Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Возможности медикаментозной коррекции жесткости сосудов при дислипидемии

На правах рукописи

ЦОМА Вера Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ЖЕСТКОСТИ СОСУДОВ ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОБ51аз

ВОЛГОГРАД - 2007

003065199

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор С В Недогода

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Ю М Лопатин

доктор медицинских наук, профессор В П Терентьев

Ведущее учреждение Кубанский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «02» октября 2007 г в 10м часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 008 02, при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу 400131, г Волгоград, пл Павших Борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « » августа 2007 г

Ученый секретарь А Р Бабаева

Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ДЛП - Дислипидемия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

КР СПВ - Каротидно-радиальная скорость пульсовой волны

КФ СПВ - Каротидно-феморальная скорость пульсовой волны

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

ОНМК - Острое нарушение мозгового кровообращения

ОХ - Общий холестерин

ПЗВД ПА - Поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии РГ - Реактивная гиперемия

РКИ - Рандомизированные клинические исследования

САД - Систолическое артериальное давление

СД - Сахарный диабет

СПВ - Скорость пульсовой волны

ТГ - Триглицериды

ТИА - Транзиторная ишемическая атака

ФР - Факторы риска

ЧСС - Частота сердечных сокращений

ЭД - Эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД ~ Эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - Эндотелийнезависимая вазодилатация

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

По данным Всемирной кардиологической федерации 2006 года ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает примерно 17,5 миллионов человек, причем 80% инфарктов приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода (Faster V, 2006 г) Среди сердечно-сосудистых заболеваний по РФ ведущее место занимают ИБС (51%) и мозговой инсульт (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий (Аронов ДМ, 2001) В крупных эпидемиологических исследованиях (Фремингемское, MRFIT) выявлена прямая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС (European guidelines, 2003) Мета-анализ, Prospective Studies Collaboration, 450 тысяч больных, продемонстрировал возможности снижения риска коронарных событий на 24 -34%, инсульта - на 10 - 31% при коррекции липидного обмена (Корзун А И, 2003) В таких исследованиях как 4S, LIPID, HPS, WOSCOPS, CARE, ACAPS, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, GREACE и др, по оценке эффективности статинов, была показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности до 42% (Shepherd J, 1995, Sacks FN, 1996, Downs JR, 1998, Sever PS, 2003, Cannon CP, 2004) в результате гиполипидемической терапии

Важную роль в патогенезе атеросклероза играет повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий В настоящее время эти изменения рассматривают в качестве независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений Однако взаимосвязь изменений эластических свойств артерий и нарушений липидного обмена остается недостаточно изученной Достоверно известно, что СПВ прямо коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ (Blacher J, 1999) Даже после учета влияния возраста, значения СПВ на аорте остаются лучшим прогностическим предиктором сердечно-сосудистой смертности (Blacher J, 1999, Kullo 1, 2006) Сосудистая жесткость и функция эндотелия сосудов - наиболее активно изучаемые в настоящее время показатели морфологического и функционального состояния сосудистой стенки магистральных артерий - независимые маркеры сердечнососудистого риска

Таким образом, выявление изменений СПВ может быть использовано не только в качестве суррогатной точки при проведении клинических исследований, и как маркер атеросклеротического поражения сосудов (Suzuki К, 1996), но также в качестве критерия эффективности медикаментозной коррекции сосудистой жесткости при дислипидемии При анализе влияния дислипидемии на сосудистую жесткость в ряде исследований были получены вариабельные данные у разных пациентов и на различных участках артериального русла (повышение СПВ на центральных артериях, при отсутствии изменений на периферии) В то же время по данным ряда

исследователей (Lee RT, 1992, Hirai Т., 1989, Barenbrock M, 1995, Kullo I, 2006) существует корреляция между СПВ и атеросклеротическими изменениями, взаимосвязь между повышением СПВ и наличием и выраженность«? кальцификации коронарных артерий

Наряду с тем, что имеется обширная доказательная база клинической эффективности статинов и фибратов, проведено лишь несколько исследований, оценивающих влияние гиполипидемической терапии на эластические свойства артерий у пациентов с дислипидемией Одним из таких исследований, было изучение влияния краткосрочной курсовой терапии правастатином (Kool М G , 1992) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, не выявившее достоверных изменений каротидно-феморальной и брахиальной растяжимости С учетом современных знаний улучшение эластических свойств магистральных артерий и нормализация функции эндотелия - основные мишени медикаментозного вмешательства у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском Выявление избирательной способности современных гиполипидемических препаратов оказывать положительное, прогностически значимое влияние на артериальную жесткость, может помочь в определении клинической ценности препаратов Согласно данным ряда исследований, сосудистые эффекты статинов и фибратов не коррелируют с гиполипидемическим эффектом препаратов и детерминированы нелипидными (плейотропными) механизмами Отмечены индивидуальные различия представителей статинов и фибратов по выраженности сосудистых эффектов и фармакоэкономической эффективности гиполипидемического эффекта Все выше перечисленные аспекты требуют дополнительного изучения

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать наиболее эффективные медикаментозные способы коррекции сосудистой жесткости, предварительно изучив влияние статинов и фибратов на скорость распространения пульсовой волны магистральных артерий и дисфункцию эндотелия при дислипидемии

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить и сравнить особенности изменений сосудистой жесткости по показателю скорости распространения пульсовой волны у пациентов с наличием дислипидемии IIa/IIb типа и АГ и у пациентов с ДЛП IIa/IIb типа и ИБС/эквивалентами ИБС

2 Оценить функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа по эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации магистральных артерий и ее связь с величиной скорости пульсовой волны

3 Сравнить клиническую эффективность медикаментозных способов коррекции эластичности сосудов с использованием статинов

(симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин) и фибратов (ципрофибрат) у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа

4 Разработать оптимальные пути коррекции эндотелиальной дисфункции и скорости пульсовой волны при дислипидемии во время гиполипидемической терапии

5 Оценить фармакоэкономические аспекты среднесрочной гиполипидемической терапии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новизна данного исследования состоит в целенаправленном изучении взаимосвязи между нарушениями липидного обмена, показателями скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном участках, способностью сосудов к эндотелий-независимой и эндотелий-зависимой вазодилатации, а также индивидуальным риском сердечно-сосудистых осложнений

Впервые показано, что наибольшие показатели скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа и наиболее выраженные нарушения функции эндотелия имеют место у пациентов с дислипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений

Впервые было изучено влияние различных гиполипидемических препаратов на скорость распространения пульсовой волны, ЭЗВД и липидный спектр пациентов с ДЛП в параллельном сравнительном исследовании

Установлено, что аторвастатин является оптимальным препаратом для лечения дислипидемии как с точки зрения коррекции липидных нарушений, так и нормализации скорости пульсовой волны сосудов эластического типа и улучшения функции эндотелия При этом использование аторвастатина оказывается также наиболее фармакоэкономически оправданным

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование показало, что определение показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации артерий позволяет более эффективно выявлять группу пациентов с очень высоким индивидуальным риском ССО при дислипидемии

Доказана принципиальная необходимость оценки показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации особенно в группах пациентов высокого и очень высокого риска

Более выраженное ухудшение функции эндотелия при дислипидемии ассоциируется с увеличением сосудистой жесткости и низкими показателями ЛПВП

Установлено, что наиболее выраженный гиполипидемический эффект препарата аторвастатин по влиянию на основные атерогенные фракции сочетается с наибольшим положительным влиянием на жесткость сосудов эластического типа

Доказано, что наиболее выраженное положительное влияние на функцию эндотелия оказывает аторвастатин, менее выраженное - симвастатин

