Возрастные особенности иммунитета и гемостаза при гипофизарной недостаточности

Данилишин, Юрий Богданович

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Возрастные особенности иммунитета и гемостаза при гипофизарной недостаточности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Данилишин, Юрий Богданович Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.53

Автореферат диссертации по медицине на тему Возрастные особенности иммунитета и гемостаза при гипофизарной недостаточности

На правахрукописи

ДАНИЛИШИН Юрий Богданович

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА И ГЕМОСТАЗА ПРИ ГИПОФИЗАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(экспериментальное исследование)

14.00.53 — геронтология и гериатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург -2005

Работа выполнена в лаборатории возрастной клинической патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук Рыжак Галина Анатольевна

заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор Кузник Борис Ильич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич

доктор медицинских наук, профессор Шанин Всеволод Юрьевич

Ведущая организация:

ГУ Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Минздравсоцразвития России (г. Санкт-Петербург)

Защита диссертации состоится ^/о^гл.?_ 2005 г в « У-? »

часов на заседании диссертационного совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, г. Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Автореферат разослан << ¿.-с-*'иЯ-^-Д?_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук, доцент

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Известно, что центральными органами иммунитета у млекопитающих и человека являются вилочковая железа и красный костный мозг [Петров Р.В., 1986, 2000; Хаитов P.M. и др., 1995, 2001; Ярилин А.А., 1999, 2001; Че-решнев В.А и др., 2002; Miller J., Ducker P., 1967; Bemet F., 1971]. У птиц же органом, обеспечивающим созревание и дифференцировку В-лимфоцитов, а также приобретение ими иммуноглобулиновых рецепторов, служит сумка Фабрициуса [Болотников И.А., 1982; Степанов А.В., 1995; Степанов А.В. и др., 2002; Bemet F., 1971, Moriya С, 1987; Glide В., 1995;].

Вместе с тем, установлено, что на состояние центральных органов клеточного и гуморального иммунитета оказывает влияние гипофиз. В частности, гипофизэктомия у различных животных приводит к инволютивным изменениям в тимусе [Корнева ЕА. 1988, 1999; Патеюк А.В. др. ,2002,2003,2004; Кузник Б.И. и др. 2002, 2003, 2004; Nagy Т., Berszi I., 1978; Kalden J.R. et al., 1980; Cross RJ. et al., 1982; Manelli H. et al., 1989]. У гипофизэктомированных крыс число клеток и митотический индекс в вилочковой железе значительно уменьшаются, а количество лимфоидных клеток падает более чем в два раза [Kalden J.R. et al., 1980; Cross RJ. et al., 1982]. Одновременно в тимусе резко снижается концентрация тимозина, оказывающего влияние на созревание и приобретение специфических рецепторов Т-лимфоцитами [Douek D.C., Koup R.A., 2000], а также наблюдается угнетение гуморального иммунитета [Девойно Л.В., Ерёмина О.Ф. 1977, 1993; Патеюк А.В. и др., 2003; Nagy Т., 1978; Cross R.J.,1982].

Следует заметить, что в большинстве случаев исследования по изучению роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета проводились на взрослых животных [Девойно Л.В.; Cross R.J.1982; Fabris N., 1988,1989; Manelli П., 1989]. Более того, до сих пор практически отсутствуют наблюдения, в которых изучалась бы взаимосвязь гипофиза и центрального органа гуморального иммунитета у птиц — сумки Фабрициуса в возрастном аспекте. Исключением служат лишь выполненные в последние годы работы А.В, Патеюка (2004), А.В. Патеюка и др. (2004), Б.И. Кузника и др. (2004), в которых показано, что у старых кур влияние гипофиза на центральные органы иммунитета значительна ослабевает. Из полученных данных сделан чрезвычайно важный вывод, что гипофиз в перинатальном периоде определяет дальнейшую функцию центральных органов иммунитета. В последующем тимус и бурса (а у человека и высших животных, по всей видимости, костный мозг) могут осуществлять свою деятельность самостоятельно, не нуждаясь в воздействиях гипофиза.

Вместе с тем, с нашей точки зрения, цитируемые работы освещают не все аспекты проблемы. Авторы осуществляли гипофизэктомию или в первый день жизни цыплят, или у старых кур. До сих пор остаётся неясным, как будет протекать деятельность ви-лочковой железы и сумки Фабрициуса у птиц между указанными сроками.

Известно, что иммунитет тесно связан с системой гемостаза и неспецифической резистентностью, и все они вместе составляют единую гуморальную защитную систему организма [Кузник Б.И., Цыбиков Н П., 1982; Кузник Б.И. и др., 1984-2004; Витков-ский Ю.А. и др., 1998- 2000]. Более того, существует иммунный механизм регуляции системы гемостаза, осуществляемый, с одной стороны, за счет образования аутоанти-тел к активированным факторам свертывания крови и фибринолиза [Цыбиков Н.Н. и др., 1984,2004; Кузник Б.И. и др., 1989-2004], а с другой - за счёт продукции провоспа-лительных и противовоспалительных питокинов [Кузник Б.И. и др., 1998-2002; Вит-ковский Ю.А. и др., 1997-2004]. Однако играет ли гипофиз существенную роль в регуляции взаимосвязи между иммунитетом и гемостазом, до последнего времени остается неясным.

Всё сказанное свидетельствует о том, что избранная тема исследования является актуальной и имеет важное теоретическое и практическое значение.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибри-нолиза при старении.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета у кур различного возраста.

2. Изучить возрастные особенности свёртывания крови и фибринолиза у кур.

3. Установить, как влияет гипофизэктомия, произведенная у цыплят на 1, 5,20,45 дни жизни, годовалых и старых кур, на состояние клеточного и гуморального иммунитета.

4. Изучить влияние гипофизэктомии, произведенной у кур в разном возрасте, на свёртываемость крови и фибринолиз.

Научная новизна. Установлено, что у цыплят и кур по мере старения наступает депрессия клеточного и гуморального иммунитета, что выражается в инволюции тимуса и бурсы, уменьшении числа лейкоцитов, лимфоцитов, антителообразующих клеток, атителозависимой клеточной цитотоксичности, титра агглютининов а гемолизинов.

У кур в отличие от млекопитающих независимо от возраста и содержания контактных факторов свёртывания отсутствует так называемый хагеманзависимьш (ХИа-зависимый) фибринолиз.

По мере старения у кур развивается гиперкоагуляция и тормозится фибринолити-чсская активность крови.

Установлено, что неонатальная гипофизэктомия, проведенная в первые часы жизни цыплят, приводит к резкому снижению массы тела, тимуса и селезёнки, но способствует значительному увеличению веса бурсы. Одновременно при этом уменьшается количество лейкоцитов, снижаются число антителообразующих клеток (АОК) и индекс антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), резко уменьшается концентрация гемагглютининов и гемолизинов, возникает гиперкоагуляция и депрессия фиб-ринолиза. При удалении гипофиза на 5 день жизни цыплят, изменения со стороны иммунитета и гемостаза выражены в значительно меньшей степени, чем у птиц с неона-тальной гипофизэктомией. Показано, что чем старше птицы, тем менее интенсивно удаление гипофиза влияет на состояние иммунитета и гемостаза. У старых (5-6 лет) кур эти изменения практически отсутствуют.

Теоретическая и практическая ценность. На основании полученных данных предложена гипотеза, объясняющая роль гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза. Приведены убедительные данные, доказывающие, что в первые часы, а, возможно, дни жизни цыплят гипофиз запускает функции центральных органов клеточною и гуморального иммунитета - ви-лочковой железы и сумки Фабрициуса. В дальнейшем функционирование этих органов, хотя и с меньшей интенсивностью процессов, может происходить и без участия гипофиза.

В основе возникающих после гипофизэктомии гиперкоагуляции и депрессии фибринолиза лежат нарушения иммунного механизма регуляции системы гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По мере старения у птиц снижается масса тимуса и бурсы, уменьшается индекс антителозависимой клеточной цитотоксичности, титр гемагглютининов и гемолизинов,

развивается гиперкоагуляция и тормозится фибринолиз. У кур различного возраста отсутствует хагеманзависимый фибринолиз.

2. Гипофизэктомия у цыплят, проведенная в первые дни жизни, сопровождается нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, развитием гиперкоагуляции и депрессией фибринолиза. Такие цыплята отстают в росте, у них отмечается уменьшение массы тела, тимуса и селезенки, в то время как масса бурсы резко возрастает. Ан-тителозависимая клеточная цитотоксичность, титр гемагглютининов и гемолизинов у них практически не определяется. Такие цыплята нежизнеспособны и погибают после 45 дня жизни.

3. Гипофизэктомия, произведенная на пятые сутки после появления цыплят на свет, сопровождается менее выраженными изменениями со стороны клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови, фибринолиза, по сравнения со сдвигами, обнаруженными после удаления гипофиза у птиц в первые часы жизни

4. Гипофизэктомия, осуществлённая через три недели и полтора месяца после появления цыплят на свет, приводит к относительно незначительным сдвигам со стороны клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза. При удалении гипофиза у зрелых и старых кур изменения со стороны иммунитета и гемостаза практически отсутствуют.

5. Гипофиз в первые часы и дни жизни цыплят запускает деятельность тимуса и бурсы, после чего их функции, как центральных органов клеточного и гуморального иммунитета, хотя и с меньшей интенсивностью процессов, могут осуществляться и без его участия.

Апробация работы и реализация результатов исследований. Материалы исследований докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр нормальной и патологической физиологии, на проблемных комиссиях «Физиология и патология иммунитета и гемостаза» и «Геронтология и гериатрия» Читинской государственной медицинской академии, на заседаниях Читинского физиологического и геронтологического обществ, а также Ученого совета Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, на симпозиуме «Физиология иммунной системы» XIX Всероссийского съезда физиологов им. академика И.П. Павлова (Екатеринбург, сентябрь, 2004), научной конференции, посвященной пятидесятилетию кафедры нормальной физиологии Читинской медицинской академии (октябрь 2004), Европейском конгрессе по иммунологии и аллергологии (Москва, февраль 2005)

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной и патологической физиологии Читинской государственной медицинской академии, кафедре медико-биологических основ физической культуры Забайкальского государственного педагогического университета и вошли в книгу Б.И. Кузника «Физиология и патология системы крови», одобренную Министерствами высшего образования и здравоохранения Российской Федерации в качестве дополнительной литературы для изучения нормальной и патологической физиологии. Кроме того, материалы диссертационной работы вошли в учебник «Физиология человека» (редакторы В.М. Покровский и Г.Ф. Приходько), одобренный Министерством здравоохранения РФ для преподавания в высших учебных медицинских заведениях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной методам исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов исследований, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами. Список цитируемой литературы включает 233 наименования, из них 125 отечественных и 108 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения исследования были выбраны в качестве экспериментальных животных птицы, поскольку они являются единственными представителями животного мира, у которых имеется специализированный орган гуморального иммунитета - сумка Фабрициуса, чти облегчает решение поставленных задач.

Экспериментальные исследования проводили на 345 цыплятах породы Леггорн КРОСС-288, 20 годовалых и 25 старых курах в возрасте 5-6 лет. 185 цыплят первых часов, дней и месяцев жизни, а также 10 зрелых и 15 старых кур подвергались гипофи-зэктомии. У 160 цыплят, 10 зрелых и 10 старых кур производили ложную операцию. У всех без исключения птиц через 1,5 месяца после операции исследовали состояние иммунитета и гемостаза. Если гипофизэктомия была проведена на 1, 5 и 45 сутки жизни цыплят, то показатели иммунитета у них определяли на 5, 10, 21 и 45 сутки после произведенной операции. При операции, осуществлённой на 20 день жизни, исследования иммунитета и гемостаза осуществляли на 21 и 45 день после оперативного вмешательства.

Все птицы находились в одинаковых условиях вивария при искусственном освещении и получали стандартные корма.

1.1. Гипофизэктомия

Кур оперировали в первые 6 часов после рождения, а также в 1, 5,10,21,45 дни, 1 год и 5-6 лет после рождения по методу, разработанному А.В. Патеюком (1995, 2004). Птицам под гексеналовым наркозом после обработки операционного поля 70% раствором спирта на середине третьей небной складки делали прокол неба основной кости и дна турецкого седла иглой диаметром 1,2 мм. Далее извлекали иглу и по образованному каналу в область турецкого седла вводили щипцы для биопсии от эндоскопа до метки на щипцах (метка устанавливалась опытным путем), зажимали и отсекали щипцами гипофиз и извлекали из черепной коробки. Дефект кости замещали стерильным стоматологическим воском. На поврежденный участок слизистой неба наносили слой медицинского клея БФ с раствором бриллиантовой зелени. Качество удачения гипофиза контролировали при последующем забое птицы.

1.2. «Ложные» операции

Кур того же возраста, составивших контрольную группу, подвергали ложной операции, для чего воспроизводили все этапы вмешательства за исключением удаления гипофиза. После операции животные как подопытной, так и контрольной групп в течении 5 дней получали антибиотики (левомицетин) в дозе 2 мг на 1 цыпленка, а помещение, где они содержались, обрабатывали бактерицидной лампой.

1.3.3абор крови

Кур под гексеналовым наркозом фиксировали на спине, вскрывали брюшную полость по средней линии и с помощью специального устройства забирали кровь из брюшной аорты в объеме 4-5 мл. Приспособление для взятия крови базируется на системе замкнутых силиконированных трубочек и сосуда для сбора крови, в котором создается отрицательное давление. Один конец устройства соединен с силиконированной иглой, другой - с отсосом. Сосуд для сбора крови находится на электровстряхивателе для быстрого смешивания крови с антикоагулянтом.

У 45-дневных цыплят, годовалых и старых кур кровь получали из подкрыльцовой вены пластмассовыми шприцами.

Для получения сыворотки кровь брали пластмассовым шприцем без антикоагулянта.

1.4. Определение иммунологических показателей Цыплят, зрелых и старых кур дважды за 10 и 5 суток до исследования иммунизировали эритроцитами барана (внутрибрюшинно вводили 7x109 клеток на 1 кг массы тела). Иммунологические показатели определяли в реакциях гемагглютинации и гемолиза к ксеногенным эритроцитам, а в селезенке животных регистрировали количество антителообразуюших клеток по методу A.Cunningham (1986). Кроме того, в мазках периферической крови экспериментальных птиц, окрашенных по Романовскому-Гимза подсчитывали лейкоцитарную формулу. Количество лейкоцитов определяли в камере Горяева по общепринятым методам.

1.5. Определение уровня антителозавнсимой клеточной цитотоксичности У подопытных кур извлекали селезенку. Готовили клеточную суспензию в растворе Хенкса, который затем фильтровали через капроновую сетку. Суспензию клеток дважды отмывали центрифугированием при 400 g в течение 10 мин. Жизнеспособность клеток, определяемая методом суправитальной окраски 0,1% раствором трипанового синего, во всех исследованиях превышала 90%. В качестве клеток-мишеней использовали эритроциты барана, трижды отмытые по 10 минут и осажденные центрифугированием при 400 g. Взвесь эритроцитов барана (2,5%) смешивали с равным объемом гипериммунной антисыворотки кролика в субагглютинирующем разведении (1:500). Смесь инкубировали в течение 30 мин при температуре 37°С, затем отмывали 3 раза раствором Хенкса и доводили до необходимой концентрации. Используемую антисыворотку предварительно инактивировали в течение 30 минут при температуре 56°С. Полученную суспензию клеток селезенки интактных и иммунизированных животных смешивали с эритроцитами барана в соотношении 20:1 (абсолютные значения, соответственно, 20x10 и 1x106) в 2 мл раствора Хенкса без фенолового красного и инкубировали в течение 4 ч при температуре 37° С. После инкубации смесь клеток центрифугировали в течение 20 мин при 200 g и собирали супернатант.

Цитопатогенность клеток-киллеров оценивали спектрофотометрическим методом по выходу гемопротеинов в инкубационную среду из лизированных эритроцитов. Контролем служили пробы, содержащие интактные эритроциты барана. Спонтанный лизис сенсибилизированных и интактных эритроцитов был одинаковым и в большинстве случаев имел значения, близкие к нулю. Измерения оптической плотности проводили при длине волны 412 нм на спектрофотометре СФ-46. Уровень антигелозависимой клеточной цитотоксичности оценивали по индексу цитотоксичности (ИЦ), определяемому по формуле:

ИЦ= Ешм XlQQ%

где: Ei - оптическая плотность проб, содержащих эффекторные клетки и сенсибилизированные эритроциты, Ег - оптическая плотность супернатантов, содержащих эффек-торные клетки и интактные эритроциты, Е max - оптическая плотность супернатантов при максимальном гемолизе соответствующего числа эритроцитов (гемолиз проводили дистиллированной водой).

1.6. Исследование свёртываемости крови и фибринолиза Исходя из того, что система гемостаза у различных животных [Балуда В.П. и др., 1978; Мельникова С.Л., Мельников В.В., 1994; Мищенко В.П., Мищенко И.В., 2003], в

том числе и у кур [Кузник Б.И., Патеюк А.В., 2003] подвержена сезонным сдвигам, все наши исследования проведены в летний период одного и того же года.

Изучали следующие показатели, характеризующие общую коагуляционную активность крови, отдельные фазы коагуляции и фибринолиза.

1. Время свёртывания крови.

2. Время рекалыгификации плазмы.

3. Каолиновое время.

4. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по способу M.J. Larrien, С. Weilard (1957) в модификации З.С. Баркагана (1975).

5. Протромбиновое время.

6. Тромбиновое время.

7. Концентрация фибриногена.

8. Активность факторов VIII, DC, X, XI и XII.

