Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Р Г Б ОЛ

17 "I .

11а правах рукописи

ВОЛЕВОДЗ НАТАЛЬЯ НИКИТИЧНА

СОСТОЯНИЕ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ ГИПОФИЗА У ДЕТЕЙ С ГИПОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЫО.

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

РиСюги выполнена I! Эндокринологическом ¡¡¿¡учиом Центре Российской Академии медицинских Паук (директор - академик РАМН, профессор И.И.Дедов)

Научные руководители:

Доктор медишшских наук,

профессор В.А. ПЕТЕРКОВА

Доктор медицинских наук,

профессор А.А.БУЛАТОВ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Е.И. МАРОВА

Доктор медицинских наук,

профессор М.И. МАРТЫНОВА

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится "_"__19.46 тодл

в_часов па заседании спеинализиропанпого сонета Д 001.13.01 при

Эндокринологическом научном центре РАМН но адресу: гор. Москва, ул. Дм. Ульянова, л- 11-

С диссертацией можно ознакомиться к библиотеке ЭПЦ РАМП Автореферат разослан "_"__1996 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор жлниннскнх наук

в.я. игилтков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Задержка роста является одной из актуальных проблем в детской эндокринологии. В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении нейроэндокринной регуляции секреции гормона роста (ГР) и патогенеза различных форм низкорослости. Значительное расширение в арсенале диагностических средств - применение высокочувствительных иммунохимических методов определения ГР в сыворотке крови и моче> внедрение в клиническую практику функциональных тестов со специфическими стимуляторами секреции ГР, определение инсулинолодобных ростовых факторов (И РФ),- открыло новые возможности в выявлении дифференциально-диагностических признаков различных форм задержки роста. Использование рилизинг-гормона гормона роста (ГР-РГ), являющегося специфическим стимулятором секреции ГР позволило проводить дифференциальную диагностику между первичным гипофизарным дефицитом ГР и гипоталамической формой недостаточности ГР. С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза ГР человека коренным образом изменились возможности лечения больных с гипофизарным нанизмом. Параллельно с этим интенсивные исследования по изучению различных факторов, обладающих рост стимулирующей активностью, привели к созданию новых ГР-высвобождающих соединений, сохраняющих свою активность при пероральном применении. Однако, остается много невыясненных вопросов. И прежде всего это касается диагностической значимости различных методов оценки соматотропной функции гипофиза. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Оптимизация диагностических подходов к оценке состояний соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести сравнительное изучение диагностической значимости стимуляционных проб с инсулином и стимулятором центральных а-2-адренорецепторов клофелином для оценки соматотропной функции гипофиза.

2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарной системы у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью с использованием функционального теста с ГР-РГ(1-29)МН2.

3. Исследовать влияние рилизинг-пептида гормона роста (ГР-РП-2) на секрецию ГР у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью.

4. Определить диагностическую значимость исследования уровня инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью.

5. Оценить диагностическую значимость определения экскреции ГР с мочой у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. При последовательном проведении тестов с клофелином и инсулиновой гипогликемией у одних и тех же пациентов выявлено, что первый оказывает большее стимулирующее действие на секрецию ГР. При использовании теста с клофелином точность однократного исследования для диагностики гипофизарного нанизма составляет 98% при установленном показателе нормальной соматотропной функции не менее 10 нг ГР/мл сыворотки крови. При использование теста с ГР-РГ(1-

29)ЫН2 выявлено, что среди детей с идиопагическим гипофизарным нанизмом в 33% случаев имеет место гипоталамическая форма недостаточности ГР. Показано, что ГР-РЛ-2 может стимулировать секрецию ГР у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью, Выявлен значительный синергизм действия ГР-РГ(1-29)МН2 и ГР-РП-2 на секрецию ГР у детей с идиопатической низкорослостью. Показана высокая эффективность использования метода определения экскреции ГР с мочой для суждения о наличии соматотропной недостаточности. Установлена достоверная положительная корреляция между максимальным уровнем ГР в сыворотке крови при фармакологической стимуляции его секреции и экскрецией ГР с мочой. Установлено значение исследования ИРФ-1 в сыворотке крови как дополнительного маркера недостаточности ГР. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные в работе результаты расширяют дифференциально-диагностические возможности оценки соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Показано, что использование только теста с клофелином в большинстве случаев достаточно для диагностики гипофизарного нанизма. Доказано, что эффективность дифференциальной диагностики у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью может быть повышена проведением функциональных тестов с ГР-РГ(1-29)ЫН2 и ГР-РП-2, позволяющих определить гипофизарным резерв ГР и тактику лечения. Продемонстрирована дифференциально-диагностическая ценность определения ИРФ-1 в сыворотке крови и исследования экскреции ГР с мочой.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенного исследования доложены на российско-шведской конференции по проблемам роста, межотделенческой научной конференции ЭНЦ РАМН (1996 г., Москва), на съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов (1995 г., Эдинбург, Великобритания), Ш-Всероссийском съезде эндокринологов (1996 г., Москва), на съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов (1996 г., Монтпелье, Франция)

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литераруры, описания материалов и методов исследования, изложения и обсуждения собственных результатов, выводов и библиографии ( отечественных и зарубежных источников). Диссертация содержит 12 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследование детей проводилось по единому плану, включавшему в себя: Общеклиническое обследование - сбор жалоб, анамнеза, осмотр, оценка физического и полового развития; биохимическое исследование крови; инструментальное обследование: ренгенография черепа, кистей с лучезапястными суставами, ЭКГ, компьютерная томография (по показаниям); консультации специалистов: невропатолога, окулиста; гормональные исследования: стимулированные уровни ГР на фоне тестов с клофелином, инсулином, ГР-РГ(1-29)ЫН2, ГР-РП-2; исследование ИРФ-1 в сыворотке крови; исследование экскреции ГР с мочой.

