Врожденный токсоплазмоз (риск развития, профилактика)

Васильева, Ирина Сергеевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Врожденный токсоплазмоз (риск развития, профилактика)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Васильева, Ирина Сергеевна Санкт-Петербург 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Врожденный токсоплазмоз (риск развития, профилактика)

На правах рукописи

--. г. П

< ^ Г- 4

4 200?

ВАСИЛЬЕВА Ирина Сергеевна

ВРОЖДЕННЫЙ ТОКСОПЛАЗМОЗ (РИСК РАЗВИТИЯ, ПРОФИЛАКТИКА)

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургской ) оеуднрстенной педиатрической медицинской академии. Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.Н. Тимченко Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Т. Журкин доктор медицинских наук, профессор А.Г. Рахманова Ведущее учреждение: научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится 4/ г. в /У час на

заседании диссертационного Совета Д 208.087.03 Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссергационного Совета

СПбГПМА, кандидат медицинских наук, доцент

В.Л. Лисс

Актуальность. Сложная и многообразная проблема внутриутробных инфекций (ВУИ) является предметом пристального внимания ученых различных специальностей - инфекционистов, акушеров-гинекологов, эпидемиологов, педиатров (Шабалов Н.П., Эрман Л.В., 2000; Учайкин В.Ф., 2001, Гуркин Ю.А., 2001; Воронцов И.М., 2001). Одним из инфекционных агентов, способных передаваться трансплацентарно, является Toxoplasma gondii. Об актуальности врожденного токсоплазмоза (ВТ) свидетельствуют многочисленные публикации в периодической печати (Рахманова А.Г., 1996; Иванова В.В., 2000; Тимченко В.Н., Быстрякова JI.B., 2001; Paul М. et al., 2001) и монографии (Казанцев А.П., Попова Н. И., 1980; Гайдамовичене Л.М., Йоцявичене А. П., 1989; Ambroise-Thomas P., Eskild Р., 1999).

Важным фактором, обусловливающим интерес к профилактике ВТ, является высокая частота инфицированное™ населения (от 20 % до 90 % в разных регионах), а также тот факт, что до 1 % женщин впервые заражается во время беременности (Dunn D. et al., 1999).

Частота рождения детей с тяжелыми формами врожденного токсоплазмоза (менингоэнцефалит, хориоретинит, гидроцефалия) составляет один случай на 1000-10000 родов (Jones J.L. et al., 2001). Вместе с тем, адекватная медикаментозная профилактика заболевания в период беременности, позволяет снизить этот показатель в два раза (Hrnjakovic-Cvjetkovic I. et al., 1998; Jenum P.A. et al., 1998).

В последние годы в центре внимания находятся вопросы, связанные с оценкой частоты инфицированное™ беременных токсоплазмами; определением состояния здоровья детей, рожденных матерями, серопозитивными по отношению к 71 gondii в период беременности; изучением возможностей определения инфицированное™ плода в антенатальном периоде; оценкой экономического ущерба в результате рождения детей с врожденным токсоплазмозом, а также обоснованием необходимости принятия государственных программ по профилактакс врожденного токсоплазмоза (Beazley D.M., Egerman R.S., 1998).-Показано, что введение в Финляндии национальной программы пролонгированного скрининга для определения вероятное™ рождения ребенка с врожденным токсоплазмозом позволяло бы экономить до 2,1 млн. долларов ежегодно (Lappalainen М. et al., 1995).

Однако, наряду с крупными достижениями, в проблеме профилактики ВТ существует ряд нерешенных вопросов.

Методы, используемые для выявления факта заражения во время данной беременности, нередко недостаточно чувствительны и специфичны, что обусловливает трудности оценки риска развитая врожденного токсоплазмоза на основании результатов однократного исследования или исследования, проведенного одной методикой (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001; Fricker-Hidalgo Н. et al., 1997; Bobic В. et al., 1998).

Существующие в Австрия, Франции, Швейцарии и других с грана к программы ведения беременных с целью профилактики врожденного токсоплазмоза не могут быть использованы в РФ из-за различий в организации системы здравоохранения (ЬеЬесЬ М. е{ а!., 1996; Б1еш13пп Р., Нау(1сМ, 1997).

Отечественные регламентирующие документы не содержат обоснованных рекомендаций по этой проблеме. При этом, по данным Казанцева А.П. (1997), важное значение в профилактике ВУИ имеют организационно-методические мероприятия (сроки, объем и кратность обследования, используемые методики, преемственность в интерпретаций их результатов). Г1о данным Лобзина Ю.В. и соавт. (1997), в Санкт-Петербурге набшодаегся как гипо-, так и гипердиагностика ВТ, неадекватное назначение антибиотиков и химиопрепаратов, проведение необоснованных повторных исследований.

Из-за сложности диагностики и недостаточного объема обследования беременных и новорожденных до настоящего времени отсутствует ранняя регистрация врожденного токсоплазмоза, что не позволяет достоверно оценить его частоту в различных регионах страны. В значительной степени ограничивает проведение адекватной профилактики ВТ продолжающееся использование методик исследований, не отвечающих современным требованиям.

Таким образом, настоятельной необходимостью является совершенствование мероприятий, регламентирующих порядок обследования беременных на токсоплазмоз, интерпретацию результатов исследований, показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза.

Цель исследования - совершенствование профилакгики врожденного токсоплазмоза на основании разработки алгоритмов оценки риска развития заболевания и научно обоснованных показаний к проведению его медикаментозной профилактики.

Задачи:

1. Изучить информативность различных методов исследований (клинико-эпидемиологических, серологических, инструментальных), проводимых в разные сроки беременности для определения критериев риска развития врожденного токсоплазмоза.

2. Разработать алгоритмы оценки риска развитая врожденного токсоплазмоза.

3. Обосновать показания к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза.

4. Изучить катамнез детей, родившихся от матерей, инфицированных токсоплазмами.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка информативности различных методов исследований (клинико-эпидемиологических, серологических,

инструментальных) в качестве критериев оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

Впервые разработаны научно обоснованные алгоритмы, позволяющие с высокой степенью достоверности оценивать риск развития врожденного токсоплазмоза в различных клинических ситуациях.

Впервые обоснованы показания к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза.

Практическая значимость.

Достоверно показано преимущество раннего (до 10-й недели гестации) комплексного обследования беременных для оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

Установлено важное значение выявления эпидемиологических факторов риска инфицирования токсоплазмами, оценки продолжительности и интенсивности их воздействия для распределения беременных по группам риска заражения во время беременности (высокий, низкий, неопределенный, «отрицательный»).

Выявлены преимущества количественного определения специфических антител класса Ig М к Г. gondii перед качественной оценкой.

Определены основные критерии оценки риска развития врожденного токсоплазмоза (срок беременности при первичном обследовании; группа риска заражения по данным эпиданамнеза; величина экстинции Ig M-tox и концентрация Ig G-tox при первичном обследовании; динамика Ig G-tox), на основании которых разработаны доступные для широкого применения алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

Обоснована тактика ведения беременных, инфицированных токсоплазмами, в том числе - показания к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза.

Положения, выносимые на защиту.

Тактика ведения беременных, инфицированных токсоплазмами, определяется сроком гестации при первичном обследовании,- вероятностью заражения во время беременности по данным эпиданамнеза и результатами серологического исследования с количественным определением специфических Ig М и Ig G.

Комплексный анализ совокупности анамнестических и клинико-лабораторных данных обследования беременных с выявлением основных критериев оценки риска развития врожденного токсоплазмоза позволяет определить показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза.

Апробация и реализация работы.

профилактика» (СПб., 2000), научно-практической конференции «Социальная педиатрия. Проблемы, поиски решения» (СПб., 2000), первой международной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии» (Томск, 2001), 9-й международной конференции «Новые технологии в медицине и экологии» (Ялта, 2001), Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (СПб., 2001).

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность клиники инфекционных болезней Российской Военно-медицинской академии, использованы . при подготовке «Методических указаний по этиологии, патогенезу, клинике, лечению, диагностике, эпидемиологии и профилактике токсоплазмоза» (СПб, 2001), применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 162 страницах, состоит из введения, восьми глав, выводов и практических рекомендаций. Основные положения иллюстрированы 27 таблицами и 16 диаграммами. Список литературы включает 212 источников, в том числе 176 зарубежных.

Материалы и методы исследований.

В период 1997-2000 г. в Центре диагностики и лечения токсоплазмоза кафедры инфекционных болезней Российской Военно-медицинской академии (начальник кафедры - член-корреспондент РАМН, профессор Ю.В. Лобзин) наблюдались 360 женщин с различными сроками беременности. Средний возраст беременных на момент обследования составлял 24,4 + 3,26 года. Большинство обследованных являлись жителями Санкт-Петербурга и его ближайших пригородов.

Основанием для обследования и последующего наблюдения являлся факт обнаружения в сыворотке крови пациентов антител к Toxoplasma gondii классов Ig М и/или Ig G (далее - lg M-tox, Ig G-tox, соответственно).

Для решения поставленных задач использовались клинико-эпидемиологический, серологический и инструментальные методы.

При первичном осмотре и взятии под наблюдение в Центре диагностики и лечения токсоплазмоза проводился тщательный сбор эпидемиологического анамнеза, данных о течении настоящей беременности с целью выявления возможных факторов инфицирования, а также вероятной давности заражения гоксоплазмами. Особое внимание уделялось выявлению признаков острого манифестного токсоплазмоза во время беременности и в предшествующие шесть месяцев (субфебрилитет, признаки интоксикации, полилимфаденит, диарейный синдром, артралгии, миалгии, патология органа зрения). Выявление гиперчувствительности к антигенам Т. gondii проводилось по результатам внутрикожной пробы с токсоплазмином (препарат производства

Одесского завода бактерийных препаратов) в разведении 1:10. Тщательно изучались временные показатели: сроки беременности при первой явке в женскую консультацию (ЖК), при постановке на учет в ЖК и Центре токсоплазмоза, первичном и повторных инструментальных и лабораторных исследованиях.

У 260 обследованных беременных, составивших группу изучения (ГИ), серологические исследования (количественное определение антител Ig M-tox и Ig G-tox методом ИФА с использованием коммерческой тест-системы «F.Hoffmann-La Roche») проводились на базе «Городского диагностического центра (вирусологического)» (главный врач - канд. мед. наук С.С. Вашукова). Пороговым уровнем Ig M-tox считалась величина экстинции 100 %, показатель более 170 % рассматривался как критерий «свежего» заражения. Концентрации специфических Ig G более 6 МЕ/мл считали положительными (менее 100 МЕ/мл - низкими, 100 МЕ/мл и более - высокими).

У 100 обследованных беременных, составивших группу сравнения (ГС), первичное исследование сыворотки крови на наличие антител класса Ig М к токсоплазмам проводилось качественным методом (тест-системы ООО «Вектор-Бест» и «LabSystems»). В остальном объем исследований не отличался от такового в группе изучения.

Всем беременным в ЖК не менее двух раз проводилось ультразвуковое исследование плода (в 9-10 и 28-30 недель) и органов брюшной полости.

Новорожденным от матерей, получавших медикаментозную профилактику врожденного токсоплазмоза во время беременности, в первую неделю жизни проводились нейросонография, исследование крови с количественным определением специфических антител к токсоплазмам. При необходимости серологическое исследование выполнялось повторно, с интерв&чом 4-5 недель. Не позднее 3 месяцев после рождения всех детей осматривал невропатолог, в течение первого полугодия жизни - офтальмолог.

Помимо исследований, предусмотренных планом работы, проводились и другие мероприятия по наблюдению за беременными и детьми- в возрасте до одного года, установленные руководящими документами МЗ РФ и Комитетом по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга.

Все результаты исследований фиксировались в специально разработанных блок-каргах, с использованием маркировки, позволявшей вносить материал в электронные таблицы.

