Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей.
На правах рукописи
- ■ ■-•и-» гьа
Паср Мохсен Абдульхамид
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ
14.01.09 - Инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 3 ИЮН 2010
Москва-2010
004604768
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образовании Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Мазанкова Людмила Николаевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Никифоров Владимир Владимирович
доктор медицинских наук, профессор
Деконенко Евгений Павлович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава».
Защита диссертации состоится » /У/я..^? 2010г. в (О часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адрессу: 123995, г.Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.
Автореферат разослан _ а1\ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
доктор медицинских наук, профессор Кицак Василий Яковлевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) составляют 36-40% в структуре нейроинфекций у детей (Куприна Н.П. 2006., Шарапова В.А, 2009), отличаются тяжестью течения, высокой летальностью (10-25%) и инвалидизацией больных (до 50%), что определяет высокую социальную значимость этой патологии (Сорокина М.Н. с соавт. 2003., Королева U.C., 2009).
По данным зарубежной литературы показатели заболеваемости БГМ колеблются от 5 до 10 на 100 тыс детского населения, при этом 70-80% всех случаев приходится на возраст до 5 лет (Скрипченко Н.В. 2005., Иванова В.В. 2005). В России уровень заболеваемости БГМ не известен, так как официально регистрируется только менингококковая инфекция (МИ), составляющая в 2008 г. 6,3, в 2009 г. - 5,8 на 100 тыс детского населения по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ. По результатам работы Российского центра по МИ и БГМ (Королева И.С. с соавт. 2007) в Российской Федерации отмечается низкий уровень этиологической расшифровки БГМ - 37%, лабораторное подтверждение генерализованных форм менингококковой инфекции (ГФМИ) в среднем составляет 41%, а БГМ не менингококковой этиологии - 30%, что свидетельствует о несовершенстве лабораторной диагностики и затрудняет разработку алгоритма дифференциальной диагностики менингитов, изучение особенностей их современного течения, определение тактики лечения и профилактики.
В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об особенностях иммунопатогенеза БГМ ( Молочный В.П. 2007., Shoichi О, 1999., Coutinho L.G, 2004., и др.). Установлено значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит комплемента и slgA, клеток CD3+, CD4+, CD8+, ЦИК, что указывает на ведущую роль в патогенезе нарушения иммунного гомеостаза с депрессией местного и системного иммунитета при нейроинфекциях у детей (Сорокина М.Н. и др. 2003., Н.П. Куприна с соавт. 2005., Сундуков A.B. 2008., Petrson 2000 , Philip К., Kvalsving А, 2002). Однако, роль цитокинов в иммунопатогенезе БГМ изучена недостаточно. За рубежом опубликованы результаты исследований, доказывающих патогенетическую роль ИЛ-6, ИЛ-Iß, ФНО-а при менингококковой инфекции (А.О. Mikoi и др. 2004., Pathar и др. 2006.), большинство работ касалось изучения цитокинов в крови при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) у больных с МИ, менингококкемией. В отечественной литературе в ряде работ освещены особенности иммунного ответа при ГФМИ с определением продукции цитокинов в
крови и в ликворе у детей (Молочный В.П.2007., Скрипченко Н.В., 2007 ) и взрослых (Белобородов В.Б., и др. 2001 Mastoki Sato 2003, Erdal Taskin 2004, Julia В. 2006), доказана роль так называемого «цитокинового взрыва» в реализации тяжелых гипертоксических форм МИ, ИТШ. Однако, при нейроинфекциях другой этиологии роль цитокинов в иммунопатогенезе не изучена. Не определены особенности изменения цитокинового статуса при Hib-менингите в сравнительном аспекте с менингитами другой этиологии.
Предлагаемые методы иммунотерапии при нейроинфекциях у детей ограничены рекомендациями использования индукторов интерферона, внутривенных иммуноглобулинов (Ершов Ф.И.1996, Mousa 2002., Ромаицов М.Г. 2007., Скрипченко Н.П. 2009., Moiz Bakhiet., Alyaa Grygorczuk S. 2005., Yuka Kanno., 2005), эффективность которых при БГМ доказана в единичных работах (Карнаева Н.С.,2008). До настоящего времени нет единого мнения о необходимости назначения иммунных препаратов, в том числе интерферонов, при менингитах разной этиологии. Не определена тактика иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза в остром периоде заболевания.
Цель исследования
Совершенствование тактики иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей с учетом особенностей изменения цитокинового статуса в остром периоде заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить современные особенности течения БГМ у детей в зависимости от этиологии и определить клинико-лабораторные критерии их дифференциальной диагностики.
2. Выявить особенности продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а) в крови и в ЦСЖ при БГМ разной этиологии.
3. Определить параметры а, р, у-интерфероногенеза при БГМ разной этиологии.
4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность виферонотерапии при БГМ у детей.
Научная новизна
Изучена этиологическая структура бактериальных гнойных менингитов у детей на современном этапе. Показано возрастание роли ШЬ-менингита (27%) и менингитов неуточненной этиологии (11%) при сохранении ведущего значения менингококковой инфекции (53%) в
развитии БГМ у детей, дана характеристика клинических вариантов течения и дифференциальной диагностики менингитов у детей разного возраста.
Впервые установлено, что в остром периоде БГМ отмечается повышение продукции нейтрофильного хемокина ИЛ-8 в 100 раз, ФНО-а - в 300 раз, и ИФН-у - в 15 раз в ликворе при относительно низких их концентрациях в сыворотке крови, что сопровождается изолированной активацией макрофагального иммунного ответа в очаге воспаления. Наиболее выраженные изменения цитокинов определяются при НЛ-менингите.
Выявлена корреляция между высоким уровнем ИЛ-8 в ЦСЖ с показателями плеоцитоза (г=0,75) при БГМ независимо от этиологии, что доказывает патогенетическую роль адекватной продукции ИЛ-8 в ликворе при формировании воспалительного процесса в менингеальиых оболочках.
Впервые установлено, что напряженность интерфероногенеза в очаге воспаления при БГМ обусловлена высоким уровнем ИФН-у в ликворе, коррелирующим с ИЛ-8 (г=0,47), на фоне низких показателей ИФН-а и Р в сыворотке крови и в ЦСЖ, что свидетельствует о дисфункции интерфероногенеза.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинического течения и продукции цитокинов при БГМ разной этиологии у детей позволяют обосновать дифференцированный иммунопатогенетический подход к диагностике менингитов в ранние сроки заболевания и выбору тактики терапии.
Полученные данные о клинической и иммунологической эффективности комбинированной с Вифероном терапии ШЬ-мснингита и пневмококкого менингита способствуют оптимизации тактики лечения БГМ.
Личный вклад автора
Автор лично осуществлял клиническое обследование и контроль за иммунологическим обследованием больных, проводил анализ полученных результатов определения ировоспалительных цитокинов и интерферонов, оценку клинической эффективности препарата и его влияния на показатели иммунного ответа, проводил статистическую обработку полученных результатов. Автор обобщил имеющийся международный опыт об иммунологических изменениях при нейроинфекциях.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей на кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», в ИКБ №2 ДЗ г.Москвы.
Апробация диссертации
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (19.03.2010г).
Материалы диссертации доложены на VI Региогальной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе (Казань, 2009), Научно-практической конференции для врачей-неврологов и педиатров Московской области «Актуальные проблемы нейроинфекций у детей»,(Москва, 2010), на конкурсе "Молодых ученых" ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва,20 Юг).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 работа в издании, рекомендуемом ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 200 источников (142 отечественных и 58 зарубеженых). Работа, иллюстрирована 38 таблицами, 14 рисунками и 3 выписками из историй болезни.
Положения, выносимые на защиту.
1. При бактериальных гнойных менингитах у детей независимо от возраста и тяжести заболевания отмечается значительное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у) в ЦСЖ, что связано с активацией иммунного ответа в очаге воспаления. В крови достоверного повышения уровня цитокинов не отмечалось.
2. Существует положительная корреляционная связь между концентрацией провоспалительных цитокинов и длительностью основных клинических симптомов менингита (лихорадка, менингеальные симптомы, интоксикация), а также с показателями плеоцитоза, что имеет важное диагностическое и прогностическое значение.
3. У детей с БГМ разной этиологии при высоких показателях ИФН-а как в ликворе, так и в крови, отмечается более доброкачественное течение менингита, при дефиците ИФН-а в ЦСЖ достоверно чаще наблюдается развитие осложнений на фоне более тяжелого течения заболевания.
4. Применение при БГМ у детей комбинированной терапии с Вифероном наряду с клинической эффективностью оказывает иммунокоррегирующее влияние.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.
Работа проводилась в период с сентября 2007 года по март 2009 года на базе детского боксированного отделения (зав.отделением Крючкова Г.В.) Инфекционной клинической больницы №2 г.Москвы (главный врач Мясников В.А.). Исследование цитокинов проводилось в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН (заведующая лабораторией - д.б.н., проф. В.В.Малиновская).
Для решения поставленных задач было обследовано 117 больных с бактериальными гнойными менингитами в возрасте от 2мес. до 14 лет. В возрастной структуре преобладали дети от 1года до 5 лет (57%), дети старше 5 лет поступали в стационар реже (20%). В основном дети госпитализировались на 1-5-й день заболевания.
Возрастная структура БГМ у обследованных детей представлена на рис.1.
до 1года 1-5лет старше 5 лет Ш
Рве. 1. Возрастная структура БГМ у обследованных детей (п=117)
Среди пациентов преобладали мальчики, составившие при БГМ -59%, в том числе при МИ - 61,3%, при №Ь-менингите - 59,4%, при БГМ неуточненной этиологии - 53,8%. В качестве сопутствующей патологии у детей с БГМ регистрировалсь атонический дерматит (4,3%), инфекция мочевыводящих путей (4,3%), анемия (5,1%), отит (5,1%).
