Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Врожденные вирусные инфекции (факторы риска, клинические проявления, терапия и профилактика)

Г 1 и

2 7 СЕН

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

ХЕЛЛЕНОВ Эзизгельды Аннакулиевич

ВРОЖДЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ (ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА)

14.00.09 — Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1993

/ - у"

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН и Научно-исследовательском институте охраны здоровья матери и ребенка Туркменистана.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Л. С. Лозовская доктор медицинских наук В. М. Шищенко Официальные оппоненты:

член-корреспондент Российской АМН, доктор медицинских наук, профессор В. А. Таболин

доктор медицинских наук, профессор Г. В. Яцык доктор медицинских наук, профессор А. Ф. Бочаров

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Защита диссертации состоится « » го-

да в час. на заседании специализированного совета

Д 001.24.01 в НИИ педиатрии Российской Академии медицинских наук по адресу: ГСП-1, 117963, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии Российской Академии медицинских наук.

Г~1

Автореферат разослан « » года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Р. Н. Рылеева

Актуальность проблем* Внутриутробным вирусным инфекциям принадлежит существенная роль в патологии плода и новорожденного. С различными внутриутробными вирусными инфекциями связаны самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, антена-

о

тальная или перинатальная гибель плода, врожденные пороки и аномалии развития, внутриутробная гипотрофия, различные поражения центральной нервной системы, а также внутриутробная пневмония и миокардит (Overall, 1981; Шабанов ЕЕ, 1982 и ДР.).

Описана также отсроченная патология у детей с врожденной вирусной инфекцией: психосенсорные Hápymemw на протяжении 1-го года жизни при врожденной цитомегалии (Reynolds et al., 1974; Hanshaw et al., 1976), аллергические и различные хронические болезни, связанные с врожденной Коксаки-вирусной инфекцией (Лэзовская Л.С. и др., 1976, 1985, 1986, 1987; Коноплева Т. ft и др., 1991), хронические, аутоиммунные болезни, связанные с врожденной краснухой (Hanshaw et al.. 1978; Лозовская Л С. и др. , 1978; Коноплева Т. Е , 1991), врожденная Прогрессирующая патология ЦНС при врожденном гриппе (Зуев RA. и др., 1990).

К сожалению, при изучении врожденных вирусных инфекций, а также при разработке методов их профилактики и лечения, как правило, исследователь-вирусолог диагностическое обследование проводит на какую-то одну определенную инфекцию и разрабатывает способы профилактики и лечения данной конкретной инфекции.. Так, в целях профилактики врожденной краснухи рекомендуется специфическая вакцинация девочек и женщин детородного возраста (Parkman et al., 1966; Balfour. 1982; Blanco. Glbbs, 1982; Forster. 1989). Врожденный герпес предлагается лечить ацикло-виром (V/hletley et al., 1986; Brown et al., 1987; Arvin. 1988).

-г -

В то же время показано, что у подавляющего большинства новорожденных с врожденной и тяжелой перинатальной патологией, обследуемых на представительную группу вирусов, выявляется смешанная вирусная инфекция (Лозовская Л.С. и др., 1991; Мухитдинова 3. А., 1991; Щумская Е. А., 1992). При этом наиболее часто у больных выявляется ассоциация одного или нескольких энтеровирусов группы Коксаки с различными другими вирусами (гриппа, герпеса простого, цитомегалии, краснухи).

Установлено также, что показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов (Лозовская Л. С. и др., 1986) определяют высокий риск внутриутробного заражения плода и другими перечисленными выше вирусами (Мухитдинова З.А., 1991; Шуйская Е. А., 1992).

Эти данные указывают на необходимость разработки универсальных методов прогнозирования, профилактики и лечения тех патологических состояний плода, новорожденного, а также хронических болезней детей старшего возраста, которые этиологически связаны с врожденными вирусными инфекциями.

Цель работы Разработать программу прогнозирования врожденных вирусных инфекций и методы профилактики и лечения врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, связанной с внутриутробными вирусными инфекциями.

Задачи исследования.

1. Изучить этиологическую структуру врожденных вирусных инфекций у новорожденных в Москве и в Ашгабате.

2. Установить значение внутриутробных вирусных инфекций в этиопатогенезе врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, выявляемой у детей раннего возраста.

3. Путем сопоставления анамнестических данных, собранных у матери, и результатов вирусологического обследования ново-

рожденных установить показатели высокого риска различных вирусных инфекций, их региональные особенности и разработать методы прогнозирования уровня риска врожденных вирусных инфекций.

о

4. В эксперименте на мышах с хронической формой Кокса-ки-вирусной инфекции моделировать способы противовирусного лечения и профилактики трап::плацентарной передачи вируса потомству.

5. Разработать этиопатогенетические методы лечения больных новорожденных с врожденной вирусной инфекцией и путем ка-тамнестического обследования детей оценить их терапевтическую и профилактическую эффективность.

6. Оценить профилактическую эффективность препаратов метаболического действия, используемых во время беременности, у женщин группы высокого риска вертикальной передачи знтерови-русов, путем проспективного наблюдения за состоянием здоровья их детей на протяжении первых 3-6 лет жизни.

Научная новизна. Проведено изучение показателей высокого риска внутриутробного! заражения плода широко распространенными вирусами ряда таксономических групп в Мэскве и в Ашгабате и установлена идентичность анамнестических показателей риска у женщин детородного возраста двух регионов. Это позволило разработать универсальные для различных географических регионов алгоритмы прогнозирования врожденных вирусных инфекций.

Впервые на клиническом материале и в эксперименте получены прямые докгаательства участия внутриутробной вирусной инфекции в этиологии хронической гипоксии матери, плода и ребенка. При этом установлена достоверная связь между активностью репликации вируса в организме хозяина и степенью выраженности тканевой гипоксии. Показано, что у новорожденных детей гисто-

токсическая гипоксия в большинстве случаев связана с врожденной энтеровирусной инфекцией. Установлена также связь гипоксии с вирусами гриппе., герпеса простого, краснухи и РС-вирусом. Эти результаты послужили основанием для разработки методов предупреждения и лечения врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, связанной с внутриутробной вирусной инфекцией.

Впервые на модели хронической энтеровирусной инфекции у мышей показана лечебно-профилактическая эффективность препаратов метаболического действия, используемых у самок до зачатия и на протяжении беременности. Восстановление показателей энергетического обмена лимфоцитов у животных сопровождалось достоверным снижением активности репликации вируса в организме самок и их плодов.

Лечебно-профилактическая эффективность кофакторов и субстратов энергетического обмена во время беременности у женщин группы высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов выражалась в снижении частоты осложненного течения беременности, а также снижении числа врожденных аномалий развития, перинатальной и отсроченной патологии у потомства этих женщин.

Впервые установлено, что применяемые в раннем неонаталь-ном периоде препараты метаболического действия, микроэлементы-биотики, иммуноглобулин, обогащенный антителами к энтерови-русам группы Коксаки, и реаферон не только снижают активность врожденных вирусных инфекций у новорожденных детей и повышают клиническую эффективность общепринятой (базисной) терапии, но и предупреждают у них развитие отсроченной хронической патологии.

Практическая ценность. Впервые разработаны универсальные алгоритмы прогнозирования внутриутробной вирусной инфекции, которые позволяют оценить уровень риска трансплацентарной пе-

редачи различных широко распространенных вирусов на основании анализа анамнестических данных женщин до беременности, во время беременности и после рождения ребенка

Предложенные прогностические алгоритмы рекомендуется использовать при диспансеризации женщин детородного возраста и новорожденных групп высокого риска.