На этапе сбора информации учет входящих данных проводился в «истинных» единицах измерения (мм, см, ЕД/мл, %, число случаев и т.д.).

Статистическая обработка данных и их графическое отображение проведено на персональном компьютере IBM Pentium - И в операционной системе Windovvs-98 с использоьанием приложений MS Office 2000 (Word, Excel) и Statgraphics pro Win 3.0.

Для решения поставленных задач использовались: многофакторный корреляционный анализ, дискриминантный, регрессионный, канонический и

модификации кластерного анализа, а также программы системного математического моделирования. Критический уровень достоверности соответствовал р < 0,05.

Таблица 1.

Общее количество основных проведенных исследований__

Наименование исследования Количество

1. Серологические исследования на токсоплазмоз

(ИФА ^ М-Гох, ^ 0-1ох) всего, 1478

в том числе:

- у беременных 1040

- у новорожденных 438

2. Вну грикожная проба с токсоплазмином 80

3. Ультразвуковые исследования всего, 555

в том числе:

- органов брюшной полости у беременных 160

- плода 395

4. Нейросонография у новорожденных 276

Всего 2389

Основные результаты исследования и их обсуждение.

Проанализированы данные об основных факторах заражения токсоплазмами (контакт с кошками и употребление недостаточно термически обработанных мясных продуктов), сроках гестации .■ при проведении обследования, а также результаты серологических исследований беременных на наличие специфических иммуноглобулинов ^ М (качественно и в процентах экстинции) и ^ в (количественно, в МЕ/мл).

Результаты первичного обследования беременных, проведенного с тщательным выяснением наличия, длительности и интенсивности воздействия факторов риска заражения токсоплазмами, оценкой клинических проявлений токсоплазмоза, определением специфических антител к токсоплазмам классов ^Ми^С позволили установить ряд фактов, имеющих важное значение для оценки риска развития врожденного токсоплазмоза и определения показаний к проведению его медикаментозной профилактики.

Половина всех беременных женщин (51 %) становится на учет в ЖК позже десятой недели гестации. В трех случаях из четырех первичное обследование на токсоплазмоз проводится достаточно поздно (средний срок 14,2 недели), что, вероятно, связано как с отсутствием информированности беременных о существовании врожденного токсоплазмоза, так и отсутствием обследования на токсоплазмоз в перечне обязательных и связанной с этим низкой настороженностью акушеров-гинекологов.

В целом, до 10 % женщин имеют многолетнюю возможность инфицироваться токсоплазмами до беременности, и, следовательно, низкую вероятность заражения во время беременности. От 3 % до 7 % женщин (в среднем 4,4 %) указывают в анамнезе сведения, позволяющие считать, что заражение произошло во время данной беременности и относить их к 1руппе высокого риска по развитию ВТ у плода.

Подавляющее большинство беременных не имеют з анамнезе четко очерченных данных, которые могли бы в достаточной степени способствовать решению вопроса о давности инфицирования токсоплазмами; 25,3 % беременных вообще отрицают наличие возможности заражения.

Острый токсоплазмоз у беременных в 83,3 % случаев не сопровождается клинически значимыми изменениями состояния здоровья женщины. Этот показатель значительно превышает таковой при отсутствии беременности и, вероятно, отражает общую стимуляцию толерантности организма во время беременности.

Частота манифестных форм токсоплазмоза составляет 4,7 % от числа обследованных, причем беременные с манифестной формой острого токсоплазмоза составляют 16,7 % от числа всех лиц с доказанными лабораторными признаками недавнего заражения.

В целом, острый манифестный токсоплазмоз у беременных характеризуется постепенным началом, при котором первыми признаками заболевания являются увеличение и умеренная болезненность периферических лимфатических узлов. Проявления лимфаденита в половине случаев наблюдаются более чем в одной анатомической области в сочетании с повышением температуры тела до субфебрильных цифр, сохраняющимся в течение 3-5 дней. Наиболее постоянным признаком поражения лимфатического аппарата является мезаденит, обнаруженный у всех пациентов. В 100 % случаев документировано увеличение печени (по данным УЗИ), в половине случаев сочетавшееся с увеличением селезенки.

Корреляционный анализ выявил, что в группе изучения величина экстинции М4ох тесно связана с фактом употребления недостаточно термически обработанных мясных продуктов (НТОМ) в течение последнего года (р=0,001), а концентрация ^ вЧох положительно коррелирует с длительным контактом с кошками (р=0,03).

Установлено, что в группе сравнения наблюдается отрицательная корреляционная связь между фактом выявления ^ МЧох и употреблением НТОМ на протяжении последнего года (р=0,003), а также положительная корреляционная связь между концентрацией ^ С-Юх и длительным употреблением НТОМ. При этом корреляционные связи между контактом с кошками и серологическими показателями отсутствуют (в отличие от пациентов группы изучения).

Эти факты (антитела различных классов коррелируют по-разному с эпидемиологическими факторами в группах обследованных) заставляют

рассматривать факторы риска заражении комплексно и выделять группы риска заражения в зависимости от частоты и интенсивности их воздействия.

Группу высокого риска составляют пациенты, указавшие на контакт с кошками и одновременное употребление НТОМ продолжительностью менее одного года не реже I раза в месяц до настоящей беременности; группу низкого риска - пациенты с наличием указанных факторов риска заражения гоксоплазмами длительностью более 1 года любой интенсивности; группу неопределенного риска - обследованные, указавшие на наличие в анамнезе либо только одного фактора, либо двух, но разной продолжительности и/или интенсивности; группу «отрицательного» эпиданамнеза - пациенты, отрицавшие наличие изучаемых факторов риска заражения.

Наибольшие величины ^ М-(ох и концентрации ^ С-(ох наблюдаются у пациентов группы высокого риска инфицирования и являются достоверно более высокими (р-0,003 и р-0,002) в сравнении с группами низкого и неопределенного риска заражения, что подтверждает ценность тщательного выяснения эпиданамнеза для выявления случаев «свежего» инфицирования.

Об этом же свидетельствует наличие статистически достоверных различий в частоте выявления ^ М4ох у лиц из группы высокого риска недавнего заражения токсоплазмами по сравнению с группой неопределенного риска (на уровне более 90 %, р=0,053). Эти различия еще более значимы при сравнении частоты обнаружения М4ох в группах высокого и низкого риска с достоверностью более 99 %.

При этом наиболее близкие значения экстинции М-1ох и концентрации 04ох выявлены в группах высокого риска и отрицавших заражение, а также в паре «неопределенный риск» и « низкий риск», причем изученные показатели в последних двух группах не различаются статистически (р=0Д8). Эти данные, вероятно, отражают не всегда адекватную самооценку риска заражения беременными.

Наличие тесной отрицательной связи между сроками первичного обследования и фактом выявления ^ М-Юх при исследованиях с использованием показателя экстинции свидетельствует о том, что с ростом срока гестации реже выявляются маркеры недавнего заражения. Важно и то, что с увеличением срока первичного серологического обследования уменьшается доля лиц с высокими показателями экстинции ^ М-Юх. Это может означать, что выявление относительно низких количеств ^ М-Юх (100— 170 % экстинции) при исследовании позже 10 недели беременности должно значительно увеличивать необходимость повторного исследования для оценки динамики специфических антител.

Больше всего пациентов с серологическими признаками острого токсоплазмоза выявлено при сроках обследования позже 10 недели гестации в группе неопределенного риска заражения (11 случаев из 21 - 52,4 %). При этом, 85,7 % (18 из 21) всех случаев доказанного «свежего» заражения приходятся на обследованных до 16 недели гестации, причем 15 из этих

наблюдений (83,3 %) зарегистрированы в группе неопределенного риска и у лиц, отрицавших возможность заражения. Среди пациентов группы сравнения ^ М4ох также чаще обнаружены при сроках обследования позже 10 недели гестации в группе неопределенного риска заражения и среди лиц, отрицавших наличие факторов заражения (28 человек из 39,71,8 %).

Анализ полученных данных показывает отсутствие корреляции между сроками гестации на момент обследования и концентрацией ^ 04ох, а также наличие достоверных различий в частоте выявления «высоких» концентраций ^ О-Юх (> 100 МЕ/мл) в разные сроки беременности. Такие концентрации чаще наблюдаются при обследовании в поздние сроки гестации, что связано с особенностями динамики ^ 04ох при остром токсоплазмозе.

Результаты других применявшихся методов исследования (сонография, внутрикожная проба с токсоплазмином) показывают свою низкую информативность как критерии риска развития ВТ в силу «монотонности» результатов (сонография - без патологии, внутрикожная проба - как правило, отрицательная).

Исходя из результатов, полученных при комплексном первичном обследовании пациентов, проведено математическое моделирование с использованием регрессионного и дискриминантного анализов для стандартизированных и нестандартизированных исходных данных.

Установлено, что при проведении первичного обследования до 10 недели беременности, основное значение для оценки риска развития ВТ имеет отсутствие специфических иммуноглобулинов ^ М (^ М4ох менее 100 % экстинции) при наличии специфических ^ О безотносительно к их количеству (дискриминантная модель, учитывающая только факт наличия или отсутствия антител, прогнозировала 70,1 % всех заключений).

Дискриминантная модель, построенная с учетом величины М-Юх и концентрации [д в^ох, обеспечивает 76 % правильного прогноза.

Анализ полученных данных с распределением пациентов по срокам гестации на момент обследования, группам риска заражения токсоплазмами, величинам экстинции ^ М-Юх и концентрациям (Мох положены в основу ранжирования (стандартизации) изучаемых критериев риска развития ВТ.

Регрессионный анализ, выполненный с учетом ранжирования показывает, что наибольшее влияние на принятие решения о риске развития ВТ при однократном обследовании имеют данные эпидемиологического анамнеза, концентрация 1ц ОЧох и сроки первичного обследования (89,4 % всей вариабельности решений).

Внесение в модель стандартизированных показателей (рангов), характеризующих величину специфических антител, срок гестации и эпиданамнез, приводит к значительному улучшению качества прогноза. Прогностическая модель описывает 91,65 % всей совокупности заключений.

Компьютерная обработка данных позволяет сделать важный практический вывод: раннее обследование беременных (до 10-й недели

гестаиии) с применением методик количественной оценки специфических антител к Т. gondii и учетом эпиданамнеза - необходимое условие для принятия сзоеврсменного правильного решения о сроках инфицирования токсоплазмами и, соответственно, разработки тактики наблюдения и определения показаний к проведению медикаментозной профилактики ВТ (табл. ?.).

Результаты исследования показывают, что при первичном обследовании позже 10-й недели беременности резко возрастает число пациентов, в отношении которых не может быть принято однозначное решение (табл. 3).

Возможности прогноза риска развития ВТ при проведении серологического исследования на Ig М качественными методами (положительно-отрицательно) значительно меньше. Прогностическая модель с использованием всех данных позволяет достичь корректного описания 62,75 % заключений на уровне достоверности 95 %.

Применение стандартизированных данных несколько улучшает возможности прогноза и доводит его точность до 74,1 %, что, однако, намного меньше, чем в группе изучения.

При обследовании позже 10 недели гестации число клинических ситуаций, когда может быть принято определенное решение на основании однократного обследования ограничено группами серонегативных пациентов, лицами с отсутствием Ig M-tox и высоким риском заражения во время беременности, а также пациентами с явными серологическими признаками острого токсоплазмоза (экстинция lg M-tox выше 170 %).

Предложенная прогностическая модель для группы изучения адекватна в 91,65 % случаев, для группы сравнения - в 74,1 % при проведении раннего исследования и значительно менее адекватна при поздних сроках обследования (76,4 % и 53,4 %, соответственно).

Основная причина отсутствия абсолютной точности модели даже при ранних сроках обследования состоит в том, что большинство обследованных не могут быть отнесены в группу высокого или низкого риска заражения в силу неопределенности данных анамнеза, либо полного отрицания возможности заражения. Этот факт находит свое подтверждение в том, что для пациентов с установленным эпидемиологическим риском (высокий, низкий) дискриминантные модели обеспечивают 97,4 % правильных результатов на уровне достоверности 95 %.

