Возможности объемной эхографии в пренатальной идентификации наследственных синдромов

Плотко, Игорь Святославович

Диссертации по медицине → Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Возможности объемной эхографии в пренатальной идентификации наследственных синдромов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Плотко, Игорь Святославович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности объемной эхографии в пренатальной идентификации наследственных синдромов

На правах рукописи

004*11»-'-'

плотко

ИГОРЬ СВЯТОСЛАВОВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ ОБЪЕМНОЙ ЭХОГРАФИИ В ПРЕНАТАЛЫЮЙ ИДЕНТИФИКАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 2010

Москва - 2010 г.

004611835

Работа выполнена на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор М.В. МЕДВЕДЕВ

доктор медицинских наук, профессор Н.В. НУДНОВ

доктор медицинских наук профессор Н.Ф. БЕРЕСТЕНЬ

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится « » октября 2010 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.120.01 при ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России» по адресу: 325371 Москва, Волоколамское шоссе, дом 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» (123182 Москва, Волоколамское шоссе, дом 30) Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е.С. Кипарисова

Общая характеристика работы Актуальность исследования. Наследственные синдромы - группа гетерогенных по этиологии заболеваний в структуре врожденных аномалий развития человека. Они являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с их распространенностью в популяции, риском возникновения в любой социальной и этнической группе, сложностью или отсутствием лечебно-реабилитационных мероприятий, экономическим ущербом, наносимым государству, влиянием на демографические показатели (О.В. Шарапова, A.A. Баранов, 2005). Их частота составляет 1:250 новорожденных и примерно половина нозологических форм наследственных синдромов не зависимо от этиологии сопровождается множественными врожденными пороками развития (Е.Г. Ильина, 2005). В большинстве случаев такие синдромы имеют неблагоприятный жизненный прогноз для пациента или ставят сложные задачи перед специалистами разного профиля (в зависимости от поражения конкретной системы органов) в определении путей и возможностей лечебно-реабилитационных мероприятий. При оценке и прогнозе качества жизни необходимо учитывать высокий риск умственной отсталости для многих нозологических форм в этой группе заболеваний. В связи с этим актуальным является установление конкретной нозологической формы синдрома. Без этого невозможно проведение адекватного медико-генетического консультирования семьи: оценки жизненного прогноза, прогнозирование качества жизни, определения генетического риска для родственников пациента (пробанда), определение методов профилактики и своевременной диагностики заболевания (В.В. Красильников, 2007).

беременности и свыше 50% - в первом триместре беременности (М.В. Медведев, 2007). Не стало исключением повышение эффективности пренатальной ультразвуковой диагностики наследственных синдромов, преимущественно сопровождающихся множественными пороками развития. Однако существенные сложности представляет нозологическая идентификация синдромов, фенотипы которых представлены комплексами микроаномалий, прежде всего специфическими лицевыми дизморфиями. Революцией в пренатальной ультразвуковой диагностике явилось появление объемной эхографии, которая в настоящее время стала реальностью во всех крупных клиниках, занимающихся обследованием плода. Объемная эхография, обладая такими качествами как неинвазивность, безопасность и возможность многократного применения у одной пациентки, имеет высокую информативность в изучении анатомии плода (Е. Merz, 2007; M.B. Медведев, 2007; К.Ф. Юсупов, 2009). Тщательное изучение патологического фенотипа плода с использованием объемной эхографии, знание принципов медико-генетического консультирования и диагностических алгоритмов открывает новые возможности в пренатальной диагностике наследственных синдромов. В тоже время остаются неразработанными диагностические критерии большинства синдромов, а также не уточнены реальные возможности объемной эхографии в идентификации наиболее частых форм наследственных синдромов, что явилось целью настоящего исследования.

Цель исследования — совершенствование пренатальной ультразвуковой диагностики наследственных синдромов и определение путей повышения эффективности их нозологической идентификации с использованием объемной эхографии.

Задачи исследования:

1. Определить структуру пренатально выявленных наследственных синдромов по данным регистра медико-генетической консультации.

2. Разработать методику комплексного ультразвукового исследования плода при использовании объемной эхографии.

3. Оценить диагностическую эффективность объемной эхографии в пренатальной идентификации патологических фенотипов при наследственных синдромах.

4. Определить схему и показания к обследованию плода с использованием объемной эхографии для пренатального установления нозологической формы наследственных синдромов.

Научная новизна

В работе впервые на достаточном клиническом материале изучены возможности объемной эхографии в оценке патологических фенотипов плода при наследственных синдромах разной этиологии. Впервые установлены ультразвуковые диагностические критерии различных наследственных синдромов с использованием объемной эхографии.

Впервые показана высокая информативность объемной эхографии в пренатальной диагностике наследственных синдромов и разработана схема обследования плода с использованием объемной эхографии для пренатальной идентификации нозологической формы наследственных синдромов.

Практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизированного подхода к ультразвуковому исследованию плода с использованием объемной эхографии для осуществления пренатальной диагностики наследственных синдромов.

Проведена сравнительная оценка диагностических возможностей двухмерной и объемной эхографии при пренатальной идентификации нозологической формы наследственного синдрома. Установлена высокая эффективность объемной эхографии в изучении патологических фенотипов

при наследственных синдромах разной этиологии, что может служить обоснованием для оснащения региональных центров пренатальной диагностики (перинатальных центров, медико-генетических консультаций) ультразвуковыми сканерами экспертного класса с полным спектром режимов объемной эхографии. Разработана схема пренатальной идентификации наследственных синдромов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Объемная эхография является информативным методом изучения патологических фенотипов плода при наследственных синдромах.

2. Комплексное ультразвуковое обследование плода с использованием объемной эхографии позволяет осуществлять пренатальную идентификацию нозологической формы многих наследственных синдромов.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения медико-генетической консультации ГУЗ «Областной клинический консультативный диагностический центр» г. Воронежа, Центра пренатальной диагностики при роддоме №27 г. Москвы и отделения ультразвуковой диагностики №2 МУЗ «Родильный дом №4» г. Красноярска. Результаты работы используются при обучении курсантов на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства».

Апробация работы

конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2010» (Москва, 2010), Международном учебном курсе под эгидой 1БиОС «Последние достижения в пренатальной диагностике пороков развития плода» (Санкт-Петербург, 2010), XI съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Екатеринбург, 2010).

Публикации - по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе одна работа в издании, рекомендованном ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы состоит из 52 отечественных и 68 иностранных источников. Выполненная работа иллюстрирована 8 таблицами и 46 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу настоящей работы положены результаты обследования 181 беременной пациентки, у плодов которых при проведении эхографии были выявлены наследственные синдромы разной этиологии. Ультразвуковой диагноз наследственных синдромов устанавливался при выявлении следующих фенотипов: множественные пороки развития; системные пороки развития (преимущественно остеохондродисплазии); комбинации порок развития и микроаномалии; комплекс микроаномалий развития. Эта группа формировалась из двух подгрупп беременных.

Первую подгруппу (основную) составили 126 пациенток, проходивших обследование в 2007-2010 гг. При подозрении на наследственный синдром у

плода беременным проводилась консультативно-экспертная объемная эхография с привлечением к изучению фенотипа плода врача-генетика. С целью идентификации нозологической формы использовалась разработанная нами схема обследования:

1. Изучение плода с использованием режимов двухмерной и объемной эхографии с последующим анализом забранных объемов. Описание выявленной патологии плода согласно генетическим стандартам описания патологического фенотипа.