9. Фибринолитическая активность эуглобулиновой фракции.

10. Хагеманзависимый фибринолиз.

Все перечисленные методы исследования вошли в современные руководства по изучению системы гемостаза [Баркаган З.С, Момот А.П., 2001] и не нуждаются в дополнительном описании. Для исследования системы гемостаза использовали реактивы одной и той же фирмы и одной и той же серии «Технология стандарт».

1.7. Статистическая обработка материалов исследования

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и не связанных между собой наблюдений. Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента (вероятность ошибочной оценки Р<0,01; Р<0,001) [Венчиков А.И., Венчиков В А., 1974]. Определяли следующие показатели: М - средняя арифметическая, 5 - среднее квадратичное отклонение, m - ошибка средней арифметической.

Статистическую обработку материалов исследования выполняли с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа [Statistica for Windows Release 4.3 Copyright Stat Soft. Inc., 1993].

2. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Возрастные особенности системы иммунитета у кур

Известно, что по мере созревания кур у них в значительной степени наступает атрофия тимуса и сумки Фабрициуса. Вместе с тем, мы не нашли работ, в которых было бы детально описано, как изменяются показатели клеточного и гуморального иммунитета по мере старения кур

Нами проведены исследования на цыплятах, зрелых и старых курах, у которых сопоставлены показатели клеточного и гуморального иммунитета, начиная с первых часов жизни и заканчивая глубокой старостью. Полученные при згом данные представлены в таблице 1.

Как видно из приведенной таблицы, по мере роста цыплят и увеличения массы тела до 1 года масса тимуса постепенно возрастает. Так, к 5 дню она увеличивается в 2,5 раза, а к 65 - в 8 раз. Между тем, у старых кур, по сравнению с годовалыми курами, масса тимуса значительно уменьшается. Очевидно, эта реакция обусловлена инволюцией тимуса. Более того, как показывают наблюдения, к пятилетнему возрасту тимус практически полноезью замещается жировой тканью. Об згом также свидетельствует постепенное уменьшение после 21 дня жизни цыплят соотношение массы тимуса и массы тела: отношение массы тимуса к массе тела достигает максимума на 5-10 сутки жизни, а затем снижается, достигая минимума у старых кур.

Таблица 1

Состояние иммунитета у кур различного возраста

Изучаемый показатель Возраст птиц

Часы 5 суток 10 суток 20 дней 45 дней 66 дней 90 дней 1 год 5-6 лет

Масса тела, г 32,7+1,6 48,4+1,9 69,5±1,4 95,7±1,8 296,4±6Д 382,6±8,4 425,4+9,2 1673,5+12,8 1835,2±14,7

Масса тимуса, мг 47,6±2,3 112,8±3,1 154,2±3,9 105,7±3,1 151,б±4,7 386,3±7,2 392,5±8,4 932,4±8,4 843,2±7,7

Масса тимуса/ масса тела, х103 1,47±0.11 2,33±0,11 2,21±0,12 1,1±0,13 0,51 ±0,08 1,01±0,03 0,92±0,02 0,56±0,04 0,46±0,03

Масса бурсы, мг 73,2±1,2 87,4±2,8 109,4±1,3 160,8±2,2 387,4±3,6 678,2±7,2 749,4±8,2 128,4±8,1 95,9±6,3

Масса бурсы/ масса тела,х10"3 2,28±0,05 1,81 ±0,07 1,57±0,09 1,68±0,12 1,31 ±0,07 1,83±0,02 1,76+0,11 0,08±0,02 0,05±0,01

Масса селезенки, мг б2,4±2,4 92,5±2,9 153,8±7,7 165,4+2,5 1478,5±15,7 1568,2±12,3 1683,5±14,5 3472,б±10,2 2957,3+15,6

Масса селезенки/ масса тела,х10"3 1,93±0,07 1,91 ±0,09 2Д1±0,09 1,74±0,12 5,03 ±0,04 4,1 ±0,03 3,96±0,08 2,07±0,05 1,61±0,04

Число клеток в селезенке, х108 21,6±0,8 38,3±1Д 56,4±0,9 47,2±0,7 48,6±1,4 51,2±1,2 68,5±1,6 138,4±7,5 115,2±4,1

Индекс АЗКЦ 2,7+0,4 7,5 ±0,5 13,6±0,8 24,7±0,8 22,4±0,6 23,7±0,4 25,8±0,3 25,3±0,3 21,7±0,4

Количество АОК, х10й 4,8±0,6 14,3±0,9 23,6±0,9 28,4+1,1 40,8±1,5 42,1±1,2 48,3±1,4 45,3±1,4 39,5±1,8

Титр гемолизинов, 1о&г 2,1 ±0,2 2,8±0,2 3,8±0,2 4,1±0,3 5,2±0,2 5,7±0,3 5,9±0,2 5,6±0,2 5,1±0,1

Титр гемапглютининов, 1о& 2,8±0,2 3,6±0,3 4,2±0,2 5,3±0,3 5,8±0,2 6,7±0,3 7,0±0,2 6,9±0,3 6,2±0,2

Лейкоциты, х10у/л 16,5±1,3 19,7±1,5 21,6±1,5 23,4±1,8 25,6±1,2 28,5±0,8 29,4±1,1 30,3±1,2 28,4±1,1

Масса бурсы по мере развития цыплят постепенно возрастает и достигает максимальных величин на 90 день жизни птиц, а к 1 году резко (почти в 6 раз) снижается, что связано с её инволюцией. К старости масса бурсы по отношению к её весу у трехмесячных кур уменьшается почти в 9 раз. Известно, что бурса достигает своего максимального развития к 8-12 неделе жизни цыплёнка, после чего её функции начинают угасать [Бернет Ф., 1971; Болотников И.А., Конопатов Ю.В., 1993; Степанов А.В., 1988,1994; Степанов А.В и др., 2002]. Полученные нами данные полностью соответствуют сведениям, имеющимся в литературе.

Отношение массы бурсы к массе тела имеет максимальное значение в первый день жизни, к 5-10 дню жизни оно уменьшается и затем остаётся на одних и тех же цифрах до трёхмесячного возраста. Очень низкие величины этого показателя в возрасте 1 года и 5-6 лет (уменьшение в 25-35 раз по сравнению с величинами в возрасте 45 дней) свидетельствуют об инволюции сумки Фабрициуса.

Как следует из данных таблицы 1, масса селезёнки у цыплят достигает наибольших величин в возрасте 1 года, а затем незначительно снижается. По всей видимости, у старых кур происходит частичная атрофия этого органа. Следует заметить, что отношение массы селезёнки к весу тела остаётся стабильным до 21 суток. К 45 дню жизни цыплят этот показатель достигает наибольших величин, увеличиваясь по сравнению с первыми часами жизни более чем в 2,5 раза, а загем начинает постепенно снижаться. В возрасте 1 года этот показатель становится таким же, как при появлении цыплёнка на свет. У старых кур соотношение массы селезёнки к массы тела становится меньше, чем у цыплят первых часов жизни. Всё это свидетельствует о том, что по мере старения птиц в большей степени изменения возникают во внутренних органах, тогда как за счёт ожирения масса тела может даже возрастать, что и наблюдалось в наших исследованиях.

В то же время, число клеток селезенки в первые часы жизни крайне мало и составляет в среднем (21,б±0,8)х108. Уже к 5 дню жизни птиц количество клеток в селезёнке увеличивается почти в 2 раза. Если учесть, что к этому сроку масса селезёнки увеличивается всего в 1,5 раза, то следует придти к выводу, что плотность клеток в селезенке возрастает. В дальнейшем по мере развития цыплят число клеток в селезёнке несколько снижается, хотя резко увеличивается масса селезёнки. К 3-х месячному возрасту число клеток в селезенке увеличивается по сравнению с первыми часами жизни в 3,1 раза, тогда как масса селезёнки к этому сроку повышается более чем в 26 раз. Ую-довалых кур число клеток в селезёнке достигает максимума, ибо увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с трёхмесячными цыплятами. Пропорционально в этом возрасте возрастает и масса селезёнки. У старых кур число клеток в селезёнке снижается по сравнению с молодыми (в возрасте 1 года) (Р<0,05) и одновременно падает и её масса.

Индекс АЗКЦ на десятый день жизни цыплят (в первые дни жизни его точно определить невозможно, так как для этого требуется двойная иммунизация эритроцитами барана, между которыми должно пройти пять дней) относительно низок. К 21 дню он достигает максимума, увеличиваясь по сравнению с десятым днём жизни в 1,7 раза, и остаётся стабильным, незначительно колеблясь в ту и другую сторону до старости кур. Количество АОК в селезёнке в первые часы жизни очень мало и составляет (4,8±0,6)х106, к 5 дню их содержание возрастает в 3 раза, к 10-в5,ак21-в6 раз. В дальнейшем число АОК постепенно продолжает' нарастать и достигает максимума к 90 дню жизни - (48,3+1,4)х106. К старости число АОК достоверно уменьшается - до (39±1,8)х106 (Р<0,05).

Определение титра апмпотининов и гемолизинов в первые дни жизни не заслуживает внимания по тем же причинам, что и выяснения АЗКЦ. У 10-дневных цыплят эти

показатели довольно велики. В дальнейшем по мере взросления цыплят титр агглютининов и гемолизинов постепенно нарастает, достигая максимума к 3-х месячному возрасту. У старых кур по сравнению с трехмесячными эти показатели снижаются, хотя остаются на сравнительно высоких цифрах, приближаясь к величинам полуторамесячных цыплят.

Значительный интерес представляет динамика числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. В первые часы жизни содержание лейкоцитов у цыплят приблизительно такое же, как и у новорожденного ребёнка - (16,5±1,3)х 109/л. Однако, если у ребёнка уже в первые сутки количество лейкоцитов падает и вскоре достигает величин, характерных для взрослых, то у цыплят наблюдается совершенно иная динамика. У них число лейкоцитов по мере взросления постепенно увеличивается, достигая максимума к двухмесячному возрасту, и сохраняется приблизительно на одних и тех же величинах до старости.

Все представленные данные говорят о том, что, несмотря на инволюцию тимуса и бурсы, у кур, как и у млекопитающих, до старости сохраняются относительно высокие, хотя и более низкие, чем у молодых птиц, показатели иммунитета.

3.2. Возрастные особенности системы гемостаза у кур

При этом были определены время свёртывания крови и рекальцификации плазмы, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), каолиновое, протромби-новое и тромбиновое время, концентрация фибриногена, тотальный эуглобулиновый и хагеманзависимый фибринолиз (табл. 2).

Как показали проведенные исследования, у цыплят, проживших в условиях лаборатории при искусственном освещении 1 сутки, 5, 10 и 20 дней, показатели свёртывания крови и фибринолиза были приблизительно такими же, как и в первый день жизни. Исключение составляли лишь несколько сокращенное время свёртывания крови (на 9%), рекальцификации плазмы (на 10%) и АЧТВ (на 16%) у 20-дневных цыплят по сравнению с птицами первых пяти дней жизни (Р<0,05). По всей видимости, эти сдвиги связаны с появлением у птиц контактных факторов свёртывания крови [Зубаиров Д.А. и соавт., 2003].

У цыплят, проживших 45 дней, по сравнению с птицами первого дня жизни, время свёртывания крови было удлинено на 13%, рекальцификации плазмы - на 11%, каолиновое время - 13,5% и тромбиновое время - на 19%, а фибринолиз проявлял тенденцию к усилению (всего на 5%). Такая же картина сохранялась и по отношению к другим (2, 5, 10 и 20 дней) срокам наблюдения. Возможно, эти сдвиги связаны с гормональными перестройками у птиц: исследованиями И.А. Болотникова и Ю.В. Конопатова (1993) показано, что в полуторамесячном возрасте у кур значительно увеличивается содержание половых гормонов.

У годовалых кур, по сравнению с цыплятами первых 20 дней жизни каких-либо существенных отклонений в изучаемых показателях свёртывания крови не обнаружено. В то же время, у годовалых кур по сравнению с 45-дневными цыплятами, выявлялась гиперкоагуляция, о чем свидетельствовало сокращение времени свёртывания крови (на 12%), рекальцификации плазмы (на 16%) и каолинового времени (на 15%).

Наиболее значительно свёртываемость крови и фибринолиз изменялись у 5-6-летних кур. У них сокращались время свёртывания крови и рекальцификации плазмы, каолиновое время и АЧТВ (Р<0,05) не только по отношению к 45-дневным цыплятам, но и годовалым курам. Кроме того, у кур в возрасте 5-6 лет повышалось содержание фибриногена (данные не достоверны, но вероятны; Р<0,2).

Следовательно, явная гиперкоагуляция по отношению ко всем возрастным группам выявляется лишь у 5-6 летних кур.

Таблица 2

Состояние свёртывающей системы крови и фибринолиза у кур разного возраста

Изучаемый показатель Возраст цыплят, дни Возраст кур, лет

1 2 5 10 20 45 1 5-6

Время свертывания крови, с 506,3+7,4 479,8+8,2 492+9,6 478,2±10,4 465,4+9,6 571,0+11,2 * 502+8,3* 488,5+9,2*

Время рекальцификации плазмы, с 356,1 ±6,2 347,3±8,2 358,2±10,4 345±4,1 321,4±6,3 396,3±5,3* 332,1±5,8* 315,7±4,9*

Каолиновое время, с 237,4±7,1 234±6,9 253,3+6,3 251,4±7,8 232,5+4,6 269,91:12,3 * 229,2±5,3* 214,3+4,1*

Сокращение времени рекальцификации каолином, % 33 32 30 28 28 34 34 32

АЧТВ 49,6±1,7 8,7±1,2. 51,6±2,1 45,2±1,8 41,1±1,2 45,7±1,6 45,5±1,9 37,1±2,1*

Сокращение времени рекальцификации каолин-цефалином,% 82 66 86 90 87,5 87 87 88

Протромбиновое время, с (стандартный тромбопла-стин) 134,3±4,6 134,7+4,3 133±5,1 136,3+4,5 129,7±4,1 133,5±6,4 131,3+4,3 124,1+5,1

Тромбиновое время, с 25,7±0,9 25,4+1,2 26,6+1,4 24,2±1,6 26,3±1,3 30,6±1,4 27,2±1,8 25,6±1,4

Фибриноген, г/л 12.8±0,8 12,5±1,4 12,1±1,2 13,2+1,1 12,6+1,2 11,2±1,1 13,2+1,6 14,9±1,5

Эуглобулиновый фибрино-лиз, мин 226,1±11,3 221,5±9,7 232±10,2 226+8,9 221,8±9,4 216,2+7,30 221,4+8,2 239,6±9,3

Скорость растворения 1 г фибрина, мин 17,4±1,2 17,8±1,4 19,9±1,6 17,3±1,1 17.1±1,8 18,1+1,4 1б,7±Д,1 15,7+1,2

Хагеманзависимый фибри-нолиз, мин 245,2±10,6 243,1±8,3 238,0±9,2 240,9+7,9 242,5+7,8 204,8±8,1 212,6+9,4 207,3+8,7

* Р<0,05 по сравнению с показателем в возрасте 1 дня;

# Р<0,05 по сравнению с показателем в возрасте 45 дней; 1 Р<0,05 по сравнению с показателем в возрасте 1 года.

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что под воздействием каолина время рекальцификации плазмы у кур разного возраста сокращается одинаково (на 28 - 34%). Известно, что эта реакция обусловлена активацией контактных факторов (XII и XI). Между тем, у однодневных и пятидневных цыплят факторы XI и XII отсутствуют (Куз-ник Б.И., Патеюк А.В., 2003).

Но если у цыплят первых дней жизни фактор Хагемана и РТА не выявляются, то почему сокращается время рекальцификации под воздействием каолина? На этот вопрос пока не существует ответа. Для решения его требуется проведение тщательных исследований.

В наших экспериментах у птиц независимо от возраста время рекальцификации плазмы под влиянием каолин-цефалина (АЧТВ) сокращалось на 80-90%. Эти факты лишний раз свидетельствуют о том, что у кур, как и у млекопитающих, внутренний механизм свёртывания крови, включающий появление теназного комплекса, играет далеко не последнюю роль.

У цыплят, зрелых и старых кур не выявлено существенных колебаний фибриноли-тической активности крови и скорости растворения фибринового сгустка. Всё это говорит о чрезвычайной стабильности фибринолиза у птиц разного возраста.

Мы также попытались ответить на вопрос, насколько сбалансированы общая коа-гуляционная активность крови и фибринолиз у цыплят и старых кур. С этой целью мы высчитали 4 коэффициента тромбоопасности, характеризующие отношение времени свёртывания крови, рекальцификации плазмы, каолинового времени и АЧТВ к общей фибринолитической активности крови. При этом все показатели принимались за условные единицы (табл. 3). Напомним, что чем ниже коэффициент, тем больше опасность развития тромбоэмболических заболеваний [Кузник Б.И. и др., 2002].

Таблица 3

Коэффициенты тромбоопасности у кур различного возраста

Изучаемый показатель Цыплята: дни жизни Куры: годы жизни

1 2 5 10 20 45 1 год 5-6 лет

к, 2,23+0,2 2,17+0,16 2,12+0,21 2,11±0,3 2,1 ±0,2 2,84±0,15 2,28+0,1 2,06±0,12

к2 1,59±0,1 1,56±0,1 1,5910,13 1,52±0.16 1,4±0,12 1,97±0,11 1,5+0,12 1,4±0,14

К, 1,04±0,08 1,1±0,1 1.20±0,2 1,12±0,12 1,04 ±0,12 1,24±0,1 1,010,08 0,92+0,03

к, 0,26+0,03 0,2+0,02 0,18+0,02 0,19±0,02

К] - отношение времени свёртывания к времени лизиса сгустка;

К2 - отношение времени рекальцификации к времени лизиса сгустка;

Кз - отношение каолинового времени к времени лизиса сгустка;

К4 - отношение АЧТВ к времени лизиса сгустка.

