Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Вторичные дислипопротеидемии как фактор риска атеросклероза у лиц, перенесших вирусный гепатит

j" 5 ОД Кинистерство здравоохранения и иедицинскоЯ промышленности

Российской Федерации 3 Oíd ib о,) Уральская государственная медицинская академия

На правах рукописи

ОСАДЧАЯ ЯАДЕШ АРКАДЬЕВНА

ВТОРИЧНЫЕ ДИСМПОПРОТЕИШЯИИ КАК ФАКТОР РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЛИЦ. ПЕРЕНЕСШИХ ЕКРУСЯЙ ГЕПАТИТ

14.00.06 кардиология 3 Автореферат

дяссертацгог на соискание ученой степени кандидата яедявдяских яаук

Екатеринбург - Í995

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Рождественская Научный консультант - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Л.Т.Шмелева Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: ЧелябинскиЯ государственный медицинский институт.

Защита состоится . в. . часов

на заседании специализированного Совета (К084.10.02) при Уральской государственной медицинской академии ■ ( 620219, Екатеринбург, ул. Репина. 3) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской медицинской академии ( Екатеринбург, ул. Ермакова,5 )

Ученый секретарь специализированого Совета доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Рождественская

А. В. Лирман

доктор медицинских наук, профессор Н. А. Глотов

Автореферат разослан

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы: Дегенеративные заболевания сердечнососудистой системы, в том числе и атеросклероз, стали серьез-рой угрозой для жизни человека. С ростом цивилизации одновременно растет и смертность от поражений сердечно-сосудистой системы. Безусловно, необходима своевременная медицинская помощь для эффективного лечения к предупреждения рецидивов.а также .прогрессировать заболеваний, т. е.вторичной профилактики. Однако, когда больной становится объектом внимания кардиолога, поздно говорить о предупреждении заболевания, его профилактике.

Первичная профилактика поражении сердечно-сосудистой системы предусматривает выявление факторов риска развития атеросклероза. воздействие на них к возможное устранение. Атеросклероз - болезнь,которая протекает длительно,первичным субстратом, вызывавшим морФ .логические изменения,свойственные атеросклерозу, является холестерин, поставляемый липопротенда-ми. Таким образом, формирование атеросклероза связано с нарушением липидного обмена.

Основным местом обмена холестерина, образованием ЛПНП, ЛПВП является печень. Следовательно, заболевания печени могут либо способствовать возникновению и/или прогрессированпю атеросклероза. либо замедлять его развитие.

В литературе, как правило, рассматриваются изменения печени при уже сформировавшемся атеросклерозе.

Наиболее часто встречающееся заболевание печени - вирусный гепатит. Роль перенесенного вирусного гепатита, как фактора риска в формировании атеросклероза освещена в единичных работах и требует дальнейшего изучения.

Ввиду того, что заболевания сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит атеросклероз. по-прежНейу занимаю! доминирующее положение в Йатологии человека и являются наиболее частой причиной летальных исходов, тема работы является актуальной.

Цель работы: изучить роль патологии гепатобилиарной системы в нарушении липолротеинового обмена с формированием вторичных дислипопротеидемий как возможного фактора риска атеросклероза.

Объект исследования: .группа лиц, перенесших желтушную .форму вирусного гепатита, страдающие ишемической болезнью сердца, здоровые.

В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

- изучить особенности липидного обмена у пациентов, перенесших вирусный гепатит и провести сравнение с аналогичными показателями у больных ИБС;

- используя метод поляризационной микроскопии, изучить особенности кристаллографии сыворотки крови у больных ИБС и пациентов, перенесших вирусный гепатит;

- на основами биохимических параметров решить задачу дискримпнанткого анализа по созданию образов "здоровый " и "больной ИБС":

- с помощью пакета прикладных программ "КВАЗАР" определить количественно степень риска развития атеросклероза у лиц, перенесших вирусный гепатит.

Научная новизна:

1. Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование липопротеинового обмена у лиц, перенесших желтушную форму вирусного гепатита.

2. Установлено, что вирусный гепатит приводит к стойким нарушениям липидного обмена у лиц,как имеющих признаки поражения печени на момент обследования, так и при их отсутствии; эти нарушения сходны с изменениями липидного обмена в группе больных' с ишемической болезнью сердца.

3. Впервые с использованием методов математического моделирования доказано, что вирусный гепатит может явиться фактором риска развития дислипопротеидемий и раннего формирования атеросклероза.

А. Впервые ранжированы биохимические показатели, отличающие лиц, перенесших вцрусшл": .гепатит с .разной степенью .наруше шя липидного обмена,угрожаемых«по атеросклерозу, лиц с ишемической болезнью сзргша •.« здоровых.

Щ)а»иинэская значимость: .В результате проведенных исследований научно обосновано .положение о тон, что все лица, .перенесшие вирусный гепатит, относятся к группе риска развития атеросклероза. Данное .положение определяет необходимость наблюдения за этими пациентами ¡не .только врача - гастроэнтерслога, но и врача - кардиолога. ¡Рекомендован перечень биохимических показателей, подлежащих ■определению. для ранней диагностики нарушений липидного.обмена, что.обеспечит активное выявление пациентов, нуждавшихся:в.первичной.профилактике атеросклероза. С учетом установленных.для атой группы лиц¡метаболических изменений рекомендованы дополнения,к.комплексу ленеб-(Ноцрофилактических мероприятии, особенно лицам с•признаками .■хронического ¡гепатита.

-Положения,¡выносимые на защиту: >1. У «пациентов, 'Перенесших вирусный гепатит, формируются с.гль-кие нарушения липидного обмена (вторичные дислипопротеидемии).

2. Однонаправленность лнпидных сдвигов у больных, страдавши .ИБС и лиц, перенесших вирусный гепатит с поражением печс-гш ;разной степени тяжести, предполагает.высокую.вероятность развития атеросклероза у последних.