2. Медико-генетическое консультирование семьи: а) клинико-синдромологический анализ патологического фенотипа - совокупности микро- и макроаномалий развития; б) генеалогический анализ семьи пробанда - составление и изучение родословной.

3. Выделение из фенотипа плода наиболее значимых и редко встречающихся симптомов (пороков) и формирование «фенсггипического ядра синдрома».

4. Поиск нозологической формы по «фенотипическому ядру синдрома» с использование автоматизированных систем диагностики, личного и коллективного опыта, интернет ресурсов и литературы.

5. Проведение дифференциального диагноза.

6. Верификация нозологической формы наследственного синдрома с использованием цитогенетического, молекулярно-генетического, биохимического методов.

Вторую подгруппу (контрольную) составили 55 пациенток, проходивших обследование в 2000-2006 гг. с использование двухмерной эхографии. При подозрении на наследственный синдром у плода беременным проводилось медико-генетическое консультирование по результатам протокола ультразвукового исследования плода.

По паритету родов, возрасту беременных, гестационному сроку выявления синдромов достоверных различий между основной и контрольной группами зарегистрировано не было.

Клинические наблюдения и сбор материала проводились в медико-генетической консультации Воронежского областного клинического консультативного диагностического центра. У всех пациенток были собраны данные об исходах беременностей и родов. При прерывании беременности по медико-генетическим показаниям проводилось патологоанатомическое исследование абортусов. При завершении беременности родами проводился осмотр ребенка врачом-генетиком. Все случаи диагностированных врожденных аномалий вносились в регистр кабинета ультразвуковой диагностики Воронежской медико-генетической консультации и базу данных программы «Мониторинг ВПР».

В основной подгруппе беременных пациенток использовался ультразвуковой сканер экспертного класса Voluson 730 Expert (GE) с опцией объемной эхографии в режиме реального времени (Real Time 4D). При проведении исследования применялся абдоминальный датчик для объемной эхографии RAB 2-5L и внутриполостной конвексный двухмерный датчик 1С 5-9. С целью изучения фенотипа плода преимущественно использовались режимы поверхностной реконструкции (Surface) и максимальной интенсивности (Skeleton). Режим поверхностной реконструкции (Surface) использовался для изучения поверхностных структур плода (лица, ушных раковин, области шеи, наружных гениталий, конечностей). Для визуализации костной системы плода при остеохондродисплазиях, редукционных пороках конечностей, аномалиях позвоночника и ребер применялся режим Skeleton.

Для постобработки объемных изображений использовалась программа 4D View версия 5 (GE Medica] Systems / Kretz Ultrasound).

В контрольной подгруппе беременных пациенток для пренатальной идентификации наследственных синдромов использовался ультразвуковой сканер Aloka 630 с линейным и конвексным датчиком мощностью 3,5 и 5 МГц.

Итогом каждого ультразвукового исследования являлся протокол, включающий в себя описание положение плода, его фетометрические

параметры и их соответствие менструальному сроку беременности, а также оценку количества околоплодных вод, структуры, степени зрелости и расположение плаценты. Изучение ультразвуковой анатомии плода проводилось по протоколу, разработанному Российской ассоциацией врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии и утвержденному приказом МЗ №457 от 28.12,2000, с дополнениями, внесенными М.В. Медведевым в 2006 г. Полученные данные фетометрии сравнивались с нормативными значениями, разработанными М.В. Медведевым и Е.В. Юдиной (1999).

При установлении нозологического диагноза наследственных синдромов применялись клинико-синдромологический, генеалогический, цитогенетический методы. Изучение хромосомного набора лимфоцитов плода (полученных при проведении кордоцентеза), клеток хориона или плаценты (полученных при проведении биопсии ворсин хориона или плацентоцентезе) проводилось с использованием микроскопов «CX-4L» фирмы «Olympus», «Axiolab» фирмы «Zeiss» и компьютерного комплекса анализа хромосом «Кариосервис».

С целью оценки популяционной частоты наследственных синдромов в Воронежской области использованы данные популяционного мониторинга врожденных пороков развития за период с 2000 по 2010 гг. Для систематизации выявленной патологии использована классификация ВОЗ МКБ-10. Обработка и анализ данных производился на компьютерной программе «Мониторинг врожденных пороков развития» (НИИ педиатрии и детской хирургии, г. Москва).

Результаты исследований и их обсуждение За период с 2000 по 2010 гг. по данным популяционного мониторинга ВПР в Воронежской области зарегистрировано 216 382 родов. Выявлено 3434 случаев врожденных аномалий, из них наследственные синдромы разной этиологии - 804 (23,4 %). Популяционная частота аномалий развития

составила 15,8:1000 родов (минимальная 13,7:1000 - максимальная 18,6:1000), наследственных синдромов - 3,7:1000 родов (минимальная 1,9:1000 - максимальная 4,5:1000). Изучение структуры наследственных синдромов выявило следующее распределение заболеваний по этиологии. Из 804 перинатально диагностированных случаев - 373 были представлены хромосомными синдромами (46,3%), 240 — синдромами множественных пороков развития не ясной этиологии (29,9%), 191 случай -идентифицированными нозологическими формами синдромов не хромосомной этиологии (23,8%).

С использованием пренатальной эхографии за период с 2000 по 2010 гг. выявлено 1245 аномалий развития, из них наследственные синдромы — 181 (14,5%).

Сопоставление данных основной и контрольной подгрупп беременных выявило значительные различия в диагностике: наследственных синдромов. Проведение консультативно-экспертной объемной эхографии с привлечением к изучению плода врача-генетика не только способствовало выявлению синдромальных фенотипов в общей структуре врожденных аномалий, но и существенно повысило эффективность их нозологической идентификации. В основной подгруппе беременных с использованием объемной эхографии было идентифицировано свыше 40 нозологических форм наследственных синдромов разной этиологии. Среди них не только хромосомные абберации (трисомии 21, 13, 18 хромосомы, моносомия X, триплоидия), но и синдромы другой этиологии: VATER ассоциация, VATER-Н ассоциация, окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия с дефектом лучевой кости, Нунан синдром, Смита-Лемли-Опица синдром, Холта-Орама синдром, Миллера-Дикера лиссэнцефалии синдром, Элиса Ван Кревельда синдром, Ивемарка синдром, Грейга синдром, Маршалла синдром, диастрофическая дисплазия, асфиктическая торакальная дисплазия Жене, танатоформная дисплазия, кампомелическая дисплазия, черепно-ключичный дизостоз,

Фринса синдром, отоцефалия-дисгнатия комплекс, амниотических перетяжек синдром (АДАМ комплекс) и др.

Таблица 1. Сопоставление результатов ультразвуковой пренатальной диагностики и идентификации наследственных синдромов в основной и контрольной подгруппах беременных.

Основная Группа Контрольная группа

Выявлено аномалий развития, абс. 673 572

Выявлено наследственных синдромов, абс 126 55

Наследственные синдромы в структуре аномалий развития, % 18,7% 9,6%

Идентифицированные нозологические формы в структуре наследственных синдромов, п / % 99 / 78,6% 33/60%

Не идентифицированные нозологические формы в структуре наследственных синдромов, п / % 27/21,4% 22 / 40%

Хромосомные болезни в структуре идентифицированных нозологических форм, % 44,4% 69,7%

Не хромосомные синдромы в структуре идентифицированных нозологических форм, % 55,6% 30,3%

В контрольной подгруппе беременных удалось идентифицировать всего 12 нозологических форм наследственных синдромов. Преимущественно это были хромосомные абберации и синдромы имеющие «фенотипическое ядро», представленное явными пороками развития, такие как аномалия стебля тела или синдром амниотических перетяжек (АДАМ комплекс). Во всех наблюдениях аномалий стебля тела имелись облигатные для заболевания пороки: аплазия пуповины, омфалоцеле и патология позвоночника. В случаях АДАМ комплекса имелось сочетание

специфического для заболевания признака - амниотических тяжей с редукционными пороками конечностей, дефектами передней брюшной стенки и энцефалоцеле. Изучение наблюдений с не установленной нозологической формой в данной подгруппе показано, что в 13 (59%) случаях из 22 у плода имелись явно синдромалыше фенотипы, идентификация которых была возможна при комплексном обследовании плода.