Как видно из представленных данных, у 45-дневных цыплят оказались самые высокие коэффициенты, что говорит о наименьшей опасности возникновения тромбозов. Кстати, опасность возникновения тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у детей первых дней жизни гораздо выше, чем в возрасте от 1 месяца и старше [Баркаган З.С., 1988; Баркаган Л.З., 1989]. По-видимому, аналогичная закономерность свойственна не только млекопитающим, но и птицам.

У годовалых, 5-летних и старых кур коэффициенты тромбоопасности самые низкие и, следовательно, опасность возникновения тромбоэмболических осложнений, а также развития ДВС при стрессорных ситуациях и заболеваниях более велика, чем у цыплят. Аналогичная закономерность наблюдается также у людей. Между тем, у кур опасность возникновения тромбоэмболических состояний по сравнению с человеком менее велика, что обусловлено стабильностью фибринолитической активности крови.

Таким образом, полученные нами данные позволяют считать, что у кур в возрасте 5 лет и старше развивается гиперкоагуляция, но, в отличие от человека, остаётся стабильной фибринолитическая активность крови, благодаря чему у них в меньшей степени, чем у людей, возникают тромбоэмболические осложнения.

33. Влияние гипофизэктомии на состояние иммунитета у кур различного возраста

Основной задачей наших исследований явилось изучение состояния иммунитета после гипофизэктомии у кур различного возраста. Эти опыты были проведены на 65 цыплятах. Гипофизэктомия осуществлялась в первые часы, а также на 5, 21 и 45 день жизни цыплят. Кроме того, удаление гипофиза проводилось у 10 годовалых (зрелых) и 15-5-6 -летних (старых) кур. Наряду с гипофизэктомией одновременно в те же сроки у цыплят (55), зрелых (10) и старых (10) кур осуществляли ложную операцию. При этом открывали доступ в черепную коробку, однако гипофиз не удаляли.

Все исследования иммунологической реактивности осуществляли на 45 сутки после оперативного вмешательства.

У неонатально гипофизэктомированных цыплят по сравнению с ложноопериро-ванными резко снижалась масса тела (294,0+7,8 г в контроле и 130+5,4 г в опыте, Р<0,001). Полученные данные вполне объяснимы, ибо падение массы тела, бесспорно, зависит от отсутствия соматотропного гормона гипофиза

Значительные изменения у неонатально гипофизэктомированных цыплят выявлены в иммунных органах. Масса тимуса у них снижалась почти в 3 раза и одновременно уменьшалось соотношение массы тимуса к массе тела. Последний факт говорит о том, что инволюция тимуса у таких цыплят происходила значительно сильнее, чем изменения в костно-суставном и мышечном аппаратах.

Вес бурсы Фабрициуса у цыплят с удалённым гипофизом в первые часы жизни к моменту наблюдения увеличивался более чем в 3,5 раза. Последнее, как было показано в работах А.В. Патеюка и др. (2003), связано с растяжением бурсы не прошедшими дифференцировку, а потому не покинувшим бурсу, лимфоцитами. При этом соотношение массы бурсы к массе тела возрастало более чем в 8,5 раза. Масса селезенки у неонатально гипофизэктомированных птиц уменьшалась почти в 9 раз, тогда как отношение массы селезёнки к массе тела снижалось всего в 4 раза. Эти факты лишний раз свидетельствуют о том, что изменения в вегетативных органах по сравнению с соматическими при неонатальной гипофизэктомии выражены в большей степени.

Плотность клеток в селезенке у птиц, которым гипофизэктомия была проведена в первый день жизни, возрастала приблизительно в 3 раза. Последний факт свидетельствует о том, что заселившие селезёнку лимфоциты не выходят в кровоток. В селезенке уменьшалось количество стромальных элементов, а число АОК снижалось в 3,4 раза. У таких цыплят выявлялся чрезвычайно низкий титр агглютининов и гемолизинов (их практически не удавалось определить) и с большим трудом приходилось оценивать неспецифическую антителозависимую клеточную цитотоксичность - АЗКЦ, настолько она была низкой (в контроле 24,8+1,2, в опыте 0,66+0,03 ЕД, Р<0,001). Число лейкоцитов у гипофизэктомированных цыплят оказалось резко сниженным (в контроле 29,8+1,Зх10'/л, в опыте 19,3+1,2х10'/л, Р<0,001).

Следует особо отметить, что среди неонатально гипофизэктомированных цыплят наблюдался довольно значительный падёж (погибло 9 из 35 прооперированных птиц в опыте и всего 1 из 25 в контроле).

Таблица 4

Показатели состояния иммунной системы у цыплят, прооперированных ____ на 1,5 и 21 дни жизни___

Изучаемый показатель Срок проведения гипофизэкточии

1 сутки 5 сутки 21 сутки

К1 ГЭ К1 ГЭ К1 ГЭ

Смертность, количество 1 9 0 2 0 1

Масса тела, г Р 294,(Ь7,8 130,6 ±5,4 < 0,001 29б,4±б,2 169,8±7,3 <0,001 382,6±8,4 235,516,7 <0,001

Масса тимуса, мг Р 161,716,5 57,5± 2,9 <0,001 151,6±4,7 68,512,9 <0,001 386,3+7,2 149,1±5,2 <0,001

Масса тимуса/масса тела, »10*' Р 0,5510,33 0,44+0,01 < 0,001 0,51+0,08 0,40±0,07 <0,001 1,01±0,03 0,63±0,02 <-0,001

Масса бурсы, мг Р 353,0+3,3 1319,1±5,2 <0,001 387,4±3,6 925,7±5,3 <0.001 678,217,2 383,6±8,1 <0,0С1

Масса бурсы /масса тела, * 10"' Р 0,12+0,01 1,01 ±0,06 <0,001 0,13+0,07 0,54+0,09 <0,001 0,18+0,02 0,16+0,02

Масса селезенки, мг Р 1558,619,5 178,417,2 <0 001 1478,5±15,7 451,6+10,3 <0,001 1568,2+12,3 1147,4±10,1 <0,001

Масса селезенки/ масса тела. *10'2 Р 0,52±0,01 0,13+0,02 <0001 0,50+0,04 0.27±0,05 <0,001 0,4110,03 0,48+0,02 <0,1

Количество клеток в, селезенке, * 10!/л Р 48 2л4,6 133,4±10,8 <0,001 48,6±1,4 <0,001 51,2±1,2 57,1+1,3 <0,01

Индекс АЗКЦ Р 24,8±1,2 0,6610,03 <0,001 22,4±0,6 12,2+0,4 <0,001 23,7±0,4 20,1+0,4 <0,1

Количество АОК,* 106 Р 41,214,1 12,111,2 <0,001 40,8+1,5 22,6±1,1 <0,001 42,111,2 35,4±1,2 <0,1

Тигр гемолизинов, Р 5,1+0,2 0,410,3 <0,001 5,2±0,2 3,6+0,1 <0,001 5,7±0,3 5,010,2 <0,1

Титр гемагглютини- НОВ, Р 5,8+0,3 0,5±0,2 <0,001 5,8±0,2 3,9+0,3 <0,001 6,7+0,3 5,9+0,2 <0,1

Количество лейкоцитов, х109/л Р 29,8±1,3 19,3+1,2 <0,001 25,611,2 22,7+1,4 28,5±0,8 25,7±1,2

У цыплят, гипофизэктомированных на 5 сутки жизни, через 45 дней после операции 1акже отмечалось значительное снижение массы тела (в 1,6 раза), резко уменьшалась масса тимуса (в 2,2 раза) и селезёнки (более чем в 3 раза). Вместе с тем, соотношение массы селезёнки к массе тела в этой группе птиц уменьшалось не столь значительно, как у цыплят с удаленным гипофизом в первые часы жизни (всего в 1,9 раза). Плотность клеток в селезёнке у птиц, прооперированных на 5 день жизни, увеличивалась всего лишь в 2 раза. В этой группе птиц масса бурсы через 45 дней после гипофизэктомии увеличивалась в 2,5 раза, тогда как соотношение массы бурсы к массе тела повышалось в 4 раза.

У цыплят с удаленным гипофизом на пятый день жизни не столь значительно падала ЛЗКЦ (с 22,4+0,6 в конгроле до 12,2±0,4 МЕ в опыте, Р<0,001), в меньшей степени снижалось число АОК в селезенке (менее чем в 2 раза), и сравнительно слабо уменьшался титр агглютининов и гемолизинов. Количество лейкоцитов у опытных

птиц по сравнению с контрольными практически не изменялось. В этой группе падёж птиц был еще довольно значителен (2 цыплёнка из 10).

Полученные данные свидетельствуют о том, что у птиц с удалённым гипофизом на 5 день жизни сохраняются реакции клеточного и гуморального иммунитета, хотя они протекают на более низком уровне, чем у интактных (ложнооперированных) цыплят.

Если у цыплят гипофиз был удалён на 20-21 сутки, то через 45 дней у них масса тела и тимуса снижалась в меньшей степени, чем у птиц, оперированных на 5 сутки и тем более в первые часы жизни. Вместе с тем, у них значительно сильнее изменялось соотношение между массой тимуса и тела. У таких птиц масса бурсы не только не увеличивалась, но даже снижалась пропорционально массе тела, благодаря чему соотношение массы тела и бурсы практически не изменялось. В этой группе птиц масса селезёнки по сравнению с контролем падала относительно слабо (всего в 1,3 раза), число клеток в селезёнке лишь слегка возрастало (в среднем на 11%), а число АОК, АЗКЦ, титр агглютининов и гемолизинов, а также количество лейкоцитов практически не изменялись.

Следовательно, если гипофизэктомия была произведена через 3 недели после появления цыплят на свет, то показатели клеточного и гуморального иммунитета у них изменялись незначительно.

У кур, гипофизэктомированных на 45 день жизни, через полтора месяца в значительно меньшей степени, чем у птиц, прооперированных на 1, 5 и 21 сутки, снижалась масса тела, тимуса и селезёнки. При этом масса бурсы уменьшалась менее резко, чем у птиц, прооперированных на 5 день после появления на свет, хотя соотношение массы бурсы и тела при этом явно снижалось. Число клеток в селезёнке, АЗКЦ и количество АОК у таких цыплят слегка уменьшались, а титр агглютининов, гемолизинов и число лейкоцитов имели лишь слабую тенденцию к снижению.

У кур, гипофизэктомированных в годовалом возрасте, масса тела уменьшалась всего лишь на 25%, а масса тимуса по сравнению с контролем снижалась на 1/3. При этом не изменялось соотношение массы тимуса к массе тела. Масса бурсы также уменьшалась приблизительно на 25%, и её отношение к массе тела не изменялось. Вместе с тем, масса селезёнки снижалась довольно резко (на 45%) и в значительной степени уменьшалось соотношение её веса к весу тела. Количество клеток в селезёнке и число лейкоцитов в крови у гипофизэктомированных птиц в этом возрасте практически не изменялось, а индекс АЗКЦ, титр агглютининов и гемолизинов имели лишь слабую тенденцию к снижению.

Если куры были гипофизэктомированы в 5-б-летнем возрасте, то у них сдвиги в изучаемых показателях были приблизительно такими же, как и у годовалых кур. Исключение составляло лишь слабое уменьшение числа лейкоцитов и титра гемагглютининов.

Таким образом, наибольшие сдвиги в изучаемых показателях клеточного и гуморального иммунитета наблюдались в том случае, если птицы были прооперированы в первые часы жизни. После 45 дня специфическая защита у них практически была сведена к нулю, в результате чего наступал массовый падёж таких птиц. Если у птиц гипофиз был удалён на 5 день жизни, то иммунитет у них сохранялся, хотя и иммунные процессы протекали на более низком уровне. Удаление гипофиза после 20 дней жизни практически не сказывалось на изучаемых показателях клеточного и гуморального иммунитета.

Таблица 5

Показатели состояния иммунной системы у цыплят, прооперированных в _возрасте 45 дней, 1 года и 5-6 лет _

Изучаемый показатель Срок проведения гипофизэктомии

45 дней 1 год 5-6 лет

К ГЭ К ГЭ К ГЭ

Смертность, количество 0 1 0 1 0 2

Масса тела, г Р 425,419,2 336,817,6 <0,001 1673,5112,8 1184,719,8 <0,001 1835,2114,7 1267,3110,3 <0,001

Масса тимуса, мг Р 392,518,4 267,217,1 <0 001 932,418,4 621,717,7 <0,001 843,217,7 524,516,9 <0,001

Масса тимуса/масса тепа, "103 0,92±0,02 0,7910,02 <0.01 0,5610,04 0,5210,03 0,4610,03 0,4110,02

Масса бурсы, мг Р 749,418,2 412,517,6 <0,001 128,418,1 96,5±7,6 <0,01 95,916,3 78,3+5,6 <0,01

Масса бурсы / масса тела, * 103 1,76±0,11 1,23Ю,12 <0,001 0,0810,02 0,0810,02 0,0510,01 0,0610,01

Масса селезенки, мг Р ¡683,5+14,5 1193,2113,7 <0,001 3472,6+10,2 1986,3110,7 <0,001 2957,3115,6 1473,6113,2 <0,001

Масса селезснки/масса тела, »102 Р 3,96±0,08 3,55Ю,07 <0,01 2,0710,05 1,6810,04 <0,001 1,6110,04 1,1610,03 <0,001

Количество клеток в селезенке, хю'/л Р 68,5±1,6 51,6+1,3 <0,001 138,417,5 149,615,8 115,214,1 132,815,6

Индекс АЗКЦ Р 25,8±0,3 21,810,2 <0,01 25,310,3 24,210,2 <0,1 21,710,4 18,410,3 <0,1

Количество АОК, «10° Р 48,311.4 40,7+1,1 <0,01 45,3±1,4 40,711,3 <0,1 39,511,8 31,511,6 <0,1

Тиф гемолизинов, Р 5,9+0,2 5,410,3 5,3+0,2 4,8+0,1 <0,1 5,110,1 4,210,2 <0,1

Гитр гемагглютини-нов, 1ов2 Р 7,0±0,2 6,5+0,2 <0,1 6,9±0,3 6,2+0,2 <0,1 6,2+0,2 4,6+0,2 <0,01

Количество лейкоцитов, «105/л Р 29,411,1 26,111,0 30,311,2 27,111,3 28,411,1 24,411,4 <0,1

Полученные данные позволяют считать, что гипофиз необходим только в первые дни жизни для запуска деятечьности центральных органов иммунитета — тимуса и сумки Фабрициуса у птиц. Вполне зозможно, что у млекопитающих такую же пусковую функцию гипофиз осуществляет и над деятельностью костного мозга и лимфоидных образований, играющих существенную роль в развитии и дифференцировке В-лимфоцитов. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В следующей серии наблюдений изучали изменение состояния иммунитета на протяжении 45 дней у птиц с удалённым в первые часы жизни гипофизом. При этом исследования проводились па 5, 10, 21 и 45 дни после удаления гипофиза. Следует отметить, что в этой группе был очень высокий падеж птиц - из 63 гипофизэктомированных цыплят на различных сроках после операции погибло 17, тогда как в контроле всего лишь 1 из 52 ложнооперированных птиц (Р<0,001).

Если цыплята подверглись неонатальной гипофизэктомии, то уже через 5 дней у них по сравнению с контролем наблюдалось значительное снижение массы тела, тимуса и селезёнки, а также уменьшение числа лейкоцитов АОК, АЗКЦ, титра агглютининов и гемолизинов. В то же время, наиболее резкие сдвиги в изучаемых

показателях иммунитета у них проявлялись к 45 дню после оперативного вмешательства.

На основании наших исследований можно с уверенностью говорить о том, что гипофиз оказывает такое же влияние на центральные органы иммунитета, какое тимус и бурса проявляют в отношении созревания и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. Мы считаем, что гипофиз является важным органом, без которого у птиц невозможен запуск многочисленных иммунологических функций тимуса и бурсы, а у млекопитающих, по всей видимости, и костного мозга.

3.4. Состояние системы гемостаза после гипофизэктомии у кур различного

возраста

Одной из основных задач наших исследований явилось выяснение вопроса, какое влияние оказывает гипофизэктомия, произведенная на различных сроках жизни кур, на систему гемостаза

Вначале изучали изменения, которые произойдут в системе свёртывании крови у птиц с удалённым гипофизом в первые часы жизни, на 5, 21 и 45 сутки, а также у годовалых и 5-6-летних кур. Все исследования проводились на 45 день после гипофизэктомии. Одновременно ставились контрольные опыты на цыплятах и курах того же возраста, которым была проведена ложная операция (табл. 6).

Как видно из представленных данных, наиболее выраженные сдвиги в изучаемых показателях системы гемостаза отмечались у неонатально оперированных цыплят. У них значительно сокращалось время свёртывания крови и рекальцификации плазмы, АЧТВ, каолиновое, протромбиновое и тромбиновое время, увеличивалось содержание фибриногена и тормозился фибринолиз.

Если у цыплят был удалён гипофиз в возрасте 5 дней, то изменения со стороны системы гемостаза были не столь ярко выражены. В этих экспериментах выявлялось лишь увеличение времени рекальцификации и скорости лизиса эуглобулинового сгустка, а также повышение концентрации фибриногена.

