Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Возможности применения комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

На правах рукописи

ДУШИНА АЛЕНА ГЕННАДЬЕВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУIIУ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.01.05 Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 ПАЙ 2015

Оренбург 2015

005568381

005568381

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Либис Роман Аронович

наук, профессор

доктор медицинских

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Шапошник Игорь Иосифович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Качковский Михаил Аркадьевич — доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической медицины ЧУОО ВО «Медицинский университет «РЕАВИЗ»

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 2> » \Л-УОУК,0~_ 2015г. в ДО -Оо на

заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6. Зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: г. Оренбург, Парковый проспект, д.7. Сайт ГБОУ ВПО ОрГМУ: www.orgma.ru

Автореферат разослан « № » 2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

О.В. Бугрова

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в XXI веке остается одной из актуальных проблем не только кардиологии, но и здравоохранения в целом, что обусловлено ее широкой распространенностью и высокими показателями смертности и инвалидности.

По существующим прогнозам к 2020 году около 80% пациентов с ХСН будут иметь сохраненную систолическую функцию ЛЖ (Мареев В.Ю., 2010).

Согласно Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013), лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) носит предположительный характер и направлено на коррекцию всех факторов и заболеваний, способствующих развитию диастолических расстройств, появлению и прогрессированию заболевания. Препаратов для лечения ХСН-СФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях, в настоящее время нет. Имеющиеся единичные исследования по отдельным классам лекарственных препаратов указывают, что представители этих классов не оказывают существенного влияния на клинические проявления, внутрисердечную гемодинамику, а также на прогноз пациентов с ХСН-СФВ. Требуется комплексный патогенетический подход, направленный на разные звенья патологического процесса.

Так как в большинстве случаев в основе ХСН-СФВ лежит диастолическая дисфункция, идеальными для длительного лечения представляются средства, способные улучшать активное расслабление и растяжимость миокарда (На МУ. сн а!., 2009). Наиболее перспективными в этом отношении представляются блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II), подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, следовательно, улучшающие механические свойства миокарда, и антагонисты кальциевых каналов (АКК), улучшающие его активное расслабление и диастолическое наполнение желудочков.

Цель данной работы - оценить возможность и эффективность применения комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, развившейся на фоне артериальной гипертонии или артериальной гипертонии в сочетании с ишемической болезнью сердца.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Выявить особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса;

2. Сопоставить эффективность стандартной схемы лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и схемы с дополнительным включением комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II;

3. Сопоставить эффективность комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, развившейся на фоне артериальной гипертонии и артериальной гипертонии в сочетании с ишемической болезнью сердца.

Научная новизна

Показано, что среди типов диастолической дисфункции на ранних стадиях хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса преобладают нерестриктивные.

Установлено, что уровень качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса независимо коррелирует с суммарным баллом, набранным по ШОКС, дистанцией, проходимой при проведении теста с 6-минутной ходьбой, а также эхокардиографическими показателями - величиной Е/А и КДОИ.

Доказано, что совместное применение антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

приводит к уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, улучшению клинического статуса, толерантности к физическим нагрузкам, качеству жизни.

Отмечена наибольшая эффективность комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II в отношении улучшения клинического статуса, качества жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, развившейся на фоне артериальной гипертонии.

Практическая значимость

Проведенное исследование обосновывает возможность использования комбинации антагониста кальциевых каналов - амлодипина и блокатора рецепторов к ангиотензину II - валсартана в составе комплексной терапии пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, за счет способности данной комбинации значимо улучшать клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, вызывать регресс гипертрофии миокарда ЛЖ. Комбинация антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II является наиболее предпочтительной у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, развившейся на фоне артериальной гипертонии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Все пациенты с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса имеют нарушения диастолической функции, среди типов диастолической дисфункции преобладают нерестриктивные (гипертрофический и псевдонормальный).

2. Комбинированная терапия антагонистом кальциевых каналов — амлодипином и блокатором рецепторов к ангиотензину II - валсартаном обладает большей эффективностью по сравнению со стандартной схемой лечения у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

3. Эффективность комбинации антагониста кальциевых каналов - амлодипина и блокатора рецепторов к ангиотензину II - валсартана отличается у пациентов с

разным субстратом хронической, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

Апробация

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва, 2012; Всероссийской конференции с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы», Самара, 2012; на 1-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, 2013; Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», Москва, 2013; на II Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых, Оренбург, 2013; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике», Санкт-Петербург, 2013; на Международном научно-практическом форуме студентов и молодых ученых «Наука и культура», Оренбург, 2014; на 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Санкт-Петербург, 2014; на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности, Афины, 2014; Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии», Казань, 2014; ежегодной областной научно-практической конференции «Молодые ученые Оренбуржья - науке XXI века», Оренбург, 2014.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 15 работ, из них 5 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК, в том числе 2 статьи.

Внедрение результатов работы

Полученные данные используются в практической работе врачей терапевтов и кардиологов в поликлинике и кардиологическом отделении ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2», на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского Оренбургского государственного медицинского университета.

Структура и объём диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием обследуемого контингента больных и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Рукопись изложена на 118 страницах машинописи, включая 26 таблиц, 34 рисунка и указатель литературы, состоящий из 61 работы отечественных и 102 иностранных авторов.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России.