Изучение фенотипов 27 не идентифицированных наследственных синдромов основной подгруппы беременных, выявило 3 основные причины затруднившие установление нозологической формы заболевания. В 11 случаях установление нозологической фермы оказалось проблематичным в связи с отказом семьи от проведения комплексного обследования плода ми его невозможностью (антенатальная гибель плода). В 1 случае у плода с нормальным хромосомным набором был выявлен комплекс множественных пороков развития: лиафрагмальная грыжа, гиперэхогенные почки, врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой пергородки), лиссэнцефалия, агенезия мозолистого тела. Проведение диагностического поиска с использованием доступных автоматизированных систем диагностики и интернет ресурсов не выявило наследственного синдрома, для которого было характерно такое сочетание пороков. Не исключено, что в данном случае имел место манифестация нопого синдрома.

В 15 наблюдения фенотипы были представлены сочетаниям 2 пороков развития, что оказалось не информативным для проведения диагностического поиска (хромосомные абберации в этой группе были исключены). В данном случае могло иметь место как случайно сочетание пороков, так и неполная клиническая картина известного наследственного синдрома. В практике врача ультразвуковой диагностике подобные ситуации, когда у плода выявляться порок развития, встречающийся как в изолированном виде, так и в составе наследственных синдромов с вариабельной экспрессией фенотипа возникают регулярно. Прогноз для

жизни будущего ребенка может существенно зависеть и варьировать от верно установленного диагноза. В такой ситуации при проведении проспективного консультирования необходимо информировать семью, что возможны случаи, когда выявленный при эхографии порок является единственным проявлением наследственных синдромов только в пренатальном периоде. Так, при диагностике такого порока конечности как эктродактилия необходимо информировать семью, что данный дефект может встречаться как в изолированном виде, так и входить в состав не менее 45 синдромов. Некоторые из них имеют в своей клинике симптомы, не поддающиеся идентификации при проведении пренатальной эхографии.

Возможности объемной эхографии в изучении фенотипа плода и значение разработанной схемы в идентификации наследственных синдромов

Изучение патологического фенотипа плода с использованием режимов двухмерной и объемной эхографии с последующим анализом забранных объемов является первым этапом разработанной нами схемы пренатальной идентификации нозологической формы наследственного синдрома. Применение различных режимов постобработки объемных изображений позволяет детально изучить проблемные анатомические структуры и дополнить информацию о фенотипе плода (рис. 1). На рис. 2 представлен случай, когда при постобработке объемных изображений плода в сроке 12 недель с комплексом пороков развития в режиме поверхностной реконструкции была обнаружена лицевая расщелина. При проведении контрольной эхографии и целенаправленном изучении лица данный порок был обнаружен и при сканировании в двухмерном режиме.

Рис. 1. Объемная эхография. Режим поверхностной реконструкции (Surface). Болезнь Дауна (трисомия 21). Лицевые дизморфии. Широкая сандалевидная щель (стрелка).

t ;

ЗнНшЯБ

Рис. 2. Плод в 12 нед. Сопоставление данных объемной и двухмерной эхографии. Расщелина лица (стрелка).

В ходе проведенных нами исследований установлено, что при наследственных синдромах с поражением опорно-двигательной системы наибольшее диагностическое значение в изучении структур позвоночника,

костей конечностей и черепа имеет режим максимальной интенсивности (рис. 3).

объемной

Важным этапом в определении нозологической формы наследственных синдромов является составление и изучение родословной. В ряде случаев только ее анализ позволил нам идентифицировать в пренатальном периоде патологический фенотип плода, выявленный при проведении эхографии (рис. 4, 5).

К-гХ

о-

1——£

-о

Рис. 4. Родословная семьи с синдромом Маршалла. Стрелкой обозначен пробанд (Ш3) с диагностированным в пренатальном периоде заболеванием.

Рис. 3. Гемивертебра. Сопоставление данных двухмерной и эхографии (режим Skeleton).

Рис. 5. Пренатальный и постнатальный фенотип пробанда синдромом Маршалла.

(Ш3) с

В представленном клиническом наблюдении у плода мужского пола во втором триместре беременности выявлено укорочение костей конечностей (ризомелия) и лицевые дизморфии: выступающие лобные бугры, запавшее переносье, гипоплазия средней трети лица, гипертелоризм орбит. Установить нозологическую форму на основании изучения фенотипа плода не удаиось. Пренатальное цитогенетическое исследование лимфоцитов плода хромосомных аббераций не выявило.

Рис. 6. Фенотип матери и сестры пробанда с синдромом Маршалла. При изучении родословной внимание врача-генетика было обращено на необычные фенотипы матери и сестры плода (рис. 6). У них были выявлены

специфические краниофациальные дизморфии и однотипное поражение зрения и слуха. Диагностический поиск, проведенный врачом-генетиком на основании специфических фенотипов матери и сестры плода, лицевых дизморфий, выявленных при проведении пренатальной объемной эхографии и анализ родословной позволил установить нозологическую форму -синдром Маршалла. Неблагоприятный прогноз качества жизни для ожидаемого ребенка не изменил решения семьи пролонгировать беременность, которая закончилась рождением ребенка с клинической картиной синдрома.

При проведении пренатальной эхографии нередки ситуации, когда у плода выявляется комплекс пороков развития и микроаномалий. Для проведения синдромологического поиска необходимо понять, какие признаки в этом комплексе являются важными для постановки диагноза, а какие второстепенными. В фенотипе большинства синдромов можно выделить основные или «ядерные» признаки и факультативные. Основные признаки в свою очередь можно разделить на облигатные, возможные и специфические. Облигатные встречаются в 100% случаях определенного синдрома, например кистозная дисплазия почек при синдроме Меккеля. Наиболее информативными в постановке диагноза являются специфические признаки, которые встречаются только при каком-то одном или ограниченном числе синдромов.

В этом отношении показательным является следующее клиническое наблюдение. При проведении скрининговой эхографии во втором триместре беременности на фоне выраженного многоводия у плода с врожденным пороком сердца был выявлен аномальный лицевой профиль (патология нижней челюсти?) Ушные раковины в типичном месте не визуализировались. Проведенный генеалогический анализ не выявил накопления случаев пороков развития: в родословной. Для более детального изучения врачом-генетиком лицевых дизморфий и уточнения расположения ушных раковин проведено исследование плода с использованием режимов

поверхностной реконструкции и максимальной интенсивности объемной эхографии (рис. 7).

Рис. 7. Объемная эхография. Аномальное расположение ушных раковин. Отсутствие изображения нижней челюсти (агнатия).

В результате детального изучения фенотипа плода выявлен комплекс пороков развития: врожденный порок сердца, горизонтально ориентированные ушные раковины, расположенные в области шеи, микростомия, агенезия нижней челюсти. В этом комплексе наиболее специфическим признаком является редко встречающийся порок развития -агнатия. Проведение диагностического поиска по данному признаку с использованием автоматизированных систем диагностики позволило установить нозологическую форму заболевания - отоцефалия (М1М 202 650).