Диагноз БГМ на догоспитальном этапе установлен в 53% случаев. Пациенты направлялись в стационар в среднем на 3-й день болезни с диагнозом: ОРВИ-30%, ОРВИ+судорожный синдром-4%, ОРВИ+менингит-4%, кишечная инфекция- 5% и менингит+отит-4%.
Отягощенный преморбидный фон выявлен у 45% детей, преобладали дети с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями и с аллергическими заболеваниями в анамнезе. Гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы отмечалось лишь у 4% детей первого года жизни (рис.2).
час!ыс ОРШI дллсрг.заб-я пораж.ЦНС рецидив- отиты
Рве. 2 Основные заболевания, определяющие преморбидный фон БГМ.
Всем детям в 1-ые сутки поступления проводилось стандартное обследование, включающее комплекс бактериологических, биохимических и серологических методов, объем которых представлен в таблице 1.
Таблица 1.
Объём лабораторных методов обследования детей с БГМ.
Методы количество
Общий анализ крови 351
Общий анализ мочи 340
Биохимическое исследование крови 215
Бактерологическое исследование слизи из носоглотки 117
Микроскопия крови «толстая капля» 117
Посев крови на стерильность 123
Серологическое исследование крови в парных сыворотках (РИГА) 334
Микроскопическое и бактериологическое исследование ЦСЖ 380
Посев ликвора на стерильность 390
Реакция латекс-аппотинации (РЛА) 390
Определение цитокииов в крови 307
Определение щгтокинов в ликворе 279
У 33 детей с БГМ определяли концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-8,ФНО-а)-медиаторов клеточного иммунитета и уровень продукции интерферонов (ИФН-аДи у) в сыворотке крови и в ЦСЖ, взятых при поступлении в стационар до начала этиотропной и иммунной терапии (табл.1). Исследование цитокинов проводилось в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерфероногенеза ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН (заведующая лабораторией - д.б.н., проф. В.В.Малиновская). Контрольную группу для сравнения цитокинов в ликворе составили 10 детей с ОРВИ без менингита, содержание цитокинов в крови сравнивали с нормами здоровых детей, разработанными в лаборатории ЗАО «Вектор-Бест». Основную группу составили 29 детей от 11 месяцев до 12 лет с БГМ, получавшие на фоне базисной терапии антибиотиком Виферон в возрастных дозировках (от 1 года до 7 лет по 150000 ME 2 раза в сутки; от 7 до 14 лет по 500000 ME 2 раза в сутки). Группу сравнения составили 30 детей с бактериальными гнойными менингитами, получавшие только антибактериальную терапию.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Statistika 6,0 Statsoft Inc. (USA). Анализ вида распределения количественных признаков проводился с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух независимых выборок использовались t-критерий Стыодента непараметрический U-тест Манна-Уитни и родственный ему критерий Уилкоксона. Корреляционный анализ проводили методом Спирмана. При сравнении трех и более независимых групп использовали ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису и Медианный тест. Для сравнения несвязанных групп по качественным признакам использовался критерий /_2 и точный критерий Фишера с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Сравнительная характеристика основных клинических симптомов и иммунного статуса при бактериальных гнойных мешшгнтах.
В результате проведенных исследований этиология БГМ подтверждена у 89% детей, из них 53% (62 ребенка) - менингококковая этиология, 27% (32 ребенка) - гемофильная этиология, 9% (10 детей) -пневмококковая этиология и менингит неуточненной этиологии верифицирован у 11% (13 детей), (рис.3).
11% 27%
9% ' -
53%
НтЬ " 5и.рпеито1п;1С Неугочненная этиология
Рис.3. Этиологическая структура БГМ у обследованных детей (п=117).
■ РИГА ЕРЛА Ш Посев ЦСЖ ВРНГА+посев ЦСЖ НРЛА+РНГА+посев ОРЛА+посев
Рис. 4 Лабораторные методы подтверждения БГМ.
На рисунке 4 представлены результаты лабораторных методов, используемых для диагностики БГМ. Наиболее информативным методом для этиологической расшифровки БГМ является РЛА, с определением антигена возбудителя в ликворе, менее информативным -реакция непрямой гемаглютинации (РНГА).
Диагноз гнойного менингита неуточненной этиологии устанавливался после получения отрицательных результатов исследования ЦСЖ и крови иммунохимическим, бактериологическим и серологическим методами при наличии характерной эпидемиологической и клинической картины, а также изменений в ликворе воспалительного характера с преобладанием нейтрофильного плеоцитоза и протеинорахии.
Течение заболевания у 77детей (66%) расценено как тяжелое, у 40 детей (34%) как среднетяжелое.
При анализе тяжести течения заболевания (рис.5) получены достоверные различия в преобладании тяжелых форм при ИЬ- и пневмококковом менингите (р=0,001), гнойные менингиты неуточненной этиологии отличались доброкачественным течением.
*р<0,05
□ тяжелое а ср.тяжелое
Рис.5. Характеристика т яжести течения БГМ в зависимости от этиологии.
Проведен анализ частоты встречаемости основных клинических симптомов в остром периоде БГМ разной этиологии, (рис.6).
темп-ра
рвота гол.боль мен.симп.
судороги
и менингококковый и Н1Ь-менингит и пневмококковый а неуточненный
Рис. 6. Частота встречаемости основных клинических симптомов БГМ.
Достоверных различий по частоте встречаемости лихорадки, рвоты, головной боли, интоксикации и менингеальных симптомов в зависимости от этиологии БГМ не выявлено.
Обращает на себя внимание низкий процент развития судорожного синдрома у детей с БГМ ( 10,2% ), однако достоверно чаще в 1-2 сутки заболевания судороги отмечались при НтЬ-менингите (50%) и пневмококковом менингите (25%) в отличие от ГМНЭ (8,4%) и менингококкового менингита (16,6%), р<0,05.
Анализ длительности отдельных симптомов болезни в днях (рис. 7). показал, что наиболее длительно сохраняются лихорадка (в среднем 9 дней, р<0,001) и менингеальные симптомы (в среднем 6,0 дней, р<0,05) при ШЬ-менингите. При пневмококковом и менингите неуточненной
этиологии более длительно (в среднем 3-4 дня, р>0,05), чем при других менингитах, сохранялось нарушение сознания.
интоксикация мен.симптомы головная боль температура
О 2 4 6 8 10 12
: менингококковый ж НШ-менингит » пневмококковый и неуточненный
*р<0,05
Рис.7. Длительность основных симптомов при БГМ разной этиологии.
Среди осложнений БГМ наиболее часто встречались отек головного мозга (22%), нейросенсорная тугоухость (6%), артрит (6%), кардиопатия (6%), гидроцефалия (3%), а также инфекционно-токсический шок (2%), атаксический синдром (2%), ДВС-синдром (1%), неврит лицевого нерва (1%).
При сопоставлении показателей ЦСЖ (табл.2) выявлено, что наиболее высокие цифры плеоцитоза характерны для ШЬ-менингита (в среднем 4565,0, р<0,05), более - низкие при пневмококковом менингите (807,0, р<0,05). Протеиноррахия (уровень белка в ликворе) при НШ-менингите была достоверно выше (2,4г/л), чем при менингитах неясной этиологии ( 0,59г/л), р<0,05. Снижение глюкозы достигало 1,20 ммоль/л при ИЬ-менингите, в то время как при менингитах неясной этиологии уровень глюкозы оставался в пределах нормы (3,60 ммоль/л), р<0,05.
Таблица 2.
Сравнительный анализ спинномозговой жидкости при менингитах разной этиология.
Этиология Плеоцитоз Белок Глюкоза абсолютные значения
кл. в 1 мкл г/л Мм/л нейтрофилы Лимфоциты
ШЬ-менингит 4565,0 2,400* 1,20** 4038,5 56,1
Менингококк 3438,0 1,450** 2,60 4059,6 185,0
Пневмококк 807,0 1,115 2,80 792.0 30,0
Неуточненной 1392,0 0,590 3,60 1127,3 34,5
этиологии
Краск.-Уоллис 0,021 <0,001 0,027 0,039 0,045
Медианный >0,05 <0,001 0,084 >0,05 0,021
тест
*р<0,05, **р<0,001
Для более детальной разработки дифференциальных критериев диагностики БГМ, учитывая отсутствие достоверных различий в частоте встречаемости основных клинических симптомов менингита разной этиологии в остром периоде заболевания, при выявленных различиях по формам тяжести и показателям плеоцитоза ЦСЖ при данной патологии, проведено двухкратное исследование цитокинов в сыворотке крови и ликворе.
При исследовании ИЛ-8 в сыворотке крови и ликворе у 33 детей с БГМ установлено, что в сыворотке крови у большинства детей (91,9%) показатель ИЛ-8 был низким и в среднем составил (2,2±0,9 пг/мл), у 3 детей (9,1%>) отмечалось незначительное повышение этого показателя в крови от 13,1 пг/мл до 26,6±7,3пг/мл. В то же время в ликворе в остром периоде БГМ наблюдалось выраженное повышение концентрации ИЛ-8, превышающее показатели контрольной группы почти в 100 раз (р<0,001), что в среднем составило 11929,6±2410,2 пг/мл (табл.3).