Содержание работы Материал и методы исследования

Клиническая характеристика больных. В исследование были включены 67 пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ>50%), I-IIA стадии, I-III функционального класса (ФК). В зависимости от особенностей лечения пациенты были разделены на 2 группы; сопоставимые по основным характеристикам: основная - 37 пациентов, получающих комбинацию антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут) дополнительно к стандартной терапии ХСН, и контрольная - 30 пациентов, получающих только стандартное лечение в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013).

Средняя продолжительность наблюдения в основной группе составила 13,35±1,1 недель, в группе контроля - 12,8±0,9 недель. На фоне проводимого лечения двое пациентов из основной группы были исключены из исследования в связи с развитием побочного действия амлодипина - отека стоп и лодыжек, которое привело к его отмене.

Методы исследования. Обследование всех пациентов включало сбор жалоб и анамнеза, клинический осмотр, измерение массы тела, роста, с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии (ОТ). Выраженность клинических проявлений заболевания устанавливалась при общеклиническом обследовании с оценкой по шкале ШОКС (R. Cody, 1993 в модификации В. Ю. Мареева, 2000). Для определения толерантности к физической нагрузке выполнялся тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), а также проводилась оценка мощности выполняемой физической нагрузки при проведении лестничных проб по результатам суточного мониторирования ЭКГ. Качество жизни (КЖ) в целом, а также его компоненты — физический (ФА), социально-экономический (СЭ), психо-эмоциональный (ПЭ), оценивались с помощью Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности (MLHFQ). Всем пациентам выполнялась электрокардиография в 12-ти стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе. Для оценки структурно-функционального состояния миокарда использовалось стандартное эхокардиографическое исследование в одномерном (М), двухмерном (В) и допплеровском (Д) режимах на аппаратах SonoScape 8000. Уровень N-терминалыюго фрагмента мозгового натрийуретического пептида в гепаринизированной венозной крови определялся с помощью тест-полосок Roche Cardiac proBNP+ на анализаторе Cobas h 232. Все исследования выполнялись исходно и по окончании наблюдения.

Статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.1 (Statsoñ.Inc, 2008). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных частот (п (%)), количественные нормально распределенные признаки - в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), количественные признаки, имеющие распределение отличное от нормального — в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля (MC[LQ;UQ]). Для сравнения количественных, нормально распределенных признаков, имеющих равенство дисперсий, использовались параметрические методы (t-критерий для зависимых и независимых выборок), в остальных случаях -

непараметрические (критерий Вшткоксона в зависимых группах, критерий Манна-Уитни в независимых группах). Для исследования взаимосвязи между показателями использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р<0,05 (Реброва О.Ю., 2006).

Результаты исследования и их обсуждение Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Обследовано 67 амбулаторных пациентов с ХСН-СФВ, I-IIA стадии, I-III функционального класса, сводная характеристика которых представлена в таблице 1.

Таблица 1

Исходная клинико-демографическая характеристика обследуемой выборки:

Показатель Обследуемая группа (п=67)

Возраст (годы), M±SD 61,3±3,4

Пол (мужчины/женщины), п (%) 22 (32,8) / 45 (67,2)

Этиология ХСН-СФВ, п (%):

• АГ 30 (44,8)

• АГ + ИБС 37(55,2)

Стадия ХСН, п (%):

• I 11(16,4)

• НА 56 (83,6)

ФК ХСН, п (%):

• I 22 (32,8)

• II 38 (56,7)

• III 7(10,5)

Степень АГ, п (%):

• 1 4 (6,0)

• 2 21 (31,3)

• 3 42 (62,7)

ПИКС, п (%) 9(13,4)

Сахарный диабет, п (%) 14 (20,8)

Гипотиреоз, медикаментозная компенсация, п (%) 6 (9,0)

На момеит включения в исследование ведущей жалобой была одышка при физической нагрузке, которая отмечалась у 98,5% пациентов, у 1,5% одышка была в

покое. Реже наблюдалась пастозность стоп и голеней (60,6%), отеки (24,2%), гепатомегалия (22,7%), хрипы в легких (13,6%).

По мере нарастание стадии и ФК ХСН происходило увеличение количества набранных баллов по ШОКС.

11А

Стадия ХСН р = 0,01

о М„ т1п-тах

ФКХСН

рм, <0,01, рын <0,01, рц-ш = 0,08

Рисунок 1. Распределение баллов по ШОКС в зависимости от стадии и ФК ХСН.

Результаты, полученные при проведении ТШХ и лестничных проб, достоверно различались у пациентов с разным ФК ХСН (рисунок 2).

I и ш ФКХСН

Ме

□ МеКЬьСЫ гтт-тах

рш <0,01, рин <0,01, рп-ш <0,01 рш = 0,01, рыц = 0,03, рц.щ =0,7

Рисунок 2. Результаты ТШХ и лестничных проб в зависимости от ФК ХСН.

Переносимость физической нагрузки у пациентов с различными стадиями ХСН существенным образом не отличалась.

Нами проведен также анализ уровня качества жизни и его составляющих (физического, социально-экономического и психо-эмоционалыюго компонентов) среди пациентов с разной тяжестью ХСН-СФВ (таблица 2).