Разработаны критерии дифференцированного применения гиполипидемических препаратов с учетом их влияния на показатели сосудистой жесткости, функцию эндотелия и фармакоэкономической эффективности

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Увеличение сердечно-сосудистого риска пациентов с дислипидемией ассоциировано с повышением жесткости сосудов эластического типа -показателя скорости распространения пульсовой волны Определение СПВ позволяет идентифицировать пациентов с очень высоким риском ССО при дислипидемии

2 Снижение способности к эндотелийзависимой вазодилатации характерно для пациентов с дислипидемией Наиболее выраженная дисфункция эндотелия наблюдается у пациентов с дислипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений

3 Ухудшение вазомоторной функции эндотелия прямо связано с повышением сосудистой жесткости и низким уровнем ЛПВП

4 Наиболее выраженный гиполипидемический эффект препарата аторвастатин сочетается с наибольшим положительным влиянием на жесткость сосудов эластического типа и их эндотелиальную функцию

ПУБЛИКАЦИИ, АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликованы 9 научных работ Основные положения и результаты исследования были доложены на всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2007 год

Апробация работы состоялась 21 июня 2007 года на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета

Результаты исследования используются в работе кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ и ВОКБ № 3 г Волгограда

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация выполнена на 188 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 рисунками и содержит 42 таблицы Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 52 отечественных и 170 зарубежных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В диссертации представлены результаты изучения выборки 120 пациентов (83 женщины) с нарушениями липидного обмена, из которых 80 пациентов с факторами риска ССО (58 женщин, средний возраст 56,8 + 8,6 лет) и 40 пациентов с ИБС/экивалентами ИБС (25 женщин, средний возраст 61,9 + 6,4 лет) Пациенты, участвовавшие в исследовании, находились на амбулаторном или стационарном лечении в областной клинической больницы N 3 г Волгограда в период 2001 - 2006 гг

В настоящей работе определение липидного спектра (ОХ, ЛПВП, ТГ) крови исходно, через 4 и 12 недель терапии проводили с помощью ферментативного фотометрического метода с использованием набора реагентов серии DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co KG, Germany, 2001, соответствующих современным международным требованиям ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда ХС ЛПНП = ОХ - {ХС ЛПВП + (ТГ/2,2)}, при уровне ТГ не более 4 5 ммоль/л Оптимальные значения липидных параметров плазмы использовались согласно Европейским рекомендациям III пересмотра 2003 года, действующим Российским рекомендациям ВНОК по атеросклерозу, 2004 г Классификация гиперлипидемий на V типов согласно рекомендациям ВОЗ, на основе классификации Фредриксона В состав контрольной группы вошли 30 практически здоровых лиц (19 женщин и 11 мужчин), средний возраст составил 34,9 + 13,1 года

Оценка влияния сравниваемых препаратов на показатели липидного спектра, СПВ и ПЗВД ПА была проведена по протоколу сравнительного, открытого, параллельного, клинического исследования

"Критериями включения в исследование были наличие дислипидемии IIa/Ив типа, соблюдение гиполипидемической диеты, подписанное пациентом информированное согласие, наличие факторов риска (АГ 1 и 2 степени, отягощенный наследственный анамнез по ранней сердечно-сосудистой смертности, избыточная масса тела или ожирение, НТГ, курение); наличие признаков поражения органов мишеней, ССО в анамнезе (ИМ, ТИА, ОНМК), сахарный диабет 2 тип Критериями исключения являлись вторичные нарушения липидного обмена при гипотиреозе, хроническом панкреатите,

неалкогольном и алкогольном стеатогепатозе, нефротическом синдроме, наследственная гиперлипидемия и изолированная гипертриглицеридемия, активные заболевания печени, повышение трансаминаз в 2 раза выше верхнего предела нормы, миопатии и повышение КФК более 5 раза выше верхнего предела нормы, повышение креатинина более 300 мкмоль/л, индивидуальная непереносимость препарата

Курсовая терапия 12 недель различными гиполипидемическими препаратами (ловастатин. симвастатин, флувастатин, аторвастатин, ципрофибрат) проводилась параллельно в 5 группах, соответственно по 15, 18, 16, 18 и 16 человек Критерии безопасности терапии Ал AT, Ac AT, КФК, креатинин определялись исходно, через 4 и 12 недель

Жесткость артерий эластического и мышечного типа измерялась у лиц контрольной группы, исходно в группе пациентов с ДЛП и через 12 недель после терапии посредством неинвазивного метода измерения скорости распространения пульсовой волны (СПВ) на каротиднофеморальном (КФ) и каротидно-радиальном участках (КР) с помощью компьютеризированного автоматического устройства Colson (по протоколу Comphor) Показатели, оцениваемые при исследовании СПВ на КФ и КР участках Вазомоторная функция эндотелия магистральных артерий оценивалась по состоянию бедренной или плечевой артерии Для оценки ЭНЗВД использовалась проба с нитроглицерином (500 мкг сублингвально), ЭЗВД - проба с реактивной гиперемией (манжеточная окклюзия), определялась СПВ в процессе РГ (до и после артериальной окклюзии (Naka К ,2006) и после сублингвального приема нитроглицерина, оценивались абсолютное и относительное изменение СПВ

Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии (ЭЗВД ПА) (Celermajer D S, 1993) также оценивалась при проведении пробы на ультразвуковой системе VIVID 3, оснащенной линейным датчиком 13,5 МГц, в режиме двухмерного сканирования. Оценивали показатели абсолютного и относительного изменения диаметра плечевой артерии, скорости кровотока по плечевой артерии в ответ на увеличивающийся поток крови (тест реактивной гиперемии, эндотелий-зависимая релаксация) исходно и через 12 недель терапии.

Определение степени коронарного риска по таблице оценки 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в Европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, статуса курения, систолического АД и уровня общего холестерина («SCORE» - Systemic Coronary Risk Evaluation) Риск расценивался как высокий, если при оценке по шкале SCORE, составлял более 5% (R М Сопгоу, 2003)

Определение фармакоэкономической эффективности проводилось с помощью определения коэффициента «стоимость/эффективность»- стоимость достижения какого-либо эффекта- коэффициента «стоимость / % снижения ОХ»,

«стоимость / % снижения ЛПНП», «стоимость / % снижения ТГ», «стоимость / % повышения ЛПВП»

Статистическая обработка результатов.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета статистических программ BMDP и Microsoft Excel 2003 Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней величины (М±т) Достоверность различий оценивали по парному t-критерию Стьюдента, достоверным считался уровень значимости р<0,05 Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика пациентов с дислипидемией Все пациенты с дислипидемией исследуемой выборки были разделены на две группы в зависимости от степени риска фатальных сосудистых осложнений Из них 80 пациентов с ДЛП IIa/Ив (75% ДЛП IIa типа) имели следующие факторы риска ССО АГ 1 и 2 степени, отягощенный наследственный анамнез по ранней сердечно-сосудистой смертности, избыточная масса тела или ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, курение, 69% пациентов из общей группы имели 2 фактора риска Вторая группа была представлена 40 пациентами с ДЛП Иа/Нв (70% ДЛП IIa типа) и наличием ИБС/эквивалентов ИБС, т е группа очень высокого СС риска Из них у 25% в анамнезе был ИМ, у 18% ОНМК или ТИА и у 30% установлен диагноз СД 2 типа. При обследовании группы пациентов с ДЛП и ФР и группы пациентов с ДЛП и ИБС/эквивалентами ИБС было выявлено наличие избыточной массы тела у 60 и 53% соответственно, а признаки ожирения I степени у 40 и 20% пациентов соответственно Распространенность артериальной гипертензии в группах наблюдения ДЛП и ФР, ДЛП и ИБС, была высокой АГ 1 степени была соответственно у 44% и 18%, АГ 2 степени соответственно у 56% и 82% пациентов При сравнении групп пациентов с ДЛП и ФР, ДЛП и ИБС и контрольной группы были выявлены следующие групповые особенности показатель индекса массы тела выше соответственно на 27% и 23%, соотношения ОТ/ОБ на 10% и 9 4%, показатели АД выше группы контроля соответственно САД на 17% и 18%, ДАД на 25 и 17%

