Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности оптимизации вторичной профилактики ИБС у больных стенокардией напряжения (клинико-эпидемиологическое исследование)

<-> ** , "

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

На правах рукописи

УДК 616.127—005.8:616—084:615.224

КОКУРИНА Елена Васильевна

ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИБС У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

(клинико-эпидемиологическое исследование)

специальность — 14.00.06 — КАРДИОЛОГИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК В ФОРМЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА

МОСКВА — 1992 г.

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском Центре профилактической медицины Минздрава РФ.

Научный консультант-

доктор медицинских наук, профессор В. И. Метелица.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Д. Н. Аронов,

доктор медицинских наук, профессор Б. А. С::доренко,

.. доктор медицинских наук, профессор А. А. Горбаченков.

Ведущая организация: Мо:козская медицинская академия им. И. М. Сеченова МЗ РФ.

Защита состоится « »...... 1993 гола в . . . часоз

на заседании специализированного совета Д 074.18.01 Всероссийского научно-исследовательского Центра профилактической медицины Минздрава РФ (101963, Москва, Петроверигский пер., д. 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Всероссийского научно исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ.

Научный доклад разослан « » . . . . 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук

Т. П. ОСТРОВСКАЯ

ВВЕДЕНИЕ

Массовые обследования по выявлению ишемической болезни сердца (ИБС), проводившиеся в нашей стране и за рубежом в течение последних 25 лет, показали, что заболеваемость ИБС носит характер устойчивой неослабевающей эпидемии (Каппе! V/. В. Feinleib М., 1972, Herrweis В. М. 1972, Keys А. 1978, Метелица В. И. и соавт., 1974, Жуковский Г. С., 1982, Глазунов И. Г., 1984, Чазова JI.B., 1985, Шестов Д. Б., 1985 и др.). Согласно данным этих исследований наиболее угрожаемыми в отношении ИБС группами населения являются мужчи ны в возрасте 40—60 лет, причем более 80% из них имеют хотя бы один из основных факторов риска ИБС.

Анализ смертности в СССР среди лиц 25—64 лет п 1969—70 и 1985 гт., но данным официальной статистики, показывает, что общая смертность у мужчин увеличилась от сердечно-сосудистых заболеваний на 26,1%, а у женщин на 3,9%. Осуществление международного проекта «МОНИКА», проводящегося в настоящее время в 26.странах мира под эгидой ВОЗ, позволило установить, что по уровню смертности от ИБС и мозгового инсульта некоторые города нашей страны занимают одно из первых мест в мире (WHO MONIKA projefct, 1987).

Большинство исследователей считают, что профилактические мероприятия в отношении ИБС должны проводиться в рамках массовой (популяционной) и индивидуальной (высокого риска) стратегии (WHO, 1982), причем, программы первичной н вторичной профилактики должны дополнять друг друга Рядом авторов (Epstein F. Н., 1984, Чазова Л. В., 1985, Abens J. et al, 1984) показан весьма существенный вклад вторичной профилактики в снижение смертности, в том числе от сердечно-сосудистых заболеваний, атакже выявлена возможное гьзначительно-го замедления прогрессирования заболевания. Вместе с тем научно обоснованная аргументация решения тех или иных проблем вторнчной профилактики ИБС и, в частности, ее наиболее распространенной формы — стенокардии напряжения, остается до настоящего времени в значительной степени не разработанной.

Научная концепция вторнчной профилактики ИБС основывается на современных представлениях о группахвысокого риска, данных одномоментных и проспективных исследований, изучающих распространеность различных форм ИБС и закономерности их естественного развития, а также на исследованиях, изучающих возможности современной антиангинальной терапии.

Основная масса работ, посвященных оценке прогностических факторов при ИБС, стенокардии напряжения выполнена на селективных группах больных кардиологических стационаров (ReevesT. S., et al., 1974; Russek А.I., 197 4; Гасилин В. С. н соавт.,1983; Silverman К. J-, 1984; Lee К., et al., 1986; Аникин В. В., 1989; JIуланов В. П., 1989). Исследования, проведенные на репрезентйтивнмх группах неорганизованного населения, поданным которых можно бьмо бы судить о естественном течение ИБС, весьма малочисленны, а результаты их противоречива (Kannel W. В., Feinleib М., 1972; ГраСаускас В. И. и соавт., 1980; Жуковский Г. С., 1982; Jensen G. 1984; Чазова Л. В., 1989; Пяавинская С. И., Шестов Д. Б., 1990). Следует подчеркнуть, что наиболее пристальное внимание при этом было уделено изучению проблем эпидемиологии ИБС а целом, а не отдельных се форм. Вместе с тем, учитывая, что стенокардия составляет более половины всех случаев ИБС, изучение прогностически важных предикторов стенокардии имеет большое пауч-но-нрэктическое значение. При этом особенное значение имеет выделение с помощью доступных простых мстодоп групп больных стенокардией с лысокпч pi-r -пт/ емерги от ИБС, требующих разработки специальных профи-тирлича-ки* пр< i •

раммГирактически кмеются-единичные исследования, в которых изучалась возможность изменения прогноза жизни больных стенокардиейири нзмененииуров-нен факторов риска ИБС. До настоящего времени мы также не имеем достаточно масштабных, методических Корректных исследований по изучению контролируемой эффективности антнангинальной терапии и влияния этой терапии на прогноз жизни больных стенокардией. Работы 40—60-х годов (White Р., et al., 1943; Richards W., et al., 1956 и др.) были лишь первой попыткой проведения таких исследований, а затем была осуществлена целая серия исследований повторичной медикаментозной профилактике ИБС, но все они касались лишь больных, перенесших инфаркт миокарда (Reynolds et al., 1972; Davis В. et al., 1978; Julian et al., 1982 и др.).

Антиангинапьиая терапия в учреждениях практического здравоохранения проводится, в основном, эмпирически. Специальные работы, проведенные в Мос-кве(МиндлинЯ. А., 1978; ЧазоваЛ.В, 1982), в Томске (Карпов Р. С.,1985)ивдругих городах, выявили несовершенство не только диагностической, но и лечебной работы, проводимой врачами поликлиник. Однако необходима дальнейшая разработка вопросов объективной оценки лечебно-диагностической деятельности врачей учреждений практического здравоохранения, в частности, районных поликлиник крупных городов, в которые обращается основная масса больных ИБС, стенокардией.

Различная чувствительность больных ИБС к различным препаратам, их дозам, которая колеблется в больших диапазонах (Никслленко С. А., 1982; Шинба-ева 11. А. и соавт., 1983; Назаренко В. А., 1983; Deanfield S., 1983; Bassan М., et al., 1983), существенное увеличение количества препаратов и их лекарственных форм за последние годы делают очевидной необходимость объективного индивидуального выбора антиангиналыюй терапии. Из-за трудности разрешения этой проблемы до последнего времени некоторые ведущие зарубежные кардиологи предлагали ряд схем лечения ИБС, согласно которым препаратами 1-го ряда должны быть нитраты (Chan Р. К., et al., 1988), бета-адреиоблокаторы (Bassan М., 1988) или антагонисты кальция (Roberts R., 1985). Основным методом оценки эффекта анти-ангинальных препаратов является тест с физической нагрузкой, который в нашей стране и за рубежом применяется преимущественно для оценки средне-групповых показателей эффективности антаангинальиых препаратов (Ромаков А. Ю., 1983, Packer М. et al., 1982; Kenny J. et al., 1984, Subramanian В., 1982, Brugman U., 1987, Chaitman С et al., 1984).

ВВКНЦ АМН СССР был разработан метод парной велоэргометрии (ВЭМ), который позволяет количественно изучить действие препарата индивидуально у каждого больного и осуществить объективное сравнение эффективности основных антиангин&1ьных препаратов, т. с. провести их скрининг, который является основой для индивидуального выбора эффективной терапии. Разработка методических подходов к проведению такого скрининга антиантнальных препаратов, а также к длительному контролируемому их применению является важнейшей, но недостаточно разработанной задачей кардиологам.

Весьма актуальными являются также пробиема прогностической значимости безболевой ишемии миокарда у бальных ИБС (Colin S. 1988; F-pstein S. В., et el., 1988; Petvoni D., Stem S., 1990) и изучение вопросов, связанных с влиянием основных акт иангинальных препаратов на беэйолевые эпигоды ишемии миокарда (Shell W. 1985; Комар О. А 1985; irishman, 1987; Сидоренко Б. А., Космачеп Л А, 1989; l'nx К. М., 1990; Рээмидзе М. В., 5992). Суточное мониторировяиие ЭКГ нрякгичрокн яклжяся методом выбора при оценке бечРолсиых -липодпч ишемии миокарда в условиях повседневно!"! деятельности обследуемого. Олиако, жтмотря иг» т. 'иоэтотмсгод в настоящее время получил П'Х'птгшоСюи.цк»- рас'про« ipa

некие, до сих пор оставались нерешенными так«« важнейшие вопросы его применения как воспроизводимость результатов, оценка надежности в сравнении с другими объективными методами, определение эффективности антиангинальных

препаратов с помощью критериев индивидуальной оценки эффекта этих препаратов.

Цель исследования: разработка дифференцированного подхода к вторичной профилактике ИБС у больных стенокардией на популяционном уррвне и способов оггтимигации ангиакгинальной терапии.

Основные задачи исследования.

1. Изучение динамики естественного развития стенокардии втечение7 лет, в т. ч. смертности, среди больных стенокардией в зависимости от результатов первоначального обследования.

2. Определение состояния ангиакгинальной терапии, проводимой врачами среди больных стенокардией, состоящнхна диспансерном учете в районных поликлиниках, а также среди больных, обращающихся в специализированное кардиологическое учреждение.

3. Разработка методических аспектов индивидуального выбора и контролируемого длительного применения эффективных доз основных антиангинальных препаратов.

4. Сравнительная оценка эффективности различных лекарственных форм нитратов пролонгированного действия и антагонистов кальция при их перекрестном применении, а также различных схем применения пропранолола.

5. Разработка методических подходов к применению метода суточного мониторирования ЭКГ для оценки эффективности основных антиангинальных препаратов, а также изучение особенностей их антиаигинального и антиишемичес-кого эффектов у больных стенокардией.

Научим иовязия исследования. Исследования по профилактике ИБС выявили существенный вклад вторичных превентивных мероприятий в снижение смертности, в том числе от ИБС, и заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда. Новизна настоящего исследования состоит, главным образом, в обосновании дифференцированного подхода к проведению вторичной профилактики среди больных стенокардией на популяционном уровнен разработке вопросов оптимизация антиангинальной терапии.

I. В ходе первого в нашей стране проспективного 7-летнего исследования среди неорганизованного мужского населения изучено естественное течение ИБС, в частности, показано:

1) частота выявления всех новых случаев ИБС среди мужчин 50—59лет за 7 лет наблюдения составила 17,6%, новых случаев стенокардии — 9,2%. Обипя смертность у больных стенокардией напряжения были почти в 2 раза, а смертность от ИБС в 3 раза выше, чем в популяции;

2) в соответствии со «стратегией высокого риска» обоснована необходимость дифференцированного подхода на популяционном уровне к проведению вторичной профнлактихи ИБС среди бальных стенокардией напряжения. Выделены подгруппы высокого рнскаи особеиноперспективиыелля профилактике: больные стенокардией 30—54 лете перенесенным инфарктом миокарда и/ ил и наличием !ЭКГ —нршиакоя ИКС,среди которые обнмя смертность в 7,1 ^яч, асигршгх-и.

от ИБС в 17,6 раз выше, чем среди здоровых лиц, и больные стенокардией с наличием хотя бы одношла^июшш^факторов риска, у которых смертность от ИБС в 4,5 раза выше, чем среди больных стенокардией без этих фает^ю^ ршека;

3) показано существование различных тенденций в изменении рискасмер— ти в популяции и среди бальных ИБС, стенокардией в зависимости от показателей липндов и, в частности, наличие наименьшего риска смерти в средних децилях кривых распределения уроакей тркглкцерндов и холестерина "

Выявлена также меньшая прогностическая значимость основных факторов риска при возникновении стенокардии, чем при возникновении всех случаев ИБС.

И. Исследование, проведенное среди больних со стабильной стенокардией 11—111 функционального классов, позволило разработать методические подходы к оптимизации антиангинальной терапии:

1) установлена возможность индивидуального выбора препаратов из трех основных групп антиангинальных средств с помощью метода парных ЮМ;

2) обоснована необходимость комплексного подхода к оценке эффективности и безопасости длительного применения основных антиангинальных препаратов: по клиническим данным и результатам тестов с физической нагрузкой, а также при применении повторных суточных ыониторировашш ЭКГ при идентичной двигательной активности.

III. Разработанный системный подход к объективной оценке разовых и длительно применяемых доз осовных антиангинальных препаратов позволяет выявить сажные фармакодинамические свойства широко применяемых препаратов и определить место иоаых лекарственных средств в современной антиангинальной терапии:

1) представлены данные первого в кашей стране длительного изучения нового отечественного препарата тринитролонга (буккальной формы нитроглицерина), показано преимущество его перед сусгаком;

2) выявлена разнонаправленная динамика актиангинального эффекта при курсовом применении эффективных доз двух основных препаратов из группы антагонистов кальция — нифедишша и верапамила (ослабление эффекта нифедипина, по-видимому, вследствие привыкания к нему н увеличение эффекта верапамила в связи со способностью препарата к кумуляции);

3) с помощью разработанного метода индивидуальной оценки результатов повторных суточных мошггорироваимн ЭКГ выявлена неизвестная ранее способность сустака, нифедипнна и верапамила вызывать при неэффективности лечения этими препаратами увеличение числа безболевых эпизодов ищемии миокарда у ряда больны- стабильной стенокардией.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что среди бальных стенокардией мужчин 50—59 лет имеются группы высокого риска, требующие проведения специальных активных профилактических мероприятий, включающих длщельнуюантиаш"иналь11ую терапию. Показана роль объективных методов индивидуального выбора шггианганальной терапии и последующего контроля за ее эффективностью.

Научно-практическая значимость работы. Данные проведенного исследования имеют научно-практическое значение для вторичной профилактики ИБС среди больных стенокардией. При этом основными являются следующие положения.

1. С помощью простых общедоступных методов (стандартного опроса и ЭКГ-исследования в покое) в поликлинических услопиях мо!ут отбираться прежде

всего среди мужчин старше 50 лет больные со стенокардией, имеющие особенно неблагоприятный прогноз жизни, т. е. больные со стенокардией, перенесшие инфаркт миокарда и/или имеющие на ЭКГ признаки ИБС.

2. Все больные стенокардией должны быть обследованы для выявления основных факторов риска ИБС. При наличии хотя бы одного фактора риска больные стенокардией могут составить группу, особенно перспективную в отношении проведения превентивных мероприятий в связи с очевидной большей возможностью повлиять наодин фактор риска, по сравнению с воздействием на несколько факторов.