Возможность уменьшить число лиц с неопределенным эпиданамнезом представляется маловероятной в саду субъективности оценки. Вместе с тем, учет данных анамнеза играет достаточно большую роль при проведении повторных исследований.

Таблица 2.

Алгоритм оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам

первичного комплексного обследования _(обследование проведено в сроке гестации до 10 недель)_

Характеристика специфических антител Риск заражения токсоплазмами по данным эпиданамнеза Инфицирование по отношению к сроку беременности — Риск развития ВТ, врачебная тактика

М4ох (качественно или % экстинции) ^ 0-(ох (МЕ/'мл)

«-» или менее 100 % «-» Различный Нет заражения Серологический мониторинг в течение беременности

< 100 Различный беременности Риск отсутствует

100 и > Различный До беременности Риск отсутствует

«+» «-» Различный Не определено Повторить исследование

<100 Различный Не определено Повторить исследование

100 и > Различный Не определено Повторить исследование

100-170% «-» Различный Не определено Повторить исследование

< 100 Различный Не определено Повторить исследование

100 и > Высокий, неопределенный, отрицательный Не определено Повторить исследование

100 и > Низкий беременности Риск отсутствует

более 170% «-» Различный Во время беременности Высокий риск, медикаментозная профилактика

< 100 Различный Не определено Повторить исследование

100 и > Высокий Во время беременности Высокий риск, медикаментозная профилактика

Неопределенный, отрицательный Не определено Повторить исследование

Низкий . До оеременности Риск отсутствует

Таблица 3.

Алгоритм оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам первичного комплексного обследования (обследование проведено в сроке гестации более 10 недель)

1 Характеристика ! || специфических | антител 1 Риск заражения токсоплазмами по • данным эпиданамнеза Инфицирование по отношению к сроку беременности В Риск развития | ВТ, врачебная | тактика |

|| ^ М-Юх ! (качест- | венно или % [ экстинции) ^ О-Юх (МЕ/мл)

«-» или менее 100 % «-» Различный Нет заражения Серологический мониторинг в течение беременности

Положительные Низкий, неопределенный, отрицательный Не определено Повторить исследование

Высокий Во время беременности Высокий риск, медикаментозная профилактика

«+» или 100-170% «-» Различный Не определено Повторить исследование

Положительные Различный Не определено Повторить исследование

более 170 % Различные Различный Во время беременности Высокий риск, медикаментозная профилактика

Результаты собственного исследования показывают, что у беременных, обследованных на антитела к токсоплазмам количественными методиками до 10-й недели беременности, в 98,4 % случаев окончательное решение о вероятности заражения до или во время настоящей беремешюсти принято уже после первичного обследования. В то же время, при обследовании позже 10-й недели такая возможность реализуется только у 10,7 % беременных, что достоверно меньше, чем при раннем обследовании (р-0,002).

В группе сравнения прослеживается та же тенденция: прогнозирование давности заражения при обследовании в ранние сроки значительно более надежно (окончательное решение при обследовании в ранние сроки - в 56 % случаев, в поздние - в 9,3 % случаев, р = 0,003).

При проведении однократного первичного обследования я сроке беременности до 10 недель выделены 4 группы пациентов (с учетом данных эпиданамнеза).

Первая iруппа — инфицирование Т. gondii до беременности:

а) беременные с отсутствием Ig M-tox, положительными Ig G-tox при различном риске заражения;

б) беременные с величиной экстинции Ig M-tox более 100 %, концентрацией Ig G-tox более 100 МЕ/мл и низким эпидемиологическим риском заражения.

Вторая группа - инфицирование Т. gondii во время данной беременности: беременные с величиной Ig M-tox более 170 %, концентрацией Ig G-tox более 100 МЕ/мл и высоким эпидемиологическим риском инфицирования.

Третья группа - инфицирование Т. gondii отсутствует: беременные с отрицательными результатами исследований на Ig M-tox и Ig G-tox.

Четвертая группа - пациенты с другими сочетаниями результатов серологического обследования и данных эпидемиологического анамнеза, что является показанием к проведению исследования в динамике.

При первичном обследовании беременных позже 10 недели по результатам однократного серологического исследования выделить группу пациентов с заражением до беременности не представляется возможным. В то же время, при величинах экстинции Ig M-tox более 170 % и любых концентрациях Ig G-tox (независимо от риска инфицирования), а также при отрицательных Ig M-tox (менее 100 % экстинции) и высоком риске заражения (независимо от концентрации Ig G-tox) пациенты должны рассматриваться как заболевшие острым токсоплазмозом во время данной беременности. Серонегативные пациенты рассматриваются как неинфицированные и подлежат серологическому мониторингу. Во всех остальных случаях необходимо повторное исследование, результаты которого позволяют конкретизировать заключение о давности заражения относительно срока беременности.

Результаты анализа показывают, что в случаях качественного определения Ig M-tox при первичном обследовании, проведение повторного исследования той же методикой не целесообразно.

При повторных серологических исследованиях в группе низкого риска инфицирования у всех Ig М-положйтельных пациентов наблюдается отсутствие динамики или снижение величины экстинции Ig M-tox в сочетании со снижением концентрации Ig G-tox. Для пациентов группы высокого риска заражения характерен рост Ig M-tox, сопровождающийся различной динамикой Ig G-tox. В группах неопределенного риска и «отрицательного» анамнеза наблюдается разнообразная динамика специфических антител.

Таблица 4.

Алгоритм оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам серологического мониторинга _(первичное обследование проведено до 10-й недели беременности) _

18 М-Шх 1ёв-к>х Риск заражения Первичное заключение Динамика антител Окончательное заключение

18 м 18 О

| < 100 1 «-» Различный Нет заражения Серологический мониторинг в течение беременности

«+» Различный Заражение до беременности Исследование не проводится Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

100170 % Различный Повторить исследование | или | или = Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

| или = Нет заражения. Серологический мониторинг в течение беременности

<100 МЕ/мл Различный Повторить исследование 1 или Различная Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

п = ИЛИ Т Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

100 МЕ/мл и> Высокий, неопределенный, отрицательный Повторить исследование = тт Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

Другие сочетания Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

Низкий Заражение до беременности Исследование не проводится Наблюдения и лечения не требуется

Окончание таблицы 4.

1 н м- [ ¡ох к>х Риск заражения Первичное заключение Динамика антител Окончательное заключение

> 170 % «-» Различный Заражение во время беременности Исследование не проводится Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

< 100 МЕ/мл Различный Повторить исследование 1 или = | или = Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

| или = тт Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

100 МЕ/мл и > Высокий Заражение во время беременности Исследование не проводится Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

Неопределенный, отрицательный Повторить исследование | или = 4 или = Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

| или = тт Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика. 1

Низкий Заражение до беременности Исследование не проводится Наблюдения и лечения не требуется |

Примечание: | (I) - роет (снижение) на 6-9 %; || (||) - рост (снижение) наЮ % и более; = динамика в пределах + 5%.

Ig М-Юх - в процентах экстинции, О-Юх - в .МЕ/мл.

Таблица 5.

Алгоритм оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам серологического мониторинга _(первичное обследование проведено после 10-й недели беременности) _

18 М -Юх -Юх Риск заражения Первичное заключение Динамика антител Окончательное заключение

1§М |

< 100 % Различный Нет заражения Серологический мониторинг в течение беременности

«+» Высокий Заражение во время беременности Исследование не проводится Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

Низкий, неопределенный, отрицательный Повторить исследование Исследование не проводит -ся тт Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

| или | или Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

100170 % Различный Повторить исследование | или = Т или Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

4 или = = Нет заражения. Серологический мониторинг в течение беременности

«+» Различный Повторить исследование ИЛИ = = или тт Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

Другие сочетания Заражение до беременности. Наблюдения и лечения не требуется.

Окончание таблицы 5.

18 М

-Юх

170%

1вО

4ох

Различные

Примечание:| (

Риск заражения

Различный

Первичное заключение

Заражение во

время беременности

Динамика антител

Исследование не проводится

Окончательное заключение

Заражение во время беременности. Медикаментозная профилактика.

) - рост (снижение) на 6-9 %; |Т Ш) - рост (снижение) на 10 % и более; = динамика в пределах + 5%.

М-Юх - в процентах экстинции, 1ц О-Шх - в МЕ/мл.

*о

Результаты статистической обработки данных, полученных при проведении серологического мониторинга, показали, что в 95 % случаев критериями оценки риска развития врожденного токсоплазмоза являются:

- срок беременности при первичном обследовании;

- группа риска заражения по данным эпиданамнеза;

- концентрация Ig G-tox при первичном обследовании;

- величина экстинции Ig M-tox при первичном обследовании;

- динамика Ig G-tox.

Полученные математические модели для удобства использования в практической деятельности были преобразованы в «Алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам серологического мониторинга» (табл. 4, 5).

Таким образом, показаниями к проведению медикаментозной профилактики ВТ во время беременности являются ситуации, когда при первичном обследовании в сроке беременности до 10 недель:

1. Обнаружены величины Ig M-tox более 170 %, концентрация Ig G-tox составляет 100 МЕ/мл и более при высоком эпидемиологическом риске инфицирования.

2. Обнаружены величины экстинции Ig M-tox более 170 %, концентрация Ig G-tox - менее 100 МЕ/мл (при различном риске инфицирования) или концентрация Ig G-tox 100 МЕ/мл и более (при неопределенном и отрицательном риске инфицирования), а в динамике наблюдается рост величины экстинции Ig M-tox или концентрации Ig G-tox на 10 % и более.

3. Обнаружены величины Ig M-tox 100-170 %, концентрация Ig G-tox составляет менее 100 МЕ/мл (при различном риске Инфицирования), а в динамике наблюдается нарастание Ig M-tox на 10 % и более.

4. Обнаружены величины Ig M-tox 100-170 %, концентрация Ig G-tox составляет более 100 МЕ/мл (при высоком, неопределенном и отрицательном риске инфицирования), а в динамике наблюдается рост концентрации Ig G-tox на 10 % и более при отсутствии динамики Ig M-tox.

В случаях проведения первичного обследования позже 10 недели гестации показаниями к медикаментозной профилактике ВТ являются:

1. Выявление величины экстинции Ig M-tox более 170 % при различной концентрации Ig G-tox и различном риске заражения.

2. Выявление величины экстинции Ig M-tox 100-170 % при различной концентрации Ig G-tox и различном риске заражения, если в динамике наблюдается рост Ig M-tox и/или нарастание концентрации Ig G-tox на 10 % и более.

3. Выявление величины экстинции Ig M-tox менее 100 % при любой концентрации Ig G-tox и высоком риске заражения.

4. Выявление величины экстинции ig M-tox менее 100 % при любой концентрации Ig G-tox, неопределенном, отрицательном и низком рискс

заражения, если в динамике наблюдается нарастание концентрации lg G-tox на 10 % и более.

Медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза проводилась после 16 недели беременности препаратом Spiramycin («Ровачицин<>, производитель - «Rhone Poulenc Rorer», Франция) перорально в суточной дозе 3-9 млн ЕД, продолжительность курса аг 10 дней до 6 недель.

Оценку эффективности медикаментозной профилактики ВТ проводили по результатам комплексного обследования детей, включенных в исследование.

При обследовании в раннем неонатальном периоде, первичном осмотре невропатолога (в возрасте 1 мес.), офтальмолога (в возрасте 6 мес.) ни у одного из детей не обнаружено клинических проявлений ВТ. По данным нейросонографии, проведенной у 75 % наблюдаемых новорожденных, ни в одном случае не было выявлено кист или кальцификатов, считающихся характерными для ВТ. Эти изменения отсутствуют и у детей, катамнез которых прослежен на протяжении трех лет жизни.