3. Вторичные дислипопротеидемни у лиц, .перенесших вкруснШ.гепатит. являются Фактором риска .развития атеросклероза.

4. Решение математической задачи,распознавания образов, позволяет количественно прогнозировать;вероятность,развитая атеросклероза и подтверждает высокий,риск.возникновения .этого заболевания у лиц. перенесших вирусный гепатит.

Апробация работы.

Результаты исследования были доложены , на .Международной конференции " Актуальные проблемы хронобиологии,.и храншедаци-' ны " / Екатеринбург, 1994 г. /; Всероссийском скд-цар.е "ЧМето-

ды математического моделирования в биологии и медицине " / Чита, 1994 г. /; на научной конференции " 30 лет Центральной научно-исследовательской лаборатории УрГМИ " / Екатеринбург, 1994 г. /; на 7-ой научно-практической конференции врачей ОКБ N1 / Екатеринбург, 1994г. /; на Итоговой научной сессии УрГМИ / Екатеринбург, 1995г. /; на областном Обществе кардиологов и терапевтов / Екатеринбург, 1995г. /;на поетояннодействущем семинаре ОКБ Ml / Екатеринбург, 1994, 1995г./. По теме диссертации опубликовано 6 работ и 2 направлены в печать.

Внедрение. Результаты внедрены в практику педагогического процесса Уральской государственной медицинской академии, работу кардиологического и гастроэнтерологического отделений ОКБ fil.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, включая 9 таблиц и 24 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 134 источника. из них 80 отечественных и 54 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследуемые группы

Согласно поставленный задачам, проведено обследование 100 мужчин, перенесших вирусный гепатит с различными сроками давности (от 2-х до 20 лет),больные, страдающие ИБС; здоровые.Все обследуете составили четыре основные группы.

В первую группу (п=40) вошли лица, перенесшие желтушную форму вирусного гепатита с исходом в хронический персистируедий гепатит. Эти больные наблюдались участковым терапевтом по мест* жительства; периодически лечились в. условиях стационара и ам-булаторно по поводу хронического гепатита. На момент обследования они имели признаки поражения печени, которые будут описаны ниже.

Втору» группу (п-60) составили лица, перенесшие желтушну) Форму вирусного гепатита, но без клинических признаков поражения печени на момент обследования ( "условно здоровые").

Третья группа (сравнения), была составлена из 30 человек.

пациентов кардиологического отделения ОКБ N1, страдающих ише-мической болезнью сердца (ИБС) с клиническими признаками атеросклероза. В эту группу не были включены лица, перенесшие в прошлом вирусный гепатит.

В связи с тем, что в молодом возрасте мужчины во много раз чаще ,чем женщины ,заболевают ИБС и имеют признаки атеросклероза, нами обследованы лица только мужского пола. Более позднее развитие атеросклероза у женщин связано, как полагают, с влняииин эстрогенов, которые оказывают защитное действие на ;сосудистую стенку и замедляют синтез холестерина.

& первую и вторую группы не вошли пациенты, имеющие клинические проявления атеросклероза и факторы риска развития этого заболевания в анамнезе: отягощенную наследственность по ИБС и атеросклерозу; артериальную гипертонию, ожирение , сахарный диабет.Среди обследуемых с равной частотой встречались лица, занимающиеся физическим я умственным трудом. Практически все пациенты - курильщики с различным стажем курения, употребляющие по 5-Ю сигарет в день. Лица, злоупотребляющие алкоголем не обследовались.

Таким образом, группы были сопоставимы по полу, возрасту, факторам риска развития атеросклерза и роду занятий.

Четвертая группа (контрольная) была представлена 30-ю соматически здоровыми мужчинами-ровесниками лиц'основных групп, Это курсанты Екатеринбургского военно-политического танкового училища и доноры отделения переливания крови ОКБ !И.

Распределений по возрасту в группах:

1-ая от 18 до 57, средний возраст 32.6 £1.5

2-ая от 19 до 50, средний возраст 29.1 3, 5

3-ая от 21 до 49, средний возраст 37,7 ±.2.1

4-ая от 17- до 40, средний возраст 29,1 ±2,0

Лабораторные методы

Функциональное состояние печени оценивали по результатам комплекса биохимических исследований. Наряду с этим использовались данные ультразвукового исследования печени на аппарате ALOCA.

Для характеристики белкового обмена определяли общеприня-

тыми методами уровень общего белка, уровень альбумина, фрактаг глобулинов методом электрофореза на бумаге, степень эффективной концентрации альбумина (ЭКА) т.е. концентрацию альбумина, способного связывать токсические вещества. ЭКА здоровых людей варьирует в незначительной степени, однако. этот показатель при многих заболеваниях снижается. На основании ЭКА рассчитан коэффициент заполнения организма токсическими веществами -индекс токсичности (ИТ) (Добрецов Г.Е., 1391), связывающая способность плазмы (ССП) и связывающая способность альбумина (ССА). Индекс токсичности рассчитывается следующим образом:

А

ИТ -----1 ,

ЭКА

где A-уровень альбумина, ЭКА - эффективная концентрация альбумина.. ИТ=0, если токсического вещества в тканях нет, н увеличивается по мере роста его концентрации.

. ССП у здоровых людей изменяется в пределах 52-65%. При патологии наблюдается снижение ССП.

ЭКА

ССП = — * 100%, где ОБ

ОБ-концентрация общего белка (г/л).

ЭКА

ССА = — , где А

А- уровень альбумина, . ЭКА- эффективная концентрация альбумина. Измерение ССА дает возможность характеризовать транспортные механизмы альбумина и позволяет оценивать Функциональное состояние печени, уровень интоксикации и, в конечном итоге, - тяжесть состояния больного ( Киллер Ю. И., Добрецов Г. t., 1991 ).