Сравнительная характеристика липидного спектра у пациентов с наличием ДЛП и ФР и у пациентов с ДЛП и ИБС и/или эквивалентами ИБС представлена на рисунке 1 Нарушения липидного обмена в группах ДЛП и ФР и ДЛП и ИБС в сравнении с контрольной характеризовались следующим повышением ОХ соответственно на 61% и 51% (р<0,05), ЛПНП на 88,7% и 83,3% (р<0,05), триглицеридов на 97,9% и 66% (р<0,05), а показатель ЛПВП был соответственно ниже на 24,7% и 28% (р<0,05), чем у лиц контрольной группы

Общей особенностью лля обеих групп является резко выраженное повышение главной атерогенной фракции-Л ПИП.

Рисунок 1. Показатели ли пи дно го спектра у пациентов с наличием ДЛП иФРи у пациентов с ДЛП и ИЬС/эквнвалентами ИБС.

В целом, полученные результаты согласуются с литературными данными (Garni A.S,.Wirt B.J., 2007), так мета-анализ 37 исследований, включивших 172,5 тыс. папиентов, достоверно доказал, что пациенты с метаболическим синдромом и наличием днелипидемии, имеют повышенный риск кардноваскуляриых событии и смерти, причем у женшин роль метаболического синдрома более выраженная. Одна из характерных особенностей днелипидемии при метаболическом синдроме - повышенный уровень триглииеридов. Исследуемую группу пациентов с ДЛП и ФР, 73% группы составили женщины, характеризовали основные признаки метаболического синдрома - ожирение, АГ, дислйпидемия, а уровень ТГ превышает практически на 17,6 % tp<0,05) уровень ТГ в группе ДЛП и ИБС. Более низкий уровень ЛПВП в группе ДЛП и ИБС, на 5% ниже, чем у пацнен гов без ИБС, согласуется с данными Badimon L„ более половины пациентов с ИБС моложе 60 лет имеют нарушения липопротеинового обмена, наиболее частым из которых является снижение уровня ЛПВП < 0,9 ммоль/л. (Badimon L., 2000). Интересен тот факт, что в нашей выборке более низкие показатели ЛПВП были характерны для мужчин <г=-0,5, р<0,05). По результатам исследования GoffD., в которое вошли около 7 тыс. человек без клинически выраженных ССЗ, оказалось, что мужчинам была гораздо чаще показана медикаментозная коррекция днелипидемии, но они реже принимали препараты и контролировали уровни лнвддов (Goff D„ 2006). Корреляционный анализ выявил у пациентов с ИБС/эквивалентами ИБС прямую связь между индексом массы тела и уровнем ОХ, ЛПНП, ТГ (соответственно г=0,б; г=0,64; г=0,3; р<0,05), такая же

зависимость установлена между индексом абдоминального ожирения -- ОТ/ОБ и ОХ, ЛПНП и ТГ и (соответственно, [=0,5; 1=0,74; г=0,3 р<0,05). Установлена четкая тенденция к увеличению урон ней основных атерогенных фракций ОХ и ЛПНП (соответственно, г-0,7 и г=0г7, р0,05) с возрастом.

Проведенное нами исследование подтвердило, что для пациентов с дислипидемией а наличием факторов риска ССО характерно увеличение сосудистой -жесткости магистральных артерий, что согласуется с данными литературы (Biaclier J., 1999), Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее выраженные изменения сосудистой жесткости И нарушения функции эндотелия были выявлены у пациентов с ИБС или эквивалентами ИБС. Так, группа пациентов с ДЛИ и факторами риска характеризовалась повышением сосудистой жесткости, то есть увеличением показателя СПВ на КФ участке на 42,7% выше а сравнении с контрольной группой, а СПВ КФ у лиц с ДЛП и ИБС на 58% (р<0,05) по сравнению с лицами контрольной группы и на 11% по сравнению с пациентами с ДЛП и без ИБС. I рупповые различия показателя скорости пульсовой волны магистральных артерий отражены ií рисунке 2.

Особенно важно то, что в собственном исследовании были получены данные, согласующиеся с данными Blacher J„ Asmar R., 1999: СПВ коррелирует с наличием и степенью атеросклероза, включая ИБС, периферические заболевания сосудов, цереброваекулярные заболевания. Показатель СПВ более 13 м/с расценивается, по данным авторов, как значительный фактор кардиоваскулярной смертности.

Рисунок 2. Показатели сосудистой жесткости магистральных артерий в зависимости ОТ влияния факторов риска и наличия повреждения органов-мишеней.

с па к® спвкр

В изучаемой группе пациентов с ДЛП и ИБС/эквивалентами ИБС средний показатель СПВ эластических артерий составил 13,4+3,1 м/с. В общей популяции, по данным автора, диагностическая ценность СПВ для

определения наличия атеросклероза, составляющая 13 м/с, имеет 62% чувствительности, 67% специфичности, 39% положительной прогностической ценности и 84% негативной прогностической ценности Характерно, что все наиболее значимые факторы, влияющие на показатель скорости пульсовой волны, такие как возраст, уровень АД, степень атеросклероза воздействуют в значительно большей степени на сосуды эластического типа (Pannier В М, 1993) F.W Haynes и соавторы (Haynes F W , 1936) провели анализ взаимосвязи между СПВ и АД у пациентов с гипертензией и атеросклерозом Была установлена более выраженная корреляционная зависимость между пульсовым давлением и СПВ на аорте (подключично-феморальный сегмент), чем на периферических артериях (на руках и ногах) В нашем исследовании выявлено отсутствие значимых различий, по сравнению с контрольной группой, эластических свойств сосудов на каротидно-радиальном участке у всех пациентов с ДЛП Аналогичные результаты на брахио-радиальном сегменте, были получены В М Pannier и соавторами (Pannier В М, 1993) при анализе влияния на СПВ артерий мышечного типа возраста и АД В настоящем исследовании для пациентов с ДЛП и ФР установлено умеренно выраженное влияние на СПВ КФ возраста (г=0,4, р<0,05), влияние АД в данной группе не значимо Для группы пациентов с ДЛП и ИБС нивелируется влияние на показатели СПВ КФ и КР возрастных изменений, что объясняется наличием вне зависимости от возраста поражения органов-мишеней и атеросклеротических изменений Особенностью группы пациентов с ДЛП и ИБС стало выявление прямой зависимости между жесткостью (СПВ) сосудов эластического и мышечного типа и уровнем САД (г=0,6, р<0,05) Для пациентов с ДЛП и ФР была выявлена связь между увеличением СПВ КР и повышением САД и ДАД (соответственно г=0,5, г=0,5, р<0,05), аналогичная корреляция с ИМТ и индексом ОТ/ОБ (г=0,6, р<0,05)

