Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эффективность комбинации антагониста кальциевых каналов и ингибитора АПФ в терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии

ОЛЕЙ ПИК ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ И ИНГИБИТОРА АПФ В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.01.05 Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о двг т

005561547

Оренбург 2015

005561547

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный Либис Роман Аронович - доктор медицинских наук,

руководитель: профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии им.

Р.Г. Межебовского государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский 5 университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные Боровков Николай Николаевич - доктор медицинских наук, оппоненты: профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Синицын Сергей Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «. /£» Сё-г^гЛ-бУи/Л ,2015 г. в _ на

заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке (460000, г. Оренбург, проспект Парковый, 7) и на сайге (http://www.orgma.rn) государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Фсдершцш. Автореферат разослан « // » ¿Ьо П УО 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор 1Уг О.В. Бугрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) в настоящее время - одна из самых важных в здравоохранении развитых стран мира (Шаршина И.А., Сидоренко Б.А., Конев Ю.В., 2003). Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев ХСН во всех странах независимо от политической и экономической ситуации. ХСН страдают не менее 15 млн. человек в мире, ежегодно диагностируется более 1 млн. новых случаев (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.,

Агеев Ф.Т., 2002).

На протяжегаш многих десятилетий ХСН рассматривалась как заболевание, обусловленное исключительно снижением сократительной (систолической) функции миокарда левого желудочка (ЛЖ). Именно снижение фракции выброса (ФВ) считалось основным фактором, ответственным за возникновение и прогрессировать симптомов, а также за неблагоприятный прогноз больных с ХСН. Однако в начале 80-х гг. прошлого столетия стали появляться работы, ставящие под сомнение «монопольную» роль систолической дисфункции, как главной и единственной причины развития ХСН (Echeverría Н.Н., Bilsker M.S., Myerburg R.J. et al., 1983; Dougerthy A.H., Naccarelli G.V., Gray E.L. et al., 1984; Soufer R„ Wohlgelernter D., Vita N.A. et al., 1984; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2000; Hogg К, Swedberg К, McMurray J., 2004).

У части больных признаки недостаточности кровообращения наблюдаются при незначительно измененной или даже нормальной систолической функции. Для обозначения этой категории больных используется термин «хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса» (ХСН-СФВ) (Свищенко Е.П., Матова Е.А., 2009).

Анализ популяцнонных исследований указывает на то, что распространенность ХСН-СФВ в разных странах составляет от 40% до 70% (Owan Т.Е., Redfield М.М., 2005; Owan Т.Е., Hodge D.O., Herges R.M. et al., 2006; Zipes et al., 2007; Драпкина O.M., Палаткина JI.O., 2014). По данным российского многоцентрового эпидемиологического исследовании ЭПОХА-О-ХСН, среди всех больных ХСН, верифицированной по Фрамингемским критериям, 56,8 % пациентов имели ФВ ЛЖ>50%, а 85,6% - ФВ ЛЖ>40%. (Мареев В. Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н., 2006).

Несмотря на актуальность проблемы ХСН-СФВ, принципы ее лечения имеют в основном эмпирический характер, основанный на патофизиологических механизмах формирования ХСН-СФВ. В отличии от лечения ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ, терапия ХСН-СФВ только начинает изучаться в крупных клинических исследованиях (Свищенко Е.П., Матова Е.А., 2009).

Теоретически способствовать улучшению диастолической функции должны препараты, уменьшающие гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), улучшающие активное расслабление и увеличивающие податливость ЛЖ. Наиболее мощное положительное воздействие на состояние диастолической функции сердца отмечено при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальциевых каналов (АКК) (Пристром М.С., Сушинский В.Э., 2008).

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность применения комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в лечении больных с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии.

Для реализации этой цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить структурно-функциональные особенности миокарда, типы ремоделирования и диастолическую функцию левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

2. Оценить влияние применения комбинации антагониста кальциевых каналов и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента на клинические проявления и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

3. Оценить влияние применения комбинации антагониста кальциевых каналов и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента на центральную гемодинамику, ремоделирование миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

4. Оценить безопасность применения комбинации антагониста кальциевых каналов и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Научная новизна

Установлено, что у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии ремоделирование миокарда левого желудочка происходит в основном по типу концентрической гипертрофии и сопровождается развитием преимущественно нерестриктивной диастолической дисфункции (гипертрофический и псевдонормальный тип).

Доказано, что применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодшшна и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла способствует снижению функционального класса хронической

5

сердечной недостаточности, уменьшению выраженности клинических проявлений, повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Выявлено, что применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса способствует регрессу гипертрофии левого желудочка и не влияет на диастолическую функцию миокарда левого желудочка.

Установлено, что применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса не сопровождается возникновением новых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца.