Аналогичная картина наблюдалась у цыплят, у которых гипофиз был удалён на 21 сутки жизни. Наконец, при удалении гипофиза у цыплят в полуторамесячном возрасте, а также у зрелых и старых кур, через 45 дней после оперативного вмешательства не происходило достоверных сдвигов в изучаемых тестах, характеризующих состояние свёртываемости крови и фибринолиза.

В дальнейшем исследовали свёртываемость крови и фибринолиз у гипофизэктомированных цыплят, зрелых и старых кур в разные сроки после оперативного вмешательства. Оказалось, что у цыплят с удалённым в первые часы жизни гипофизом уже на пятые сутки развивалась выраженная гиперкоагуляция: сокращалось время свёртывания крови, рекальцификации плазмы, каолиновое, протромбиновое и тромбиновое время, увеличивалось содержание фибриногена и тормозился фибринолиз. Через 10 и 21 день после удаления гипофиза эти сдвиги в большинстве случаев хотя и сохранялись, но носили менее выраженный характер. Вместе с тем, через 45 дней после гипофизэктомии вновь наступали выраженные сдвиги в исследуемых тестах системы гемостаза. Напомним, кстати, что к этому сроку наиболее сильно изменялось состояние клеточного и гуморального иммунитета.

Таблица 6

Состояние свертывающей системы крови птиц на 45 сутки после гипофизэктомии, произведенной на различных сроках жизни

Изучаемый показатель Срок проведения гипофизэктомии

1 сутки 5 сутки 21 сутки 45 сутки 1 год 5-6 лет

Контрочь Опыт К Опыт К ^Опыт К Опьи К Опыт К Опьгт

Время свертывания крови, с Р 516,5113,6 372,5±12,5 < 0,001 518,3+6,2 483,217,4 521,515.2 486,17,3 <0,05 513,219,4 487,617,3 502,218,3 483,118,8 <0,01 478,519,2 456,318,4 <0,1

Время рекалыдафикации плазмы, с Р 369,419,0 252,7115,7 <0,001 346,716,1 285,615,7 <0,001 351,315,7 307,216,3 <0,01 349,517,2 331,718,3 332,115,8 318,317,9 <0,1 315,714,9 301,315,8 <0,1

Каолиновое время, с Р 264,9112,6 178,7114,9 < 0,001 232,514,8 212,516,2 <0,05 236,215,1 217,115,6 <0,05 231,417,3 226,516,4 229,215,3 211,516,7 <0,1 204,314,1 191,616,2 <0,1

Протромбиновое время, с Р 141,5 ±6,1 88,216,0 <0,001 137,215,1 128,414,6 140,414,8 128,3+5,2 136,715,6 131,315,5 131,3+4,3 126,2±4,5 124,115,1 118,414,2

Тромбиновое время, с Р 29,1±0,8 19,210,9 <0,001 28,4±1,4 26,911,2 30,111,2 26,410,8 28,411,1 25,211,2 27,211,8 25,911,2 25,611,4 21,411,2

АЧТВ.с Р 56,7±2,8 48,4±2,4 <0,05 45,711,6 40,411,9 49,311,3 43,611,2 <0,05 45,2±1,2 40,211,3 <0,05 42,511,9 38,311,7 37,1+2,1 30,811,7 <0,1

Фибриноген, г/л Р 11,911,2 !9,1±1,3 < 0,001 12,511,1 16,711,4 <0,05 13,111 а 15,311,3 12,511,1 13,111,2 13,211,6 14,311,3 15,211,7 17,811,5

Эуглобулииовый фибрином«, мин р 234,213,1 308,2112,2 <0,001 216,317,4 283,818,1 <0,01 212,416,1 241,517,2 <0 05 218,318,5 231,318,3 221,418,2 233,418,7 237,619,3 249,719,3

Хагемакзависимый фиб-ринопиз, мин Р 201,619,5 273,4110,2 <0,001 204,8+8,1 256,117,9 0,01 192,8x7,3 226,418,9 <0,05 194,2+8,1 211,417,3 212,6+9,4 225,7+7,3 207318,7 218,416,8

Если у цыплят гипофиз был удалён на пятые сутки жизни, то уже через 5 дней отмечалось сокращение времени свёртывания крови, каолинового времени и времени рекальцификации плазмы, а также торможение фибринолитической активности крови. При этом АЧТВ проявляло лишь тенденцию к уменьшению, а содержание фибриногена - к повышению (Р<0,1). Эти сдвиги сохранялись на протяжении всего срока наблюдений (45 дней) без существенных колебаний. Вместе с тем, изменение основных показателей свёртывания крови и фибринолиза у цыплят, прооперированных на 5 день жизни, были выражены в значительно меньшей степени, чем у птиц с неонатальной гипофизэктомией.

При гипофизэктомии у цыплят, произведенной на 20 день жизни, через 3 недели после операции нарушения в свёртываемости крови и фибринолизе были выражены приблизительно в такой же степени, как и у цыплят с неонатальной гипофизэктомией к пятому дню после операции. Однако через полтора месяца у таких птиц изменения в системе коагуляционного гемостаза значительно уменьшились и соответствовали таковым у цыплят с удалённым гипофизом на 5 день жизни.

У птиц с гипофизом, удалённым в полуторамесячном возрасте, через 5 дней после операции время свёртывания крови, АЧТВ, время рекальцификации плазмы, каолиновое, протромбиновое и тромбиновое время изменялось наиболее значительно. К этому сроку резко повышалась концентрация фибриногена и тормозился фибринолиз. Эти изменения были выражены приблизительно в такой же степени, как у цыплят, прооперированных в первые часы жизни. Однако в дальнейшем, через 3 недели и особенно через полтора месяца после гипофизэктомии, обнаруженные сдвиги в значительной степени нивелировались и приближались к норме.

Представленные данные позволяют придти к выводу, что гипофиз оказывает регулирующее влияние не только на иммунитет, но и на свёртываемость крови и фибринолиз. Эти влияния осуществляются через центральные органы иммунитета -вилочковую железу и сумку Фабрициуса (у кур). Исходя из многочисленных наблюдений [Кузник Б.И. и др., 1981-2004; Цыбиков Н.Н. и др. 1984-2004; Витковский Ю.А. и др. 19972002; Патеюк А.В и др., 2003], можно сделать вывод о том, что сдвиги при гипофизэктомии со стороны системы гемосгаза связаны не только с изменением гормонального фона, но и в значительной степени обусловлены нарушением иммунологической регуляции физиологических функций.

ВЫВОДЫ

1. Масса тимуса у цыплят к пятым суткам после рождения увеличивается в 2,5 раза, а к шестьдесят пятому дню - в 8 раз, достигая максимума в возрасте одного года, и в дальнейшем значительно снижается. Вместе с тем, отношение массы тимуса к массе тела достигает максимальных величин к 5-10 дню жизни цыплёнка, а затем постепенно уменьшается к старости.

2. Наибольшая масса бурсы отмечается у трёхмесячных цыплят, к годовалому возрасту она уменьшается в 6, а к старости - в 9 раз. Максимальное отношение массы бурсы к массе тела выявляется в первый день жизни цыплят, к 5-10 дню оно снижается и сохраняется на постоянных цифрах до трёхмесячного возраста птиц. В дальнейшем отношение массы бурсы к массе тела у кур резко падает, становясь минимальным к старости.

3. Масса селезёнки у птиц прогрессивно увеличивается, достигая, как и масса тела, максимума к 1 году, а затем к старости снижается. Отношение массы селезёнки к массе тела становится максимальным к 45 дню жизни и по мере старения уменьшается. При этом число клеток в селезёнке по мере старения кур возрастает, увеличиваясь максимально к 1 году и несколько снижаясь в старости. Число АОК в селезенке до 90 дня жизни цыплят постепенно увеличивается, а к 1 году и особенно к старости заметно снижается.

4. Индекс АЗКЦ у цыплят достигает максимума к 21 дню жизни и до одного года остаётся стабильным, снижаясь к старости. Содержание лейкоцитов, гемагтлютининов и гемолизинов у кур становится максимальным к 45 дню жизни и сохраняется на стабильных цифрах до одного года, к старости несколько уменьшаясь.

5. У кур к старости развивается гиперкоагуляция, о чем свидетельствует сокращение времени свёртывания крови и рекальцификации плазмы, каолинового времени и АЧТВ, про-тромбинового и тромбинового времени. Одновременно у птиц наступает депрессия фибри-нолиза, благодаря чему возрастают коэффициенты тромбоопасности. Под воздействием каолина у кур различного возраста не наблюдается активация фибринолиза

6. Гипофизэктомия, произведенная в первые часы жизни цыплят, приводит к резкому уменьшению массы тела, тимуса, сумки Фабрициуса и селезёнки. При этом одновременно происходит сокращение числа лейкоцитов, уменьшение содержания клеток, в том числе АОК, в селезенке, угнетением АЗКЦ, снижение уровня гемагглютининов и гемолизинов, развивается выраженная гиперкоагуляция и депрессия фибринолиза. Указанные сдвиги постепенно нарастают и достигают максимума к 45 дню после операции. Масса бурсы в первые 20 дней после гипофизэктомии снижается, а к 45 дню возрастает в 5-9 раз.

7. Гипофизэктомия, произведенная на 5 день жизни цыплят, приводит к менее существенным сдвигам в изучаемых показателях иммунитета и гемостаза, чем у птиц с удалённым в первый день жизни гипофизом. Обнаруженные изменения достигают максимума уже к 5 дню после оперативного вмешательства и сохраняются на одном и том же уровне на протяжении всего срока исследования (45 дней).

8. Степень изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза зависит от возраста кур, в котором произведена гипофизэктомия. При проведении гипофизэктомии у старых кур эги сдвиги практически отсутствуют.

9. Гипофиз у птиц осуществляет свои влияния на клеточный и гуморальный иммунитет через его центральные органы - тимус и бурсу. Сдвиги в состоянии свёртывающей системы крови и фибринолиза у гипофизэктомированных птиц носят преимущественно вторичный характер и обусловлены нарушением иммунологической регуляции системы гемостаза.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Докупай М.А. Сезонные изменения показателей иммунитета у интактных цыплят/ МА. Джулай, А.В. Патеюк, Л.М. Баранчугова, Ю.Б. Данилишин // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. - № 4. - С. 34-37.

2. Кузник Б.И. Влияние гипофизэктомии на показатели иммунитета, эритропоэза, свертывания крови и фибринолиза у цыплят и старых кур/ Б.И. Кузник, А.В. Патеюк, Ю.Б. Данилишин, Е.В. Люлькина, МА. Джулай, Л.М. Баранчугова // Медицинская иммунология. — 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 235-236.

3. Кузник Б.И. Новые данные о роли гипофиза в регуляции иммунитета и гемостаза/ Б.И. Кузник, А.В. Патеюк, Ю.Б. Данилишин, М.А. Джулай, Е.В. Люлькина, Л.М. Баранчугова // Рос. физиол. журн. - 2004. - Т. 90, № 8. - С. 112-113.

4. Кузник Б.И. Пепгадные механизмы регуляции иммунитета и гемостаза/ Б.И. Кузник, А.В. Патеюк, М.А. Джулай, Н.Н. Цыбиков, В.Л. Цепелев, Л.В. Степатов, Л.М. Баранчугова, Ю.Б. Данилишин, Е.В. Люлькина // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, приложение № 1.-С. 160-161.

5. Патеюк А.В. Возрастные особенности системы гемостаза у кур/ А.В. Патеюк, Б.И. Кузник, Ю.Б. Данилишин, Е.В. Люлькина, Н.С. Чипизубова // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. - № 4. - С. 78-80.

6. Патеюк А.В. Сезонные изменения показателей иммунитета у интактных цыплят/ А.В. Патеюк, Л.М. Баранчугова, Ю.Б. Данилишин, М.А. Джулай // Забайкальский медицинский вестник. - 2004. - № 4. - С. 77.

7. Патеюк А.В. Состояние иммунитета и гемостаза у неонатально гипофизэктомиро-ванных цыплят: в кн. Гипофиз. Иммунитет и гемостаз/ А.В. Патеюк, Б.И. Кузник, М.А. Джулай, Ю.Б. Данилишин, Е.В. Люлькина // Чита, 2003. - С. 30-35.

Данилишин Ю.Б. Возрастные особенности иммунитета и гемостаза при гипофизарной недостаточности // Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.53 - СПб., 2005.-22 с._

Формат 60x84 1/8. Объем 1,0 усл. п.л. Тираж 100 экз. Заказ 03-08. Бесплатно.

Подписано к печати 23.05.2005 Отпечатано с готового оригинал-макета Издательство «Система»

í.J.l ¿1:1, 5 'v

- <-/j«¡,... . /

Оглавление диссертации Данилишин, Юрий Богданович :: 2005 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности иммунитета у кур.

1.2. Особенности системы гемостаза у кур.

1.3. Роль гипофиза в регуляции иммунитета и гемостаза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Гипофизэктомия.

2.2. «Ложные» операции.

2.3. Забор крови.

2.4. Оценка иммунного статуса.

2.5. Определение уровня антителозависимой клеточной цишгоксичности.

2.6. Исследование свертываемости крови и фибринолиза.

2.7. Статистическая обработка материала.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Возрастные особенности системы иммунитета у кур.

3.2. Возрастные особенности системы гемостаза у кур.

3.3. Влияние гипофизэктомии на состояние иммунитета у кур различного возраста.

3.4. Состояние системы гемостаза после гипофизэктомии у кур различного возраста.

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Данилишин, Юрий Богданович, автореферат

Актуальность проблемы. Известно, что центральными органами иммунитета у млекопитающих и человека являются вилочковая железа и красный костный мозг [Петров Р.В. и др., 1986, 2000; Хаитов P.M. и др.,1995, 2001; Ярилин А.А., 1999, 2001; Черешнев В.А и др., 2002]. У птиц же органом, обеспечивающим созревание и дифференцировку В-лимфоцитов, а также приобретение ими иммуноглобулиновых рецепторов, служит сумка Фабрициуса [Степанов А.В., 1995; Степанов А.В. и др., 2003; Moriya С., 1987; Glick В., 1995].

Вместе с тем, установлено, что на состояние центральных органов клеточного и гуморального иммунитета оказывает влияние гипофиз. В частности, гипофизэктомия у различных животных приводит к инволютивным изменениям в тимусе [Корнева Е.А.и др., 1988, 1999; Патеюк А.В. и др., 2002, 2003, 2004; Кузник Б.И. и др. 2002, 2003, 2004; Nagy Т., Berszi I., 1978; Kalden J.R. et al., 1980; Cross R.J. et al., 1982; Manelli H. et al., 1989]. У гипофизэкто-мированных крыс число клеток и митотический индекс в вилочковой железе значительно уменьшаются, а количество лимфоидных клеток снижается более чем в два раза [Kalden J.R. et al., 1980; Cross RJ. et al., 1982]. Одновременно в тимусе резко снижается концентрация тимозина, оказывающего влияние на созревание и приобретение специфических рецепторов Т-лимфоцитами [Douek D.C., Koup R.A., 2000], а также наблюдается угнетение гуморального иммунитета [Девойно JI.B., Ерёмина О.Ф., 1977, 1993; Патеюк А.В. и др., 2003; Nagy Т., Berszi I., 1978; Cross R.J. et al., 1982].

Следует заметить, что в большинстве случаев исследования по изучению роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета проводились на взрослых животных [Девойно JI.B., Еремина О.Ф., 1977; Cross R.J. et al., 1982; Fibris N., 1988, 1989; Manelli H., 1989]. Более того, до сих пор практически отсутствуют наблюдения, в которых изучалась бы взаимосвязь гипофиза и центрального органа гуморального иммунитета у птиц — сумки Фабрициуса в возрастном аспекте. Исключением служат лишь выполненные в последние годы работы А.В. Патеюка (2004), А.В. Патеюка и др. (2003), Б.И. Кузника и др. (2004), в которых показано, что у старых кур влияние гипофиза на центральные органы иммунитета значительно ослабевает. Из полученных данных сделан чрезвычайно важный вывод, что гипофиз в перинатальном периоде определяет дальнейшую функцию центральных органов иммунитета. Впоследствии тимус и бурса (а у человека и высших животных, по всей видимости, и костный мозг) могут осуществлять свою деятельность самостоятельно, не нуждаясь в воздействиях гипофиза.

Вместе с тем, с нашей точки зрения, в цитируемых работах имеются существенные недостатки. Дело в том, что А.В. Патеюк и др. (2003) и Б.И. Куз-ник и др. (2004) осуществляли гипофизэктомию либо в первый день жизни цыплят, либо у старых кур. До сих пор остаётся неясным, как будет протекать деятельность вилочковой железы и сумки Фабрициуса у птиц между указанными сроками.

Известно, что иммунитет тесно связан с системой гемостаза и неспецифической резистентностью, и все они вместе составляют единую гуморальную защитную систему организма [Кузник Б.И. и др., 1982; Кузник Б.И. и др., 1984-2004; Витковский Ю.А. и др., 1998, 1999]. Более того, существует иммунный механизм регуляции системы гемостаза, осуществляемый, с одной стороны, за счет образования аутоантител к активированным факторам свёртывания крови и фибринолиза [Цыбиков Н.Н., 1984; Кузник Б.И. и др., 19892004], а с другой - за счёт продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Кузник Б.И. и др., 1998-2002; Витковский Ю.А. и др., 1997-1999]. Однако играет ли гипофиз существенную роль в регуляции взаимосвязи между иммунитетом и гемостазом, до последнего времени остается неясным.

Всё вышеизложенное свидетельствует о том, что избранная тема работы является актуальной и имеет важное теоретическое и практическое значение.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза при старении.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета у кур различного возраста.

2. Изучить возрастные особенности свёртывания крови и фибринолиза у кур.