При неблагоприятном прогнозе разработана тактика профилактики врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, связанной с внутриутробной вирусной инфекцией. Женщинам детородного возраста группы высокого риска рекомендуется проведение коррекции энергетического обмена препаратами метаболического действия под контролем цитохимического анализа.

Разработаны методы лечения детей группы высокого риска врожденной вирусной инфекции с применением иммуноглобулина направленного действия, субстратов и кофакторов энергетического обмена, микроэлементов-биотиков, реаферона.

Показана необходимость диспансерного наблюдения за детьми группы высокого риска врожденной вирусной инфекции и целесообразность повторных курсов направленной противовирусной терапии на протяжении первых лет жизни для предотвращения отсроченной патологии, связанной с персистенцией вируса в организме ребенка.

Разработанные методы прогнозирования и лечения врожденных вирусных инфекций внедрены в отделении новорожденных и недоношенных детей НИИ педиатрии РАМН, в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, в отделении патологии новорожденных НИИ охраны здоровья матери и ребенка МЗ Туркменистана, в отделении патологии новорожденных Марыйской областной детской больницы, а также в родильном отделении Центральной больницы Марыйского района Туркменистана

Материалы диссертации включены в следующие методические рекомендации: "ОРВИ у новорожденных" (МЗ Туркменской ССР, 1990 г.), "Врожденная энтеровирусная инфекция. Показатели высокого риска. Диагностика. Лечение" (МЗ Туркменской ССР, 1991); "Вирусные и бактериальные диареи у новорожденных детей" (МЗ Туркменской ССР, 1991); "Прогнозирование и дифференциальная этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций" (МЗ России, 1992).

Основные положения диссертации обсуждены на. УП Всероссийском съезде детских врачей (Иваново, 1987), на V научной конференции молодых ученых Туркменского госмединститута (Ашгабат. 1991), на Всесоюзной конференции "Энтеровирусы. Общетеоретические и медицинские аспекты" (Киев, 1991), на I съезде детских врачей Туркменистана (Ашгабат, 1991), на объединенном пленуме Всесоюзной проблемной комиссии "Экология и репродуктивная функция женщин" и правления научного общества акушеров-гинекологов ТССР (Ашгабат, 1991).

Разработанные методы прогнозирования и предупреждения врожденных вирусных инфекций могут быть внедрены в деятельность женских консультаций, родильных домов. Способы лечения больных новорожденных с внутриутробной вирусной инфекцией рекомендуется внедрить в детских отделениях родильных домов, отделениях патологии новорожденных детей.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на SSi страницах машинописи, состоит из введения, 9 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы. Текст содержит "/¿^ таблиц и рисунков. Библиографический указатель содержит 880 источников литературы.

- 7 - • СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под наблюдением находилось 519 детей (в Мэскве - 265 и в Ашгабате - 254 ребенка). Из них по тяжести состояния из ро-

о

дильного дома в специализированные отделения были переведены 442 новорожденных (222 - в Москве и 220 - в Ашгабате). У 77 новорожденных ранний период адаптации протекал благоприятно.

На протяжении первого года жизни под наблюдением находилось 113 детей. Из них 59 детей наблюдались на протяжении первых 3-6 лет жизни.

Кроме того, для разработки методов профилактики патологии, связанной с внутриутробной вирусной инфекцией,под наблюдением находилось 49 беременных женщин из группы высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов. Эта часть работы проводилась нами совместно с канд. мед. наук Т. а Коноплевой (лаборатория вирусологии НИИ педиатрии РАМН) и канд. мед. наук Н. М. Мамедалиевой (Научный центр акушерства, гинекологии и пе-ринатологии РАМН).

Для решения поставленных в работе задач, наряду с клини-

I

ческим наблюдением детей, использовались' вирусологические и цитохимические методы исследования.

Для дифференциальной этиологической диагностики испольво-

! " I

валась реакция! непрямой иммунофлюоресценции (Лозовская Л. С. и др., 1981, 1986) снабором типоспецифических сывороток к 76 вирусам 5 таксономических групп: пикорнавирусы, ортомиксови-русы, парамикеовируЬы. вирусы герпеса и краснухи. Антигены соответствующих вирусов идентифицировали в клетках осадка мочи, в материалах аутопсии, а также в клетках тканевой культуры, зараженной сгустком крови.

Цитохимические методы исследования включали определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и альфа-глицерофосфат-дегидрогеназы ( <*-ГФДГ) в лимфоцитах периферической крови (Нарциссов Р. П. , 1969).

Для углубленной характеристики ферментного статуса клеток крови использованы биометрические методы с расчетом средней активности фермента (Q), степени разнородности (V). степени уравновешенности пулов клеток с низкой и высокой активностью (А), наличия резерва клеток с типичной для данной популяции активностью фермента (Е), показатель клеточного разнообразия (Н).

Экспериментальная модель хронической формы энтеровирусной (Коксаки А18) инфекции воспроизведена у белых мышей линии BALB/c (эта часть работы выполнена совместно с м.н.с. лаборатории вирусологии НИИ педиатрии РАМН И. R Зубковой).

Результаты исследований подверглись статистическому анализу методом вариационной статистики. Кроме того, в работе использован множественный пошаговый регрессионный анализ.

Этиологическая структура вролденних вирусных инфекций была изучена у 226 больных и у 77 здоровых новорожденных. Доведенные вирусологические исследования в первые дни жизни новорожденных позволили диагностировать врожденные вирусные инфекции у больных достоверно чаще (94.7Z), чем у здоровых новорожденных (16,7%). При этом у подавляшего большинства больных детей выявлена энтеровирусная инфекция (86,3%). Второе место по частоте выявления у больных новорожденных принадлежало вирусам гриппа (37.5Z). Существенно реже и, как правило, в ассоциации с энтеровирусами или вирусами гриппа, у больных выявля-

ли РС-вирус (19,5%), вирусы парагриппа (19,2%). герпеса простого (9,9%), краснухи (7,5%) и кори (3,9%).

У большинства больных (68,4%), была диагностирована смешанная вирусная инфекция. Эти^данные подтверждают данные о высокой частоте внутриутробной смешанной вирусной инфекции (Лозовская Л. С. и др.. 1991; Мухитдинова 3. А., 1991; Щумская Е.А., 1992).

Необходимо отметить, что, как правило, вирусы герпеса, краснухи и кори обнаруживались у новорожденных в ассоциации с энтеровирусами, вирусами гриппа и респираторно-синтициальным вирусом.

В этиологической структуре врожденных вирусных инфекций у новорожденных в Москве и в Ашгабате выявлены некоторые различия. Так, у новорожденных московской выборки достоверно чаще (20,4%), чем у детей в Ашгабате (10,8%) выявлялись энтерови-русы типов 68-71 (р < 0,05), а также врожденная гриппозная инфекция (соответственно, 35,4% и 13,0%, Р < 0,02). Ври этом ни в одном случае у обследованных в Ашгабате больных новорожденных в клетках осадка мочи не был идентифицирован антиген вируса гриппа С, выявляющегося у новорожденных в Москве в 27,3% наблюдений (р < 0,001).

I \

I * I

Показателя тсспого риска, вроадрппых варусших инфекций

Сопоставление анамнестических данных с результатами вирусологического обследования 303 новорожденных показало идентичность показателей высокого риска врожденных вирусных инфекций в гг. Москве и Ашгабате. К ним относятся практически все показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов (Лозовская Л.С. и др., 1986,1991), а именно имеющиеся в анам-

незе у матери самопроизвольные выкидыши и мертворожденна, хронические болезни, обострение их во время беременности и такие осложнения течения беременности как угроза .ее прерывания, гестоз и инфекция мочевыводящих путей. При наличии перечисленной патологии у матери врожденная вирусная инфекция у новорожденных диагностируется с высокой достоверностью более часто (82,3%), чем у детей с неотягощенным материнским анамнезом (18.47.).