3. Программа проведения вторичной профилактики среди больных стенокардией должна учитывать, что: 1) больные стенокардией мужчины 50—54 лет, среди которых особенно высок риск смерти, в том числе от ИБС, нуждаются в активных профилактических мероприятиях, проводимых по специальной программе, включающей длительную антиангинальную терапию. Очевидно, что эти мероприятия лучше начинать а более молодом возрасте; 2) 2/3 больных стенокардией с наличием одного фактора риска имеют нарушеннуютолераетность к углеводам или привычку к курению, для них особое значение, наряду с антиангннальной терапией, имеет пропаганда «здорового образа жизни»; 3) разработка метода индивидуального выбора препаратов из числа основных групп и осуществление контроля за эффективностью и безопасностью длительного лечения основными антиан-гинальными препаратами способствует оптимизации медикаментозной вторичной профилактики ИБС.

4. Полученные объективные данные о неудовлетворительной лечебно-диагностической помощи больным стенокардией врайонных поликлиниках свидетельствуют о необходимости систематически повышать знания врачей, а также их заинтересованность в эффективности длительной вторичной профилактики ИБС.

5. Метод велоэргометрии должен быть доступен для поликлинических врачей, которые могут использовать его не только с диагностической целью, но и для верификации эффекта эмпирически выбранного ими антиангинального препарата при его разовом и длительном приеме.

6. В условиях кардиологических стационаров в целях индивидуального выбора антиангинальной терапии может быть использован разработанный способ проведения скрининга основных препаратов из групп нитратов, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов.

7. Учитывая необходимость комплексного подхода в оценке антиангинального эффекта при длительной терапии у больных стенокардией, включающего в себя не только метод велоэргометрии, ко и суточное мониторированис ЭКГ, необходимо бол ее широко внедрять г, практику кардиологов метод суточного мои итерирования ЭКГ, позволяющий повысить безопасность длительной антиагтшалмгой

терапии.

Внедрение результатов* практику. Результаты 1-говСССР проспективного изучения ИБС среди мужского неорганизованного населения одного из центральных районов г. Москвы, выявившее высокую частоту распространения всех форм ИБС, ст&кардии и отрицательную динамику развития ИБС, послужило базисом для организации в последующем программ по первичной ивторичной профилактике этого заболевания. По материалам диссертации опубликованы Методические рекомендации: «Применение нагрузочных тестов при назначении знтиангишмь-ных препаратов и контроле за их эффективностью» (Москва, 1985) и «Индивидуальных выбор и ступенчатая схема назначения антиангинальных препаратов при

диспансеризации больных со стабильной стенокардией* (Москва, 1987). Опублк-коТЗГныЗ научных обзора литературы- Методика индивидуального выбора антиан-пшальных препаратов и контроля затсгдлительнымлрименением с помощью тестов с физической нагрузкой в 1983—85 годах оыла внедрена в практику НИИ-кардиологии Эстонской ССР, Украинской ССР, Киргизской ССР, Харьковским НИИ кардиологииДомским Филиалом ВКНЦ АМН СССР, в 81,117 и 136 районных поликлиниках г. Москвы и других научно-практических медицинских учреждениях. I

Обсуждение результатов работы. Результаты исследований докладывались и обсуждалисьна совещаниях по эпидемиологии ИБС, атеросклероза и гипертонической болезни, в том числе на совещаниях с участием экспертов ВОЗ, ежегодных научных сессиях Института кардиологии ВКНЦ АМН СССР, Всесоюзных съездах кардиологов, симпозиумах и конференциях по проблеме ИБС, на советско-американском симпозиуме по проблеме «Внезапная смерть» (Ялта, 1977), на 18-м Всесоюзном съезде терапевтов (Москва, 1981), на Международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1985), на Всереспубликанской научой конференции Киевского НИИ кардиологии им. Стражеско (Киев, 1986), на 7-й Международной конференции по клинической фармакологии (Плзень, 1987), на2-й Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, 1987), на 6-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), на Всесоюзном симпозиуме «Многофакторная профилактика ИБС» (Томск, 1989), на V Республиканской конференции кардиологов Эстонии (Таллинн, 1989), на 7-м Международном симпозиуме по атеросклерозу (Кошицы, 1989), на пленуме Всесоюзного общества терапевтов (Калининград, 1988), на 3-й Международной конференции по неинвазивной кардиологии (Тель-Авив, 1990), на 11-м Всемирном конгрессе кардиологов (Манила, 1990), на 14-м симпозиуме по клинической фармакологии и терапии (Берлин, 1989), на 15-й конференции по клинической фармакологии с международным участием (Волгоград, 1990), на 2-м Международном рабочем совещании по новым направлениям в кардиоваскулярной терапии и кардиологии (Генуя, 1991).

Публикации. Из 110 научных работ, опубликованных автором, 52 выполнены по теме диссертации, в т. ч. 11 опубликованы в зарубежной печати.

Материалы диссертации включены в 3 монографии^ опубликованнье • •" ! в соавторстве в нашей стране и за рубзкем (1 моногрефи)

Апробация работы состоялась 10 июня 1992 года на Специализированном Ученом Совете Всероссийского научно-исследовательского Центра профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

«

Объект * методы есследовання.

Исследование было проведено на следующих группах населения:

1. Население 4-х 10% самостоятельных репрезентативных выборок из мужского населения 50—59 лет Бауманского района Москвы по 500 человек каждая — всего 2000 человек. '

2. Мужчины 35—59 лет, состоящие на диспансерном учете по поводу «ИБС, стенокардии» или «ИБС, атеросклеротического кардиосклероза» в двух н: зависимо

взятых районных поликлиниках Москвы с кардиологом в штатном расписании и Оеэ него — всего 418 человек.

3. Мужчины35—59летсо стабильной стенокардией Н—Ш функционал ьно-го классов по классификации Канадской Ассоциации кардиологов с наличием воспроизводимой ишемии миокарда во время проведения велоэргомегрии (депрессия сегмента st ишемического типа на ЭКГ и/клк приступ стенокардии напряжения) —

140 человек. Давность стенокардии от 1 года до 12 лет. Частота приступов стенокардии от 7 до 70 в неделю (24±2,6). Инфаркт миокарда в анамнезе у 63% больных. Коронароангиография, проведенная у 54%больных, у всех обследованных выявила стенознрование хотя бы одной коронарной артерии на ^75%. Условием включения больных в исследование было отсутствие противопоказаний для повторных тестов с физической нагрузкой и проведения длительного лечения."

Исследование включало 3 основных фрагмента.

I. 7-летнее проспективное изучение ИБС, стенокарди и (ст) (рис. 1): первоначальное обследование населения 4-х выборок (1967 г.) и повторное обследование населения 1-й и 2-й выборок (1974 г.) с применением одних и тех же стандартных методов выявления ИБС (WHO, 1962) и ее факторов риска: артериальной гипертонии >160/95 мм рт. ст., гиперхолестеринемии >260 мг%, повышение массы тела — индекс Кегле ^29.0, гипертрнглицеридемин >124 нарушенной толерантности к углеводам — уровень сахара в крови натощак >110 мг%, через 1 час — > 160 мг%, через 2 часа — > 120 мг%.

Согласно рекомендациям ВОЗ все случаи ИБС подразделяли на 3 формы:

1) стенокардия напряжения — приступы болей, возникающие за грудиной или в левой половине грудной клетки при физической нагрузке (ходьбе) и проходящие в покое через 10 или менее минут,

2) инфаркт миокарда в анамнезе устанавливался у бальных, перенесших это заболевание при его типичном клиническом проявлении (status anginosus я течение 30 или более минут) или при наличии на ЭКГ покоя изменений типа 1— 1,1—2 по Миннесотскому коду;

3) безболевая форма ИБС регистрировалась при отсутствии у больного стенокардии или ухазаний на перенесенный инфаркт миокарда при наличии на ЭКГ покоя изменений типа 4—1,2 или 5— 1,2 (без 3— 1), 6— 1,7— 1,8—3 в случае отсутствия заболеваний, которые могли бы наряду с ИБС вызвать указанные изменения ЭКГ.

Изучение смертности за 7 лет среди населения 4-хвыборок проведено (В. Н. Жуков,Т. П. Островская, а И. Метелица, 1976) по критериям «регистраострого инфаркта миокарда"(\УНО, 1975); палгологоанатомичесхое вскрытие было проведено я 74% случаев смерти.

□.Обследование воВНИЦПМ диспансерных больныхИ БС, 35—59 летв2-х районных поликлиниках с применением стандартных методов выявления ИБС, стенокардии, проведение диагостяческих ВЭМ и парных ВЭМ для подбора эффективной антиангинальной терапии.

Выкопироека данных о диагнозе и лечении из амбулаторных карт к журналов диспансерного наблюдения в поликлиниках осуществлено с целью сопоставления их с результатами обследования в ВНИЦПМ.

ШОбследование воВНИЦПМ больныхстабнльной с т-гнокардией И—III функциональных классов включало в себя традиционное збследованне в стационаре, в т. ч. диагностические к парные ЮМ, атакже суточное чониторирование ЭКГ в условиях индивидуально подобранной идентичной двига-гельной активности. Все включенные в исследование больные подвергались слу-

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис.1

Выборки

I

II Ш IV

I Обследование •

Районные II Обследо- поликлиники ванне

Изучение смертности

1У6 чел.

1-я _ а т.ч. с С1-

85 чел.

222 чел.

2-я _ з т.ч. с СТ-

111 чел.

Другие 110 чел.

п-ки

Бауманский район

7-летнее проспективное изучение ИБС среди нсоганнзованного мужского населении50-59 лег (40% из 5107 мужчин)

Больные ИБС. СТ из различных поликлиник

изучение лечебно-диагностической работы врачей районных поликлиник; индивидуальный выбор и длительное контролируемое применение актианпшальных препаратов.

чайному рандомизированному подразделению (1:3) на контрольную группу — 30 человек, где проводилось обычное лечение в районных поликлиниках, и лечебную группу — 110 человек, где осуществлялись с помощью парных ЮМ индивидуальный подбор эффективной терапии антнангннальиыми препаратами и длительное контролируемое применение этих препаратов по ступенчатой схеме. После периода плацебо, длившегося 3—10 дней, у всех больных с помощью парных ВЭМ оценивался эффект разовых доз эталонных препаратов из 3-х основных групп лекарственных средств (нитратов, антагонистов калышя и бета-адреноблокато-роп): изосорбида динитрата (нитросорбида 10—20 мг) или сустака (6,4—12,8 мг), пнфедигпша (корннфара — 20—30 мг) и пропранолола (обзидана — 40—80 мг). В зависимости от результатов скрининга эталонных препаратов больные, включенные в лечебную группу, подразделялись на 3 группы: 1-я — больные с наибольшей эффективностью нитратов, 2-я — с наибольшей эффективностью антагонистов кальция и 3-я— с наибольшей эффсктианостьюбета-адренойлокатора. Больных,у которыхнаиболсеэффективнымоказался изосорбидадиннтрат или сустак, случайным образом распределяли на 2 подгруппь'- в 1-й подгруппе больные в течение 3-х месячного срока принимали сустак (4—5 раз в день), затем в течение такого же срока тринитролонг (2мг 1—3 раза в день), во 2-й подгруппе последовательность приема указанных препаратов были обратной. Во 2-й группе, где наиболее эффективным оказывался нифедипин, проводили такое же, как и 1-й ípynne, перекрестное лечение нифсдипнном(3—4разавдЛ)и верапамилом(фииот"ин —80—120 мг

3 раза в день). В 3-й группе, которую составили Сольные с наибольшей эффективностью бета-адреноблокатора, сопоставляли с помощью описанного выше метода результаты длительного перекрестного приема эффективной дозы пропранолола 3—4 раза в сутки и 2 раза в сутки (рис. 2). Если были одинаково эффективны 2—3 препарата, лечебная группа избиралась случайным методом. **

По окончании монотерапин в течение 6 месяцев к максимально переносимой больным дозе одного препарата (коррекцию дозы на курсе проводили для получения полного антиангикального эффекта), по ступенчатой схеме присоединяли еще одрн или два анткангинальных препарата. Во время курсового лечения больные вели дневник регистрации приступов стенокардии и частоты приемов нитроглицерина Больные посещали врача ие реже 1 раза в 2 недели. Физические нагрузки на палозргометре на максимуме действия очередной дозы проводились через 2 нед. 1,2 и 3 месяца лечения. Для оценки антиаигинального действия препаратов проводилось также суточное моииторироваяиеЭКП исходно, в конце периода плацебо, через 5—7 дней лечения ичерез 3 месяца лечения. Критерии оценки эффекта препаратов при применении парных ВЭМ и моииторирования ЭКГ приведены ниже. Представленный протокол исследования является программой первого в нашей стране кооперативного изучения эффективности актиангинальных препаратов, проводимого в 6 кардиологических центрах. В настоящее исследование включены даиные обследования больных, находившихся под наблюдением во ВНИЦПМ МЗ РФ. Исключение составляют данные о так называемых «конечных точках», в которые были включены результаты исследования в Таллинне и Томске: анализировались все случаи смерти, в т. ч. от ИБС, а также случаи нефатального инфаркта миокарда

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Ь Дифференцированный подход к вторичной профилактике ИБС ертди больных стенокардией.

Проведенные ранее эпидемиологические исследования показали, что 40— 50% больных ИБС не знают о своем заболевании (В. И. Метелица и соавт., 1977; Л. В. Чазова и соавт., 1984). Очевидно, что вторичная профилактика ИБС может быть успешной только в то» случае, если отбор больных для ее проведения проводится при массовых обследованиях. Проведение вторичной профилактики ИБС с учетом стратегия групп высокого риска подразумевает прежде эффективные, экономически оправданные подходы к фор [рованию таких групп. Очевидно, что, во-первых, такие больные должны отбираться среди наиболее угрожаемых в отношении ИБС слоев населения; во-вторых, методы отбора должны быть относительно простыми н доступными врачам практического здравоохранения.

В настоящей работе представлены даиные первого в нашей стране проспективного изучения ИБС среди неорганизованного мужского населения среднего

возраста.

1—1. Распространенность стенокардии и ее связь с факторами риска ИБС

При 1-ом обследовании 1738 мужчин 50—59 лет (86,9% от подлежавших обследованию в 4-х выборках) стенокардия была выявлена у 200 человек, т. е. у 11,9% обследованных, а все формы И БС — у288 человек, т. е. у 18,4% обследован-

Ряс. 1

СХЕМА ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМ Л.

ЛЕЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЕЙ

ГРУППЫ КОШТЮЛЬ МОНОТЕРАПИЯ ПЕРИОД МОНОТЕРАПИЯ ПЕРИОД ПРЕПАРАТОВ С ПЛАЦЕБО (I КУРС) ОТМЕНЫ (ПКУРС) ОТМЕНЫ (Шкуре)

ь—-Н—:-К - - --Ь-гт-т:-1 14Г г-—-«

3-10 ДН.-

2-5 мсс.

1-2 нед.

2-5 мес.

НИТРАТЫ 41 чел.

тринитролонг (тал) сусгак гсг) -1-----I-1-

сг

и-—— н

тнл

2-5 мес,

+.АК

+ БАБ

нитраты +баб

нитраты

АНТАГОЛИСТЫ , КАЛЬЦИЯ 44 чел.

-АДРЕНО- I БЛОКАТОРЫ 22чел.

нифедипин

(НФ|

рЕРАПАМКЛ (Вп)

+БАБ

Вп

-_}-----ь

ПРОПРАНОЛОЛ (Пр)

х УА р. в день ^____

Пр х 2р.

Нф

Пр х 2р.

+ нитраты

_г

АК

АК тпраты

+ак

Пр х 3-4 р.

+ нитраты

БАБ

БАБ + нитрат

Суточные дозы: тнл — 6,5-8,6 мг (2-3 раза). СГ - 41,4-53,0 мг (3-5 раз). нф (коринфар) — 82,7-104 (3-4 раза). Вп (финоптин) — 309-367 мг)(3-4 раза) Пр (обзшган) —171-180 мг (2-4 раза).

V

ныл Среди 190 больных стенокардией, прошедших врачебное и ЭКГ-обследования, у 119 человек(62,6%) приступы стенокардии были первым и единственным признаком ИБС. В 23,9% случаев при стенокардии, выявленной с помощью стандартной анкеты, отмечались ЭКГ-изменения, свойственные ИБС, а признаки перенесенного инфаркта миокарда были найдены у 26% больных. 71 человек (37,4%) составили группу больных стенокардией, у которых выявлен инфаркт миокарда и/ • или ЭКГ-признаки ИБС.

Наличие хотя бы одного из основных факторов риска у мужчин в возрасте 50—54года было отмечено у 84,7%, а в возрасте 55—59лет у 85,9% обследованных Причем среди обследованных 50—59 летартерирцьная гипертония, гнперхолесте-ринемия и ожирение были выявлены у каждого 4-го обследованного, нарушенная толерантность к углеводам у каждого 3-го обследованного, а привычка к курению была отмечена почтиу половины избранного населения. Среди всех больных стенокардией частота распространения артериальной гипертонии составила 22,0%, гиперхолестеринемии — 23,6%, повышенной массы тела — 25,0%, нарушенной толерантности к углеводам — 39,1%, что достоверно не отличалось от соответствующих показателей в популяции (р>0,05). Привычка ккурениюУ больных стенокардией встречалась достоверно реже—31,6%, чем в популяции — 44,7% (Р < 0,05), что связано возможно с более выраженным стремлением больных стенокардией отказаться от курения. Следует подчеркнуть, чтосреди больных стенокардией, перенесших инфаркт миокарда и/или имеющих изменения на ЭКГ, свойственные ИБС, практически все указанные факторы риска встречались достоверно чаще, чем а популяции.

Обращает внимание относительная стабильность высоких показателей распространенности стенокардии напряжения и факторов риска ИБС, которые выявляются при массовых обследованиях населения, проводившихся Wa протяжении последних 20 лет в нашей стране (Метелица В. И. н соавт., 1971, Жуковский Г. С., 1981,ЛиповецкийБ. М. и соавт., 1984, Калинина А. М. и соавт., 1989 и др.).

Представляют интерес данные об информативности основных факторов риска ИБС в связи с распространенностью стенокардии и старением популяции мужчин 50—59 лет (сравнение групп «младших» — 50—54 года и «старших» 55—59 лет мужчин) (рис.3), полученные при первоначальном их обследовании, с помощью элементов дисхриминантного анализа и, в частности, безразмерного параметра — расстояния Махалаиобиса (Anders U., 1963), J> 2 который характеризует меру различия двух сравниваемых групп по показателю «к». Как при анализе всех форм ИБС в целом, так и при стенокардии, максимальное различие в выраженности факторов риска было отмечено при сравнении суммарной информативности Я1 в начальном (М* — «младшие здоровые») и конечном состоянии (С* — «старшие больные»). Минимальные различия были отмечены при сравнении двух старших возрастных групп (С~С v ), что свидетельствует об уменьшении роли факторов риска при наличии ИБС с увеличением возраста. Представленные данные, аналогичные результатам известных исследований об уменьшении значимости факторов риска при наличии ИБС (Keys А., 1980; Kannel W. В., etat., 1986), показывают, что вряд ли можно рассчитывать на большой успех превентивных мероприятий, направленных только на борьбу с факторами риска у больных ИБС, особенно у лиц пожилого возраста. В отношении стенокардии выявлена такая же закономерность. И н форма-тивность отдельных показателей , также представлена на рис. 3: под осью абсцисс располагаются показатели в порядке убывания их информативности для всех форм ИБС и стенокардии. Если при «заболевании» в младшей возрастной подгруппе наиболее информативны показатели липидов, то в старшей группе — показатели АД. При старении популяции оснопную роль играет показатель пульсового д.зюг-

—--Рис, 3—

ИНФОРМАТИВНОСТЬ :УРОВНЯ ПОКАЗАТЕЛЯ (К), ВЫРАЖЕННАЯ В РАССТОЯНИИ МАХАНАЛОБИСА (р^, СУММАРНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ (Я') а В ОТНОШЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ СТЕНОКАРДИИ.

СТ ИБС СТ ИБС СГ ИБС СГ ИБС СТ ИБС СГ ИБС

ИД ПД Тр Тр ПД пд Хл Хл ПД ПД СД СД

СД СД дд пд СД СД пд Тр Хл СД ПД ДД

Тр Тр Хл СД Тр Тр Тр ад СД Хл Тр Хл

дд дд СД Хл дд дд дд дд ДД ДД ДД Тр

Хл Хл ГШ дд Хл Хл СД СД Тр Тр Хл ПД

1 — АД систолическое (СД); 2 - АД днастолическое (ЛД); 3 - АД пульсовое (ИД); 4 — холестерин (Хл); 5 — трипшцеридм (Тр).

нкя, который обладает наибольшей информативностью и при перекоде М"С*\ Значимость наиболее информативных показателей при всех формах ИБС и только

при стенокардии в большинстве подгрупп, в основном, совпадает.

1—2. Естественное течение стенокардии.

Изучение закономерностей естественного течения стенокардии среди репрезентативного неорганизованного мужского населения 50—59 летвтечение 7лет выявило выраженную отрицательную динамику этой формы ИБС. Как указывалось выше, при 1-м обследовании стенокардия была выявлена в 11,7%, а при 2-м обследовании — в 14,7%. Частота новых случаев только стенокардии составила 7,5%, стенокардии и инфаркта —1,7%, суммарный инцидент стенокардии составил — 9,2%. Новые случаи инфарктаи безболевой формы ИБС возникали почта в 2 раза реяге в 5,3% и 4,8% случаев — соответственно. Суммарный инцидент ИБС за 7 лет среди мужчин 50—59 лет составил 17,6%.

За 7 лет наблюдения в группе из 190 больных стенокардией умерли 61 больной (32,1%), в т. ч. 32 человека (16,8%) — от ИБС (Р<0,01 по сравнению с популяцией). Всего в популяции первоначально обследованных за 7 лет умерло 278 человек (17,6%), в т. ч. 96 человек от ИБС (6,1%). В то же время среди полностью обследованных лиц без ИБС и факторов риска при 1-м обследовании общая смертность составила —11,9%, а смертность от ИБС — 3,6%. Среди умерших от ИБС за этот срок в популяции 4-х выборок 48,2% составили лица, у которых при 1-м обследовании была выявлена стенокардия. Аналогичные данные о смертности были получены в других исследованиях (Каппе1 \У. В., ГетЫЬ М., 1972; Жуковский Г. С., 1982; ЛиповецкиЯ Б. М. и соавт., 1984;11и11ртп Н.Н,Ре<1игы Р., 1984; На^ап М., ее а1.Д985; РгоисИЙ \У. Ы а1., 1986; Чазова Л. В. к соавт., 1987).

Повторное обследование через7летудалось провести у 78% из 95 больных стенокардией, выявленных при 1-м обследовании 1-й и 2-й выборок. Диагноз стенокардии без инфаркта миокарда в анамнезе при 1-м обследовании был подтвержден при 2-м обследовании почти в половине случаев (рис. 4), почти у каждого 5-го в этой группе повторное обследование выявило другие формы ИБС, а среди 38% больных, у которых при повторном обследовании небыло найдено ИБС, большинство составили лица с начичием подозрительных в отношении стенокардии болей, имеющих по данным Чазовой Л.В. и соавт.(1985) и ШалыювойС. А. исоавт. (1990) прогностически неблагоприятное значение.

Необходимо отметить, что часть случаев отсутствия ИБС при 2-м обследовании связана, по-видимому, с регрессией синдрома стенокардии, что было отмечено также и во Фремингамском и других исследованиях (Каппе! V/. В., Ре1п1е(Ь Н., 1972; Яозеп(»геп А. е1 а1,1985). Кроме того, за период наблюдения умерли наиболее тяжело больные, в связи с чем у явившихся на 2-е обследование больных были менее выраженные проявления ИБС, обладающие, как показывают полученные нами ранее данные, меньшей воспроизводимостью. Одной из причин неподтвер;к-деиия ИБС при 2-м обследовании у части больных явилась н истинная вариабельность данных, получаемыхспомощьюдостаточиожесткнхдиагностическнх критериев, которые применяются в эпидемиологии ИБС.

Наиболее стабильным диагоз стенокардии был у Сольных стенокардией, перенесших до 1-го обследования инфарктмиокарда:воспроиз8одимостьдиагноза стенокардии составила 63% (61,8 +1,3%). Обращает внимание, что именно среди этих больных показателиобщейсмертностиисмертностиотИБСбылн »2,5 и 5 раз соответстпснно выше, чем среди здоровых, по данным 1-го обследования лип.

»

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ИБС, СТЕНОКАРДИИ V МУЖЧИН 50-59 ЛЕТ (7 ЛЕТ НАБЛЮДЕНИЯ).

Рис.4

% ЛИЦ

80 белого -

I

82,4

инцидент ИБС —1-7,6% стенокардии — 9,2%

12,6

14,8X5 3)6 1_7р]3,8

I Ц Ш IV V

%пюх 80-

IV

60

40-

|

20"

38,1

\ />

\ 21,2 ° 18,5

I П Ш IV V

п.

50,0 о

30 1

0

Л

1 \ 2

! \ю ю

! г>»

21,4'

РЯК2*'

Ш

37,8

37,8

10.8

19"

5.5 о

46,2«.

I И . Ш IV V

V

17,4

гы/

о 61,8

I II III IV V

I П Ш IV V [ч] — смертность общая,

0 — смертность от ИБС,

х —Р <£ 0,05 по сравнению со смертностью среди «здоровых, лиц

I - нетИБС,

II — безболевая ИБС,

Ш — только стенокардия,

IV — только инфаркт,

V — стенокардия + инфаркт.

Среди бальных стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе показатели общей смертности и смертности от ИБС были ниже, чем в группе с наличием признаков перенесенногоинфаркгаи/клиЭКГизменений,нодостоверноболее высокими чем среди обследованных без ИБС (Р < 0,05).

Таким образом среди обследованных с помощью опроса по стандартной анкете и электрокардиография в покое могут Сыть выделены прогностически неблагоприятные группы больных. На рис. 5 представлены данные об общей смертности за 7 лет и смертности от ИБС в двух подгруппах больных стенокардией: 1 -я — имеющие помимо стенокардии инфаркт миокарда в анамнезе и/нли изменения на ЭКГ, свойствеиныеИБС,и2-я—бсльныесо стенокардией, являющейся единственным проявлением ИБС.

Как видно из представленных данных, за 7 лет умер каждый 4-й во И-й подгруппе, вт. ч. почти половина больных—отИБС. Приэтомвпозрасте55—59лет общая смертность в полтора, а смертность от ИБС — в 2 раза оказалась более высокой, чем среди мужчин 50—54 лет. Аналогичная ситуация прослеживалась и среди всех обследованных здоровых лицв популяции. Особоевнимание привлекает наиболее высокая смертность среди больных стенокардией 50—54лет в 1-ой группе, которая была выше, чем среди лиц того же возраста без ИБС и факторов риска, в 7,1 раз, в т. ч. смертность от ИБС — в 17,6 раз. Все представленные показатели смертности, в т. ч. от ИБС, было достоверно Солее высокими, чем среди здоровых лиц, за исключением показателя смертности от ИБС среди мужчин 50—54 лет с наличием только стенокардии.

Гистограммы иакопленныхчастотслучаевсмертив обеих подгруппах больных стенокардией могут быть использованы при моделировании исследований по вторичной профилактике ИБС.

1—3. Роль факторов риска при возникновении стенокардии и смертности среди больных стенокардией.

Традиционное представление о роли основных факторовриска в возникновении ИБС и смертности заключается прежде всего в увеличении риска по мере перехода от нижних к верхним уровням показателей этих факторов (Каппе! W., 1976; Pooling Project Research Group, 1978; Прохорскас P. П., 1981; Ч азова Л. В. с соавт., 1987;ВоложО.И., 1992). Результаты первого а нашей стране проспективного исследования, проведенного среди неорганизованного выборочного населения одного из районов г. Москвы, в основном, согласуются с этим представлением. Однакоанализданныхопредикторах возникновения новых случаев всех форм ИБС (у 73 человек) показал, что связь возникновения новых случаев стенокардии (у 38 человек) с факторами риска ИБС в большинстве случаев выражена в меньшей степени, чем аналогичный показатель при возникновении ИБС (табл. 1).

Таблица 1

Относительный риск возникновения всех новых случаев ИБС

АД Холесте- Тригли-цериды Индекс Кегле

систолическое диастоли-ческое пульсовое рин

ИБС 3,1 3,4 4,2 1,6 2,3 1,8

Стенокардия 1,4 1,2 2,8 1,2 1,6 2,1

Смертность з» 7 лет средк банных стенокардией с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и/или наличием ЭКГ-кзменений (........),

%

60 50 ■

40 -

30 -

20 -

10 "

К-во случаев 50

40 '

30 •

20

10

среди больных только стенокардией (-----), среди всех

больных стенокардией (---) „ среди здоровых лиц (-——-

61,1" «/.

от ИБС

ззд-" е.

24,5" 18,6"

14,7* _____О—

О—"' 13,06.0 -- 3,0

О" _и-о-

2,2 О-

28,2-

16,8—О 10,1« -о Я«.