3. Установить, как влияет гипофизэктомия, произведенная у цыплят на 1, 5, 20, 45 дни жизни, годовалых и старых кур, на состояние клеточного и гуморального иммунитета.

Научная новизна. Установлено, что у цыплят и кур по мере старения наступает депрессия клеточного и гуморального иммунитета, что выражается в инволюции тимуса и бурсы, уменьшении числа лейкоцитов, лимфоцитов, антителообразующих клеток, антителозависимой клеточной цитотоксично-сти, титра агглютининов и гемолизинов.

У кур в отличие от млекопитающих независимо от возраста и содержания контактных факторов свёртывания отсутствует так называемый хагеман-зависимый (ХПа-зависимый) фибринолиз.

По мере старения у кур развивается гиперкоагуляция и тормозится фиб-ринолитическая активность крови.

Установлено, что неонатальная гипофизэктомия, проведенная в первые часы жизни цыплят, приводит * резкому снижению массы тела, тимуса и срлезёнки, но способствует значительному увеличению веса бурсы. Одновременно при этом уменьшается количество лейкоцитов, снижаются число анти-телообразующих клеток (АОК) и индекс антителозависимой клеточной цито-токсичности (АЗКЦ), резко уменьшается концентрация гемагглютининов и гемолизинов, возникает гиперкоагуляция и депрессия фибринолиза. При удалении гипофиза на 5 день жизни цыплят, изменения со стороны иммунитета и гемостаза выражены в значительно меньшей степени, чем у птиц с неона-тальной гипофизэктомией. Показано, что чем старше птицы, тем менее интенсивно удаление гипофиза влияет на состояние иммунитета и гемостаза. У старых (5-6 лет) кур эти изменения практически отсутствуют.

Теоретическая и практическая ценность. На основании полученных данных предложена гипотеза, объясняющая роль гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза. Приведены убедительные данные, доказывающие, что в первые часы, а, возможно, дни жизни цыплят гипофиз запускает функции центральных органов клеточного и гуморального иммунитета - вилочковой железы и сумки Фабрициуса. В дальнейшем функционирование этих органов, хотя и с меньшей интенсивностью процессов, может происходить и без участия гипофиза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По мере старения у птиц снижается масса тимуса и бурсы, уменьшается индекс антителозависимой клеточной цитотоксичности, титр гемагглютининов и гемолизинов, развивается гиперкоагуляция и тормозится ф ибрино-лиз. У кур различного возраста отсутствует хагеманзависимый фибринолиз.

2. Гипофизэктомия у цыплят, проведенная в первые дни жизни, сопровождается нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, развитием гиперкоагуляции и депрессией фибринолиза. Такие цыплята отстают в росте, у них отмечается уменьшение массы тела, тимуса и селезенки, в то время как масса бурсы резко возрастает. Антителозависимая клеточная цитотоксич-ность, титр гемагглютининов и гемолизинов у них практически не определяется. Такие цыплята нежизнеспособны и погибают после 45 дня жизни.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возрастные особенности иммунитета и гемостаза при гипофизарной недостаточности"

ВЫВОДЫ

3. Масса селезёнки у птиц прогрессивно увеличивается, достигая, как и масса тела, максимума к 1 году, а затем к старости снижается. Отношение массы селезёнки к массе тела становится максимальным к 45 дню жизни и по мере старения уменьшается. При этом число клеток в селезёнке по мере старения кур возрастает, увеличиваясь максимально к 1 году и несколько с?шжаясь в старости. Число АОК в селезенке до 90 дня жизни цыплят постепенно увеличивается, а к 1 году и особенно к старости заметно снижается.

4. Индекс АЗКЦ у цыплят достигает максимума к 21 дню жизни и до одного года остаётся стабильным, снижаясь к старости. Содержание лейкоцитов, гемагглютининов и гемолизинов у кур становится максимальным к 45 дню жизни и сохраняется на стабильных цифрах до одного года, к старости несколько уменьшаясь.

5. У кур к старости развивается гиперкоагуляция, о чем свидетельствует сокращение времени свёртывания крови и рекальцификации плазмы, каолинового времени и АЧТВ, протромбинового и тромбинового времени.

Одновременно у птиц наступает депрессия фибринолиза, благодаря чему возрастают коэффициенты тромбоопасности. Под воздействием каолина у кур различного возраста не наблюдается активация фибринолиза

8. Степень изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза зависит от возраста кур, в котором произведена гипофизэктомия. При проведении гипофизэктомии у старых кур эти сдвиги практически отсутствуют.

9. Гипофиз у птиц осуществляет свои влияния на клеточный и ^моральный иммунитет через его центральные органы - тимус и бурсу. Сдвиги в состоянии свёртывающей системы крови и фибринолиза у гипофизэктомированных птиц носят преимущественно вторичный характер и обусловлены нарушением иммунологической регуляции системы гемостаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По современным представлениям, в организме человека и животных имеются 3 основные системы регуляции физиологических процессов -нервная, эндокринная и иммунная. Иммунологическая или клеточно-гуморальная регуляция предполагает участие в этом процессе практически всех элементов, заинтересованных в иммунном ответе: лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, эндотелио-цитов и других [Петров Р.В., 1982; Кузник Б.И. и др., 1989, 1998, 2002, 2004; Хаитов P.M., 2001; Черешнев В.А. и др., 2002]. Эти клетки способны выделять самые разнообразные биологически активные соединения, изменяющие течение физиологических реакций. Такими веществами являются гормоны, простагландины, лейкотриены [Кузник Б.И. и др., 1989], цито-кины [Кузник Б.И. и др., 1989; Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995; Витковский Ю.А., 1997; Витковский Ю.А. и др., 1997-1999], иммуноглобулины [Чипенс Г.И, 1979, 1984; Чипенс Г.И., Склярова С.Н., 1988]. Кроме того, в различных органах и тканях синтезируются полипептиды, оказывающие непосредственное влияние на иммунную систему. Следовательно, организм располагает совокупностью регуляторных пептидов, обеспечивающих согласованную деятельность клеточных популяций [Ашмарин И.П.,1986; Ашмарин И.П., Обухова М.Ф., 1986; Кузник Б.И. и др., 1989, 2004; Абрамов В.В., 1991; Акмаев И.Г., Гриневич В.В, 2001; Khavinson V.Kh., 2002].

Гипофиз, принимая участие в иммунологических реакциях [Девойно Л.В., 1977; Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1993; Патеюк А.В., 1989-2004; Патеюк А.В. и др., 2003; Nagy Т., Berszi I., 1978; Manelli Н. et al., 1989; Proudman J.A. et al., 1999], должен реализовать своё влияние через центральные и периферические органы иммунитета - вилочковую железу, костный мозг, сумку Фабрициуса, селезенку, лимфатические узлы, а также лимфоэпителиальные образования желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и др. Для подтверждения этой гипотезы нами и были предприняты эксперименты, анализ которых является предметом данного обсуждения.

Прежде всего, мы считали необходимым изучить, как изменяется состояние клеточного и гуморального иммунитета у кур различного возраста.

Наши наблюдения показали, что система иммунитета у цыплят созревает к 20-65 дню и в дальнейшем отличается относительным постоянством. У кур в возрасте 5-6 лет отмечалось незначительное уменьшение числа лимфоцитов и моноцитов за счёт повышения количества псевдоэозинофилов, а также снижение АЗКЦ, числа АОК, титра агглютининов и гемолизинов. Аналогичное угнетение клеточного и гуморального иммунитета выявляется и у людей в пожилом и старческом возрасте [Петров Р.В, 1982; Хаитов P.M. и др, 1995; Ярилин А.А, 1999; Фрейдлин И.С, 2001; Галактионов В.Г, 2004].

Своеобразные изменения у кур претерпевает и система гемостаза. Однако у цыплят, проживших в условиях лаборатории при искусственном освещении 1 сутки, 5, 10 и 20 дней, показатели свёртывания крови и фибринолиза были приблизительно такими же, как и в первый день исследования. Исключение составляли лишь несколько сокращенное время свёртывания крови, рекальцификации плазмы и АЧТВ у 20-дневных цыплят по сравнению с птицами первых пяти дней жизни (Р<0,05). По всей видимости, эти сдвиги, связаны с появлением у птиц контактных факторов свёртывания крови.

У цыплят, проживших полтора месяца, по сравнению с птицами первых 20 дней жизни, время свёртывания крови, рекальцификации плазмы, ке элиновое, протромбиновое и тромбиновое гремя оказались удлинёнными, а фибринолиз проявлял тенденцию к усилению. Нам трудно объяснить этот пик относительной гипокоагуляции. Не исключено, что в этом возрасте в организме цыплят происходят существенные гормональные перестройки.

У годовалых кур, по сравнению с цыплятами первых 20 дней жизни, каких-либо существенных отклонений в изучаемых показателях свёртывания крови нами не обнаружено. Исключение составляет лишь тенденция к сокращению времени рекальцификации. Следует, однако, заметить, что время рекальцификации является не стандартизированным тестом, а потому не может служить в отрыве от других показателей, характеризующих общую коагуляционную активность крови (АЧТВ, каолиновое время), надежным тестом, свидетельствующим о развитии гипер- или гипокоагуляции. Вместе с тем, время свёртывания крови, АЧТВ и каолиновое время у цыплят первых 20 дней жизни и у годовалых кур оказалось приблизительно одинаковым.

Между тем, у годовалых кур по сравнению с 45-дневными цыплятами выявлялась гиперкоагуляция, о чем свидетельствует сокращение времени свёртывания крови, рекальцификации плазмы, каолинового время и АЧТВ (Р<0,05).

Наиболее выраженные сдвиги в системе свёртывания крови наблюдались у 5-6-летних кур. У них сокращалось время свёртывания крови и рекальцификации плазмы, каолиновое время и АЧТВ (Р<0,05), не только по отношению к 45-дневным цыплятам, но и годовалым курам. Кроме того, у кур в возрасте 5 лет повышалось содержание фибриногена.

Следовательно, явная гиперкоагуляция и депрессия фибринолиза, по отношению ко всем возрастным группам, выявляются лишь у старых кур. Более того, у старых кур, в конечном итоге, увеличиваются коэффициенты тромбоопасности. Аналогичные изменения обнаружены также у человека [Германов В.А. и др., 1971; Балуд* В. П. и др., 1978, 1995; Коркушко О.В., Коваленко А.И., 1988; Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., 2003].

Следует обратить внимание на еще один факт, обнаруженный по ходу исследования - у кур, независимо от наличия или отсутствия контактных факторов (XI и XII), во всех возрастных группах не наступает усиление фибринолитической активности крови при активации каолином. Вполне возможно, что это объясняется чрезвычайно низким содержанием факторов XI и XII у птиц [Зубаиров Д.А., 2000; Кузник Б.И., Патеюк А.В., 2003; Патеюк А.В. и др., 2003].

Наблюдения, проведенные нами, позволили сделать вывод, что неона-тальная гипофизэктомия приводит к значительному отставанию развивающихся птиц в росте и весе, падению массы тимуса, тогда как вес бурсы через 45 дней после оперативного вмешательства резко увеличивается. При этом падает масса селезенки по отношению к массе тела, тогда как плотность клеток в ней увеличивается примерно в 10 раз, а количество стромальных элементов значительно снижается.

Выраженные сдвиги через 45 дней после неонатальной гипофизэктомии у цыплят наблюдались в показателях иммунитета: резко уменьшалось число лейкоцитов, главным образом, за счёт снижения числа лимфоцитов, почти в 50 раз падала неспецифическая антителозависимая цитотоксич-ность клеток (АЗКЦ), практически не выявлялись или определялись в крайне низкой концентрации гемагглютинины и гемолизины, а в селезенке резко (в 3-4 раза) уменьшалось число АОК. Наряду с нарушениями иммунитета, у птиц выявлялась гиперкоагуляция, сопровождаемая сокращением протромбинового и тромбинового времени, увеличением уровня фибриногена и торможением фибринолиза. Обнаруженные изменения столь существенны, что позволяют говорить о наличии у неонатально гипофизэкто-мированных цыплят хронической формы ДВС-синдрома. Эти сдвиги несовместимы с жизнью и без введения препаратов, компенсирующих деятельность гипофиза, все ць-плята, перенёсшие гипофизэктомию, погиба'эт.

Следует заметить, что обнаруженные сдвиги после неонатальной гипофизэктомии со стороны клеточного и гуморального иммунитета в большинстве случаев развиваются постепенно, достигая максимальных значений к 45 дню жизни цыплят. Вместе с тем, со стороны системы гемостаза они носят несколько иной характер. На 5 день после гипофизэктомии время свёртывания крови, рекальцификации плазмы, каолиновое, протромби-новое и тромбиновое время, АЧТВ сокращались значительно, концентрация фибриногена резко возрастает, а фибринолиз тормозился. К 10 и 20 суткам после операции эти сдвиги в той или иной степени нивелировались, а к 45 дню достигали максимальных значений. По всей видимости, изменения в системе гемостаза на пятый день после гипофизэктомии обусловлены в той или иной степени реакцией на операционную травму [Баркаган З.С., 1988; Балуда В.П. и др., 1995; Кузник Б.И. и др., 1988, 2001, 2004].

Если гипофиз удаляли у цыплят, проживших 5 дней, то у них также наблюдалась депрессия клеточного и гуморального иммунитета. Однако эти изменения не достигали столь выраженных сдвигов, как у цыплят, подвергшихся гипофизэктомии в первый день жизни. Более того, они сохранялись приблизительно на одном и том же уровне вплоть до конца исследования (45 день после гипофизэктомии). Одновременно у таких птиц развивалась гиперкоагуляция и слегка тормозился фибринолиз.

При удалении гипофиза у цыплят в 20 дневном возрасте изменения в изучаемых показателях иммунитета и гемостаза были выражены в меньшей степени, чем у птиц, гипофизэктомия которым производилась в первые часы или на 5 день жизни. Еще слабее эти сдвиги проявлялись у полуторамесячных цыплят и взрослых (годовалых) кур. У старых птиц (5-6 лет) они практически не выявлялись.

Следует заметить, что чем старше были птицы, тем меньше был среди них падёж после гипофизэктомии. У цыплят, прооперированных в первый день жизни, он достигал 30-40%, у пятидневных - 20%, у двадцатидневных - 10%, у полуторамесячных цыплят, зрелых и старых кур он отсутствовал.

На различия, возникающие при неонатальной гипофизэктомии и удалении гипофиза в более позднем возрасте, следует обратить особое внимание. Из полученных данных следует, что гипофиз, как и центральные органы иммунитета - тимус, костный мозг, а у птиц - бурса, играет существенную роль в регуляции иммунологических функций лишь в первые дни жизни животных. Гипофиз необходим для запуска деятельности центральных органов иммунитета - тимуса и бурсы (у птиц), а возможно, и костного мозга. Эта реакция проявляется на самых ранних этапах постна-тального онтогенеза. В дальнейшем тимус и бурса способны управлять клеточным и гуморальным иммунитетом и без «указаний» гипофиза, хотя их деятельность будет осуществляться на более низком уровне.

Высказанное мнение подтверждается морфологическими исследованиями, проведенными М.А. Джулай и др. (2004) с нашим участием.

Нами установлено, что масса тимуса у цыплят различного возраста, старых и зрелых кур после гипофизэктомии прогрессивно снижается, достигая минимальных величин к 45 дню после оперативного вмешательства. Вместе с тем, чем старше были птицы, тем меньше у них после удаления гипофиза уменьшалась масса тимуса.

Если гипофизэктомия была произведена в первые часы жизни цыплят, то к 45 дню после операции макроскопически отмечалась резкая атрофия органа. Дольки тимуса уменьшались в 10-15 раз по сравнению с вилочковой железой интактных птиц.

Следует обратить особое внимание на то, что у цыплят, прооперированных в первые часы жизни, масса бурсы вначале (на 5 сутки) уменьшалась, а затем начинала возрастать, увеличиваясь к 45 дню после оперативного вмешательства в различных сериях в Г-9 раз. Несколько иная реакция со стороны бурсы наблюдалась у цыплят с удалённым гипофизом на 5 день жизни. У них к 45 дню после гипофизэктомии масса увеличивалась всего в 2,5 раза. При гипофизэктомии у цыплят на 20 и 45 день жизни через полтора месяца после операции масса бурсы не только не повышалась, но и значительно снижалась. Вместе с тем, у зрелых и старых кур вес сумки Фабрициуса после удаления гипофиза изменялся не столь резко, как у 20 и 45 дневных цыплят. Следует, еще раз отметить, что уже к трёхмесячному возрасту у птиц наблюдаются выраженные инволютивные изменения сумки Фабрициуса, что приводит к значительному снижению её массы [Болотников И.А, Конопатов Ю.В, 1993; Степанов А.В. и др, 2003].

Следовательно, гипофизэктомия приводит к резкому накоплению в бурсе лимфоидной ткани, что, безусловно, связано с нарушением диффе-ренцировки и миграции лимфоцитов. Эти сдвиги сопровождаются нарушением выхода лимфоцитов из бурсы, благодаря чему значительно увеличивается её масса.

Из представленных сведений вытекает, что после неонатальной гипофизэктомии тимус и бурса утрачивают свои основные функции и перестают оказывать влияние на развитие и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Следовательно, гипофиз оказывает действие на состояние клеточного и гуморального иммунитета через центральные иммунные органы - тимус и бурсу (у птиц), а возможно, и костный мозг. При удалении гипофиза в первые часы жизни цыплят наступает инволюция этих органов, в результате чего проявляются нарушения клеточного и гуморального иммунитета, несовместимые с жизнью.