Исследовалась активность ряда ферментов: аланиновая зли-нотрансфераза ( АЯТ ) . аспарагиновая аминотрансфераза <АСТ). { Лаб. методы..,1987 ), гаммаглутаминтранспептидаза (ГГТП) с помощью набора фирмы "Био - La-Chema", щелочная фосфатаза (ЩФ) ' по методу V.Choray.V.Kulhanëk, J. Ficher,1978; определялась ти-

половая проба по наборам Сагюау. О состоянии пигментного обме-Ва судили по уровйо общего билирубина .

Для характеристик;! состояния липидного обмена использовали показателя общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), бета-яшншротеидов (Ш.лшопратеидов ёшсшЗ шшкости (ЛПВП), об-t®K фосфояипадов (ОФЯ). Общий холесгер?яг определяли по методу Илька и с использованием наборов Carrray. Для выделения ЛПВП (а -У.С) использовал» метод осаядения ЛПОНП а ЛПНП гепар;.ном в сочетании с хлоридом кальция с последущим определением холестерина ЛПВП в надосадочной гндкостн ( Лаб. методы. ..1987 ). ТГ определяли по цветной реакции с хромотроповой кислотой ( Климов A.B.. 1980 ) и с помощью набора "Бно-La-Chema". Бета-ЛП исследовали методом ( Сентебова н.А. и др. . 1978 ). ОФЛ - согласно рекомендация» ( Лычника Г.З. и др. .1987 ). Коэффициент атерогеклости (КА) вычислял} по формуле А.Н.Климова ,1980 ОХС - ХС ЛПВП

ХС ЛПВП

Фейэтшшрование гиперлипидемий (ГЛП) проводилось в соот-йететвии с существующими рекомендациями А. Н. Климова и 1980 .

Окислительный метаболизм клетки оценивали, определяй степень гипоксш по уровни 2.3 - днфосфоглнцеринов.ой кислоты (2.3 -ДФГ) в эритроцитах Dyce В, BessraanS. Р., 1973Лаки« образом, содержание 2.3 - Д1Г в эритроцитах - чувствительный показатель кислородного голодания как при явных, так и скрытых гипокси-ческих состояниях.

О состоянии перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по содержанию вторичных продуктов ПОЛ: ыалонового дИальдегйда МДА и активности ФерМейта фосфолипазы А. 2 (ФЛ.А2). Содержание ИДА рассчитывали по коэффициенту молярной экстийкций 1,56.105см-1. И-1. Об активности фермента ФЯ.А2 судили по количеству жирных кислот, образовавшихся при воздействии этого фермера на фоб-фолипиды гаЛазш в Эрйтроцитарных мембран (ТуашШй С. А.. 1975).

¿л» характеристики аятиокислительйой системы (АОС) опр&-далялй церулошазмин ЦП- { Биохимические методы {исследования в; ги№Ене. 1973) и степень биох'едашшнисцейцй» (БХЛ) плазш

(Теселкин Ю.0. и др., 1987 ).Преимущества хемилюминисцентно-го(ХЛ) метода перед другими методиками .состоят в том . что ХЛ метод высокочувствителен. Метод индуцированной ХЛ применяется для выявления групп с риском развития атеросклероза: значения светосуммы индуцированной ХЛ у больных атеросклерозом и у лиц с гиперлипопротеидемиями превышают значение светосуммы ХЛ сыворотки крови здоровых людей в среднем в 10 раз.

Биохимические исследования проводились совместно с научными сотрудниками биохимического отдела Центральной научно-исследовательской "лаборатории УрГМИ (руководитель Л.Т.Шмелева) и врачом-лаборантом ОКБ N1 Н.И.Власовой.

Для визуальной оценки метаболических изменений сыворотки ■ крови нами использовался крнсталлоскопический метод структурирования ее ( Савина Л.В.. 1988, 1992 ). Метод защищен авторским свидетельством

Проводилось исследование микроструктур. приготовленных способом "закрытая капля" с последующим фотографированием. Проводилось сравнение полученных нами фотографий микроструктур сыворотки крови пациентов исследуемых групп с аналогичными результатами, полученными в Свердловском кардиологическом центре В работе нами использовался микроскоп ПОЛАРМ Р-211.

Кровь для исследования брали из локтевой вены утром натощак, спустя 12-14 часов после последнего приема пищи.Работа проводилась на базе гастроэнтерологического, кардиологического отделений ОКБ N1 и терапевтического отделения N6 ГИОВ в период 1990-1994 годов.

Математические методы обработки полученных данных

Полученные в результате наших исследований данные подверглись статистическому анализу и анализу разделимости различных, групп пациентов по 25-ти биохимическим параметрам,Проведена статистическая обработка: рассчитаны средняя арифметическая величена (М), среднее квадратичное отклонение ( ), ошибка средней величины ( ш). Достоверность средних значений показателей в исследуемых группах оценивали по Ькрите-, рию Стыодента. Различия считали статистически достоверными при

значении р, равном или меньше 5 % . что соответствует р = 0,05. Рассчитывался коэффициент парной корреляции (г).

Многие задачи прогнозирования в адедицнне являются, по сути дела диагностическими задачами, но при этом диагностируется не текущее, а некоторое будущее состояние пациента. Задача выявления предрасположенное™ пациента к тому или иному заболеванию может бять поставлена как задача прогнозирования возможности возникновения у него этого заболевания.

Методом комитетов большинства решена задача дискриминант-ного анализа,которая состоит в разделении двух классов объектов с помощью одной или нескольких гиперплоскостей. Для решения этой задачи был проведен анализ информативности биохимических параметров и их таксономия. Математические задачи решены о помощью пакета прикладных программ "КВАЗАР", разработанного в ШМ УрО РАЯ (Мазуров В. Д. ,1986 ). По мнению спе-даашетов, (проф.Мазуров В. Д., доц. Смирнов А.,И.) указанные шреграммы могут быть .использованы для решения задач, постав-.шшых а настоящей работе. Математические исследования осуществлялись ¡на базе .и совместно с сотрудниками кафедры матема-'пшеокдао моделирования и информатики Уральского университета.

ЖМВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Шарлшнин шиишного обмена занимают ведущее место среди ашо^ошсоюшых зтаюлогичесшгх Факторов развития атеросклероза. В -последнее (щремя ¡все .больше внимания уделяется вторичным дис-Лйиацрошиавттми ((¡ДЛП ): они изучаются при сахарном диабете, ¡подагре, нефршашаокда синдроме .

Вместе с гсам аще '.совсем недавно в литературе, посвященной проблеме атерошщанаа. вэдричным ДЛП. как факторам ¡риска этой патологии, внимания зедеяяшааь мало .

Известно, в гаеаднь ашиешея лабораторией, где совершается обмен липидйв ш„ следовательно,, ,ее шашолопия .может явиться причиной развития штеричной ДЛП. Однако ,в литераторе встречается и 'Цротивашшшая точка зрения. В частности, .подчеркивается, высокая решщраторная способность печени, в связи с чамлкак" • полагают, острые поражения ее (острый вирусный гепатит, а

- 12 -

частности) не оставляют пагубных последствий.

Учитывая недостаточную полноту ir противоречивость информации по этой актуальной проблеме, представлялосв целесообразным' выяснить следующие вопросы: влияет ли1 перенесенный вирусный гепатит на- обмен' липиявз;: являются» m при» этой* изменения^ липидного обмена' стойкими;' . носят ли1 они* апгерогенншТ характер; зависят ли изменения липидного обмена' от даеюота перенесения острого вирусного гепатита.

Представляло интерес установить, какова стешешь в глубина' изменений липидного обмена у,лиц,' перенесших вирусный* гетатит, как с клиническими- признаками' поражения печени на- иоменлг обследования. так и: без них.

Нарушение функции' печени- при1 ее патологии зависит от поражения' гепатоцита', причем' степень и: глубина' поражения1, а также-его обраттгоств, могут быть различными'. Для: получения- ¡гсчершя-вающего' ответа1 на этот вопрос во всех обследованных группах бол&пых, использовался широкий' комплекс лабораторных исследований.

Синтез белков и1 многочисленных ферментов осуществляется ер гепатоцитах.Изменение содержания и' состава белков сыворотки* крови является одним' из наиболее стабильных показателей при нарушениях функции' печени, что подтверждается И' в наших исследованиях. Согласно полученным данным' нет достоверных ра-зличий в уровнях общего белка, альбуминов к глобулиновых фракций в исследуемых группах. Однако при анализе полученных результатов обращало на .себя внимание отчетливое снижение у пациентов 1-ой группы эффективной' концентрации альбумина ( ЗКА ), связывающей; способности альбумина ( CCA ) к значительное повышение индекса токсичности (ИТ). Различия достоверны по сравнению с контрольной группой. Во 2-ой группе пациентов изменения ЭКА. ССА, ССП и ИТ менее .выражены: различия достоверны' лишь по уровни связывающей способности альбумина. Выявленные изменения свидетельствуют о том; что у лиц, -перенесших острый вирусный гепатит, имеется напряжение детоксицирующей функции печени, более выраженное у лиц, перенесших ОВГ и-имеющих признаки поражения печени на момент обследования ( 1 -ая группа) , чем у лиц, перенесших ОВГ без них ( 2-ая группа).

Синтез ферментов является одной из важнейших Функций пе-■ чени.В 1-ой группе пациентов уровни АЛТ и ACT достоверно виле по сравнению с аналогичными показателями пациентов контрольной группы. ¡Повышение составило 2.9 и 2.2 раза соответственно. Эти ферменты являются индикаторными, в физиологических условиях в небольших количествах постоянно присутствуют в плазме крови. Повышение их свидетельствует о нарушении функции печени. Тимоловая проба превысила соответствующий показатель • контрольной группы в 1.7 раза ( различия достоверны). В то же время уровень гаммаглуташштраяспептидазы был снижен в 1.7 раза .В э:ой же группе отмечено достоверное повышение уровня общего билирубина - в 1.7 раза.

Изучая показатели активности ферментов пациентов 2-ой группы можно отметить следующее. Достоверных различий по сравнению с показателями контрольной группы не выявлено. Однако выявлена тенденция к повышению уровня АЛТ (в 1,2 раза выше в этой группе пациентов ло сравнению с контролем). Уровень билирубина оставался в пределах нормальных величин, однако, на 20 % выше, чем у пациентов контрольной группы. Это указывает на наличие тенденции к повышению билирубина в этой группе пациентов.

Таким образом, признаки повреждения гепатоцитов в обеих группах носят однонаправленный характер.Как «следовало ожидать, в 1-ой группе отклонения от нормы ( показателей контрольной группы ) более .выражены, различия статистически досто-t верны, в то время как аналогичные .изменения во 2-ой группе выражены слабее, носили характер тенденция. Однако, учитывая однонаправленность изменений практически всех показателей, можно полагать, что нарушения функций печени у НацйеНтов обеих групп качественно одинаковы, отличаются Mtiib в количественном выражении.

В группе лиц, страдающих ИБС ( 3-я группа ,), уровень общего белка и альбумина оставался в пределах ¿¡ормальйУх велиЧЙН и достоверно не отличался от показателей контрольной группы. При ИБС отмечено нерезкой слиженйе функциональных йозмошностей he-Чени у обследуемых пациентов. В проведенной нами исследовании выявлены лишь тенденций к повышению уровней билирубина ( на 28

55. АЛТ - на 56,6 % . Показатели тимоловой пробы и уровень це-лочной фосфатазы . существенно не отличались от показателей контрольной группы. Уровень гаммаглутаминтранспептидазы был достоверно снижен по сравнению с контролем.