Не отмечено повышенния концентрации ФНО-а в сыворотке крови (в среднем 1,4 пг/мл), в то время как в ликворе у большинства обследованных детей концентрация этого цитокиниа превышала нормативные показатели в 150 раз и в среднем составила 383,3±178,9 пг/мл (р<0,001) (табл.3). У 35 % детей с БГМ уровень ФНО-а не превышал норму, из них 50% составили дети с МИ и 50% с ГМНЭ.
Таблица 3.
Показатели провоепалитсльных цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ при БГМ в остром периоде болезни (М±ш).___
Цитокпн Объект БГМ Контр. Группа Р
исследования п=33 п=10
ИЛ-8 Сыворотка 6,12±1,4 0-10 Р>0,05
пг/мл крови
ЦСЖ 11929,6±2410,2 105,5 Р<0,001
ФНО-а Сыворотка 1,4±0,б 0-6 Р>0,05
пг/мл крови
ЦСЖ 383,03±178,9 2,6 р<0,001
Д1я уточнения роли провоспалительных цитокинов при БГМ проведено сопоставление тяжести и длительности основных клинических симптомов заболевания и показателей плеоцитоза у детей 2-х групп с разным уровнем ИЛ-8 в ликворе: первую группу составили 16 детей, у которых уровень ИЛ-8 не превышал 10000пг/мл, во вторую группу вошли 11 детей, у которых уровень ИЛ-8 был от 10674 до 44101 пг/мл. Сравнение клинических проявлений в зависимости от уровня ФИО-а также было проведено в 3-х группах с разными показателями этого цитокина в ликворе (табл.4).
Достоверно различались обе группы только по показателям плеоцитоза, высота которого коррелировала с выраженностью продукции ИЛ-8 в сыворотке крови (р<0,05) и с тяжестью заболевания. ФНО-а в ликворе был повышен у 18 детей (62%) с БГМ, у 11% больных, несмотря на 3-х значный плеоцитоз в ликворе, ФНО-а не превышал норму.
Таблица 4.
Зависимость степени тяжести БГМ и плеоцитоза от уровня ИЛ-8 и ФНО-а в ЦСЖ.___ " __
Критерии ИЛ-8 ИЛ-8 ФНО-а ФНО-а ФНО-а
<10000 >10000 < 100 >100 в норме
пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл п=11
П—16 п=11 п=8 п=10
Плеоцитоз 1381,1± 5492,8± 3045± 5225,8± 398,9±
605,0* 1096,5* 1455,3* 1177,8* 264,3*
ср.тяжелая форма 63%* 18%* 25%* 82%* 20%*
тяжелая форма 37%* 82%* 75% 18% 80%
* достоверность различий между группа™ р<0,05.
Установлено, что высота плеоцитоза нарастала в зависимости от уровня продукции ФНО-а у детей с тяжелыми формами заболевания. При нормальных показателях ФНО-а менингит протекал в средне-тяжелой форме без осложнений у 90%.
Достоверно доказано, что при умеренном повышении ФНО-а более длительно сохранялась лихорадка, других отличий в клинических проявлениях БГМ не было. Сроки санации ликвора при высоком уровне ИЛ-8 были замедлены до 10 дней, при низких показателях составили 8 дней (р>0,05).
Сопоставление основных клинических симптомов БГМ у детей с разным уровнем ФНО-а и ИЛ-8 представлено на рисунке 8.
Рис.8. Длительность основных клинических симптомов БГМ в зависимости от уровня ИЛ-8 и ФНО-а в ликворе.
При проведении сравнительного анализа уровней интерферонов в сыворотке крови и ликворе выявлено, что средние показатели концентрации интерферонов (ИФН) в крови достоверно не превышали таковые в контрольной группе (табл.5).
Таблица 5.
Показатели интерферонов в сыворотке крови н ЦСЖ при БГМ в остром периоде болезни ((М±т).___
Цнтокин Объект исследования БГМ п=33 Контр, группа п-10
ИФН-а пг/мл Сыворотка крови 8,13±2,4 0-5
ЦСЖ 15,6±10,0 2,2±0,5
ИФН-Р МЕ/мл Сыворотка крови 10,1±2,0 0-11
ЦСЖ 2,3 ±0,6 2,8±1,3
ИФН-у пг/мл Сыворотка крови 4,7±1,0 0-10
ЦСЖ 39,4±25,0* 2,5±0,9*
* р<0,01
Отмечено незначительное повышение ИФН-а в 1,5 раза (8,13 пг/мл) в сыворотке крови, в то время как в ликворе этот показатель возрос более чем в 7 раз (15,6 пг/мл) (табл.5). У 5 детей с БГМ разной этиологии при повышении уровня ИФН-а в сыворотке крови более 10 пг/мл и ликворе более 5 пг/мл отмечалось доброкачественное течение менингита с быстрой санацией ликвора на 7,4±0,5 и 7,3±0,4 день соответственно без развития осложнений.
Уровень ИФН-у в сыворотке крови оставался в пределах нормы (010 пг/мл) в 79% случаев, однако в ликворе этот показатель был выше нормы в 17 раз и достоверно отличался от уровня ИФН-у у детей контрольной группы (табл.5). У 2-х детей с 1ПЬ- менингитом отмечалось повышение показателя ИФН-у в сыворотке крови до 17-18 пг/мл, при менингитах неуточненной этиологии у 2-х больных ИФН-у незначительно превышал показатели нормы, составляя 12-13 пг/мл.
Средний показатель ИФН-р у детей с БГМ неменингококковой этиологии не превышал показателей контрольной группы как в сыворотке крови, так и в ликворе. У детей с менингококковой инфекцией уровень ИФН-Р в сыворотке крови был наиболее высоким, достигая в отдельных случаях показателя 53,3 МЕ/мл при норме до 11 МЕ/мл.
Зависимости длительности и выраженности клинических симптомов БГМ от уровня продукции интерферонов в ликворе не выявлено (табл.6),
однако у детей с низкой интратекальной продукцией ИФН-а достоверно более часто (31%) развивались осложнения в виде сенсоневральной тугоухости, ОГМ, ДВС-синдрома, полиартрита, гипертензионно-гидроцефального синдрома и кардиопатии, что указывает на прогностическое значение этого цитокина и позволяет обосновать профилактическое применение интерферонотерапии в остром периоде БГМ (табл. 6).
Таблица 6.
Клинико-лабораторная характеристика БГМ в зависимости от уровня интерфероиов а-Р-у в ЦСЖ. ____
Симптомы ИФН-а ИФН-а ИФН-р ИФН-р ИФН-у ИФН-у
<5пг/мл >5пг/мл <ЗМЕ/мл >3 МЕ/мл <3пг/мл >3пг/мл
п=19 п=11 п=17 п=11 п=7 п=23
Нлсоцитоз 2663,7± 2549,1± 1379,8± 4540,4± 3983± 2763,7±
759,8 1171,8 596,5 1138,9 1944,9 677,2
Ср. санации ликвора 8,2±0,6 10,5±2,9 7,9±0,5 11,3±2,9 8±0,8 9,3±1,4
Тяжесть Среднее 48% 45% 50% 46% 58% 48%
Тяжелое 52% 55% 50% 54% 42% 52%
До38 19% 22% 19% 27% 14% 22%
Выраженность 38-39 57% 44% 43% 46% 28% 52%
лихорадки >39 24% 34% 38% 27% 58% 26%
Длит-сть лихорадки 7,6±1,3 6,9±1,1 7,7±1,4 7,5±1,1 6,5±1,8 7,6±1,0
Длительность 2,7±0,4 2,8±0,5 2,9±0,4 2,6±0,5 2,3±0,1 2,9±0,4
интоксикации
Осложнения 31%* 9%* 23% 18% 28% 17%
'-достоверность различий между группами р<0,05
Установлена достоверная положительная корреляционная связь между уровнем ИЛ-8 и ФНО-а ЦСЖ, а также между содержанием ИЛ-8 и ИФН-у в ликворе, что свидетельствует о напряженности иммунного ответа в очаге воспаления с преимущественным образованием провоспалительных цитокинов и определяет нейтрофильный характер активности воспалительного процесса в менингеальных оболочках в остром периоде заболевания, (табл.7).
Таблица 7.
Корреляционные отношения 11Л-8 и ФНО-а, 11ФТ1- у в ЦСЖ при БГМ.
Показатель 1 Показатель 2 Корреляция!
ИЛ-8 11929,6 ФНО 383,03 0,73 Р<0,001
ИЛ-8 11929,6 ИФН-у 39,4 0,47 Р=0,013
| - коэффициент корреляции Спирмена
11 - уровень статистической значимости коэффициента корреляции Спирмена
Сравнительный анализ концентрации ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у в ЦСЖ при менингитах разной этиологии выявил особенности продукции
провоспалительных цитокинов в ликворе под влиянием различных возбудителей БГМ. Наиболее выраженное повышение уровня этих цитокинов отмечено при ШЬ- и пневмококковом менингитах, что обуславливает их более тяжелое течение (табл.6,7).
Оценка клинико-иммунологической эффективности антибиотиков и интерферонотераипн при бактериальных гнойных менингитах у
детей.
Проведено исследование эффективности препарата Виферон у детей с бактериальными гнойными менингитами менингококковой (15 детей), гемофильной (7детей), пневмококковой (1ребенок) и неуточненной (6 детей) этиологии.
Высокий процент низкой эффективности антибактериальной терапии, особенности иммунного ответа при БГМ, в первую очередь при ШЬ-менингите, преобладание гиперпродукции провоспалительных цитокинов и ИФН-у на фоне низкой продукции ИФН-а и ИФН-Р в ЦСЖ явились основанием для оптимизации тактики лечения БГМ с применением а-интерферона в свечах (Виферон®), обладающего иммунорегуляторным воздействием на цитокины.