Но одновременно с нарушениями в клеточном и гуморальном иммунитете возникают существенные сдвиги в состоянии свёртывающей системы крови и фибринолиза. Безусловно, эти изменения в значительной степени связаны с выключением гормональной функции гипофиза. Многочисленными исследованиями установлено, что различные гормоны передней и задней долей гипофиза (АКТГ, вазопрессин и другие) способны ускорять свёртываемость крови и стимулировать фибринолиз [Георгиева С.А., Клячкин JI.M., 1979; Сергеев П.В. и др., 1974; Георгиева С.А., Пу-чиньян Д.М., 1982], тогда как тиреотропиый гормон, как и гормоны щитовидной железы, замедляют свёртываемость крови [КиричукВ. Ф., 1980].

Известно, что системы иммунитета и гемостаза теснейшим образом связаны между собой и образуют единую защитную системы организма [Кузник Б.И. и др., 1982; Кузник Б.И. и др., 1989; Цыбиков Н.Н., 1984; Кузник Б.И. и др., 2004]. Первичные и вторичные иммунодефициты неминуемо приводят к развитию гиперкоагуляции и торможению фибринолиза [Будажабон Г.Б., 1988; Кузник Б.И. и др., 1998, 2001, 2002, 2004], что и наблюдалось в наших экспериментах.

Еще со времён исследований Н. Selye (1953) было известно, что при стрессе, особенно в фазу истощения, наступают дегенеративные изменения в тимико-лимфатической системе. Наступающие при этом изменения в системе гемостаза Н. Selie (1966) обозначил как тромбогеморрагический феномен (Trombohemorrhagic Phenomena).

В настоящее время не вызывает сомнений, что стресс сопровождается не только выраженными сдвигами в системе иммунитета, но и гемостаза. Этой проблеме неоднократно посвящались симпозиумы и съезды. Влиянию стресса на иммунную систему посвящено необычайно большое число публикаций, в том числе монографий и обзорных стетей [Левандо В.А. и др., 1990; Першин Б.Б., 1994; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2004; CTLeary А., 1990; Stone А.А., Boubjerg D.H., 1994]. То же самое можно сказать и о свёртывающей системе крови [Георгиева С.А., Клячкин Л.М., 1979; Георгиева С.А., Пучиньян Д.М., 1982; Кузник Б.И., 2004; Мачабели М.С. и др., 1989; Selye Н„ 1966].

В обзоре литературы показано, что гормоны передней и задней доли гипофиза способны оказывать выраженное влияние на состоянче клеточного и гуморального иммунитета. Более того, И.А. Болотников и Ю.В. Конопатов (1993), обобщая данные литературы, указывают, что. «функциональная активность тимуса находится под гормональным контролем передней доли гипофиза (соматотропного гормона, в частности) и надпочечников. Они во многом определяют распределение тимических факторов в организме и уровни миграции Т-лимфоцитов в органы и ткани. На многих лимфоцитах имеются рецепторы к инсулину, гормону роста, тестостерону, адренокортикотропному гормону и глюкокортикоидам». По мнению авторов, аденогипофиз также выделяет тимусстимулирующий гормон, природа которого до последних дней остаётся неизученной.

Аналогичного взгляда придерживаются А.В. Патеюк (1989, 1997), А.В. Патеюк и др. (2003), Б.И. Кузник и др. (2003, 2004), показавшие, что передняя доля гипофиза непосредственное влияет на функцию тимуса и состояние клеточного иммунитета, а задняя (у птиц) - на бурсу и гуморальный иммунитет. Этим исследователям удалось выделить комплекс пептидов из передней и задней долей гипофиза. Оказалось, что пептиды передней доли гипофиза увеличивают плотность рецепторов на Т- и Т-активных лимфоцитах, а задней - на В-лимфоцитах.

Изучая состояние иммунитета на неонатально гипофизэктомированных цыплятах и старых курах, А.В. Патеюк и др. (2003) пришли к выводу, что гипофиз оказывает влияние на состояние клеточного и гуморального иммунитета лишь в первые часы, а может быть дни жизни животного.

Однако в опытах, проводимых указанными авторами, имелся существенный дефект - не были проведены эксперименты на цыплятах, перенесших гипофизэктомию на различных этапах онтогенеза.

У старых кур удаление гипофиза не приводило к существенным сдвигам в состоянии клеточного и гуморального иммунитета, ибо у них наступила инволюция как тимуса, так и бурсы. И.А. Болотников и Ю.В. Конопа-тов (19"*3) отмечают, что инволюция тимуса и бурсы у кур происходит до того периода, как гонады начинают активно увеличиваться в размерах, т.е. к трехмесячному возрасту. В. Glick еще в 1960 г. показал, что масса бурсы у породы кур «белый Леггорн» неуклонно снижается после трёх месяцев жизни, а отношение массы бурсы к массе тушки - после 78 дня.

Следовательно, для окончательного вывода о роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета необходимо было провести опыты на промежуточных этапах онтогенеза птиц, и в частности, до инво-лютивных процессов, происходящих в тимусе и бурсе, что и было осуществлено нами.

В то же время, воздействия на иммунитет со стороны гипофиза более многообразны, чем это вытекает из наших исследований.

Как установлено А.В. Патеюком и др. (2003), гипофиз способен оказывать непосредственное влияние на созревание и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, минуя тимус и бурсу. Это действие осуществляется через новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем, получивших наименование цитомедины [Морозов В.Г, Хавинсон В.Х, 1983; Кузник Б.И. и др., 1989-2004; Хавинсон В.Х, Морозов В.Г., 2001; Хавинсон В.Х, Анисимов В.Н., 2003; Хавинсон В.Х. и др., 2003; Рыжак Г.А., Коновалов С.С., 2004; Khavinson V.Kh., 2002].

Полученные факты позволяют считать, что гипофиз является важным органом, принимающим участие в регуляции иммунитета. Его иммунологические функции заключаются в том, чтобы запустить процессы созревания Т- и В-лимфоцитов в вилочковой железе, сумке Фабрициуса и костном мозге.

Суммируя результаты наших экспериментов, мы можем предположить, что существует 3 механизма действия гипофиза на иммунитет и гемостаз. Первый - гормональная и цитомединовая регуляция передней долей гипофиза функции тимуса, а задней - бурсы. Второй - влияние на иммунитет и гемостаз через гормоны надпочечников, половых желез и щитовидной железы. Третий - непосредственное воздействие на диффе-ренцировку и активность Т- и В-лимфоцитов.

Вместе с тем, остаётся неясным, как осуществляется деятельность организма после удаления гипофиза. Известно, что гормоны гипофиза вырабатываются и за его пределами. Прежде всего, это относится к так называемой АПУД-системе, гормональные влияния которой весьма многочисленны и разнообразны и не ограничиваются процессами пищеварения и всасывания. Особенно важная функция в этих реакциях принадлежит двенадцатиперстной кишке, о которой «.можно говорить не только как о гипофизе брюшной полости, но и как о гипоталамо-гипофизарной системе брюшной полости» [Уголев A.M., 1978]. Доказано, что кишечная гормональная система влияет на деятельность щитовидной железы, коры надпочечника, инсулярного аппарата и гипоталамуса. В частности, удаление двенадцатиперстной кишки тормозит синтез и секрецию гормонов гипоталамуса. Не вызывает сомнений, что, в свою очередь, гипоталамус и гипофиз оказывают влияние на синтез гормонов в двенадцатиперстной кишке [Уголев A.M., 1977].

АПУД-система состоит из особых клеток, располагающихся практически повсеместно и обладающих способностью поглощать и декарбокси-лировать моноамины — 5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин, из которых при помощи ферментов синтезируются биогенные амины и пептидные гормоны. Установлено, что в тканях желудочно-кишечного тракта имеется скопление клеток, секретирующих более 30 различных гормонов. К ним относятся гастрин, гастринвысвобождающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, ГИП, ВИП, вещество Р, моти-лин, галанин, глюкагоноподобные пептиды 1 и 2, нейротензин, нейроме-дин N, петид YY, панкреатический полипептид, нейропептид Y, пептид гестидинметионин (РНМ) и, что особенно важно, гипофизарный, актиьирующий аденилатциклазу пептид, выявляемый в двух формах - РАСР 27 и РАС АР 38 [Климов П.К., 1987; Carr D.J., Blalock J.E., 1989].

Гормональная координация функций различных органов и систем организма достигается строго упорядоченной деятельностью нейроэндок-ринных клеток. Наличие последних в различных органах отражает существование в организме высокоорганизованной периферической АПУД-системы или диффузной эндокринной системы (ДНЭС), специфической функцией которой является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов.

Создание концепции о ДНЭС существенно расширило представления о значении гормонов в регуляции функций организма. Расположенные практически во всех органах и продуцируя биологически активные вещества, клетки диффузной нейроэндокринной системы (апудоциты) играют роль местных регуляторов гомеостаза, действуя нейрокринным, эндокринным и паракринным путем.

Позднее было установлено, что нервная и иммунная систмы имеют тесные взаимоотношения через продукцию и секрецию множества клеточных медиаторов, включая цитокины, интегрины, хемокины и другие молекулы. Так, например, было показано, что цитокины могут продуцироваться лимфоцитами и нейроглиальными клетками.

Такая общность химических механизмов трех регуляторных систем организма - нервной, эндокринной и иммунной стимулировала бурное развитие исследований в новой области знаний, названной пейроиммуно-эндокринологией. В последнее время особое значение приобретает факт, который следует рассматривать ключевым - нервные и иммунные клетки, вместе с клетками ДНЭС (апудоцитами) присутствуют в большинстве висцеральных органов, где они способны вырабатывать регуляторные пептиды и биогенньп амины, идентичные пептидам, синтезируемым в центральной нервной системе, иммунной и эндокринной системах [Кветной И.М. и др, 2001; Полякова В.О, Кветной И.М, 2004].

Таким образом, тесные взаимосвязи трех регуляторных систем (нервной, эндокринной, иммунной) обусловлены анатомо-физиологическим феноменом их представительства в каждом висцеральной органе через пептид/аминергические нейроны, иммунокомпетентные клетки и апудоци-ты.

Учитывая это, представилось возможным расширить понятие «диффузная нейроэндокринная система», заменив его понятием «диффузная нейроэндокринная система», и рассматривать ее как единую функциональную биологическую систему [Кветной И.М, Ингель И.Е, 2000; Кветной И.М, Южаков В.В, 2001; Кветной И.М. и соавт, 2001].

Можно предполагать, что у гипофизэктомированных цыплят и кур отчасти функцию гипофиза, а, следовательно, и первичного регулятора клеточного и гуморального иммунитета берёт на себя АПУД-система, а точнее ДНЭС.

Все представленные данные свидетельствуют о чрезвычайно важной функции гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, свёртывания крови и фибринолиза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Данилишин, Юрий Богданович

1. Абрамов В.В. Взаимозависимость функционирования иммунной и нервной систем /В.В. Абрамов // Успехи соврем, биол. - 1991. - Т. 1.l, N 6. - С. 840-844.

2. Акмаев И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокрино-логии / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич // Бюл. эксп. биол. и мед. 2001. -Т. 131,№ 1.- С. 22-31.

3. Арион В.Я. Получение и свойства пептидов бурсы Фабрициуса цыплят // Тезисы 1 Всесоюзного иммунол. съезда. М. - 1989. - Том 1. - С. 12.

4. Арушанян Э.Б. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Успехи физиол. наук. 2004. - Т. 35, № 4. - С. 49-64.

5. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывнаясовокупность / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. 1986. -Т. 51, N4.-С. 531 - 545.

6. Ашмарин И.П. Длительная корекция функции мозга. Перспективы иммунологических подходов / И.П. Ашмарин, Р.А. Данилова, М.Ф. Обухова // Вестн. РАМН.- 2001.- № 4.- С. 27-30.

7. Балуда В.П. Биологические ритмы системы гемостаза / В.П. Балу да, В.А. Исебаева, Т.А. Понамарёва, А.С. Адамчик// Фрунзе: «Илим», 1978. 196 с.

8. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К Тлепшуков. М. 1995. - 244 с.

9. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Барка-ган. М." «Медицина», 1988. - 528 с.

10. Баркаган З.С. Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/ З.С. Баркаган А.П. Момот// М.: Ныодиамед, 2001.-286 с.

11. Баркаган JI.3. Особенности гемостаза и его патология у новорождённых / JI.3. Баркаган // Геморрагические заболевания и синдромы. М.: «Медицина», 1989. - С. 490-505.

12. Бернет Ф. Клеточная иммунология / Ф. Бернет.- Пер. с англ.- М.: Мир, 1971.-226 с.

13. Бобиев Г.М. Синтез и структурно-функциональное исследование им-муноактивных пептидов ряда тимопоэтина, тимозина, бурсина: Авто-реф. дис. канд. хим. наук.- Душанбе, 1996.-24 с.

14. Болотников И.А. Практическая иммунология сельскохозяйственных птиц / И.А. Болотников, Ю.В. Конопатов // СПб.: Наука, 1993. 205 с.

15. Бочкарников В.В. К механизму действия вазопрессина на свёртываемость крови и фибринолиз / В.В. Бочкарников // Дисс. канд. мед наук. Барнаул, 1971. 22 с.

16. Будажабон Г.Б. Взаимосвязь иммунитета и гемостаза в клинике / Г.Б.

17. Будажабон // Автореф. дис. . докт. мед. наук.- Л., 1988. 39 с.

18. Васюкова Е.А. Содержание гепарина у больных болезнью Иценко-Кушинга / Е.А. Васюкова, И.В. Писарская, Г.А. Казанская // Физиология, биохимия, фармакология и клииическое применение гепарина. -М., 1968.-С. 206.

19. Венчиков А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. М.: Медицина, 1974. - 149 с.

20. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции гемостаза в норме и патологии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Т.Е. Белокриницкая // Сб. науч. тр: Цитомедины, цитокины и антигены главного комплекса гис-тосовместимости (HLA). Чита, 1998. - С. 38-41.

21. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза / Ю.А. Витковский// Автореф. дисс.докт. мед. наук. 14001. 1997.40 с.

22. Витковский Ю.А. Состояние защитных систем при гипертензиях и ишемической болезни сердца / Ю.А. Витковский, А.Н. Федорова. -Чита, 1999. 88 с.

23. Галактионов В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов// М.: Academia, 2004. 504 с.

24. Георгиева С.А. Побочное действие лекарств на свертываемость крови и фибринолиз / С.А. Георгиева, JI.M. Клячкин. Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1979. - 202 с.

25. Георгиева С.А. Гормональная регуляция агрегатного состояния крови / С.А. Георгиева, Д.М. Пучиньян // Система регуляция агрегатного состояния крови в норме и патологии. — М., 1982. С. 138-141.

26. Германов В.А. Особенности гемостаза при старении / В.А. Германов,

27. JI.A. Чакина, Е.Д. Зиновьев // Вопросы нервно-гуморальной регуляции процесса свёртывания крови в условиях нормы и патологии (Труды всесоюзного симпозиума). Чита, 1971. - С. 38-45.

28. Гриневич В.В. Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) при воспалении / В.В. Гриневич, Е.А. Поскребышева, Н.А. Савелов // Успехи физиол. наук.- 1999.- Т. 30. № 4.- С. 50-66.

29. Гундашева Д. Основные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем. /Д. Гундашева // Соврем, мед. 1991. - Т.42, № 11— 12.-С. 20-22.

30. Девойно JI.B. Влияние перерезки ножки гипофиза и разрушения ядер шва среднего мозга на продукцию антител у кроликов / JI.B. Девойно, О.Ф. Еремина //Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1977.- Т. 63.- С. 374-377.

31. Девойно JI.B. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномоду-ляции / J1.B. Девойно, Р.Ю. Ильюченок // ЦЭРИС, Новосибирск, 1993. -С. 161-185.

32. Ельчанинова Т.Н. Тонкая структура, адгезия и агрегация тромбоцитов человека и различных животных./ Т.И. Ельчанинова //Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.17 / ЧГМИ. Барнаул, 1974. - 22 с.

33. Зубаиров Д.А. Молекулярные механизмы свёртывания крови и тром-бообразования / Д.А. Зубаиров. Казань: «ФЭН», 2000. - 360 с.

34. Зубаиров Д.А. О роли фактора Хагемана в регуляции свёртывания крови. / Д.А. Зубаиров, Л.Г. Попова, К.Ф. Ягудин // Физиологический журнал СССР.- 1972. -№ 11.-С. 51-55.

35. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология // Патол. физиология и эксперим. терапия.-1997.- № 6.- С. 26-37.

36. Кветной И.М. Регуляторные пептиды и митохондриальные болезни /

37. И.М. Кветной, И.Е. Ингель, В.Х. Хавинсон // Вестник образования и развития науки РАЕН. 2001. - № 2. - С. 151-159.

38. Кветной И.М. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза / И.М. Кветной, И.Е. Ингель // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2000. - Т. 130. № 11. -С. 483-487.

39. Кветной И.М. Диффузная эндокринная система / И.М. Кветной, В.В. Южаков // Руководство по гистологии. СПб.: Спецлитература, 2001. - Т.2. - С. 509-541.

40. Киричук В.Ф.Нарушения гемостаза при заболеваниях щитовидной железы и экспериментальном тироксиновом токсикозе / В.Ф. Киричук //Автореф дисс. доктора мед. наук. 1980. 32 с.

41. Климов П.К. Роль нейропептидов в регулировании функцийпищеварительной системы / П.К. Климов // Клинич. мед. 1987.- Т. XY,N3.-C. 3-12.

42. Коркушко О.В. Система свёртывания крови при старении / О.В. Кор-кушко, А.И. Коваленко. Киев: «Здоров'я», 1988. - 220 с.