Оценка физического развития проводилась на основании антропометрических показателей - длины и массы тела. Измерение роста проводилось на стадиометре фирмы " Holstain Ltd, Crymych, Dyfed" с точностью до 0,1 см. Полученные показатели сравнивали с данными перцентильных таблиц веса и роста для детей европейской расы, разработанные Tanner J.M. и Whitehouse R.H. (1976), данные трансформировались в показатели SDS роста (Standart Deviation Score), характеризующие степень отклонения роста ребенка от среднего роста в популяции для данного ХВ и пола. SDS = ( х-х' )/ SD, где х-результаты измерения роста у данного ребенка; х'- средний рост для данного ХВ и пола; SD-стандартное отклонение для данного ХВ и пола. Ожидаемый рост для мальчика вычисляли как среднюю сумму показателей роста матери и отца (см) плюс среднюю величину, равную 6,5. Ожидаемый рост для девочки вычисляли как среднюю сумму показателей роста матери и отца (см) минус среднюю величину, равную 6,5. Показатели эжидаемого роста трансформировались в показатели SDS согласно вышеприведенной формуле по отношению к нормам, полученным у здоровых.

Эценка полового созревания проводилась по классификации Tanner J. М. (1968). Дифференцирование скелета оценивалось по нормам, разработанным Жуковским М. А. и эухманом А.И. (1980). Ренгенография черепа проводилась всем больным при первичном эбследовании. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы, регулирующей соматотропную функцию гипофиза оценивалось с помощью стандартнных фармакологических тестов с клофелином и инсулином, а также путем внутривенного ¡ведения специфических стимуляторов секреции ГР ГР-РГ(1-29)NH2 (Гролиберин, Ивеция) и ГР-РП-2. Исследование проводилось утром, натощак. За 20 минут до начала фоведения теста больным устанавливался одноразовый катетер ("Neofly" Viggo-5pectramed, Япония) в локтевую вену, через который после взятия крови для определения ¡азального уровня ГР, вводили различные фармакологические стимуляторы секреции ГР см. ниже). Во время проведения теста все пациенты находились в горизонтальном юложении.

1нсулин вводился внутривенно из расчета 0,1 ЕД/кг массы тела. Забор крови |роизводили через 15, 30, 45, 60, 90, 120 минут после введения инсулина. Проба читалась эффективной при условии, если после введения инсулина концентрация люкозы крови снижалась не менее чем 50% от исходного уровня.

^лофелин (Минмедбиопром, Россия) вводился per os из расчета 0,15 мкг на 1 м2 оверхности тела. Кровь брали до и через 30, 60, 90, 120, 150 минут после введения репарата.

ГР-РГ(1-29)Ж2 и ГР-РП-2 вводились внутривенно струйно из расчета 1мкг на 1 кг массы тела. Забор крови осуществлялся за 15 минут до и через 15, 30, 45, 60, 90 минут после введения препарата.

Исследования состояния соматотропной функции проводились совместно с лабораторией белковых гормонов ЭНЦ РАМН (зав. проф. Булатов A.A.). Концентрация ГР в сыворотке крови измерялась радиоиммунологическим методом с помощью тест-системы, разработанной в этой лаборатории (Булатов A.A. и соав. 1988). Чувствительность анализа 0,2 нг/мл, а коэффициенты вариаций внутри анализа и между разными анализами-соответственно 8 и 10%.

Содержание ИРФ-1 в сыворотке крови исследовали в лаборатории медицинского университета Новый Орлеан радиоиммунологическим методом с использованием поликлональных антител и кислотно-этанольной экстракции сыворотки. Чувствительность метода 13,9 нг/мл.

Экскреция ГР с мочой измерялась иммуноферментным методом с помощью коммерческого набора "DAKO U-hGH assay" фирмы "DAKO Diagnostics" в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав. профессор Гончаров Н.П.).

Для оценки интегрированной секреции ГР при проведении стимуляционных проб расчитывалась площадь под кривой (ППК) и средневзвешенная концентрация

(СВК). ППК расчитывалась после построения графика выброса ГР з ответ на стимулирующий фактор, по формуле площади трапеции (произведение полусуммы оснований на высоту) для каждого временного промежутка. Затем результаты суммировались. СВК расчитывали: ЛПК/продолжительность пробы. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических методов статистического анализа (парного критерия Сгьюдента. критерия Крускал-Валлиса, критерия Манна-Уитни, корелляционного анализа - метод Слирмена). Результаты представлены в виде средних ± стандартная ошибка метода (SEM). При необходимости указаны стандартное отклонение (SD) и медиана. Статистическая обработка проводилась на IBM-совместимом компьюторе с использованием программы Systat for Windows 5.0.

Общая характеристика обследованных больных. Обследовано 135 детей (93 мальчика и 42 девочки) в возрасте от 3,8 до 20,9 лет. Средний возраст детей составил 10,7 ± 0,2 года. Распределение пациентов на две группы с гипофизарным нанизмом (п= 104) и идиопатической низкорослостью (п=31) проводилось в зависимости от максимального выброса ГР при постановке двух стимуляционных проб. При этом диагностически значимым считался уровень ГР в крови менее 7 нг ГР/мл сыворотки. В группу детей с гипофизарным нанизмом было включено 104 больных (74 мальчика и 30 девочек) в возрасте от 3,8 до 20 лет, а в группу детей с идиопатической низкорослостью вошли 31 ребенок (19 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 4,9 до 16,2 лет. В двух группах мальчиков было больше, чем девочек. Отношение мальчиков к девочкам составляло 2,27 в общей группе исследуемых, при этом - в группе с гипофизарным нанизмом это отношение составляло 2,7, а в группе с идиопатической низкорослостью ■ 1,25.

Среди особенностей течения беременностей, от которых родились дети, страдающие низкорослостью, следует отметить токсикозы беременности (у 18,5%), угроза прерывания беременности (у 3,7%). У большинства больных в анамнезе имелись указания на особенности течения родов: ягодичное предлежание (у 11,8%), ножное предлежание (у 5,9%), вакуум-экстракция (у 1,5%), кесарево сечение (у 3,7%). При проведении настоящего анализа у детей с гипофизарным нанизмом количество ножных и ягодичных предлежаний было выше 22% по сравнению с 3,5% у детей с идиопатической низкорослостью, вакуум-экстракция встречалась в двух случаях у больных с гипофизарным нанизмом. При рождении у многих детей имелись признаки последствия родовой травмы: перинатальная энцефалопатия (у 15% больных с гипофизарным нанизмом и 2% детей с идиопатической низкорослостью), низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни (< 7 баллов) определялась у 16% больных с гипофизарным нанизмом и у 10% детей с идиопатической низкорослостью. У детей с гипофизарным нанизмом нарушение мозгового кровообращения выявлено у 5-ти больных, энцефалопатия у 2-х детей, у 3-х имело место черепно-мозговая травма, травма позвоночника у 2-х, и еще у 2-х детей выявлены перелом ключицы. Среди заболеваний детей в раннем возрасте следует выделить сепсис новорожденных у 2 больных с гипофизарным нанизмом. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Оценка роста и физического развития у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью.