При сравнительной оценке клинического течения бактериальных гнойных менингитов у детей двух групп было установлено, что в основной группе длительность пребывания детей в ОРИТ составила 1,3±0,2 дня, тогда как в группе сравнения - 3,8±0,9 дней (р-0,020).
Длительность температурной реакции у детей, получивших Виферон сохранялась в течение 6,2±0,4 дней, а у пациентов без интерферонокоррекции - 9,7±1,07 дня (р—0,026), (рис.9).
Продолжительность головной боли отмечалась у пациентов основной и контрольной групп в течение 2,5±0,3 и 2,1 ±0,3 дней соответственно, р=0,34, тогда как длительность сохранения рвоты была достоверно меньше у детей с БГМ, получавших только базисную терапию (1,2±0,1 против 1,8±0,2 дней у детей основной группы, р=0,036).
Менингеальные симптомы регистрировались в течение 5,3±0,2 дней у детей, получивших Виферон и 6,03±0,3 дней у детей контрольной группы (р=0,11). Длительность симптомов интоксикации сокращалась у детей основной группы до 2,7±0,15 дней, тогда как в группе сравнения их продолжительность составила 4,7±0,2 дня (р<0,001).
Сроки санации ЦСЖ в основной и контрольной группе существенно не различались (9,07±0,8 и 11,9±1,6 дня соответственно, Р~0,17).
["-в""Антибиотик—Аитибиотик+виферон ]
Рисунок 9. Длительность основных клинических симптомов БГМ при монотераппи антибиотиком и при комбинированной терапии с Вифероном.
Длительность пребывания в стационаре у детей, получивших иммунокоррекцию Вифероном была достоверно ниже (19,2±0,87 дней), чем у детей контрольной группы (23,7±1,6 дней), р=0,020. Кроме того, в основной группе длительность антибактериальной терапии сократилась до 9,03±0,4 дней, тогда как у пациентов, получивших только базисную терапию она составила 12,4±1,2 дней (р=0,016).
Так же отмечено, что дети, получавшие Виферон с момента поступления в стационар на фоне базисной терапии, достоверно реже нуждались в пребывании в реанимационном отделении (р=0,003).
При ШЬ-менингите у всех детей, которым назначался Цефтриаксон с Вифероном, сроки санации ЦСЖ и длительность менингеальных явлений составили в среднем 10,1±1,3 и 5,7±0,3 дней соответственно, что достоверно короче, чем при монотерапии Цефтриаксоном (р<0,05).
При менингококковой инфекции применение Цефтриаксона с Вифероном приводило к санации ЦСЖ на 8,3±0,7 день лечения, длительность интоксикации составила 2,6±0,4 дня против 4,2±0,2 при монотерапии Цефтриаксоном.
Комплексная терапия с назначении Виферона дополнительно к Цефтриаксону была эффективной в 100% случаев, (р=0,045).
При анализе тяжести БГМ у пациентов обеих групп установлено, что в основной группе тяжелое течение менингита наблюдалось достоверно реже, чем у пациентов контрольной группы (48,3% и 74,2% соответственно, р=0,039), так же как частота осложнений (24,1% в основной и 48,4% в контрольной группе, р=0,049).
Влияние виферонотерапии на течение бактериального гнойного менингита оценивалось на основании изменения уровня интерферонов
и провоспалительных цитокинов в крови и в ликворе в процессе лечения.
Уровень ИЛ-8 в ликворе до начала лечения превышал данный показатель у здоровых детей и претерпевал статистически достоверное снижение в процессе лечения с 9612,75 до 74,42 пг/мл, достигая значения показателя здоровых детей (рис.10).
Исходно превышающий показатели здоровых детей ИФН-у в ЦСЖ (основная группа 8,11 пг/мл, группа сравнения 15,20 пг/мл) к моменту окончания терапии достиг нормальных значений только в основной группе (2,79 пг/мл) и оставался достоверно повышенным в группе сравнения (7,18 пг/мл)(рис.Ю), что свидетельствует о положительном влиянии Виферона на активацию иммуномодулирующих реакций, направленных на стихание локального воспалительного процесса в менингеальных оболочках и санацию ликвора.
лп лечения шюле лечения
. ♦ Антибиотик Дмтиии'! П1К+ Ки({м'рин
р<0,001
Рис.Ю. Динамика изменения ПФН-у в ЦСЖ на фоне применения разных методов лечения БГМ.
выводы
1. В этиологической структуре бактериальных гнойных менингитов у детей удельный вес менингококкового менингита составляет 53%, Hib-менингнгта 27%, пневмококкового менингита-9% и менингита неуточненной этиологии 11%. Наиболее часто БГМ встречаются у детей от 1 года до 5 лет (57%). Достоверных различий по частоте встречаемости основных клинических симптомов БГМ в остром периоде заболевания в зависимости от этиологии не выявлено. Hib-менингит отличается от менингитов другой этиологии тяжестью течения, длительностью лихорадки и менингеальных симптомов.
2. Для БГМ характерна продукция провоспалительных цитокинов в ЦСЖ (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у), превышающая норму в несколько сот и более раз. В сыворотке крови уровень цитокинов не превышает норму. Количественное содержание ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у в ЦСЖ и их соотношение между собой отражает выраженность воспалительного процесса в менингеальных оболочках при БГМ, коррелируя с плеоцитозом, высотой лихорадки, выраженностью интоксикации и степенью тяжести острого менингита вне зависимости от этиологии. Наиболее высокий уровень провоспалительных цитокинов в ликворе наблюдается при Hib-менингите, что свидетельствует о напряженности иммунного ответа в менингеальных оболочках в соответствии с тяжестью течения этого заболевания.
3. В остром периоде БГМ средние показатели продукции интерферонов а и р достоверно не отличаются от нормы. Установлена положительная корреляционная связь между уровнем ИЛ-8, ФНО- а и ИФН-у в ликворе, что свидетельствует о напряженности Th-1 клеточного иммунного ответа в очаге воспаления и определяет характер поражения менингеальных оболочек при менингитах.
4. У детей с низкой интратекальной продукцией ИФН-а наблюдается достоверно более частое развитие осложнений, что указывает на прогностическое значение этого цитокина и позволяет обосновать профилактическое применение интерферонотерапии в остром периоде БГМ.
5. Применение Виферона на фоне антибактериальной терапии наряду с клиническим эффектом, заключающимся в достоверном сокращении длительности лихорадки, интоксикации и сроков санации ликвора при Hib- и пневмококковом менингитах , способствует коррекции иммунных реакций в виде достоверного снижения в ЦСЖ уровня ИФН- у провоспалительных ИЛ-8 и ФНО-а, что определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период БГМ этой этиологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение провоспалительных цитокинов и интерферонов в ликворе методом ИФА-диагностики при БГМ разной этиологии имеет важное прогностическое значение для оценки тяжести и длительности течения заболевания, риска развития осложнений и исходов менингита.
2. У детей с Hib- и пневмококковым менингитом показано назначение Виферона 150 ООО ME детям до 7 лет и Виферона 500 ООО ME детям старше 7 лет курсом 10 дней на фоне антибактериальной терапии.
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мазанкова JI.H, Наср Мохсен Абдульхамид, Гусева Г.Д., Крючкова Г.В. Особенности изменения цитокинов при менингококковой инфекции у детей. Материалы VI Региогальной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в приволжском федеральном округе.-Казань,17-18 ноября, 2009,-С.51-52.
2. Мазанкова JI.H., Наср Мохсен Абдульхамид, Гусева Г.Д., Крючкова Г.В., Паршина О.В., Гусева Т.С. Особенности продукции цитокинов при менингококковой инфекции у детей. // Детские инфекции. 2010. Том 9.№1.-Стр.17-23.
3. Наср Мохсен Абдульхамид. Клинико-лабораторная эффективность Виферона при бактериальных гнойных менингитах у детей. Материалы конкурса "Молодых ученых посвященной 80 - летию РМАПО", г.Москва, 27 апреля 2010г. стр.28-30.
4. Мазанкова JI.H., Наср Мохсен Абдульхамид., Матюнина Н.В., Крючкова Г.В., Гусева Г.Д. Эффективность применения комбинированной терапии с включением препарата Виферон при бактериальных гнойных менингитах у детей. // Всеросийская научно-практическая конференция "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" 19-20 мая 2010г. стр. 62-68.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БГМ - бактериальный гнойный менингит
ГМНЭ - острый гнойный менингит неуточненной этиологии
ИЛ - интерлейкин
ИТШ - инфекционно-токсический шок
ИФА - иммуно-ферментный анализ
ИФН - интерферон
ММ- менингококковой менингит
МИ -менингококковая инфекция
OAK - общий анализ крови
ОГМ - отек головного мозга
ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция
РЛА - реакция латекс-агглютинации
ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа
ЦНС - центральная нервная система
ЦСЖ - цереброспинальная жидкость
IIib-менингит - гемофильный менингит
Подписано в печать 27.04.2010 Печ. л. 1,0
Тираж 100 экз. Заказ № 49/27.04
Отпечатано в РМАПО
Ул.Баррикадная, 2/1 тел (499) 255-90-08
Оглавление диссертации наср, мохсен абдульхамид :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 10
1.1. Клиническая характеристика бактериальных гнойных менингитов у детей. 10
1.2. Роль цитокинов в патогенезе бактериальных гнойных менингитов у детей.20
1.3. Применение интерферонов в тактике лечения бактериальных гнойных менингитов у детей.35
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.40
2.1. Объем клинических наблюдений и характеристика групп детей.40
2.2. Методы исследования.46
ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.52
3.1. Клинико-лабораторная характеристика менингококковой инфекции .52
3.1.1. менингококковый менингит.58
3.2. Варианты течение Н1Ь-менингита у детей. 61
3.3. Характеристика пневмококкового менингита.69
3.4. Клиническая особенности менингита неуточненной этиологии у детей.74
3.5. Значение симптоматической диагностики в дифференциальном диагнозе БГМ у детей.78
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПРОДУКЦИИ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА (ИНТЕРЛЕЙКИ1ТОВ И ИНТЕРФЕРОНОВ) ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ . 87
ГЛАВА 5. КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ
ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ.97
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.110
ВЫВОДЫ. 121
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", наср, мохсен абдульхамид, автореферат
Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) составляют 36-40% в структуре нейроинфекций у детей (Куприна Н.П. 2006., Шарапова В.Л, 2009), отличаются тяжестью течения, высокой летальностью (10-25%) и инвалидизацией больных (до 50%), что определяет высокую социальную значимость этой патологии (Сорокина М.Н. с соавт. 2003., Королева И.С., 2009).