43. Коркушко О.В. Функциональное состояние эндотелия при старении / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы Первой всероссийской научной конференции. М., 2003. - С. 32.

44. Корнева Е.А. Имму но физиология / Е.А. Корнева.- СПб., 1993. -683 с.

45. Корнева Е.А. Молекулярно-биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева, О.И. Головко, Т.В. Казакова//Вопр. мед. химии. 1999.- Т. 43, № 5.- С. 321-329.

46. Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек.- Л.: Наука, 1988. 248 с.

47. Кузник Б.И. Физиологические механизмы действия цитомединов / Б.И. Кузник//Цитомедины: Сб. науч. тр.- Томск, 1985.- С. 17-21.

48. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник// М.: Вузовская книга, 2004. 292 с.

49. Кузник Б.И. Тималин как модулятор иммуногенеза и гемостаза / Б.И. Кузник, Г.Б. Будажабон, Н.Г. Будажабон // Фармакология и токсикология. 1984.-N 1,-С. 67-71.

50. Кузник Б.И. Вилочковая железа как регулятор синтеза периферических пептидов, влияющих на иммунитет / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов,

51. В.Х. Хавинсон // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1982. - 11 е.- Деп. в ВИНИТИ 03.05.88, N 3329.

52. Кузник Б.И. Влияние тималина на гемостаз и иммуногенез у людей / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Фармакология и токсикология.- 1982.- N 3.- С. 20 25.

53. Кузник Б.И. Влияние основных полипептидов на иммуногенез и гемостаз / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков, В.Г. Морозов // Стрептокиназа в регуляции свертывающей и противосвертывающей систем крови.-Минск, 1982.-С. 146- 150.

54. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М.: Медицина, 1989.- 320 с.

55. Кузник Б.И. О роли вилочковой железы в регуляции свертывания крови и фибринолиза / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков, В.Х. Хавинсон // Фи-зиол. журн. СССР. 1982. - Т. 68, N 1. - С.52 - 58.

56. Кузник Б.И. О роли тимуса и сумки Фабрициуса в регуляции системы гемостаза / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков // Успехи физиол. наук. 1989. -Т. 20, N4.-С. 77 -93.

57. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Х. Морозов, В.Х. Хавинсон.-СПб.: Наука, 1998.-310 с.

58. Кузник Б.И. Влияние тималина на иммунитет и гемостаз у больных сабсцессом лёгких / Б.И. Кузник, Г.Б. Будажабон, С.Д. Даренская, И.Д. Лиханов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 3. - С. 41-49.

59. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии / Б.И. Кузник, И.С. Пинелис, В.Х. Хавинсон.- СПб.: Эскулап, 1999.- С. 142.

60. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии / Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон, Морозов В.Г.- М.: Вузовская книга. 2004. - 402 с.

61. Кузник Б.И. Особенности свёртывания крови и фибринолиза у кур /

62. Б.И. Кузник, А.В Патеюк // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003 — № З.-С. 28-32.

63. Левандо В.А. Стрессорные иммунодефициты у человека / В.А. Леван-до, Р.С. Суздальский, Г.Н. Кассиль и др. // Успехи физиол. наук. -1990. -№ З.-С. 79-98.

64. Лесников В. А. Гипоталамическая модуляция гемопоэтическойфункции костного мозга / В.А. Лесников, С.Б. Аджиева, Е.Н. Исаева // 1 Всес. иммунол. съезд. М., 1989. - Т. 1. - С. 331.

65. Ляликов С.А. Взаимосвязь эндокринной системы и факторов гуморального иммунитета / С.А. Ляликов, С.Д. Орехов, Т.Д. Орехова //Иммунология. 1989.-N 6.-С. 39-41.

66. Мачабели М.С.Тромбогеморрагический синдром /М.С. Мачабели, В.Г. Бочоришвили, О.И Бурджонадзе и др.// Тбилиси: Изд-во «Сабчота Сакартвело», 1989. 148 с.

67. Мельникова С.Л. Изменение показателей тромбоэластограммы в разные фазы околомесячных ритмов / С.Л. Мельникова, В.В. Мельников // Физиология человека. 1994. - Т. 20. - С. 171-173.

68. Миллер Дж. Биология тимуса / Дж. Миллер, П. Дукор. Пер. с нем. — М.: Мир, 1967. - 325 с.

69. Мищенко В.П.Физиологил системы гемостаза /В.П.Мищенко, И.В. Мищенко// Полтава, 2003. 124 с.

70. Мищенко В.П. Физиологическая активность, гемостаз и здоровье / В.П. Мищенко, Е.Л. Ерёмина, И.В. Мищенко // Полтава, 2004. 144 с.

71. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторовмногоклеточных систем цитомединов / В.Г. Морозов, В.Х.

72. Хавинсон // Успехи современной биологии. 1983. - Т. 96, N 6. - С. 339 - 352.

73. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов // М.: Медицина, 1995. 224 с.

74. Пархимович P.M. Гепарин и фактор просветления (липопротеидная липаза) при болезни и синдроме Иценко-Кушинга / P.M. Пархимович // Физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение гепарина. М., 1968. - С. 206.

75. Пархимович P.M. Эндогенный гепарин при болезни и синдроме Иценко-Кушинга / P.M. Пархимович, М.А.Степанян // Физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение гепарина. М., 1968. -С. 207.

76. Патеюк А.В. Роль гипофиза в регуляции иммунного ответа у птиц / А.В. Патеюк //Стресс и иммунитет: Тез. докл. Всес. конф. "Стресс и иммунитет (психонейроиммунология)" // Ростов н/Д., 1989. С. 136137.

77. Патеюк А.В. Сравнительная оценка влияния препаратов гипофиза, тимуса и бурсы на течение экспериментального перитонита у крыс / Симпозиум: Пептидные биорегуляторы цитомедины / А.В. Патеюк // СПб., 1992. - С. 113-114.

78. Патеюк А.В. Влияние пептидов гипофиза на состояние иммунитета у цыплят с одновременно удаленными тимусом и бурсой / А.В. Патеюк // Успехи физиологических наук. 1994. - Т. 25, №4. - С. 10.

79. Патеюк А.В. Гипофиз, иммунитет и гемостаз / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // International Journal on Immunorehabilitation. 2002. - V. 4, № 2. -P. 251-252.

80. Патеюк А.В. Влияние цитомединов гипофиза на состояние системы гемостаза у гипофизэктомированных кур различного возраста / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2003.-№2.-С. 54-55.

81. Патеюк А.В. Применение цитомединов передней и задней долей гипофиза для лечения калового перитонита в эксперименте / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5. № 3-4. -С. 317.

82. Патеюк А.В. Влияние цитомединов из передней и задней долей гипофиза на иммунитет и гемостаз у гипофизэктомированных цыплят / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 213-216.

83. Патеюк А.В. Сравнительное действие тималина и бурсилина на иммунитет и гемостаз неонатально гипофизэктомированных цыплят / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 216-218.

84. Патеюк А.В. Новые данные о роли гипофиза в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / А.В. Патеюк, Б.И. Кузник, М.А. Джулай // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 2. - С. 199.

85. Патеюк А.В. Роль пептидных факторов гипофиза, тимуса и сумки Фабрициуса в регуляции иммунитета и гемостаза / А. В. Патеюк // Ав-тореф. дисс. . докт. мед наук. 030013, 140016. Чита, 2004. 34 с.

86. Папаян Л.П. Современные представления о механизме регуляции свёртывания крови / Л.П. Папаян //Тромбоз гемостаз и реология. -2003.- №2. -С. 7-11.

87. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефицита и заболеваемость / Б.Б. Першин.-М.: 1994.- 189 с.

88. Петров Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.: Медицина, 1982. - 367 с.

89. Петров Р.В. Полифункциональность пептидов костного мозга / Р.В. Петров, А.А. Михайлова, Л.А. Захарова // Патол. физиология и экспе-рим. терапия. 1986. - № 1. - С. 3-7.

90. Петров Р.В. Миелопептиды / Р.В. Петров, А.А. Михайлова, Л.А. Фомина. М.: Наука, 2000. - 181 с.

91. Петров Р.В. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Аттаулаханов. М.: Медицина, 1983. - 254 с.

92. Плахов И.В. Влияние биологически активных веществ бурсы Фабрициуса на активность ферментов мембран клеток мышей Reh / И.В. Плахов, В.Я. Арион, Н.М. Калекрина, М.Ю. Забазарных // Тез. докл. съезда иммунологов России. Новосибирск, 19^2. - С. 366-367.

93. Полякова В. О. Тимус и старение. Нейроиммуноэндокринные механизмы /В.О. Полякова, Кветной И.М. // СПб.: Система, 2004. 102 с.

94. Попова В.Е. Свёртываемость крови и активность тромбоцитарныхфакторов у человека и некоторых животных: Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.16 /ЧГМИ. Иркутск, 1974. - 20 с.

95. Рыжак Г.А. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии / Г.А. Рыжак, С.С. Коновалов // СПб.: «Прайм-Еврознак», 2004. -160 с.

96. Сергеев П.В. Физико-химические механизмы и гормональная регуляция свёртывания крови / Сергеев П.В, Сейфулла Р.Д, Майский А.И. — М.: Наука, 1974.-264 с.

97. Степанов А.В. Влияние полипептидных факторов из сумки Фабрициуса на состояние иммуногенеза и гемостаза / А.В. Степанов // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1988.- 20 с.

98. Степанов А.В. Механизмы коррегирующего действия полипептидов из лимфоидной ткани при иммунодефицитных состояниях и воспалении / А.В. Степанов // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Иркутск, 1995.- 35 с.

99. Степанов А.В. Пептидная регуляция гуморального иммунитета / А.В. Степанов, C.JI. Цепелев, С.В Цепелев, О.Д. Аюшиев// Чита: Поиск, 2003. 160 с.

100. Струкова С.М. Современные представления о механизме свёртывания крови / С.М. Струкова // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. -№ 2. - С. 21-26.

101. Струкова С.М. Современные представления о механизмах свёртывания крови / С.М. Струкова// Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. - № 2. - С. 21-26.

102. Уголев A.M. Естественные технологии биологических систем. JL: Наука, 1977. 317 с.

103. Уголев A.M. Энтериновая (кишечная) гормональная система. Л.: Наука, 1978. -314 с.

104. Угрюмов В.М. Механизмы эндокринной регуляции / М.В. Угрюмов // М.: Наука. 1999. - 274 с.

105. Угрюмов В.М. Мозг в роли эндокринной железы во взрослом и развивающемся организме // Российский физиологический журнал имени И.М.Сеченова. 2004. - № 5. - С.625-637.

106. Фрейдлин И.С. Иммунная система /И.С. Фрейдлин// Физиологические основы здоровья человека. Санкт-Петербург-Архангельск, 2001. -С. 99-164.

107. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов.- СПб.: Фолиант, 2001.- 157 с.

108. Хавинсон В.Х Пептидные биорегуляторы и старение /В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов // СПб.: Наука, 2003. 224 с.

109. Хавинсон В.Х. Пептидергическая регуляция гомеостаза // В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, В.В. Южаков и др.// СПб.: Наука, 2003. 198 с.

110. Хаитов P.M. Экологическая иммунология // Р.М.Хаитов, Пинегин Б.В., Истамов Х.И. // М.: Изд-во ВНИРО, 1995. 375 с.

111. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов // М., 2001. 223 с.

112. Хаитов P.M. Иммунитет и стресс / P.M. Хаитов, В.П. Лесков // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2001,- Т. 87, № 8.- С. 1060-1071.

113. Хетагурова Л.Г. К вопросу о влиянии экспериментальной патологии недостаточности надпочечников на факторы свёртывающей и анти-свёртывающей системы крови / Л.Г. Хетагурова // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1964. 20 с.

114. Хубецова Р.Д. Вопросы эндокринной регуляции свёртывания крови / Р.Д. Хубецова// Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1969. 22 с.

115. Цыбиков Н.Н. Материалы по взаимосвязи иммуногенеза и гемостаза в эксперименте / Н.Н. Цыбиков // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1984.-40 с.

116. Цыбиков Н.Н. Выявление аутоантител к факторам свертывания крови реакцией пассивной гемагглютинации и иммуноферментным (ELISA)методом / Н.Н. Цыбиков, М.П. Рудник, Б.И. Кузник // Бюл. экспер. биол. 1985. - № 4. - С. 467 - 469.

117. Цыбиков Н.Н. Фактор, активирующий тромбоциты новое звено сопряжения между иммуногенезом и гемостазом / Н.Н. Цыбиков, И.М. Соколов // Успехи соврем, биол. - 1985. - № 2. - С. 413 - 419.

118. Цыбиков Н.Н. Иммунный механизм регуляции гемостаза / Н.Н. Цыбиков, Б.И. Кузник // Пробл. гематологии и переливания крови.-1986.-№2.-С. 23-28.

119. Черешнев В.А./ Иммунофизиология // В.А. Черешнев, Б.Г.Юшков,

120. B.Г. Климин, Лебедева Е.В. // Екатеринбург, 2002. 258 с.

121. Чипенс Г.И. Роль пептидно-белковых гормонов в переносеинформации / Г.И Чипенс // Вестник АН СССР. 1979. - N 1. - С. 6776.

122. Чипенс Г.И. Олигопептиды "третьей" системы биорегуляции и перспективы их применения в медицине / Г.И. Чипенс, С.Н. Склярова // Физиологически активные пептиды: Сб. научн. тр. АМН СССР. Пущино, 1988. - С. 14 - 25.

123. Ягудин К.Ф. Влияние адреналина на свёртывание крови голубей / К.Ф. Ягудин, В.И. Ратманова, Л.Г. Попова // Система свёртывания крови и фибринолиз. Киев, 1969. - С. 175-176.

124. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-606 с.

125. Ярилин А.А. Тимус как орган эндокринной системы / А.А. Ярилин, И.М. Беляков //Иммунология. 1996.- № 1.- С. 4-10.

126. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология.- 1997.- № 5.1. C. 7-13.

127. Ярилин А.А. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммуномодуляции ииммунореабилитации / А.А. Ярилин // International Journal on Immunorehabilitation.- 1998.-№ 10.-P. 8-15.

128. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.- 606 с.

129. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин. Иммунология. - 2001. - № 4. - С. 16-21.

130. Abiko Т., Sekino Н. Synthesis and effect of bursin and it analogs on the reduced В lymphocytes of uremic patients // Biotechnol. Ther. 1995. - Vol. 5.-N3-4.- P. 163-170.

131. Ader R. Interactions between the brain and the immune system. / R. Ader,

132. D. Felten, N. Cohen // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol. Vol. 30. -Palo Alto (Calif.), 1990. - P. 561 - 602.

133. Arnason Barry G. W. Nervous system-immune system communication / G. W Arnason Barry // Rev. Infec. Diseases. 1991. - 13, Suppl. N1. -134- 137.

134. Audhya Т., King R., Goldstein G. Bovine probursin tetradecapeptide contains amino acid sequence from somatostatin, tuftsin and bursin // Life Sci.-1991.- Vol. 48.- N 8,- P. 773-780.

135. Audhya Т., Viamontes G., Babu U. et al. Bursin localization in mammalian bone marrow and epithelial cells of intrahepatic bile ducts // Scand. J. Immunol. -1990.- Vol. 31,- N 2.- P. 199-204.

136. Baba Т., Kita M. Effect of extracts of the bursa of Fabricius on IgG antibody production in hormonally bursectomized chickens // J. Immunol. -1977. Vol. 32.- N 3.- P. 271-274.

137. Berkenbosch F. Er is wel degelijk wisselwerking tussen hetimmuunsysteem en de hersenen / F. Berkenbosch // Biovisie mag. 1989. -N 5-6. - Suppl. - P. 39-43.

138. Besedovsky H. Dynamics of immune-neuroendocrine interactions. / H. Besedovsky, del Rey A // 31 Int. Congr. Physiol. Sci., Helsinki 1989 - P. 138 - 139.

139. Bigland C.H. A revaluation of the clotting time of chicken blood / С .H. Bigland, D.C. Triantaphyllopoulos // Nature. 1960. - № 4725. - P. 644.

140. Blalock J. E. A molecular basis of bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems / J.E. Blalock // Physiol. Rev. -1989. V.69, N 1. - P. 1-32.

141. Boileau C. Regulation of extrathymic T cell development and turnover by oncostatin М/С. Boileau, M. Houde, G. Lulude // J. Immunol.- 2000.-Jun.N. 1.164(11).-P. 5713-5720.

142. Brand A., Gilmour D.G., Goldstein G. Lymphocyte-differentiating hormone or bursa of Fabricius // Science.-1976.- Vol. 193.- N 4250.- P. 319321.

143. Calas A. La versatilite neuronaly / A. Calas // La Vie des Sciences. 1994. -№ 11.-P. 271-285.

144. Carr D.J. A molecular basis for intersystem communication bitween the immune and neuroendocrine system / D.J. Carr, J.E. Blalock / Int. Rev. Immunol. 1989. -4, N 3. - P. 213-228.

145. Castro W.L. Prodopus sungorus. Prolactin and testosterones effects on the immune response off the Siberian dwarf hamster (Phodohus sungorus) / W.L.R. Castro, K.S. Matt // Amer. Zool. 1992. - 32, N 5. - P. 12-15.

146. Cross R.J. Hypothalamic immune interactions. Effect of hypop-hysectomy on neuroimmunomodulation / R.J. Cross, W.H. Brooks, T.L. Roszman // J. Neurol. Sci. - 1982. - Vol. 53. - P. 557 - 564.