Выделение из фенотипа плода наиболее значимых и редко встречающихся симптомов (формирование «фенотипического ядра синдрома»), по которым будет проведен синдромологический поиск с использованием автоматизированных компьютерных систем диагностики, является важным этапом диагностического алгоритма.

Однако далеко не в каждом выявленном комплексе пороков развития можно выделить специфический высокоинформативный признак. В этом случае результатом проведения диагностического поиска будет

формирование группы нозологических форм, среди которых предстоит проведение дифференциального диагноза.

Так, при проведении скринингового ультразвукового исследования во втором триместре беременности в одном из наших наблюдений у плода был выявлен комплекс пороков развития: дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, пиелоэктазия и повышение эхогенности паренхимы почек, агенезия мозолистого тела, вентрикуломегалия, микрогения, полидактилия кистей и стоп, единственная артерия пуповины. С использованием режима поверхностной реконструкции объемной эхографии визуализированы лицевые дизморфии и полидактилия кистей и стоп (рис. 8).

Рис. 8. Объемная эхография. Микрогения. Полидактилия кисти и стопы.

Проведенный генеалогический анализ не выявил накопления случаев пороков развития в родословной. Специфические (редко встречающиеся) пороки в данном фенотипе отсутствовали. В результате синдромологического поиска с использованием автоматизированных компьютерных систем диагностики была выделена группа синдромов: Патау синдром (трисомия 13), Миллера-Дикера синдром (MÏM 247 200), Смита-Лемлк-Опица (MIM 270 400), Pallister-Hali синдром (М1М 146 510) Mohr-Majewski синдром (MfM 258 860). Проведение среди этих нозологических форм дифференциального диагноза оказалось проблематичным. Обусловлено

это было тем, что выявленный пренатально комплекс пороков развития не противоречил «фенотипическому ядру» для каждого из синдромов. В таких случаях установить нозологическую форму заболевания можно только проведя цитогенетическое или молекулярно-генетическое исследование. Таким образом, верификация является завершающим этапом пренатальной диагностики наследственных синдромов. В этом клиническом наблюдении проведенное цитогенетическое исследование лимфоцитов плода выявило трисомию 13 хромосомы (синдром Патау).

ВЫВОДЫ

1. В Воронежской области наследственные синдромы встречаются в популяции с частотой 3,7:1000 родов (минимальная 1,9:1000 - максимальная 4,5:1000). Структура наследственных синдромов в 70,1% случаев представлена установленными нозологическими формами разной этиологии.

2. Объемная эхография является высокоинформативным методом пренатальной идентификации нозологических форм наследственных синдромов разной этиологии на основании изучения патологических фенотипов плода. Наиболее востребованными в изучении фенотипов плода являются режимы поверхностной реконструкции (Surface) и максимальной интенсивности (Skeleton).

3. Выявление при проведении ультразвукового скрининга плода с подозрением на наследственный синдром является показанием для проведения консультативно-экспертной эхографии с привлечением к изучению фенотипа плода врача-генетика, что позволяет идентифицировать нозологическую форму в 60% случаев при использовании двухмерной эхографии. Применение объемной эхографии и разработанной схемы изучения патологического фенотипа плода повышает эффективность выявления наследственных синдромов до 78,6%. В 55,5% случаев идентифицированные наследственные синдромы представлены заболеваниями не хромосомной этиологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление при скрининговом ультразвуковом исследовании потенциально синдромального фенотипа плода является показанием для направления семьи в медико-генеггическую консультацию с целью проведения консультативно-экспертной эхографии с привлечением к изучению фенотипа плода врача-генетика.

2. С целью идентификации нозологической формы наследственного синдрома оптимальным является использование объемной эхографии и разработанной схемы изучения патологического фенотипа плода.

3. Для верификации наследственных синдромов разной этиологии центры пренатальной диагностики (медико-генетические консультации) должны быть оснащены комплексами современной лабораторной диагностики: цито генетической, молекулярно-генетической и биохимической.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Плотко И.С. Случай ранней пренатальной диагностики синдрома prune belly [Текст] / И.С. Плотко // Пренатальная диагностика. - 2007. - Т.6. -№2.-С. 137-139.

2. Плотко И.С. Случай ранней пренатальной диагностики пентады Кантрелла у плода с трисомией 18 хромосомы [Текст] / И.С. Плотко, В.П. Федотов, И.А. Соболева, и др. // Пренатальная диагностика. - 2007. - Т.6. - №2. - С. 145-149.

3. Плотко И.С. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XXVIII. Псевдоталидомидный синдром [Текст] / И.С. Плотко // Пренатальная диагностика. - 2008. -Т.7. - №2. - С. 121-123.

4. Плотко И.С. Случай ультразвуковой пренатальной диагностики танатоформной дисплазии I типа в 14 нед беременности [Текст] / И.С. Плотко // Пренатальная диагностика. - 2008. - Т.7. - №2. - С. 144-147.

5. Плотко И.С. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XXXIII. Синдром Фринса [Текст] / И.С. Плотко, В.П. Федотов, И.А. Соболева И.А и др. // Пренатальная диагностика. - 2009. -Т.8.-№2.-С. 112-114.

6. Плотко И.С. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XXXIX. Синдром Грейга (Текст] / И.С. Плотко, Т.И. Качанова, Т.В. Федотова и др. И Пренатальная диагностика. - 2009. -Т.8. - №4. - С. 311-314.

7. Плотко И.С. Возможности объемной эхографии в пренатальной ультразвуковой идентификации синдрома Смита-Лемли-Опица [Текст] / И.С. Плотко, Т.И. Качанова, P.A. Джукаев и др. // Пренатальная диагностика. - 2009. - Т.8. - №4. - С. 315-319.

8. Плотко И.С. Пренатальная диагностика асфиксической торакальной дисплазии [Текст] / И.С. Плотко, Т.И. Качанова, И.А. Соболева и др. // Пренатальная диагностика. - 2009. - Т.8. - №4. - С. 351-355.

9. Плотко И.С. Окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия (синдром Гольденхара) с дефектом лучевой кости? Вариабельность фенотипа как перманентная проблема идентификации синдрома в пренатальном периоде [Текст] / И.С. Плотко, Т.В. Федотова, Т.И. Качанова и др. // Пренатальная диагностика. - 2010. - Т.9. - №1. — С. 48-54.

10. Плотко И.С. Пренатальная синдромология [Текст] / И.С. Плотко // Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. - 2010. — С. 142.

11. Плотко И.С. Случай пренатальной ультразвуковой идентификации синдрома Нунан [Текст] / И.С. Плотко, В.П. Федотов, Т.В. Федотова и др. // Ультразвуковая и Функциональная диагностика. - 2010. — №4. - С. 17-19.

плотко

ИГОРЬ СВЯТОСЛАВОВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ ОБЪЕМНОЙ ЭХОГРАФИИ В ПРЕНАТАЛЬНОЙ ИДЕНТИФИКАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук подписано в печать 15.09.2010 формат 60x84 1/16 бумага писчая Тираж 100 экз. Заказ №545 Отпечатано в типографии Воронежской медицинской академии

Оглавление диссертации Плотко, Игорь Святославович :: 2010 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Наследственные синдромы в структуре врожденных аномалий развития. Подходы к их фенотипической идентификации.