50-54

55-59

50-59 дат 50-54

55-59

50-59 лет

только стенокардия

стенокардия + ИМ и/или ЭКГ-изменения'

Гистограммы распределения накопленных частот случаев смерти (от всех причин | | и от ИБС ЕЗ ) в различных труппах больных стенокардией.

х — Р < 0,05 по сравнению со здоровыми, о — Р <0,01 по сравнению со стенокардией только.

Соотношение уровней инцидента всех форм ИБС в 5-й и 1-й квинтилях распределения интегрального показателя, определяющего удельный вес и характер фактора риска, равно 2,5 (Р < 0,05), а соответствующее соотношение уровней инцидента стенокардии — 1,8, что также свидетельствует о несколько меньшей связи инцидента стенокардии с анализируемыми предикторами (табл. 2).

Таблица 2

Распределение уровней суммарного индекса по оценке предикторов новых случаев ИБС н стенокардии.

Квинтили

1 2 3 4 5

ИБС 7,04 10,48 10,43 15,18 17,44

Стенокардия 4,9 4,41 4,78 7,88 8,02

Обращает внимание также наличие наибольшей прогностической значимости показателей пульсового АД при возникновении стенокардии, а также монотонное увеличение риска появления новых случаев стенокардии при переходе от верхней к нижней квинтили распределения этого показателя, что требует специально спланированного изучения. Анализ индекса прогноза новых случаев всех форм ИБС и только стенокардии с учетом коэффициентов логистической регрессии (табл. 3) выявил достоверную значимость артериальной гипертонии (Р<0,05) и менее выраженную значимостьгиперхолестеринемии (0,05<Р<0,2) при возникновении новых случаев всех форм ИБС, а также гипертриглицеридемии при возникновении новых случаев стенокардии (0,05 < Р < 0,2).

Таблица 3

Индекс прогноза новых случаев стенокардии и ИБС (коэффициенты логистической регрессии + стандартные ошибки).

Предикторы Стенокардия ИБС

Возрастная группа 0,078±0,281 0,244+0,207

Артериальная гипертония -0,078±0,335 0,651+0,219*

Гнперхолестеринемия -0,089+0,359 ■ 0,411+0,244х*

Гнпертрнглицерндемия 0,634+0,402я1 0,124+0,347

НТУ 0,261 ±0,280 ' 0,086±0,207

Курение -0,265+0,289 -0,079+0,208

Избыточная масса тела 0,359+0,348 0,106+0,271

х—Р<0,05 хх—0,05<Р<0,20

Нами была изучена также связь привычки к курению с риском возникновения ИБС и стенокардии, а также смертности. Как и во многих других исследованиях, было установлено повышение инцидента всех форм ИБС и стенокардии и повышение риска смерти от ИБС среди курильщиков, однако эта повышение не было достоверным. Следует подчеркнуть, что общая смертность за 7 лет среди курильщиков была вдвое выше, чем среди некурящих (Р<0,05).

Нами была изучена также прогностическая значимость рззличных факто-

Рис.6

РИСК СМЕРТИ (-), В Т. Ч. ОТ ИБС (-) ЗА 7 ЛЕТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЕЙ ФАКТОРОВ РИСКА У МУЖЧИН 50-5» ЛЕТ.

Р»ск в%

35,0 32.5

30,0

27,5 25,0

22,5

20,0

17,5 15,0

12,5

10,0 7,5

5,0'

2,5'

СТЕНОКАРДИЯ

Тр.'

ик*------

20% 20% —I-1—:-г-

н с в

ПОПУЛЯЦИЯ

лг—

_____¿¿'.■Л----*ик

ж

х —р<0,05 по сравнению с популяцией

Обозначения см. на рнс.З; ПК — индекс Кетле.

уровни показателей

ров риска у бальных со стенокардией к в популяции мужчин избранного возраста без ИБС. Оказалось, что дифференциация всей популяции на группы лиц с ИБС, стенокардией и без ИБС позволяет выделить различные тенденции в уменьшении риска смерти в зависимости от уровня АД и липидов при первоначальном обследовании (Чубукова А Л. и соавт., 1982; Метелица В. И. и соавт., 1983). Обращает внимание, чтосреди больных стенокардией был достоверно более высохий уровень общей смертности по сравнению со здоровыми в верхней квинтили липидов, диас-толического АД и в нижней квинтили триглицеридов (рис. 6). Смертность от ИБС была достоверно более высокойу больных стенокардией в нижней квинтили холестерина. В рискесмерти отвеех причин наиболее информатнвнымибыли показатели АД, а в риске смерти от ИБС — липиды. Высокий риск смертн от ИБС, при низких уровнях холестерина среди больных ИБС, стенокардией, полученный в нашем исследовании, в определенной степени согласуется с данными Фремингамского исследования (К. М. Anderson, 1987), где было показано, что среди тех лиц старше 50 лет, у которых втечение первых 14 лет наблюдалосьснижение концентрации холестерина в крови, отмечалось существенное повышение смертности за 18 лет, вт. ч. от ИБС, по сравнению с теми обследованными, у которых уровень холестерина остался без изменений. По данным Каунасского исследов?ния не было найдено связи между общей смертностью и уровнем-холестерина (Прохорскас Р. П. и др., 1987). В то же время, смертность от ИБС была связана с различными уровнями холестерина U-зависимостью, наличие которой было выявлено и в исследованиях в Москве и Ленинграде (Деев А. Д., Шестов Д. Б., 1987).

Представляют интерес также данные смертности среди больных стенокар-дией'В зависимости от количества факторов риска в сравнении со всеми обследованными (рис. 7). Проведенное 7-летнее проспективное наблюдение показало, что номере увеличения числа факторов общий показатель смертности и смертности от ИБС в популяции полностью обследованных при первоначальном обследовании 1347 человек увеличивались почти прямолинейно и постепенно. Среди полностью обследованных 169 больных стенокардией показатели общей смертности и от ИБС при отсутствии основных факторов риска (26 человек) составили 11,5 и 3,8% — соответственно. Обращает на себя внимание, что появление только 1 фактора (68 человек — 40,2% от всех больных стенокардией)увеличивает общую смертность в 2,5 раза (29,8%, Р<0,01 по сравнению с популяцией), а смертность от ИБС более чем в 4 раза — (17,9%, Р<0,01). Дальнейшее увеличение числа факторов риска во всей группе больных стенокардией сопровождалось менее выраженным увеличением общей смертности, а смертн ость огИВС при этом практически не изменялась. Следует подчеркнуть, что в сравнительно небольшой группе больных со стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе (69 чел,) также как и среди всех больных ИБС отмечалось более выраженное увеличение смертности по мере нарастания количества факторов риска Среди больных стенокардией, имеющих один фактор риска, 1/3 больных курит, у 1/3 имеется нарушенная толерантность к уклеводам, а у остальных 1/3 больных примерно с равной частотой были отмечены артериальная гипертония, гиперходестеринемия, ожирение. Только один фактор имеет каждый 3-й больной стенокардией в возрасте 50—54 лет и каждый 2-й в возрасте 55— 59 лет. Превентивные мероприятия, направленные на устранение только одного из основных факторов риска, могут оказаться перспективными, особенно среди мужчин более молодого возраста Очевидный прогресс, достигнутый в CU LA и некоторых странах Европы, некоторыми исследователями в большей степени связывается с отказом от курения н изменением вредных привычек в питании (AlpertJ., 1985; Epstein К, 1984; Marmor М., 1985).

Таким образом, полученные данныеобосновыпают необходимость диффе-

ы о

Рис.7

ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ (-) И СМЕРТНОСТЬ ОТ ИБС (-) В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОЛИЧЕСТВА ФР СРЕДИ ПОЛНОСТЬЮ ОБСЛЕДОВАННЫХ: ВОЛЬНЫХ СТ (п=169 чел.) И В ПОПУЛЯЦИИ (п=1347 чел.) (7-ЛЕТНЕЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ МУЖЧИН 50-59 ЛЕТ).

%

40 -30 -

20 -10

СТЕНОКАРДИЯ

29,8Хо'

32,0х

11.5

Х 17.8Х

17,9 в -------17,0

%

40302010-

X

Т

ПОПУЛЯЦИЯ

т

количество ФР

-1-1—

0 1 2

Факторы риска (ФР): АГ, гиперхолестеринемия, нарушенная толерантность к углеводам, ожирение, курение, х - р<0,05 по сравнению с популяцией"

ротированного подхода к проведению вторичной профилактики ИБС среди больных стенокардией на популяционном уровне. Показано уменьшение с возрастом значимости факторов риска ИБС у бальных стенокардией. Выявлена группа больных стенокардией работоспособного возраста (50—54 лет), у которых смертность от ИБС превышает аналогичные показатели среди здоровых лиц почти в 20 раз. Совершенно очевидна необходимость разработки специальной превентивной программы самой активной профилактики, в которой ведущую роль должна занять медикаментозная антиангинальная терапия.

II. Характеристика лечебно-диагностической работы врачей районных поликлиник среди диспансерных бальных ИБС

II—1. Выявление стенокардии в районных поликлиниках.

Учитывая неблагоприятный прогноз жизни бальных стенокардией, специальному исследованию нами был подвергнут вопрос о том, как обстоит дело с выявлением этого заболевания и его лечением в условиях районных поликлиник крупного города, где наблюдается большинство больных ИБС. В основу проведенного нами анализа качества диагностики ИБСвусловияхполиклиникбыли положены результаты обследования во БНИЦПМ с помощью общедоступных простых методовбольных,состоящих надиспансеркомучете по поводу«ИБС, стенокардии» (148 чел.) — 1-я группа и «ИБС, атеросклеротического кардиосклероза» (133 чел.) — 2-я группа, что составило более 80% подлежавших обследованию больных в двух поликлиниках в г. Москве (1-я поликлиника без кардиолога в штате, 1-я — с кардиологом). Диагноз стенокардии был подтвержден в 1-й группе в половине случаев; стенокардия напряжения во 2-й группе была найдена у каждого 3-го больного, состоящего на учете в связи с ИБС без указаний на стенокардию, Среди лиц со стенокардией, выявленной при обследовании во ВНИЦПМ, объективные признаки ИБС встречались достоверно чаще, чем среди лиц без стенокардии прй таком обследовании. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о болев тщательном отборе проводимом кардиологом для диспансеризации.

В результате проведенного комплексую обследования 281 больного, находившихся в связи с ИБС на диспансерном наблюдении в двух поликлиниках, была сформирована группа больных стенокардией из 120 мужчин. В группу медикаментозного вмешательства, осуществляемоговВНИЦПМ,быловключено 26 больных стенокардией, 19 из них перенесли инфаркт миокарда, а у 14 больных были ЭКГ-признаки ИБС. Средняя частота приступов стенокардии составила 22,5 £3,9 в неделю, что в 2 раза выше, чем во всей группе бальных стенокардией, находившихся иа учете. Из приведенных данных видно, что в отобранной нами группе оказались наиболее тяжелые больные ИБС. Очевидна необходимость проведения длительной контролируемой терапии среди этих больных, атак же среди других больных стенокардией, которые наблюдаются в районных поликлиниках.

Как же на самом деле обстоит дело с лечением больных стенокардией в поликлиниках?

II—2. Оценка состояния антиангинальной терапии, проводимой среди бальных стенокардией в двух поликлиниках.

Была проведена оценка состояния антиангинальной терапии при выкопл-ровке данных из 84 амбулаторных карт в 1-й поликлинике и 107 амбулаторных карт больных со стенокардией во 2-й поликлинике, в т. Ч. из амбулаторных карт 57

Рис.8

ЧАСТОТА ПРИСТУПОВ СТ (□) И ПРИЕМОВ НТГ (И) У 26 БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПЕРИОДА НАБЛЮДЕНИЯ.

К-ВО Присту- Прие-пов моа 1ПГ

20

10 -

1"

1

!

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ . ЭМПИРИЧЕСКИЙ 8,2 + 1,5 йед. ПОДБОР ПРЕПАРАТА • С ПОМОЩЬЮ ВЭМ 1,7 + 0,6 нед.

ГГ-1

ПЕРИОДЫ: 1 контрольный ПРОДОЛЖИТЕЛЬ- 2,0 НОСГЬ (в нед.):

2,0 1,2 С^^Х-вЗга

I лечебный 3,5+0,2

й

т

II контрольный 11,9 +2,0

1,15

1,5

Г3"!. Й^Я

II лечебный

14,8 + 2,3

Таблица 4.

Частота назначения (в %) поликлиническими врачами основных антиангинальных препаратов

в различных диспансерных группах.

Препараты 1-я поликлиника N=84 чел. 2-я поликлиника N»57 чел. Нуждающиеся в стационарном лечении

в 1-й и 2-й поликлиниках N=26 чел. в других поликлиниках N=100 чел.

I П I П I П I П

Сустак-мите 54 0 67 0 31 0 9 1

Сустак-форте 23 0 72* 26,У 38 21 50* 16*

Нитронг-мите 17 0 35* 0 0 0 9 2

Нитросорбид 6 6 23* 5,0 15 11 18 9

Верапамил 29 0 23 7,0 4 0 5 3

Нифедипин 13 0 49* 1,8 4 0 12 2

Пропраг.олол 21 0 84* 1,8 42* 11 36 15»

Кордарон 14 21 5,3 11 8 1 0

Интенкордин 49 — 9 — 23 — 0 —

Курантил 43 —: 47 — 15 — 1 —

I — обшая частота назначения препарата;

II — в т. ч. в достаточной дозе;

* — р<0,05 по сравнению с 1-й поликлиникой.

к» ьл

больных, наблюдавшихся непосредственно кардиологом. Кроме того, специально-му.анализу было подвергнуто лечение поликлиническими врачами представленных выше 26 больных, составивших группу медикаментозного вмешательства в ВНИЦПМ, а также данные о лечении 100 бальных стенокардией в различных других поликлиниках г. Москвы, которыебыли отобраны вВНИЦПМ для проведения активной интенсивной терапии в связи с наличием у них выраженного снижения переносимости физических нагрузок. Необходимо отметить, что вопрос об оценке достаточности того или иного лечения для конкретного бального является сложным. В основу проведенного нами анализа были положены рекомендации по минимальным эффективным суточным дозам основных аитиангинальных препаратов (В. И. Метелица, 1980), отразившие результаты ряда фармакодинамических исследований и согласующиеся е данными, полученными в настоящем исследовании (см. ниже).

Результаты проведенного анализа амбулаторных карт больньпе стенокардией, находившихся в двух поликлиниках на диспансерном учете, показали, что их лечение не можетбыть признано достаточно адекватным ( табл. 4). Так сустак мнте, являющийся для большинства бальных стенокардией неэффективным препаратом, назначался примерно половине больньпе. В то же время сустак-форте лишь в 26% случаев назначался в достаточных дозах во 2-й поликлинике, а в 1-й поликлинике лечение им в достаточных дозах вообще не производилось. Аналогичная ситуация отмечалась и в отношении одного из самых эффективных нитратов пролонгированного действия — изосорбида динитрат (нитросорбида). Как недостаточное может быть охарактеризовано и лечение другими наиболее широко применяемыми у больных стенокардией препаратами, хотя больные, наблюдавшиеся кар; диалогом во2-й поликлинике, .