Таблица 2

Качество жизни и его составляющие в зависимости от ФК ХСН, Ме [Q25;Q7s]:

Показатель Функциональный класс ХСН pi-n рыи рн-ш

I II III

Качество жизни в целом, балл 24,0 [10,0; 40,01 43,0 [33,0; 58,01 59,0 [55,0; 64,01 0,01 <0,01 0,048

Физический компонент, балл 10,0 [5,0; 21,0] 22,0 [12,0; 29,0] 31,0 [27,0; 43,0] 0,01 <0,01 0,02

Социально-экономический компонент, балл 8,0 [6,0; 12,0] 12,0 [8,0; 17,0] 16,0 [12,0; 18,0] 0,01 <0,01 0,1

Психоэмоциональный компонент, балл 4,0 [1,0; 13,0] 10,0 [5,0; 14,0] 12,0 [5,0; 16,0] 0,047 0,14 0,7

По мере роста ФК ХСН происходило ухудшение как качества жизни в целом, так и отдельных его компонентов, однако уровень достоверности был достигнут не для всех из них.

Структурно-функциональные показатели миокарда определялись при проведении эхокардиографии. Для их оценки все пациенты также были распределены на группы в зависимости от ФК ХСН (таблица 3).

Для показателей, характеризующих работу миокарда, изменения прогрессировали по мере нарастания ФК ХСН и были наиболее выражены при III ФК. Однако достоверными между ФК ХСН были различия лишь в некоторых из них.

Согласно классификации A.Ganau, ремоделирование ЛЖ по типу концентрической гипертрофии наблюдалось у 73,4% пациентов, по типу эксцентрической гипертрофии - у 14,1%, концентрическое ремоделирование отмечалось у 9,4%, нормальная геометрия - у 3,1%.

Таблица 3

Распределение структурно-функциональных показателей миокарда в

зависимости от ФК ХСН, М±80:

—ХСН Показатель"""—— I II III Р1-П Р1-1П рп-ш

ФВ, % 67,5±7,0 65,8±7,8 63,6±8,1 0,41 0,23 0,50

ПП, мм 49,3±4,1 50,4±5,7 50,5±4,5 0,40 0,53 0,98

ПЖ, мм 30,7±2,6 31,6±3,3 33,4±2,4 0,32 0,02 0,16

ЛП, мм 48,6±5,6 53,0±6,7 51,3±8,5 0,01 0,34 0,56

КДР, мм 51,0±4,8 52,5±4,6 52,6±4,7 0,25 0,47 0,98

КСР, мм 32,4±4,7 33,4±5,4 34,9±5,5 0,49 0,26 0,53

МЖП, мм 12,8±0,8 13,4±1,2 15,1 ±2,3 0,06 <0,01 <0,01

ЗС, мм 11,5±1,0 11,8±1,3 13,6±1,6 0,47 <0,01 <0,01

КДО, мл 125,6±26,4 134,0±27,4 134,1±28,0 0,25 0,47 0,99

КСО, мл 43,6±15,3 47,4±18,7 52,1±18,3 0,44 0,24 0,54

УО, мл 84,6±15,6 86,6±12,9 82,1±18,7 0,59 0,73 0,43

ОТС 0,48±0,05 0,48±0,05 0,55±0,1 0,99 0,01 <0,01

ММЛЖ, г 254,0±51,6 278,6±62,7 334,4±71,1 0,13 <0,01 0,04

ИММЛЖ, г/м2 134,0±20,6 145,8±29,8 157,7±17,3 0,12 0,01 0,3

Е, см/сек 0,58±0,18 0,53±0,13 0,56±0,14 0,22 0,82 0,55

А, см/сек 0,77±0,20 0,73±0,17 0,73±0,18 0,41 0,69 0,94

Е/А 0,81±0,38 0,78±0,34 0,78±0,16 0,82 0,87 0,97

1УЯТ, мс 112,3±19,2 120,6±25,4 133,0±27,8 0,24 0,06 0,29

ОТ, мс 254,1±52,2 262,7±66,2 238,7±67,0 0,64 0,57 0,42

Проведен сравнительный анализ клинического состояния, качества жизни,

толерантности к физической нагрузке пациентов с наиболее распространенными

типами ремоделирования ЛЖ (концентрическая и эксцентрическая гипертрофия).

Нами получена достоверная разница в суммарных баллах по ШОКС: пациенты с

концентрической гипертрофией имели достоверно более высокий балл по

сравнению с пациентами с эксцентрической гипертрофией - их медианы составили

4,0 [3,0; 4,0] и 3,0 [2,0; 3,0] балла соответственно (р=0,03).

Исходно по данным эхокардиографического исследования все пациенты,

включенные в исследование, имели нерестриктивные нарушения диастолической

функции: 69,4 % - по гипертрофическому типу, 30,6 % - по псевдонормальному.

Значимых различий в клиническом состоянии и структурно-функциональных

12

показателях сердца между группами получено не было. Отмечался более высокий уровень качества жизни у пациентов с гипертрофическим типом ДД (таблица 4).

