsis and septic shock / H. Ilirasawa, S. Oda, K. Matsuda // Contrib Nephrol.- 2007 .- 156 .- 365-370.

268. Hoesel, L.M. New insights into cellular mechanisms during sepsis / L.M. Hoesel, H. Gao, P.A. Ward // Immunol Res.2006 .- 34 2 .- 133-141.

269. Hotchkiss, R. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // The new England Journal of Medicine 2003 .348 .-№2 .-138-150.

270. Hotchkiss, R.S. Role of apoptotic cell death in sepsis / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, I.E. Karl // Scand J Infect Dis.2003 .- 35 .- 9 585-592.

271. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // The new England journal of medicine 2003 1 .- 138-150.

272. House, A.A. Extracorporeal blood purification in sepsis and sepsis-related acute kidney injury / A.A. House, C. Ronco // Blood Purif.- 2008 .- 26 №1 .-30-35.

273. Immunologic responses to critical injury and sepsis / J.W. Smith et al. // J Intensive Care Med .- 2006 .- 21 .- №3 .- 160-172.

274. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock / M.M. Alexandria, M.A. Lansang, L.F. Dans, J.B. Mantaring // Cochrane Database Syst Rev., 2002 .- (1) CD001090.

275. Kleeff, J. Immunfunktion im fruehen Stadium der akuten Pankreatitis / J. Kleeff, H. Friess // Z. Gastroenterol1997 .- 35 6 517-519.

276. Krammer, P. CD95 (APO-l/Fas) mediated apoptosis: live and let die / P. Krammer // Adv/Immunol. 1999.-71. - 163-210.

277. Kusske, A.M. Cytokines and acute pancreatitis / A.M. Kusske, A.J. Rongione, H.A. Reber//Gastroenterol.- 1996 .- 110 .- 639-642.

278. Le Gall J.R. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study / Le Gall J.R., S. Lemeshow, F. Saulnier // JAMA .- 1993 .- 270 .- №24 2957-2963.

279. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock / D.E. Wesche et al. // Journal of Leukocyte Biology . 2005 .- 78 №4 325-337.

280. Linenberger, M.L. Use of cellular and plasma apheresis in the critically ill patient / M.L. Linenberger, T.H. Price // J Intensive Care Med 2005 .- 20 .№218-27.

281. Lush, C.W. Microvascular dysfunction in sepsis / C.W. Lush, P.R. Kvietys // Microcirculation .- 2000 .- 7 .- №2 .- 83-101.

282. Mahidhara, R. Apoptosis in sepsis / R. Mahidhara, T.R. Billiar // Crit Care Med .- 2000 .- 28 .- №4 .- 105-113.

283. Moraes, T.J. Death of the septic monocyte: is more better? / TJ. Moraes, G.P. Downey II Crit Care .- 2006 .- 10.-3 .-146.

284. Muller-Werdan, U. Monitoring von kritisch Kranken mit sepsis, Multiorgandysfimktions syndrome und Herz-Kreisauf-Erkrankungen / U. Muller-Werdan, K. Werdan, H.P. Shuster // Inensiv-und Notfallbehandlung .- 1999 .- 24 .- 1 .- 10-24.

285. Multiple Organ Failure in Trauma Patients / R.M. Durham et al. // J Trauma .2003 .- 55 .-4,- 60-616.

286. Multiple triggers of cell death in sepsis: death receptor and mitochondrial-mediated apoptosis / K.C. Chang et al. // FASEB J. .- 2007 .- 21.- 3.- 708719.

287. Neutrophil apoptosis: a marker of disease severity in sepsis and sepsis-induced acute respiratory distress syndrome / L. Fialkow et al. // Crit Care 2006 .- 10 №6 .- P. 155.

288. Papathanassoglou, E.D. Does programmed cell death (apoptosis) play a role in the development of multiple organ dysfunction in critically ill patients? / E.D. Papathanassoglou, J.A. Moynihan, M. IT. Ackerman II Crit. Care Med .2000 .- 28 №2 .- 537-549.

289. Parillo, J.E. Pathogenetic Mechamism of Septic Shock / J.E. Parillo // The New England Journal of Medicine 1993 .-328 .- 20 .- 1471-1478.

290. Pawlik, M.T. Infusionstherapie, Gerinnungskontrolle und Transfusion nach Polytrauma / M.T. Pawlik, K.P. Itner, E. Hansen // Inensiv-und Notfallbehandlung 2006 .-31.-2.- 74-87.

291. Polymicrobial sepsis enhances clearance of apoptotic immune cells by splenic macrophages / R. Swan et al. // Surgery .- 2007 .- 142 .- 2 .- 253-261.