1.2. Современные возможности пренатальной эхографии в диагностике наследственных синдромов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Встречаемость и структура наследственных синдромов в перинатальном периоде.

3.2. Возможности объемной эхографии в пренатальной диагностике наследственных синдромов.

3.3. Значение комплексного изучения фенотипа плода в установлении нозологической формы наследственного синдрома.

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Плотко, Игорь Святославович, автореферат

Актуальность проблемы.

Наследственные синдромы - многочисленная по количеству нозологических форм и гетерогенная по этиологии группа заболеваний в структуре врожденных аномалий развития человека. Данные состояния являются актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено их распространенностью в популяции, риском возникновения в любой социальной и этнической группе, сложностью или отсутствием лечебно-реабилитационных мероприятий, экономическим ущербом, наносимым государству, влиянием на демографические показатели. Их частота составляет 1:250 новорожденных и примерно половина нозологических форм наследственных синдромов не зависимо от этиологии сопровождается множественными пороками развития. В большинстве случаев такие синдромы имеют неблагоприятный жизненный прогноз для пациента или в зависимости от поражения конкретной системы органов ставят сложные задачи перед специалистами разного профиля в определении путей и возможностей лечебно-реабилитационных мероприятий. При оценке и прогнозе качества жизни необходимо учитывать высокий риск умственной отсталости для многих нозологических форм в данной группе заболеваний. В связи с этим необходимостью является установление конкретной нозологической формы синдрома. Без этого в невозможно проведение адекватного медико-генетического консультирования семьи: оценки жизненного прогноза, прогнозирование качества жизни, определения генетического риска для родственников пациента (пробанда), определение методов профилактики и своевременной диагностики заболевания.

С 80-х годов XX века ведущую роль в профилактике аномалий развития играет пренатальная диагностика. Разработка ее методов дала возможность предотвратить рождение детей с некоррегируемыми, социально значимыми пороками развития. Использование с целью их выявления в пренатальном периоде только эхографии делает возможным диагностику не 4 менее 80% врожденных дефектов во втором триместре беременности и свыше 50% в первом. Не стало исключением повышение эффективности пренатальной ультразвуковой диагностики наследственных синдромов, преимущественно сопровождающихся множественными пороками развития. Однако существенные сложности представляла нозологическая идентификация синдромов, фенотипы которых были представлены комплексами микроаномалий, прежде всего специфическими лицевыми дизморфиями. Революцией в пренатальной ультразвуковой диагностике явилось появление объемной эхографии, которая в настоящее время стала реальностью во всех крупных клиниках, занимающихся обследованием плода. Необходимо признать, что это метод, без которого невозможно говорить о современном и полном диагностическом процессе в пренатальной диагностике. Объемная эхография, обладая такими качествами как неинвазивность, безопасность и возможность многократного применения у одной пациентки, имеет высокую информативность в изучении анатомии плода. Использование различных ее режимов позволяет не только существенно дополнить информацию о выявленных аномалиях различных систем органов, но и детально и наглядно для профильных специалистов представить патологический фенотип. Тщательное изучение патологического фенотипа плода с использованием объемной эхографии, знание принципов медико-генетического консультирования и диагностических алгоритмов открывает новые возможности в пренатальной диагностике наследственных синдромов. В тоже время остаются неразработанными диагностические критерии большинства синдромов, а также не уточнены реальные возможности объемной эхографии в идентификации наиболее частых форм наследственных синдромов, что явилось целью настоящего исследования.

Задачи исследования:

3. Оценить диагностическую* эффективность объемной эхографии в пренатальной идентификации патологических фенотипов при наследственных синдромах.

Научная новизна.

Впервые показана высокая информативность объемной эхографии в пренатальной диагностике наследственных синдромов и разработана схема обследования» плода с использованием объемной эхографии для пренатальной идентификации нозологической формы наследственных синдромов.

Практическая значимость.

Проведена сравнительная оценка диагностических; возможностей^ двухмерной и объемной эхографии при пренатальной идентификации; нозологической формы наследственного синдрома. Установлена высокая: эффективность объемной эхографии-, в изучении патологических фенотипов при наследственных синдромах, разной этиологии, что может служить, обоснованием . для? оснащения; региональных; центров пренатальной) диагностики (перинатальных центров; медико-генетических консультаций) ультразвуковыми сканерами экспертного «класса с полным спектром режимов; объемной; эхографии. Разработана схема пренатальной; идентификации наследственных синдромов.,

Основные положения; выносимые на защиту:

1. Объемная, эхография является информативным- методом5 изучения-патологических фенотипов плода при наследственных синдромах:

2. Комплексное ультразвуковое обследование плода с; использованием объемной! эхографии позволяет . осуществлять пренатальнук» идентификациюf нозологической формы многих наследственных синдромов.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы-отделения/ медико-генетической консультации ГУЗ «Областной; клинический консультативный диагностический центр» г. Воронежа, Центра пренатальной диагностики при роддоме №27 г. Москвы и отделения ультразвуковой диагностики №2 МУЗ «Родильный дом №4» г. Красноярска. Результаты работы используются при обучении курсантов на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на X съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Туапсе, 2008), I Российской школе-семинаре по трехмерной эхографии в акушерстве (Небуг, 2009), IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2010» (Москва, 2010), Международном учебном курсе под эгидой ISUOG «Последние достижения в пренатальной диагностике пороков развития плода» (Санкт-Петербург, 2010), XI съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Екатеринбург, 2010).

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации.

Лично Плотко И.С. создан макет исследования, сформулированы научные гипотезы, проведен сбор материала и его обработка, проанализированы результаты, сделаны выводы. Результаты исследований, полученных в диссертации, соответствуют данным, имеющимся в регистрационных документах, протоколах исследований.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе одна работа в издании, рекомендованном ВАК России.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности объемной эхографии в пренатальной идентификации наследственных синдромов"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление при скрининговом ультразвуковом исследовании потенциально синдромального фенотипа плода является показанием для направления семьи в медико-генетическую консультацию с целью проведения консультативно-экспертной эхографии с привлечением к изучению фенотипа плода врача-генетика.

3. Для верификации наследственных синдромов разной этиологии центры пренатальной диагностики (медико-генетические консультации) должны быть оснащены комплексами современной лабораторной диагностики: цитогенетической, молекулярно-генетической и биохимической.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Плотко, Игорь Святославович

1. Айламазян, Э.К. Преиатальная диагностика наследственных и врожденных болезней Текст. / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. СПб.: МЕДпресс-информ, 2006. - 416 с.

2. Андреева, Е.Н. Преиатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XLVI. Синдром Пай Текст. / Е.Н. Андреева, JI.A. Жученко, А.Ю. Неплохов // Преиатальная Диагностика. 2010. - Т.9. - №3. -С.237-240.

3. Андреева, Е.Н. Преиатальная диагностика синдрома каудальной регрессии Текст. / Е.Н. Андреева, А.Е. Волков, А.В. Мишин, А.В. и др. // Преиатальная Диагностика. 2008. - Т.7. - №3. - С.204-210.

4. Ахмадшин, А.Ю. Преиатальная ультразвуковая диагностика синдрома Холта-Орама Текст. / А.Ю. Ахмадшин, М.В. Новикова, Н.Е. Потапова и др. // Преиатальная Диагностика. 2006. - Т.5. - №3. - С.215-218.

5. Ахмадшин, А.Ю. Преиатальная диагностика синдрома Орбели Текст. / А.Ю. Ахмадшин., В.В. Вагина, Е.К. Луценко и др. // Преиатальная Диагностика. 2006. - Т.5. - №3. - С.231-233.