Следует, однако, подчеркнуть различную значимость каждого из анализируемых нами показателей высокого риска вёртикальной передачи вирусной инфекции. Наиболее значимым, по нашим данным, показателем врожденной, преимущественно энтеровирусной инфекции, является гестоз, что можно было продемонстрировать на ограниченной выборке новорожденных, матери которых имели только один из показателей риска. Так, частота подтвержденной внутриутробной вирусной инфекции при наличии в анамнезе у матери только гестоза (нефропатия) с высокой достоверностью (93,8%, Р < 0,02) превышала усредненный показатель частоты обнаружения вирусной инфекции у новорожденных от матерей, имеющих один показатель риска (74,22). В то же время при отягощенном акушерском анамнезе у матери вирус выявлялся несколько реже усредненного показателя (60,9% и 74,2% соответственно). Близкими к усредненному показателю были процентные показатели частоты обнаружения врожденной вирусной инфекции при наличии в анамнезе у матери одной хронической болезни (71,4%) или при угрозе прерывания настоящей беременности (77,8%).

Необходимо также отметить, что риск внутриутробной вирусной инфекции возрастает при сочетании нескольких показателей высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов (рис.1).

- 12 -

Показано, что ОРЗ, перенесенные матерью во время беременности, также определяют риск трансплацентарной передачи вирусов плоду. Однако, в случаях, когда в анамнезе женщины имеются показатели вертикальной передачи энтеровирусов, частота подтвержденной врожденной инфекции достоверно выше (рис. 2).

Таким образом, сопоставление результатов анамнестического анализа и вирусологического обследования новорожденных позволило нам выявить наиболее значимые показатели риска врожденной вирусной инфекции, которые и легли в основу создания прогностических алгоритмов внутриутробного заражения плода различными вирусами.

Патология, тапмржя у вовороядвавых с врожденной вирусной инфекцией

Нами проведен анализ патологии у 239. новорожденных с подтвержденной вирусной инфекцией, фи этом у новорожденных с подтвержденной врожденной вирусной инфекцией выявлен широкий спектр патологических состояний: перинатальное поражение головного мозга (85,8%), гнойно-септические и инфекционно-воспалительные заболевания (78,22), внутриутробная гипотрофия и иорфофункциональная незрелость (48,IX), пороки и аномалия развития (17,2%), миокардиты (1,3%) и другие кардиопатии (3.8%), а также гепатит (1,3%). Как правило, у новорожденных с врожденной вирусной инфекцией, как правило, диагностируется соче-танная патология. Каждый второй из них родился недоношенным (51%). У 13 (5,4%) новорожденных с врожденной вирусной инфекцией при рождении патологии отмечено не было.

В большинстве случаев у больных новорожденных диагностирована смешанная вирусная инфекция. Вирусно-вирусная ассоциа-

*Mh

fe*':«* II

Ч Г II

S?^ is

^ Is

i

~ I

I*

I

V

! 1

I

и!

^ § ^

£ §

<5

1

1 S

Us

I

£

ä §

ж 5

II

is «о

^ à ^

«у

ция у них, как правило, включала энтеровирусы, преимущественно Коксаки А и Е Остальные вирусные инфекции встречались в подавляющем большинстве случаев в ассоциации с энтеровирусами.

Летальный исход при врожденной вирусной инфекции наблюдался в 12 случаях (5,ОХ). При этом у 2-х диагноз врожденной вирусной инфекции выставлен прижизненно и у 10 детей врожденная инфекция впервые выявлена при посмертном обследовании в возрасте от 2 до 45 дней. Смерть у этих детей, как правило, наступала при наслоении гриппа и/или генерализации бактериальной инфекции.

При детальном анализе поражений ЦНС у детей с врожденной вирусной инфекцией было показано преобладание в обоих регионах перинатальной энцефалопатии (табл. 1).

Среди пороков и аномалий развития у новорожденных с внутриутробной инфекцией обоих регионов наиболее часто выявлялись врожденные пороки сердца (46,3%).

При детальном анализе структуры инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных с врожденной вирусной инфекцией в Москве и в Ашгабате установлены существенные различия. У новорожденных московской выборки первое место занимал катаральный омфалит (54,7%), а у детей ашгабатской выборки - пневмония (56,7%) и острые кишечные инфекции (48,6%). Существенная роль в этиологии последних принадлежала ротавирусам, выявляющимся у 56,5% новорожденных с диарейным синдромом.

У 23 новорожденных (9,6%) с подтвержденной врожденной вирусной инфекцией диагностирован сепсис.

В целом, по нашим данным, в патологии плода и новорожденного ведуидя роль принадлежит энтеропируоам группы Коксаки А и В (рис. 3). На втором месте огазалась врожденная гриппозная инфекция. Врожденная краснуха и герпетическая инфекция у боль-

Таблица 1

Перинатальное повреждение ЦНС у новорожденных с врожденной вирусной инфекцией

Перинатальное повреждение головного мозга в Москве n - lf3 в Ашгабате п - 92 Суммарные данные п - 205

Ч 7. 7. п1 7.

Перинатальная энцефалопатия 95 84,1 86 93,5 181 88,3

в том числе: синдром угнетения 67 59,3 52 56,5 119 58,0

синдром гипервозбудимости 26 23,0 30 32,6 56 27,3

судорожный синдром 2 1.8 4 4,3 6 2,9

Кровоизлияния 14 12,4 4 4,3 18 8,8

Врожденная гидроцефалия 3 2,6 0 0,0 3 1.5

Менингоэнцефалит и менингит 1 0.9 1 1.1 2 1.0

Перивентрикулярная лейкомаляция 0 0.0 1 1.1 1 0,5

Примечание: п - число наблюдений;

ty- абсолютное количество наблюдений с положительными результатами

i

ных новорожденных выявлялась нами существенно реже. Использование комплексного ¡подхода к диагностике врожденной вирусной инфекции позволило нам подтвердить связь врожденных пороков и аномалий развития с вирусами группы Коксаки. тератогенная активность которых описывается в многочисленных публикациях (Brown, Karunas. 1972; Лозовская Л. С. и др.. 1978. 1985; Gauntt et al. . 1985; Королькова Е.Л. и др.. 1989; Наговицына Е. Б. и др.. 1991). Врожденная Коксаки-вирусная инфекция у больных с пороками и аномалиями развития выявлена нами в 95,17.

О /О £0 ЗО to 50 SО 70 fû 00 feo '/

Порош развития

не

YO. О

жце/рахоламия

¿¿едомошемоотб

ûencue

W//////À зTT

m

V//////Á 3Zf

/0,7

/ГУ

TZZZZZZZZTw

39

t/.o

œzrTïT

o.o

□ - tioxcaxu

- 2puk?l Ш - Краснуха. Ш - Septtec

9 S, S

2 w

3 Л г

3 ft*

Асе. з. Знагемие pav?uwt>¿¿ вкутр-и-

-yrtlPOfcûtJ. ви РУС МЫX в

патологии xroâa v

наблюдений. Врожденную краснуху, с которой, по литературным данным, также могут быть связаны врожденные пороки и аномалии развития (Gregg, 1941; Анджапаридзе О. Г., Черновский Г. И. , 1975; Бахмут Е. В.. 1990) мы выявили существенно реже (14,3%) и только в ассоциации с вирусами Коксаки.