При корреляционном анализе в группе ДЛП и ФР выявлена достоверная взаимосвязь между увеличением КФ СПВ и повышением ОХ (г=0,5), а также повышением ЛПНП (г=0,5, р<0 05) У пациентов с более низкими показателями ЛПВП величина КФ СПВ была выше (г=-0,7 р<0,05) В группе ДЛП и ИБС выраженность дислипидемических изменений не влияет на жесткость сосудов эластического и мышечного типов Различия по свойствам артерий мышечного типа проявляются снижением показателей скорости пульсовой волны на каротидно-радиальном участке на 5,8% по сравнению с лицами контрольной группы, что связано с возрастными особенностями группы

При оценке ЭНЗВД сосудов эластического типа у пациентов с ДЛП и ФР и ДЛП и ИБС абсолютное значение ДСПВ Ni КФ соответственно на 35% и 21,9% меньше по сравнению с контрольной группой (р<0,05), ЭНЗВД сосудов мышечного типа при ДЛП и ИБС на 26,6% снижена, различий у пациентов с ДЛП и ФР выявлено не было Результаты сравнительного анализа ЭНЗВД

магистральных сосудов эластического и мышечного типа при дислипидемии представлены а рисунке 3,

Рисунок Ц Результаты оценки ЭНЗВД артерий эластического и мышечного типа (проба с нитроглицерином) у пациентов с ДЛИ и ФР. ДЛИ и ИБС и у контрольной группы.

Р -- 0,05

Корреляционный анализ показал, что выраженность ЭНЗВД сосудов эластического и мышечного типа, находится в обратной зависимости с исходным уровнем СПВ, соответственно, чем выше исходная жесткость сосудов, тем более выражена вазодилатаиия при использовании нитроглицерина (соответствен!¡о, г=-0.7, г=-0,5; р<0,05). Характерно, что отсутствует влияние возраста, фракций липидного спектра н гемодинамических параметров на ЭНЗВД артерий эластического и мышечного типа у всех пациентов с ДЛИ.

При анализе ЭЗВД у всех пациентов с ДЛП с помощью пробы с РГ при определении СГШ была выязлена неоднородность результатов. У 33% пациентов с ДЛП из общей группы, (все с ИБС/эквивалентами ИБС), имела место парадоксальная реакция, с резким повышением показателей СПВ сосудов мышечного типа. Результаты представлены в таблице 2,

Таблица 2. Оценка ЭЗВД магистральных сосудов ('" р < 0,05),

Проба с реактивной гиперемией

г Контрольная группа ------------- ] -группа ЭЗВД, М ± 1п 2-группа Парадоксальная реакция, М = ш

СПВ КР. м/с 8,46 ± 0,7* 8,66 ±1,7* 10,06+ 1,5*

ДСПВ КР, м/с -0,75 + 0,2" -0,45+0,2' 0,91 + 0,78*

ЛСПВ КР,% -8,17 ±2,3' -4,88 ±1,8' 12,3 ±13,3'

Группа пациентов с сохраненной способностью к ЭЗВД в пробе с СПВ при РГ характеризовалась снижением показателя вазодилатации на 49,8% по сравнению с контрольной группой Результаты оценки функции эндотелия у пациентов с ДЛП ПА и НВ подтвердили признаки ЭД и по данным пробы с РГ - ПЗВД ПА, данные представлены в таблице 3, рисунок 4

Вазоконстрикторная реакция в пробе с РГ, обнаруженная у 33% больных, свидетельствует о более выраженной степени дисфункции эндотелия, причем подобный тип реакции, по литературным данным, встречался значительно чаще у больных с дебютом ИМ в молодом возрасте, чем у больных старше 45 лет (36,6% и 12,8% соответственно). По мнению некоторых авторов, эти данные могут свидетельствовать о значительном вкладе ЭД в патогенез инфаркта миокарда у пациентов молодого возраста (Алмазов В А , 2001) В нашем исследовании, также отмечено, что все пациенты с вазоконстрикцией в пробе с РГ имели очень высокий риск ССО Было установлено, что у пациентов 1-ой группы с ДЛП и ФР и/или поражением органов мишеней, диаметр ПА меньше на 8,1% по сравнению с диаметром ПА у лиц контрольной группы, без нарушений липидного обмена (р<0,05) Наиболее характерно, что ПЗВД меньше на 49,6% по сравнению с лицами контрольной группой без нарушений липидного обмена (р<0,05) У 2-ой группы пациентов с парадоксальным повышением на 12,3% СПВ КР способность к ПЗВД ПА была на 56,6% ниже, чем у контрольной группы, и на 7% соответственно, чем результаты в 1-ой группе (рисунок 4)

Таблица 3 ПЗВД ПА (проба с РГ) у пациентов с ДЛП НА и НВ типа

Показатель 1-ая группа пациентов 2-ая группа пациентов

с ДЛП IIa, IIb с ДЛП IIa, IIb

M±m M±m

Исходный диаметр ПА (проба с РГ), мм 3,68 ±0,3* 3,6 ±0,4*

Поток-зависимая дилатация, % 4,78 ±2,2* 4,12 ±1,4*

Начальная скорость кровотока, м/с 0,81+0,2* 0,63 ±0,5*

Прирост линейной скорости кровотока, % 181,2 ±34* 201,9 ±24*

*' р < 0,05

Рисунок 4. Оценка поток-зависимой вазодилатаиии плечевой артерии (проба с реактивной гиперемией).

контроль 1 -группа 2-группй

" р < 0.05

Установлено, что ухудшение функции эндотелия, у всех пациентов достоверно ассоциировано с более низкими показателями холестерина ЛП8П (г=0,7; р<0,05), корреляции с другими липидными фракциями не выявлено. Также обнаружена отрицательная снязь между показателем СПВ КФ й показателем ЭЗВД (г=-0,52; р<0,05). Линейная скорость кровотока в ПА у пациентов с диелипидемией на 8,19% была выше, чем скорость кровотока в ПА у лиц контрольной группы (р*"0,05). Значимы* различий при анализе абсолютного и относительного прироста линейной скорости кровотока при проведении пробы с РГ не вычалено.

Таким образом, для пациентов с ДЛ1!, АГ и факторами риска ССО, а также с ИБС/эквивалентами ИБС характерно повышение сосудистой жесткости. Ьолее выраженное повышение СПВ выявлено ДЛЯ сосудов эластического типа. При ЭТОМ наиболее высокие показатели СПВ КФ характеризовали группу пациентов с ДЛП и ИБС/эквивалентами ИБС. У пациентов с ДЛП и ФР была выявлена зависимость между повышением показателя СПВ магистральных артерий и атерогенными изменениями липидного спектра, в группе ИБС/эквиваленты ИБС аналогичная связь отсутствовала. Анализ Э113ВД при ДЛП установил снижение способности магистральных артерий к ЭНЗВД. У пациентов с ДЛП и ФР изменения выражены только в сосудах эластического типа, у пациентов С ИБС/эквивалеитами ИБС нарушения есть также и в сосудах мышечного типа. Оценка ЭЗВД при ДЛП выявила закономерность усиления ЭД при повышении показателя СПВ, т.е. сосудистой жесткости. Более выраженные процессы сосудистого ремоделирования у пациентов с очень высоким риском ССО Проявляются резким нарушением вазомоторной функции эндотелия в виде значимого снижения способности к ЭЗВД,

Следовательно, оптимальная гиполипидемическая терапия для пациентов ДЛП должна обеспечивать коррекцию выше указанных изменений сосудистой жесткости и функции эндотелия на фоне выраженного гнполигтидемнческого Эффекта, При сравнении гиполипидемического эффекта препаратов: ловастатина, еимвастатина, флувастатина, аторвастатина и ципрофибрата бьши выявлены следующие особенности. Снижение ОХ через 12 педель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг флувастатипом 80 мг, аторвастатнном 10 мг, ципрофибратом 100 мг составило соответственно [¡а 20,6%, 27,2%, 13,8%, 31,9%, 9,8% (р<0,05), Динамика ЛПНП на фоне курсовой терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг флувастатипом 80 мг, аторвастатнном 10 мг, ципрофибратом 100 мг также характеризовалась снижением соответственно на 26%, 33,9%, 21,6%, 41,5%, 12,6% (р<0,05). Изменение фракции ТГ и ЛП ВП были определены для всех препаратов как антиатеро генные, соответственно снижением ТГ и повышением ДПВ11 через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг флунаста1! ином 80 мг, атсрзастатииом 10 мг, ципрофибратом 100 мг. При этом ТГ снизились соответственно на 15,2%, 26,5%, 18,9%, 23,8%, 33%; Изменения ЛПНП характеризовались повышением соответственно на 11,1%, +,5%, 16,8%, 2,03%, 30,2% (р<0,05). Данные сравнительного анализа динамики липидного спектра представлены в рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика показателей липидного спектра через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 ш флувастатипом Я0 мг, аторвастатнном 10 мг, ципрофибратом 100 мг.