6. Бадигова, Е.А. Преиатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XLVII. Синдром Rathbum (гипофосфотазия) Текст. / Е.А. Бадигова, М.В. Медведев // Преиатальная Диагностика. 2010. - Т.9. -№3. - С.241-245.

7. Венчикова, Н.А. Два случая синдрома Femur-Fibula-Ulna у плодов, абортированных в I триместре беременности Текст. / Н.А. Венчикова, Л.М. Лиштван, И.В. Новикова и др. // Преиатальная Диагностика. 2005. - Т.4. - №4. - С.289-292.

8. Воеводин, С.В. Значение и особенности применения 3D/4D ультразвука для исследования плода Текст. / С.В. Воеводин // SonoAce-Ultrasound. 2008. - №18. - С. 15-22.

9. Воронин, Д.В. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. VII. Синдром Фримена-Шелдона Текст. / Д.В Воронин, В.В. Красильников, Е.Ю.Макеев и др. // Пренатальная диагностика.- 2007. Т.6. - №2. - С. 130-134.

10. Галкина, О. Л. Случай ранней пренатальной диагностики синдрома «кошачьего крика» Текст. / О.Л. Галкина, Л.К. Побединская // Пренатальная Диагностика. 2004. - Т.З. - №3. - С.224-225.

11. Гузеев, Г.Г. Эффективность генетического консультирования Текст. / Г.Г. Гузеев. М.: МедиаГрупп, 2005. - 240 с.

12. Данчина, И.Ю. Пренатальные эхографические находки при синдроме Гольденхара Текст. / И.Ю. Данчина // Пренатальная Диагностика.- 2003. Т.2. - №2. - С.140-141.

13. Джукаев, Р.А. Случай пренатальной ультразвуковой диагностики отоцефалии Текст. / Р.А. Джукаев // Пренатальная Диагностика. 2004. - Т.З.- №2. -С.136-138.

14. Дорошенко, Д.В. Случай ультразвуковой диагностики синдрома Аперта у плода Текст. / Д.В. Дорошенко, О.А. Гребеняк, Т.Г. Каверина и др. // Пренатальная Диагностика. 2005. - Т.4. - №3. - С.220-223.

15. Ильина, Е.Г. Анализ семейных случаев множественных врожденных пороков развития с неустановленным нозологическим диагнозом Текст. / Е.Г. Ильина // Медицинская Генетика. 2006. - № 4. - С. 45-48.

16. Ильина, Е.Г. Компьютерная диагностика синдромов множественных врожденных пороков развития Текст. / Е.Г. Ильина, С.В. Колосов, Г.И. Лазюк // Белорусский Медицинский Журнал. 2004. - № 4. - С. 58-59.

17. Ильина, Е.Г. Компьютерная диагностическая программа "СИНДИАГ" Текст.' / Е.Г. Ильина, С.В. Колосов // Первый съезд врачей Республики Беларусь. Минск, 1998. - С. 262-263.

18. Козлова, О.И., Косовцова Н.В., Шаманская Е.Ф. Пренатальная> диагностика аномалий позвоночника, приводящих к врожденным сколиозом Текст. / О.И. Козлова, Н.В. Косовцова, Е.Ф. Шаманская // Пренатальная 'Диагностика: 2009. - Т.8. - №4. - С.298-301.

19. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование Текст. / С.И. Козлова, Н.С. Демикова. Ml: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.

20. Кох-, Л.В. Ультразвуковое исследование ребер плода: новое направление пренатальной оценки опорно-двигательной системы Текст.* / Л.В. Кох, М:В. Медведев // Пренатальная Диагностика. 2009. - Т.8. - №3: -G.188-192.

21. Красильников; В.В. Аномалии развития Текст. / В:В. Красильников. СПб.: ФОЛИАНТ, 2007. - 336 с.

22. Кусова, С.О. Сочетание расширенного воротникового пространства с VACTERL-ассоциацией Текст. / С.О. Кусова, С.А. Какабадзе, Ф.К. Лагкуева // Ультразвуковая- Диагностика в Акушерстве, Гинекологии, Педиатрии. 2001. - Т. 9. - №3. - С.225-226.

23. Лазюк, Г.И. Тератология человека Текст. / Г.И. Лазюк. М.: Медицина, 1991 - 480 с.

24. Лиштван, Л.М. Мегацистис у плодов в I триместре беременности Текст. / Л.М. Лиштван, И.В. Новикова, О.В. Прибушеня и др. // Пренатальная Диагностика. 2002. - Т.1. - №4. - С. 272-277.

25. Лиштван, Л.М. Ультразвуковая диагностика синдрома Меккеля в I триместре беременности Текст. / Л.М. Лиштван, И.В. Соловьева, О.В. Прибушеня и др. // Пренатальная Диагностика. 2002. - Т.1. - №3. - С. 193197.

26. Мальберг, О.Л. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XLV. Синдром аблефарона-макростомии: семейный случай Текст. / О.Л. Мальберг, В.А. Гнетецкая // Пренатальная Диагностика.- 2010. Т.9. - №3. - С.230-233.

27. Медведев, М.В. Пренатальная ультразвуковая диагностика ихтиоза Текст. / М.В. Медведев, Е.В. Юдина, Е.В. Сыпченко // Ультразвуковая Диагностика в Акушерстве, Гинекологии, Педиатрии. 1999.- Т.7. №4. - С.329-331.

28. Медведев, М.В. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XXXV. Синдром Корнелии де Ланге Текст. / М.В. Медведев, З.А. Сосынюк // Пренатльная. Диагностика. 2009. - Т.8. - №3. - С. 203-207.

29. Медведев, М.В. Ранняя пренатальная диагностика аномалии развития стебля тела с использованием трехмерной эхографии Текст. / М.В. Медведев // Пренатальная Диагностика. 2004. - Т.З. - №3. - С. 253-256.

30. Медведев, М.В. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы Текст.; / М.В; Медведев. М.: Реальное Время, 2002. -80 с.

31. Медведев, М.В. Трехмерная эхография в акушерстве Текст. / М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2007. - 168 с.

32. Мерц, Е. Трехмерная эхография в определении анатомии плода и аномалии его развития Текст. / Е. Мерц // SonoAce-Ultrasound. 1996. - №1. - С.23-41.

33. Мещеряков, Р.Ю. Пренатальная диагностика редких, врожденных пороков и синдромов. XLIII. Синдром Вольфа-Хишхорна Текст. / Р.Ю. Мещеряков* Г.В. Буянова, Ю.А. Шумаков и др. // Пренатальная. Диагностика. 2010. Т.9. - №2. - С. 143-149. : \

34. Панкова, Е.Е. Случай пренатальной диагностики синдрома^ Ларсена Текст. / Е.Е. Панкова, М:В. Клипа, О.Н. Омельченко О.Н. и др. // Пренатальная Диагностика. 2003. - Т.2. - №2. - С. 142-143.

35. Плотко, И.С. Случай ранней пренатальной диагностики пентады Кантрелла у плода с трисомией 18 хромосомы Текст. / И.С. Плотко,.,В.П. Федотов,, HvAv Соболева и др. // Пренатальная Диагностика. 2007. — Т.6. -№2. - С. 145-149.

36. Плотко, И.С. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XXXIII. Синдром Фринса Текст. / И.С. Плотко, В .П. Федотов, И.А. Соболева и др. // Пренатальная Диагностика. 2009. - Т.8. -№2. - С.112-114.