Нарушение роста и физического развития является общим проявлением у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Изучение роста родителей и показателей ожидаемого роста детей позволяет косвенно оценить влияние генетических факторов, определяющих возможности роста в изучаемых группах. Рост родителей у детей с гипофизарным нанизмом был достоверно выше роста родителей детей с идиопатической низкорослостью (р=0,001), показатели ожидаемого роста детей с гипофизарным нанизмом были также достоверно выше (р=0,001). Тенденция к низкорослости у родителей детей с идиопатической низкорослостью может быть отражением влияния на рост наследственных факторов.

Особенности роста и развития детей в пренатальном периоде изучались по данным длины тела и веса, определяемым при рождении. Длина тела при рождении у больных с гипофизарным нанизмом (52,010,2) достоверно выше длины тела при рождении у пациентов с идиопатической низкорослостью (48,9±0,6, р=0,039). Показатели массы тела при рождении также достоверно выше у больных с гипофизарным нанизмом (3,50±0,9 и 2.85±0,9 соответственно, р=0,001).

Рост и развитие у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорслостью представлены в таблице 1. Коэффициент стандартного отклонения (вОЭ) роста к хронологическому возрасту у больных с гипофизарным нанизмом колебался в пределах от - 9,32 до -2,0 в среднем -4,18 1 0,13 и был достоверно ниже аналогичного показателя у пациентов с идиопатической низкорослостью от - 4,2 до - 2,9 в среднем -2,0 ± 0,11 (р=0,001). Костный возраст отставал от хронологического на 4,97 ± 0,15 года (от 1,8 до 9,7 года) в общей группе обследуемых, при этом у больных с гипофизарным нанизмом

костный возраст отставал от паспортного в среднем на 4,97 ± 0,15, а у пациентов с идиопатической низкорослостью на 3,28 ± 0,02.

Таблица 1.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ГИЛОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЬЮ.

ПОКАЗАТЕЛИ Гилофизарный нанизм (п—104) Идиопатическая низкорооюсть (п=31) Р

Возраст (в годах) 10,83 ±0,31 10,32 ± 0,7 р=0,515

(3,81+20,9) (4,94+16,2)

Рост, см 113,6 ± 1,1 118,4 ± 1,1 р=0,001

(82,5 +143,0) (95,4 + 147,5)

Рост (ЭРБ) -4,18 ± 0,13 -2,0 ± 0,11 р=0,001

(-9,32 +-2,0) (-4,2 +-2,9)

Костный возраст 5,86 + 0,29 7,04 ± 0,72 р=0,18!

(годы) (1,5 +13,5) (2,0 +16,0)

У всех детей на момент поступления и проведения стандартных стимуляционных проб отсутствовали признаки пубертата (стадия 1 по Таннеру). Никто из детей не получал препараты ГР или анаболические стероиды как минимум в течении года, предшествующего обследованию.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ СТИМУЛЯЦИОННЫХ ПРОБ С КЛОФЕЛИНОМ И ИНСУЛИНОМ.

Исторически, нарушение секреции ГР определялось как отсутствие определенного уровня его повышения на фоне стимуляционных проб. Применение фармакологических тестов стимуляции секреции ГР в клинической практике позволяет количественно оценить секреторную способность соматотрофов, выявить степень выраженности соматотропной недостаточности. В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ 2-х стандартных стимуляционных тестов с клофелином и инсулином у детей, поступивших в отделение с подозрением на гипофизарный нанизм. Стандартные стимуляционные тесты с инсулином и клофелином были проведены у 108 больных (Рис.1). При этом диагностическим критерием нормальной соматотропной функции принято повышение уровня ГР до 7 нг ГР/мл сыворотки крови (Табл.2).

В 101 из 108 проведенных тестов получены совпадающие результаты: 89 отрицательных (низкий выброс ГР на пробе с клофелином и инсулином) и 12 положительных (выброс ГР на двух пробах превышал 7 нг/мл). При этом число ложных результатов при использовании пробы с инсулином составляет 7%, т.е. у 7 детей нормальный уровень ГР по данным теста с клофелином сочетался со сниженным уровнем ГР по данным теста с инсулином.

С

10,00

9,00

8,00

7,00

6,00

X 5,00

0. 4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

пшпфтарньш папизм

« х

хо

о (Л*,» «л 'х

X

о

о Инсулин х Клофелин

X О

Xх>х?>?<,»>&: -«х",-.<8£5<>х

1 6 11 16 21 26 31 35 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86

45,00 40,00 35,00 -30,00 --| 25,00 - ■ £ 20,00 15,00 10,00 -5,00 О.ОО

пднонатическая низкорослое! I.

о Инсулин х Клофелин

1 2 3 4 5 6 7

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 пациенты

Рис. 1. Максимальный уровень гормона роста в крови (иг/мл) при тестах с инсулином и клофелином у детей с гипофмзарным нанизмом и иднопатической низкорослостыо.

X

Таблица 2

Результаты стандартных стимуляционных тестов с клофелином и инсулином.

Тест с Тест с инсулином

клофелином положительный отрицательный Итого

положительный 12 7 19

отрицательный - 89 89

* "Положительный" означает принятый да норму уровень ГР до 7 нг/мл.

Таким образом, в 100% исследований для оценки секреции ГР достаточно проведение только одного теста с клофелином.

В случае, если диагностическими критериями нормальной соматотропной функции гипофиза установить повышение уровня ГР до Юнг ГР/мл сыворотки крови и выше, тогда при сравнение тестов с клофелином и инсулиновой гипогликемией у 94 из 108 проведенных тестов получены совпадающие результаты: 89 отрицательных (низкий выброс ГР на пробе с клофелином и инсулином) и 5 положительных (выброс ГР на двух пробах превышал 10 нг/мл) (Таб.3).