Практическая значимость

Практическая значимость настоящего исследования заключается в обосновании возможности применения комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в составе комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса в связи со способностью данной комбинации значимо улучшать клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, замедлять процессы ремоделирования левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса происходит в основном по типу концентрической гипертрофии и сопровождается

развитием преимущественно нерестриктивной диастолической дисфункции (гипертрофический и псевдонормальный тип).

2. Применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса обладает большей клинической эффективностью в сравнении с терапией в соответствии с «Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр)

.3. Применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса не сопровождается возникновением новых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца.

Апробация

Материалы диссертации представлены и обсуждены на 1-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, 2013; научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», Москва, 2013; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике», Санкт-Петербург, 2013; Ш и IV научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения», Оренбург, 2013, 2014; международном научно-практическом форуме студентов и молодых ученых, посвященном 70-летию Оренбургской государственной медицинской академии «Наука и культура», Оренбург, 2014; на международном конгрессе Европейского общества кардиологов, Афины, 2014; 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Санкт-Петербург, 2014; Российском национальном конгрессе кардиологов, Казань, 2014.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 13 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов работы Полученные данные используются в практической работе врачей терапевтов и кардиологов в клинике ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2», ГБУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Оренбурга, в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объем диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием обследуемого контингента больных и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Рукопись изложена на 147 страницах машинописи, включая 38 таблиц, 28 рисунков и указатель литературы, состоящий из 75 работ отечественных и 125 работ иностранных авторов.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных. В исследование включено 72 пациента с ХСН 1-11А стадии, 1-Ш функционального класса (ФК) по КУНА и ФВ ЛЖ>45% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), в возрасте от 40 до 80 лет. Все пациенты имели артериальную гипертонию (АГ), 61,1% -

ишемическую болезнь сердца (ИБС), у 13,9% в анамнезе выявлен инфаркт миокарда.

Все включенные в исследование пациенты были рандомизированы на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, основному заболеванию и сопутствующей патологии. Основную группу составили 42 пациента, средний возраст 60,1±7,9 лет (11 мужчин, 31 женщина). В группу сравнения вошли 30 пациентов, средний возраст 61,9±6,0 лет (9 мужчин, 21 женщина). Больные основной группы получали комбинацию иАПФ периндоприла и АКК амлодипина (препарат Престанс), доза которой титровалась от 2,5/2,5 мг до 10/10 мг в сутки в зависимости от клинической картины ХСН и состояния гемодинамики (средняя суточная доза периндоприла составила 5,9±1,9 мг, амлодипина - 5,8±1,7 мг). Больные группы сравнения получали терапию ХСН в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр, 2009). Первичному обследованию подвергались все больные, включенные в исследование. В среднем через 12,8±0,9 недель проводилось повторное обследование больных.

На фоне проводимого лечения у одного пациента из основной группы был выявлен побочный эффект на прием периндоприла в виде сухого кашля, вследствие этого пациент был досрочно выведен из исследования на 1 неделе лечения без повторного обследования.

Методы исследования. Всем больным проводилось общеклиническое обследование с оценкой по шкале ШОКС (Cody R., 1993, в модификации Мареева В.Ю., 2000). Проводились тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ), оценка качества жизни (КЖ) с использованием Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Rector T.S., Kubo S.H., Cohn J.N., 1987), электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, ЭхоКГ на аппарате SonoScape 8000 (Китай) и VIVID 3 (Япония) по общепринятой методике с определением параметров ремоделирования ЛЖ (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993; Хейнонен И.М.,

9

Денисов P.E., 1996). Для оценки диастолической функции изучали структуру диастолического наполнения ЛЖ с помощью доплер-ЭхоКГ путем исследования трансмитрального диастолического потока (ТМДП) с изучением следующих показателей: Е, А, E/A, DT, IVRT.

В основной группе проводилось суточное мониторирование ЭКГ на системе «Кардиотехника» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург) с выявлением значимых и угрожающих нарушений ритма сердца. Под значимыми наджелудочковыми нарушениями ритма мы подразумевали: частую (более 200 за сутки), парную и политопную наджелудочковую экстрасистолию (НЭ), а также наджелудочковую тахикардию (НЖТ) (Макаров Л.М., 1999). К значимым желудочковым аритмиям относили желудочковую экстрасистолию (ЖЭ) II градации по В. Lown в модификации М. Ryan (1975) и желудочковую бигеминию. Угрожаемыми аритмиями являлись ЖЭ III и выше градации.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica, version 6.0». Соответствие распределения признаков закону нормального распределения определялось с помощью критерия Шапиро-Уилка. При соответствии распределения количественного признака нормальному, его описывали с помощью среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (SD). При распределении признака, отличном от нормального, он представлялся с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). При соответствии распределения нормальному для сравнения 2 независимых признаков использовался t-критерий Стьюдента. При отличии распределения количественных признаков от нормального для сравнения 2 независимых групп применялся U-критерий Мана-Уитни. В случае зависимых групп достоверность различия между ними определяли с использованием парного критерия Вилкоксона. Для сравнения групп по качественному признаку применяли критерий Взаимосвязь между признаками определялась с помощью расчета и оценки коэффициента ранговой корреляции Спирмена

10

(Я). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05 (Реброва О.Ю., 2006).