Учитывая цели и задачи работы, наибольшее внимание привлекает состояние и характер изменений липидного обмена и сопоставление этих изменений б различных группах обследованных.

Проведенные исследования показали, что у лиц. перенесших вирусный гепатит, выявляется стойкое нарушение липидного обмена. Так. в группе лиц,перенесших вирусный гепатит и имепдах признаки поражения печени на момент обследования( 1-ая группа), обнаружено повышение (по сравнению с контролем) уровней общего холестерина на 10" , триглпцеридов на 30% , а также активности фермента фосфолипазы А2 на 48 %. Наряду с этим, выявлено досто верное снижение антиатерогашой фракции липияов -липопротеидов высокой плотности на 30 % , а также уроЕНя общих фосфолипидов на 52 % .

В группе лиц, перенесшвих вирусный гепатит и без клинических признаков поражения печени на момент обследования, изменения липидного обмена также обнаружены, но они были менее выражены. Наблюдалось достоверное.' по сравнению с контрольными показателями, снижение уровня общих фосфолипидов, а также выраженная тенденция к повышению уровней общего холестерина, триглицеридов и бета-липопротеидов. Ери анализе показателей, характеризующих липидный обмен, можно отметить, что изменения в обеих группах носят однонаправленный характер, причем количественно эти изменения более выражены в 1-ой группе , чем во 2-ой Обращает на себя внимание достоверное снижение уровня об-и;их фосфолипидов в обеих группах. Вероятно, именно это звено липидного обмена является наиболее уязвимым (" locus ralnorls reslstentlae ").

Согласно литературным данным (Титов В. Н. ,1979,1993),фосфо-липиды составляют матрицу всех биологических мембран. Они необходимы для дифференциации, пролиферации, регенерации и функционирования биологических мембран. Целостность мембранных систем является непременным условием для нормального осуществления.. многочисленных клеточных функций. ФосФолипиды обеслечи-

ва0г биологическуп активность связанна с мембранами феркен-тсв. в тем числе и ЛХАТ. Ссвнестн." с ферментами ФосФолипилы определяет агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Сии иигибирупт перекиснсе окисление лнпн.лсв (ПОЛ). Таким образом, при дефиците количества обвдх фосфолипидсв. обнаруженном у обследованных наш! пациентов, перенесших БируснкЯ гепатит создастся условия для нарушения мзкбран. активации ПОЛ. что может сыграть роль нницинрущего фактора или способствовать прогрессировали» ате-ресклеротического процесса в стенках сосудов. Обнаружение достоверного повынения активности фосфо.тапззы А2 у пациентов, перенесших вирусннЯ гепатит, не противоречат полученным данным. Этот Фермент расщепляет фосфолипнды. Возрастание ее (<ТЛ. AZ) активности сопровождается повышением трнглицеридоп и гкгрнкх кислот и снижение;! уровня общего количеств! фзефоллгпгдза.

Выявленные в результате исследований отклонения от норны показателен: липидного обиека, позволяет с-ег.пь ватаыЯ вьеод: у значительного числа лиц. перенесших ЕГ. икезт мзето дкели-Попротеидеиия: в 1-ofl группе у 63.6 % , во 2-o¡1 - у 51.5 ж . Не менее важный, чем определение степени отклонения отдельных Показателей от нормы, представляется определения характера направленности тенденций нарушения липидного обмена. С этеА целью зарегистрированные ЛЛП били глассимглрспз.чы ггз Frederlckson'y. При этом установлено, что ЛЛП у лиц. перенес-сих ВГ. относятся к наиболее атерогенньч типам - 2 и 4 ( табл. 1). Недавние исследования показали, что к Факторам риска относится не только пшерлиппдекш. но и такоЯ вариант ДЛИ, jare гипоальфахолестеринемия. Зтот тип ЛЛП обязружен нами у 35.0 S лиц 1-ой группы ( у больных ИБС - 32.IX).

Имея в еиду конечную цель исслэдоэания - заявление связи иежду перенесенным вирускт* гепатитом и формированием вторичных ЛЛП. атерогенных изменения липидчого обмена - представляло большой интерес проследить наличие об'дих закономерностей изменения липидного катаболизма у лчц с поражением печени, но без клинических признаков атеросклероза :t у больных с диагностированной }{БС. Для этого была обследовала 3-я группа - больгш ЙБС. Как и следовало огадать, 3-я группа обследованных ебнару-тлз классические изменения липидного обмена, характерные для

атеросклероза и. в частности, для одного из клинических его проявлений - ИБС. Это выражалось в достоверном повышении уровней общего холестерина, триглицеридов, бета-липопротеидов, достоверном снижении уровня общих фосфолипидов. а также высоком проценте ГЛП и превалировании.2-го типа ГЛП по классификации Ггейг1сКзоп'а.Обращает на себя внимание однонаправленность изменений липидного обмена во всех обследуемых группах и высокий процент ГЛП. Так, в группе ИБС процент ГЛП составил 85,7, у лиц, перенесших вирусный гепатит с признаками поражения печени на момент обследования - 68.6 и у больных без клинических признаков поражения печени на момент обследования - 51,5 % против 38 % в контрольной группе (табл.1 ),

Таблица 1.

Количество и типы ДЛП в обследуемых группах, %

I группы I т т_____ типы ДЛП всего I

1 1----- I I 2-А т 2-Е I 4

I I I 1-ая I 14,3 I I I 20,0 I 34,3 68,6 I

I 2-ая I 18, 2 Г . 33,3 . 51,5 I

I 3-ая • I 28,6 г 53.6 I 3,6 85,8 I

I 4-ая(контр.) 10,3 г 3.4 I 24,1 38.0 I

Среди'больных ИБС превалировал 2-ой тип ГЛП. Заслуживает внимания большой процент гипоальфахолестерииемий, который был

одинаково высоким' как в группе больных ИБС - 32,1 % так и у пациентов, перенесших вирусный гепа'ит с клиническими признаками поражения, печени на момент обследования- - 35 % .У пациентов без клинических признаков поражения печени он составил 1595. В группе практически здоровых мужчин процент гипоальфахо-лестеринемии был обнаружен лишь в 3,4 ? случаев.