Таблица 4

Качество жизни и его составляющие в зависимости от типа диастолической

дисфункции, Ме [025; 075]:

Показатель—^ Гипертрофический Псевдонормальный Р

Качество жизни в целом, балл 35,5 [18,0; 55,0] 55,0 [39,0; 67,0] <0,01

Физический компонент, балл 18,0 [8,0; 28,0] 27,0 [19,0; 31,0] 0,02

Социально-экономический компонент, балл 9,5 [6,0; 14,0] 15,0 [11,0; 20,0] <0,01

Психоэмоциональный компонент, балл 7,0 [3,0; 13,0] 12,0 [6,0; 18,0] 0,03

Качество жизни по мере прогрессирования диастолической дисфункции ухудшалось за счет всех компонентов, его составляющих.

При проведении корреляционного анализа установлено, что на качество жизни оказывали влияние клинический статус пациента, определяемый по ШОКС, и толерантность к физической нагрузке. Так, получена прямая связь средней силы между КЖ и суммарным баллом по ШОКС (г=0,41; р<0,01), обратная связь средней силы между КЖ и результатами ТШХ и лестничных проб (г=-0,46; р<0,01 и г=-0,48; р<0,01 соответственно).

Скоростные показатели диастолы также влияли на качество жизни: общий суммарный балл, полученный по Миннесотскому опроснику, достоверно коррелировал со скоростью позднего диастолического наполнения в систолу предсердий (г=-0,38; р<0,01) и с соотношением скоростей раннего и позднего наполнения (г=0,41; р<0,01). Из других показателей, характеризующих работу сердца, на качество жизни оказывал влияние КДО, индексированный к площади

поверхности тела. Коэффициент корреляции для КДОИ и общего суммарного балла, характеризующего качество жизни в целом, составил -0,30 при р=0,01.

С целью оценки зависимости между факторами проводился множественный регрессионный анализ. Зависимой переменной был уровень качества жизни, независимыми - результаты, полученные при заполнении ШОКС, при проведении ТШХ, эхокардиографические показатели - Е/А, КДОИ. Все эти показатели независимо друг от друга оказывали влияние на качество жизни: ШОКС (Р=0,32, р=0,01), ТШХ (Р=-0,24, р=0,046), Е/А (р=0,32, р < 0,01), КДОИ (р=-0,25, р=0,03).

Динамика показателей в ходе лечения в основной группе. Ведущей жалобой до начала лечения у 97,2% пациентов была одышка при физической нагрузке, у 2,8% - в покое. Реже отмечалась пастозность стоп и голеней (58,3%), отеки (27,8%), гепатомегалия (22,2%), хрипы в легких (16,7%). После курса лечения уменьшение одышки отмечали 72,6% пациентов, у 28,1% наблюдалась пастозность стоп и голеней, у 6,25% - отеки, у 9,4% - хрипы в легких.

Общее состояние больных, выраженность клинических проявлений ХСН-СФВ и, как следствие, эффективность проводимого лечения оценивалась с помощью шкалы оценки клинического состояния. На момент начала лечения медиана и интерквартильный разброс составили 4,0 [3,0; 4,0] балла, после окончания курса лечения - 2,0 [1,5; 3,0] балла при р<0,01.

Толерантность к физической нагрузке после курса лечения возросла как по результатам теста с 6-минутной ходьбой, так и по результатам лестничных проб. До начала лечения средняя дистанция, проходимая пациентом, составляла 388,9±87,8 м, после — 439,5±98,4 м при р<0,01, средняя мощность выполняемой физической нагрузки 71,0 [40,0; 108,0] и 89,0 [46,0; 117,0] Вт соответственно при р=0,048.

Уровень качества жизни на фоне проводимого лечения стал выше за счет всех компонентов его составляющих, что проявлялось в снижении баллов, набранных по Миннесотскому опроснику (рисунок 3).

кж

■ Исходно □ После лечения

* р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Рисунок 3. Динамика качества жизни и его составляющих в основной группе.

При анализе структуры, а также систолической и диастолической функции сердца по данным эхокардиографии до и после лечения выявлен ряд значимых изменений (таблица 6).

Таблица 6

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда в основной группе, М±80:

Признак Исходно После лечения Р

ФВ, % 65,4±8,3 63,8±6,9 0,55

ПЖ, мм 31,0±3,5 31,9±3,0 0,28

ПП, мм 50,1±5,9 52,0±6,1 0,08

ЛП, мм 51,3±7,9 54,1±6,0 0,07

КДР, мм 52,8±4,3 53,2±4,7 0,59

КСР, мм 33,9±5,3 34,4±5,0 0,96

КДО, мл 135,2±25,2 138,1±27,8 0,56

КСО, мл 48,9±18,0 50,2±17,3 0,90

УО, мл 86,3±13,9 87,9±14,9 0,39

КДОИ, мл/м2 69,9±11,4 70,8±11,3 0,63

КСОИ, мл/м2 25,2±7,8 25,5±7,2 0,88

МЖП, мм 13,7±1,5 13,2±1,1 <0,01

ЗС, мм 12,3±1,3 11,9±1,0 0,01

ОТС 0,50±0,06 0,47±0,05 0,02

ММ Л Ж, г 293,4±63,7 283,3±59,9 0,03

ИММЛЖ, г/м2 151,3±25,2 144,9±22,8 0,03

Е, см/сек 0,53±0,16 0,58±0,30 0,32

А, см/сек 0,76±0,18 0,74±0,26 1,0

Е/А 0,73±0,28 0,83±0,44 0,18

1УЯТ, мс 115,1±20,9 122,2±46,4 0,77

ЭТ, мс 238,7±57,5 236,1±76,7 0,91

Как видно из таблицы 6, происходило достоверное снижение степени гипертрофии миокарда ЛЖ, проявляющееся в уменьшении толщины МЖП, ЗС, ОТС, массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ. Показатели систолической и диастолической функции на фоне проводимого лечения значимо не менялись.