Таблица 3

Результаты стандартных стимуляционных тестов с клофелином и инсулином.

Тест с Тест с инсулином

клофелином положительный* отрицательный Итого

положительный 5 12 17

отрицательный 2 89 91

* "Положительный" означает принятый за норму уровень ГР выше 10 нг/мл.

В 98% исследований для оценки секреции ГР достаточно проведение только одного' теста с клофелином, поскольку лишь в двух случаях нормальный уровень ГР в сыворотке крови по данным теста с клофелином сочетался со сниженным уровнем ГР по данным теста с инсулином. Число "ложных" результатов значительно выше при использовании пробы с инсулином и составляет 12%, это означает.что у 12 детей нормальный уровень ГР в сыворотке крови по данным теста с клофелином сочетался со сниженным уровнем ГР по данным теста с инсулином.

Таким образом, из 108 пациентов, которым в ходе исследования проводились стандартные провокационные пробы с клофелином и инсулином, 89-ти выставлен диагноз "гипофизарный нанизм", а у 19 пациентов выявлена "идиопатическая низкорослость". Сравнение тестов с клофелином и инсулиновой гипогликемией показало, что первый оказывает большее стимулирующее действие на секрецию ГР. Так, средний уровень пика ГР в сыворотке крови у пациентов с идиопатической низкорослостью при приеме клофелина составил 14,7+8,6 нг/мл и был достоверно выше чем при инсулиновой гипогликемии-10,4+8,5 нг/мл (р=0,018). Было выявлено различие и при сравнении средневзвешенной концентрации. Средневзвешенная концентрация при пробе с инсулином

ГР нг/мл

+ . +

-и->

«V. 0

» %

+ 0 + >-

-10,00 -9,00 -8,00 -7,00 -6,00 -5,00 400 -3,00 -2,00

45,00 40,00 35,00 -30,00 25,00 20,00 15,00 | 10,00 -( 5,00 | - - 0,00 -1,00 0,00

+ГН

еин

о

о

ГР нг/мл

+ + . + -10,00 -9,00 -8,00 -7,00 -6,00

-5,00

во

400 -3,00

45,00

40,00

35,00

30,00

о о 25,00

<*> о о о 0 20,00 ■ 15,00 | 10,00 -}

5,00

-2,00 1-0,00-1 -1,00 0,00

+гн оИН

Рис. 2. Максимальная концентрация гормона роста в крови (нг/мл) о зависимости от БОБ роста при гнпофизярном нанизме (ГН) и идиопатической шпкорослости (ИН).

Л: При стандартном тесте с инсулином. Б: При стандартном тесте с ююфелином.

была достоверно ниже, чем при пробе с клофелином (10,7 ± 1,9нг/мл и 15,3+1,8 нг/мл,соответственно, р=0,022).

На рисунке 2 показаны графики зависимости максимального выброса ГР от БЭЭ роста к хронологическому возрасту при гестах стимуляции с инсулином и клофелином. Выявлено, что при снижении роста от -2 ЭОБ и ниже в ходе стимуляционной пробы с инсулином выявлено увеличение числа отрицательных результатов (12%), вследствие чего использование одной пробы недостаточно для диагностики гипофизарного нанизма. В противоположность этому при снижении роста от -2 БОБ и ниже проведение одной стимуляционной пробы с клофелином достаточно в 98% случаях для подтверждения гипофизарного нанизма.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ ГИПОФИЗА У ДЕТЕЙ С ГИПОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЬЮ С ПОМОЩЬЮ ТЕСТА ГР-РГ(1-29)МН2.

Использование ГР-РГ дает возможность прямой стимуляции секреции ГР, что позволяет более точно локализовать уровень поражения гилоталамо-гипофизарной системы. Тест с ГР-РГ(1-29)ИН2 проводился у 34 детей в возрасте от 5,3 до 16,2 лет (11,6±3,2лет). БРЭ роста к хронологическому возрасту у этих детей колебался в пределах от -7,8 до -2,6 (-4,4±1,6б), и костный возраст отставал от паспортного на 5,7±2,25 лет (от 2,6 до 9,7 лет). В зависимости от характера реакции ГР в ответ на стимуляцию клофелином и ГР-РГ(1-29)МН2 были выделены 3 группы. Первая с низким выбросом ГР на обеих пробах. Вторая - со сниженной реакцией на клофелин при адекватном ответе на стимуляцию ГР-РГ(1-29)ЫН2. Третья - адекватное повышение концентрации ГР как на клофелин, так и на ГР-РГ(1-29)ЫН2. Среди 21 детей с отсутствием выброса ГР на стимуляцию клофелином у 7-имелась хорошая реакция на введение ГР-РГ( 1-29)ЫН2, что позволило выделить гипоталамическую форму недостаточности ГР (Табл.4).

Таблица 4

ВОЗРАСТ, РОСТА И МАКСИМАЛЬНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОРМОНА РОСТА ПРИ ПРОБАХ С КЛОФЕЛИНОМ И ГР-РГ В ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУППАХ.

Группы Хронологический возраст (годы| роста Максимальный уровень ГР в крови (нг/мл), среднее+ЗЭ (мин+макс)

среднее±$0 (мин+макс) среднее±$0 (мин^макс) Проба с клофелином Проба с ГР-РГ

А - гипофизарная недостаточность ГР (п=14) 11,7+2,9 (6,2 +15,4) -4,3+1,7 (-7,8+-2,6) 1,4+1,7 (0,1+5,4) 3,5±2,5 (0,1+7,0)

Б-гипоталамическая недостаточность ГР (п=7) 12,0±4,4 (6,0+15,6) -4,0±1,3 (-5,6+-2,5) 2,5±2,4 (0,1+6,6) 15,9+5,4 (10,0+24,7)

В-Идиопатическая низкорослость (п=13) 11,0+4,4 (2,4+16,2) -3,0+0,6 (-4,3+-2,3) 15,6+8,2 (7,3+34,9) 40,8+26,1 (10,0+91,7)