Определенное прогностическое значение при ГЛП имеет индекс атерогенности с ИА). Так, согласно литературным данным (Климов А.Н., 1980 ), при ИА больше 4 имеется высокий риск развитая атеросклероза. Среди лиц 1-ой группы ИА больше 4 определен.в 38,8 % случаев, то есть в 5,5 р'ла чаще, чем у здоровых ( 6,9 % К У больных ИБС частота его обнаружения составила 64,9'%. Во 2-ой группе ИА больше 4. был обнаружен в 16 % случаев.

С обменом липидов самый тесный образом связаны процессы переписного окислени липидов (ПОЛ). являясь его часть».Активация процессов ПОЛ выявлена как в группе больных ИБС.так и в группах лиц, перенесших вирусный гепатит. Так, в группе лиц. перенесших вирусный гепатит с признаками поражения печени на момент обследования (1-ая- группа) уровень БХЛ в 4 раза превышал' аналогичный показатель лиц контрольной группы, среди больных ИБС - в 5 раз. Степень БХЛ пациентов 2-ой группы (перенесших вирусный гепатит без признаков поражения печени на момент обследования) была несколько 1ш;;:е. чем в 1-ой и в 3-ей группах. однако в 3 раза превышала показателя соматически здоровых пациентов.

Таккм образок, у лш„ перенесших вирусный гепатит выявле-кл значительная активация процессов ПОЛ . Как известно, при акгкБкрсваккк ШД повивается текучесть мембран, открываются иври п зкгакгрувтся сермегты - транспортеры. Таким путем клетка обеспечивает интенсивность обмена и кожет выполнять большую работу- При л.тателькок действии ПОЛ наступает срыв адаптации, «ежйраш становятся "дырявым!". При разрушении мембран лизосом выскйеадзЕТся кондаке ферменты - кислые гидролазы, и клетка гибнет. Поскольку процесс ГОЛ носмт универсальный характер, на патадюпдаеккй агент реагируют мембраны ке только пораженного оргава. С позккий севрененнш кадщевдий развития атеросклероза

можно полагать, что лица.перенесшие вирусный гепатит являются угрожаемыми по развитию атеросклероза и могут составить группу риска развития этого грозного заболевания.

Согласно современным представлениям .развитии атеросклероза способствует гипокснческое состояние ткани. Для оценки степени гипоксии нами использовался уровень 2.3 дифосфоглицерино-вой кислоты (2,3 ДОГ) эритроцитов крови. Она является функциональ ной биопсией адекватности снабжения тканей кислородом. Чем выше уровень 2,3 ДФГ, тем еше степень гипоксии тканей. У пациентов, перенесших вирусный гепатит, уровень 2.3 ДОГ бил достаточно высок и превысил контрольные показатели на £3 л 21 % I соответственно 1-ая и 2-ая группы ),

Одаой из важнейших задач современной медицины является цредуцремание заболеваний, замедление нх «рогрессированмя, что побуждает ас поиску методов доклинической диагностики. Одним их шх является изучение мезоморфизма ( образование жидких кристаллов. ) биолошчеаклх ¡кидкостей ( Савина Д.В., 1992 ). Изучение жидканрисаашшеского состояния вещества дает возможность выявить яатадаг«зшза изменения на .молекулярном уровне. В аасгаящее суааьы злпи юегоаы «савдаща1 рассматривать ш дающие каавстащдо кзришу патологических сосшаиа.

В шлей работе мы провели наблюдет® такетурообразования ¡отсротэд крови пациентов, перенесших ¡вирусный гепатит, и (бшышх, страдающих ИБС. При исследовании в поляризованном свете сыворотки крови пациентов. ' перенесших вирусный гепатит, выявлены те же типы кристаллов, ( дендриты, сферолиты и игольчатые кристаллы) что и у пациентов, страдающих ИБС. Следует подчеркнуть,что у пациентов не только 1-ой, но и 2-ой группы (перенесших вирусный гепатит без признаков поражения печени на момент обследования) обнаружены игольчатые кристаллы,наличие -которых свидетельствует о глубоких нарушениях в липидном обмене. Полученные нами результаты исследования текстурообразова кия в сыворотке крови с помощью поляризационной микроскопа подтверждают выявленные Другими методами нарушения липидног обмена атерогенного характера у лиц. перенесших вирусный гег& гит. '

Статистическая обработка полученных результатов выявил

качественные тенденции вероятности возникновения атеросклероза у лиц, перенесших вирусный гепатит, иднако традиционные методы математической статистики имеют существенные ограничения: подразумевается нормальное распределение признаков в выборке.D таких же сложных объектах, как человек, распределение признаков должно быть более сложным. В связи с этим для ответа на поставленный вопрос о количественных оценках степени риска развития атеросклероза в исследованных нами группах пациентов была поставлена более строгая задача проведения многофакторного анализа по 25 биохимическим параметрам, о число которых входили показатели липияного,белкового обменов. Ферментативной активности, показателей перекисного окисления липидов. антиок-сидантной защити.степени гипоксии.С учетом предварительно установленной степени информативности, весомости каждого из них для решения был использован пакет прикладных программ " КВАЗАР ". разработанный в Институте математики и механики УрО РАН.