292. Power, C. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis: a review / C. Power, N. Fanning, H.P. Redmond // Shock .- 2002 .- 18 .-№3 .- 197-211.

293. Prevention of immune cell apoptosis as potential therapeutic strategy for severe infections / J. Parrino et al. // Emerg Infect Dis. .- 2007 .- 13.- 2.191-198.

294. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction / G.P. Castelli et al. // Crit Care .2004 .- 8 №4 234-242.

295. Rassell, J. A. Management of Sepsis / J. A. Rassell // The new England Journal of Medicine 2006 .- 355 .- №16 .- 1699-1713.

296. Remick, D.G. Pathophysiology of Sepsis / D.G. Remick 11 http://aip.amipathol.Org/cgi/content/abstract/170/5/1435.

297. Riedemann, N.C. Novel Strategies for the Treatment of Sepsis / N.C. Riedemann, R.F. Guo, P.A. Ward // Nat Med 2003 .- 9 .- №5 .- 517524.

298. Roth, E. IFN-gamma promotes Fas ligand- and perforin-mediated liver cell destruction by cytotoxic CDS T cells / E. Roth, P. Hanspeter // J. Immunol .2004 .- 172 .- 1588-1594.

299. Sepsis induces apoptosis and profound depletion of splenic interdigitating and follicular dendritic cells / K.W. Tinsley, M.H. Grayson, P.E. Swanson, et al. // J Immunol.- 2003 .- V.171 №2 P. 909-914.

300. Sepsis: New Strategies for Management / J. Rello, M.I. Restrepo (Editors) // Springer 2008 .- 142.

301. Stegmayr, B.G. Is there a future for adsorption techniques in sepsis / B.G. Stegmayr // Blood Purif.- 2000 .- 18 .-№2 .- 149-155.

302. Strategies for phenotyping apoptotic peripheral human lymphocytes comparing ISNT, annexin-V and 7-AAD cytofluorometric staining methods /

303. H. Lecoeur et al. // Journal of. Immunological Methods .- 1997 209 №2 .-111-123.

304. The central executioner of apoptosis: multiple connections between protease activation and mitochondria in Fas / APO-1/CD95 and ceramide-induced apoptosis / S.A. Susin et al. It J exp. Med .- 1997 186 25-37.

305. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin et al. // N Engl J Med .- 2003 .- 348 .- 16 .- 1546-1554.

306. The polypeptide encoded by the cDNA for human surface antigen FAS can mediate apoptosis /N. Itoh et al. // Cell1991 .- 66 №2 .- 233-243.

307. The role of cytometry in the diagnosis of lymphoma: a critical analysis / E.E. Morse et al. // Ann. Clin. Lab. Sci.- 1994 24 .-№1.-6-11.

308. The Role of TCR Engagement and Activation-Induced Cell Death in Sepsis-Induced T Cell Apoptosis / J. Unsinger et al. // The Journal of Immunology .2006 .- 177 .- 7968-7973.

309. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock / K.G. Kreymann et al. // Critical Care Medicine .- 2007 .- 35 .- 12 2677-2856.

310. Venkataraman, R. Clinical review: Extracorporeal blood purification in severe sepsis / R. Venkataraman, S. Subramanian, J.A. Kellum // Crit Care .2003 .-7.-№2 .- 139-145.

311. Wenzel, R.P. Treating Sepsis / R.P. Wenzel // The New England Journal of Medicine .- 2002 .-347 .- 13 .- 966-967.

312. ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Г. МОСКВЫ

313. НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ ИМЕНИ Н.В. СКЛИФОСОВСКОГО1. На правах рукописи05201±50567

314. БОРОВКОВА НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЕВНА

315. ВТОРИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ ПРИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ ХИРУРГИЧЕСКИХ1. ЗАБОЛЕВАНИЙ1401.17 — хирургия 14.03.09 клиническая иммунология, аллергология

316. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук1. Научные консультанты:

317. Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор A.C. Ермолов

318. Доктор медицинских наук, профессор В.Б. Хватов1. Москва 20111. ОГЛАВЛЕНИЕ1. ВВЕДЕНИЕ. 5

319. Глава 1. ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 13

320. Функция иммунной системы и фазы иммунного ответа. 14

321. Вторичная иммунная недостаточность у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургических заболеваний. 17

322. Роль апоптоза в развитии вторичной иммунной недостаточности 28

323. Иммунокорригирующая терапия у пациентов с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний. 32

324. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 38

325. Общая характеристика обследованных больных. 38

326. Клинико-лабораторные исследования. 5422.1. Иммунологическое исследование крови. 5522.2. Исследование апоптоза и оценка жизнеспособности клетоккрови. 57