При проведении серологического исследования в первую неделю жизни на Ig M-tox и Ig G-tox количественным методом ни у одного из детей, рожденных матерями, получившими медикаментозную профилактику ВТ, не обнаружены величины экстинции Ig M-tox выше 100 %. У всех выявлены специфические Ig G в различных концентрациях (от 39,4 МЕ/мл до 214,3 МЕ/мл), корреляция между концентрациями Ig G-tox у матери и ребенка отсутствует (р=0,22). Это связано с тем, что сроки беременности в момент обследования значительно варьировали, а исследований в последние 4 недели беременности не проводилось. Данное положение подтверждается тем, что коэффициент корреляции между концентрациями Ig G-tox у матерей, обследованных позже 30-й недели беременности, и соответствующими показателями их детей, заметно ниже (р=0,11).

Во всех случаях при исследовании Ig G-tox в возрасте 1-2 мес. концентрация антител этого класса снижалась не менее чем на 40 % (в среднем на 46,4 %), что является дополнительным признаком отсутствия внутриутробного инфицирования токсоплазмами.

В консультативно-диагностических центрах города обследовано (с оценкой неврологического и офтальмологического статусов, результатов нейросонографии и ЭЭГ) 18 детей в возрасте 2-3 лет, родившихся от матерей с серологическими признаками заражения токсоплазмами во время беременности (экстииция Ig M-tox > 170 %).

Обследование показало, что физическое, нервно-психическое развитие обследованных детей, показатели нейросонографии и ЭЭГ не отличались от возрастной нормы, клинические признаки ВТ отсутствовали.

Таким образом, ни в одном случае по результатам наблюдения продолжительностью до трех лет не выявлено клинико-лабораторных и инструментальных признаков врожденного токсоплазмоза.

Выводы.

1. Для определения риска развития врожденного токсоплазмоза при первичном обследовании беременных в сроке до 10 недель гестации наиболее информативными являются данные эпиданамнеза (возможность заражения во время беременности) и результаты количественного определения Ig М и lg G к Т. gondii в сыворотке крови (точность прогноза 91,65 %, при качественном определении Ig М - 74,1 %, р-0,001).

2. Для определения риска развития врожденного токсоплазмоза при первичном обследовании беременных позже 10 недели гестации необходима оценка динамики специфических антител (точность прогноза при однократном исследовании - 76,4 %, при оценке в динамике - 94,7 %, р=0,001).

3. Традиционно применяемые для оценки риска развития врожденного токсоплазмоза методы исследования беременной и плода (клинические, УЗИ плода, внутрикожная проба с токсоплазмином) имеют вспомогательное значение (вклад в прогностические модели менее 1 %).

4. Разработанные «Алгоритмы оценки риска развития врозкденного токсоплазмоза», основанные на комплексном анализе результатов обследования беременных, позволяют с высокой степенью достоверности оценить риск развития врожденного токсоплазмоза в различных клинических ситуациях и определить врачебную тактику.

5. Медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза проводится в случаях, когда в результате применения «Алгоритмов оценки риска развития врожденного токсоплазмоза» доказано, что заражение произошло во время данной беременности. Основными показаниями к ее назначению являются высокие величины экстинции Ig M-tox (более 170 %), нарастание уровня специфических антител в динамике на 10 % и более, высокий риск заражения токсоплазмами во время беременности.

6. В результате катамнестического наблюдения (продолжительностью до трех лет) за детьми, родившимися от матерей, включенных в исследование, не было выявлено клинико-лабораторных и инструментальных признаков врожденного токсоплазмоза, что свидетельствует о высокой достоверности использованных «Алгоритмов оценки риска развития врожденного токсоплазмоза» и эффективности проводимой медикаментозной профилактики этого заболевания.

Практические рекомендации.

Обследование беременных для оценки риска развития врожденного токсоплазмоза следует проводить немедленно после принятия решения о сохранении беременности. Оно должно быть комплексным и включать оценку срока гестации, тщательное изучение эпиданамнеза и адекватные серологические исследования.

По результатам изучения эпиданамнеза беременные должны быть отнесены к определенным группам риска заражения токсоплазмамн во время беременности. Следует учитывать, что женщины, отрицающие возможность заражения, не всегда адеквапю оценивают риск инфицирования и возможность случайного заражения.

Серологическое обследование следует проводить в максимально ранние сроки беременности с использованием количественного учета результатов иммуноферментного анализа на коммерческих тест-системах (титры антител, величина экстинции, ЕД/мл).

Вся совокупность полученных результатов должна быть проанализирована с использованием «Алгоритмов оценки риска развития врожденного токсоплазмоза». Беременным с доказанным заражением токсоплазмамн во время данной беременности следует назначать медикаментозную профилактику.

Дети, родившиеся от матерей, получавших медикаментозную профилактику во время беременности, должны быть обследованы клинически и лабораторно (Ig M-tox и Ig G-tox количественным методом) в первую неделю жизни, при необходимости - повторно в возрасте 1-1,5 мес. для исключения врожденного токсоплазмоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Условия развитая врожденного токсоплазмоза //Материалы Всеросс. науч.-практич. конф. «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». -СПб., 2000. -С.40. (соавт. Лобзин Ю.В., Тимченко В.Н.)

2. Значение срока гестации при первичном обследовании в профилактике врожденного токсоплазмоза // Материалы Всеросс. науч.-практич. конф. «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». -СПб., 2000. -С. 57-58. (соавт. Тимченко В.Н.)

3. Применение статистических методов исследования в целях профилактики врожденного токсоплазмоза // Материалы Всеросс. науч.-практич. конф. «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей». -СПб., 2000. -С. 58. (соавт. Тимченко В.Н.)

4. Состояние здоровья детей, родившихся у матерей, инфицированных Toxoplasma gondii // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» - СПб., 2000. - С. 46. (соавт. - Бабаченко И.В.)

5. Возможности антенатальной диагностики врожденного токсоплазмоза // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» -СПб., 2000. -С. 144-145. (соавт. - Лобзин Ю.В., Тимченко В.Н.)

6. Риск развития врожденного токсоплазмоза // Материалы VI Российско-Итальянской научной конф. «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» -СПб., 2000. -С. 254. (соавт. - Тимченко В.Н.)

7. Социальные аспекты врожденного токсоплазмоза // Материалы науч.-практич. конф., посвящ. 60-летию со дня рождения проф. Н.Г. Веселова «Социальная педиатрия. Проблемы, поиски решения», МЗ РФ, СПбГПМА. -2000. -С. 65. (соавт. - Тимченко В.Н., Гербина Г.И.)

8. Медиаторы типов иммунного ответа и концентрации специфический антител у больных токсоплазмозом // Медицинская иммунология -2000. -Т.З, № 2. - С.214—215. (соавт. - Лобзин Ю.В, Васильев В.В.)

9. Проявления острого токсоплазмоза у иммунокомпетентных лиц в Северо-Западном регионе России // Материалы первой междунар. юбил. конфер., посвящ. 110-летию со дня открытия проф. К.Н. Виноградовым сибирской двуустки у человека' «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». -Томск., 2001. - С. 80. (соавт. - Лобзин Ю.В., Васильев В.В.)

Ю.Токсоплазмоз. // В кн. «Кошачьи болезни». -СПб.: ООО «Издательство «Пионер», М.: ООО «Издательство Астрель», ООО «Издательство АСТ», 2001. -С. 1-106. (соавт. - Лобзин Ю.В., Васильев В.В., Плотников К.П.)

11 .Токсоплазмоз беременных: достижения и нерешенные вопросы // Росс, медицинский журнал. -2001. -№ 3. -С. 37-39. (соавт. - Лобзин Ю.В., Тимченко В.Н.)

12.Токсоплазмоз у беременных//Росс, медицинский журнал.-2001. -№ 4. -С. 24-27. (соавт. - Лобзин Ю.В., Тимченко В.Н., Васильев В.В.)

13.Treatment of toxoplasmosis in patients without HIV-infection // New tech in medicine & ecology: 9-th intern. Confer. Vol. of abstr. & articles, -Yalta, Ukraine, 2001. -P. 129-130. (соавт. - Васильев В.В.)

14.Показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза // Материалы Всеросс. науч. конфер., посвящ. 125-летию со дня рождения проф. Н.К. Розенберга и. 105-летию кафедры инфекционных болезней Военно-мед. акад. «Клинические перспективы в инфектологии». -СПб., 2001.-С.42.

15.Особенности острого токсоплазмоза у беременных // Материалы Всеросс. науч. конференции, посвящ. 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней Военно-мед. акад. «Клинические перспективы в инфектологии». -СПб., 2001. —С.41—42.

16.Состояние нервной системы детей, родившихся от матерей, перенесших во время беременности острый токсоплазмоз (отдаленный катамнез) // Материалы Всеросс. науч. конфер., посвящ. 125-летию со дня рождения проф. Н.К. Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней Военно-мед. акад. «Клинические перспективы в инфектологии». -СПб., 2001. -С.40. (соавт. - Бабаченко И.В., Клименко В.А., Снегова Е.В.)

П.'Гоксонлазчоз к синдромосход!ше заболевания Н Материалы Всеросс. науч. конфер., посвящ. 125-летито со дня рождения проф. Н.К. Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней Военно-мед. акад. «Клинические перспективы в инфектологии». -СПб., 2001. -С.123. (соавт. - Лобзин Ю.В., Тимченко В Н., Вашукова С.С., Макарова Н.Г.)

18. Роль факторов заражения в профилактике врожденного токсоплазмоза // Материалы Всеросс. науч.-практич. конференции "Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей: патогенез, терапия, профилактика". -СПб., 2001. -С. 15. (соавт. - Лобзин Ю.В., Тимченко В.Н.).

Оглавление диссертации Васильева, Ирина Сергеевна :: 2002 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Вероятность трансплацентарной передачи токсоплазм

1.1 1 Инфицированность токсоплазмами лиц детородного возраста

1.1.2. Пути заражения и частота инфицирования токсоплазмами во время беременности, показатели передачи инфекции j р

1.2. Особенности клинических проявлений токсоплазмоза у 23 беременных

1.3. Методы выявления инфицированности токсоплазмами

1.3.1. Методы прямого выявления токсоплазм

1.3.2. Непрямые (серологические) методы исследований

1.4. Комплексная оценка риска развития врожденного 29 токсоплазмоза

1.5. Профилактика врожденного токсоплазмоза и ее 31 эффективность

ГЛАВА II. Материалы и методы исследований

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2. Основные методы исследований

2.3. Статистические методы исследований

ГЛАВА III. Результаты первичного обследования беременных

3.1. Оценка факторов риска заражения токсоплазмами во время беременности 41 3 1.1 Группа изучения 42 3.1.2. Группа сравнения

3.2. Клинические проявления токсоплазмоза у беременных 45 3.2.1. Острый токсоплазмоз

3.2.2. Хронический токсоплазмоз

3.3. Срок гестации при первичном обследовании

3.4. Результаты первичного обследования беременных

3.4.1. Специфические антитела в группе изучения относительно срока гестации

3.4.2. Специфические антитела в группе изучения относительно данных эпидемиологического анамнеза ^

3.4.3. Специфические антитела в группе сравнения относительно срока гестации 63 3.4 4. Специфические антитела в группе сравнения относительно данных эпидемиологического анамнеза ^

3 4 5 Результаты других методов исследования (УЗИ, внутрикожная проба с токсоплазмином) ^

3.5. Комплексная характеристика критериев риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам первичного 69 обследования

3 5 1 Группа изучения

3 5 2. Группа сравнения

3.6. Наиболее важные результаты первичного обследования 73 беременных

ГЛАВА IV. Критерии оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам первичного обследования 78 беременных

4.1. Прогностические модели для группы изучения

4.2. Прогностические модели для группы сравнения

4.3. Алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам первичного комплексного 89 обследования

ГЛАВА V. Результаты серологического мониторинга беременных 96 5.1. Распределение пациентов по срокам гестации и факторам риска заражения

5.2. Динамика специфических антител у пациентов группы 99 изучения

ГЛАВА VI. Критерии оценки риска развития врожденного токсоплазмоза по результатам серологического мониторинга

6.1. Моделирование прогноза

6.2. Комплексный алгоритм поиска решения

ГЛАВА VII. Показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза и ее эффективность (оценка состояния здоровья детей)

7.1. Определение показании к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза по результатам комплексного обследования беременных

7.2. Оценка состояния здоровья детей

ГЛАВА VIII. Обсуждение результатов исследования 119 Выводы 137 Практические рекомендации 139 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВТ - врожденный токсоплазмоз ВУИ - внутриутробные инфекции ЖК - женская консультация ИФА - иммуноферментный анализ

НТОМ - недостаточно термически обработанные мясные продукты

ПЛИ - показатель трансплацентарной передачи инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РСК - реакция связывания комплемента

Ig G-tox - специфические антитела класса Ig G к Т. gondii

Ig M-tox - специфические антитела класса Ig М к Т. gondii

Т gondii - Toxoplasma gondii

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Васильева, Ирина Сергеевна, автореферат

Актуальность. Проблема внутриутробных инфекций крайне сложна и многообразна. Одним из паразитарных заболеваний, возбудитель которого может передаваться трансплацентарно, является токсоплазмоз. Об актуальности проблемы свидетельствуют многочисленные публикации в периодической печати, а также монографии [12,23,64].