40

зо 20 ю -

О — -1 о -20 -30 --40 --50

---,-----Щ----

| пО* □ ЛПНП

* р <0.05

Качественный сравнительный анализ также требует оценки достижения целевых уровней липидов в зависимости от индивидуального риска ССО у пациентов на фоне терапии гиполипидемическим препаратами В группе пациентов с ДЛП и ФР целевых уровней ЛПНП менее 3,0 ммоль/л через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флуваетатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 13%, 11%, 30%, 50%, 10% (р<0 05)

Достижение целевых уровней ЛПНП менее 2 5 ммоль/л для пациентов очень высокого риска ССО через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флуваетатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг было зафиксировано соответственно у 15%, 0%, 0%, 29,5%, 20% (р<0 05) В группе пациентов с ДЛП и ФР целевого уровня ОХ менее 5,0 ммоль/л через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флуваетатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 13%, 60%, 50%, 75%, 33% (р<0 05). Достижение целевых уровней ОХ менее 4,5 ммоль/л для пациентов очень высокого риска ССО через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флуваетатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг было зафиксировано соответственно у 33%, 25%, 50%, 43%, 20% (р<0,05) Для качественного анализа необходимо отметить, что данные группы пациентов формировались по принципу случайной выборки, и особенности среднегрупповых результатов необходимо учитывать Так, исходные показатели ТГ в группе пациентов, принимавших ловастатин, симвастатин были умеренно повышенными, результате-достижение целевых уровней ТГ в данных подгруппах соответственно было 80% и 73% (р<0 05) В группе пациентов, принимавших аторвастатин, исходно у 30% пациентов был повышенный уровень ТГ, через 12 недель терапии у 100% пациентов был целевой уровень ТГ. Особенностью группы, принимавшей ципрофибрат, было повышение исходного уровня ТГ у 67% пациентов, через 12 недель терапии у 87% пациентов был целевой уровень ТГ Следующие отличия по препаратам были установлены по влиянию на уровень ЛПВП Так, целевых уровней ЛПВП через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флуваетатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг достигли соответственно 42%, 36%, 50%, 100%, 87% (р<0,05), причем исходные уровни ЛПВП в каждой из групп были сравнимы

Таким образом, наиболее выраженное снижение ОХ и главной атерогенной фракции было получено через 12 недель терапии аторвастатином 10 мг. Также обращает внимание тот факт, что на выше указанной терапии, максимальное количество пациентов как высокого, так и очень высокого риска достигли целевых уровней ОХ и ЛПВП. Наименьшее влияние на ОХ и ЛПНП было выявлено после курсовой терапии ципрофибратом Наряду с этим 12 недельная терапия ципрофибратом оказала наибольший гиполипидемический эффект на

фракцию ТГ. Сравнимый эффекг на ТГ был получен после терапии симвастатином и агор вастата ном, однако 100% достижение целевых уровней было получено только в группе аторвастатина. Наилучшие результаты но проценту пациентов, достигших целевые уровни ЛПВП, были получены на терапии ципрофибратом и аторвастатином, а наиболее выраженный прирост ЛПВП был получен на ципрофибрате и флу в астат и не.

Впервые в нашем исследовании был проведен детальный сравнительный анализ, позволивший оценить взаимосвязь гигюлипидемического и сосудистого эффектов препаратов, связанных с влиянием на СПВ сосудов эластического и мышечного типа и на эндотелий-зависимую вазодилатацию артерий. Так по данным F.L.Übels (f.L.L'bels, 2001} сосудистые эффекты независимы от уровня снижения дппидов. В нашем исследовании при сравнении сосудистого эффекта препаратов: ловастатина, симвастаггина, флувастатина, аторвастатина н ци профи брата были выявлены следующие особенности.

Данные сравнительного анализа динамики показателя СПВ на каротидпо-феморалыюм и карот ид но- рад и ал ь н о м участкам после курсовой ШпоЛИпидеМической терапии представлены в рисунке 6.

Динамика показателя скорости пульсовой волны на кар оти д н о--ф ем оральном участке через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, симвастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибрагом 100 мг характеризовалась снижением соответственно на 0,79%, 8,9%. 6,8%, 16,3%, 7,5% (р<0.05).

Рисунок 6. Динамика показателей СПВ па каротиднб-ф ем оральном и каротидно-радиальном участках через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, сим пастат ином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг, ципрофибратом 100 мг.

4 т

2 О -2 -4 --6 -В

-ю --12 --14 -16 -18

8___

&_;

■ а спв кф ( : □ спв кр I

*' р<0.05

Характерно, что исходно наиболее высокие среднегрупповые показатели СПВ эластических артерий (более 12 м/с) были у пациентов, принимавших впоследствии флувастатин, аторвастатин, ципрофибрат, соответственно 12,14 + 2,1,12,1 ± 2,3,12,7 ± 2,3 (р<0,05)

Оценка динамики показателя СПВ артерий мышечного типа выявила его снижение в результате курсовой терапии симвастатином, ципрофибратом соответственно на 1,9% и 4,9% (р<0,05) Значимых изменений показателя СПВ КР через 12 недель терапии ловастатином 20 мг, флувастатином 80 мг, аторвастатином 10 мг не выявлено, прирост соответственно на 0,92%, 1,5%, 0,7% (р<0 05) Исходно, среднегрупповые показатели СПВ КР значимо не отличались от уровней контрольной группы

В результате курсовой терапии препаратами ловастатин, симвастатин, ципрофибрат было установлено отсутствие взаимосвязи между изменениями липидных фракций и улучшением эластических свойств, то есть снижением скорости пульсовой волны артерий эластического типа Связь между гиполипидемическим эффектом, то есть снижением ОХ, ЛПНП и ТГ и уменьшением жесткости сосудов эластического типа на фоне терапии флувастатином и аторвастатином также отсутствовала Характерной особенностью эффекта указанных препаратов является наличие четкой зависимости между повышением уровня ЛПВП и снижением показателя СПВ КФ для флувастатина (г=0,87, р<0,05), и аналогичной тенденции для аторвастатина (г=0,4, р<0,05)

Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне гиполипидемической терапии пациентов, при наличии стабильной гипотензивной терапии в течение периода наблюдения во всех группах, была выявлена тенденция к снижению САД и ДАД, в разной степени выраженности Через 12 недель терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином было установлено снижение среднего значения САД соответственно на 2,6% (в среднем 3,8 мм), 3,5% (в среднем 5 мм), 3,8% (в среднем 5 мм) (р<0,05) Изменения ДАД на фоне терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином также характеризовались снижением соответственно на 8,9% (в среднем 3,1 мм), на 0,5% (в среднем 0,5 мм), на 5,3% (в среднем на 4 мм) (р<0,05) Оценка динамики АД на фоне гиполипидемической терапии ловастатином, симвастатином, аторвастатином показала, что уменьшение СПВ КФ умеренно коррелирует со снижением систолического давления соответственно (г=0,45, г=0,5, г=0,5, р<0,05) Корреляции между динамикой ДАД и СПВ отсутствуют Значимых изменений ИМТ и индекса ОТ/ОБ через 12 недель гиполипидемической терапии выявлено не было

По результатам проведенного сравнительного анализа в рамках настоящего исследования установлено наличие наиболее выраженного влияния на показатель СПВ КФ, то есть наибольшее снижение жесткости сосудов эластического типа после курсовой терапии аторвастатином Умеренно

выраженное снижение сосудистой жесткости сосудов эластического типа характеризовало курс симвастатина, ципрофибрата и флувастатина Ловастатин практически не вызвал значимых изменений СПВ КФ Значимых изменений показателя СПВ KP ни в одной группе установлено не было Проведенный анализ подтверждает нелипидные механизмы влияния на жесткость сосудов эластического типа как сгатинов, так и фибратов Установлена тенденция к улучшению эластических свойств артерий при повышении ЛПВП на фоне терапии флувастатином и аторвастатином

Также значимым нелипидным механизмом является умеренный гипотензивный эффект терапии (Ferrier К, 2002, Т Ш Мирилашвили, 2006) Наиболее выраженный гипотензивный эффект был установлен в группе аторвастатина, несколько меньший у симвастатина и ловастатина Умеренное снижение САД положительно влияет на снижение жесткости сосудов эластического типа (Borghi С, 2001, Van Etten R, 2002, Mancia G, 2002)

С учетом сделанных выводов целесообразно оценить влияние гиполипидемических препаратов на ЭНЗВД артерий и на вазомоторную функцию эндотелия Для этой цели были выбраны препараты, наиболее выражено влияющие на показатель СПВ, то есть, симвастатин и аторвастатин

Обращает на себя внимание тот факт, что препараты разнонаправлено влияли на ЭНЗВД артерий мышечного и эластического типа Данные пробы с нитроглицерином при определении СПВ КФ и СПВ KP через 12 недель терапии препаратами представлены в таблице 4

Таблица 4 Эндотелийнезависимая вазодилатация артерий эластического и мышечного типа (проба с нитроглицерином) у пациентов с ДЛП исходно и через 12 недель терапии симвастатином 20 мг/сут и аторвастатином 10 мг/сут

Показатель Симвастатин, 20 мг/сут Аторвастатин, 10 мг/сут

исходно, М±т через 12 нед , М±т исходно, М ± m через 12 нед , М± m

ДСПВ КФ Ni, % -13,7 ±10,3 -12,21+5,6* -10,6 ±22,3 -15,58 ± 16,8*

ДСПВ KP Ni, % -8,22 + 14,9 -17,77 ±5,1* -13,6 + 23,3 -12,39 ±5,16*

* ~ р < 0 05

Так, применение симвастатина привело к значительному увеличению, на 116% по сравнению с исходным уровнем, ЭНЗВД сосудов мышечного типа, при отсутствии влияния на артерии эластического типа Применение аторвастатина через 12 недель терапии способствовало достоверному увеличению на 23,4% показателя ДСПВ КФ, характеризующего реактивность сосудов эластического типа в ответ ча нитроглицерин-индуцированную

вазодилатацию. Достоверных изменений эластических свойств артерий мышечного типа после курса аторвасгатина выявлено не было, также нет значимых изменений по результатам опенки ЭНЗВД. Корреляционный анализ выявил отсутствие влияния динамики фракций липидного спектра (ОХ, ЛГ1НП, ЛПВП, ТГ) после гиполипидем и чес кой терапии на ЭНЗВД артерий эластического и мышечного типа у пациентов с ДЛП. Предположительно, что более значимо в прогностическом плане улучшение на фоне терапии ЭНЗВД сосудов эластического типа. В проведенном исследовании выявлено преимущество у аторвастэтина, с позиции влияния на показатели ЭНЗВД артерий эластического типа.

При оценке ПЗВД через 12 недель терапии симвастатинбм и это р в астат и ном показатель абсолютного изменёйия диаметра дм латании ПА (<ГО) увеличился соответственно на 53.04% и 41,7% (р<0,05) по сравнению с исходными параметрами. Показатель относительного изменения диаметра ПА при ПЗВД ПА в результате курсовой терапии аторвастатином и симвастатином достоверно имел прирост соответственно на 3,04% и 2,38% (р<0,05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии при оненке ПЗВД на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении энлотслиальной функции (Балахонова Т. В., 1998; 2002). Данные динамики относительного изменения ПЗВД ПА, %. через 12 недель терапии симвастатином и агор в астат ином в сравнении с исходными параметрами пациентов с ДЛП и с контрольной группой представлены на рисунке 7 и а таблице 5.

Рисунок 7. Динамнка ПЗВД ПА, %, через 12 недель терапии симвастатином и аторвастатином в сравнении с исходными параметрами пациентов с ДЛП и с контрольной группой.

*'р <0,05

Таблица 5 Динамика структурно-функциональных параметров сосудов у пациентов с дислипидемией через 12 недель терапии симвастатином 20 мг аторвастатином 10 мг

Показатель Через 12 недель терапии симвастатином, М± m Через 12 недель терапии аторвастатином, М±ш

Исходный диаметр ПА (проба с РГ), мм 3,62 ± 0,4* 3,71 ± 0,3*

Абсолютное изменение диаметра ПА, сЮ, мм 0,28 ±0,15* 0,32 ±0,1*

Поток-зависимая дилатация, % 7,96 ± 4,03* 8,65 ± 2,4*

Начальная скорость кровотока, м/с 0,95 ± 0,2* 0,87 ±0,2*

Прирост линейной скорости кровотока, % 183,2 ±35* 203,9 ± 39*

*" р < 0 05

Достоверных корреляций между динамикой ЭЗВД и изменениями липидного профиля на фоне терапии симвастатином и аторвастатином не выявлено, что согласуется с данными литературы (Балахонова Т В, Погорелова О А , 2002, 2005) Обнаружена отрицательная связь между повышением ЭЗВД в результате терапии и исходным значением ПЗВД, а также возрастом и исходным уровнем ЛПНП (г=-0,51, г=-0,52, г=-0,7 р<0,05). Таким образом, более значимая положительная динамика функции эндотелия была выявлена у пациентов молодого возраста, с менее выраженным атерогенным сдвигом липидного профиля и лучшими исходными показателями функции эндотелия Полученные данные согласуются с результатами исследования J Tomas с соавторами, которые выявили увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией у пациентов с дислипидемией без клинических проявлений атеросклероза на фоне 3-месячного лечения аторвастатином в дозе 20 мг/сутки (Tomas J , 2004)

С учетом полученных результатов актуальным является провести сравнительный анализ с точки зрения фармакоэкономической эффективности изучаемых препаратов В настоящее время получены данные о том, что низкокодозовая терапия статинами может быть экономически обоснована и эффективна при хронической ИБС (Chan Р , 2007) В нашем исследовании дозы гиполипидемических препаратов были стартовыми, то есть низкими, а группы пациентов в стабильном состоянии Все изучаемые препараты являются