Ра-б 0,7 0,25 <0,001

Ра-в 0,015 <0,001 <0,001

Рб-в 0,03 0,001 0,021

Группа детей с гипофизарной природой недостаточности ГР включает 14 детей (9 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 6,2 до 15,4 лет (11,7±2,9 лет). БОБ роста к хронологическому возрасту у этих детей колебался в пределах от -7,8 до -2,6 (-4,4±1,66), и костный возраст отставал от паспортного на 5,7±2,25 лет (от 2,6 до 9,7 лет). Лишь у 2 из 14 больных этой группы максимальный уровень ГР в условиях действия клофелина был выше 4 нг/мл (4,2 и 5,4 нг/мл), у остальных же детей концентрация ГР после введения клофелина не превышала 2 нг/мл. Средний максимальный уровень ГР после введения клофелина составил 1,4±1,7 нг/мл. При проведении у больных с гипофизарной недостаточностью ГР пробы с внутривенным введением ГР-РГ(1-29)МН2 также не отмечалось адекватного повышения концентрации ГР и лишь у 6 из 14 детей максимальные ее значения были выше 5 нг/мл. Средний пиковый уровень ГР на этой пробе составил 3,5+2,51 нг/мл, что было достоверно выше, чем на пробе с клофелином (р=0,013). Результаты проведенных исследований представлены на рисунке 3. При сравнении средневзвешенных концентраций ГР при пробах с клофелином и ГР-РГ(1-29)ЫН2 было выявлено достоверное различие (0,8±0,35 и 1,9±0,37 нг/мл, р=0,02, соответственно).

У 7 больных (4 мальчика и 3 девочки) диагностирована гипоталамическая форма гипофизарного нанизма. Возраст детей колебался от 6 до 15,6 лет (12,0± 4,4 лет). БРЭ роста к хронологическому возрасту варьировал от -5,6 до -2,5 (-4,0±1,3) и достоверно не отличался от группы детей с гипофизарной недостаточностью ГР (р=0,7). Разница между костным возрастом и паспортным составила в среднем 3,4±1,3 лет (от 1,8 до 5,6 лет). Последний показатель был достоверно ниже, чем при гипофизарной недостаточности ГР (р=0,02). В этой группе средний пиковый уровень ГР при пробе с клофелином составил 2,5±2,4 нг/мл, что достоверно не отличалось от такового в группе с гипофизарной недостаточностью ГР (р=0,25). При сравнении суммарной площади под кривой выброса ГР (ППК) при пробе с клофелином у больных с гипофизарной и гипоталамической недостаточностью ГР также не выявлено достоверных различий [97,6+133,4 и 14б,6±149,2 нг/мл'мин, р=0,35, соответственно). Максимальный уровень ГР после введения ГР-РГ(1-29)ЫН2 у этих детей варьировал от 10,0 до 24,7 нг/мл (15,9±5,4 нг/мл). В 5 из 7 случаев пиковые концентрации ГР отмечались в данной группе через 30 минут после иифузии ГР-РГ(1-29)Ь1Н2, а у двух других больных соответственно через 15 и 45 минут после введения препарата. Результаты проведенных стимуляционных проб представлены на рисунке 3.

Среди 13 детей с идиопатической низкорослостью были 9 мальчиков и 4 девочки в возрасте от 2,4 до 16,2 лет (11,0±4,4 лет). БОБ роста к хронологическому возрасту у этих больных колебался -4,3 до -2,3 (-3,0+0,63) и был достоверно выше, чем в группах с гипофизарной недостаточностью ГР (р=0,015) и гипоталамической недостаточностью ГР (р=0,03). Костны^ возраст у этих детей отставал от паспортного на 2—5,2 года (в среднем: 3,3±1,04 лет), что было достоверно меньше, чем в группе с гипофизарной недостаточность^ ГР (р=0,008), но не отличалось от аналогичного показателя в группе с гипоталамической недостаточностью ГР (р=0,9). Максимальный уровень ГР после приема клофелина у Жетей с идиопатической низкорослостью колебался от 7,3 до 34,9 нг/мл (15,6+8,2 нг/мл). У большинства больных эти пиковые концентрации наблюдались на 60

Гипофизарная недостаточность ГР

Время в минутах Гнпоталамическая недостаточность ГР

Время в минутах

Рис.3. Концентрация ГР в ответ на пероралыюе введение клофелина и внутривенную инфузню ГР-РГ(1-29)МН2 у детей с гинофизарной и гипоталамической недостаточностью гормона роста.

Идиопатическая низкорослостъ

Время мин

Рис.4. Концентрация ГР в отпет на пероральное введение клофелина и внутривенную инфузию ГP-PГ(1-29)NH2 у детей с идиопатической низкорослостью.

или 90-й минутах пробы. На фоне внутривенной инфузии ГР-РГ(1-29)ЫН2 отмечалась ей более выраженная реакция соматотрофов. Максимальное повышение уровня ГР у 4 дет< было зафиксировано на 15-й минуте, у 6-ти — на 30-й минуте, и у 3-х — на 60-й мину после инфузии ГР-РГ(1-29)МН2. Пикоаые концентрации ГР варьировали от 10,0 до 91 нг/мл, и их средний уровень (40,8±26,1 нг/мл) был достоверно выше, чем в группе гипоталамической недостаточностью ГР (р=0.02). Результаты проведенных тест отображены на рисунке 4.

ППК для ГР при пробе с ГР-РГ()-29)МН2 у детей с гипоталамической недостаточностью I и идиопатической низкорослостью также достоверно различались (779,1±260,9 1962,5±1333,0 нг/мл'мин, р=0,044, соответственно). При сопоставлении результатов пр> с клофелином и ГР-РГ(1-29)ИН2 при идиопатической низкорослости средневзвешенн концентрация ГР при первой пробе была достоверно ниже, чем при второй (7,7±4,0 21,8±14,8 нг/мл, соответственно; р=0,02). При проведении пробы с клофелинс практически во всех случаях наблюдалось снижение артериального давления выраженная сонливость. Указанные явления как правило сохранялись в течение 1-часов после завершения пробы. На фоне введения ГР-РГ(1-29)ЫН2 никаких побочш эффектов не отмечалось.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ ГИПОФИЗА С ПОМОЩЬ РИЛИЗИНГ-ПЕПТИДА ГОРМОНА РОСТА (ГР-РП-2) У ДЕТЕЙ С ГИПОФИЗАРНЫ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЬЮ.

В исследование было включено 10 детей с гипофизарным нанизмом и 5 детей идиопатической низкорослостью. Основные клинико-гормональные характеристи приведены в таблице 5.