Важным фактором, обусловливающим интерес к профилактике врожденного токсоплазмоза (ВТ), является высокая частота инфицированное™ населения (от 20 % до 90 % в разных регионах), а также тот факт, что до 1 % женщин впервые инфицируется во время беременности [84].

Частота рождения детей с тяжелыми формами врожденного токсоплазмоза (менингоэнцефалит, хориоретинит, гидроцефалия) составляет 1 случай на 1000-10000 родов. Вместе с тем, адекватная медикаментозная профилактика заболевания в период беременности позволяет снизить этот показатель в два раза [115,116,118,125].

В последние годы в центре внимания находятся вопросы, связанные с оценкой частоты инфицированности беременных токсоплазмами; определением состояния здоровья детей, рожденных матерями, серопозитивными по отношению к Т. gondii в период беременности; изучением возможностей определения инфицированности плода в антенатальном периоде [47]; оценкой экономического ущерба в результате рождения детей с ВТ, а также обоснованием необходимости принятия государственных программ по профилактике врожденного токсоплазмоза. Показано, что введение в Финляндии национальной программы пролонгированного скрининга для определения вероятности рождения ребенка с ВТ позволяло бы экономить до 2,1 млн. долларов ежегодно [136].

Следует отметить, что, наряду с крупными достижениями, в проблеме профилактики врожденного токсоплазмоза существует ряд нерешенных вопросов.

Так, далеко не всегда возможно оценить реальный риск трансплацентарной передачи инфекции, поскольку результаты исследований, проведенных в различных регионах мира, неоднозначны [152].

Методы, используемые для выявления факта заражения во время данной беременности, нередко недостаточно чувствительны и специфичны, что обусловливает трудности оценки риска развития ВТ на основании результатов однократного исследования или исследования, проведенного одной методикой [22,43, 47, 54, 64, 92].

Разработанные в некоторых странах программы ведения беременных с целью профилактики врожденного токсоплазмоза (Австрия, Швейцария) не могут быть использованы в Российской Федерации из-за существенных различий в организации системы здравоохранения [139, 194].

Отечественные регламентирующие документы не содержат обоснованных рекомендаций по данной проблеме. Порядок обследования беременных на «внутриутробные инфекции» (ВУИ) в настоящее время не регламентирован руководящими документами. В каждом регионе обследование проводится в меру имеющихся возможностей. Вместе с тем, по данным А.П. Казанцева [11], важное значение в профилактике ВУИ имеют организационно-методические мероприятия (сроки, объем и кратность обследования, используемые методики, преемственность в интерпретации их результатов). i

По данным Ю.В. Лобзина и соавт. [21], в Санкт-Петербурге отмечены недостатки в тактике ведения беременных по профилактике ВТ. Наблюдается как гипо-, так и гипердиагностика, неадекватное назначение антибиотиков и химиопрепаратов, проведение необоснованных повторных исследований.

Из-за сложности диагностики и недостаточного объема обследования беременных и новорожденных до настоящего времени практически отсутствует ранняя регистрация врожденного токсоплазмоза, что не позволяет достоверно оценить его частоту в различных регионах страны. В значительной степени ограничивает проведение адекватной профилактики ВТ продолжающееся использование методик исследований, не отвечающих современным требованиям.

Таким образом, настоятельной необходимостью является совершенствование комплекса мероприятий, регламентирующих порядок обследования беременных на токсоплазмоз, интерпретацию результатов исследований, показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза.

Цель исследования - совершенствование профилактики врожденного токсоплазмоза на основании разработки алгоритмов оценки риска развития заболевания и научно обоснованных показаний к проведению его медикаментозной профилактики.

Задачи:

2. Разработать алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

3. Обосновать показания к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза.

4. Изучить катамнез детей, родившихся от матерей, инфицированных токсоплазмами.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка информативности различных методов исследований (клинико-эпидемиологических, серологических, инструментальных) в качестве критериев оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

Впервые обоснованы показания к проведению медикаментозной профилактики врожденного токсоплазмоза.

Практическая значимость.

Выявлены преимущества количественного определения специфических антител класса Ig М к Т gondii перед их качественной оценкой.

Определены основные критерии оценки риска развития врожденного токсоплазмоза (срок беременности при первичном обследовании; группа риска заражения по данным эпиданамнеза; величина экстинции специфических Ig М и концентрация Ig G при первичном обследовании; динамика Ig G), на основании которых разработаны доступные для широкого применения алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза.

Положения, выносимые на защиту.

Тактика ведения беременных, инфицированных токсоплазмами, определяется сроком гестации при первичном обследовании, вероятностью заражения во время беременности по данным эпиданамнеза и результатами серологического исследования с количественным определением специфических Ig М и Ig G.

Комплексный анализ совокупности анамнестических и клинико-лабора горных данных обследования беременных с выявлением основных критериев оценки риска развития врожденного токсоплазмоза позволяет определить показания к медикаментозной профилактике врожденного токсоплазмоза.

Апробация и реализация работы.

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей» (СПб., 2000), VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (СПб., 2000), научно-практической конференции «Социальная педиатрия. Проблемы, поиски решения» (СПб., 2000), первой международной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии» (Томск, 2001), 9-й международной конференции «Новые технологии в медицине и экологии» (Ялта, 2001), Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (СПб., 2001).

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность клиники инфекционных болезней Российской Военно-медицинской академии, использованы при подготовке «Методических указаний по этиологии, патогенезу, клинике, лечению, диагностике, эпидемиологии и профилактике токсоплазмоза» (СПб, 2001), применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Врожденный токсоплазмоз (риск развития, профилактика)"

ВЫВОДЫ

1. Для определения риска развития врожденного токсоплазмоза при первичном обследовании беременных в сроке до 10 недель гестации наиболее информативными являются данные эпиданамнеза (возможность заражения во время беременности) и результаты количественного определения Ig М и Ig G к Т. gondii в сыворотке крови (точность прогноза 91,65%, при качественном определении Ig М - 74, 1 %, р=0,001).

4. Разработанные «Алгоритмы оценки риска развития врожденного токсоплазмоза», основанные на комплексном анализе результатов обследования беременных, позволяют с высокой степенью достоверности оценить риск развития врожденного токсоплазмоза в различных клинических ситуациях и определить врачебную тактику.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

По результатам изучения эпиданамнеза беременные должны быть отнесены к определенным группам риска заражения токсоплазмами во время беременности. Следует учитывать, что женщины, отрицающие возможность заражения, не всегда адекватно оценивают риск инфицирования и возможность случайного заражения

Вся совокупность полученных результатов должна быть проанализирована с использованием «Алгоритмов оценки риска развития врожденного токсоплазмоза». Беременным с доказанным заражением токсоплазмами во время данной беременности следует назначать медикаментозную профилактику.

Дети, родившиеся от матерей, получавших медикаментозную профилактику во время беременности, должны быть обследованы клинически и лабораторно (Ig M-tox и Ig G-tox количественным методом) в первую неделю жизни, при необходимости - повторно в возрасте 1-1,5 мес для исключения врожденного токсоплазмоза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Васильева, Ирина Сергеевна

1. Алимов А.Г., Лукьянова Т.А., Акиншина Г.Т. Новый подход к ранней диагностике острого токсоплазмоза у детей // Педиатрия. -1996. -№ 6. -С. 43-45.

2. Антибактериальная терапия: Практ. рук. / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. -М: Фарммединфо, 2000. -189 с.

3. Бакулева Л.П., Лысенко А.Я., Асатова М.М. О системе мероприятий по профилактике врожденного токсоплазмоза // Акушерство и гинекология. -1983. -№6. С.46-48.

4. Буланьков Ю.И., Никитин А.Ф., Васильев В.В., Соловьев А.И. Классификация токсоплазмоза // Сб. науч. тр., посвящ. 80-летию каф. инф. болезней «Вопросы инфекционной патологии»: СПб., 1998.-С.121-126.

5. Васильев В.В. Клинические проявления острого токсоплазмоза у иммунокомпетентных лиц // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. науч. конф.: СПб., 1999. - С. 45-46.

6. Гайдамовичене Л.М., Йоцявичене А.П. Поражение нервной системы при токсоплазмозе. Вильнюс: Мокслас, 1989. -123 с.

7. Грачева Л.И. Проблема токсоплазмоза // Вестн. ветеренарии. -1998.-Х» 1.-С. 63-68.

8. Грачева Л.И., Гончаров Д.Б., Васильев С.Г. Современные методы диагностики токсоплазмоза // Актуальные вопросы медицинской паразитологии: Материалы юбил. науч. практ. конф., посвящ. 110-летию со дня рождения Е.НЛавловского: -СПб., 1994.-С.18.

9. Зверев Д.В., Авдеева О.Н., Попа А.В. Случай гемолитико-уремического синдрома у больной с приобретенным токсоплазмозом // Педиатрия. -1998. -№1. С. 96-97.

10. Казанцев А.П. Токсоплазмоз. Л.: Медицина, 1985.-168 с.

11. Казанцев А.П., Попова Н. И. Внутриутробные инфекционные заболевания и их профилактика. -Л.: Медицина, 1980. 232 с.

12. Калибердина А.Ф., Пономарева С.И. III Всесоюзный симпозиум по токсоплазмозу // Мед. паразитология и паразитарные болезни. -1989- № 6. -С.82-83.

13. Касаткина И.А., Байкоданова Г. Диагностика токсоплазмоза // Проблемы инфекционных болезней. -Алма-Ата, 1989.-С.179-183.

14. Колесникова-Тартынских Л.А. Значение токсоплазменной инфекции в патологии беременности и плода // Акушерство и гинекология. -1998.-№ 1.-С. 45-48.

15. Колесникова-Тартынских Л.А. Патология беременности и плода при токсоплазмозе // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997.-N» 3. -С. 55-58.

16. Колесникова-Тартынских Л.А. Роль токсоплазменной инфекции в этиологии бесплодия у женщин // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1998. -№ 6. С. 41-43.

17. Куприна Н.Н. К методике определения риска заражения токсоплазмой женщин детородного возраста // Науч. тр. Центр, ин-та усоверш. врачей. -М., 1986. Т.265. -С. 109-110.

18. Лукьянова Т.А. Серодиагностика токсоплазмоза методом ИФА у детей // Педиатрия. -1996. -№ 4. С.30-32.

19. Лобзин Ю.В., Буланьков Ю.И., Казанцев А.П., Васильев В.В. Перспективы изучения токсоплазмоза. // Инфекгология. Достижения и перспективы. Материалы юбил. науч. конф., посвящ. 100-летию первой в России каф. инфекционных болезней: СПб., 1996. - С.136-137.