Решена задача дискриминантного анализа. При разделении лиц 2-ой группы от контрольной, наиболее информативными оказались уровни ЦП и ОФЛ. Уровень ОФЛ в этой группе имел слабую отрицательную коррляци» с возрастом (г=-0,225). А при разделении больных 1-ой группы и контрольной - билирубин. АЛТ. ACT, ГГТП , уровень тимоловой пробы, а также ОФЛ, ТГ .В этой группе уровень ТГ имел прямую коррелятивную связь с уровнем альфа-1-глобулинов (г=0,578) и отрицательную коррелятивную связь с уровнем альбумина (г=-0,479). ОФЛ обратно коррелировали с уровнем белка (г=-0,429). Уровни АЛТ и ACT имели отрицательную коррелятивную связь с уровнем белка (г=-0.401 и г»-0,473). Тимоловая проба коррелировала с возрастом (г=-0,474) и уровнем альбумина (г=-0,474).

Решалась задача распознавания образов, использующаяся при математическом моделировании. На основе полученого материала методом математического моделирования созданы образ " здорового" и образ " больного ИБС". После чего каждый пациент 1-ой и ' 2-ой групп был отнесен к одному либо другому образу в зависимости от большей или меньшей степени соответствия образу ( табл.2 ). Распознавание образов осуществлялось четырьмя независимыми методами, что обеспечило высокую достоверность выво-

дав: ьэ всех сдушк Сши авдучеш гшиш-вг результата. В I -ей пруаве лшц: сшзывагшз азащагззтов соответствует образу "■фиша 8ЕС". Вз крухше к атаку ©Сразу был отнесен таете дахяззкетв выгшшЗ лрзашт сацшпод I 52.5 «}. Тажн образом. сщдаЕяашЕШг. бцсошшЗФешшез&е юташжшяшг ыетзды-иссяздо-шагш' паюкв шргэщшт к гашю-чаша. чзю .вгаа. Егренесане вирусной ¡ршвхнх шюдаершщ риску ¡разяшог ааершжлгроза. причем у ЕЕдогапка. гашщнх ддзкавгта дюрзтт» вгедага этот ршек вн^г.

Тайпзда 2.

Еаырадавеиге ни сЗрззаи ¡падевте® В-&Э и 2-ой групп раз-

дш-чаша кетэдаиш

1--------------------I

2 1а-я ирдава I, 2-» грулла I

I I---------I

I • I калетггзю шдаягав да. отешзтзх I

I Мезщн I к серазу I

I I---------------1

I 1жзЕсриваг I "Сшаина I "адарсвый" 3"Сольной I

I I "I МЕЕ" 1 "3 ЕЕС* I

I 1 I . 3 3 " |

1 лашЕ&нзхта I " I I 1 I I ртаявшйша I 27.fi 3 72.4 I 57.7 I 42.3 I. I --1-3-3---1------1

1 жпшппезш i 1 " i i i

Ддз^ршшддва I 34.5 I £5.5 I 57.7 I 42.3 3' £-^-2-2-1----3; ■

2 одшрщвк 1 I I I I Длзшшежсв 1 4*5.9 I 54.1 ' I 63.0 I 37.0 I

2---2-1—-1-з--X

2 ШШЩШШ I 3,5 . I £6,5 I 11.5 I 88.5 I

2-1--1--1-—-1-1

31 ерзщше 1 ет„Э I 72.1 1 47.5 I £2.5 I

Я-з--3---3--1

ВЫВОДЫ

Проведенные нами исследования позволили сделать следующие выводы:

1. Перенесенный вирусный гепатит приводит к стойким нарушениям липидного обмена, формированию вторичных лислипопротеи-демий.Эти изменения не зависят от срока давности перенесенного заболевания.

2. Более выраженные нарушения з липидном обмене обнаружены у лиц, перенесших вирусный гепатит и имеющих клинические признаки поражения печени на момент обследования, обращает внимание достоверное повышение уровней холестерина, триглпцеридов, бета-липопротеидов. а также активности Фермента фосфолипазы А2. Наряду с этим выявляется значительное снижение уровня ли-попротеидов высокой плотности и общих фосфолипидов.'

3. Исследование процессов перекненого окисления липидов обнаружило выраженную его активацию, о чем свидетельствует повышенный уровень малонового диальдегида и повышение интенсивности биохемилшинисценции плазмы, которая в 1-ой группе превышала соответствующие показатели контроля в 4 раза. Вместе с тем ослаблена антиоксидантная защита, о чем свидетельствовало повышение уровня церулоплазмнна.

4. Изменения липидного обмена у лиц, перенесших вирусный гепатит без признаков поражения печени на момент обследования, обнаруживали те же четкие тенденции, как и в предыдущей группе, то есть были однонаправленными. Интенсивность биохемнлюми-нисценции плазмы, как показателя активности ПОЛ, в 3 раза превышала показатели контроля при наличии напряжения в системе ДОЗ . по уроЕН» церулоплаз1..лна.

5. Снижение уровня общих фосфолипидов на фойе активации 2. 3 дифосфоглнцерина, как показателя степени гипоксии, позволяет предполагать дальнейшее разрушение фосфолипидов мембран в процессе свободиараликашгого окисления. Динамика этих двух показателей. по-екдишку, является отражением наиболее ранних и тонких измеяеяий в системе липопротеияового обмена, так как выявляется и у больных, перенесших вирусный гепатит, но без

клинических и лабораторных признаков поражения печени на момент обследования.