получали несколько более интенсивное лечение, чем больные в 1-й

поликлинике.

Обращает внимание, что в группах наиболее тяжелых бсльных (26 и 100 человек) ситуация в отношении интенсивности проводимого, лечения была аналогична. Так, в группе из 100 больных, лечение вообще не назначалось поликлиническими врачами в 20% случаев,

26 больным, согласившимся на госпитализацию в условиях стационару была подобрана эффективная антианги нал ьная терапия, причем 6-ти больным с помощью парных ЮМ. Затем эффективность индивидуально подобранной терапии (два лечебных периода) была сопоставлена с результатами обычного лечения, назначаемого в поликлинике (два контрольных периода) (рис. 8).

Процесс подбора наиболее эффективной антиангинальной терапии в целом у20больных, у которых он проводился без применения острых фармакологических тестов (парных БЭМ^ продолжался, в среднем 8,2+1,5 недели. У 6 больных, у которых антнакгинальная терапия была подобрана с помощью велоэргометричес-ких тестов и оказалась эффективной при длительном лечении, процедура подбора терапии заняла в среднем 1,7 +0,6 недели, т. е. период подбора эффективной тера-пиибыл;. короче и более точным, чем при эмпирическом ее подборе(Р < 0,001).

Исследование продолжалось в общей сложности 53,2+3,7 недели. Контрольные и лечебные периоды чередовались между собой. В 1-м контрольном перивдг в амбулаторных условиях (2 нед.) у бс тьньгх отмечалось в среднем 22,5 +3,7 приступа стенокардии в неделю. В1 -м лечебном периоде с помощью индивидуально подобранной терапии удалось снизить частоту приступов стенокардии до 2,0+037 в неделю. Однако передача бальных на обычное диспансерное наблюдение врачей районных поликлиник (2-й контрольный период) привела к выраженному увеличению приступов стенокардии. Это не означало, что больные стали ре-

. зистентными I препаратам, т. к. во время 2-го лечебного периода удалось вновь добиться хорошего клинического эффекта.

. Таким образом, проведенный анализ выявил недостаточное применение врачами поликлиник современных антиангинальиья. препаратов в известных минимально эффктивных дозировках, что не позволяет в большинстве случаев рассчитывать на достаточно положительный Эффект лечебных мероприятий, проводимых участковыми врачами, а также кардиологом в условиях диспансерного наблюдения. Необходимо дальнейшее совершенствование знаний практических врачй и кардиологов в вопросах длительной медикаментозной профилактики. Следует подчеркнуть, что в работе врачей районных поликлиник существуют реальные трудности, связанные с объективными условиями работы поликлинических врачей. Полученные данныесвидетельствуюто необходимости внедрения в практику работы с бальными ИБС в поликлинике стандартных методов опроса и нагрузочных тестов на велоэргометре.

III. Оптимизация вторичной медикаментозной профилактики ИБС среди больных стенокардией с помощью мпияпилмип средств.

Как было показано выше, Сольные стенокардией, особенно при перенесенном ранее инфаркте миокарда или наличии изменений на ЭКГ, должны в связи с неблагоприятным прогнозом жизни подвергаться активной вторичной профилактике ИБС Длительное применение антиангинальных препаратов среди больных стенокардией в связи с ослаблением значимости традиционных факторов риска ИБС у больных ИБС мужчин среднего возраста (старше 55 лет) приобретает особенно большое значение. Вторичная профилактика ИБС— недостаточно изученная область превентивной кардиологии. Для медикаментозных профилактических вмешательств при вторичной профилактике обычно используют клинический опыт и клинические схемы применения лекарственных средств, только более продолжительное время. Однако известно, что результаты экспериментального изучения препаратов не всегда подтверждаются в клинических, относительно непродолжительных исследованиях. В такой же мере это может относиться и к сравнению данных клинических испытаний с возможными результатами длительного контролируемого применения медикаментозных средств с целью вторичной профилактики. В ходе длительной медикаментозной профилактики повторные фармакодина-мкческие исследования при проведении тестов с физической нагрузкой приобретают особое значение, т. к. позволяют объективизировать выраженность эффекта, его стабильность или, напротив, разе тие толерантности к препарату и т. д.

Ш—1. Применение метода парных ВЗМ для оценки эффекта __ антиангинальных препаратов.

/пвэм/

Метод парных ВЭМ состоите проведении в день исследования двух ЮМ: 1-й исходной до приема препарата н 2-й ВЭМ на предполагаемом максимуме его действия: через 1 час после приема нитратов, через 2 часа после приема аитагонистов кальция и бета-адреноблокаторов. Время нагрузки до появления приступа стенокардии интенсивностью 2 балла и/или депрессии сегмента ЭТ глубиной ^1,0 мм и продолжительностью 0,08 с от точки] определяется как «пороговое» (Тп0р)- Инди-видуальныйэффектпрепаратаопределяется поувеличениюТп0!) вовремя2-йВЭМ по сравнению с таковым при 1-й ВЭМ (бТаор), причем результаты обеих ЮМ оцениваются с использованием идентичных критериев определения порогового

уровня (рис. 9). Препарат считается эффективным прилТп^£120с:Этот критерий разработан с учетом возможных колебаний после приема плацебо (в пределах+25).-

0ЦЕПКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПАРНОЙ ВЭМ КОНТРОЛЬНАЯ ВЗМ ВЭМ ПОСЛЕ ПРИЕМА ПРЕПАРАТА

ИДЕНТИЧНАЯ (ТГ-1,0 мм •ДТ«Т-Т,«Э мин.

Рис.9

12 " 9 ' 6 " 3 "

Т,»5м«м.

»5Т,СТ

им 4

1,0 ♦ + _____+

0,5

•30

~г

60

~~I ВТ

90

12 9 6

3 1

Т,»8мин.

I

30

60

|5Т. СТ мм 2,0+4

_1,0+ 0.5 0.5 0

—Г~

90

ВТ

120

МИН.

Наоснованииопыта фармакодинамнческих исследований нами был разработан также критерий для определения сравнительной эффективности препаратов: ' один препарат считается эффективнее другого, если вызываемый им прирост продолжительности пороговой нагрузки (лТпор1) больше соответствующего показа-■ теля при применении сравниваемого препарата (лТпорЛ) на 60 с и более.

Таблица 5.

Результаты двух ПВЭМ с одинаковой дозой антианганального препарата, проводившихся у одних и тех же больных с интервалом в 1—2 нед(М+т)

Препарат л Интервал между двумя ПВЭМ, ДНИ лТтор, с

1-я ПВЭМ 2-я ПВЭМ

Плацебо 20 8,2 ±14 10+15 4+17

Нифедилин:

0,02 г 7 8,8+1,2 160+21 148+21

0,03 г 6 9,1+1,0 148+17 134+17

ПРОПРДНОЛОЛ

0.04 г 12 8,1+2,7 134+31 143+27

0.08 г„ 5 8,0+1,9 138+25 146+25

ИЗОСОРЕИДА ВШИ'ТРАТ

0,01 г 13 6,9+3,0 147+23 138+31

0,02 г 6 6,7 3,1 149+22 134+30

СУСТАК

0,0064г 12 8,2+2,1 154+15 142+15

0.0128 г 4 9,1+4,1 150+13 138+13

Данные, прсдставленныевтаблице 5, показывают, что воспроизводимость

результатов оценки эффективности разовых доз основных антиангинальных препаратов с помощью парных ЮМ вполне удовлетворительна

Задачи индивидуального выбора антиангинальной терапии с помощью сопоставления эффекта разовых доз эталонных препаратов из 3-х основных групп антиангинальных средств, оцененного с помощью объективного теста — метода парных ВЭМ, до настоящего времени не решались ни в нашей стране, ни за рубежом. Впервые разработанные методические подходы к решению этой задачи должны верифицироваться при длительном применении подобранной таким образом терапии.

При оценке эффекта регулярно принимаемого препарата, по данным парных ЮМ, препарат считалсяэффективным, если очередной прием его дозы вызывал на ожидаемом максимуме его действия прирост на 120 с продолжительности пороговой нагрузки по сравнению со средне-исходным уровнем. За такой уровень принимался средний показатель продолжительности 3-х пороговых нагрузок, проведенных исходно..

При оценке клинического эффекта препарата он считался частично эффективным, если вызывал редукцию приступов стенокардии хотя бы на 50%, полным эффектом считалось исчезновение всех приступов стенокардии.

III—2. Скрининг антиангинальных препаратов.

Очевидно, что индивидуальный выбор антиангинальной терапии с помощью объективных методов исследования, является основой для оптимизации медикаментозной вторичной профилактики ИБС Однако, поданным некоторых исследователей (Маггусова А. П. и соавт., 1981), амбулаторное лечение больных стенокардией, в основном, проводится без учета их индивидуальных особенностей. В настоящем исследовании предпринята попытха выбора терапии для больных стенокардией с помощью скрининга основных антиангинальных препаратов.

При проведении парных ЮМ с первыми дозами избранных эталонных препаратов во всех группах отмечалось увеличение средней продолжительности нагрузки как до момедтаназала приступа стенокардии, так и до появления депрессии сегмента ST>1,0 мм^редняя продолжительность пороговой нагрузки после приема 40 мг пропранолола была меньше, чем при приеме изосорбида динитрата и кифеднпнна. Эффективность всех изученных препаратов превышала таковую плацебо. Эффект разового приема 1-й дозы сустака существенно не отличался от эффекта представленных в таблице первых доз нифедипина и иэооорбида динитрата.

При индивидуальной оценке эффекта разовых доз препаратов с использованием в качестве критерия нг^ичия эффекта увеличение продолжительности пороговой нагрузки (¿Гпор ) на 120 с и более, наиболее часто оказывался эффективным также изосорбида диннтрат его 1-я доза была эффективна у 76,5% больных, 2-я доза дала прирост эффекта еще у 12,2% больных, эффект 1-Й или 2-й дозы отмечался у 89,7% больных. Другой препарат из группы нитратов— сустак оказался эффективным после приема 1-й дозы в 63,5%, а после приема обеих доз — 81,7% случаев. Нифедипин, примененный в 1-й и во 2-й дозах был эффективен я 70,4 и в 9,6% соответственно, суммарно — в 80,0% случаев. Обращает внимание, что у 1/3 больных не было эффекта пропранолола даже после приема второй дозы 80 мг (эффект 1-й дозы в 48,7% случаев, эффект 2-й дозы в 14,8%).

Согласно полученным данным все 3 препарата (нифедипин, пропранолол, изосорбида дкнитрат) у 54% больных оказались эффективными в ] -й и 2-йдозах В то же время у 12% больных определялся достаточный антиангинзльиый >ффскт лишь одного из этих препаратов. Еще приблизительно у 1/3 больных отмечался

эффект только двух из трех препаратов(нитратов — Нгаетатонистов кальция—АК, бстадрсноблокатороа —ББ). Толькоу 2,6% больных не отмечено эффекта ни одного из изучавшихся препаратов.

Таблица б.

Влияние первых разовых доз нифеднпина, изосорбида динитрата и пропранолола на продолжительность нагрузки'" до появления приступа стенокардии™ и депрессии сегмента(5Т(Л ЭТ), равной 1 мм или

более, у одних и тех же 110 больных н сустака у 33 батьных из той же группы.

Продолжительность нагрузки, сек.

до приема препарата в период ожидаемого максимума эффекта™ Р

Плацебо Начало стенокардии Появление|ЗТ 258 + 14 309+14 279+14 330+15 <0,05 <0,01

Нифедипин 0,02 Начало стенокардии Появление^! 255+10 297+11 382+15"» 417+13* <0,001 <0,001

Пропранолол 0,04 Начало стенокардии ПояалскифЗТ 250+9 296+10 336+14*** " 393+13+* ' <0,001 <0,001

Изосорбида динитрат 0,01 Начало стенокардии Появлекис^ЭТГ 255+10 290 + 10 374+14° * 439+13** <0,001 <0,001

Сустак 0,С064 Начало стенокардии Пояалсние^ГГ 261+17 283 +21 373+20* 408+21" <0,001 <0,001

• — Р < 0,05 с плацебо х — Р< 0,05 с кифедипином

* — Р<0,05 с иропранололом + — Р<0,05 с изосорбида динитратом

хх — через I час после изосорбида динитрата, сустака и плацебо; через 2 часа после ннфедипина и г/ропраколола.

ххх — по трехбальной оценке интенсивности приступа стенокардии соответствует одному баллу — возникновение приступов во время нагрузки.

Применение приведенного выше методического подхода позволило избрать наиболее эффективный для каждого конкретного больного препарат почти в 60% случаев. Чаще всего наиболее эффективными оказывались Н (изосорбида дин ц->ргт м сустак) — в 25% случаев, ББ иг АК оказывались наиболее эффективными в 20% и 14% случаев соответственно. У трети больных наиболее эффективный препарат не мог быть избран из-за приблизительно равной эффективности нескольких препаратов.

Представленные данные показывают, чтометод парных ВЭМ и ра сработанный методический подход позволяет классифицировать большую часть больных

стабильной стенокардией по кс чувствительности к основным, широко применяемым препаратам. Проведенное нами исследование показывает также, что метод парных ЮМ является надежным адекватным способом подбора длительной знти-ангинальной терапии. Очевидно, что надежность метода парных ВЭМ как теста для индивидуального подбора антиангннальных препаратов должна определяться эффективностью длительного применения этих препаратов.

Ill—3. Длительное применение антиангинальных препаратов

В соответствии с проведенным скринингом избранных эталонных препаратов больные, как было указано в методике, были разделены для курсового лечения в следующие группы: 1-я — больные с примущественной эффективностью нитратов — 41 человек, 2-я — с преимущественной эффективностью антагонистов кальция —44 человека, 3-я—с преимущественнойэффективностью бета-ад реноблокз-торов — 22 человека Всего в лечебную группу было включено 107 человек. У 3 человек оказались неэффективны все три эталонные препарата.