Распределение пациентов по типу диастолической дисфункции, а также соотношение геометрических моделей ЛЖ на момент начала лечения и после его окончания представлены на рисунках 4 и 5.

□ Гипертрофический тип ДД

И Псевдонормаль ны й тип ДД

Рисунок 4. Распределение типов ДД в основной группе исходно и после лечения.

15,9% 2.9% После

1 / ^^^ лечения □ Концентрическая

/ ¿А 19,7%| ^ \ гипертрофия

/—| ' 1 \ \ II Эксцентрическая

^25,8%у ^ I.. гипертрофия

□ Концентрическое ремоделирование

Исходно

Рисунок 5. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в основной группе исходно и после лечения.

Пациенты с разной этиологией ХСН-СФВ по-разному отвечали на проводимое лечение. Оценка его эффективности в зависимости от этиологии показала ряд особенностей, которые представлены в таблице 7.

Таблица 7

Клиническая и структурная динамики в основной группе в зависимости от

этиологии ХСН-СФВ (М±80, Ме[Ь(2;ид]):

^\Этиология Исходно После лечения Р

ХСН- Показатель АГ АГ+ИБС АГ АГ+ИБС АГ АГ+ ИБС

ШОКС, балл 3,0 3,5* 2,0 2,5** <0,01 <0,01

[3,0; 4,01 14,0; 5,01 11,0; 2,0| 12,0; 3,0|

ТШХ, м 412,4±83,2 359,2±87,1* 467,8±94,6 402,5±94,0** <0,01 <0,01

Лестничные 70,0 82,0 76,0 97,0 0,14 0,37

пробы. Вт [45,0; 108,0] [40,0; 94,01 [46.0; 105.01 [52,0; 154,01

КЖ, балл 39,5 44,5 28,5 37,0 0,03 0,07

[23,5; 55,01 Г 15,0; 60,51 [15,0; 39,0] [17,0; 53,0]

ФА, балл 22,0 22,5 13,5 18,5 0,02 0,39

[11,0; 28,51 [6.5; 32,01 [7,0; 16,01 [6,0; 31,01

СЭ, балл 11,5 13,0 7,0 9,0 0,03 0,11

[8,0; 12,51 [5,0; 18,01 [3,0; 11,01 [4,0; 14,0]

ПЭ, балл 7,5 6,5 6,5 7,5 0,03 0,15

[4,0; 13,01 [2,5; 15,01 [1,0; 11,01 [3,0; 11.0]

ФВ, % 67,6±8,5 62,5±7.3 64,7±7,1 62,6±6,7 0,48 0,97

ПЖ, мм 30,1±3.5 32,3±3,3 30,8±2,9 33,2±2,5** 0,45 0,36

ПП, мм 49,3±5,0 51,2±6,9 49,8±33 54,6±7,7** 0,55 0.09

ЛП, мм 50,1±6,2 53,1±9.6 - 53,0±3.2 55.5±8.2 0,14 0,31

КДР, мм 51,4±3,8 54,6±4,4* 51,5±3,6 553±5,2** 1,0 0,38

КСР. мм 32,0±4,7 36,5±5,1* 32,6±4,0 36,4±5,3** 0,96 1.0

МЖП. мм 13,1±0,8 14,6±1,7* 12,7±0,8 13,9±1,2** 0,09 0,01

ЗС. мм 11,7±0,9 13,1±1,4* 11,6±0.8 12,2±1,2 0.23 0,02

КДО, мл 127,0±21,2 146,2±26,6* 127,6±20,1 150,9±31,2** 0,97 0.34

КСО, мл 42,3±15,3 57,7±17,9* 44,0±123 57,7±19,8** 0.88 0,98

УО, мл 84,7±12,5 88,5±15,8 83,7±13,1 93,1±15,7 0,92 0,28

КДОИ, мл/м2 68.9±11.8 71.3±11,3 68,4±11,8 73.7±10,5 0,99 0,43

КСОИ, мл/м2 23,1±8,0 27.9±7.0 27.5±6.8 27,9±7.2 0,93 0.87

ОТС 0,48±0,04 0,51±0.08 0,47±0,04 0,47±0,05 0,28 0,03

ММЛЖ, г 261,5±45,3 336,0±60,6* 255,0±34,5 317,5±67,2** 0.29 0,02

иммлж, г/м2 142,0±26,0 163,1±19,1* 136,6±21,3 154,9±21Д** 0,31 0,02

Е, см/сек 0,55±0,18 0,50±0,12 0.54±0,19 0,63±0,41 0,9 0,27

А, см/сек 0,75±0,20 0,80±0,16 0,66±0,17 0,86±0,31** 0,24 0,52

Е/А 0.77±0,33 0.65±0,16 0,92±0.52 0,71±0.26 0.37 0.30

1У11Т, мс 107,6±16,7 127,5±21,9* 115.5±35,5 131.6±59,0 0.84 0,84

ЭТ, мс 246,4±48,2 226.8±70,5 260,6±76,2 201,3 ±653** 0,28 0.29

* р<0,05 по сравнению с пациентами с АГ до начала лечения;