20. Лобзин ЮВ, Буланьков ЮИ, Казанцев АП, Васильев В В Организация лечебно-диагностической помощи больным токсоплазмозом в Санкт-Петербурге // Военная наука юроду Материалы науч-практ конф - СПб,-1997 -Т 2 -С 112-113

21. Лобзин Ю В, Васильев В В Приобретенный токсоплазмоз критерии диагностики и принципы лечения // Рос мед журн -2001 -№ 2 -С 43-45

22. Лысенко А Я Токсоплазмоз М ЦОЛИУВ МЗ СССР, 198064 с

23. Махневич Е В, Андриуца К А Токсоплазмоз Клиника и диагностика//Здравоохранение -1989 -№3 -С 56-60

24. Мельник М Н, Григоращенко А Е , Богданюк Л С К вопросу о врожденном токсоплазмозе, его социальном значении и организации мероприятий по предупреждению // Второй всесоюз симп по токсоплазмозу Итоги изучения токсоплазмоза Тез докл -М, 1976 -С 110-115

25. О выявлении и профилактике токсоплазмоза в г Москве Метод рек №50 М, 1999 -43 с

26. Пап А Г , Гутман Л Б , Чиркова Л А Клиника, диагностика и терапия токсоплазмоза у беременных женщин // Второй всесоюз симп по токсоплазмозу Итоги изучения токсоплазмоза Тезисы докл -М , 1976 -С 45-46

27. Проблема токсоплазмоза / Под ред ДН Засухина -М Медицина, 1980 -310с

28. Рахманова А Г, Пригожина В К , Веровая А В , Каменцева А Н Диагностика токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции Материалы науч-практ конф -СПб,- 1997 С 109-110

29. Руководство по инфекционным болезням / Под ред Ю В Лобзина -СПб Фолиант, 2000 С 614-626i

30. Скоромец (Шумилина) АП Инфекционные поражения нервной системы у новорожденных Автореф дис д-ра мед наук СПб - 2001 -70 с

31. Судьбин А В, Лысенко А Я Моделирование частоты врожденного токсоплазмоза (Сообщ первое) // Мед паразитология и паразитар болезни1987 -№6 -С 27-31

32. Судьбин А В , Лысенко А Я Моделирование частоты врожденного токсоплазмоза (Сообщ второе) // Мед паразитология и паразитар болезни1988 -№1 -С 38-43

33. Султанов Г В , Саидов М С Внутриутробные зоонозные инфекции в Дагестане//Журн микробиологии, эпидемиологии и иммунологии-1998 -№ 4 -С 33-36

34. Токсоплазмоз / Под ред Лобзина Ю В и Никитина А Ф, ВМедА -СПб Б и , 1998 14 с

35. Филлипова-Нутрихина 3 Л, Шевкунова Е А Врожденный токсоплазмоз и его социально-экономическое значение // Педиатрия -1989, № 2 -С 96-100

36. Abdalla К F , el-Fakahany A F , Arafa M A, Salama M M Congenital toxoplasmosis among premature infants with different clinical pictures in Saudi Arabia //J Egypt Soc Parasitol -1994 -Vol 24, № 3 -P 643-648

37. Al-Aman О M Prevalence of antibodies to Toxoplasma gondii among blood donors m Abha, Asir Region, south-western Saudi Arabia // J Egypt Public Health Assoc -1994 -Vol 69, № 1-2 -D 77-88

38. Alanen A Polymerase chain reaction in the detection of microbes in amniotic fluid //Ann Med -1998 -Vol 30, №3 -P 288-295

39. Allain J P , Palmer С R, Pearson G Epidemiological study of latent and recent infection by Toxoplasma gondii in pregnant women from a regional population in the U К //J Infect -1998 -Vol 36, №2 -P 189-196

40. Ashburn D, Joss A W, Pennington TH, Ho-Yen DO Do IgA, IgE, and IgG avidity tests have any value in the diagnosis of toxoplasma infection in pregnancy?//J Clin Pathol -1998 -Vol 51,№4 -P 312-315

41. Asbury С Toxoplasmosis survey of policy and practice in UK antenatal clinics //Midwives -1994 -Vol 107, №1281 -P 388-389

42. Ashrafunnessa, Khatun S , Islam M N, Huq T Seroprevalence of toxoplasma antibodies among the antenatal population in Bangladesh // J Obstet Gynaecol Res -1998 -Vol 24, №2 -P 115-119

43. Ben-Ayed-Nouira N, Hafsia Ь , Khaled S , Zhioua F , Ferchiou M, Jedoui A , Meriah S , Ben-Rachid M S Incidence de la toxoplasmose pendant la grossesse et risque de 1'infection foetale // Tunis Med -1994 -Vol 72, № 8-9 -P 487-491

44. Beazley D M, Egerman R S Toxoplasmosis // Semin Permatol -1998 -Vol 22, №4 -P 332-338

45. Beneiter A M, del-Castillo F, Salas S, San-Jose M A, Martinez-Zapico R, Ladron de Guevara С Valor de los anticuerpos Ig M antitoxoplasma durante la gestacion // Clin Esp Invest Gynecol Y Obstet -1998 -Vol 25, № 4 -P 107-110

46. Bessieres M -H, Berrebi A, Cassaing S , Roques С , Rolland M , Sequela J-P Diagnostic antenatal de la toxoplasmose//Rev Fr Lab -1998 -Vol 27, № 301 -P 53-57

47. Bitkowska E, Walochowa M, Dzbenski T H Wykrywanie swoistych przeciwcial toksoplazmowych klasy A porownanie diagnostycznej przydatnosci zestawow dostepnych w handlu//Med Dosw Mikrobiol -1996 -T 48, №3-4 -S 197-200

48. Bobic В, Jevremovic I, Mannkovic J, Sibalic D, Djurkovic-Djakovic О Risk factors for Toxoplasma infection in a reproductive age female population in the area of Belgrade//Eur J Epidemiol 1998 -Vol 14, №6 -P 605-610

49. Bonametti A M , Passos J N, da-Silva E M, Bortoliero A L Surto de toxoplasmose aguda transmitida atraves da ingestao de came crua de gado ovino H Rev Soc Bras Med Trap -1996 -Vol 30, № 1 -P 21-25

50. Bonametti A M , Passos J N , da-Silva E M, Macedo Z S Probable transmission of acute toxoplasmosis through breast feeding letter. // J Trop Pediatr -1997 -Vol 43, №2 -P 116

51. Bourget P, Lesne-Hulm A, Forestier F, Desmans V, Dulac E Prevention de la toxoplasmose congemtale par la spiramycme, interet et limites du dosage dans le hquide ammotique // Therapie -1996 -Vol 51, №6 -P 685-687

52. CDC National Workshop on Toxoplasmosis Preventing Congenital Toxoplasmosis meeting summary Atlanta, GA US Department of Health and Human Services, CDC, National Center for Infectious Diseases, 1998

53. Catar G, Cerven D, Jalili N Toxoplasma gondii // Bratisl Lek Listy -1998 -T 99, № 11 -S 579-583

54. Chintana T , Sukthana Y , Bunyakai В , Lekkla A Toxoplasma gondii antibody in pregnant women with and without HIV infection // Southeast Asian J Trop Med Public Health -1998 -Vol 29, № 2 -P 383-386

55. Choi W Y, Nam H W , Kwak N H, Huh W, Kim Y R, Kang M W, Cho S Y, Dubey J P Foodborne outbreaks of human toxoplasmosis // J Infect Dis -1997 Vol 175, №5 -P 1280-1282

56. Chumpitazi В F, Boussaid A, Pelloux H, Racinet С , Bost M, Goullier-Fleuret A Diagnosis of congenital toxoplasmosis by immunoblotting and relationship with other methods // J Clm Microbiol -1995 -Vol 33, № 6 -P 1479-1485

57. Cook J С , Gilbert R E , Buffolano W , Petersen E , Jenum P A , Foulon W, Semprini A E , Dunn D T, Dubey J P Sources of toxoplasma infection in pregnant women European multicentre case-control study // Brit Med J -2000 -Vol 321 -P 142-147

58. Congenital toxoplasmosis scientific backgrounds, clinical management and control / editors Pierre Ambroise-Thomas, Eskild Peterson -New-York University Press, 1999 -273 p

59. Cotty F, Carpentier M A, Descamps P, Richard-Lenoble D Toxoplasmose congemtale avec hydrocephalic diagnostiquee in utero evolution sous traitement//Arch Pediatr -1997 -Vol 4,№3,-P 247-250

60. Cotty F , Descamps P , Body G, Richard-Lenoble D Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis the role of Toxoplasma IgA antibodies m amniotic fluid letter.// J Infect Dis -1905 -Vol 171, №5 -P 1384-1385

61. Cozon G J, Ferrandiz I, Nebhi H, Wallon M, Peyron F Estimation of the avidity of immunoglobulin G for routine diagnosis of chronic Toxoplasma gondii infection in pregnant women // Eur J Clin Miciobiol Infect Dis -1998 -Vol 17, № 1,-P 32-36

62. Crino J P Ultrasound and fetal diagnosis of perinatal infection // Clin ObstLt Gynecol -1999 -Vol 42, № 1 -P 71-80

63. Crucerescu E Date de epidemiologic a toxoplasmozei Aspecte privind toxoplasmoza congemtala //Bactenol Virusol Parazitol Epidemiol -1998 -Vol 43, № 3 -P 147-155

64. Darrel О Human toxoplasmosis New-York University Press, 1992 -432p

65. Deorari А К, Broor S , Maitreyi R S , Agarwal D , Kumar H , Singh M Incidence, clinical spectrum, and outcome of intrauterine infections in neonates // J Trop Pediatr -2000 -Vol 46, №3 -P 155-159

66. Derouin F, Jacqz-Aigrain E, Thulhez Ph, Couvreur J, Leport С Cotrimoxazole for Prenatal Treatment of Congenital Toxoplasmosis'? Focus. // Paiasitology Today -2000 -Vol 16, №6 -P 254-256

67. Derouin F , Paugam A, Dupouy-Camet J, Candolfi E Actuahtes du diagnostic de la toxoplasmose // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Vol 65 -Suppl -P 52-61

68. Desai M В, Kurtz А В , Martin M E, Wapner R J Characteristic findings of toxoplasmosis m utero a case report//J Ultrasound Med -1994 Vol 13, № 1 -p 60-62

69. Djurkovic-Djakovic О Toxoplasma infection and pathological outcome of pregnancy// Gynecol Obstet Invest -1995 -Vol 40, №1 -P 36-41

70. Doehnng E, Reiter-Owona I, Bauer О, Kaisi M, Hlobil H, Quade G, Hamudu N A, Seitz H M Toxoplasma gondii antibodies in pregnant women and their newborns in Dar es Salaam, Tanzania//Am J Trop Med Hyg -1995 -Vol 52, № 6 -P 546-548

71. Dubey J P Advances in the life cycle of Toxoplasma gondii // Int J Parasitol -1998 -Vol 28,№7,-P 1019-1024

72. Dubey J P Strategies to reduce transmission of Toxoplasma gondii to animals and humans//Vet Parasitol 1996 -Vol 64, №1-2 -P 65-70

73. Dunn D, Newell M L, Gilbert R Low risk of congenital toxoplasmosis in children born to women infected with human immunodeficiency virus//Pediatr Infect Dis J -1997 -Vol 16, № 1 -P 84

74. Dunn D, Wallon M, Peyron F , Petersen E , Peckham С , Gilbert R Mothei-to-child tiansmission of toxoplasmosis risk estimates for clinical counselling // Lancet -1999 -Vol 353, №>9167 -P 1829-1833

75. Dutton G N Congenital toxoplasmic retinochoroiditis in seronegative children letter.//Pediatr Infect Dis J -1996 -Vol 15, №3 -P 277