6. Сопоставление показателей липидного обмена у лиц, перенесших вирусный гепатит, и больных ИБС обнаружило однонаправленность их изменений. Так, дислипопротеидемии при ИБС выявлены в 85,85» случаев, у лиц. перенесших вирусный гепатит с признаками поражения печени на момент обследования - в 68,6 % и у больных о вирусным гепатитом в анамнезе, но без клинических и лабораторных признаков поражения печени в 51,5 % случаев против 3,8 % в контрольной группе. В 1-ой и во 2-ой группах превалировали атерогенные типы ДШ1 - 2-ой и 4-ый по ГгебгЮКзоп'а. Индекс атерогенности сыворотки крови, превышающий 4. обнаружен у больных ИБС с частотой 64,3 % , у лиц, перенесших вирусный гепатит с признаками поражения печени на момент обследования -.в 33,8 % и у 16.0 % лиц с вирусным гепатитом в анамнезе, но без признаков поражения печени :.а момент обследования, против 6,6 % в контрольной группе. Заслуживает внимания почти одинаковый процент лиц с низким уровнем антиатерогенных липопротеидов высокой плотности среди больных с ИБС и перенесших вирусный гепатит соответственно 32,1 % и 35%

7. Анализ структурообразования в сыворотке крови лиц с вирусным гепатитом в анамнезе показал, что у всех обследованных пациентов обнаружены стуктуры тех классов, которые выявлялись у больных ИБС, включая игольчатые кристаллы, являющиеся, согласно исследованиям клиники внутренних болезней N3 УрГМИ, маркером тяжести поражения.Особого внимания заслуживает факт обнаружения игольчатых кристаллов у лиц с вирусным гепатитом в анамнезе, но •без клинических прзнаков поражения печени на момент обследования: они встретились у 20 % обследованных против 28.58 у больных ИБС.

8. Проведенный многофакторный анализ по 25 биохимическим параметрам с использованием пакета прикладных программ " КВАЗАР " ( разработанный в Институте математики и механики УрО РАН) и ревением задачи распознавания образов позволил впервые получить количественный результат степени риска атеросклероза у лиц, перенесших вирусный гепатит. При этом выявлено, что в группе лиц, перенесших вирусный гепатит с признаками поражения

печени на момент обследования, большинство пациентов соответствуют образу " больной ИБС" (72 %). Во 2-.оП группе лиц с указаниями на вирусный гепатит в анамнезе без признаков поражения печени на момент обследования 52,5 % обследованных были отнесены к образу "больной ИБС" . Таким образом, математическая обработка данных позволяет заключить, что лица, перенесшие .вирусный гепатит подвержены риску развития атеросклероза, при этом у пациентов, имеющих признаки поражения печени , этот риск выше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволяют заключить, что лица,перенесшие ВГ, имеют стойкие нарушения обмена атерогенного характера. Полученные результаты свидетельствуют, что пациенты, перенесшие ВГ. составляют группу риска по развитию ЛС. На основании этих выводов для практического здравоохранения можно рекомендовать следующее:

1. Все лица, перенесшие ВГ, должны наблюдаться не только врачом - гастроэнтерологом, но и врачом - кардиологом. Данные положения целесообразно предусмотреть в соответствующих директивных документах.

2. С. целью'Наиболее раннего выявления возможных нарушений метаболизма атерогенной направленности, всем лицам, перенесшим ВГ, независимо от наличия или отсутствия последствий перенесенного заболевания, необходимо проводить комплексное обследование. В частности, рекомендуется определить помимо общепринятых биохимических показателей также уровни общих фосфолипидов. церулоплазмина (ОШ и ЦП). 2.3 дифосфоглкцериновоП кислоты, фосфолипазы А2, эффективной концентрации альбумина и рассчитывать индекс токсичности (индекс заполнения организма токсическим веществом) и индекс атерогенностк, обращая особое внимание на показатели ОФЛ и ЦП как на наиболее информативные.

3. В комплекс лечебных мероприятий для этого контингента целесообразно включить назначение препаратов, содержащих эс-сенциальные фосфолипиды (эссенциале, карсил); препараты, обла-

дающие антиоксидантными свойствами (токоферол ацетат, аскорбиновая кислота); препараты, уменьшающие степень гипоксии (рибоксин., пирацегам).

СПИСОК-РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Андреева О.Л.. Осадчая ¡H. А., Шмелева Л. Т., Рождественская Е.Д. Элективная концентрация альбумина и липиды крови при гепатитах. // Сб. научных трудов Альбумин сыворотки крови 'В клинической медицине. -'Москва, изд-во " .Ириус ", ¡1994г. - с. 189 - 191.

2. Осадчая>Н.А. ¡Прогнозирование-риска развития атеросклероза у лиц, ¡перенесших ¡вирусный гепатит, с помощью современных математических'методов //Тезисы научных докладов. VII науч-|НО-лрак?ическая конференция врачей областноЯ клинической больницы Ш.1 (>15-16 декабря 1994г)Екатеринбург. 1994.-с. 26 - 27 .

:з. ■Андреева О. Л., Осадчая И. А.. Рождественская Е.Д.. Шмелева 'Л.Т. Особенности обмена альбумина у лиц с вирусным гепатитом в ¡анамнезе // Тезисы докладов научной конференции " 30 лет цент-фальной научно - исследовательской лаборатории Уральского медицинского института. - ¡Екатеринбург. 1994. - с. 3 - 4. #

4. Осадчая ¡1!. А., Андреева 0. Л.,'Рождественская Е.Д.. Шмелева Л.Т. Перенесенный вирусный гепатит ^ак возможная причина стойких вторичных нарушений липидного обмена // Там же с. 38 - 39.

5. Осадчая li. А., Федорова >Е. А. Исследования метаболических нарушений улиц, перенесших ¡вирусный •гепатит, с помощью методов распознавания образов//Тезисы научных докладов Всероссийского семинара "'Математические проблемы экологии. Математические модели ¡в биологии < и медицине". - Чита, 1994. - с.8.

•6. 'Рождественская 'Е.Д., Осадчая Н.А. Вирусный гепатит как возможная'Причина атеросклероза у мужчин б экологически неблагоприятных условиях Среднего Урала // Тезисы докладов междуна-tродной научной конференции ." Актуальные проблемы экологической 1 хронобиологии и хрономедицшш ( 22 - 24 ноября 1994г. ). -' ¡Екатеринбург, 1994, - с. 149 - 150.