37. Порозова, Е.Н. Редкий наследственный синдром у плода -ассоциация OEIS Текст. / Е.Н. Порозова, О.В. Синицина, И.А. Казанцева // Преиатальная Диагностика. 2002. - Т.1. - №4. - С.305-306.

38. Романенко, О.П. Врожденные пороки развития: Учебное пособие. Текст. / О.П. Романенко, С.К. Клюева. СПб.: «Издательский дом СПбМАПО», 2004. - 70 с.

39. Ситарская, М.В. Ранняя преиатальная диагностика аномалии развития стебля тела Текст. / М.В. Ситарская, JI.E. Терегулова, Е.М. Головина // Ультразвуковая Диагностика в Акушерстве, Гинекологии, Педиатрии. 2001. - Т. 9. - №1. - С.6-7.

40. Тарасенко, Т.В. Случай пренатальной диагностики трисомии 18-й хромосомы Текст. / Т.В. Тарасенко, Р.А. Джукаев, Л.И. Еременко // Ультразвуковая Диагностика в Акушерстве, Гинекологии, Педиатрии. 2001. -Т. 9. -№1. - С.56-58.

41. Титова, Л.А. Преиатальная ультразвуковая диагностика синдрома Беквита-Видемана в III триместре беременности Текст. / Л.А. Титова, И.И. Рябов // Преиатальная Диагностика. 2003. - Т.2. - №2. - С. 148-150.

42. Чугунова, С. А. Ультразвуковая преиатальная диагностика отоцефалии: клиническое наблюдение Текст. / С.А. Чугунова, Н.Б. Степанова, О.В. Удалова // Ультразвуковая Диагностика в Акушерстве, Гинекологии, Педиатрии. 2001. - Т. 9. - №3. - С.210-212.

43. Юдина, Е.В. Современные 3D/4D технологии в клинической практике: обзор литературы и первый опыт применения. I. Методы визуализации нёба в пренатальном периоде Текст. / Е.В. Юдина // Пренатальная Диагностика. 2010. - Т.9. - №3. - С.241-245.

44. Юсупов, К.Ф. Диагностические возможности трехмерной эхографии в исследовании пода и пренатальной диагностике врожденных пороков Текст. / К.Ф. Юсупов // Эхография. 2003. - Т.4. - №4. - С.348-352.

45. Aarskog, D. A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies Text. / D. Aarskog // J. Pediatr. 1970. -V.77. - № 5. - P. 856-861.

46. Allan, L.D. Echocardiography and anatomical correlates in the fetus Text. / L.D. Allan, M.J. Tynan, S. Campbell et al. // Br. Heart. J. 1980. - V.44. P.444.

47. Beckwith, J. B. Macroglossia, omphalocele, adrenal cytomegaly, gigantism, and hyperplastic visceromegaly Text. / J. В Beckwith // Birth Defects Orig. Art. Ser. 1969. - V.2. - P. 188-196.

48. Benacerraf, B.R. A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome Text. / B.R. Benacerraf, V.A. Barss, L.A. Laboda //Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. - V.151. P.1078-1079.

49. Benacerraf, B. Sonographic diagnosis of Down's syndrome in the second trimester Text. / B. Benacerraf, F. Frigoletto, L. Laboda //Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. V.153. - P.49-52.

50. Benacerraf, B. Sonographic detection of fetuses with trisomies 13 and 18: accuracy and limitations Text. / B. Benacerraf, W. Miller, F. Frigoletto //Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. - V.158. - P.404-409.

51. Benacerraf B. Intrauterine growth retardation in the first trimester associated with triploidy Text. / B. Benacerraf // J. Ultrasound Med. 1988. -V.7.-P. 153-154.

52. Benacerraf, В. First trimester diagnosis of fetal-abnormalities Text. / B. Benacerraf, J. Lister, B. J. Duponte // Reprod. Med. 1988. - Y.33. - P.777-780.

53. Benacerraf, B.R. Prenatal ultrasonographic recognition of Goldenhar's Syndrome Text. / B. Benacerraf, F.D. Frigoletto //Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. - V.159. - P.950-952.

54. Benacerraf, B. The prenatal sonographic features of Noonan's Syndrome Text. / B. Benacerraf, M. Greene, L. Holmes // J. Ultrasound Med. -1989.-V.8.-P.59-63.

55. Benacerraf, B.R. Prenatal sonography of autosomal trisomies Text. / B. R.Benacerraf 7/ Ultrasound Obstet. Gynecol. 1991*. - V.l. - P.66-75.

56. Benacerraf, B.R. Using three-dimensional ultrasound to; detect craniosynostosis in a fetus with. Pfeiffer syndrome Text. / B. R. Benacerraf, R. Spiro, A.G. Mitchell //. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000. - V.l6. - P. 391-394.

57. Bongain, A. Harlequin fetus: three-dimensional sonographic findings, and new diagnostic approach Text. / A. Bongain, B. Benoit, L. Ejnes // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. - V.20. - P. 82-85.

58. Bromley, B. Fetal' micrognathia: associated anomalies and outcome Text. / B. Bromley, B.R. Benacerraf // J. Ultrasound Med. 1994. - V.13. -P.529-533.

59. Campbell, S. An improved method of fetal cephalometry by ultrasound Text. / S. Campbell // Br. J. Obstet. Gynecol. 1968. - V.75. - P. 568-576.

60. Campbell, S. Ultrasonic cefalometry Text. / S. Campbell // the Lancet. 1973. - V.302. - № 7838. - P. 1145.

61. Campbell, S. Ultrasonic measurement of the fetal abdomen circumference in the estimation of fetal weight Text. / S. Campbell, D. Wilkin // Br. J. Obstet. Gynecol. 1975. - V.82. - P.687-689.

62. Campbell, S. Anencephaly: early ultrasonic diagnosis and active management Text. / S. Campbell, F.D. Johnstone, E.M Holt // the Lancet. 1972. -V.300. - № 7789. - P. 1226-1227.

63. Campbell, S. Ultrasound in diagnosis of spina bifida Text. / S. Campbell, F. Gray, M.J. Kitau. et al. // the Lancet. 1975. - V.305. - №7920. -P.1336-1337.

64. Campbell, S-. Early diagnosis exomohalos Text. / S. Campbell, C. Rodeck., F. Thorn et al. // the Lancet. 1978. - V.311. - №8073. - P.1098-1099.

65. Campbell, S. Ultrasound visualization of congenital malformations. Text. / S. Campbell, J.M. Pearce // Br. Med. J. 1983. - V.39. - P.322-331.

66. Campbell, S. Ultrasounds antenatal diagnosis of cleft palate by a new technique: the 3D «reverse face» viewText. / S. Campbell, C. Lees., G. Moscoso, P. Hall // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. - V.25. - P. 12-18.

67. Garjian, K.V. Fetal skeletal dysplasia: three-dimensional US-Initial experience Text. / K.V. Garjian, D.H. Pretorius // Radiology. 2000. - V. 214. -P.717-723.

68. Garrett, W.J. Prenatal diagnosis of fetal polycystic kidney by ultrasound Text. / W.J. Garrett, G. Grunwald, D.E. Robinson // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1970. - V.10. - P.7-9.

69. Garty, B.Z. Neurofibromatosis type 1 in Israel: survey of young adults Text. / B. Z., Garty, A. Laor, Y. L. Danon // J. Med; Genet. 1994. - №31. -P.853-857.

70. Ghi, T. Two-dimensional ultrasound is accurate in the diagnosis of fetal craniofacial malformation Text. / T. Ghi, A. Perolo, C. Banzi et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. - V.19. - P.543-551.