147. Dalacas M.C. Thymosin is present in a subset of oligodendrocytes in the normal human brain / M.C. Dalacas, R. Habbard, G. Cunningham //

148. Thymic Hormones and Limphokines: Basic Chemistry and Clin. Application Editor A. Goldstein. Washington, 1985. - P. 119 - 125.

149. Dantzer R. Stress and immunity: An integrated viel of relationships the brain and the immune system / R. Dantzer, K.W. Kelley // Life Sci. -1989. 44, N 26. - P. 1995-2008.

150. Dardenne M. Growth hormone receptors and immunocompetent cells / M. Dardenne, V. Mello-Coelho, M.C. Gagnerault //Ann. N. Y. Acad. Sci.-1998.- May N 840.- P. 510-517.

151. Derfalvi B. The in vitro effect of recombinant human growth hormone on lymphocyte and granulocyte function in healthy and uremic children / B. Derfalvi, P. Sallai, K. Nemet // Orv. Hetil.- 1998.- Aug. N 139(31).- P. 1847-1850.

152. Devoino L. Monoamines as Immunomodulators: Importance of Supres-sors and Helpers of the Bone Marroww / L. Devoino, G. Idova, M. Cheido //Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1986. - V. 8(3). - P. 175-181.

153. Didisheim P. Hematologic and coagulation studies in various animal species / P. Didisheim, K. Hattori, J.H. Lewis / J. Lab. and Clin. Med. 1959. -V. 53.-№6.-P. 866.

154. Dobashi H. Growth hormone increases the CD4/CD8 ratio in splenic lymphocytes in glucocorticoid-treated rats / Ii. Dobashi, M. Sato, T. Tanaka // Endocr. J.- 2000.- Mar.- P. 29-32.

155. Doerr J.A. New evidence for intrinsic blood coagulation in chickens. / J.A. Doerr, P.B. Hamilton // Poult Sci. 1981. - №1. - P. 237-242.

156. Douarin N.M. Development of the immune system and self/non self recognition stadied in the avian embrio // Avian Model Dev. Biol. - Paris, 1990. - P. 219-237.

157. Douek D.C. Evidence for thymic function in the elderly / D.C. Douek, R.A. Koup//Vaccine.-2000.-V. 18, № 16,- P. 1638-1641.

158. Fabris N. Neuroendocrine influences on the immune system in aging / N. Fabris // New Trends Aging Res. Berlin ect: Padova, 1988. - P. 103112.

159. Frost C.L. Comparative blood coagulation studies in the ostrich / C.L. Frost, R.J. Naude, W. Oelofsen // Immunopharmacology. 1999. - № 1. -P. 75-81.

160. Funk P.E, Thompson C.B. Current concepts in chickens В cell development // Curr. Top Microbiol. Immunol.-1996.- N 212.- P. 17-28.

161. Hartmann D.P. Inhibition of limphcyte proliferation by antibodies to prolactin. / D.P. Hartmann, I.W. Holaday, E.W. Berton // FASEB Journal. -1989. -V.3, N 10. P. 2194 - 2202.1.l

162. Heijnen C.J. Endorphines and the immune system / C.J. Heijnen, A. Kavelaars, R.E. Ballieux // Neuroendocrinol. Leff. 1988.- V.15, N 4. - P. 206.

163. Heller D.E., Friedman A.R. The effect of crude bursa of Fabricius extracts on the humoral immune response and its recovery in bursectomized chickens // Dev. Сотр. Immunol.-1979.- Vol. 3.- N 4.- P. 667-681.

164. Hori T. Reciprocal communication between brain and immune system / T.

165. Hori // Neurosci. Rec. 1989. - Suppl. N 9. - P. 5.

166. Howard M., Paul W.E. Regulation of В cell growth and differentiation by soluble factors // Annu. Rev. Immunol. Vol.1/ Palo Alto, Calif., 1983. P. 307-333.

167. Howell W.M. Controlled silver-staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method / W.M. Howell, D.A. Black // Experientia. 1980. - V. 36, N 8. - P. 1014-1015.

168. Geenen V.G. The neuroendocrineimmune dialogue in T-celldifferentiation / V.G. Geenen // Neuroendocrinology. 1990. - 52, Suppl. Nl.-P. 8-9.

169. GlickB. E mbryogenesis of the bursa of Fabricius: stem с ell, microenvi-ronment, and receptor-paracrine pathways // Poult. Sci. 1995. - Vol. 74, N3.-P. 419-426.

170. Glick B. Historical perspective: the bursa of Fabricius and its influence on B-cell development, past and present // Vet. Immunol. Immunopathol. — 1991.-Vol. 30.-N l.-P. 3-12.

171. Goerzl E. J. Neuropeptides, mast cells and allergi. Novel mechanisms andtherapeputic possiblities / E.J. Goerzl, P.J. Cheng, A. Hassner // Chin, and Exp. Allergi. 1990. - V. 20, N 4.- P. 3-7.

172. Goldstein G., Audhya Т.К. Thymopoetin to thymopentin: experimental stadies // Surv. Immunol. Res.-1985. N 4.- P. 1-10.

173. Greenberg J.H. Aggregation in vitro of immature thrombocytes from earlychick embryos / J.H. Greenberg // Thromb. et diath. haemorrh. 1972. - V. 28, № l.-P. 14.

174. Guellati MRamade F., L e H guyen D. e t a 1. E ffects о f early e mbrionic bursectomy and opotherapic substitution on the functional development of the adrenocorticotropic axis // J. Dev. Physiol. 1991. - Vol. 15, N 6. - P. 357-363.

175. Guirgea R. Bursa lui Fabricius.- Bucaresti: Acad. RSR, 1982.- 128 p.

176. Guirnalda P.D. Effects of age and recombinant equine somatotropin (eST)administration on immune function in female horses / P.D. Guirnalda, K. Malinowski, V. Roengner // J. Anim. Shi.- 2001. Oct. № 79(10).- P. 2651-2658.

177. Kalden J.R. The effect of hypophysectomy on the immune response / J.R. Kalden, M.M. Svans, W.J. Irvine // Immunology. 1980. - V. 18, N 5. - P. 671-679.

178. Khavinson V.K. Peptides and ageing / V.K. Khavinson // Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, 2002,- P. 144.

179. Kimura E. Phylogenetic studies on blood platelets / E. Kimura // Acta haematol. Jap. 1969. - V. 32. - № 1. - P. 12.

180. Kini R.M. A novel approach to the design of potent bioactive peptides by incorporation of proline brackets: antiplatelet effects of Arg-Gly-Asp peptides / R.M. Kini, H.J. Evans // FEBS Letters.- 1995.- V. 375.- P. 1517.

181. Kohler H. Interleukins and the immune response / H. Kohler, H. Friemel // Wiss. Beitr. M. Luther. - Univ., Malle - Wittenberg. R. - 1988. - N 111.-P. 48-51.

182. Koo G.C. Immune enhancing effect of a growth hormone secretagogue / G.C. Koo, C. Huang, R. С; macho // J. Immunol.- 2001.- Mar.№ 166(6).-P. 4195-4201.

183. Kuznik В.I., Tsybikov N.N. Immune Mechanisms Regulating the haemostasis System // Hematol. Rev. 1992. - V. 3, Part 2. - P. 3-20.

184. Kuznik B.I., Tsibikov N.N. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostasis // Hematol. Rev. 1996. - V. 7, Part 2. - P. 43-70.

185. Kuznik В., Tsybikov N., Vitkovsky Yu. Immune mechanisms of the hemostatic system regulation // Thrombosis and Haemostasis / Suppl. Abstracts of XVIth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Florence, Italy, 1997. P. 111.

186. Lassila O., Lambris J.D., Gisler R.H. A role for Lys-His-Gly-NH2 in avian and murine В cell development // Cellular Immunology.-1989.- Vol. 122.-N2.-P. 319-328.

187. Lazar G. Species specificity of fibrinogen / G. Lazar // Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 1970. - V. 38. - № 1. - P. 1-7.

188. Lebi J. Immune system in adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effect of growth hormone therapy / J. Lebi, A. Sediva, M. Snajderova // Endocr. Regul.- 2000.- Dec. N 34(4).- P. 169-173.

189. Liston D. Distribution and characterization of synenkephalin immunoreactivity in the bovine brain and pituitary / D. Liston, J. Rossier // "Regul. Peptides ".- 1984.- V.8, N 1. P. 79 - 87.

190. Manelli H. Effects of hypophysectomy or anti-thymostimulin serum on chick embryo limphatic organs end gonads / H. Manelli, M. Aita, L. Mas-trolia // Gen. and Сотр. Endocrinol. 1989. - V.74, N 2. - P. 304-305.

191. Mansikka A. Function of the bursa of Fabricius / A. Mansikka, M.Sandberg, O.Lassila et. al.//Eur. Fed. Immunol. Soc. Helsinki, 1991b. -P. 5-22.

192. Mansikka A., Sandberg M., Lossila O. Rearragement of immunoglobulin night chain genes in the chicken occus prior to colonisation of the embri-onic bursa Fabricius // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. - V. 87, N 23.- P. 9416-9420.

193. Mansikka A., Toivanen P. D-D recimbination diversities the CDR3 Region of chicken Ig heavg chains // Scand. J. Immunol. 1991a. - V. 33.- N 5. -P. 543-548.

194. Mansikka A., Sandberg M., Jalkanen S. Function of the bursa of Fabricius // Eur. Immunol. Soc. Helsinki, 19916. - P. 5-22.

195. Matteri R.L. Neuroendocrine-immune interactions in the neonate / R.L.

196. Matteri, J J. Klir, B.N. Fink // Domest. Anim. Endocrinol.- 1998,- Sep. N 15(5).-P. 397-407.

197. Merrill J.E. Interleukin 2 effects in the central nervous system / J.E. Merrill // Neuropeptides and Immunopeptides: Messengers Neuroimmune Axis: (conf.). New York, - 1989. - P. 5.

198. Moriya C. Review of studies on the immunological capacity in the bursec-tomized chick / C. Moriya // Vet. Immunol. Immunopathol. 1987. - Sep. N. 16(1-2).-P. 77-84.

199. Moroy Т., Karsunky H. Regulation of pre-T-cell development // Cell Mol. Life Sci.- 2000,- Vol. 51.- № 6,- P. 957-975.

200. Nagy T. Immunodificiency in hypophysectomized rats / T. Nagy, I. Berszi //Acta Endocrinol. 1978. - V. 89, N 3. - P. 530-537.

201. Niethammer D. Immune system. Its influence on the neuroendocrinesystem / D. Niethammer // "Neuroendocrinol. lett." 1987. - V.9, N5. - P. ?74.

202. Nicola P. de. Azioni ormonali sulla coagulazione del sangue / P. de. Nicola, G.A. Capelletti, F. Soardi. // Arch. E. Maragliano. 1959. - V. 15, N 1. - P. 1.

203. CTLeary A. Stress, emotion and human immune function (review) / A. CTLeary // Psychol. Bull. 1990. - V. 108, N 3. - P. 363-375.

204. Padros M.R. Mitogenic activation of the human lymphocytes induce the release of proenkephalin derived peptides / M.R. Padros, O. Vindrola, P. Zunszain//Life Sci.- 1989.-V.45, N.19.-P. 1805 1811.

205. Proudman J.A. Immunohistochemical evidence that follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone reside in separate cells in the chicken pituitary / J.A. Proudman, F. Vandesande, L.R. Berghman // Biol. Reprod.- 1999,- Jun. N 60(6).- P.1324-1328.

206. Recher S. Prenatal and adult growth hormone gene expression in rat lymphoid organs / S. Recher, M. Raccrt, A. Lambert // J. Histochem. Cytochem. 2001. - Mar. № 49(3). - P. 347-354.

207. Reunald C., Anquez V., Weill J-C. The chicken D locus and its con-ribucion to the Ig heary chain repertoire // Eur. J. Immunol. 1991. - V. 21.-N 11. - P. 2661-2670.

208. Richards M.L., Katz D.H Regulation of the murine Fc epsilon RII (CD23) gene. Functional characterization of an IL-4 enhancer element / M.L. Richards, D.H Katz. // J. Immunol. -1994. Vol. 152.- P. 3453-3466.

209. Robertson B.A. Neuropeptide regulation of interleukin-1 activities / B.A. Robertson, L.C. Gahring, R.A. Daynes // " Inflammation".- 1986,- V.10, N4. P. 371-385.

210. Sadi C. Modulation of lymphocyte proliferative reactivity by hypothalamicpituitary-adrenocortical hormones / C. Sadi, J.C. Casb-ronero, J. Borrell // Neuroendocrinology. -1990. V.52, Suppl. N 1. - P. 63.

211. San R. Recombinant human prolactin improves antitumor effect of murine natural killer cells in vitro and in vivo / R. San, H. Wei, J. Zhang // Neuroimmunomodulation.- 2002-2003.-№ 10(3).-P. 169-176.

212. Savino W. Is there a role for growth hormone upon intrathymic T-cell migration / W. Savino, S. Smaniotto, V. De Mello-Coelho // J. Anim. Sci.- 2001.- Oct. 79(10).- P. 2651-2o58.

213. Selye H. Stress / H. Selye // Explorations. 1953. - V. 1. - P. 57-76.

214. Selye H. Trombohemorrhagic Phenomena. / H. Selye /Springfield. Charles

215. C. Thomas Publ. 1966. - 520 p.

216. Smith E. M. Hormone production by lymphocytes / E.M. Smith // 31 Int. Congr. Physiol. Sci, Helsinki. 1989 - P. 139.

217. Soulier J.P. Caracters differentiale des facteurs Hageman et РТА / J.P.

218. Soulier, G. Prou-Wartelle, D. Menache // Rev. Franc. Etude olin et biol. -1958.-№3.-P. 263-270.

219. Spangelo B.L. Production of interleukin-6 by anterior pituitary cell in vitro / B.L. Spangelo, R.M. MacLeod, P.C. Isakson // Endocrinology. -1990. V.126, N 1. - P. 582 - 586.

220. Stefanski V. S ocial stress and activity оf the immune system in guinea pigs / V. Stefanski, H. Hendrichs, H.G. Ruppel // Naturwissenschaften. -1989. V.76, N 5. - P. 225 - 226.

221. Stone A.A. Stress and humoral immunity: a review of the human studies / A.A. Stone, D.H. Boubjerg // Adv. Neuroimmunol. 1994. - V. 4 - P. 4960.

222. Tannenbaum B.M. High-fat feeding alters both basal and stress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal activity in the rat / B.M. Tannenbaum,

223. D.N. Brindley, G.S. Tannenbaum // Am. J. Physiol.- 1997.- Dec. N. 273,-P.l 168-1177.

224. Thellin O. Expression of growth hormone receptors by lymphocyte sub-population in the human tonsil / O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi // Dev. Immunol.- 1998.- N 6(3-4).- P. 295-304.

225. Teshima H. Influence of stress on the maturity of T-cells / H. Teshima, H.

226. Sogawa, H. Kihara//Life Sci. 1991 - V.49, N 21. - P. 1571 - 1581.

227. Tremaine L. Cytokines in inflammatory diseases: status of commercial development / L. Tremaine // Cytokines and Mediat. Inflamm. Disease. Conf, London, 1-2 Dec. 1986. London, 1987.- V. 131.- P. 133 - 156.

228. Vainio О., Massikka A., Houssaint e. Early separation В and T Lymphocyte precursors in chiken embryo. // Eur. Fed. Immunol.Soc. Helsinki, 1991. - P. 5-11.

229. Velkeniers B. Prolactin, growth hormone and the immune system in humans / B. Velkeniers, Z. Dogusan, F. Naessens // Cell. Mol. Life. Sci.-1998.- Oct N54(10).-P. 1102-1108.

230. Veromaa Т., Vainio O., Eerola E. et al. T cell function in chickens bursec-tomized at 60 hours of incubation // Transplantation.-1987.- Vol. 43.- N 4.-P. 533-537.

231. Veromaa Т., Vainio O., Jalkanen S. Expression of B-L and Bu-1 antigens in chikens bursectomized at 60 h of incubation // Eur. J. Immunol. 1988. -V.18.-N2-P. 225-230.

232. Viamontes G.I., Audhya Т.К., Babu U. et al. Immunohistochemical localization of bursin in epithelial cells of the avian bursa of Fabricius // J. His-tochem. Cytochem.-1989.- Vol. 37.- N 6.- P. 793-799.

233. Yamashita N. The effect of growth hormone on the proliferation of human Th cell clones / N. Yamashita, Y. Hashimoto // Life Sci.- 2000.- Apr N 66(20).-P. 1929-1935.

234. Youbicier-Simo B.J., Boudard F., Mekaouche M. et al. A role for bursa Fabricii and bursin in the ontogeny of the pineal biosythetic activity in the chicken // J. Pineal Res. -1996,- Vol. 21.- N 1.- P. 35-43.

235. Wartelle O. Etude comparative des facteurs necessaires a la thromboplastinoformation dans le sang de l'homme et de lapin / O. Wartelle // Rev. Hematol. 1956. - V. 11. - P. 414.

236. Weigent D.A. Structural and functional relationships between the immune and neuroendocrine systems / D.A. Weigent, J.E. Blalock // Bull. Inst. Pasteur. 1989. -V.87, N 1. - P. 61 - 92.

237. Williamson S.A. Effects of beta endorphin on specific immune responses in man / S.A. Williamson, R.A. Knight, S.L. Lightman // Jmmunology.-1988.-V.65,N l.-P. 47-51.

238. Zentel H.J., Weihe E. The neuro B-cell link peptidergic innervation in the bursa Fabricil. // Brain, Behav., an Immun.- 1991. V. 5. - N 1. - P. 132147.