** р<0,05 по сравнению с пациентами с АГ после лечения.

Из представленных данных видно, что наличие ИБС в анамнезе исходно и после лечения было сопряжено с более выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда ЛЖ, ухудшением клинического статуса и снижением толерантности к физическим нагрузкам по результатам ТШХ. Качество жизни в целом и отдельные его компоненты между группами значимо не отличались.

У пациентов, имеющих в анамнезе только АГ, на фоне лечения изучаемой комбинацией достоверно улучшалось качество жизни, в то время как у пациентов с АГ и ИБС значимым было уменьшение массы миокарда (по величине ММЛЖ, ИММЛЖ), толщины МЖП, ЗС и ОТС. Улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке происходило в обеих группах. Однако изменение клинического статуса было более значимым в группе пациентов с артериальной гипертонией (таблица 8).

Таблица 8

Динамика результатов ШОКС и ТШХ в основной группе у лиц с разной

этиологией ХСН-СФВ (Ме [Ь(3;и0], [УШЮ):

Этиология ХСН- Показатель АГ АГ+ИБС Р

ШОКС, Д, % - 50,0 | - 50,0; - 33,31 - 33,3 [ - 50,0; - 25,01 0,03

ТШХ, А, % 11,4±8,5 11,7±8,5 0,9

В ходе исследования проводился также контроль ЧСС, наджелудочковой и желудочковой эктопической активности. Средняя ЧСС днем до начала лечения составила 76,2±9,2 в минуту, после - 74,5±9,1 в минуту (р=0,38), ночью - 61,8±9,1 и 61,3±9,1 в минуту (р=0,74) соответственно. При оценке циркадной динамики ЧСС также не было выявлено значительных различий: циркадный индекс до и после лечения составил 124,9±10,6 и 122,1±8,7% (р=0,61) соответственно. Значимых изменений в количестве желудочковых и наджелудочковых экстрасистол в ходе лечения не было. Обращает на себя внимание факт, что до начала лечения только у четырех пациентов были зафиксированы единичные пароксизмы мерцания

18

предсердий неустойчивой формы, после - у девяти, и их частота составила от 1 до 4 в сутки (р=0,051).

Динамика показателей в ходе лечения в контрольной группе. Структура, предъявляемых жалоб, а также объективных признаков ХСН, не отличалась от таковой в основной группе лечения. До начала лечения также преобладали жалобы на одышку при физической нагрузке, которая отмечалась у 100% пациентов, у 63,3% наблюдалась пастозность стоп и голеней, у 20,0% - отеки, у 23,3% -гепатомегалия и у 10,0% - хрипы в легких. На фоне проводимого лечения одышка уменьшилась у 58,9% пациентов, у 50,0% сохранялась пастозность стоп и голеней, у 3,8% - отеки, у 19,7% - гепатомегалия, у 5,6% - хрипы в легких.

Отмечена положительная динамика в клиническом состоянии и при оценке по ШОКС. Если до лечения суммарный балл, набранный по шкале, составлял 3,0 [3,0; 4,0], то после проведенного лечения он уже был равен 2,0 [2,0; 3,0] при р<0,01.

На фоне стандартного лечения ХСН-СФВ наблюдалось улучшение показателей, получаемых при проведении теста с 6-минутной ходьбой. Средняя дистанция, проходимая пациентом во время теста, до и после лечения соответственно составила 384,1 ±66,4 и 407,0±70,3 м при р<0,01.

Улучшение клинического состояния, а также увеличение толерантности к физической нагрузке способствовало изменению качества жизни (рисунок 6).

л с

5

ш

КЖ ФА СЭ ПЭ

Рисунок 6. Динамика качества жизни и его составляющих в группе контроля.

В группе стандартного лечения, как и в основной группе, оценивались структурно-функциональные показатели миокарда (таблица 9).

Таблица 9

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда в группе контроля, М±8Б:

Признак Исходно После лечения Р

ФВ, % 67,0±6,6 69,0±6,4 0,22

ПЖ, мм 32,0±2,3 30,8±3,0 <0,01

ПП, мм 50,0±3,9 48,3±4,8 0,05

ЛП, мм 51,3±5,3 52,0±4,1 0,59

КДР, мм 5 1,2±5,0 51,2±4,8 0,52

КСР, мм 32,4±5,0 31,5±4,9 0,65

КДО, мл 126,4±28,6 126,5±28,5 0,57

КСО, мл 43,9±16,8 41,0±15,5 0,62

УО, мл 84,4±14,9 85,5±18,3 0,50

КДОИ, мл/м2 66,1±11,9 67,2± 13,0 0,51

КСОИ, мл/м2 22,6±7,1 21,5±6,8 0,67

МЖП, мм 13,0±1,2 12,6±1,0 0,04

ЗС, мм 11,4±1,3 11,2± 1,1 0,17

ОТС 0,48±0,05 0,47±0,05 0,05

ММЛЖ, г 256,3±58,2 247,3±49,4 0,21

ИММЛЖ, г/м2 134,1±25,7 131,8±24,3 0,25

Е, см/сек 0,57±0,13 0,59±0,11 0,04

А, см/сек 0,72±0,18 0,70±0,14 0,88

Е/А 0,86±0,37 0,88±0,23 0,20

1УЯТ, мс 124,0±27,0 11 ¡,1±20,9 0,06

ОТ, мс 276,8±60,7 281,7±65,3 0,85

Из представленных данных видно, что в группе контроля более значимо менялись размеры правых полостей сердца. В частности, наблюдалось достоверное уменьшение продольного размера ПЖ (р<0,01), для ПП уровень значимости был также практически достигнут (р=0,05). Отмечено уменьшение толщины МЖП, несколько улучшились показатели диастолы: выявлено достоверное увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения, отмечена тенденция к уменьшению времени изоволюмического расслабления ЛЖ. Показатели систолической функции при стандартном лечении значимо не менялись.

Рисунок 7. Распределение типов ДД в группе контроля исходно и после лечения.

Структурно-функциональная перестройка миокарда на момент начала лечения наблюдалась в 93,3% случаев, после лечения - в 95,8% (рисунок 8).

После лечения

Исходно

□ Концентрическая гипертрофия

□ Эксцентрическая гипертрофия

□ Концентрическое ремоделирование

□ Норма

Рисунок 8. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в группе контроля исходно и после лечения.

На фоне проводимого лечения и в основной группе и в группе контроля наблюдалось достоверное улучшение клинического состояния пациентов, переносимости физической нагрузки, качества жизни, некоторых структурно-функциональных показателей миокарда.

Улучшение клинического статуса проявлялось в уменьшении жалоб, клинических признаков ХСН, связанных с задержкой жидкости, а также в снижении количества баллов, набранных по ШОКС.

Исходно

выявило различии до и после лечения

□ Гипертрофический тип ДД

0 Псевдонормальны й тип ДД

Распределение пациентов по типу ДД не (рисунок 7).

После лечения

58,6%

Распространенность клинических проявлений ХСН среди пациентов основной и контрольной группы на момент начала лечения была сходной. Однако после окончания курса лечения уменьшение одышки, исчезновение пастозности стоп и голеней отмечалось в большей степени у пациентов основной группы, получающих комбинацию амлодипина и валсартапа.

Оценка тяжести ХСН в обеих группах с последующим межгрупповым сравнением также показала, что положительная динамика была достоверно более значительной в основной группе (р<0,01). Данные представлены в таблице 10.

Таблица 10

Динамика баллов по ШОКС на фоне лечения, Ме [Огг; (М:

~ ~ —Группа ШОКС, башй ------------------ Основная Контрольная

Исходно 4,0 [3,0; 4,01 3,0 [3,0; 4,01

После лечения 2,0 П ,5; 3,01* 2,0 [2,0; 3,01*

А, % -50,0 [- 50,0;-31,01 -33,3 [-33,3; 0,01**

* р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с основной группой.

Межгрупповой анализ результатов ТШХ выявил, что достоверное увеличение переносимости физической нагрузки, наблюдаемое в обеих группах, было также более значимым у пациентов, получающих изучаемую комбинацию - АКК и БРА II (таблица 11).

Таблица 11

Динамика результатов ТШХ на фоне лечения, М±8Э

•—Группа ТШХ, м — Основная Контрольная

Исходно 388,9±87,8 384,1±66,4

После лечения 439,5±98,4* 407,0±70,3*

А, % 11,6±8,4 6,6±10,6**

* р<0,05 по сравнению с исходными значениями,

** р<0,05 по сравнению с основной группой.

На фоне лечения суммарные баллы, характеризующие качество жизни в целом и отдельные его компоненты, уменьшались в основной группе и группе контроля, что свидетельствует об улучшении качества жизни пациентов в каждой из них.

Среди структурных и функциональных показателей миокарда достоверно менялась в основной и контрольной группе только толщина МЖП, причем уменьшение толщины МЖП в основной группе было более значимым, чем в контрольной, и составило -4,0±1,2% и -2,9±1,5% соответственно при р<0,05.

Выводы:

1. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса по мере нарастания степени декомпенсации отмечается увеличение выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ, что сопровождается усилением клинической симптоматики, снижением переносимости физической нагрузки, ухудшением качества жизни.

2. Уровень качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса независимо коррелирует с суммарным баллом по ШОКС, дистанцией, проходимой при проведении теста с 6-минутной ходьбой, а также эхокардиографическими показателями — величиной Е/А иКДОИ.

3. У всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса выявлены эхокардиографические признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Среди типов диастолической дисфункции на ранних стадиях сердечной недостаточности ведущее место занимают нерестриктивные - гипертрофический и псевдонормальный.

4. Использование комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса приводит к снижению степени гипертрофии миокарда ЛЖ, уменьшению выраженности клинической симптоматики, улучшению переносимости физической нагрузки и повышению уровня качества жизни.

5. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса на фоне лечения комбинацией антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II не отмечено достоверного изменения ЧСС в течение суток, наджелудочковой и желудочковой эктопической активности.

6. Наиболее выраженная положительная динамика в отношении клинического состояния и качества жизни через 12 недель лечения отмечена в подгруппе пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, развившейся на фоне артериальной гипертонии.

Практические рекомендации

У пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса возможно использование комбинации антагониста кальциевых каналов - амлодипина и блокатора рецепторов к ангиотензину II -валсартана в составе комплексной терапии. Данная комбинация является ожидаемо более эффективной по влиянию на клиническое состояние и качество жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, развившейся на фоне артериальной гипертонии.

При проведении лечения следует учитывать возможность развития пароксизмов фибрилляции предсердий неустойчивой формы. В связи с этим, рекомендовано проведение суточного мониторирования ЭКГ через 12 недель после начала лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Душина, А. Г. Обоснование применения комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов ангиотензина II у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка / А. Г. Душина, Р. А. Либис // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии»: Материалы конгресса. - Москва, 2012. -С. 146.

2. Душина, А. Г. Тендерные особенности качества жизни и физической активности пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, Р. А. Либис, А. К. Пензяков // Всероссийская

конференция с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы»: Научная программа. — Самара, 2012.-С. 217-218.

3.Душина, А. Г. Физическая активность, качество жизни и их взаимосвязь с диастолической функцией левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, Р. А. Либис, О. Л. Морозова // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2, приложение 2. - С. 49-50 (1-й международный образовательный форум «Российские дни сердца»: Материалы форума).

4. Душина, А. Г. Изменение частоты сердечных сокращений и эктопической активности миокарда на фоне лечения комбинацией антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у больных с хронической сердечной недостаточностью / А. Г. Душина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2013. — № 12, специальный выпуск. — С. 67 (Научно-практическая конференция с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация»: Материалы конференции).

5. Душина, А. Г. Физическая активность, качество жизни и их взаимосвязь с систолической функцией левого желудочка, размерами полостей сердца у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина // II Всероссийская конференция с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной науки», посвященная 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР профессора Ф.М. Лазаренко»: Сборник материалов. - Оренбург, 2013. - С. 137.

6. Душина, А. Г. Динамика структурно-функциональных показателей сердца на фоне лечения комбинацией антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, М. В. Баталина, Р. А Либис // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: от науки к практике»: Материалы конгресса. — Санкт-Петербург, 2013. - С. 191.

7. Душина, А. Г. Клинический статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, М. В. Баталина,

0. В. Чирова, Р. А. Либис // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность, 2013». -С. 21-22.

8. Душина, А. Г. Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / Р. А. Либис, А. Г. Душина, Е. А. Олейник // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19, № 6. - С. 513-519.

9. Душина, А. Г. Возможности использования комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, Р. А Либис // Архив внутренней медицины. - 2014. - Специальный выпуск. - С. 17-24.

10. Душина, А. Г. Эффективность применения комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина // Международный научно-практический форум студентов и молодых ученых, посвященный 70-летию Оренбургской государственной медицинской академии «Наука и культура»: Сборник материалов. - Оренбург, 2014. - С. 219-220.

11. Dushina, A.G. Gender peculiarities of structural and functional myocardium indicators in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction and abdominal obesity / E. A. Oleynik, A. G. Dushina, R. A. Libis, E. N. Isaeva,

1. R. Basyrova, V. Y. Kondratenko // European Journal of Heart Failure. - 2014. - № 16, Suppl. 2. -P. 91.

12. Dushina, A. G. Abdominal obesity and chronic heart failure with preserved ejection fraction / E. A. Oleynik, R. A. Libis, A. G. Dushina, E. N. Isaeva, I. R. Basyrova, V. Y. Kondratenko // European Journal of Heart Failure. - 2014. - № 16, Suppl. 2. -P. 94.

13. Душина, А. Г. Влияние комбинации амлодипина и валсартана на структурно-функциональные показатели миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, Р. А. Либис, М. В. Баталина, О. Л. Морозова // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 5, приложение 1. - С. 38 (2-й международный образовательный форум «Российские дни сердца»: Материалы форума).

14. Душина, А. Г. Взаимосвязь уровня М-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида с возрастом и показателями состояния миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / А. Г. Душина, О. В. Чирова, О. Л. Морозова, Р. А. Либис // Российский национальный конгресс кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии»: Материалы конгресса. - Казань, 2014. - С. 166.

15. Душина, А. Г. Клинический статус у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с различными типами ремоделирования левого желудочка / А. Г. Душина, М. В. Баталина, Р. А. Либис // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность, 2014». - С. 44-45.

Заказ № 126. Тираж 140 экз. Усл. печ. л. 1,58. Пописано в печать 03.04.2015 г. Отпечатано с готового оригинал-макета 06.04.2015 в К «ПоЛиАРТ» г. Оренбург, ул. Рыбаковская, 100, тел.: (3532) 25-33-60, 93-81-12 www.kpoliart.ru e-mail: rapoliart@grnail.com