71. Hata, T. Three-dimensional sonographic visualization of the fetal face Text. / T. Hata, T. Yonehara, S. Aoki et al. // Am. J. Roentgenol. 1998. - V.170. - P.481-483.

72. Irving, I. M. The 'E.M.G.' syndrome (exomphalos, macroglossia, gigantism) Text. /1. M. Irving // Prog. Pediat. Surg. 1970. - V.l. - Р.Г-16.

73. Jeanty, P. Obstetrical Ultrasound Text. / P. Jeanty, R. Romero. New York: McGraw-Hill4, 1983. - P. 183-194.

74. Krakow, D. Use of three-dimensional ultrasound imaging in the diagnosis of prenatal-onset skeletal dysplasias Text. / D. Krakow, J. Williams III; M. Poehl et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. - V.21. - P.467^72.

75. Kurjak, A. Diagnosis and assessment of fetal malformations and abnormalities by ultrasound Text. / A. Kurjak, P. Kirkinen, V. Latin, B. Rajhvajn // J. Perinat. Med. 1980. - V.8. - P.219-235.

76. Lee, A. Voluvision: three-dimensional ultrasonography of fetal malformations Text. / A. Lee, J. Deutinger, G. Bemaschek // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - V.170. - P. 1312-1314.

77. Mangione, R. Craniofacial dysmorphology and three-dimensional ultrasound: a prospective study on practicability for prenatal diagnosis Text. / R. Mangione, D. Lacombe, D. Carles et al. // Prenat. Diagn. 2003. V.23. - P.810-818.

78. Merz, E. Three-dimensional ultrasonography in prenatal diagnosis Text. / E. Merz, F. Bahimann, G. Weber et al. // J. Perinatal Med. 1995. - №23. -P.213-222.

79. Merz, E. Application of transvaginal and abdominal tree-dimensional ultrasound for the detection or exclusion of malformation of the fetal face Text. / E. Merz, G. Weber, F. Bahimann // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. - V.9. -P.237-243.

80. Merz, E. Volume scanning in the evaluation of fetal malformations: e new dimension in prenatal diagnosis Text. / E. Merz, F. Bahimann, G. Weber // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - V.5. - P.222-227.

81. Muller, R.F. Emery's Elements of Medical Genetics Text. / R.F. Muller, I.D. Jong. Churchill Livingston, 2001. - 317 p.

82. Nadel, A. Nuchal thickening or cystic hygromas in first- and early second-trimester fetuses: prognosis and outcome Text. / A. Nadel, B.S. Bromley, B.R. Benacerraf// Obstet. Gynecol. 1993. -V. 82. - P.43-48.

83. Nicolaides, K.H. Fetal nuchal oedema: associated malformations and chromosomal defects Text. / K.H. Nicolaides, G. Azar, R.S.M. Snijders et al. // Fetal Diagn. Ther. 1992. - V.7. - P.123-131.

84. Opitz, J.M. Terminological, diagnostic, nosological and anatomical-developmental aspects of developmental defects in man Text. / J.M. Opitz, J. Herrmann, J.C. Pettersen et al. // Adv. in Hum. Genet. 1979. - V.9. - P. 171-162.

85. Opitz, J.M. Terminological and epistemological considerations of human malformations Text. / J.M. Opitz // Adv. in Hum. Genet. New York, Plenum. - 1979. - P.71-107.

86. Paladini, D. Fetal micrognathia: almost always anominous finding Text. / D. Paladini // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010. - V.35. - P.377-384.

87. Promsonthi, P. Prenatal diagnosis of campomelic dysplasia with three-dimensional ultrasound Text. / P. Promsonthi, D. Wattanasirichaigoon // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. - V.27. - P.583-584.

88. Robinson, H. P. Sonar measurement of fetal crown-rump length as means of assessing maturity in the first trimester of pregnancy Text. / H. P. Robinson // Br. Med. J. 1973. - V. V.4. - P.28-31.

89. Rubinstein, J.H. Broad thumbs and toes and facial abnormalities. A possible mental retardation syndrome Text. / J.H. Rubinstein, H. Taybi // Am. J. Dis. Child. 1963. - №105. - P.588-608.

90. Rustico, M. A. The role of integrated imaging techniques for prenatal rediction of phenotype in two cases of facial anomalies Text. / M. A. Rustico, F. Lalatta, A. Righini et al. // Prenat. Diagn. 2004. V.24. - P.508-512.

91. Sadler, T.W. Langman's Medical Embriology Text. / T.W. Sadler. -Baltimore, Williams & Wilkins, 1989. 389 p.

92. Salonen, R. The Meckel syndrome in Finland: epidemiologic and genetic aspects Text. / R. Salonen, R. Norio // Am. J. Med. Genet. 1984. - V.18 -№ 4. - P.691-698.

93. Smrcek, J. M. Prenatal ultrasound diagnosis and management of body stalk anomaly: analysis of nine singleton and two multiple pregnancies Text. / J. M. Smrcek, U. Germer, M. Krokowski et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2003. V.21.-P.322-328.

94. Spranger, J. Errors of morphogenesis: concepts and terms Text. / J. Spranger, K. Benirschke, J.G. Hall et al. // J. Pediatr. 1982. - №100. - P.160-165.115

95. Steiner, H. Three-dimensional ultrasound in prenatal diagnosis of skeletal dysplasia- Text. / H. Steiner, D. Spitzer, P.H. Weiss-Wichert et al. // Prenatal. Diagn. -1995. V.15. - P.373-377.

96. Steiner, H. Three-dimensional ultrasound in obstetrics and gynaecology: technique, possibilities and limitations Text. / H. Steiner. A. Staudach, D. Spitzer D. at al. // Hum. Reprod. 1994. - № 9. - P.1773-1778.

97. Stevenson, R.E. Human malformations and related anomalies Text. / R.E. Stevenson, J.G. Hall, R.M. Goodman. New York: Oxford University Press, 1993. - 965 p.

98. Tartaglia; M. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome Text.,/ M. Tartaglia, E.L. Mehler; R. Goldberg et al. // Nat. Genet. 2001. - V.29. - №4. - P.465-468:

99. Ten, M.P. Three-dimensional; ultrasound diagnosis of cleft palate: «reverse face», «flipped face» or «oblique face» which method is best? Text. / M.P. Ten, J.P. Pedregosa, W. Sepulveda et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2009. - V.33. - P.399-406;

100. Vora, N. Genetic considerations in the prenatal diagnosis of. overgrowth syndromes Text. / N. Vora, D.W. Bianchi // Prenat. Diagn. 2009. -• V.29. - P.923-929.

101. Wang, LM. Prenatal evaluation of facial clefts by three-dimensional extended imaging Text. / L.M. Wang, K.Y. Leung, M. Tang // Prenat. Diagn. -2007. V.27. - P.722-729:

102. Watson, W.S. Prenatal diagnosis of severe* congenital ichthyosys> (harlequin fetus) by ultrasonography Text. / W.S. Watson, L.M. Mabee // J: Ultrasound Med. 1995. - V.14. - №3. - P.241-243.

103. Weinstein, В J. Meckel syndrome, first trimester diagnosis. Text. / B.J. Weinstein, B.R. Benacerraf// The Fetus. 1994. V.4. P.4-5.

104. WHO: Glossary of terms used in the "Health of all". Series 1-8 Text. / WHO. Geneva, 1984. - 54 p.

105. Willocks, J. The use of ultrasonic cephalometry Text. / J. Willocks // Proc. Roy. Soc. Med. 1962. - V.55 - P.640.