Результаты исследования и их обсуждение Основные характеристики пациентов, включенных в исследование,

представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исходная характеристика больных основной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=42) Группа сравнения (п=30)

Средний возраст, годы 60,1±7,9 61,9±6,0

Мужчины 11 (26,2%) 9 (30,0%)

Женщины 31 (73,8%) 21 (70,0%)

ИБС 25 (59,5%) 19 (63,3%)

ПИКС в анамнезе 7(16,7%) 3 (10,0%)

Сахарный диабет 2 типа 7 (16,7%) 5 (16,7%)

Ожирение 31 (73,8%) 20 (66,7%)

ОНМК в анамнезе 4 (9,5%) 1 (3,3%)

Патология почек 7(16,7%) 8 (26,7%)

Субклинический гипотиреоз 1 (2,4%) 2 (6,7 %)

Средний ИМТ, кг/м2 33,3±5,5 32,68±5,7

СН I стадии 5(11,9%) 6 (20,0%)

СН ПА стадии 37(88,1%) 24 (80,0%)

I ФК ХСН 2(4,8%) 10(33,3%)

И ФК ХСН 35 (83,33%) 18(60,00%)

III ФКХСН 5(11,9%) 2 (6,7%)

АГ 1 степени 2 (4,8%) 2 (6,6%)

АГ 2 степени 13 (30,9%) 11 (36,7%)

АГ 3 степени 27 (64,3%) 17 (56,7%)

Примечание: ПИКС - постинфаркгный кардиосклероз, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

На основании сбора жалоб и физикального осмотра проведена оценка клинических характеристик больных, приведенная в таблице 2.

11

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов с ХСН-СФВ

Признак п(%)

Одышка при физической нагрузке 71 (98,6)

Слабость, утомляемость 71 (98,6)

Тахикардия 55 (76,4)

Пастозность нижних конечностей 36 (50,0)

Отеки нижних конечностей 16 (22,2)

Влажные хрипы в легких 8(11,1)

Положение в постели с приподнятым головным концом 12(16,7)

Гепатомегалия 16(22,2)

Оценка тяжести клинического показала, что увеличение суммарного росте стадии и ФК ХСН (рис. 1,2).

состояния с помощью шкалы ШОКС балла по ШОКС происходит по мере

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущей стадией ХСН Рисунок 1. Данные ШОКС в баллах в зависимости от стадии ХСН

5 4

2з

5

32 X О

— . 1 « ЦУ щ *

3,28' XV: _ -

рш —

ШяШ

1ФК

ХСН

ПФК ШФК ХСН ХСН

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим ФК ХСН Рисунок 2. Данные ШОКС в баллах в зависимости от ФК ХСН

По данным ТШХ было установлено, что увеличение стадии и ФК ХСН ведет к снижению толерантности к физической нагрузке (рис. 3, 4).

600

1. 400 15 200

IФК ПФК ш

ХСН ХСН ФК

хсн

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущей стадией ХСН Рисунок 3. Результаты ТШХ в зависимости от стадии ХСН

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим ФК ХСН Рисунок 4. Результаты ТШХ в зависимости от ФК ХСН

При оценке КЖ установлено, что по мере прогрессирования ХСН увеличивается как медиана КЖ, так и медиана компонентов КЖ, что говорит об ухудшении КЖ с ростом стадии и ФК ХСН (табл. 3).

Таблица 3

КЖ и его компоненты в зависимости от стадии и ФК ХСН Ме [<325; (}75]

Стадия и ФК ХСН КЖ ФА СЭ пэ

I 25,0 [18,0; 30,0] 12,0 [9,0; 14,0] 8,0 [4,0; 9,0] 5,0 [3.0; 7,0]

11А 39,0 [28,0; 54,0]* 19,0 [12,0; 27,0]* 13,0 [8,0; 15,0]* 9,0 [5,0; 12,0]*

I ФК 24,5 [13,5; 32,5] 11,0 [7,0; 16,0] 7,5 [4,5; 8,5] 4,0 [3,0 ; 7,5]

11 ФК 39,0 [26,0; 50,0]# 18,0 [12,0; 27,0]# 12,0 [8,0; 15,0]# 9,0 [5,0; 12,0]

III ФК 55,0 [39,0; 72,0]# 31,0 [16,0; 36,0]# 15,0 [12,0; 19,0] 10,0 [7,0; 18,0]

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущей стадией ХСН # - р<0,05 по сравнению с предыдущим ФК ХСН

При проведении корреляционного анализа выявлена связь ФК ХСН с КЖ (11=0,43, р=0,0002) и его компонентами: физической активностью (ФА) (11=0,42, р=0,0003), социально-экономическим статусом (СЭ) (Я=0,42, р=0,0002), психоэмоциональным статусом (ПЭ) (11=0,31, р=0,008), что также свидетельствует об ухудшении КЖ по мере прогрессирования ХСН.