препаратами-дженериками, таким образом, наиболее целесообразно проводить оценку терапевтической эквивалентности и коэффициента стоимость/эффективность различных гияолипидемических средств В качестве критерия эффективности проведенного лечения использовалось процентное снижение уровня общего холестерина, ЛГТНП, ТГ, повышение ЛПВП В результате сравнения изучаемых препаратов по коэффициенту «стоимость / эффективность» 12-недельной терапии были полученные следующие данные, представленные в таблице 6

Таблица 6 Коэффициент «стоимость / эффективность» 12-недельной гиполипидемической терапии ____

Препарат Коэф-т Коэф-т Коэф-т Коэф-т

«ст-ть / % «ст-ть / % «ст-ть / % «ст-ть / %

снижения снижения снижения повышения

ОХ» ЛПНП» ТГ» ЛПВП

Холетар 20 мг, 44,0 34,8 59,5 81,9

KRKA

Вазилип, 20 мг 47,1 37,8 48,4 284,9

KRKA

Лескол 80 мг, 320,7 205,9 234,5 264,4

Novartis Pharma

Аторис 10 мг, 38,1 29,2 50,96 597,9

KRKA

Липанор 100 мг, Sanofi 110,6 86,3 32,97 36,0

Так как, наименьшие значения соотношений стоимость-эффективность рассматриваются как наилучшие показатели фармакоэкономической эффективности, можно сделать следующие выводы Наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ОХ» и коэффициенту «стоимость / % снижения ЛПНП» является Аторис 10 мг Наилучшим по коэффициенту «цена / % снижения ТГ» и коэффициенту «стоимость / % повышения ЛПВП» является Липанор 100 мг Наиболее высокие показатели по всем коэффициентам, те наименее фармакоэкономически выгодным является Лескол 80 мг

Оптимальная гиполипидемическая терапия, или «идеальный гиполипидемический препарат», предполагает наиболее выраженный гиполипидемический эффект, наиболее выраженное снижение скорости пульсовой волны артерий эластического типа, наилучшее влияние на вазомоторную функцию эндотелия при наименьшем коэффициенте «стоимость / % снижения ОХ», «стоимость / % снижения ЛПНП», «стоимость / % снижения ТГ», «стоимость / % повышения ЛПВП»

В нашем исследовании препаратом, соответствующим большинству перечисленных характеристик, был аторвастатин (Аторис, 10 мг, КИКА) По влиянию на фракции липидного спектра, триглицериды и ЛПВП, более

мощный эффект имел препарат ципрофибрат Наряду с этим, ципрофибрат (Леекол 80 мг, Sanofi) являлся наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ТГ» и коэффициенту «стоимость / % повышения ЛПВП» В то же время не выявлено значимого влияния ципрофибрата на сосудистую жесткость Более выраженное ухудшение функции эндотелия ассоциировано с увеличением сосудистой жесткости и низкими показателями ЛПВП Таким образом, одним из способов оптимизировать гиполипидемическую терапию с учетом сосудистых эффектов является использование препарата аторвастатин как препарата первой линии для всех категорий пациентов В случае недостаточного влияния аторвастатина на ТГ и ЛПВП, может быть использована комбинированная терапия с ципрофибратом

ВЫВОДЫ

1 У пациентов с дислипидемией и высоким / очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений имеется повышение жесткости сосудов эластического типа При этом показатель каротидно-феморальной скорости пульсовой волны выше соответственно на 42,7% и 58% по сравнению с контрольной группой

2 У пациентов с дислипидемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений на 35% снижена способность к эндотелийнезависимой вазодилатации магистральных артерий только эластического типа, а в группе пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений аналогичные изменения наблюдаются как в сосудах эластического (снижение на 22%), так и мышечного типа (снижение на 26,6%)

3 Парадоксальная вазоспастическая реакция при оценке скорости распространения пульсовой волны в пробе с реактивной гиперемией встречается у 33% пациентов с очень высоким риском сердечнососудистых осложнений, и свидетельствует о более выраженной степени нарушений вазомоторной функции эндотелия

4 Более выраженное нарушение вазомоторной функции эндотелия ассоциировано с увеличением сосудистой жесткости (г—0,52, р<0,05) и низкими показателями ЛПВП у пациентов группы очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (г=0,7, р<0,05)

5 Аторвастатин в наибольшей степени снижает ЛПНП (на 41,5%) и скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа (на 16,3%) по сравнению с другими статинами (симвастатин, флувастатин, ловастатин) и ципрофибратом

6 Ципрофибрат в наибольшей степени повышает уровень ЛПВП (на 30,2%) и снижает уровень триглицеридов (на 33%) по сравнению со статинами, при этом умеренно снижает скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа (на 7, 5%)

7 Аторвастатин оказывает наиболее выраженное положительное влияния на функцию эндотелия, что характеризуется увеличением на 23,4% показателя прироста каротидно-феморальной скорости пульсовой волны при реактивной гиперемии и относительного изменения диаметра плечевой аретрии при потокзависимой вазодилатации на 3,04% Наиболее выраженный эффект отмечается у пациентов молодого возраста, с менее выраженным атерогенным сдвигом липидного профиля и лучшими исходными показателями функции эндотелия (г=-0,52, г=-0,7, г=-0,51, р<0,05)

8 Аторвастатин, симвастатин и ловастатин оказывают дополнительный гипотензивный эффект (соответственно снижение САД на 3,8%; 3,5% и 2,6%, ДАД - на 5,3%, 0,5% и 8,9%) на фоне стабильной гипотензивной терапии

9 Наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ОХ» и коэффициенту «стоимость / % снижения ЛПНП» является генерический препарат аторвастатина - Аторис 10 мг Наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ТГ» и коэффициенту «стоимость / % повышения ЛПВП» является генерический препарат ципрофибрата -Липанор 100 мг Наиболее высокие показатели по всем коэффициентам у генерического препарата флувастатина - Лескол 80 мг

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Определение скорости распространения пульсовой волны позволяет оценить степень поражения крупных сосудов при дислипидемии и выявить пациентов с высоким (показатель - более 12,1 м/с) и очень высоким риском (показатель - более 13,4 м/с) сердечно-сосудистых осложнений

2 Для улучшения эластических свойств сосудов при дислипидемии целесообразно использовать аторвастатин в суточной дозе 10 мг

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Фармакоэкономические аспекты применения статинов (коэффициент цена/эффективность) при краткосрочной гиполипидемической терапии // Сердце, 2002, с 1-2 (соавт В И Петров, СВНедогода, А В Сабанов, Е В Бувайлик)

2 Фармакоэкономические аспекты применения статинов при краткосрочной гиполипидемической терапии // Качественная клиническая практика, 2003, №1, с 46-51 (соавт. В И Петров, С.В Недогода, А В Сабанов, Е В Бувайлик)

3 Возможность снижения индивидуального риска сердечнососудистых осложнений у лиц с артериальной гипертензией из групп высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений при лечении рилменидином // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №3, 2005, с 27-35 (соавт С В Недогода, И В Марченко, Т А Чаляби, У А Брель, Е А Прохорова, Э С Кесарева)

4 Сравнительное изучение эффективности нолипрела и капозида у больных артериальной гипертонией высокого риска // Терапевтический архив,

2005, №5, с 80-83 (соавт С В Недогода, И В.Марченко, ТА Чаляби, У А Брель, Е А Прохорова, И О Капустин)

5 Pulse Wave Velocity in different groups of hypertensive patients // International congress "Hypertension - from Korotkov to present days" 15-17 September, 2005, Saint - Petersburg, A-196 (соавт С В Недогода, И В Марченко, Т А Чаляби, У А Брель, Г Г Мазина)