76. Eskild A, Oxman A, Magnus P, Bjomdal A, Bakketeig L S Screening for toxoplasmosis in pregnancy what is the evidence of reducing a health problem''//J Med Screen -1996 -Vol 3,№4 -P 188-194

77. Faye О, Leye A, Dieng Y, Richard-Lenoble D, Diallo S La toxoplasmose a Dakar Sondage seroepidemiologique chez 353 femmes en age de piocreer//Bull Soc Pathol Exot -1998 -Vol 91,№3 -P 249-250

78. Flegr J, Hrda S, Tachezy J The role of psychological factors in questionnaire-based studies on routes of human toxoplasmosis transmission // Cent Eur J Public Health -1998 -Vol 6, № 1 -P 45-50

79. Frenkel J К Prevention of Toxoplasma infection in pregnant women and their fetuses letter.//Clin Infect Dis -1995 -Vol 20, №3 -P 727-729

80. Fncker-Hidalgo H, Pelloux H, Bost M, Goullier-Fleuret A, Ambroise-Thomas P Toxoplasmose congenitale apport du suivi biologique postnatal//Presse Med -1996 -Vol 25, №38 -P 1868-1872

81. Fncker-Hidalgo H, Pelloux H, Racinet С, Goullier-Fleuret A, Ambroise-Thomas P Congenital toxoplasmosis specific IgM in fetal blood, cord blood and in the newborn letter. // Ann Biol Clin Pans 1996 -Vol 54, №3-4 -P 165-168

82. Friese К, Weigel M, Melchert F Diagnostik und Therapie der konnatalen Toxoplasmose // Geburtshilfe Frauenheilkd -1994 -Bd 54, № 8 -S 99-101

83. Fuentes I, Rodriguez M , Domingo С J , del-Castillo F , Juncosa T, Alvai J Urine sample used for congenital toxoplasmosis diagnosis by PCR // J Clm Microbiol -1996 -Vol 34, №10 -P 2368-2371

84. Galvan-Ramnez M L, Guillen-Va.gas С , Saavedra-Duran R, Islos-Rodnguez A Analysis of Toxoplasma gondii antigens with sera from toxoplasmosis patients// Rev Soc Bras Med Trop -1998 -Vol 31,№3 -P 271-277

85. Georgiev V S Management of toxoplasmosis // Drugs -1994 -Vol 48, № 2 -P 179-88

86. Ghidini A , Lynch L Management strategies for congenital infections // Mount Sinai J Med -1994 -Vol 61, №5 -P 376-388

87. Golab E Zastosowanie reakcji lancuchowej pohmerazy (PCR) do diagnostyki toksoplazmozy // Med Dosw Mikrobiol -1996 -T 48, № 3-4 -S 189-196

88. Gorgievski-Hnsoho M, Germann D, Matter L Diagnostic implicitions of kinetics of immunoglobulin M and A antibody responses to Toxoplasma gondii // J Clin Microbiol -1996 -Vol 34,M>6 -P 1506-1511

89. Gormley P D, Pavesio С E, Minnasian D, Lightman S Effects of drug therapy on Toxoplasma cysts m an animal model of acute and chronic disease // Invest Ophthalmol Vis Sci -1998 -Vol 39, №7 -P 1171-1175

90. Griffith В P, Booss J Neurologic infections of the fetus and newborn//Neurol Clin -1994 -Vol 12, №3 -P 541-564

91. Guenna NG Management strategies for infectious diseases in pregnancy//Semin Perinatol -1994 -Vol 18, №4 -P 305-320

92. Guerra-Garcia С, Fernandez-Sampedro J Seroprevalencia de Toxoplasma gondii en gestantes//Aten Pnmana -1995 -Vol 16, №3 -P 151153

93. Guimaraes AC, Kawarabayashi M, Borges MM, Tolezano JE, Andrade-Junior H F Regional variation in toxoplasmosis seronegativity m the Sao Paulo metropolitan region // Rev Inst Med Trop Sao-Paulo -1993 -Vol 35, № 6 -P 479-483

94. Guy E С , Joynson D H Potential of the polymerase chain reaction in the diagnosis of active Toxoplasma infection by detection of parasite in blood // J Infect Dis -1995 -Vol 172, № 1 -P 319-322

95. Hafid J, Tran Manh Sung R, Rabenn H, Akono Z Y, Pozzetto В, Jana M Detection of circulating antigens of Toxoplasma gondii in human infection // Am J Trap Med Hyg -1995 -Vol 52, № 4 -P 336-339

96. Hakim S L , Radzan T, Nazma M Distribution of anti-Toxoplasma gondii antibodies among Orang Ash (aborigines) m Peninsular Malaysia // Southeast-Asian J Trap Med Public Health 1994 -Vol 25, № 3 -P 485489

97. Hareide В Screening av gravide kvinner for toksoplasmainfeksjon// Tidsskr Nor Laegeforen -1997 -Vol 30, № 117 -P 327-328

98. Hassl A Efficiency analysis of toxoplasmosis screening m pregnancy comment letter. // Scand J Infect Dis -1996 -Vol 28, № 2 -P 211-212

99. Henderson J L, Werner С P Congenital infection // Curr Opin Obstet Gynecol -1995 -Vol 7, №2 -P 130-134

100. Hennequin C, Dureau P, N'Guyen L, Thulhez P, Dufier JL Congenita. toxoplasmosis acquired from an immune woman // Pediatr Infect Dis J -1997 -Vol 16, № 1 -P 75-77

101. Hohlfeld P, Biedermann К, Extermann P, Gyr T Toxoplasmose en cours de grossesse prevention, diagnostic prenatal et traitement // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd65 -S 62-69

102. Holliman R E Congenital toxoplasmosis prevention, screening and treatment//J Hosp Infect -1995 -Vol 30 -P 179-190

103. Hrnjakovic-Cvjetkovic I, Jerant-Patic V , Cvjetkovic D , Mrdja E, Milosevic V Kongenitalna toksoplazmoza//Med Pregl -1998 -Vol 51, №34 -P 140-145

104. Jacquier P, Deplazes P, Heimann P, Gottstem В Parasitologic und humanmedizimsch-praventive Bedeutung von Toxoplasma gondii // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd65 -S 10-18

105. Jacquier P , Hohlfeld P , Vorkauf H , Zuber P Epidemiologie de la toxoplasmose en Suisse etude nationale de seroprevalence menee chez les femmesenceintes en 1990-1991 // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd65 -S 29-38

106. Jacquier P, Nadal D, Zuber P, Eckert J Zur Lage der Infektion mit Toxoplasma gondii bei der schweizenschen Bevolkerung Beitrag einer seroepidemiologischen Studie aus dem Kanton Zurich // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd 65 -S 23-28

107. Jacquier P, Zufferey J, Wunderli W Diagnostic biologique de la toxoplasmose au cours de la grossesse methodes, interpretations et recommandations pratiques // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd 65 -S 39-51

108. Janitschke K, S'offels G, Dudenhausen JW, Sonnenburg В Abklarung von fallen mit positivem Toxoplasma-IgM-Antikorpernachweis im rahmen der schwangerenvorsorge // Z Geburtshilfe Neonatol -1996 -Bd 200, №6 -S 218-220

109. Janitschke К, Holbil H Aktuelle empfehlungen zur vorgehensweise bei der untersuchung auf Toxoplasma-antikorper bei schwangeren, neugeborenen und kleinkindern//Laboratonumsmedizin -1998 -Bd 22, №9 -S 495-498

110. Janitschke К Aktuelle serodiagnostik der toxoplasmose // Clin Lab -1997 -Vol 43, № 11 -P 1031-1032

111. Jenum P A , Holberg-Petersen M , Melby KK, Stray-Pedersen В Diagnosis of congenital Toxoplasma gondii infection by polymerase chain reaction (PCR) on amniotic fluid samples The Norwegian experience // APMIS -1998 -Vol 106, №7 -P 680-686

112. Jenum P A , Kapperud G , Stray-Pedersen В , Melby К К , Eskild A, Eng J Prevalence of Toxoplasma gondii specific immunoglobulin G antibodies among pregnant women m Norway // Epidemiol Infect -1998 -Vol 120, № 1 -P 87-92

113. Jenum P A, Stray-Pedersen В Development of specific immunoglobulins G, M, and A following primary Toxoplasma gondii infection in pregnant women//J Clin Microbiol -1998 -Vol 36, №10,-P 2907-2913

114. Jones J.L., Dietz V.J., Power M., Lopez A., Wilson M., Navin T.R., Gibbs R., Schulkin J. Survey of obstetrician-gynecologists in the United States about toxoplasmosis // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. -2001. -Vol.9, № l. p. 2331.

115. Jones J.L., Lopez A., Wilson M., Schulkin J., Gibbs R. Congenital toxoplasmosis: a review // Obstet. Gynecol. Surv. -2001. -Vol.56, № 5. -P. 296305.

116. Jorda В., Farran I., Juste C., Cabero L. Estudio prospectivo del valor de IgM positiva frente a Toxoplasma gondii en la primera determinacion analitica del embarazo. Analisis de los resultados fetales II Med. Clin. Bare. -1998. -Vol.19,№ 111.-P.317.

117. Kahi S., Cozon G.J.N., Greenland T. Wallon M., Peyron F. Circulating Toxoplasma gondii-specific antibody-secreting cells in patients with congenital toxoplasmosis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. -Vol. 89, № l.-P. 23-27.

118. Kamiyama M., Yamamoto S., Hayasaka S. Right active retinitis and left focal retinochoroidal scar in a girl with congenital toxoplasmosis // Ophthalmologics -1997. -Vol. 211, № 2. -P. 95-7.

119. Knerer В., Hayde M„ Gratz G„ Bernaschek G., Strobl W., Pollak A. Direkter Nachweis von Toxoplasma gondii mit Polymerase-Kettenreaktion zur Diagnostik einer fetalen Toxoplasma-Infektion // Wien Klin. Wochenschr. -1995.-Bd. 107, № 4.-S. 137-140.

120. Lafarga В., Canas A., Perez M.C., Suarez J., Elcuaz R. Estudio comparativo de la respuesta serologica del tipo IgA e IgM en el diagnostico de la toxoplasmosis aguda // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -1994. -Vol. 12, № 10. -P. 501-504.

121. Lagemann A, Wienegge С Intrauteriner Fruchttod bei akuter Toxoplasmose-Infektion // Geburtshilfe Frauenheilkd -1994 -Bd 54, № 9 -S 534-536

122. Larsen SO, Lebech M Models for prediction of the frequency of toxoplasmosis in pregnancy in situations of changing infection rates // Int J Epidemiol -1994 -Vol 23, №6 -P 1309-1314

123. Lelong В , Rahelimino В , Candolfi E Ravelojaona В J , Villard О , Rasamindiakotroka A J, Kien T Prevalence de la toxoplasmose dans une population de femmes enceintes a Tananarive (Madagascar) // Bull Soc Pathol Exot -1995 -Vol 88, № 1 -P 46-49

124. Ljungstrom I., Gille E., Nokes J., binder E., Forsgren M. Seroepidemiology of Toxoplasma gondii among pregnant women in different parts of Sweden // Eur. J. Epidemiol. -1995. -Vol. U, № 2. -P.149-156.

125. Logar J., Novak-Antolic Z., Zore A. Serological screening for toxoplasmosis in pregnancy in Slovenia // Scand. J. Infect. Dis. -1995. -Vol. 27, №2.-P. 163-164.

126. Lopez A., Dietz V. J., Wilson M., Navin T. R., Jones J. L. Preventing congenital toxoplasmosis // MMWR. -2000. Vol. 49. -P. 57-75.

127. Logar J., Novak-Antolic Z., Zore A. Specific IgG avidity as supplementary assay in serological screening for toxoplasmosis in pregnancy letter. // J. Infect. -1999. -Vol. 38, № 1. -P.61-63.