Таблица

КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДЕТЕЙ С ГИПОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЬЮ.

№ Пол Возраст БОБ Темпы роста Костный Пиковый уровень

(годы) роста (см в год) возраст, годы ГР (нг/мл)

Гипофизарный нанизм

1 ж 11.6 -2.4 3.4 9.5 4.2

2 м 9.4 -3.1 2.3 7 0.2

3 м 15.3 -7.8 2.0 7.5 0.1

4 м 15.4 -3.1 2.5 11 5.4

5 м 6.2 -3.1 4.2 3.5 0.9

б м 6.9 -3.1 4.0 4 0.1

7 м 12.5 -4.5 2.7 9.5 4.4

8 ж 14.0 -5.7 2.5 9 0.3

9 м 15.6 -5.2 3.0 10 0.5

10 м 10.9 -4.5 3.3 7 1.6

Идиолатическая низкорослость

11 м 13.6 -3.5 3.0 10 34.9

12 м 10.5 -3.1 4.0 9.5 7.3

13 м 11.7 -2.8 3.6 10 7.3

14 ж 6.9 -3.1 4.4 4.5 13.8

15 м 12.7 -3.6 3.5 7.5 14.7

Три проведениии пробы с внутривенным введением ГP-PГ(1-29)NH2 у больных с "ипофизарным нанизмом только у одного пациента максимальный уровень ГР составил 14,8 нг/мл, у остальных 9-ти обследованных концентрация ГР в крови не превышала 7 -г/мл (Таблица 6, рис. 5).

Проба с внутривенным введением ГР-РП-2 была проведена у 9 из 10 пациентов :традающих гипофизарным нанизмом. Уровень ГР в ответ на стимуляцию ГР-РП-2 эставался низким у 7 больных (не превышал 1 нг/мл) и лишь у одного пациента введение 1ептида вызвало максимальный выброс ГР равный 30,1 нг/мл через 30 минут после ¡ведения препарата (Рис. 6). ППК для ГР при пробе с ГР-РП-2 был несколько ниже, чем при пробе с ГР-РГ(1-29)ЫН2 (34,5 и 169,1 иг/мл-мин соответственно; р=0,06). На фоне комбинированного введнния ГР-РГ( 1-29)МН2 и ГР-РП-2 8 из 10-ти пациентов с "ипофизарным нанизмом у одного больного отмечалось повышение концентрации ГР в фови до 125 нг/мл, у 2-х пациентов уровень ГР в ответ на стимуляцию составил 15,0 и 18,7 нг/мл соответственно, а у 5-ти - не превышал 7 нг/мл. При этом у 4 из 7 больных данной группы пиковые концентрации ГР отмечались через 30 минут, у двух через 15 линут и еще у одного через 60 минут после введения препаратов. (Рис.7). ППК для ГР юсле комбинированного введением ГР-РГ(1-29)МН2 и ГР-РП-2 достоверно выше ППК для "Р при пробе с ГР-РП-2 (р—0,02), но существенно не отличался от аналогичного юказателя при введении ГР-РГ(1-29)1\1Н2 (р= 0,44) (Рис.8).

Таблица 6.

:ЕКРЕЦИЯ ГОРМОНА РОСТА ПРИ ТЕСТАХ С ВНУТРИВЕННЫМ ВВЕДЕНИЕМ ГР-РГ(1-?9)МН2, ГР-РП-2 И ИХ КОМБИНАЦИИ.

Тест с ГР-РГ Тест ГР-РП-2 Тест с ГР-РГ

(1-29)Ь)Н2 (1-29)МН2 и ГР-РП-2

№ Пиковый ППК Пиковый ППК Пиковый ППК для

уровень для ГР уровень для ГР уровень ГР ГР

ГР (нг/млмин) ГР (нг/мл-мин) (нг/мл) (нг/мл-мин)

(нг/мл) (нг/мл)

Гипофизарный нанизм

1 1.8 68 30.1 1374 125 6423

2 0.3 12 1.0 38 2.6 75

3 0.1 9 0.1 9 0.2 12

4 7,0 326 0.1 9 - -

5 6.8 328 0.2 12 - -

6 1.4 93 0.2 11 6.8 400

7 0.9 67 - - 2.4 137

8 5.3 298 1.0 64 5.3 369

9 14.8 691 0.7 35 15.0 804

10 5.4 245 1.5 62 18.7 868

Идиопатическая низкорослость.

11 10.0 458 104.0 5262 170 9222

12 7.3 300 8.7 408 23.7 1296

13 32.4 1427 21.7 914 130 6897

14 68.7 2865 23.6 899 173 8096

15 91.7 4665 51.0 2425 205 9664

Максимальный уровень ГР при проведении стандартных стимуляционных проб у всех 1ациентов с идиопатической низкорослостью был выше 7 нг/мл. После введение ГР-3Г(1-29)МН2 у пациентов с идиопатической низкорослостью высвобождение ГР у одного

ребенка было менее Юнг/мл, у остальных 10,0, 32,4, 68,7 и 91,7 нг/мл соответственнс У 4 из 5 пациентов данной группы через 30 минут после введения ГР-РГ(1-29)ЫН уровень ГР достигал максимальных значений, у одного - через 15 минут. (Рис.5). После внутривенного введения ГР-РП-2 только у одного пациента выброс ГР был мене 10 нг/мл, еще у двоих- 21,3 и 23,6 нг/мл соответственно, еще у двоих концентрация П превышала 50 нг/мл (Рис.6). ППК для ГР при пробе с ГР-РГ(1-29)ЫН2 достоверно н отличалось от аналогичного показателя при тесте с ГР-РП-2 (р=0,9). При комбинированном введении ГР-РГ(1-29)№Н2 и ГР-РП-2 у 4 из 5 детей выброс Г превышал 130 нг/мл и всего у одного ребенка он составил 23,7 нг/мл. Максимально повышение уровня ГР у 3 детей было обнаружено через 30 минут после введени препарата, у 2 - через 15 минут (Рис. 7). ППК для ГР при комбинированом введении ГГ РГ(1-29)ИН2 и ГР-РП-2 достоверно выше аналогичного показателя при пробе с ГР-РГ(1 29}№Н2 (р=0,015) и ГР-РП-2 (р=0,014). ППК для ГР при пробе с ГР-РГ(1-29)ИН2, ГР-РГ 2 и комбинированном введении двух препаратов у детей с идиопатическо низкорослостью достоверно выше аналогичных показателей у пациентов с гипофизарньи нанизмом (р=0,01, р=0,009 и р=0,005 соответственно) (Рис.8).