По данным зарубежной литературы показатели заболеваемости БГМ колеблются от 5 до 10 на 100 тыс детского населения, при этом 70-80% всех случаев приходится на возраст до 5 лет (Скрипченко Н.В. 2005., Иванова В.В. 2005). В России уровень заболеваемости БГМ не известен, так как официально регистрируется только менингококковая инфекция (МИ), составляющая в 2008 г. 6,3, а в 2009 г. - 5,8 на 100 тыс детского населения по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ. По результатам работы Российского центра по МИ и БГМ (Королева И.С. с соавт. 2007) в Российской Федерации отмечается низкий уровень этиологической расшифровки БГМ - 37%, лабораторное подтверждение генерализованных форм МИ в среднем составляет 41%, а БГМ неменингококковой этиологии -30%, что свидетельствует о несовершенстве лабораторной диагностики и затрудняет разработку алгоритма дифференциальной диагностики менингитов, изучение особенностей их современного течения, определение тактики лечения и профилактики.
В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об особенностях иммунопатогенеза БГМ (Молочный В.П. 2007., 81^сЫ О, 1999., СоийпИо Ь.в, 2004., и др.). Установленно значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит комплемента б^А, клеток СОЗ+, С04+, СБ8+, ЦИК, что указывает на ведущую роль в патогенезе нарушения иммунного гомеостаза с депрессией местного и системного иммунитета при нейроинфекциях у детей (Сорокина М.Н. и др. 2003., Н.П.
Куприна с соавт. 2005., Сундуков A.B. 2008., Petrson 2000 , Philip К., Kvalsving А, 2002). Однако, роль цитокинов в иммунопатогенезе БГМ изучена недостаточно. За рубежом опубликованы результаты исследований, доказывающих патогенетическую роль ИЛ-6, HJI-lß, ФНО-а при менингококковой инфекции (А.О. Mikoi, 2004., Pathar, 2006.), большинство работ касалось изучения цитокинов в крови при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) у больных с МИ, менингококкемией. В отечественной литературе в немногочисленных работах освещены вопросы особенностей иммунного ответа при ГФМИ с определением цитокинов в крови и в ликворе у детей (Молочный В.П.2007., Скрипчснко Н.В., 2007 ) и взрослых (Белобородое В.Б., и др. 2001 Mastoki Sato 2003, Erdal Taskin 2004, Julia В. 2006), доказана роль так называемого «цитокинового взрыва» в реализации тяжелых гипертоксических форм МИ, ИТШ. При прочих нейроинфекциях роль цитокинов в иммунопатогенезе не изучена. Не определены особенности изменения цитокинового статуса при Hib-менингите в сравнительном аспекте с менингитами другой этиологии.
Предлагаемые методы иммунотерапии при нейроинфекциях у детей ограничены рамками использования индукторов интерферона, ВВИГ (Ершов Ф.И.1996, Mousa 2002., Романцов М.Г. 2007., Скрипчснко Н.П. 2009., Moiz Bakhiet., Alyaa Grygorczuk S. 2005., Yuka Kanno., 2005), эффективность которых при БГМ доказана в единичных работах (Карнасва Н.С.,2008). До настоящего времени нет единого мнения о необходимости назначения иммунных препаратов, в том числе интерферонов, при менингитах разной этиологии. Не определен алгоритм иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза в остром периоде заболевания:
Цель исследования
Совершенствование тактики иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей с учетом особенностей изменения цитокинового статуса в остром периоде заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить современные особенности течения БГМ у детей в зависимости от этиологии и определить клинико-лабораторные критерии их дифференциальной диагностики.
2. Выявить особенности продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а) в крови и в ЦСЖ при БГМ разной этиологии.
3. Определить параметры а, [3, у-интерфероногснеза при БГМ разной этиологии.
4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность виферонотерапии при БГМ у детей.
Научная новизна
Изучена этиологическая структура бактериальных гнойных менингитов у детей на современном этапе. Показано возрастание роли ШЬ-менингита (27%) и менингитов неуточненной этиологии (11%) при сохранении ведущего значения менингококковой инфекции (53%) в развитии БГМ у детей, дана характеристика клинических вариантов течения и дифференциальной диагностики менингитов у детей разного возраста.
Впервые установлено, что в остром периоде БГМ отмечается повышение продукции нейтрофильного хемокина ИЛ-8 в 100 раз, ФНО-а - в 300 раз и ИФЫ-у — в 15 раз в ликворе при относительно низких их концентрациях в сыворотке крови, что сопровождается изолированной активацией макрофагального иммунного ответа в очаге воспаления. Наиболее выраженные изменения цитокинов определяются при НШ-менингите.
Выявлена корреляция между высоким уровнем ИЛ-8 в ЦСЖ с показателями плеоцитоза (г=0,75) при БГМ независимо от этиологии, что доказывает патогенетическую роль адекватной продукции ИЛ-8 в ликворе при формировании воспалительного процесса в менингеальных оболочках.
Впервые установлено, что напряженность интерфероногенеза в очаге воспаления при БГМ обусловлена высоким уровнем ИФН-у в ликворе, коррелирующим с ИЛ-8 (г=0,47) на фоне низких показателей ИФН-а и (3 в сыворотке крови и в ЦСЖ, что свидетельствует о дисфункции интерфероногенеза.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинического течения и продукции цитокинов при БГМ разной этиологии у детей позволяют обосновать дифференцированный иммунопатогенетический подход к диагностике менингитов в ранние сроки заболевания и выбору тактики терапии.
Полученные данные о клинической и иммунологической эффективности комбинированной с Вифероном терапии ЬПЬ-менингита и пневмококкого менингита способствуют оптимизации тактики лечения БГМ.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей на кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», в ИКБ №2 ДЗ г.Москвы.
Апробация диссертации
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (19.03.2010г).
Материалы диссертации доложены на VI Региогальной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе (Казань, 2009), Научно-практической конференции для врачей-неврологов и педиатров Московской области «Актуальные проблемы нейроинфекций у детей»,(Москва, 2010), на конкурсе "Молодых ученых" ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва,20 Юг).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 работа в издании, рекомендуемом ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 200 источников (142 отечественных и 58 зарубеженых). Работа, иллюстрирована 38 таблицами, 14 рисунками и 3 выписками из историй болезни.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей."
выводы
1. В этиологической структуре бактериальных гнойных менингитов у детей удельный вес менингококкового менингита составляет 53%, ЬПЬ-менингита 27%, пневмококкового менингита-9% и менингита неуточненной этиологии 11%. Наиболее часто БГМ встречаются у детей от 1 года до 5 лет (57%). Достоверных различий по частоте встречаемости основных клинических симптомов БГМ в остром периоде заболевания в зависимости от этиологии не выявлено. №Ь-менингит отличается от менингитов другой этиологии тяжестью течения, длительностью лихорадки и менингеальных симптомов.
2. Для БГМ характерна продукция провоспалительных цитокинов в ЦСЖ (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у), превышающая норму в несколько сот и более раз. В сыворотке крови уровень цитокинов не превышает норму. Количественное содержание ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у в ЦСЖ и их соотношение между собой отражает выраженность воспалительного процесса в менингеальных оболочках при БГМ, коррелируя с плеоцитозом, высотой лихорадки, выраженностью интоксикации и степенью тяжести острого менингита вне зависимости от этиологии. Наиболее высокий уровень провоспалительных цитокинов в ликворе наблюдается при ШЬ-менингите, что свидетельствует о напряженности иммунного ответа в менингеальных оболочках в соответствии с тяжестью течения этого заболевания.
3. В остром периоде БГМ средние показатели продукции интерферонов аи(3 достоверно не отличаются от нормы. Установлена положительная корреляционная связь между уровнем ИЛ-8, ФНО- а и ИФН-у в ликворе, что свидетельствует о напряженности ТИ-1 клеточного иммунного ответа в очаге воспаления и определяет характер поражения менингеальных оболочек при менингитах.
4. У детей с низкой интратекальной продукцией ИФН-а наблюдается достоверно более частое развитие осложнений, что указывает на прогностическое значение этого цитокина и позволяет обосновать профилактическое применение интерферонотерапии в остром периоде БГМ. 5. Применение Виферона на фоне антибактериальной терапии наряду с клиническим эффектом, заключающимся в достоверном сокращении длительности лихорадки, интоксикации и сроков санации ликвора при Hib- и пневмококковом менингитах , способствует коррекции иммунных реакций в виде достоверного снижения в ЦСЖ уровня ИФН- у провоспалительных HJT-8 и ФНО-а, что определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период БГМ этой этиологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение провоспалительных цитокинов в ликворе методом ИФА-диагностики имеет важное значение для дифферинциальной диагностики БГМ у детей в остром периоде.