Гриппозная инфекция часто выявлялась у недоношенных и у новорожденных с внутриутробной гипотрофией и незрелостью, что согласуется с данными ЕВ.Ритовой и соавт. (1977). Кроме того, в 34,5% наблюдениях гриппозная инфекция регистрировалась у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС. Участие врожденной гриппозной инфекции в патологии ЦНС плода и новорожденного показано и в работе Е. А. Шумской (1992).

Врожденная герпетическая инфекция при всех изучаемых патологических состояниях, кроме сепсиса, выявлялась практически с одинаковой частотой (10-15%). Из 14 детей с сепсисом, обследованных на эту инфекцию, вирусы герпеса не были обнаружены ни у одного.

Псрсистонция вирусов в организме у детей с вролдснпой вирусной инфекцией

Повторное вирусологическое обследование, проведенное в возрасте 7-14 месяцев у 56 детей с врожденной вирусной инфек-

I i

цией, позволило у большинства из них (64,3%) выявить

персистенцию вирусов'Коксаки А и R Вирусы этой группы у детей

i

с врожденной вирусной инфекцией продолжали выделяться с мочой, что свидетельствовало об активной репликации этих вирусов в организме обследуемых. Другие вирусы, обнаруженные у них в не-онатальном периоде, в* этом возрасте мы не выявили.

Персистенция энтеровирусов была подтверждена в 27,2% наблюдений при выборочном вирусологическом обследовании 22-х де-

тей с подтвержденной врожденной вирусной инфекцией в возрасте 3-6 лет. Персисистенция вируса краснухи на протяжении 5 лет выявлена у одного ребенка с врожденной краснушной инфекцией.

Патология, выявляемая у детей с врожденной вирусной инфекцией на протяжении первых З-б лет лизни

У большинства детей с хронической формой врожденной энтеровирусной инфекции к концу первого года жизни отмечены остаточные проявления перинатальной энцефалопатии, повышенная восприимчивость к острым инфекционным заболеваниям, а также склонность к развитию аллергических реакций в течение первого года жизни (рис. 4).

Анализ результатов клинико-инструментального обследования детей на протяжении первых 3-6 лет показал, что только у детей с врожденной вирусной инфекцией в этом возрасте выявляется внутричерепная гипертензия (14,5%), пороки и аномалия развития мочевыделительной системы (14,5%).

Несмотря на одинаковую частоту выявления отклонений от нормы со стороны желчного пузыря при ультразвуковом сканировании у детей с врожденной вирусной инфекцией (40,5%) и группы сравнения (52,9%) клинически выраженная патология в виде дискинезии желчевыводящих путей на этом фоне отмечена только у 2-х детей с врожденной инфекцией.

У 7 из 42 детей с врожденной вирусной инфекцией (16,7%) и 1-го ребенка группы сравнения отмечалась кардиопатия, которая клинически выражалась наличием грубого, продолжительного, постоянного систолического шума с пунктом максимума у верхушки сердца Ультразвуковое исследование сердца проведено у 4 из 7 детей с врожденной вирусной инфекцией. При этом у 2-х детей выявлен пролапс митрального клапана. У 3-х детей в полости ле-

i

S -

а

■о

s s

¡a

I .к

«

- ? > *

* I

Щ

|! i.

^ i ii lili

I □

I4*

s?

Ni M

4

Ci

I

s

.1

11 11

1

I § * £

If

§ $

a i? ^ S

IS

I

I

& a

§ a ■

* I

^ M

§ I I ^ a ^ I

^ ^ ¿s

I'll

s§*

■sj vJ,

ÍÜ

I

I

g

II

s

вого желудочка визуализирована "фалын"-хорда, которая у 1-го ребенка сочеталась с пролапсом митрального клапана.

Кроме того, б группе детей с врожденной вирусной инфекцией часто болеющих детей было больше (45,2%), чем в группе сравнения (11,8%, р < 0,02).

Несмотря на одинаковую частоту различных проявлений аллергии (в 16,7% наблюдениях у детей с врожденной вирусной инфекцией и в 11,8% наблюдений в группе сравнения) только у 2-х детей с подтвержденной врожденной вирусной инфекцией были диагностированы бронхиальная астма (1) и аллергический дерматит (1). Эти данные согласуются с данными ряда авторов, указывающих на участие врожденной Коксаки вирусной инфекции в развитии аллергических болезней в детском возрасте (Лозовская Л.С. и др., 1986,1987; Ермакова М. К., 1987; Менемчиадис Г. И., 1988).

Состояние энергетического обмена у детей с врожденной вирусной инфекцией

Цитохимический анализ с определением активности «¿-ГФДГ и СДГ был проведен у 133 новорожденных параллельно с вирусологическим обследованием.

При изучении энергетического обмена у здоровых детей двух регионов нами установлены некоторые особенности ферментного статуса лимфоцитов по«*ТФДГ и СДГ у новорожденных ашгабатекой выборки. Показатель средней активности, а также показатели разнородности и разнообразия клеток по активностиГФДГ и СДГ были у них достоверно ниже, чем у здоровых новорожденных московской выборки. Отмеченные особенности состояния энергетического обмена у здоровых новорожденных ашгабатекой выборки согласуются с данными других исследователей, изучавших фер-

ментный статус лимфоцитов у человека в различных регионах Средней Азии: у новорожденных в Таджикистане (Олимова К. С., 1992), у здоровых женщин в Туркменистане (Саакян Ф. А. и др., 1992). Цитируемые авторы связывают выявленные ими особенности энергетического обмена с резкоконтинентальным климатом Туркменистана и Таджикистана.

Анализ результатов ферментного статуса лимфоцитов периферической крови по «<-ГФДГ и СДГ показал, что у новорожденных с врожденной вирусной 'инфекцией и в Москве, и в Ашгабате имеет место выраженная депрессия изучаемых дегидрогеназ. Так, и в Мэскве, и в Ашгабате у новорожденных с подтвержденной врожденной вирусной инфекцией средняя активность (0) °<-ГФДГ снижена в 2 раза (8,8 по сравнению с 16,3 в Москве и 5,6 по сравнению с 10,9 в Ашгабате). У детей с врожденной вирусной инфекцией отмечено также существенное снижение показателя средней активности СДГ.

При парном корреляционном анализе нами установлена достоверная обратная связь между активностью репликации вируса в организме ребенка и средней активностью оо-ГФДГ и СДГ в обоих регионах (см. табл. 2).

Таблица 2

I :

Коэффициент корреляции показателей средней активности «£-ГФДГ и СДГ в лимфоцитах периферической крови у новорожденных с активностью репликации вируса в их организме

Выборка обследуемых новорожденных Кол-во наблюдений «С-ГФДГ СДГ

г Р < г Р <

в Москве 80 -0,4244 0,01 -0,2726 0,02

в Ашгабате 53 -0,4426 0,01 -0,4789 0,01

- 22 -

Таким образом, чем вше активность вирусной инфекции, тем ниже показатель средней активности изучаемых дегидрогеназ, т.е. тем более выргикена депрессия ферментов аэробного дыхания.

Заслуживает внимания тот факт, что нарушение ферментного статуса лимфоцитов выявлены нами и у 2-х детей московской выборки с подтвержденной Коксаки вирусной инфекцией, которые были выписаны из родильного дома в удовлетворительном состоянии. Эти данные позволяют нам сделать заключение о том, что тканевая гипоксия может быть единственным проявлением врожденной энтеровирусной инфекции, выявляемым у ребенка при рождении.

У детей с персистентной вирусной инфекцией связь между активностью репликации вируса в организме и степенью выраженности тканевой гипоксии, выявленной в периоде новорожденности, сохраняется на протяжении 3-6 лет жизни (период наблюдения). Так, ни у одного из 6 детей с вирусурией, обследованных в этом возрасте, не наблюдалось нормализации ферментного статуса У 16 детей без вирусурии нормализация по <Х-ГФДГ наблюдалась в 81,6% случаев и по СДГ - в 87,5% случаев.