Таким образом, проведенное исследование показало, что ГР-РП-2 обладает ГР высвобождающей активностью у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатическо низкорослостью. Однако его активность оказалась ниже активности ГР-РГ(1-29)МН2 детей с гипофизарным нанизмом. Совместное введение ГР-РП-2 и ГР-РГ(1-29)МН заметно усиливает высвобождение ГР у детей с идиопатической низкорослостью, чт возможно может свидетельствовать о синергичном действии этих двух препаратов. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ОПРЕДЕЛЕНА ИНСУЛИНОПОДОБНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА (ИРФ-1) У ДЕТЕЙ ГИПОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НИЗКОРОСЛОСТЬЮ. В работе исследован базальный уровень ИРФ-1 в сыворотке крови у детей гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Детям предварительн проведено полное клинико-лабораторное обследование. Основные клинико-гормональны характеристики 2-х групп приведены в таблице 7.

В группу больных с гипофизарным нанизмом было включено 10 детей (3 девочки и мальчиков) в возраста от 5,3 до 15,5 лег. У 9-ти из них уровни ИРФ-1 находились ниж 0,1-й перцентили и у 1-го ребенка его значения располагались между 0,1-ой и 5-о перцентильными уровнями. Группу детей с идиопатической низкорослостью составили детей (2 девочки и 7 мальчиков), у которых уровни ИРФ-1 соответствовали возрастны нормам. Результаты этих исследований представлены на рисунке 10. Нами было выявлен достоверное различие в содержании ИРФ-1 в двух группах. Средние уровни ИРФ-1 больных с гипофизарным нанизмом достоверно ниже средних уровней ИРФ-1 у детей идиопатической низкорослостью (р=0,001). Трансформация показателей ИРФ-1 в БИ также подтвердило достоверность различий между группами, что представлено на рисуни 9.

Гипофнзарпый нанизм

100,00 т

80,00

60,00 --

40,00 --

20,00 --

0,00 (

-15

*--- 2

^-ем

15 30 45

Время в минутах

Идпппатическая низкорослость

100,00

80,00

60,00 --

I

о-

40,00

20,00 --

0,00 5

— 3

60

90

ГР-РГ

15 30 45

Время в минутах

Рис.5. Концентрация гормона роста п отпет на ннутривенное введение ГР-РГ(1-2!))М12 у больных с гипофизарным папизмом и пациентов с идиоматическом инзкорослостыо.

о

Идиопагическая ннзкорослость

120,00 100,00 - • 60,00 - • 60,00 40,00 20,00 •-

0,00 *

-15 О

ГР-РП

30

Время в минутах

45

60

«

90

Рис.6. Концентрация гормона роста в отпет на внутривенное введение ГР-РП-2 у детей с гинофизарным нанизмом и идиопатической низкоросл остыо.

Гипофкзариый нанизм

200,00

150,00 -■

100,00 •■

50,00 --

-15

ГР-РГ II ГР-РП-2

15 30 45 60

Время в минутах

90

Идиопатическая низкорослость

200,00

150,00

100,00 --

50,00

0,00

о

\

/

|П'-РГн ГР-РП-2

15 30 45

Время в минутах

60

—I 90

о

/

о

о

□

о

РИС.7. Концентрация гормона роста о отпет на комбинированное введение ГР-РГ(1-29)1ЧН2 и ГР-РП-2 у детей с гипофизарным нанизмом и идиоматической низкорослостыо.

Гмпофнзарный нашим

ППКТР

(]]Г/Л! Л

мин)

ГР-РГ ГР-РП ГР-РГ+ГР-РП

Идиопатическая низкорослость

1СООО

аооо

ппкгр еоос-

(нг/мл мин)

4000

2000

ГР-РГ ГР-РП ГР-РГ+ГР-РП

Рис.8. Перкснтнльнос распределение для ПИК концентраций ГР после внутривенного введения ГР-РГ( 1-2!))ГШ2, ГР-РИ-2 и П>-РГ( 1-2!))КП2+ГР-РП-2 у детей с шпофнларным нанплмом и нднонатическон ннлкорослпстью.

Таблица 7.

жазатели физического развития и концентрация базального уровня ИРФ-1 |нг/мл) в шоротке крови у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью.

Показатели Гипофизарный нанизм Идиопатическая низкорослость Достоверное различие между группами

ХВ, годы 11.03 ± 0.7 (5.3 + 15.5) 11.5 + 0.9 (5.5 + 16.2)

Ростов -4.18 ± 0.38 (-7.82 + -2.39) -2.97 ± 0,23 (-4.29 + -2.3) р =0.013

КВ, годы 6.73 + 0.7 0 (2.0 + 11.5) 8.15 ± 0.9 (3.5 + 11.5) р =0.17

Пиковый уровень ГР (нг/мл) 2.01 ±0.65 (0.1 + 7.25) 15.70 + 2.1 (10.1 + 34.8) р=0.001

ИРФ-1

(нГ/МЛ)

24.7 г 9.18 (0,7 * 146.0)

187.5 ± 19.0 (68.0 + 310.0)

р =0.001

ИРФ-1 (ЗОБ)

-2,16 ± 0,17 (-2,88 +-0,72)

-0,37 ±0,32 (-2,0 + 1,0)

р=0.001

ЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭКСКРЕЦИИ ГР С ОЧОЙ У ДЕТЕЙ С ГИПОФИЗАРНЫМ НАНИЗМОМ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ИЗКОРОСЛОСТЬЮ.

Преимуществом применения этого метода в клинической практике является 1обство и безболезненность взятия материала для исследования, исключение ногократного забора крови. Кроме того этот метод позволяет оценить секрецию ГР за пительный промежуток времени.

ы исследовали ночную экскрецию ГР с мочой у 34 детей (24 мальчика и 10 девочек) в ззрасте от 4,9 до 17 лет. В таблице 8 приведены основные клинико-гормональные аракгеристики 2-х групп.