Специальному анализу были подвергнуты данные о подтверждземости результатов острого лекарственного теста при ВЭМ, проведенной на максимуме действия очередных доз препаратов, принимаемых в течение одного месяца. Этот срок был избран для указанного сравнения» связи с тем, чтовтечеиие 1 месяца доза, подобранная с помощью парных ЮМ, не изменялась. Кроме того более длительный срок для сопоставления обсуждаемых данных менее подходит, т. к. при этом более реально изменениефармакодинамики препарата, а также состояния больного. При лечении практически всеми препаратами сохранялся их антиангинальных эффект, достигнутый в остром тесте. Следует подчеркнуть, что метод парной ЮМ, применяемый для оценки индивидуального эффекта препаратов, позволяет изучить особенности их фармакодинамики. Например, сустак в 2 раза чаще (.> 20% случаев),чемтринитролонг(в8,9%случаев) вызывалуменьшениедТПор хотя быка 60 с по сравнению с острым тестом (Р < 0,01). Эта разница по-видимому, объясняется различием фармакодинамичееккх свойств препаратов, в связи с чем при регулярном применении эффективных доз сустака в большей степени развивается привыкание, чем при эпизодическом приеме тринитролонга. В настоящее время вопрос о возможном предотвращении возникновения толерантности х нитратам с помощью их прерывистого приема широко обсуждается в литературе (Parker J. О., Fung Н. L, 1984; Parker J. О., 1985; Thadani U.,1992). При регулярном приеме вера-памила у 8% больных отмечается прирост по сравнению с острым тестом продолжительности пороговой нагрузки на 5 мин. и более, причем в остром тесте такого прироста не было ни у одного больного. Напротив, почти у каждого 10-го больного, регулярно принимающего нифедипин, наблюдалось исчезновение эффекта, имевшего место при приемеразовой дозы. Неожиданным оказался также и тот факт, что при регулярном приеме нифедипина у 25% больных может возникнуть значительное увеличение прироста продолжительности пороговой нагрузки по сравнению с аналогичным показателем в остром тесте. В исследовании Flugelman М. (1986) также показана возможность «накопления эффекта» регулярно принимаемых доз нифедипина у ряда больных. Полученные нами данные могут свидетельствовать о разнонаправленном действии нифедипина на больных стенокардией, вызывая при длительном применении у одних больных ослабление эффекта, а у других—его увеличение. Следуетподчеркнуть, что такая неоднородность действия препарата у различных больных может быть выявлена лишь при индивидуальной оценке его эффективности, в то время как средие-групповые показатели продолжи! сльности пороговой нагрузки показываютлишьувелнчеиие перенос и мости больным и физической нагрузки.

_______ Таблица 7.

Эффективность монотерапии нндивидуальноподобранными дозами препаратов по клиническим данным и причинам выбывания.

Прсшрхщ Кол-во больных Супины доз» * лиц с коррекц ией ДОЗЫ Побочные явлении Выбывание Урежение приступов стенокардии на 50% через 1 и 3 месяца лечения

«конечная точка»

от лечении всего больных в% а т.ч. с полным исчезновением приступов

» 1

Ннфедншш 40 817+3,7 67 — 5.0 5,0 15,0 73-67 8-19

Верапамил 35 509+12,0 46 - 11.4 2,9 5,7 80-80 20-28

Сустек 38 41,4+5,0 52 - 5,2 5Д 13,0 71-87 8-7

Тринитролонг 37 6.5+0,3 25 4 5,4 5,4 0 89-96 24-16

Пропранолол 3—4р. 19 171+17 38 5 5,0 - 9 88-74 6-26

■Пропранолол 2р. 19 171+15 17 - - - 18,0 72-70 10-13

В табл. 7 показана'эффективность проведенного курсового лечения избранными препаратами по клиническим данным и причинам выбывания из исследования. Все препараты оказывали в представленных начальных дозах через 1 месяц и в увеличенных почти у половины больных дозах через 3 месяца выраженный антнангинальный эффект. Количество лиц с частичным антиангинальным аффектом через 3 месяца лечения колебалось от 67% (при лечении нифедипином) до 96% (при лечении тринитролонгом). Наибольшая частота полного исчезновения приступов стенокардии черезЗ мссяцалечения отмечалась при лечении верапами-лом и пропранололом (3-4- кратный прием), наименьшая—при лечении сустаком. Необходимо отметить, что при 2-х разово« приеме пропранолола полный эффект отмечался в 2 раза реже, чем приЗ—4 разовом приеме. Выбывание из исследования по разным причинам чаще всего имело местопри 2-х кратном приеме пропранолола и совсем отсутствовало при лечении тринитролонгом. Побочные явления отмечались примернов5%случаев, причем во времялечения верапам илом—вдвоечаще (нарушение А/В проводимости, брадикардия, артериальная гипотензия). В группах лечения все «конечные точки» (у 7 больных) были представлены только нефатальным инфарктом миокарда, частота которого составила 2,9—5,4%. В группе лечения пропранололом (сравнительно немногочисленной) случаев возникновения инфаркта миокарда отмечено не было.

К таблице 8 представлены данные об эффективности проведенных курсов лечения индивидуально подобранными дозами антиангинальных препаратов по результатам ВЭМ и показателям средне-групповой частоты приступов стенокардии. Видно, что через 1 иЗ месяцалечения отмечался достоверный прирост продолжительности пороговой нагрузки по сравнению с исходным уровнем, причем разницы между результатами лечения через 1 и 3 месяца практически не отмечалось. Заметим, что больные 3-х основных групп не отличались между собой по рандоми-зирующим признакам, что позволило нам сравнить их между собой по результатам лечения. При этом было выявлено явное преимущество тринитролонга перед другими препаратами. РезульгатыпроведеиныхВЭМ подтверждались и выраженным клиническим эффектом: отмечалось урежение приступов стенокардии в 3—4 раза; аналогичная закономерность была выя&тсна и в отношения частоты приемок нитроглицерина. Следует подчеркнуть, что назначение основных антиашчшальных препаратов в инлииндуально подобранных дозах позволяет добиться боне ныра-

Рис. 10 •

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРЕКРЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТИЛ И СТК В ТЕЧЕНИЕ 3-Х МЕСЯЦЕВ У ОДНИХ И ТЕХ ЖЕ 37 БОЛЬНЫХ.

ЛОЗА тринитролонг (ТНЛ) 6,5+0.29 7,6+0.9

(МГ/СУТ) суетах (СТК) 41,4 ±5,0 53,0+4.5

г с

1 ПОРОГ.

700 -

600 -500

400 1 300

200 -

100 -

30 л "¡15 §20 815

а с

2 10 1 5

д:

I

&

ш

г.

*

I: х.

и

Ш

1 плацебо

1-й день

2нед.

наличие ь Т^ПОс.: ; 1 88-75 (%лии)

1 мес.

89-78

I

3 мес. 90-77

1 щ 1 1

1 1

§

X *

Е

I

+ -г+ • + >

1

Отмена лечения

хД

Ш

Исходно

2 ни Д. плацебо

2 вед.

I мое. лечения

3 мае.

х — р<0,05 по сраь нию с негодным уровнем, + — р<0,05 по сравнению с плацебо, о — р<0,05 по сравнению с ТИЛ

О-ТНЛ

-СПС

Отмена лечения

х

-PlK.il

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРЕКРЕСТНОГО КУРСОВОГО ЛЕЧЕНИЯ Нф И Вп В ТЕЧЕНИЕ 3-Х МЕСЯЦЕВ У ОДНИХ И ТЕХЖЕ 32 БОЛЬНЫХ.

ДОЗА ВЕРАПАМИЛ (Вп) 309,0 +12,0 (мг/сут) НИФШШИН (Нф) 82,7 4 3.7

367,0 + 15,0 104,0 3 7,7

'(ЮРГ,' 600-

5(0 ■

'ЯГ

300

200 ' 100

й

* 25-

I 20

5 15 Б

1 10'

Г 5

г1^

I

X X

+ ч. + %

плоцеоо

ш

I

д

X X

* I*

Ж

1-й день

наличие Т ^120 е.: (% лиц)

2 нед. 70-74

1 мес. 72-79

ч

т

У>

тт

X

X +

1

к

7А

I

ш

3 мес. Отмена

7б_69 лечения

X

1

аяацебо 2 нед.

2 нед.

1 мес.

3 мес.

Отмена лечения

х — р<0,05 по сравнению с исходным уровнем, + — р <0,05 по сравнению с плацебо, о — р<0,05 при сравнении двух препаратов.

СИ-вп

ШШ-нф

женного клинического эффекта, чем в ряде других исследований, где подбор препарата с помощью объективных методов не осуществлялся, причем в эти исследования были включены менее тяжелые больные, если ориентироваться на исходное количество приступов стенокардии (Frishman W. et al., 1980; Muller M. et al., 1982; Subramanian B. W., 1982).

При сравнительном изучении действия препаратов особенно важна возможность сравнения их эффективности на одних и тех же больных. При перекрестном применении тринитролонга и сустака выявлен не только выраженный достоверный эффект обоих препаратов, но и явное преимущество тринитролонга перед сустаком (рис. 10). В частности, тринитролонг вызывал вовсе сроки лечения более высокие, чем сустак показатели продолжительности пороговой нагрузки. Аналогичная ситуация была выявлена и при индивидуальной оценке результатов ЮМ. Исходная частота приступов стенокардии перед началом лечения тринитролонгом и сустаком составила 23,3±2,5, а через 3 месяца 4,5.±0,7 и 6,2±1,1 (Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем).

Перекрестное курсовое применение верапамила и нифедипина среди 32 больных стенокардией позволило выявить выраженный клинический эффект обоих препаратов.Черезмесяцлечениячастотаприступов стенокардии снизиласьвЗ— 4 раза. К концу 3-го месяца лечения верапамклом частота приступов была достоверно ниже, чем при лечении ннфедипином (Р< 0,05) (рис. 11).

При проведении контрольных ВЭМ через 2 недели, 1 месяца отмечался несколько более выраженныйэффектнифедипина,ачерезЗ месяца аитиангиналь-ный эффект верапамила преобладал, хотя и недостоверно, над эффектом нифедипина, что связано нфэлько с кумулятивным эффектом верапамила, нон, по-видимому, с развитием привыкания к нифедипику. Указанное ослабление антиаиги-нального действия нифедипина впервые было связано с возможностью развития толерантности к этому препарату при анализе результатов кооперативной программы КИАП, проведенной отделом профилактической фармакологии (Рабочая груп-" па, 1987). Это предположение нашло подтверждение позднее в специальном исследовании (В. И. Метелица и соавт., 1990).

Пропранолол является эталонным препаратом группы бета-адреноблока-торов. Возможность двухразового приема препаратов этой группы в последнее время обсуждается в литературе (Thadani U., 1987; Aionow W., 1991). В нашем исследовании больные, у которых, по данным парных ВЭМ, пропранолол был наиболее эффективным препаратом, получали его в перекрестном порядке сначала 3—4 раза, затем 2 раза в день или наоборот. При 2-х разовом приеме подобранная с помощью парных ВЭМ суточная доза препарата была разделена на 2 приема. При обеих схемах приема пропранол^лаурежекие приступов стенокардии было достигнуто у 80% больных. Выражен клинический эффект подтверждался результатами ВЭМ. Однако при постоянной схеме приема пропранолола как во время максимального действия препарата, так и в конце действия очередной дозы, имелся выраженный статистически достоверный по сравнению с исходным уровнем прирост продолжительности пороговой нагрузки. При двухкратном приеме пропранолола в срок 2 месяца не отмечал ось достоверного прироста этого показателя в конце действия очередной дозы. В остальные сроки отмечалась эффективность применяемого прерывисто препарата через 2 и 12 часов после его приема. Таким образом 2-х разовый прйем даже больших доз пропранолола (до 120 мг х 2 раза) не обеспечивает, поданным тестов с физической нагрузкой, достаточно стабильного в течение дня антнангиналыгаго эффекта препарата при длительном его применении.

Как показал анал>и лечения, проводимого поликлиническими врачами, половине бальных стенокардией назначается комбинированная терапия антиамги-

1 Препарат N Доза (мг/сут) Т пороговое (с) приступы ^н нед.;

1 мес. 3 мес. Р Исходно (И) На максимуме эффекта препаратов Исходно (И) 1 мес. (I) 3 мес. (Ш) Р

1 мес. "(I) 3 мес. (Ш) Р

И-1 1-Ш И-1 И-Ш 1-Ш

|ц НФ 40 82,7 ±3,7 104,0 +7,7 • 309 +15 461 +25 451 +24 • * нд 24,5 +2,7 8,1 +1,4 6,7 ±13 • • НД

2)Вп 35 309 +12 367 +15 * 305 +13 457 ±26 485 +23 • • нд 21.4 +2,2 5,2 +14 3,1 +0,8 • * •

3)ТНЛ 37 64 +0,29 8,6 +0,92 • 288 +24 577 +29 596 ±36 • « нд 27,3 +34 6,7 +1,9 4,2 ±1Д * • нд

4) СПС 38 41,4 +5,0 53 +4,5 * 305 +24 495 +32 514 +30 * * нд 264 +3,6 8,2 +2,0 5,0 ±14 * * *

5)Пр 3-4 р. в день ' 19 171 +14 199 +25 * 326 ±17 519 +27 495 +32 • • нд 26,7 ±6Д 7,1 +1,3 4,4 +14 * т •

6)Пр 2 р. в день 19 171 +15 180 +26 * 334 +21 494 +25 501 +34 # * нд 324 . +94 8,4 +2,7 7,7 +2Д • • нд

р<0,05

1-2 нд нд нд ВД нд нд

1-3 нд <0,01 <0,01 нд нд нд

1-4 нд нд ад нд нд нд

1-5 нд нд нд нд яд яд

2-3 нд •¿0,01 -0,05 нд нд нд

2—4 ид нд нд НД нд нд

2-5 НД ■ НД нд нд ВД нд

3-4 яд нд нд ВД нд нд

3-5 нд нд <0,05 нд нд нд

4-5 НД нд нд нд нд нд

нальными препаратами. По окончании моиотералии нами было также проведено комбинированное назначение антиангинальных препаратов по ступенчатой схеме. К концу монотерапии многие больные палучалилрактически максимально переносимые ими дозы препаратов, которые назначались для достижения полного анти-ангинального эффекта Данные лечения 51 больного комбинацией препаратов показывают, что при присоединении второго препарата возникает недостоверное увеличение продолжительности пороговой нагрузки посравнению с монотерапией во всех группах, за исключением той, где проводилось лечение комбинацией вера-памила стриннтролонгом.ЧерезЗ месяца лечения этими препаратами был отмечен статистически значимый прирост продолжительности пороговой нагрузки (Р < 0,05) по сравнению с монотерапией. Однако у 4-х из 15 больных на фоне этого лечения возникли выраженные побочные явления (выраженное снижение АД), что требует осторожности ври комбинации этих препаратов (табл. 9).