По данным ЭхоКГ (табл. 4) у больных ХСН ПА стадии средние размеры полости правого желудочка (ПЖ) на 1,6 мм превышают таковые у больных с ХСН I стадии. Это говорит о вовлечении в патологический процесс не только ЛЖ, дисфункция которого отождествляется с «дисфункцией миокарда», но и ПЖ. Толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) динамично возрастают от I к НА стадии; ММЛЖ увеличивается от I к III ФК ХСН. Иначе говоря, прогрессирование ХСН сопровождается нарастанием степени ГЛЖ. Стоит отметить, что ТМЖП и толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ исходно были увеличены у больных вне зависимости от стадии и ФК ХСН, также как и ИММЛЖ.

У подавляющего большинства больных отмечалась дилатация левого предсердия (ЛП), как при ХСН I стадии, так и при ПА стадии, что свидетельствует о гемодинамической перегрузке этого отдела и является косвенным признаком нарушения диастолической функции сердца. Было также отмечено достоверное увеличение полости ЛП у больных со II ФК ХСН в сравнении с I ФК.

На основании показателей относительной толщины стенки ЛЖ и ИММЛЖ нами произведена оценка геометрических моделей ЛЖ у обследованных больных. Было отмечено, что для больных с ХСН-СФВ характерно раннее начало ремоделирования ЛЖ, среди типов которого преобладала концентрическая гипертрофия - 66,7%, у 25,0% больных наблюдалась эксцентрическая гипертрофия, у 5,5% - концентрическое ремоделирование и у 2,8% - нормальная модель ЛЖ (рис. 5).

14

Таблица 4

Структурно-функциональные параметры миокарда в зависимости от стадии и

ФК ХСН, -\iiSD

ХСН Параметр ~— I стадия ПА стадия

ЛП, мм 49,73±5,66 52,48±5,68

ПЖ, мм 30,82±1,78 32,38±2,50*

ТМЖП, мм 12,55±1,04 13,31±1,38*

ММЛЖ, мг 231,10±50,69 274,47±56,50*

ИММЛЖ, мг/м2 124,47±26,00 141,6±23,37*

ФКХСН I ФК II ФК III ФК

ЛП, мм 49,17±3,93 52,98±5,79# 50,00±6,27

ПЖ, мм 31,50±2,24 32,26±2,49 32,29±2,81

ТМЖП, мм 12,75±0,62 13Д1±1,51 13,86±0,69#

ММЛЖ, г 239,98±58,33 270,73±56,09 293,82±56,61#

ИММЛЖ, г/м2 129,04±23,54 140,19±24,79 143,07±21,20

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущей стадией ХСН, # - р<0,05 по сравнению с I ФК ХСН

Рисунок 5. Распределение больных ХСН-СФВ по геометрическим моделям ЛЖ

При анализе типов ремоделирования ЛЖ в зависимости от стадии и ФК ХСН отмечено, что если у больных с I ФК ХСН концентрическая и эксцентрическая гипертрофия делили первое место по частоте выявления, то с ростом ФК увеличивалось количество больных, имеющих концентрическую гипертрофию, причем к III ФК ХСН они составляли абсолютное большинство (рис. 7). Аналогичная картина наблюдалась переходе от I ко НА стадии ХСН

ч

(рис. 6).

CHI ст. СННА ст.

Рисунок 6. Распределение больных по геометрическим моделям ЛЖ в зависимости от стадии ХСН

1ФК II ФК ШФК

ХСН ХСН ХСН

Рисунок 7. Распределение больных по геометрическим моделям ЛЖ в зависимости от ФК ХСН

Помимо геометрической перестройки, функциональные изменения миокарда, в частности нарушение диастолической функции ЛЖ, также являются отражением процесса ремоделирования. Нами отмечено, что исходно все больные с ХСН-СФВ, включенные в исследование, имели диастолическую дисфункцию (ДД) ЛЖ. Более подробный анализ показал, что у 77,8% имелся гипертрофический тип ТМДП, у 20,8% - псевдонормальный и у 1,4% - рестриктивный. Оценка типов ДД в зависимости от стадии ХСН дала нижеприведенные результаты (рис. 8): у больных I и НА стадии преобладающим был гипертрофически тип ДД, диагностированный в 72,7% и 78,7% случаев соответственно, псевдонормальный тип встречался гораздо реже - в 27,3% и 19,7% случаев, а рестриктивный был зарегистрирован только в группе больных со НА стадией в виде единичных случаев (1,6%).

ХСН I ст. ХСН ПА ст.

а Гипертрофический тип

□ Псевдонормальный тнп

0 Рестриктивный тип

Рисунок 8. Распределение типов ДД в зависимости от стадии ХСН

Анализ типов ДД в зависимости от ФК ХСН показал (рис. 9), что при I и II ФК ХСН преобладал гипертрофический тип ТМДП (91,7% vs. 79,2% соответственно), тогда как псевдонормальный тип, имея минимальную встречаемость при I ФК ХСН (8,3%), возрастал ко II ФК ХСН (18,9%) и был преобладающим при III ФК ХСН (57,1%), что говорит об ухудшении диастолической функции по мере прогрессирования ХСН.