Состояние ааергетичеспоао обмена у ишей с хронической фориой энтеровирусной инфекции

В эксперименте на модели хронической энтеровирусной инфекции у мышей'линии ВАЬВ/с получены прямые доказательства этиологической связи депрессии ферментов аэробного дыхания с вирусной инфекцией. При этом результаты цитохимического исследования, проведенного параллельно с вирусологическими у 42 мы-::гй с хронической энтеровирусной инфекцией 1-ого (зараженные в неонатальном периоде) и 2-ого (с Броеденной вирусной инфекцией) поколений, сопоставлялись с результатами обследования 10

неэараженных мышей линии ВАЬВ/с контрольной группы. При парном корреляционном анализе нами установлена достоверная обратная связь между показателем активности накопления вируса в организме животных и показателем средней активности «<-ГФДГ (г --0,6685, р < 0,01) И СДГ (г - -0,3237, р < 0,02).

Экспериментальные модели профилактики трапеплацентарной передачи вирусов Коксаки и лечения хронической Форш врожденной затеровирусной инфекции

Применение комплекса препаратов метаболического действия (кокарбоксилаза, рибофлавин-мононуклеотид, липоевая кислота, пантотенат кальция) у мышей с хронической знтеровирусной инфекцией сопровождалось восстановлением ферментного статуса лимфоцитов по «¿-ГФДГ и СДГ (рис. 5). На фоне коррекции энергетического обмена отмечено достоверное снижение показателя активности репликации вируса Коксаки у самок, получавших препараты метаболического действия (2,2+0,38), в то время как у мышей, получавших плацебо, этот показатель оставался высоким (12,0+0,68, р < 0,001). Соответственно, активность репликации вируса в организме плодов от самок, получавших препараты метаболического действия, были достоверно ниже (2,6+0,70), чем у плодов группы сравнения (15,2+1,10, р < 0,001). При этом при заражении культуры клеток М-19 суспензией тканей плодов этих же пометов основной группы цитопатический эффект не выявлен ни в одном случае, в то время как в суспензии тканей плодов указанных пометов группы -равнения титр цитопатической активности вируса колебался в пределах от 10 до 10 ЦПД^, /мл. Следует подчеркнуть то, что транеплацентарная передача вируса была предотвращена только при полно»: элиминации вируса из ергз-

c¿- ГФДГ Qm

Саши, получавшие препо/>ош

жетШичРсто дейтеuç er"

/

V

СЬяш, полшвшие rixaqeâô

V jii

23

количество инъехци-й

Рис. 5. Фррлсрнтныи статус -/¿¡¿жФоци/ков ПО V О а/КОА' О XPOMUWCJL'Otí

<роржой ¿Ы'еахи- eí¿Pw¡4oz¿ в димй рейхе лêtPjvна

низма самки. Так, вирусный антиген не был обнаружен в тканях ни у одного из 4 плодов тех 2-х самок основной группы, результаты иммунофлюоресцентного исследования которых были отрицательными.

Нами также проведены испытания тимогена (синтетического дипептида) на мышах с хронической формой врожденной Коксаки вирусной инфекции. Установлено, что, несмотря на снижение репликации вируса в организме мышей, получавших тимоген (3,9+0,33 по сравнению с 6,5+0,58 у мышей, получавших плацебо, р < 0,001), полная элиминация вируса из организма отмечена только у одного из 18 животных (5,6%). Снижение активности вирусной инфекции у мышей, получавших тимоген, сопровождалось коррекцией энергетического обмена: повышением показателя средней активности «х-ГФДГ (12,5) и СДГ (15,2), в то время как у мышей, получавших плацебо, эти показатели оставались низкими (О^-г&р - 10,3 и 0СЛГ - 11,9). Однако, полная нормализация ферментного статуса лимфоцитов по «с-ГФДГ и СДГ у мышей, получавших тимоген, не произошла.

Эффективность этиопатогенетической терапии, проводимой у новорожденных детей с врожденной вирусной инфекцией

Наличие причинно-следственных связей метау вирусной инфекцией и тканевой гипоксией явилось основанием для проведения у новорожденных с врожденной вирусной инфекцией этиопатегене-тической терапии - иммуноглобулином направленного действия, препаратами метаболического действия, микроэлементами-биотиками, а также реафероном. В динамике лечения наблюдались 307 детей группы высокого риска внутриутробного зараллшя вирусами

Коксаки. Все дети с первого дня поступления в отделение получали обичную базисную терапию, адекватную основному заболеванию и степени тяжести состояния. На фоне этой терапии 176 детей получали перечисленные препараты. В группу сравнения вошел 131 ребенок, которым проводилась только базисная терапия.

Сравниваемые группы детей по гестационному возрасту, основному заболеванию и степени тяжести состояния практически не различались.

Клиническая эффективность всех изучаемых способов лечения проявлялась тенденцией к более быстрому улучшению состояния по сравнению с группой новорожденных, получавших базисную терапию, в достоверном сокращении продолжительности конъюгационной желтухи, отечного синдрома, катарального и гнойного омфалита, острых респираторных заболеваний. Необходимо отметить, что . изучаемые препараты обеспечивали не только быструю ликвидацию указанных заболеваний, но и способствовали повышению сопротивляемости организма новорожденного к действию различных инфекционных агентов, в частности, у них реже наблюдались случаи внутрибольничной ОРЗ. Так, ОРЗ в отделениях отмечены в 7,5? наблюдений в группе детей, получавших иммуноглобулин, 7,8% - в группе, получавших препараты метаболического действия и 18,3% случаев у детей, получавших только базисную терапию. Такие же данные получены у детей ашгабатской выборки, получавших реафе-рон (6,6% случаев), и только базисную терапию (22,2%). У детей, получавших иммуноглобулин одновременно с препаратами метаболического действия также ОРЗ отмечались реже (28,6%) по сравнению с детьми, получавшими базисную терапию (51,6%). Эти необычно высокие (по сравнению с предыдущими) показатели заболеваемости были связаны с заносом инфекции в отделение во время проведения лечения.

- 27 -

При анализе показателей клинической эффективности применения реаферона в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных нами не выявлено достоверных различий в сроках.стабилизации общего состояния и неврологического статуса, продолжительности хрипов, желтухи и нахождения в отделении. Это могло быть связано с непродолжительным периодом наблюдения, т.к. из отдела реанимации дети переводились в клинику 2 этапа выхаживания в возрасте 5-14 дней. Тем не менее, назначение реаферона позволило предупредить развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у новорожденных с подтвержденной инфекцией, в том числе энтеровирусной. Так, если из 20 детей, получавших только базисную терапию, течение основного заболевания в 5 случаях (25,0%) осложнилось развитием миокардита (у 2-х) и постгипоксической кардиопатии (у 3-х), то в основной группе ни у одного из 15 больных на протяжении 5-14 дней наблюдения указанной патологии выявлено не было (Р < 0,02).

Однако, наиболее существенным показателем клинической эффективности можно считать достоверное снижение остаточных проявлений перинатальной энцефалопатии, которое наблюдалось при катамнестическом обследовании детей, получавших направленное противовирусное лечение, т.е. вышеуказанные препараты. Так, к концу первого года жизни нормализация неврологического статуса нами была отмечена у 41 из 70 детей (58,6%), получавших направленную противовирусную терапию, и только у 10 (20,8%) из 48 детей, получавших только базисную терапию (р < 0,001).

Профилактическая эффективность терапии, проведенной в не-он^тальном периоде, нами была отмечена и при отдаленном катамнестическом обследовании - на протяжении первых 3-6 лет жизни.