Необходимо отметить, комбинированная аитиангинатьная терапия вызывала практически такой же клинический эффект, как и монотерапия. Была отмечена тенденция к увеличению количества лиц с полным исчезновением приступов при комбинированной терапии, но она была статистически недостоверной. Как указывалось выше, комбинированная терапия присоединялась к монотерапии, проводимой в достаточно высоких эффективных дозах, что возможно и обусловило отсутствие выраженного дополнительного эффекта, так как в исследование были включены наиболее тяжелые больные со стенокардией, у которых возможности терапии по-видимому, лимитируются сниженным коронарным резервом. Полученные данные показывают, что пол ипрагмазия, по-видимому, часто является неоправданной, особенно когда при леченнитяжелых больных со стенокардией не исчерпываются возможности монотерапии. Заметим, что в тех исследованиях, в которых был достигнут при лечении комбинацией препаратов больший, чем при ионотерапии, эффект применялись, в основном, относительно небольшие дозы препаратов (Сатиров А. М., 1985; Румянцев А. С., 1985; Dargie Н. et al., 1981; Lynch P. et al„ 1983).

Ill—4. Метод суточного мониторирования ЭКГ в оценке эффекта антиангинальных препаратов.

Для объективной оценки антиангинального и антиишемического эффекта препаратов, примененных для лечения стенокардии наряду с велоэргометрией, применялся метод суточного мониторирования ЭКГ.

При этом были разработаны специальные методические подходы, которые позволили выявить неизвестные ранее особенности влияния антиангинальных препаратов наэпизодыишемии миокарда. Повторныемониторировання,проводимые в условиях индивидуально подобранной идентичной двигательной активности больного#сугцественно повысили уровень воспроизводимости получаемых результатов (рис. 12). Кроме того, изучение естественной вариабельности количества болевых и безболевых эпизодов депрессии сегмента ST под влиянием плацебо послужило основой для разработки критериев индивидуальной оценки антиишемического эффекта препарата по данным суточного мониторирования ЭКГ; препарат может считаться эффективным, если вызываемое им снижение количества эпизодов депрессии сегмента ST равно, по меньшей мере,3 и/или снижение суммарной глубины этих эпизодов составляет 50% и более. Сопоставление результатов индивидуального анализа эффекта антиангинальных препаратов при применении суточного мониторирования ЭКГу 89 больных стенокардией с результатами опенки ихэффектаспомошыометода физических нагрузок позволило выявить достаточно нысокую чувстпительность (70,0%) и специфичность (88,9%) метода суточного

Сравнение эффективности монотерапии и комбинированной терапии основными антиангинальными препаратами у больных стенокардией

Таблица 9

Кол-во бальных Т * пор. исходная, сек. Монотерапия Комбинации препаратоЕ

препарат, доза, мг/сут ЛТпор.,сек. препарат, доза, мг/сут & ТПор, сек.

1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес.

Вп+ТНЛ 15 309 +25 Вп 309+12 367+15 157+17 185+24 Вп 367+15 ТНЛ 64+1,0 205+31 293 ±28

ТНЛ + Пр 14 321 +19 ТНЛ 6,5+0,8 8,1+0,9 278+19 291+23 ТНЛ 8,1 +0,9 Пр 164+12 309+24 311+36

СТК+Вп 6 304 +23 СПС 41,4+5,0 53,0+4 ^ 179+32 207+29 СГК 53,0+4,5 Вп 310,0+11 201+16 241+19

Нф + Пр 7 323 +22 Нф 82,7+3,7 104,7+7,7 163+29 175+17 Нф 104+7,7 Пр 169+12 206+45 280+37

Нф+СПС 9 298 +25 ' Нф 78,6+4,1 85,9+6,4 198+24 206+31 Нф 85,9+6,4 СТК 41,0+1,7 211+25 242+17

Всего: 51 чел. I 1

Примечание:

Вп — верапамил, ТНЛ — тринитролонг, Пр — пропранолол, СГК — сустак, Нф — нифедипш:.

45 го

Рва 12

ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА ЭПИЗОДОВ ИШЕМИИ МИОКАРДА (БЭиББЭ »ST) ВО ВРЕМЯ ПОВТОРНОГО СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ (РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЯ У 44 БОЛЬНЫХ В%)

»+» — увеличение числа &ST, ДИНАМИКА ЧИСЛА JST

— уменьшекиечисла IST, <о» — полное совпадение числа } ST.

5Э — бояезые эпизоды, ББЭ — беэболевке эпизоды.

Рис.13

ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА (Д) БОЛЕВЫХ ЭПИЗОДОВ (БЭ)1 БЕЗБОЛЕВЫХ ЭПИЗОДОВ (ББЭ) »БТ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ

ЛЕЧЕНИИ АНТИАНГИНАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ (+) ИЛИ ОТСУТСТВИЯ (-) ЭФФЕКТА ПОДАННЫМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ.

Д

и-

0-

& -1 -

е

§ -2"

*

Г3"

-4 _

-5 ~

тнл

д

+ 2-

о И

¡г

'-2 -3

4.3

2.0

МЧИ

стк

ГШ

3.7

г.*.!

Ш

2.6

Ш

шш

Т'-

2.5

X

ЭКГ — М ~ 24: (+)

Нф

Вп

5.2

I *

ЭКГ-М-24; (-) *

т

1.4

т

о.;

Пр

* — р <0,05 по сравнению с исходным уровнем, + —р<0,05 госравнению с плацебо.

МЧИ — малое число наблюдений без эффекта (N=3) СЦ~ЙЭ|5Т ИИ-ББЭ »БТ Примечание: обозначения препаратов см. таблицу 9.

мониторирования ЭКГу больных стабильной стенокардией.

Больные с неэффективностью проводимой терапии по данным суточного мониторирования ЭКГ составляют при лечении тринитролонгом —14%, сустаком — 53%, нифедипином —39%, верапамнлом — 44% и пропранолсшом — 56%. Как показывают данные, представленные на рисунке 13, у больных с эффективным лечением нитраты и бета-адреноблокзтор достоверно снижает число болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, а антогоиисты кальция—только болевых. В случае неэффективности, по данным суточного мониторирования ЭКГ, регулярного лечения нитратами и антагонистами кальция отмечается увеличение (или появление) количества безболевых эпизодов ишемии миокарда. Сустак, нифедипин и верапамил при длительном применении вызывают, наряду с существенным уменьшением количества болевых эпизодов депрессии сегмента ST, достоверное увеличение числа безболевых эпизодов ишемии. Всвязи с высокой эффективностью тринитролонга в группе неэффективности лечения было слишком мало наблюдений для оценки препарата в обсуждаемом плане.

Особенно важно отметить, что примерно у каждого 4-го больного, находившегося на регулярном лечении нифедипином, верапамнлом, сустаком и пропрано-лолом, эффект которых был положительным не только по клиническим данным, но нпорезультатамтестовсфнзической нагрузкой,суточноемонлторированнеЭКГне выявило выраженного антиангинального или антиишемического эффекта. Вмно-гоцентровом американском исследовании, выполненном иа многочисленной группе больных стенокардией (Cohn et а!., 1978), также было выявлено меньшее, но недостоверно, влияние аифедипина на безболевые эпизоды ишемии миокарда, чем на болевые. Следует подчеркнуть, что применение разработанных подходов к оценке влияния антиангинальных препаратов на эпизоды ишемни миокарда, позволило поставить под сомнение общепринятое представление о примерно одинаковом действии нитратов пролонгированного действия и антагонистов кальция на болевые ибезболевыеэпкзоды ишемкк миокарда (Fox 1С, 1987; Arnim Т, Erath А, 1988).

IQ — 5. Влияние антнангинальной терапии на прогноз жизни больных стенокардией и возникновение инфаркта миокарда

В таблице 10 представлены данные о «конечных точках» среди 176 больных стенокардией, хоторые составили около 80% от всех включенных в исследование бальных за один год наблюдения в лечебной и контрольных группахв Москве, Таллинне и Томске.

Таблица 10.

«Конечные точки» за год наблюдения (N» 176 чел.)

Лечебная группа Контрольная группа

кол-во больных •конечные точки» (в%) кол-во больных «конечные точки» (в%)

всего в т.ч. смертность от ИБС всего в т.ч. смертность сгг ИБС

ВНИЦПМ МЗРФ 85 10,5 — 21 19,0 4,8

Другие центры 47 8,5 4,2 23 26,1 13,0

Всего 132 9,8* 44 9,1

* — р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

В лечебнсЛ группе за пдаодп!абпкдення_аа£«гис1р(ровсшо всего ^"конечных точек»—9,8%, втом числе 2 случая смерти от ИБС—1,5%Гчто было достоверно ниже соответствующих показателей в контрольной группе — 22,7% и 9,1% (Р<0,05). Всего в обеих группах, лечебной и контрольной, зерегистрировано 23 «конечных точки», в том числе 6 случаев смерти от ИБС. Других причин смерти в исследовании отмечено не было. Представленные данные показывают, что индивидуальный выбор.препарата с помощью объективного метода оценки его эффекта, а также осуществление длительной контролируемой антиангинальной терапии позволяет не тать ко уменьшить осложнения ИБС у больных стенокардией, но и улучшить прогноз их жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном исследовании выявлена необходимость дифференцированного подхода к проведению вторичной профилактики ИБС среди больных стенокардией на популяцнонном уровне. Обоснована также необходимость выделения группы особенно высокого риска мужчины 50—54 лет со стенокардией и/или ЭКГ-изменениями, свойственными ИБС. Показано, что среди этих больных проведение вторичной профилактики должно осуществляться по специально разработанной программе, в которой основное значение имеет длительная интенсивная антиангинальная терапия.

Разработаны методические подходы к оптимизации длительной антиангинальной терапии. Представлен системный подход к объективной оценке с помощью современных методов эффективности разовых и длительно применяемых доз основных антнангннальиых препаратов, что позволяетвыявнтьважныефарма-кодинамичесхис свойства широко применяемых препаратов и определить место новых лекарственных средств в антиангинальной терапии. Анализ результатов первого в нашей стране длительного изучения нового отечественного препарата тринитролонга позволил установить явное преимущество этого препарата перед сустаком. Выявлена разнонаправленная динамика антиангинального эффекта при курсовом применении эффективных доз двух основных препаратов из группы антагонистоа кальция — нифедипина и верапамчла; ослабление эффекта нифедипина, по-видимому, вследствие привыкания к нему и увеличение эффекта верапа-мнла в связи со способностью препарата к кумуляции. •

С помощью метода индивидуальной оценки результатов повторных суточных мониторирований ЭКГ при идентичной двигательной активности выявлена неизвестная ранее способность сустака, нифедипина и верапамила вызывать при лечении неэффективными дозами достоверное увеличение числа безболевых эпизодов ишемии миокарда у ряда больных стенокардией напряжения.

П роведенное исследование демонстрирует возможности оптимизации вторичной профилактики сред:) больных стенокардией при индивидуальном выборе ипгиан.ниальиой терапии и последующем контроле за ее эффективностью с помощью разработанного комплексного подхода, что позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта, повысить безопасность проводимого лечения и улучшить прогноз жизни больных.

выводы

1. В 7-летнем проспективном исследовании среди мужского неорганизованного населении 50—59 лет изучено естественное течение ИБС, стенокардии: частота выявления новых случаев ИБС составила 17,6%, стенокардии — 9,2%; общая смертность у больных стенокардией почтя в 2 раза, а смертность от ИБС — в 3 раза выше чем в популяции.

2. В соответствии со .стратегией высокого риска» обоснована необходимость дифференцированного подхода на популяуционном уровне к проведению вторичной профилактики среди больных стенокардией. У больных стенокардией 50—54 лет с инфарктом миокарда в прошлом и/или изменениями на ЭКГ общая смертность в 7,1 раза, а смертность от ИБС в 17,6 раз выше, чем соответствующие показатели среди здоровых лнцтого же возраста, что требует проведения активной профилактики по специальной программе, включающей длительную антианги-иальную терапию.

3. Среди больных стенокардией с наличием лишь одного из основных факторов риска ИБС, смертность от ИБС в 4,5 раза выше, чем при отсутствии этих факторов, причем в 2/3 случаев единственный фактор риска представлен нарушенной толерантностью к углеводам пли привычкой к курению, что доказывает перспективность активной пропаганды «здорового образа жизни» среди этих больных.

4. Применение объективных критериев оценки лечения больных стенокардией в районных поликлиниках позволило охарактеризовать его как недостаточно интенсивное и регулярное. Выявлено также недостаточное качество диагностики стенокардии среди диспансерных больных, состоящих на учете в связи с наличием ИБС.

5. Моиотерапия, избранная с помощью метода парных велоэргометрий, позволяет в течение 6-ти месяцев снизить частоту приступов у больных стенокардией П—Ш функциональных классов вЗ—4 раза и достоверно увеличить продолжительность пороговой нагрузки по сравнению с исходным уровнем и эффектом плацебо.

6. Проведение рандомизированного перекрестного курсового лечения избранными препаратами позволило установить: в группе нитратов — большую эффективность тринитролонга (буккальной формы 1ПТ) по сравнению с сустаком (пероральной микрогранулировапной формой НТГ); в группе антагонистов кальция — разнонаправленную тенденцию динамики антлангннального эффекта вера-памкла и нифедипина, а именно возможность развития привыкания к ннфедипипу и наличие кумулятивного эффекта верапамнла; в группе В-адреноблокаторов — отсутствие стабильного антиан шкального эффекта пропранолола в течение 3 месяцев при двухразовом приеме, в отличие от эффекта при 3—4 разовом приеме препарата

7. По сравнению с монотерапией индивидуально подобранными дозами эталонных препаратов из 3-х основных групп, осуществленной в условиях объективного контроля за эффектом с помощью велоэргометрий, комбинированная терапия теми Же препаратами не приводила в ботьшинстве случаев х достоверному увеличению действия этих препаратов какпо клиничесхим данным, так и по результатам повторных велоэргометрий.

8. Разработанный метод индивидуальной оценки эффективности антианги-нальных препаратов с помощью повторных суточных мониторнрований ЭКГ при идентичной двигательной активности позволил установить, что у больных с эффективным, по данным суточного мониторирования ЭКГ, лечением нитраты и бета-

адреноблокятор достоверно снижают число болевых и безболеаых эпизодов ишемии миокарда, а антагонисты кальция—только болевых; у больных с неэффектиа-н ым лечением сустак, нифедипнн н всраламнл вызывают достоверное увеличение числа безболевых эпизодов.

9. Индивидуальный выбор антиангмнальйых препаратов с помощью парных ВЭМ для длительного применения у больных со стенокардией и последующий контроль за эффективностью антиангинальной терапии с помощью объективной оценки лечения (ЮМ,суточносЭКГ-мониторирование при индивидуально подобранной идентичной двигательной активности) позволяет достигнуть более выраженного клинического эффекта, повысить безопасность лечения и улучшить прогноз жизни больных стенокардией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

I.0 распространении ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии среди мужчин в возрасте 50—59 лет. Тр. XX год. научной сессии института кардиологии им. АМН СССР,М., Медицина, 1970 г. (в соавт Метелица а "I., Царфис Т. П., Александров А. А, Илюшина И. П., Свердлова П. С.).