IIФК 111 ФК

хсн хсн

аГппертрофвческвй топ

ИПсевдонормзльвый тип

йРестриктвввьш тип

Рисунок 9. Распределение типов ДД в зависимости от ФК ХСН

В ходе нашего исследования оценивалась эффективность использования комбинации иАПФ периндоприла и АКК амлодипина в лечении больных с ХСН-СФВ в сравнении с терапией в соответствии с «Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр, 2009).

Таблица 5

Сопутствующая терапия в изучаемых группах

Препарат Основная группа п(%) Группа сравнения п(%)

Антагонисты рецепторов к АТН 15 (50,0)

иАПФ - 15(50,0)

АКК - 2(6,7)

Комбинация периндоприла и амлодипина 42(100) -

р-блокаторы 22 (52,4) 24 (80,0)

Диуретики 13 (31,0) 8 (26,7)

Антиагреганты 26 (61,9) 18(60,0)

Статины 17(40,5) 12 (40,0)

Нитраты 4 (9,5) 1 (3,3)

В зависимости от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии больным основной группы и группы сравнения дополнительно назначались: Р-блокаторы (метопролол, бисопролол), диуретики (индапамид, гипотиазид), статины (аторвастатин), антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), нитраты (нитроглицерин, нитро-спрей при приступе

18

стенокардии, изосорбнда динитрат курсами). Данные по сопутствующей терапии в группах исследования приведены в таблице 5.

Таблица 6

Динамика ФК ХСН в группах исследования

ФКХСН Основная группа Группа сравнения

Исходно После лечения Исходно После лечения

I ФК 2 (4,8%) 18(43,9%) 10(33,3%) 15(50%)

II ФК 35 (83,3%) 19 (46,3%) 18(60,0%) 11 (36,7%)

П1 ФК 5(11,9%) 4 (9,8%) 2 (6,7%) 4(13,3%)

Средшш ФК (M±SD) 2,07±0,41** 1,63±0,63* 1,73±0,58 1,63±0,72

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными данными,

** - р<0,05 по сравнению с группой сравнения

Как видно из таблицы 6, исходно в обеих группах преобладал II ФК ХСН, однако, после проведенного курса лечения ситуация изменилась: значительно увеличилось число пациентов с I ФК (на 39,1% в основной группе и на 16,7% - в группе сравнения) и снизилось количество больных со II ФК (на 37% в основной группе и на 23,3% - в группе сравнения), тогда как колебания в количестве пациентов с III ФК были минимальны. Средний ФК ХСН в основной группе достоверно снизился на 19,5%. В группе сравнения значимой динамики ФК ХСН не получено.

По данным ШОКС только в основной группе наблюдалась положительная динамика, свидетельствующая об уменьшение выраженности клинических симптомов ХСН. Суммарный балл ШОКС в основной группе снизился на 43,55%. Среднее значение ТШХ после лечения достоверно увеличилось в обеих группах с более выраженной тенденцией в основной: на 10,5% в основной и на 5,7% группе сравнения (р=0,06).

Результаты анализа КЖ свидетельствуют, что проведенное в группах лечение способствовало достоверному снижению суммарного балла по Миннесотскому опроснику, а значит - улучшению КЖ (табл. 7). В основной

группе суммарный балл КЖ снизился на 26,2%, в группе сравнения - на 24,1%. При оценке динамики компонентов КЖ отмечено, что социально-экономический статус улучшился на 23,6 % и 37,5%, психоэмоциональный статус на 30,6 % и 29,4% в основной группе и группе сравнения соответственно. Достоверные изменения в физической активности произошли только в основной группе - этот показатель улучшился на 20%.

Таблица 7

Динамика КЖ и его компонентов в группах исследования, Me [Q25; Q75]

Параметры Основная группа Г руппа сравнения

Исходно После лечения Д,% Исходно После лечения Д,%

КЖ 39,0 [26,0; 54,0] 32,5 [21,0; 41,0]* -26,2 [-34,1; -10,31 34,0 [23,0; 46,0] 27,0 [15,0; 40,0]* -24,1 [-32,5; -5,1]

ФА 18,5 [13,0; 27,0] 16,5 [10,0; 22,0]* -20,0 [29,6; 0] 14,0 [9,0; 23,0] 14,0 [6,0; 21,0] -17,4 [-26,5; -20,0]

СЭ 12,5 [7,0; 15,0] 8,5 [7,0; 13,01* -23,6 [-38,5; 0] 9,0 [8,0; 14,0] 7,0 [5,0; 12,01* -37,5 [-50,0; -12,51

ПЭ 8,0 [5,0; 12,0] 4,0[3,0 11,01* -30,6 [-57,1; 0] 7,0 [4,0; 12,0] 5,0 [3,0; 8,01* -29,4 [-50,0; 01

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными данными

Известно, что современное лечение ХСН-СФВ предполагает обязательную коррекция причинных факторов ДД ЛЖ, в частности уровня АД. В ходе лечения все больные достигли целевых уровней АД (менее 140/90 мм.рт.ст.) Так, среднее АД в основной группе снизилось со 172,6±32,7 до 138,3±31,8 мм.рт.ст. (pD 0,05) в группе сравнения - со 168,9±28,9 до 135,8±22,6 мм.рт.ст. (pD 0,05).