2. У детей с Hib- и пневмококковым менингитом показано назначение Виферона 150 ООО ME детям до 7 лет и Виферона 500 ООО ME детям старше 7лет курсом 10 дней в сочетании с антибиотиком с целью иммунорегуляции.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, наср, мохсен абдульхамид
1. Александрова O.A. Клинко-эпидемиологическая характеристика менингококковой инфекции у детей в Краснодарском крае/ О.А.Александрова, и др.// актуальные проблемы менингитов:матер.1 росс.нпк.-м.,2004-с36.
2. Антонова С.С. Иммунологические особенности менингитов у детей /С.С. Антонова, И.Г.Ситников // материалы VI конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2007г., 13-14декабря,с.-81.
3. Ахматова Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный /Н.К.Ахматова., М.В. Киселевский//М.: Практическая медицина, 2008. — 256 с.
4. Аржевитина К.В. Эпидемиологические особенности менингококковой инфекции во Владимирской области /К.В. Аржевитина, Е.В. Гендова //Актуальные проблемы менингитов: Матер. I Росс. НПК. М., 2004. - с.9.
5. Астанов A.A. Эффективность стартовой антибиотикотерапии гнойных менингитов пневмакокковой этиологии/ А.А.Астанов, А.А.Савенко, С.А.Бабаева, С.У.Реут// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7
6. Российского конгресса, детских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с-19
7. Багайчук Е.А. Гнойные менингиты у детей /Е.А.Багайчук, В.Н.Багайчук, Р.К.Бабик// материалы VI конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2007г., 13- 14декабря,с.-59.
8. Баранов A.A., Горелов A.A., Платонов А.Е. и др. Современное состояние проблемы Hib-инфекции в Беларуси, Казахстане, России и Украине. // Вопросы современной педиатрии. 2006. — Т. 5, № 2. - С. 6-11.
9. Батерашвили Н.М. Показатели активности ряда защитных функций организма при серозных и гнойных менингитах у детей //Дисс. на соискание ученой степени к.м.н., СПб,- 2004.
10. Белошицкий Г.В. Эпидемиологические особенности менингитов, обусловленных s.pneumiae /Г.В .Белошицкий, И.С.Королева,
11. Г.Г.Чистякова//Жур.эпидемиология и инфекционные болезни, 2005г.- №3 с.28-30.
12. Белошицкий Г.В., Королева И.С. Особенности лабораторной диагностики бактериальных менингитов в условиях догоспитального применения антибиотиков. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2005.-№4.-С. 24-27.
13. Воронина Л.Г. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов у детей на среднем Урале. / Воронина Л.Г. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. — № 3. — С. 18-23.
14. Вальков А.Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токсического шока менингококковой этиологии /А.Ю.Вальков, Л.С.Ходасевич// Жур. эпидемиология и инфекционные болезни. -2000г.-с.50-52.
15. Васильева Г.И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функций /Г.И.Васильева, И.А.Иванова, С.Ю.Тюкавкина //Цитология-2001г.- №12 - с.1101-1109.
16. Венгеров Ю. Я. Hib-менингит: клиника, диагностика и лечение. / Ю. Я. Венгеров., А. Е.Платонов., М. В. Воейкова и др. // Лечащий Врач. 2002. -Т. 2, №1. - С. 72-77.
17. Венгеров Ю.Я. Актуальные проблемы диагностики и лечения бактериальных гнойных менингитов/ Ю.Я. Венгеров, М.В.Нагибина, Р.Н.Быкова, и др.// I национальная конференция с международным участием "Нейроинфекции" 28-29мая, Москва 2007-с. 15-18.
18. Венгеров Ю. Я. Клиника, диагностика и лечение Hib-менингита у детей. / Ю. Я. Венгеров М.В.Нагибина Э.П. Богатырева и др. // Инфекционные болезни 2007. - Т.5, №4. - С. 32-36.
19. Вильниц A.A., Иванова М.В., Скрипченко Н.В. и др. Современные клинические особенности пневмококковых и гемофильных менингитов у детей. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 56-58.
20. Волина С.Г. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и новорожденного/ С.Г.Волина, Г.А.Козин// Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научн. конф. СПб., - 1995. - с. 26-27.
21. Волкова М.А. Основные представления об интерферонах / М.А. Волкова// гематология и трансфузиоиология-1999-т.44-№4-С.32-36.
22. Володин H.H. Белки «острой фазы» воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей/ Н.Н.Володин, В.В Долгов., Д.Н.Дегтярев, С.С.Раков, A.A. Липагина, A.B. Кривоножко// Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 1.-е. 10-13.
23. Гульман Л.А. Анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции у детей красноярского края: служебное письмо / Л.А.Гульман и др., Красноярск. 2002.С-8.
24. Гульман Л.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции к детей/ Л.А.Гульман, Г.П.Мартынова, Т.С.Крившич// жур.детские инфекции 2007-№6-с.72-74.
25. Дубова Л.В. Клинико-иммунологическая характеристика гнойных бактериальных менингитов у детей // дисс. на соискание ученой степени к.м.н. СПб 2004.
26. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии/ М., 1996. — с.240.
27. Жаров И.А. Применение рекомбинантного ингерлейкина 1-бета в комплексной терапии неонатального сепсиса/ И.А. Жаров, В.Г.Демихов, А.В.Новиков, Е.Ф. Мерщакова// Вопросы практической педиатрии. -2006. т. 1, №4. -с.24.
28. Иванова М.В. Пневмококковые менингиты у детей/ М.В.Иванова, Н.В.Скрипченко, А.С.Кветная, с соавт.// учебное пособие, НИИДИ,СПБ,2006-с.34.
29. Иванова М.В., Вильниц A.A., Скрипчепко Н.В., Черных Т.Л. Современные подходы к реабилитации больных бактериальными менингитами. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 61 -64.
30. Информационно-аналитический обзор: Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской федерации 2006/ Москва. 2007.
31. Карнаева.Н.С. Клинико-иммунологическая эффективность виферона при гнойных менингитах у детей/ Н.С.Каранаева, О.В.Шамшева, К.З.Курбанов, //жур. детские инфекции, приложение, материалы 7
32. Российского конгресса, детских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с-59.
33. Кашуба Э.А. Патогенетические обоснование системной энзимотерапии в комплексном лечении генерализованных форм менингококковой инфекции /Э.А.Кашуба, Т.Г.Дроздова, О.А.Рычкова, и др// жур.детские инфекции 2006.№4,с.14-17.
34. Кветная A.C. Микробиологический мониторинг слежения за основными возбудителями бактериальных гнойных менингитов у детей
35. Санкт-петербурга/ А.С.Кветная, Л.И.Железова, М.О.Волкова// жур.Инфектологии 2009.№2-том. 1 .-с.31.
36. Кешишян Е.С. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде /Е.С. Кешишян, Т.Б. Касохов //Рос. вест, перинатол. и педиатр—1993. №38(2).-C.-15-17.
37. Ковальчук Л.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа/ Л.В. Ковальчук, Л.В.Ганковская, М.В.Хорева, Е.В. Соколова-М.: 2001.-е. 20
38. Королева И.С. Материалы 5 Конгресса педиатров-инфекционистов Росси «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 4-6. 12. 2006.
39. Кокорева С.П. Опыт применения виферона в комплексной терапии серозных менингитов энтеровиросной этиологии /С.П.Кокорева, А.М.Земсков, Н.П.Куприна// жур.педиатрия 2002,№5.с.68-70.
40. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Спирихина Л.В., и др. Актуальные вопросы эпидемиологии и вакцинопрофилактики гнойных бактериальных менингитов. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - №2 2. - С. 26-30.
41. Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты / руководство по лабораторной диагностике // И.С.Королева, Г.В.Белощицкий-2007-с. 12-25.
42. Королева И.С. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов./ И.С. Королева, Белошицкий Г.В., Лыткина И.Н., и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 5-9.
43. Королева И.С. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами: материалы 20-летних наблюдени./ И.С. Королева, А.А. Демина, А.Е. Платонов, и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 5. - С. 10-13.
44. Королева И.С. Этиология лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов / И.С. Королева, Г.В.Белошицкий, И.Н.Лыткина, и др.// жур.эпидемиология и инфекционные болезни,2005-№3,с.5-9.
45. Костюкова Н.Н. Современные представления о механизмах патогенного действия менингококка / И.С. Королева, Н.Н.Костюкова,
46. B.А.Бехало //Жур.эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. -№3,с.40.
47. Костюкова Н.Н. Этиологическая структура острых гнойных менингитов и методы их микробиологической диагностики / Н.Н.Костюкова// клиническая лаборагурная диагностика, №8-2001-е.- 2533.
48. Кулыгина Е.Н. Соверменные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей /Е.Н. Кулыгина,
49. C.П.Кокорева, Т.А. Карпачева, М.Р.Абахова // материалы научно-практической конференции, посященной 50 летию детского инфекционного отделения МОНИКИ-8Октября 2008г-Москва, с. 105
50. Куприна Н.П. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности острых нейроинфекций у детей в современных условиях / Н.П.Куприна и др.// жур. теоретической и практической медицины-2004-т.2№1-с.-23-26.
51. Куртасова J1.M., Рузаева JI.A., Зарянко Г.А. и др. Специфическая иммунопрофилактика респираторной инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b, у детей группы риска. // Инфекционные болезни — 2004. Т.2, №3. - С. 20-24.
52. Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов: методические указания. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2005. 48 с.
53. Латаш В.Г. Медицинская иммунология/В.Г Латаш,С.И. Кузнецов, 2003. № 5-6.
54. Лобзин.Ю.В. Менингиты и менингоэнцефалиты/ Ю.В.Лобзин, В.В.Пилипенко, Ю.Н.Громыко,// СПб.:ООО-издательство ФОЛИА11Т-,2003.
55. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в российской федерации.2003.-М.:МЗ РФ, 2005.
56. Мазанкова Л.Н. Менингококковая инфекция/ Л.Н.Мазанкова.// Детские инфекции, справочник практического врача 2009 с104-116.
57. Магер Н.И. Результаты изучения заболеваемости гемофильными менингитами и перспективы их вакцинопрофилактики в Минске. / Н.И. Магер, Е.Г.; Фисенко, Ф.А. Германович, и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - №3. - С. 33-36.
58. Макарова Т.Е. Иммунотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей / Т.Е.Макарова // материалы VIII конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной
59. Малеев В.В., Костинов М.П., Абакумова Т.И. Вызываемая Haemophilus influenzae инфекция: актуальность проблемы и вакцинация. В.В Малеев, М.П. Костинов, Т.И Абакумова. // Фарматека 2003. - №2 (65). - С. 28-32.
60. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии// Росс. вест, перинатол. и педиатр. 1999. т. 44, №3,С.-36-43.
61. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе/ Система интерферона в норме и при патологии// В.В. Малиновская// М.: Медицина. 1996. -С. 117-134.
62. Маньков М.В. Патоморфогенез гнойных бактериальных менингитов у детей / М.В.Маньков, Р.А.Насыров // жур.эпидемиология и инфекционные болезни, 2005г.-№3,с.59-61.
63. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации 2007 г. М., Роспотребнадзор, 2008. 67с.
64. Миронов К.О. Генетические взаимоотношения московских и зарубежных штаммов Haemophilus influenzae типа b. / К.О. Миронов, А.Е.Платонов И.С. Королева и др. // Журн. микробиол. 2006. - № 6. - С. 14-20.
65. Михайлова Е.В. Алгоритм этиологической диагностики менингита у детей с учетом уровня белков острой фазы воспаления / Е.В.Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г.Еремеева// жур.Детские инфекции 2008.№3-61-64с.
66. Молочный В.П. Цитокиновый статус ликвора у детей с менингококковым и энтеровирусным менингитами /В.П.Молочный, Е.С.Новик, Г.Г.Обухова// жур.детские инфекции 2007г.,№2.с. 10-12.
67. Палеев Н.Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца / Н.Р.Палеев, Ф.Н.Палеев// клин.медицина, 2004г. №5, с-4-6.
68. Панина O.A. Клинико-иммунологическое значение интерферонотерапии влечении серозных менингитов у детей /дисс. Канд. Мед. наук// О.А.Панина.-Воронеж-2005-с.5.
69. Пахалкова Е.В. Эпидемиологические и иммунологические особенности менингитов и менингоэнцифалитов в омской области // дисс. на соискание ученой степени к.м.н. СПб 2005.
70. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в Москве. А.Е. Платонов, И.С.Королева, О.В. Платонова, и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2006. - № 4. - С. 36-43.
71. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России / А.Е.Платонов, М.К.Николаев// жур. эпидемиология и инфекционные болезни,№3-2007, с.-11.
72. Покровский В.И., Таточенко В.К. Гемофильная инфекция типа В. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. -№ 1. - С. 41-43.
73. Потапнев М.П. Патогенетическая роль фактора некроза опухолей альфа при остром лимфобластном лейкозе у детей/ М.П. Потапнев, Н.В. Петевка, М.В. Белевцев, В.П. Савицкий, Т.В. Шман, В.В. Гринев, Н.В. Мигаль// жур. Цитокины и воспаление, 2003, № 1.
74. Ройт А. Иммунология/ пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 670 с.
75. Ртищев.А.Ю. Иммуногенность и безопасность менингококковой полисахаридной вакцины у детей с хроническими заболеваниями/
76. А.Ю.Ртищев, О.В.Шамшева, Л.Б.Воробьева, и др.// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7 Российского конгресса, дегских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с.-125.
77. Рыжов A.A. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа В инфекций у лиц с хронической патологией. / А.А.Рыжов М.П. Костинов, О.О Магаршак. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - № 6. — С. 24-27.
78. Рябичева Т.Г. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г.Рябичева, Н.А.Вараксин, Н.В.Тимофеева, М.Ю.Рукавишников // Новости «вектор-бест» №4(34) 2004г.
79. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции /
80. A.С.Симбирцев // венеролог-2005г., №6, с.5-7.
81. Скрипченко Н.В Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Н.В,Скрипченко,М.В.Иванова, Г.П.Иванова, с соавт.// Педиатрия, 2007,т.86,№1,с.101-115.
82. Скрипченко Н.В. Клинико-этиологические особенности течения бактериальных гнойных менингитов у детей/ Н.В. Скрипченко,
83. B.В.Иванова, А.А.Вильниц, и др.// I национальная конференция смеждонародным участием "Нейроинфекции", 28-29мая, Москва 2007-с.111-114.
84. Скрипченко Н.В Мениигококковая инфекция у детей /Н.В.Скрипченко, А.А.Вильниц, М.В.Иванова, с соавт.// жур.эпидемиология и инфекционные болезни,2005-№5,с.20-27.
85. Скрипченко Н.В. с соавт. Менингококковая инфекция у детей (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия и профилактика). Методические рекомендации. СПб, 2006, С.88.
86. Скрипченко Н.В. Тактика реабилитации и диспансеризации больных перенесших острые нейроинфекции /Н.В Скрипченко пособие для врачей //СПБ, 2005г.,е.- 40.
87. Скрипченко Н.В., Гемофильные менингиты у детей: клинико-диагностические и терапевтические аспекты. / Н.В. Скрипченко, A.A. Вильниц, М.В. Иванова и др. Инфекционные болезни 2004. - Т.2, №1. -С. 19-23.
88. Спирихина J1.B., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib-инфскции в Российской федерации. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. № 1. — С. 28-30.
89. Спирихина Л.В., Королева И.С., Белошицкий Г.В. и др. Hib-инфекция и ее актуальность для здравоохранения Российской федерации. // Инфекционные болезни 2003. - Т.1, №1. - С. 9-13.
90. Сорокина М.Н. Менингококковая инфекция у детей/ М.Н.Сорокина и др.спб.,2003.с-49.
91. Сорокина М.Н. Бактериальные менингиты у детей/ М.Н.Сорокина,
92. В.В.Иванва,Н.В.Скрипченко// М.:Медицина 2003.
93. Учайкин Г.Ф. Аллгоритм лечения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей/ Г.Ф.Учайкин, и др.// жур. детские инфекции 2002№1-с.-61-64.
94. Фомин.В.В. Имму но корригирующая терапия при менингитах у детей/
95. B.В.Фомин, Ю.Б.Хаманова, О.А.Чеснакова, Я.Б.Бейкин// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7 Российского конгресса, детских инфекциан истов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с.-153.
96. Фролова Е.Я. Расширение возможностей диагностики и профилактики гемофильной инфекции. // 2-я Российская конф. "Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов". — М., 2008.-С. 48.
97. Хаитов P.M. Иммунология/ Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г. Сидорович// М.: Медицина.- 2002.С.-536.
98. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение/ P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин// Иммунология,- 2003. № 4.-е-196-203.
99. Хаитов P.M. Современные представления о защита организма от инфекций / P.M. Хитов, Б.В. Ринегин // иммунология 2000 -№1-С.-61-64.
100. Харит С.М. Специфическая профелактика менингококковой инфекции/
101. C.М.Харит// жур.инфекционные болезни,2009-том7,№1,с.-59-68.
102. Харламова Ф.С. Менингококковая инфекция у детей / Ф.С. Харламова // Лечащий врач. 2008. - № 1. - С. 8-11.
103. Хаусдорф В. Вакцинация против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: неоправданная инициатива или насущая проблема. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. № 2. - С. 4-7.
104. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии/ О.В.Шарапова// Педиатри.-2004.-№4-с.4-6.
105. Шарапова О.В. Инфекционные болезни у детей-прошлое, настощее и будущее/ О.В.Шарапова,А.А.Корсунский// детские инфекции-2003-№>1-с.4-6.
106. Шаханина И.Л., Самсонова И.М. Экономическое обоснование различных стратегий специфической профилактики Hib-инфекции. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2000. - № 1. - С. 13-17.
107. Ширинский B.C./ Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины. B.C. Ширинский, Н.М. Старостина, Ю.А.Сенникова, и др.// ицинская иммунология.-2000.-Т. 2, № 1.-С.-17-24.
108. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство «Медицина», 2007. - 1032 с.
109. Юшкова И.Ю. Проблема гемофильной инфекции в Тюменской области / И.Ю.Юшкова В.Ф. Кулькина, A.A. Огурцов // Вакцинация 2003. -№2(26).-С. 10-11.
110. Ahmet Yaramis., Leyla Qolpan., M. Ali Tas . Diagnostic Value of Cytokine Measurement in Cerebrospinal Fluid in Children With Central Nervous System Tuberculosis // PEDIATRICS Vol. 107 No. 5 May 2001, pp. 1236.
111. American Academy of Pediatrics. Meningococcal infections. In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th ed, Pickering, LK (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2009. p.455.
112. Bashir .H. El, M Laundy, and R Booy. Diagnosis and treatment of bacterial meningitis // Arch. Dis. Child., July 1, 2003; 88(7): 615 620.