128. Lowichik A., Siegel J.D.Parasitic infections of the central nervous system in children. Part I: Congenital infections and meningoencephalitis // J. Child. Neurol. -1995. -Vol. 10, № 1. -P. 4-17.

129. Luyasu V., Robert A., Lissenko D., Bertrand M., Wacquez M., De-Bruyere M. A seroepidemiological study on toxoplasmosis // Acta. Clin. Belg. -1997. -Vol. 52, № 1. -P. 3-8.

130. Lynfield R., Guerina N.G. Toxoplasmosis // Pediatr. Rev. -1997. -Vol. 18, №3. -P. 75-83.

131. Machin-Sanchez R., Martinez-Sanchez R., Fachado-Carbajales A., Pividal-Grana J., Bravo-Gonzalez J.R. Encuesta Nacional de Toxoplasma. Prevalencia por sexos у edades. Cuba, 1987. // Rev. Cubana. Med. Trop. 1993. -Vol. 45, №2.-P. 146-151.

132. Maeland A. Screening av gravide kvinner for toksoplasmainfeksjon // Tidsskr. Nor. Laegeforen.-1997.-Vol. 20, № 117. -P. 1184-1185.

133. Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. Principles and practice in infectious diseases. -5th ed. New-York: Chirchill Livingstone, 2000. - P. 24982527.

134. Martinez-Sanchez R., Bacallao-Gordo R., Alberti-Amador E., Alfonso-Berrio L. Prevalencia de infeccion toxoplasmica en gestantes de la provincia La Habana // Rev. Inst. Med. Trop. Sao-Paulo. -1994. -Vol. 36, № 5. -P. 445-450.

135. Matsui D. Prevention, diagnosis, and treatment of fetal toxoplasmosis // Clin. Perinatol. -1994. -Vol. 21, № 3. -P. 675-689.

136. Minkoff H., Remington J.S., Holman S., Ramirez R., Goodwin S., Landesman S. Vertical transmission of toxoplasma by human immunodeficiency virus-infected women // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997. -Vol. 176, № 3. P. 555559.

137. Mittal V., Bhatia R., Singh V.K., Sengal S. Low incidence of congenital toxoplasmosis in Indian children letter. // J. Trop. Pediatr. -1995. -Vol. 41, № l.-P. 62-63.

138. Mittal V., Bhatia R., Singh V.K., Sehgal S. Prevalence of toxoplasmosis in Indian women of child bearing age // Indian J. Pathol. Microbiol. -1995. -Vol. 38, № 2. -P. 143-145.

139. Moese J.R., Vander-Moese A. Mother-child pass in Austria and primary toxoplasmosis infections in pregnant women // Cent. Eur. J. Public Health. -1998. -Vol. 6, № 4. P. 261-264.

140. Mohammed H.O., Bowman D.D., Anuar A.K., Rahmah N. Evaluation of strategies to reduce the risk of congenital toxoplasmosis: a decision tree analysis approach // J. Eukaryot. Microbiol. -1994. -Vol. 41, № 5. -P. 15.

141. Ndong Obame T, Ayadi A La toxoplasmose acquise et congemtale dans la region de Sfax (Tumsie)//Bull Soc Fr Parasitol -1997 -Vol 15, №2 -P 141-147

142. Newton L H, Hall S M A survey of health education material for the primary prevention of congenital toxoplasmosis // Commun Dis Rep CDR Rev -1995 -Vol 5, №2 -P 21-27

143. Newton LH , Hall S M Survey of local policies for prevention of congenital toxoplasmosis//Commun Dis Rep CDR Rev -1994 -Vol 16, №4 -P 121-124

144. Nicol К К, Geisinger К R Congenital toxoplasmosis diagnosis by exfoliative cytology//Diagn Cytopathol -1998 -Vol 18, №5 -P 357-361

145. Olusi T, Gross U, Ajayi J High incidence of toxoplasmosis during pregnancy in Nigeria//Scand J Infect Dis -1996 -Vol 28, №6 -P 645-646

146. Palicka P, Slaba H, Zitek К Active control of congenital toxoplasmosis in the population // Cent Eur J Public Health -1998 -Vol 6, № 4 -P 265-268

147. Panaitescu D , Stenu D , Stefanoiu V , Pop M Research on congenital toxoplasmosis // Roum Arch Microbiol Immunol 1995 -Vol 54, №4 -P 313-324

148. Pawlowski Z, Mrozewicz В , Kacprzak E, Pisarski T, Szczapa J, Rybakowski L, Tomaszewski S , Swiecicka-Konarska T, Rokossowski H, Moczko J Toksoplazmoza wrodzona w wojewodztwie poznanskim // Ginekol Pol -1994 -T 65, №8 -S 409^112

149. Paylmg К Toxoplasmosis and pregnant women // Prof Nurse -1995 -Vol 10, №7 -P 437-438

150. Pekeles G S , McDonald J С , Gyrokos T W, Alberton В , Richer G, Juranek D An outbreak of congenital toxoplasmosis in northern Quebec // Arctic Med Res -1991 -Vol L -P 360-362

151. Petithory J -C, Milgram M, Janot С, Migueres M -L, Charlier N, Fromage M, Berthelot F, Leblanc A Reevaluation de 40 trousses de reactifs pour la detection des anticorps antitoxoplasmose de type Ig G // Rev Fr Lab -1998 -Vol 27, № 301 -P 59-64

152. Pons J С, Sigrand С, Grangeot-Keros L, Frydman R, Thulliez-P Toxoplasmose congenitale transmission au foetus d'une infection maternelle anteconceptionnelle // Presse Med -1995 -Vol 24, №3 -P 179-182

153. Potasman I, Davidovitch M, Tal Y , Tal J, Zelmk N , Jaffe M Congenital toxoplasmosis a significant cause of neurological morbidity in Israel9 // Clin Infect Dis -1995 -Vol 20, № 2 -P 259-262L

154. Potasman I, Pick N, Srugo I Screening for neonatal toxoplasmosis letter.//NewEngl J Med -1994 -Vol 331,№21 -P 1459

155. Raeber PA Faut-il mtroduire un programme de prevention de la toxoplasmose congenitale en Suisse' // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd 65 -S 5-9

156. Raeber P A, Biedermann К, Just M, Zuber P Die Pravention der kongenitalen Toxoplasmose in Europa // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Bd 65 -S 96-102

157. Redlich A , Muller W A Serodiagnosis of acute toxoplasmosis using a recombinant form of the dense granule antigen GRA6 in an enzyme-linked immunosorbent assay//Parasitol Res -1998 -Vol 84, № 9 -P 700-706

158. Robert-Gangneux F Contribution of new techniques for the diagnosis of congenital toxoplasmosis// Clin Lab -2001 -Vol 47, №3^1 -P 135-41

159. Roizen N, Swisher CN, Stein MA, Hopkins J, Boyer KM, Holfels E , Mets M В , Stein L , Patel D, Meier P Neurologic and developmental outcome in treated congenital toxoplasmosis // Pediatrics -1995 -Vol 95, № 1 -P 11-20

160. Romand S , Wallon M, Franck J, Thulhez P, Peyron F, Dumon H Prenatal diagnosis using polymerase chain reaction on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis // Obstet Gynecol -2001 -Vol 97, № 2 -P 296-300

161. Ryan M, Hall SM, Barrett NJ, Balfour AH, Holliman RE, Joynson DH Toxoplasmosis in England and Wales 1981 to 1992 // Commun Dis Rep CDR Rev -1995 -Vol 5, № 2 -P 13-21

162. Ryu JS, Mm DY, Ahn MH, Choi HG, Rho SC, Joo HD Toxoplasma antibody titers by ELISA and indirect latex agglutination test m pregnant women//Korean J Parasitol -1996 -Vol 34, №4 -P 233-238

163. Schoen E J, Black S , Cohen D Screening for neonatal toxoplasmosis letter. //NewEngl J Med -1994 -Vol 331,№21 -P 1458

164. Sebire N J, Bianco D, Snijders R J, Zuckerman M, Nicolaides К H Increased fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks is screening for maternal-fetal infection necessary' // Br J Obstet Gynaecol -1997 -Vol 104, №2 -P 212-215

165. Singh S , Smgh N , Dwivedi S N Evaluation of seven commercially available ELISA kits for serodiagnosis of acute toxoplasmosis // Indian J Med Res -1997 -№ 105 -P 103-107

166. Steimann F, Hayde M A method to derive the time of onset of infection from serological findings // Methods Inf Med -1997 -Vol 36, № 1 -P 51-58

167. Stojanovic D Uticaj toksoplazmoze na ucestalost spontanih pobacaja i anomahja novorodjencadi na tentoriji Timockog regiona // Vojnosanit Pregl -1998 -Vol 55, №2 -P 151-159

168. Sun RG, Liu ZL, Wang DC The prevalence of Toxoplasma infection among pregnant women and their newborn infants in Chengdu // Chung Hua Liu Hsing Ping Hsueh TsaChih -1995 -Vol 16 №2 -P 98-100

169. Suzuki L A, Rocha R J, Rossi С L Evaluation of serological markers for the immunodiagnosis of acute acquired toxoplasmosis // J Med Microbiol -2001 -Vol 50, № 1 -P 62-70

170. Toth T, Sziller I, Papp Z PCR detection of Toxoplasma gondii in human fetal tissues//Methods Mol Biol -1998 -Vol 92 -P 195-202

171. Trojovsky A, Fast Ch, Lercher A, Pertl В , Vander-Mose A, Rosegger H Konnatale Toxoplasmose trotz Screening warum9 // Mitt Osterr Ges Tropenmed Parasitol -1998 -Bd 20 -S 71-78

172. Vaudaux В, Rudin С, Kind С , Schaad U В, Gnehm H E, Nadal D, Suter S, Calame A, Hohlfeld P Toxoplasmose congenitale prise en charge pediatrique Texte de consensus des pediatres mfectiologues suisses // Schweiz Med Wochenschr -1995 -Vol 65 -P 70-81

173. Villena I, Chemla С, Quereux Ch, Dupouy D, Leroux В, Foudnnier F, Pinon J -M Prenatal diagnisis of congenital toxoplasmosis transmitted by an immunocompetent woman infected before consumption // Prenat Diagn -1998 -Vol 18, №10 -P 1079-1081

174. Villena I, Quereux Ch, Pinon J -M Congenital toxoplasmosis value of prenatal treatment with pyremethamme-sulfadoxine combination // Prenat Diagn -1998 -Vol 18, №7 -P 751-756

175. Virkola К , Lappalainen M , Valanne L , Koskimemi M Radiological signs m newborns exposed to primary Toxoplasma infection in utero // Pediatr Radiol -1997 -Vol 27, №2 -P 133-138

176. Wallon M, Caudie С, lubio S , Girault V, Gay-Andneu F Value of cerebrospinal fluid cytochemical examination for the diagnosis of congenitaltoxoplasmosis at birth in France // Pediatr. Infect. Dis. J. -1998. -Vol.17, № 8. -P. 705-710.

177. Wallon M., Mallaret M.R., Mojon M., Peyron F. Toxoplasmose congenitale, evaluation de la politique de prevention // Presse Med -1994. -Vol. 23, № 32. -P. 1467-1470.

178. Yamakawa R., Yamashita Y., Yano A., Morita J., Kato H. Congenital toxoplasmosis complicated by central diabetes insipidus in an infant with Down syndrome // Brain. Dev. -1996. -Vol. 18, № 1. -P. 75-77.

179. Zadik P.M., Kudesia G., Siddons A.D. Low incidence of primary infection with toxoplasma among women in Sheffield: a seroconversion study // Br J. Obstet. Gynaecol. -1995. -Vol. 102, № 8. -P. 608-610.

180. Zuber P.L, Jacquier P. Epidemiologie de la toxoplasmose: situation au niveau mondial II Schweiz. Med. Wochenschr. -1995. -Vol.65. -P. 19-22.