Так, признаки внутричерепной гипертензии, выявляемой при ультразвуковом исследовании головного мозга, отмечены только у детей, получавших базисную терапию (35,2%, р < 0,01).

Противовирусная эффективность была отмечена при лечении детей с врожденной вирусной инфекцией иммуноглобулином направленного действия, кофакторами и субстратами энергетического обмена, микроэлементами-биотиками и реафероном (рис. 6). Достоверное снижение частоты обнаружения вируса в моче было отмечено при использовании всех перечисленных препаратов, кроме реаферона. Однако, определенная тенденция к снижению выявлена и при испытании этого препарата.

Было показано, что, независимо от способа лечения, снижение активности вирусной инфекции у детей, как правило, идет параллельно с восстановлением ферментного статуса лимфоцитов по о^-ГФДГ и СДГ. Это выражалось существенным повышением средней активности изучаемых дегидрогеназ у детей, получавших не только препараты, корригирующие тканевое дыхание, но и специфические, противовирусные препараты (рис. 7). Кроме того, повышение средней активности сопровождалось уменьшением разнородности клеток по активности изучаемых дегидрогеназ до нормативных возрастных показателей.

Максимальное приближение ферментного статуса к показателям здоровых детей было отмечено у детей, получавших иммуноглобулин направленного действия в комплексе с кофакторами и субстратами энергетического обмена, а также микроэлементы-биотики.

/epanuQ:

uantvuosxtâwuKur _ /?--19 псегяботпнаи, n = 3S Ьаз-иодая , л = 26

■jrUXP09XeMPMnQflCU, 71 èasuûwg^

илЛукСЫСОликаи

и. меташитамч ft-fe Разимая ,

/Фафеюнояс, -n^/s

о jo £о 3û te sa бо 7о го ?о уоо -J—1—1—'—1—'—1—'—'—'¡¡Г

47, V

55¡3

92,3

S M S

/OÇi

33,3

66,7

fis

*%PU№eatt№ sfací и ff 0¿/с. ¿ хжргжя'б-'/л'Р ew!/iií (ffóucvaa y?p/>anu!?)-//c¿opoj>cffe/vM((i ¿Яме- | дуехые щагхяеы/го с дегъжх, полугие-■ширеи сг?г,оедмáv/vú? wzp/vzcp ал çfavp

Рис. €. Саижр.ч&е -?ÛC?7ZÛ77ZM сЗ^а^-^млп вир&гА&ге ая7тги2&#а в жр/кА-ах аеадлй TIЯСЯР KVP<?¿:

tí

£ «

ti

g

I §

I

I

1 s

i *

Чз

V¡

si

• .i 1

tí «o

I

V « o

гХт'//////,

гЪ'/У///////

r-œzzzzzzzzzzzi

fe i*

I

1 1

j

ll 4

«i ö к

Ш

-W//Z/////A

aMi

tv 5 r * § i i

<3

§1

С ?

ll 1*

I

i*

Is

1 I*

§ N

Al

I

«

i ЦЦ

I

- 31 -

Предупреждение врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, связанной с внутриутробной вирусной инфекцией, путей коррекции энергетического обмена у матерей во время беременности

Нами была изучена эффективность препаратов метаболического действия в предупреждении врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, связанной с внутриутробной вирусной инфекцией. Коррекция энергетического обмена препаратами метаболического действия была проведена во. время беременности у 21 женщины (основная группа). Группу сравнения составили 28 женщин, которые получали общепринятую терапию. У всех 49 беременных женщин в анамнезе выявлены показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусной инфекции: хронические болезни, самопроизвольные выкидыши, мертворожденна, невынашивание беременности или перинатальная гибель плода У всех женщин основной группы наблюдались снижение *-ГФДГ и СДГ в лимфоцитах периферической крови, в связи с чем им было назначено лечение препаратами метаболического действия, активирующих цикл ди- и трикарбоновых кислот, укрепляющих мембрану клеток и их органелл (Шищенко В. )1, 1988; Мамедалиева Н. М., 1993).

Использованы два комплекса препаратов метаболического действия. Первый комплекс включал тиамннпирофосфат (кокар-боксилазу), рибофлавин-мононуклеотид (ентзмин Вх). пантотенат кальция, липоевую кислоту. Второй комплекс состоял из пири-доксальфосфата, фолиевой кислоты, цианокобаламнна (кобамачи-да), глицерофосфата кальция, орстата калил, глутаминовсй кислоты, пангомата кальция.

Указанные препараты давались хенютам в терапевтических дозировках. Как праг.идо, скачали иазначол-м 1-й ко>.'лл?ко, га-

тем второй короткими 7-дневными циклами 4-7 раз за беременность. Окончательное -решение о комплексе препаратов, продолжительности циклов и их кратности принималось на основании повторного цитохимического анализа, проводившегося на протяжении курса лечения.

Коррекция энергетического обмена путем применения вышеуказанных препаратов сопровождалось достоверным снижением частоты осложненного течения настоящей.беременности у беременных женщин основной группы (52. 4%) по сравнению с женщинами группы сравнения (82,IX, р < 0,05). Цри этом у женщин основной группы достоверно реже, чем у женщин группы сравнения отмечалась угроза прерывания беременности (38,IX и 67,9% соответственно, р < 0,05). Кроме того, у женщин основной группы несколько реже, чем у женщин группы сравнения» выявлялся гестоз (19% и 26,9% соответственно). Только у женщин Группы сравнения во время беременности наблюдались ОРЗ (в 11, IX наблюдений). Эти данные согласуются с данными ряда авторов (Маша-ева Л.Л. и др., 1985, Шщенко ЕЕ, 1988).

Коррекция энергетического обмена у женщин основной группы во время беременности сопровождалась достоверным снижением частоты той врожденной, перинатальной и отсроченной патологии у их детей, которая связана, по нашим данным, с внутриутробной, преимущественно энтеровирусной, инфекцией. Так, перинатальные поражения ЦНС установлены у 9,5Х детей, матери которых во время беременности получали препараты метаболического действия, в то время как у 28 женщин, не получавших указанные препараты, в 46.4% случаев дети родились с патологией ЩЮ. Несколько реже, чем у новорожденных группы сравнения у детей основной группы выявлялись также внутриутробная гипотрофия и

незрелость (23,82 и 35,72 соответственно, р > 0,05) и недоношенность (0,52 и 13,32 соответственно, р > 0,05). Кроме того, при ультразвуковом обследовании в возрасте от 3 до 6 лет аномалии развития сердца были выявлены нами преимущественно у детей группы сравнения. Всего же из 28 детей группы сравнения аномалии развития сердца выявлены у 8 (28,52), тогда как "фалып"-хорда обнаружена только у 1 (4,82) ребенка из группы детей, матери которых получали во время беременности курс метаболической коррекции энергетического обмена. Аномалия развития чашечно-лоханочной системы почек выявлена у 1 ребенка основной группы (4,82) и у 3-х детей группы сравнения (10,72, р > 0,05). У 1-го из 3-х детей с аномалией развития почек группы сравнения в возрасте 5 лет был диагностирован пиелонефрит. По частоте выявления аномалий развития желчного пузыря (перегиб тела, дна, шейки) дети сравниваемых групп практически не различались (52,42 случаев - у детей основной группы и 64,22 - у детей группы сравнения). Однако, клинические проявления дискиневии желчевыводящих путей были диагностированы только у детей группы сравнения (в 25,02 случаев).

При ультразвуковом исследовании головного мозга признаки внутричерепной гипертензии у детей основной группы выявлялись в 2 раза реже, чем у детей группы сравнения (14,32 и 28,62 соответственно, р > 0,05).