113. Cowgill K.D., Ndiritu M., Nyiro J. et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b Conjugate vaccine introduction into routine childhood immunization in Kenya. // JAMA 2006. - Vol.296, №6. - P.671 -678.
114. Davis. L. E. and J. E. Greenlee. Pneumococcal meningitis: antibiotics essential but insufficient// Brain, May 1, 2003; 126(5): 1013 1014.
115. De la Hoz F., Higuera A.B., Di Fabio J.L. et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b vaccination against bacterial pneumonia in Colombia. // Vaccine 2004. - Vol.23, №1. - P.36-42.
116. De Wals P., De Serres G Effectiveness of a mass immunization campingn against serogroup C meningococcal disease in quebec. // JAMA 2001,285,2:177-81.
117. EU-IBIS Network. Invasive Haemophilus influenzae in Europe 2006. / Health Protection Agency, 2006. P. 1-78.
118. Feikin D.R., Nelson C.B., Watt J.P. et al. Rapid Assessment Tool for Haemophilus influenzae type b disease in developing countries// Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10, №7. - P. 1270-1276.
119. Feikin D., Levine O., Chris Nelson C. et al. Estimating the local burden of Haemophilus influenzae type b (Hib) disease preventable by vaccination: a rapid assessment tool. Document WHO/V&B/OL27 Geneva: World Health Organization, 2001.
120. Haase M. R. Acute Bacterial Meningitis in Children // Journal of Pharmacy Practice, December 1, 2004; 17(6): 392 406.
121. Hart CA, Thomson APJ. Meningococcal disease and its management in children.// BMJ 2006; 333: 685-90.
122. Haemophilus influenzae type b vaccines. (Immunological basis for immunization series; module 9). Geneva, World Health Organization, 2007.
123. Hodgson A, Smith T, Gagneux S, et al. Survival and sequelae of meningococcal meningitis in Ghana. // Int J Epidemiol. 2001 ;30:1440-1446.142
124. Hviid A., Melbye M. Impact of routine vaccination with a conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine. // Vaccine 2004. - Vol.22, №3-4. -P.378-382.
125. James E. Harris., Marc Fernandez-Vilaseca, Paul T. G. Elkington., et al . IFN synergizes with IL-lß to up-regulate MMP-9 secretion in a cellular model of ccntral nervous system tuberculosis // {The FASEB Journal. 2007;21:356-365.)
126. Johnson H.L, Knoll MD, Levine OS, Freimanis L., et al. Serotype distribution of invasive pneumococcal disease among children globally: results from the Pneumococcal Global Serotype Project. 2008.
127. Julia B. Patrone,, Samuel E. Bish and Daniel C. Stein TNF—Independent IL-8 Expression: Alterations in Bacterial Challenge Dose Cause Differential Human Monocytic Cytokine Response // The Journal of Immunology, 2006, 177: 1314-1322.
128. Kanegaye, JT, Soliemanzadeh, P, Bradley, JS. Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis: defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreatment. // Pediatrics 2001; 108:1169.
129. Kim J.S., Jang Y.T., Kim J.D., et al. Incidence of Haemophilus influenzae type b and other invasive diseases in South Korean children. // Vaccine 2004.- Vol.22, №29-30. P.3952-3962.
130. Kvalsvig A.J., D.J. Unsworth, T. Arkava, M. Luszczak, J. T. Kanegaye, and J. S. Bradley Lumbar Punctures and Meningitis //Pediatrics, November 1, 2002; 110(5): 1028 1028.
131. Mann K. and M. A. Jackson. Meningitis Pediatr. // Rev., December 1, 2008; 29(12): 417-430
132. Masatoki Sato., Masatoki Sato., Mitsuaki Hosoya, MD., et al Cytokine and Cellular Inflammatory Sequence in Enteroviral Meningitis // Pediatrics Vol. 112 No. 5 November
133. McVernon J., Trotter C.L., Slack M.P. et al. Trends in Haemophilus influenzae type b infections in adults in England and Wales: surveillance study. // BMJ 2004. - Vol.329, №7467. - P.655-658.
134. Meats E., Feil E.J., Stringer S. et al. Characterization of encapsulated and noncapsulated Haemophilus influenzae and determination of phylogenetic relationships by multilocus typing. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol.41, №4.- P.1623-1636.
135. Morris S. K., Moss W. J., Halsey N. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness // Lancet. Infect. Dis. 2008. — Vol.8, №7. - P.43 5-443.
136. Nakano T., Ihara T., Kamiya H. et al. Incidence of Haemophilus influenzae type b meningitis in Mie prefecture, Japan. // Pediatr. Int. 2001. - Vol.43, №3.- P.323-324.
137. Nascimento-Carvalho C.M., de Andrade A.L. Haemophilus influenzae type b vaccination: long-term protection. // J. Pediatr. (Rio J.) 2006. - Vol.82, №3 Suppl. - P.S109-S114.
138. Nigrovic L. E., N. Kuppermann, and R. Malley Prediction Rule for Bacterial Meningitis in Children.//JAMA, April 18, 2007; 297(15): 1654 1655.
139. Nigrovic L. E., R. Malley, C. G. Macias, et al. Effect of Antibiotic Pretreatment on Cerebrospinal Fluid Profiles of Children With Bacterial Meningitis Pediatrics, // October 1, 2008; 122(4): 726 730.
140. Nigrovic, LE, Kuppermann, N, Malley, R. Children with bacterial meningitis presenting to the emergency department during the pneumococcal conjugate vaccine era.// Acad Emerg Med 2008; 15:522.
141. Obonyo C.O., Lau J. Efficacy of Haemophilus influenzae b vaccines in young children: A meta-analysis. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006. -Vol.25, №2. -P.90-97.
142. Pedersen M., C. T. Brandt, G. M. Knudsen, et al. Cerebral blood flow autoregulation in early experimental S. pneumoniae meningitis // J Appl Physiol, January 1, 2007; 102(1): 72 78.
143. Pelton S. I and R Yogev Improving the outcome of pneumococcal meningitis Arch. Dis. Child., April 1, 2005; 90(4): 333 334.
144. Platonov A.E., Griffiths U.K., Voeykova M.V. et al. Economic evaluation of Haemophilus influenzae type b vaccination in Moscow, Russian Federation. // Vaccine 2006. - Vol.24, №13. - P.2367-2376.
145. Platonov A.E. and Moscow Hib Study Team. Haemophilus influenzae type b meningitis in Moscow. // Book of Abstracts, 4th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases — WSPID. Warsaw, Poland, September 1-4, 2005. P.63.
146. Petra J. G,. Zwijnenburg, Tom van der Poll, et al IL-1 Receptor Type 1 Gene-Deficient Mice Demonstrate an Impaired Host Defense Against
147. Pneumococcal Meningitis // The Journal of Immunology, 2003, 170: 47244730.
148. Pollar A.J., C.Frach. Development of natural immunity to neisseria meningitides //vaccine 2001,19:1327-46.
149. Ratilal, B, Costa, J, Sampaio, C. Antibiotic prophylaxis for preventing meningitis in patients with basilar skull fractures.// Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004884.
150. Rossi I. A., Zuber P. L., Dumolard L. et al. Introduction of Hib vaccine into national immunization programmes: a descriptive analysis of global trends. // Vaccine 2007. - Vol. 25, № 41. - P.7075-7080
151. Rudan I., Tomaskovic L., Boschi-Pinto C., Campbell H. Global estimate of the incidence of clinical pneumonia among children under five years of age. // Bull.World Health Organ. 2004.-Vol.82, №12. - P.895-903.
152. Riordan F. A. and A J. Cant When to do a lumbar puncture //Arch. Dis. Child., September 1, 2002; 87(3): 235 237.
153. Russell F.M., Carapetis J.R., Mansoor O. et al. High Incidence of Haemophilus influenzae Type b Infection in Children in Pacific Island Countries. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.37, №12. - P. 1593-1599.
154. Saha S.K, Khan NZ, Ahmed NU, et al. Neurodevelopmental sequelae in pneumococcal meningitis cases in Bangladesh: a comprehensive follow-up study. // Clin Infect Dis. 2009;48:S90-S96.
155. Samuelson S. Meningococcal disease-still a major challenge. Commun. Dis.Public Health 2002, 5:178-80.
156. Schouls L.M., van der Ende A., van de Pol I. et al. Increase in genetic diversity of Haemophilus influenzae serotype b (Hib) strains after introductionof Hib vaccination in the Netherlands. 11 J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol.43. -P. 2741-2749.
157. Thabet F, Tilouche S, Tabarki B, Amri F, et al. Pneumococcal meningitis mortality in children. // Prognostic factors in a series of 73 cases. Arch de Pediatric. 2007;14:334-337.
158. Tyler K. L., Bacterial meningitis: An urgent need for further progress to reduce mortality and morbidity // Neurology, May 27, 2008; 70(22-Part-2): 2095 2096.
159. Watt J.P., Levine O.S., Santosham M. Global reduction of Hib disease: what are the next steps? Proceedings of the meeting Scottsdale, Arizona, September 22-25, 2002. // J. Pediatr. 2003. - Vol.143, № 6 Suppl. - P. 163187.
160. WHO position paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Weekly Epidemiological Record. - 2006. - Vol.81, № 47. - P. 445-452.
161. Wilson N., Mansoor O., Wenger J. et al. Estimating the Haemophilus influenzae type b (Hib) disease burden and the impact of Hib vaccine in Fiji. // Vaccine 2003. - Vol.21, №17-18. - P. 1907-1912.