327. Иммуномодулирующая терапия. 59

328. Методы экстракорпоральной гемокоррекции. 60

329. Статистическая обработка результатов. 62

330. Глава 3. ИММУННЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. 63

331. Глава 4. АПОПТОЗ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. 115

332. Экспрессия рецепторов апоптоза на лимфоцитах больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний. 115

333. Апоптоз иммунокомпетентных клеток у больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний. 119

334. Содержание погибших лейкоцитов в венозной крови больных с гнойными осложнениями хирургических заболеваний. 125

335. Погибшие лейкоциты крови как критерий оценки эндогенной интоксикации у больных с хирургическими заболеваниями. 135

336. Глава 5. ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У 144 БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

337. Алгоритм иммунотерапии у больных с острыми хирургическими ^75 заболеваниями.

338. Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ1791. Выводы1961. Практические рекомендации1991. Список литературы201

339. СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

340. А АО 7 амино-актиномицин О

341. СБ кластер дифференцировки

342. АД — артериальное давление1. ГО гнойные осложнения1. ИК иммунокоррекция

343. ИРИ иммунорегуляторный индекс1. ИС иммунная система1. ИТ иммунотерапияк/д койко-день

344. ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации МСМ молекулы средней массы

345. НСТ- тест тест восстановления нитросинего тетразолия

346. ОКА общая концентрация альбумина1. ОП острый панкреатит

347. ОЦК- объем циркулирующей крови

348. ОЦП объем циркулирующей плазмы1. ПА плазмаферез

349. ПОН полиорганная недостаточность

350. ССВР — синдром системной воспалительной реакции

351. СТИН степень тяжести иммунных нарушений

352. ТОП тяжелый острый панкреатит

353. ФНО фактор некроза опухолей1Ь интерлейкины1. ЧД частота дыхания

354. ЧСС частота сердечных сокращений1. ВВЕДЕНИЕ

355. Вопрос о лечении синдрома вторичной иммунной недостаточности ставится чаще всего уже при наличии признаков развития инфекционно-воспалительного процесса, торпидного к традиционной терапии Брискин

356. Охарактеризовать индуктивную и эффекторную фазы иммунного ответа у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

357. Разработать количественные критерии оценки степени тяжести иммунных расстройств у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

358. Оценить значимость количественной оценки степени тяжести иммунных расстройств для прогнозирования гнойных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями

359. Оценить значимость апоптоза иммунокомпетентных клеток в развитии вторичной иммунной недостаточности.

360. Разработать алгоритм профилактики и лечения вторичной иммунной недостаточности, в зависимости от фазы иммунного ответа у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.

361. Провести клиническую оценку результатов лечения вторичной иммунной недостаточности у больных с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний.1. Научная новизна

362. Практическая значимость работы

363. Основные положения, выносимые на защиту

364. Использование разработанного метода оценки степени иммунных расстройств у больных с хирургическими заболеваниями в клинической практике позволяет прогнозировать развитие гнойных осложнений и обосновать необходимость иммунотерапии.

365. Публикации по теме диссертации

366. Опубликовано 42 печатные работы, из них 13 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методические рекомендации.

367. Результаты, полученные при выполнении работы, легли в основу создания следующих изобретений:

368. Внедрение результатов работы в клинику

369. Структура и объем диссертации

370. Глава 1. ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

371. Функция иммунной системы и фазы иммунного ответа

372. Рис. 1 Работа иммунной системы при воздействии на организм патогенных факторов: инфекции, травма, деструкция тканей (по Игнатьевой Г.А., 2006.)

373. Вторичная иммунная недостаточность у пациентов с гнойно-септическими осложнениями острых хирургическихзаболеваний

374. Фазность патологического процесса (вначале асептического, а затем инфекционного) с высокой клинической значимостью гнойно-септических осложнений, являющихся главной причиной летальности;

375. Наличие суперантигена (массива некротизированных тканей), что определяет характер иммунного ответа;

376. Чувствительность пациентов с острым панкреатитом к иммунокорригирующей терапии, эффективность различных методов которой неодинакова в различные периоды заболевания.

377. I. Полиорганная дисфункция/недостаточность:• Недостаточность кровообращения• Дыхательная недостаточность• Почечная недостаточность• Печеночная недостаточность• Нарушения гемостаза• Энцефалопатия• Кишечная недостаточность

378. Роль апоптоза в развитии вторичной иммуннойнедостаточности

379. Иммунокорригирующая терапия у пациентов с гнойно-септическими осложнениями хирургических заболеваний

380. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика обследованных больных

381. По нозологии всех обследованных больных разделили на 4 группы.