По данным ЭхоКГ (табл. 8) ММЛЖ и ИММЛЖ, повышение которых является характерным признаком ГЛЖ, после проведенной терапии достоверно снизились в основной группе с 268,52±50,07 г и 139,06±22,66 г/м2 до 250,19±47,37 г и 128,33±21,60 г/м2 соответственно. После курса лечения произошло уменьшение ТМЖП и размеров ПЖ как в основной группе, так и

в группе сравнения. Также стоит обратить внимание на значимое уменьшение конечного диастолического размера (КДР) и конечного диастолического объема (КДО) в основной группе (с 51,86±5,12 мм до 51,13±5,01 мм и с 130,42±30,22 мл до 126,20±28,82 мл соответственно), что может свидетельствовать об улучшении диастолического расслабления за счет снижения жесткости миокарда и уменьшения конечного диастолического давления в полости ЛЖ. Достоверной динамики в структуре распределения пациентов по типам ремоделирования миокарда ЛЖ и типам ДД ЛЖ не наблюдалось.

Таблица 8

Динамика структурно-функциональных параметров сердца в группах

исследования, М±БО

Параметры Основная группа (п=42) Группа сравнения (п=30)

Исходно После лечения Исходно После лечения

ЛП, мм 53,40±5,63 51,76±4,73 50,17±5,39 52,00±4,09

ПЖ, мм 32,24±2,58 31,21±2,95* 32,00±2,32 30,77±2,78*

КДР, мм 51,86±5,12 51,13±5,01* 51,27±5,4б 50,95±4,62

КСР, мм 33,48±5,90 32,97±6,18 32,97±5,66 30,09±4,76

КДО, мл 130,42±30,22 126,20±28,82* 130,69±31,48 124,94±27,12

КСО, мл 47,90±21,87 43,51±25,56 46,03±19,51 34,42±15,55

ИКДО 0,49±0,08 0,47±0,09* 0,49±0,06 0,50±0,09

ИКСО 0,18±0,07 0,16±0,08 0,17±0,04 0,14±0,06

КДО/ММЛЖ 0,50±0,11 0,49±0,10 0,50±0,0б 0,48±0,07

УО. мл 82.52±15.64 79.42±15.04 86.75±15.46 80.33±13.84

ТМЖП, мм 13,2б±1,48 12,71±1,09* 13,10±1,18 12,59±1,01*

ТЗС, мм 11,71±1,37 11,42±1,69 11,57±1,3б 11,23±1,П

ФВ, % 65,31±8,07 65,47±8,71 65,90±7,92 69,77±6,26*

ММЛЖ, г 268,52±50,07 250,19±47,37* 266,91±67,44 245,06±48,67

ИММЛЖ, г/м2 139,06±22,66 128,33±21,60* 137,98±2б,94 131,37±24,5б

ОТС ЛЖ, мм 0,48±0,08 0,48±0,07 0,48±0,05 0,47±0,05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными данными

Сравнение эффективности применения исследуемой комбинации препаратов в подгруппах больных с АГ и сочетанием АГ и ИБС показало более выраженную динамику по некоторым параметрам в подгруппе больных с АГ.

Таблица 9

Динамика ФК ХСН, данных по ШОКС, ТШХ в подгруппах больных • с АГ и сочетанием АГ и ИБС,

Показатель Основная группа Группа сравнения

АГ АГ+ИБС АГ АГ+ ИБС

Исходно После лечения Исходно После лечения Исходно После лечения Исходно После лечения

Средний ФК 1,94± 0,24 1,44± 0,63* 2,16± 0,47 1,8 0± 0,65* 1,55± 0,52 1,45± 0,69 1,84± 0,60 1,74± 0,73

ШОКС, баллы 2,67± 0,98 1,40± 0,74* 3,96± 1,02 2Д2± 0,95* 3,И± 0,92 2,0 0± 0,71* 3,7± 1,27 2,21± 1,05*

ТШХ, метры 409,6± 63,66 453,00± 72,41* 365,8± 72,30 402,8± 86,86* 411,6± 53,38 422,67± 65,52 380,1± 55,28 409,18 ± 63,42*

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с исходными данными

В таблице 9 отражена положительная динамика в суммарном балле по ШОКС у больных с АГ и сочетанием АГ и ИБС как в основной, так и в группе сравнения, однако, ориентируясь на показатель Д, можно говорить о более выраженной динамике у пациентов, получавших исследуемую комбинацию препаратов преимущественно за счет подгруппы больных, имеющих сочетание АГ и ИБС. Так, в основной группе у этих больных суммарный балл по ШОКС снизился на 43,3%, тогда как в контрольной только на 25,6%.