Кроме того, клинико-инструментальное обследование детей в возрасте 3-6 лет показало, что коррекция энергетического обмена у беременных женщин группы риска, а, следовательно, снижение уровня гипоксии у плода, предупреждает отсроченную патологию, связанную с внутриутробным заражением плода вирусами группы Коксаки. Так, только у детей группы сравнения (в 32,12

наблюдений) была диагностирована бронхиальная астма, дерматиты, поллиноз (р < 0,001). Однако, следует отметить, что различные аллергические реакции (на цитрусовые, шоколад и в единичных случаях на АКДС-вакцину) отмечались и у детей основной группы - в 28,6% наблюдений. Такие же аллергические реакции, кроме тех детей, у которых, как было показано выше, диагностированы болезни, имелись и у детей группы сравнения (в 14,3% наблюдений).

Только у детей группы сравнения наблюдалось развитие таких хронических болезней как хронический тонзиллит (14,2%) и панкреатит (3,6%). Кроме того, у одного ребенка группы сравнения была диагностирована лимфоидная лейкомоидная реакция и у одного - экзастозная болезнь (доброкачественная опухоль мета-физарной части трубчатых костей).

В основной группе было достоверно меньше и часто болеющих детей (9,5% по сравнению с 50,0% случаев в группе сравнения, р < 0,001).

Вирусологическое обследование, проведенное параллельно с клинико-инструментальным обследованием у этих детей в возрасте от 3 до 6 лет," показало, что антигены энтеровирусов в клетках осадка мочи у детей основной группы выявлялись реже (40,0%), чем у детей группы сравнения (67,8%, р < 0,05). При этом показатель активности накопления вирусного антигена в эпителиальных клетках мочевых путей у детей основной группы был значительно ниже (1,2+0,28), чем у детей группы сравнения (3,7+0,36, р < 0,001). По-видимому, именно с этим связан тот факт, что ферментный статус лимфоцитов основной группы практически не отличался от ферментного статуса у здоровых детей контрольной группы. В то же время у детей группы сравнения отмечена низкая

средняя активность «4-ГФДГ (11,4 при норме 12,2) и повышенная разнородность клеток по активности этой дегидрогеназы (34,4 при норме 29,0).

ВЫВОДЫ

1. У больных новорожденных, обследованных в первые дни жизни на представительную группу вирусов, врожденная вирусная инфекция диагностируется достоверно чаще (94,7%), чем у здоровых новорожденных (16,77.), при этом первое место по частоте выявления принадлежит энтеровирусам (86,3%), второе - вирусам гриппа (37,5%). Существенно реже и, как правило, в ассоциации с вирусами первых двух групп у больных выявляюТя рино-синтици-альный вирус (19,5%), вирусы парагриппа (19,2%), герпеса простого (9,9%), краснухи (7,5%) и кори (3,9%). .

а У большинства больных новорожденных детей (68,1%) диагностируется смешанная вирусно-вирусная врожденная инфекция, при этом вирусно-вирусные ассоциации включают обычно один или несколько энтеровирусов, а также вирусы гриппа, рино-син-тициальный, парагриппа, герпеса, краснухи и кори.'

3. Персистенция энтеровирусов на протяжении первого года жизни выявляется у 64,3% детей с врожденной энтеровирусной инфекцией, у 27,2% детей она подтверждается на протяжении последующих 3-6 лет жизни.

4. Сопоставление анамнестических данных и результатов вирусологического обсле„ования новорожденных свидетельствует об идентичности показателей риска врожденных вирусных инфекций в гг. Москве и Ашгабате, что позволило разработать программу прогнозирования внутриутробных вирусных инфекция на основании анамнестических данных.

- 36 -

5. У новорожденных с подтвержденной вирусной инфекцией выявляется широкий спектр патологии: перинатальное повревдение центральной нервной системы, повышенная чувствительность к постнатальной бактериальной и вирусной инфекциям, внутриутробная гипотрофия и морфофункциональная незрелость, пороки и аномалии развития, миокардиты и другие кардиопатии, а также гепатиты. '

6. У большинства детей с хронической формой врожденной энтеровирусной инфекции на протяжении первого года жизни отмечаются остаточные явления перинатальной энцефалопатии, повышенная восприимчивость к острым инфекционным заболеваниям,

, склонность к развитию аллергических реакций. В возрасте 3-6 лет у этих детей наблюдается внутричерепная гипертензия, частые респираторные заболевания и аллергические болезни.

7. У новорожденных выявляется достоверная связь между активностью врожденой вирусной инфекции и степенью выраженности тканевой гипоксии. Эта связь сохраняется при наличии персистентной вирусной инфекции на протяжении 3-6 лет жизни (период наблюдения).

а В эксперименте на модели хронической энтеровирусной • инфекции у мышей получены прямые доказательства этиологической связи депрессии дегидрогеназ энергетического обмена с активностью репликации вируса в организме животного. Коррекция энергетического обмена путем применения препаратов метаболического действия у мышей с хронической .Каксаки-вирусной инфекцией сопровождается достоверным снижением активности репликации вируса Коксаки в организме самок и их плодов.

Применение тимогена у мышей с хронической формой врожденной Коксаки-вирусной инфекции сопровождается снижением активности дегидрогеназ энергетического обмена

- 37 -

9. При использовании препаратов метаболического действия и микроэлементов-биотиков, а также иммуноглобулина направленного действия и реаферона у новорожденных наблюдается коррекция энергетического обмена и снижение активности вирусной инфекции, что сопровождается относительно быстрым улучшением общего состояния, сокращением сроков ликвидации проявлений локальной бактериальной инфекции, конъюгационной желтухи, а также снижением числа внутрибольничных острых респираторных заболеваний и их продолжительности. Наиболее существенным клиническим эффектом является нормализация неврологического статуса у 60,0% детей к первому году жизни и полная нормализация состояния центральной нервной системы к 3-6-летнему возрасту.

10. Предупреждение врожденной, перинатальной и отсроченной патологии, этиологически связанной с внутриутробной вирусной инфекцией, наблюдается при коррекции энергетического обмена у беременных женщин группы высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С помощью прогностических алгоритмов рекомендуется выявление женщин детородного возраста и новорожденных группы высокого риска трансплацентарной вирусной инфекции.

Степень риска внутриутробного заражения плода у женщины, обследуемой до зачатия или в первом триместре беременности, определяется по следуыей формуле:

X - 100 (0,6484 - 0,054 х а + б), где X - процентный показатель уровня риска внутриутробной вирусной инфекции;

а - порядковый номер данной - планируемой или имевшейся - беременности;

б - хроническая болезнь (единственно значимый показатель, определяющий высокий риск внутриутробной инфекции у женщины, обследуемой до или в начале беременности). При наличии болезни б - 0,4131, при отсутствии - б - 0. 0,6484 и 0,054 - постоянные коэффициент

Степень риска внутриутробного заражения плода у беременной женщины и у роженицы определяется по следующей формуле:

•л

X - 100 ( 0,4752 - 0,0419 х а + б + в + г + д), где X - процентный показатель риска внутриутробной инфекции; а - порядковый номер настоящей беременности; б - гестоз (05223), в - угроза прерывания беременности (0,4113), г - острая инфекция мочевыводящих путей (0,2858),д -обострение хронических болезней (0,22024).

В скобках - коэффициент соответствующего показателя риска при его наличии в анамнезе.

Уровень риска очень высокий при X > 100, риск инфекции высокий - при 75 < X < 99,§9; средний - при 50 < X < 75 и низкий - при X < 50.