2. Оценка прогноза жизни больных ишемической болезнью сердца, выявленных при массовом обследовании населения. Кардиология, 1977,8, с. 32—42. (в соавт. Метелица В. И., Жуков В. И., Островская Т. П.).

З.Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний. Советско-немецкая монография под ред. чл. кор. АМ Н СССР И. К. Шхвацабая, д. м. н. В. И. Метелица (СССР), профессора Андерса, д. м. и. 3. Бетнга (ЭДР), М., 1977, с. 1—368. (в соавт. Метелица В. И., МазурН. А., Островская Т. П., Александров А А,Сапожников И. И., Илюшина И. П., Докучаева Е. А, Пикскер И. Ш, Чубукова А Л.,Бетиг 3., Шнайдер И., Барт В., Кнаппе И.).

4. Многолетнее проспективное исследование ишемической болезни сердца среди выборочного мужского населения одного из районов г. Москвы. Сравнение данных повторных обследований избранной популяции через 6,5 лет. Кардиология, 1981,9, с. 95—99. (в соавт. Чубукова А Л., Островская Т. П., Илюшина И. П., Александров А А, Докучаева Е. А, Сапожников И. И.. Щепкин В. В., Метелица В. И.4

5. Оценка факторов риска ишемической болезни сердца в отношек и смертности. Кардиология, 1982,1,с. 71—75. (в соавт. Метелица В. И., ОстровскаяТ. П., Жуков В. Н., Илюшина И. П., Чубукова А Л.).

6. Факторы риска ишемической болезни сердца в прюспективном эпидемиологическом исследовании среди мужчин 50—59 лет в Бауманском районе г. Москвы. Тезисы XVIII Всесоюзного съезда терапевтов, ч. 1, М., 1981, с. 420. (в соавт. Метелица В. И., Чубукова А Л., Островская Т. П, Жуков В. Н., Илюшина И. П, Докучаева Е. А, Щепкин В. В.).

7. Новые случаи ишемической болезни сердца н динамика ее различных форм при многолетнем проспективном исследовании среди мужчин 50—59 лет. Кардиология, 1982, 2, с. 103—107. (в соавт. Метелица В. И., Островская Т. П., Чубукова А Л., Жуков В. Н., Докучаева Е. А, Илюшина И. П., Щепкин В. В, Лакутин О. В, Александров А А, Сапожников И. И.).

8. Основные результаты многолетнего проспективного наблюдения за мужской популяцией. Кардиология, 1983,6, с. 85—90. (в соавт. Метелица В. И., Островская Т. П., Чубукова А Л., Илюшина И. П., Жуков а Н., Щепкин В. В, Сумароков А Б.).

9. Оценка стабильности и прогностической значимости выявления некотг*-рых факторов риска ишемической болезни у мужчин 50—59 лет. Кардиология, 1984, 4, с. 70—75.Св соавт. Метелица а И., Чубукова А Л., Островская Т. П., Илюшина И. П., Александров А А, Жуков В. Н.).

10. Медикаментозная! профилактика ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии: проблемы, методические вопросы, новые подходы. В кн.: «Новоев кардиологии» под ред. Е. И. Чазова, М., 1935, с. 69—73. (в соавт. Метелица В. И., Пиотровский В. К., Островская Т. П., Постольннков С Ф., Рябоконь О. С).

II. Место длительного медикаментозного лечения во вторичной профилактике ишемической болезни сердца. Тез. докладов Международной конф. по профилактической кардиологии, М., 1985, с. 28. (в соавт. Метелица В. И, Марцевич С. Ю., Сластникова И. Д., Шакарова С. III., Бочкарсва Е. В.).

12 Нитраты при ишемнческой ббяёэни~сердцаиашцсим^ть эффекта от шоеоСм введения и дозы препарата Кардиология, 1985,11, с119—120.(в соавт.—. Метелица В. И., Марцевич С. Ю., Пиотровский В. К).

13. Применение нагрузочных тестов при назначении антнангинальных препаратов и контроле за их эффективностью. Методические рекомендации, М., 1985. (в соавт. Оганов Р. Г., Метелица В. И., Марцевич С. Ю.)

14 Характеристика больных ИБС, состоящих на диспансерном учете в районной поликлинике, и оценка состояния антиангиналыюй терапии, проводимой в условиях диспансерного наблюдения. Бюлл. ВКНЦ АМН СССР, 1985, 1, с. 95—100. (в соаат. Бехбудова Д. А, Островская Т. П., Бочкарева Е. В., Урумбаев Р. К., Нмсоди н В. А).

15. Методические подходы к оценке эффективности антнангинальных препаратов у больных со стенокардией с помощью парных велоэргометрических нагрузок. Кардиология, 1985,3, с. 35—40. (в соавт. Бочкарева Е. В., Марцевич С. Ю., (Макарова С. Ш., Выгодин В. А).

16. Антиангинальные средства в медикаментозной профилактике. Обзор в кн «Медикаментозная профилактика ишемнческой болезни сердца и артериальной гмпергензин», М., 1985, с. 4—19. (в соавт. Марцевич С Ю., Бочкарева Е. В.).

17. Кооперативное исследование по длительному применению антнангинальных препаратов (методические вопросы). Кардиология, 1985, 9, с. 67—71. (в соавг. Метелица В. И., Пиотровский В. 1С, Марцевич С. Ю., РябоконьО. С., Бочкарева Е. В., ШакароваС. Ш., СластниковаИ. Д.).

18. A Cooperative Programme of the assessment of the effectiveness of Antianginal Dreegs for Secondary prevention of Coronary Heart Disease. «CVD Epidem. New* letter», 1985,38,p.l6. (Working Group CoordinatoryCommitte)

19. Диспансеризация больных ишемнческой болезнью сердца Сое, мед., 1986,1, с. 57—62. (в соавт. Бехбудова Д. А, Бочкарева Е. В., Урумбаев Р. К.).

20. Диспансеризация больных ИБС и вторичная профилактика антнанги-МШ1Ы1ЫМИ средствами в районной поликлинике Научно-практичсская конф. •Профилактика артериальной и ишемнческойболезни сердца»,г.Чебоксары, 1986, p. 10. (в соавт. Бехбудова Д. А, Бочкарева Е. В., Урумбаев Р. К.).

21. Новые подходы к фармакодинамическим исследованиям антнангинальных препаратов. Фарм. и токсикология, 1986,6, с.56—60. (в соавт. Метелица В. И., Марцевич С. Ю., Сластников« И. Д., РябоконьО. С., БочкареваЕ. В., Урумбаев Р. К).

22. Диспансеризация кардиологических бальных и антиангинальные средства Тез. докладов респ. научн. конф. Киевского Нни кардиологии им. Н. Д. Стра-жсско, 1986, с. 102—103. (в соавт. Метелица В. И., Марцевич С Ю., Бочкарева Е. В.,

Бехбудова Д. А).

23. Стенокардия как прогностически неблагоприятный фактор. Кардиология, 1987, 1, с. 38—42. (в соавт. Метелица В. И., Островская Т. П., Жуков В. Н.).

24 Методы объективизации антианпшального эффекта препаратов при -фармаколииамических исследованиях. 7 th lut Conf. din. Phar macol, CMFA Countries I'luen, Abstr, 1987, p. 25. (в соавт. Метелица В. И., Сластникова И. Д, Марцевич С. К)., Г-очкареня Е. В., Пиотровский В. К).

2.S. Оценка эффективности вералам>ыа и нифидепина при длительном Г1».»(мснении в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС. Кардиология, 1987, № 1, с. 50-54. (Рабочая группа КИАП.).

26, Кооперативная программа по изучению антнангинальных препаратов ; iH дчктельиом прнменекмн (КИАП). Выбор и результаты монотсрапии. CVD I Ne»-ile!ter,19S7,42,c. 13—14. (Рабочая группа КИАП)

27. Сравнительная оценка эффективности индивидуально подобранных j»oi тринитролона, сустака и шп^юдерма при длительном применении у бальных со стенокардией. Кардиология, 1987, № 11, с. 73—77. (Рабочая группа КИАП.)

28. Методические подходы к оценке эффективности антиишемического эффекта аш-ианпшальных препаратов у больных стенокардией с помощью суточного ЭКГ — мониторирования. Кардиология, 1988, 12. (в соавт. Meix-лнца В. И., Водопьянова Р. С., Рябоконь О. С., Бочкарева Е. В., Урумбаев Р. 1С, Сластникопа И. Д.,Выгодик В. А.).

29. Индивидуальный выбор и ступенчатая схема назначения антиангиналь-ных препаратов при диспансеризациибольных со стабильной стенокардией напряжения. Метод, рекомендации, Москва, 1987. (в соавт. Оганов Р. Г., Метелица В. И., Бочкарева Е. В.,Урумбаев Р. К.. БехбудоваД. А., Марцевич С. Ю, Пиотровский В. К., Румянцев Д. О., ШакароваС. Ш.).

30. Больные стенокардией — группа высокого риска. В кн.: «Профнлактн -ческая фармакология в кардиологии», М. Медицина, 1988, с. 33—40. (в соавт. Метелица В. И.).

31. Выбор антианганаяьных средств и контроль за их эффектом. Там же с. 131—143. (в соавт. Метелица В. И., Марцевич С. Ю., Бочкарева Е. В., Сласти и к on а И. Д.).

32. Диагноз стенокардии при диспансеризации больных в поликлинике и обоснованность назначения внтианпшальиых средств. Там же, с. 165—179. (в соалт. Бехбудова Д. А, Метелица В. И.).

33. Кооперативная программа длительного изучения эффективности аити-ангинальных препаратов (КИАП). В кн.: «Профилактическая фармакология в кардиологии», 1988, с. 179—186. (Рабочая группа КИАП).

34.Монотерапия больных стенокардией индивидуально подобр шнмми дозами нитратов пролонгированного действня.Тер. архив, 1988,8, с. 17—21. (Рабочая группа КИАП).

35. Влияние тринитролонга и сустака на эпизоды ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией по данным суточного мониторирования ЭКГ. Тез. докл. Всесоюзного симпозиума: «Мнопофакторная профилактика ИБС», ч. 2. Томск, 1989, с. 179—180. (в соавт. Водопьянова Р. С., Метелица В. И., Бочкарева Е. В.).

36. Оценка эффективности курсового применения верапамилаинифедипи-нау больных стабильной стенокардией напряжения с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Тер.архив, 1989,9,с. 65—68.(в соавт. МетелицаВ, И., Водопьянова Р. С., Бочкарева Е. В., Урумбаев Р. К.).

37. Оценка эффективности курсового применения нкфедипина и верапа-мила с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ. Тез. V Республиканской конференции кардиологов Эстонии. Таллинн, 1989, с. 14—15, (в соавт. Водопьянова Р. С, Метелица В. И, Бочкарева £. В.).

38. Медикаментозная профилактика ИБС и Фр; благоприятное и нежелательное воздействие.Тез. доклада 7-го Международного симпозиума по атерос кле-розу. г. Кошицы, 1989, р. 21. (в соавт. Метелица В. И., Перова И. В., Островская 'Г. П., Филатова Н. П., Новиков Н. В., Илюшина И. П., Марцевич С. Ю.).

39. Современные подходы к длительной антиангиналыюй терапии. Тезисы I Пленум? Всес. общества терапевтов, г. Калининград, 1988, с. 16—17. (п соавт.

Метелица В. И., Бочкарева Е. В., Марцевич С. Ю., С^чпшкова И. Д., Пиотровский В. К., Рабочая группа КИАП).

40. Сравнительные изучения различных схем применения прспранатна у больных стенокарлией (кооперативное исследования). Кардиология, 1989, 2, с.

38-42. (Рабочая группа КИЛИ). —-—----------------

41. Методические подходы % проведению скрининга основных антиамги---

нальных препаратов. Тез. V Респуб. конф. кардиологов Эстонии, г. Таллинн, 1989, с. 41-42.

42. Нифедипин и верапамил в лечении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни. Бюлл.ВКНЦ АМН СССР, 1989,2, с. 113— 118. (в соавт. Метелица В. И., Сластннкова И. Д., Марцевич С. К)., Пиотровский В. К., Румянцев Д. О., Бочкарева Е. В.).

43. Cooperative Project on the Effectiveness of Antianginal Drugs: Main Results. CVD Newsletters o., 1988,44,60—61. (Working Group).

44. The Long.-Term Drug Treatment of Patients with Coronary Heart Disease and Arterial Hypertension. In: «Preventive Cardiology» Ed./Chasov, R. Ogancw, Madison, 1989, p. 227—295. (в соавт. Metelitsa V. I., Oganov R. G., Ostrovskaya T. P., Martsevich S. Yu., Piotrovskii V. K., Bl agodatski S. V., Bochkareva E V, Filatova N. P., Rumyantsev D. O, Novikov A. V., Urumbaev R. K., Slatnikova I. D., Iluschina I. P.). '

45. Screening of antianginal drugs by means of paired bicycle ergometer tests. Abstr. 3rd international conference on Non-invasive cardiology Tel-Aviv, 1990, p. 25. (в соавт. OganovIL G., Metelitsa V.I., Bochkareva E. V"., Cooperative StudyWorking Group).

46. Serening of the main antianginal drugs for choice of the most effective treatment of angina pectoris. Philippine J. Cardiol, 1990, v.XIX, N1, Suppl. (XI world Congress of Cardiology), (в соавт. Metelitsa V. I.,'■ " ', Martsevich S.Yu., Bochkareva E. V.).

47. Second cooperative Project on the Lcngterm Controlled Study of antianginal Drugs in the USSR. CVD Newsletters, 1989, 45, p 60—61. (Study Working Group).

48. Paired Bicycle test Screening of antianginal drugs. Cooperative study. XIV Symposium Clinical Pharmacology and Therapeutics Berlin, GDR, 1989, p. 21. (в соавт. Metelitsa V. I., Bochkareva E. V. and Cooperative Study Working Group).

49. Комбинация антиангинальных препаратов у больных стенокардией (научный обзор). Кардиология, 1991, № 9, с. 80—84. (в соавт. Кукушкин С. К.).

50. The effect of three main antianginal groups of dtugs of paiful and silent myocardial isehacmia episodes. Abstr. Second international workshop on new trends in cardiovascular therapy and technology Italy, Genoa, 1991. (в соавт. Metelitsa V. I., Vodo-pianova R. S., Bochkareva В. V.)

51. Оценка эффективности курсового применения различных форм нитратов пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией с помощью повторных суточных мониторировяний ЭКГ. Тер. Архив, 1991,9, с. 36—40. (всоавт. Метелица В. И., Водопьянова Р. С., Бочкарева Е В.).

52. Индивидуальный выбор аятнангинальных препаратов с помощью парных ВЭМ-тестов у больных стенокардии. Тер. архив, 1992, NS 9, с. 35—39. (в соавт. Метелица В. И., Бочкарева Е. В).