Анализируя среднее значение ФК ХСН в исследуемых группах, мы получили следующие результаты: у больных основной группы с АГ и сочетанием АГ и ИБС отмечалось снижение среднего значения ФК ХСН на 25% и 16% соответственно, тогда как в группе сравнения достоверных изменений не выявлено.

Анализ результатов ТШХ показал, что в основной группе у больных с АГ и сочетанием АГ и ИБС в одинаковой мере произошло увеличение пройденной дистанции (на 10,65% и 10,35% соответственно), в группе сравнения значимых изменений достигла подгруппа больных с сочетанием АГ и ИБС (увеличение пройденной дистанции на 7,8%).

Достоверных отличий в динамике КЖ и его компонентов у больных с АГ и сочетанием АГ и ИБС как в основной, так и в группе сравнения не наблюдалось.

При анализе структурно-функциональных параметров миокарда в изучаемых группах у больных с АГ и сочетанием АГ и ИБС установлено, что пациенты, получавшие комбинацию амлодипина и периндоприла, через 12 недель лечения имели отчетливую положительную динамику изучаемых показателей в сравнении с больными, получавшими терапию в соответствии с «Национальными рекомендациями по ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр).

При сравнении больных, имевших АГ и сочетание АГ и ИБС, в основной группе прослеживается более выраженная положительная динамика у первой подгруппы (больные с АГ). Так, у больных, имевших АГ как основную причину ХСН, отмечено уменьшение размеров ЛП на 3,05%, КДР -на 1,70%, КДО, индексированного к площади поверхности тела (ИКДО) - на 3,77%, ТМЖП - на 4,89% и ИММЛЖ на 8,15% в сравнении с исходным данными (рис. 10).

Тогда как в подгруппе пациентов с сочетанием АГ и ИБС изменения были менее выраженные: уменьшился размер ПЖ на 5,12%, ТМЖП - на 3,05% и ИММЛЖ - на 6,17% в сравнении с первичными данными (рис. 11).

ш {О-Г .ГУ! К П-ЙЛ13

.111 кда Е

-1,7%

-3,05*/»

-3,77%

-4,89%

-чл 5%

Рисунок 10. Динамика структурно-функциональных параметров миокарда в основной группе больных с АГ, Д, %

а ж МЯКГ Е--И

5,1 2е -3,05% -<¡,17%

Рисунок 11. Динамика структурно-функциональных параметров миокарда в основной группе больных с сочетанием АГ и ИБС, А, %

С целью контроля безопасности применения исследуемой комбинации препаратов в основной группе исходно и после проведенного курса лечения проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ. Исходно в основной группе встречались значимые и угрожающие нарушения ритма. Было отмечено, что из значимых наджелудочковых аритмий самым распространенным вариантом были парные НЭ, зафиксированные исходно у 40% больных, частые НЭ и эпизоды НЖТ встречались значительно реже (7,1% и 9,5% соответственно). Проведенный курс лечения комбинацией иАПФ периндоприла и АКК амлодипина не ухудшил имеющиеся наджелудочковые нарушения ритма, а напротив, в некоторой мере способствовал тенденции к снижению частоты встречаемости аритмий: парные НЭ снизились до 28,6%, частые НЭ - до 2,4%, НЖТ - до 4,7%. К

24

значимым желудочковым нарушениям ритма относились ЖЭ II градации, желудочковая бигеминия, зафиксированные у 2,4% больных. В ходе лечения частота регистрации ЖЭ II градации осталась неизменной, также как частота желудочковой бигеминии (2,4% до и после лечения). Среди угрожающих нарушений ритма нами анализировалась частота выявления ЖЭ III и выше градации, которая была зарегистрирована у больных основной группы в 28,6% случаев. В процессе лечения это значение снизилось до 19%.

Проведенная оценка общего количества экстрасистол по данным холтеровского мониторирования ЭКГ свидетельствовала об уменьшении выраженности аритмогенной активности миокарда. Так, в ходе лечения в основной группе общее количество НЭ достоверно уменьшилось с 75,5 [28,0; 249,0] до 46,0 [28,0; 88,0] (р=0,01), в общем количестве ЖЭ отмечена тенденция к снижению с 209,0 [78,0; 498,0] до 171,0 [124,0; 386,0] при р=0,06.

Выводы

1. У больных хрош1ческой сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса ремоделирование миокарда левого желудочка происходит в основном по типу концентрической гипертрофии и сопровождается развитием преимущественно нерестриктивной диастолической дисфункции (гипертрофический и псевдонормальный тип).

2. Применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса способствует снижению функционального класса хронической сердечной недостаточности, уменьшению выраженности клинических проявлений, повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни пациентов.

3. Применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в лечении

больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса способствует регрессу гипертрофии левого желудочка и не влияет на диастолическую функцию миокарда левого желудочка. 4. Применение комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса не сопровождается возникновением новых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца.

Практические рекомендации У больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса целесообразно использование комбинации антагониста кальциевых каналов амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в составе комплексной терапии, обеспечивающей улучшение клинического состояния, качества жизни и положительную динамику структурно-функциональных параметров миокарда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Олейник, Е. А. Внутрисердечная гемодинамика и качество жизни у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Лнбис, М. В. Баталина // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2 (100), Прил. № 2 (Материалы 1-го международного образовательного форума «Российские дни сердца» форума, М., 2013).-С. 95.

2. Олейник, Е. А. Оценка клинического состояния и толерантности к физической нагрузке больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12 (апрель), Специальный выпуск (Материалы научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация», М., 2013). — С. 19.

3. Олейник, Е. А. Применение комбинации периндоприла и амлодипина у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки к практике», С.-Пб. - 2013. - С. 405-406.

4. Олейник, Е. А. Эффективность применения комбинации периндоприла и амлодипина у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / М. В. Баталина, О. Л. Морозова, Р. А. Либис // Материалы III научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения», Оренбург. - 2013. — С. 27-28.

5. Олейник, Е. А. Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией / Е. А. Олейник, Р. А. Либис, А. Г. Душина // Артериальная гипертензия. — 2013. — Том 19. — № 6. — С. 513—519.

6. Олейник, Е. А. Эффективность применения комбинации периндоприла и амлодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис // Архив внутренней медицины. — 2014. — Специальный выпуск. — С. 13—16.

7. Олейник, Е. А. Терапия больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса комбинацией периндоприла и амлодипина / Е. А. Олейник // Материалы международного научно-практического форума студентов и молодых ученых, посвященного 70-летию Оренбургской государственной медицинской академии «Наука и культура». Оренбург. - 2014. - С. 270.

8. Oleynik, Е. A. Left ventricle diastolic dysfunction and NT-proBNP level in patients with metabolic syndrome / A. G. Dushina, R. A. Libis, E. N. Isaeva, I. R. Basyrova, V. Y. Kondratenko // European Journal of Heart Failure. — 2014. - Vol. 16 (Suppl. 2).-P. 76.

9. Oleynik, E. A. Gender peculiarities of structural and functional myocardium indicators in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction and abdominal obesity / A. G. Dushina, R. A. Libis, E. N. Isaeva, I. R. Basyrova, V. Y. Kondratenko // European Journal of Heart Failure. - 2014. - Vol. 16 (Suppl. 2). -P. 91.

10. Oleynik, E. A. Abdominal obesity and chronic heart failure with preserved ejection fraction / A. G. Dushina, R. A. Libis, E. N. Isaeva, I. R. Basyrova, V. Y. Kondratenko // European Journal of Heart Failure. - 2014. - Vol. 16 (Suppl. 2). -P. 94.

11. Олейник, E. А. Тендерные особенности эффективности терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис, М. В. Баталина // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 5 (109). Прил. 1. (Материалы 2-го международного образовательного форума «Российские дни сердца». - С.-Пб., 2014). - С. 92.

12. Олейник, Е. А. Ожирение у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис, М. В. Баталина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. — Казань. - 2014. — С. 356.

13. Олейник, Е. А. N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид у больных с хронической недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Е. А. Олейник, Р. А. Либис // Материалы IV научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения». - Оренбург. - 2014. - С. 91.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АКК антагонисты кальциевых каналов

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

дд диастолическая дисфункция

жэ желудочковая экстрасистолия

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИКДО конечный диастолический объем, индексированный к

площади поверхности тела

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КСР конечный систолический размер

кж качество жизни

лж левый желудочек

ЛП левое предсердие

ммлж масса миокарда левого желудочка

нжт наджелудочковая тахикардия

НЭ наджелудочковая экстрасистолия

ОССН Общество специалистов по сердечной недостаточности

ПЖ правый желудочек

ПЭ психоэмоциональный статус

сэ социально-экономический статус

тзс толщина задней стенки

ТМДП трансмитральный диастолический поток

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

тшх тест с 6-минутной ходьбой

ФА физическая активность

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

хсн хроническая сердечная недостаточность

ХСН-СФВ хроническая сердечная недостаточность с сохраненной

фракцией выброса

шоке шкала оценки клинического состояния

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиография

ЫУНА Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

Заказ № 177. Тираж 140 экз. Усл. печ. л. 1,75. Подписано в печать 09.07.2015 г. Отпечатано с готового оригинал-макета 10.07.2015 г. в типографии ООО «Печатный дворик» г. Оренбург, пер. Банный, 2, офис 11, тел. +7 (3532) 98-51-01 e-mail: pechdvorik@mail.ru dwk2@yandex.ru