группу детей с гипофизарным нанизмом включены 20 детей, у которых максимальный >|брос ГР в ответ на стимуляцию клофелином и инсулином не превышал 7 нг/мл. У всех эльных на момент обследования отсутствовали признаки пубертата (стадия 1 по аннеру).

эуппу детей с идиопатической низкорослостью составили 14 детей: 9-прелубертатного эзраста и 5 пубертатного,у которых пиковые показатели ГР при проведении эовокационных тестов превышали 10 нг/мл. У 4 из 5 детей пубертатного возраста :тадия 2 по Таннеру) средняя экскреция ГР с мочой составила 26.24 нг/л, в то время ак у одного (стадия 3 по Таннеру) она составляла 63.33 нг/л.

а иные результаты могут косвенно свидетельствовать о влиянии половых гормонов на экрецию ГР.

Таблица 8

Основные клинико-гормональные характеристики детей с идиопатическс недостаточностью ГР и идиопатической низкорослостью.

ГРУППА Гипофизарным нанизм Идиопатическая низкорослость

лрепубертатная пубертатная

Возраст, годы 12.3 + 0.98 7.68 ± 0.95 14.0 ± 0.97

(6.3 + 17.5) (4.9 + 11) (11.0 + 17.0)

ЭРБ роста (мин+мак) -4.5±1,1 (-7.1+-3.0) -2.35±0,4 (-3.1+-2.0) -2.57+0.41 (-3.3+-2.1)

Пиковый уровень ГР (иг/мл) 1.1+0.4 (0.1+4.9) 12.15+1.2 (10.2+18.0) 16.0+2.6 (10.3+24.1)

Экскреция ГР с мочой (нг/л) 3.0+1.1 17.9+3.29 33.6±7.49

(0.1+4.5) (9.5+34.0) (23.3+63.3)

Ночная экскреция ГР с мочой у детей с гипофизарным нанизмом 3,0+1,1

достоверно ниже экскреции ГР с мочой у пациентов с идиопатической низкорослосты' препубертатного периода 17,9+3,29 нг/л (р=0.004), и пубертатного периода 33,6+7,4 соответственно (р=0.002). Уровень ГР в моче достоверно коррелировал с максимальны! выбросом ГР в ответ на стимуляцию клофелином у больных с гипофизарным нанизмо! (г=0,7, р=0,001) и идиопатической низкорослостью (г=0,4, р=0,003).

II |> <1)1

-1

1

Гннофширпмп нашим

I Гшсшлитпсцы пплчпрос.ше и.

>нс.9. Перцентилмме распределение для 5Г)5 ИРФ-1 у детей с имофнзарнмм нанизмом и иднопатической шпкорослостыо.

350.00

300,00

200,00 НРФ-1 (нг/мя)

О™

хин

Рис.10. Базальный уровень ИРФ-1 у больных с пшофизарным папизмом (ГП) и иднопатической Ш13коросл1>стыо (ИН).

выводы.

1.Клофелин оказывает более сильный стимулирующий эффект на секрецию Г( сравнении с инсулином. Диагностическая значимость однократного исследования тест клофелином для выявления недостаточности секреции ГР составляет 98%, установленном показателе нормальной секреции > 10 нг ГР/мл сыворотки крови и 10 - при установленном показателе > 7 нг ГР/мл.

2.У 33% больных с доказанной недостаточностью ГР по двум пробам (клофели| инсулин) имеет место нормальная секреция ГР в ответ на стимуляцию ГР-РГ(1-29)М что свидетельствует о гипоталамическом уровне поражения соматотропной функции и интактности гипофиза у данной группы больных.

3. У больных с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью ГР-Р оказывает стимулирующее воздействие на соматотрофы. Сравнение эффективности Pr(1-29)NH2 с ГР-РП-2 в стимуляционных тестах показало, что у детей с гипофизар> нанизмом реакция ГР на rP-PT(1-29)NH2 больше, чем на ГР-РП-2.

4.Выявлен значительный синергизм действия ГР-РГ(1-29)ЫН2 и ГР-РП-2 на секрецию при их совместном введении у детей с идиопатической низкорослостью. Показано, эффективность оценки соматотропной функции гипофиза значительно возрастает комбинированном введении двух препаратов.

5.Экскреция ГР с мочой достоверно коррелирует с показателями максимального выбр ГР в ответ на стимуляцию клофелином и инсулином, что свидетельствует о высо диагностической значимости определения ГР в моче для диагностики недостаточности I 6. Уровень ИРФ-1 в сыворотке крови больных с недостаточностью ГР значимо ниже, при идиопатической низкорослости. Это позволяет использовать этот показатель скрининг-тест.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностика соматотропной' недостаточности может быть ограничена проведен! одной стимуляционной пробы с клофелином при показателе максимального выброса менее 7 нг ГР /мл сыворотки крови.

2. Больным с гипофизарным нанизмом рекомендовано использование ГР-РГ(1-29)№Н ГР-РП-2 в качестве специфических стимуляторов секреции ГР, что позволяет уточ^ уровень поражения (гипоталамус или гипофиз).

3. Скрининг недостаточности ГР у детей может быть осуществлен с помои исследования экскреции ГР с мочой и(или), ИРФ-1 в сыворотке крови.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1) Соматололиберин в исследовании функциональных резервов соматотрофов у дете низкорослостью // Проблемы эндокринологии. - 1995. - Т. , Na 5. - С. 11-16. ( сс Тюльпаков А.Н.,Булатов А.А.,Петеркова В.А.,Елизарова Г.П.)

2) Diagnostic use of oral Clonidine test and intravenous GHRH test in children with vari forms of short stature (N.N. Volevodz, A.N. Tuilpakov, V.A. Peterkova, A.A. Bulat //Hormone Research. - 1995. - V. 44, № 1. - P. 102.

3) Growth Hormone (GH) - Releasing Effects of Synthetic Peptide GH-Releasing Peptid and GH-Releasing Hormone (1-29)NH2) in Children With GH Insufficiency and Idiopathic Sf Stature (A.N. Tuilpakov, A.A. Bulatov, V.A. Peterkova, G.P. Elizarova, N.N. Volevodz С.У. Bowers) // Metabolism. - 1995. - V.44, №9. - P.1199- 1204.