2. Всем женщинам детородного возраста из группы высокого риска целесообразно' проводить коррекцию энергетического обмена до и во время беременности с использованием препаратов метаболического действия. Курс санации состоит из 2-х комплексов.

В первый комплекс входит: тиаминпирофосфат (кокарбоксила-за) или бенфотиамин, • рибофлавин-мононуклеотид, пантотенат кальция, липоевая кислота, во второй - пиридоксальфосфат, фо-лиевая кислота, цианокобаламин или кобамамид, глицерофосфат

кальция, глутаминовая кислота, оротат калия, пангомат кальция.

Препараты назначаются в терапевтических дозировках. Женщинам, страдающим лекарственной аллергией, препараты целесообразно вводить последовательно в уменьшенной дозировке, после предварительной пробы, закапывая жидкие формы на слизистую губы.

Лечение рекомендуется начинать препаратами первого комплекса, а затем вторым комплексом препаратов продолжать короткими циклами, 4-7 раз за беременность. Выбор комплекса препаратов метаболического действия, продолжительность циклов и их кратность рационально проводить на основании цитохимического анализа активности дегидрогеназ энергетического обмена лимфоцитов, проводимого до начала и на протяжении курса лечения.

Целесообразно проведение до и после курса лечения вирусологического обследования женщин с применением РНИФ.

а Всем новорожденным, родившимся от женщин группы высокого риска, целесообразно проводить лечение иммуноглобулином направленного действия с одновременным применением препаратов метаболического действия, микроэлементов-биотиков, при тяжелой патологии - реафероном в комплексе с витаминами Е- и С.

Целесообразно до и после курса лечения проведение вирусологического обследования новорожденных с применением РНИФ, а также цитохимического анализа активности дегидрогеназ энергетического обмена лимфоцитов.

4. Рекомендуется диспансерное наблюдение за состоянием здоровья детей группы ысокого риска врожденной вирусной инфекции, а по показаниям - повторные курсы направленной противовирусной терапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Врожденная энтеровирусная инфекция и нарушения ферментного статуса лимфоцитов крови у новорожденных с гнойно-воспалительными заболеваниями и внутриутробной хронической гипоксией // Сепсис.Тезисы III республиканской конференции.

- Тбилиси. 1987. - С. 593-594.

2. Противовирусная эффективность метаболической коррекции тканевого дыхания у детей с врожденной энтеровирусной инфекцией // Тез.докл. VII Всероссийского съезда детских врачей. -Иваново, 1987. - С. 200-201 (соавт. Л. С. Лозовская, Р. П. Нарциссов) .

3. Коксаки-вирусная инфекция в этиологии врожденных пороков сердца у детей // Матер. VI съезда детских врачей Грузии.

- Том 2. - Тбилиси, 1987. - С. 311-313 (соавт. Е. Л. Королькова, JL И. Тадтаева).

4. Врожденная энтеровирусная инфекция в этиологии перинатальных энцефалопатий гипоксического генеза // III съезд детских врачей Узбекистана. Tes. докл. - Ташкент, 1988. - С.. 188-189 (соавт. Л. С. Лозовская, М.Я.Сахатов, ЕЕ Касимова).

* 5. Значение антенатальной Коксаки-вирусной инфекции в этиологии врожденных пороков сердца у детей // Кардиология. -1989. - N 1. - С. 68-71 (соавт. Л.С. Лозовская, Е. JL Королькова, Л. И. Тадтаева).

6. Противовирусная эффективность . комплекса кофакторов энергетического обмена при лечении детей с врожденой энтеровирусной инфекцией // Вопр. охр. матер, и детства - 1990. - N 2. - С. 34-38 (соавт. JL С. Лозовская, R М. Шищенко, Н.Б. Касимова). •

- 41 -

7. О возможности предупреждения врожденной энтеровирусной инфекции и хронической внутриутробной гипоксии у новорожденных детей // Здравоохр. Туркменистана - 1990. - N 7. - С, 15-17.

8. Лечение врожденной энтеровирусной инфекции у новорожденных // Здравоохр. Туркменистана. - 1990. - N 9. - С. 14-18 (соавт. III. А. Сахетдурдыев).

9. Хроническая форма врожденной энтеровирусной инфекции и ее значение в перинатальной патологии // Melelaps Eesti lastearstide XIII kongressi.teesed. Tallin, 1990. - С. 57-59 (соавт. Л. С. Лозовская, Е Д. Соболева, М. Я. Сахатов и др,).

10. ОРВИ у новорожденных (Метод, рекомендации), МЗ Туркменской ССР, 1990. - 15 с. (соавт. Е К, Кзррыера, Н, Л ¡Захарова, JL Е Заякина и др.).

11. Врожденная энтеровирусная инфекция и вирусно-вируснад ассоциация у новорожденных с перинатальными повреждениями головного мозга // Тез. докл. V научной конф. молодых ученщ ТОДНГМИ. - Ашхабад, 1991. - С. 81 (соавт. Е А. Сахетдурдыев).

12. Ротавирусный гастроэнтерит у новорожденных с врожденной энтеровирусной инфекцией // Тез. докл. V научной конф. молодых ученых ТОДНГМИ. - Ашхабад, 1991. - С. 66 (соавт;. Е А. Сахетдурдыев).

13. Вертикальная передача•некоторых энтеровирусов человека и хроническая форма врожденной Коксаки вирусной инфекции. //. Матер. Всесоюзн. конф. "Энтеровирусы. Общетеоретические и. медицинские аспекты". - Киев, 1991. - С. 66-67 (соавт. Л.С. Лог зовская, В. Д. Соболева, В. Павлова).

14. Противовирусная эффективность специфического иммуноглобулина и препаратов метаболического, действия при лечении

врожденной энтеровирусной инфекции // Матер. Всесоюзн. конф. "Энтеровирусы. Общетеоретические и медицинские аспекты". - Киев, 1991. - С. 99 (соавт. ЕМ.Шищенко, Ш. А. Сахетдурдыев).

15. Дифференциальная этиологическая диагностика вирусной кишечной инфекции у новорожденных детей с диарейным синдромом // Вопр. вирусологии. - 1991. - N 2. - С. 162-164 (соавт. Л С. Лозовская, Е И. Захарова, Ж А. Сахетдурдыев, А. Я Ясинская).

16. Значение врожденной энтеровирусной инфекции в перинатальной, патологии // Педиатрия. - 1991. - N 5. - С. 9-13 (соавт. Л.С. Лозовская, К Е. Радзинский, Е И. Захарова, Е А. Сахетдурдыев) .

17. Врожденная энтеровирусная инфекция. Показатели высокого риска. Диагностика. Лечение (Метод, рекомендации) - Ю Туркменской ССР, 1991. -9 с. (соавт. Л. С. Лозовская, В.М.ШИ-щенко, Е. П. Когут, Ш. А. Сахетдурдыев).

18. Вирусные и бактериальные диареи у новорожденных детей (Метод, рекомендации). - МЗ Туркменской ССР, 1991. - 18 с. (соавт. К И. Захарова, А. Е Ясинская, Э. М. Реджепов, Ш. А.Сахетдурдыев) .

19. Коррекция энергетического обмена у новорожденных с врожденной энтеровирусной инфекцией // I съезд детских врачей Туркменистана. (Тез. докл.). - Ашхабад, 1991. - С. 94-95 (соавт. Ш. А.Сахетдурдыев, ЕЕ Бондарев, Л.И. Арутюнов, У.X. Устное) .

20. Прогнозирование и дифференциальная этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций (Метод, рекомендации). - МЗ России, 1992. - 25 с. (соавт. Л. С. Лозовская, ЕМ.Шишенко, Ш. А. Сахетдурдыев, Т. Е Коноплева, Е. А. Шуйская).