6 Effect of combination of Rilmemdm with Amlodipin on vascular remodeling process in menopausal women with hypertension // International congress "Hypertension - from Korotkov to present days" 15-17 September, 2005 Saint - Petersburg, A-175 (соавт С В Недогода, И В Марченко, Т.А Чаляби)

7 Влияние акарбозы на сосудистую жесткость у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, №2, с 33-40 (соавт С В Недогода, И Е Чазова, В Б Мычка, И Н Барыкина, Т А Чаляби, У А Брель, Г Г Мазина)

8 Сравнительная эффективность Нолипрела форте и КоРенитека у больных артериальной гипертензией высокого риска // Артериальная гипертензия,

2006, № 1, с 56-59 (соавт С В Недогода, Т А Чаляби, У А Брель)

9 Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при гиперлипидемии // Болезни сердца и сосудов, 2007, Том 2, №1, с 33-35 (соавт С В Недогода, Т А Чаляби, У А Брель)

ЦОМА Вера Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ЖЕСТКОСТИ СОСУДОВ ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Бумага офсетная №65 гарнитура «Тайме» Тираж 120 экз Заказ № 2141

Отпечатано с готового оригинал-макета

в ООО «Бланк» Лиц №3550 400131, г Волгоград, у л Скосырева, 2а

По данным Всемирной кардиологической федерации 2006 года ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает примерно 17,5 м^иллионов человек, причем 80% инфарктов приходятся на страны с низким к: средним уровнем дохода [98]. Эпидемиологические данные по России свидетельствуют, что неблагоприятная ситуация с профилакгхикой и лечением атеросклероза, приводит к ежегодной смерти более 1 1^иллиона человек (примерно 700 человек на 100 тысяч населения). Среди сердечнососудистых заболеваний ведущее место занимают ИБС (51%) и ^мозговой инсульт (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий [3, 36]. В основе атеросклероза лежит, прежде всего, нарушение обмена липидов, которое приводит к увеличению жесткости сосудов, образованию атеросклеротических бл^пнек и стенозированию просвета сосудов.

В крупных эпидемиологических исследованиях (Фремит-з:гемское, MRFIT) была выявлена прямая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС [39]. С пов&гшением общего холестерина связано 4,4 млн. смертей в год и 1,9°/о общей смертности. Одним из действенных методов профилактики атеросклероза и снижения риска смертности от ИБС и мозгового инсульта по данным мета-анализов международных плацебо-контролируемых исследований является коррекция гиперлипидемии [15, 22]. Мета-анализ, (Prospective Studies Collaboration), 450 тысяч больных, продемонстрировал возмкэжности снижения риска коронарных событий на 24 - 34%, инсульта - на 10 - 31% при коррекции липидного обмена [22]. В ряде исследований по оценке эффективности статинов была показана возможность снижения "частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности до 42% [55, 77, 94, 111,170, 176, 180, 183] в результате гиполипидемической терапии.

Важную роль в патогенезе атеросклероза играет повышение жесткости и: снижение эластичности крупных артерий. В настоящее время эти: изменения рассматривают в качестве независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Однако взаимосвязь изменений эластических свойств артерий и нарушений липидного обмена остается: недостаточно изученной. Показано, что увеличение скорости пульсовой волны выявляется уже на ранних стадиях сердечно-сосудистых: заболеваний. Изменения механических свойств артерий усугубляют функциональные (изменение активности эндотелия) и органические (гипертрофия левого желудочка) изменения со стороны сердечнососудистой системы. Достоверно известно, что СПВ прямо коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ [72]. Даже после учета влияния возраста значения СПВ на аорте остается лучшим: прогностическим предиктором сердечно-сосудистой смертности. [72, 73]. Таким образом, выявление изменений СПВ может быть использовано не только в качестве суррогатной точки при проведении клинических: исследований, и как маркер атеросклеротического поражения сосудов [193], но также в качестве критерия эффективности медикаментозной коррекции сосудистой жесткости при дислипидемии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать наиболее эффективные медикаментозные способы коррекции сосудистой жесткости, предварительно изучив влияние статинов и фибратов на скорость распространения пульсовой волны магистральных артерий и дисфункцию эндотелия при дислипидемии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить и сравнить особенности изменений сосудистой жесткости по показателю скорости пульсовой волны у пациентов с наличием дислипидемии IIa/IIb типа и АГ и у пациентов с ДЛП IIa/IIb типа и ИБС/эквивалентами ИБС.

2. Оценить функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа по эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации магистральных артерий и ее связь с величиной скорости пульсовой волны.

3. Сравнить клиническую эффективность медикаментозных способов коррекции эластичности сосудов с использованием статинов (симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин) и фибратов (ципрофибрат) у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа.

4. Разработать оптимальные пути коррекции эндотелиальной дисфункции и скорости пульсовой волны при дислипидемии во время гиполипидемической терапии.

5. Оценить фармакоэкономические аспекты среднесрочной гиполипидемической терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новизна данного исследования состоит в целенаправленном изучении взаимосвязи между нарушениями липидного обмена, показателями скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном участках, способностью сосудов к эндотелий-независимой и эндотелий-зависимой вазодилатации, а также индивидуальным риском сердечно-сосудистых осложнений.

Впервые показано, что наибольшие показатели скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа и наиболее выраженные нарушения функции эндотелия имеют место у пациентов с дислипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Впервые было изучено влияние различных гиполипидемических препаратов на скорость распространения пульсовой волны, ЭЗВД и липидный спектр пациентов с ДЛП в параллельном сравнительном исследовании.

Установлено, что аторвастатин является оптимальным препаратом для лечения дислипидемии как с точки зрения коррекции липидных нарушений, так и нормализации скорости пульсовой волны сосудов эластического типа и улучшения функции эндотелия. При этом использование атор:вастатина оказывается также наиболее фармакоэкономически оправданным.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование показало, что определение показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации артерий позволяет более эффективно выявлять группу пациентов с очень высоким индивидуальным риском ССО при дислипидемии.

Доказана принципиальная необходимость оценки показателя скорости распространения пульсовой волны артерий эластического типа и поток-зависимой вазодилатации особенно в группах пациентов высокого и очень высокого риска.

Более выраженное ухудшение функции эндотелия при дислипидемии ассоциируется с увеличением сосудистой жесткости и низкими показателями ЛПВП.

Установлено, что наиболее выраженный гиполипидемическиМ эффект препарата аторвастатин по влиянию на основные атерогенные фракции сочетается с наибольшим положительным влиянием на жесткостЕ» сосудов эластического типа.

Доказано, что наиболее выраженное положительное вли^япние на функцию эндотелия оказывает аторвастатин, менее выраясеыное симвастатин.

Разработаны критерии дифференцированного пригменения гиполипидемических препаратов с учетом их влияния на показатели сосудистой жесткости, функцию эндотелия и фармакоэкономической эффективности.

Внедрение результатов в практику

Диссертация выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете (ректор - академик РАМН, профессор, д.м.н. В.И. Петров) на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ (заведующий кафедрой — профессор, д.м.н. C.B. Недогода) и является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Результаты исследования используются в работе кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ и ВОКБ № 3 г. Волгограда.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Увеличение сердечно-сосудистого риска пациентов с дислипидемией ассоциировано с повышением жесткости сосудов эластического типа — показателя скорости распространения пульсовой волны. Определение СПВ позволяет идентифицировать пациентов с очень высоким риском ССО при дислипидемии.

2. Снижение способности к эндотелийзависимой вазодилатации характерно для пациентов с дислипидемией. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия наблюдается у пациентов с дислипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

3. Ухудшение вазомоторной функции эндотелия прямо связано с повышением сосудистой жесткости и низким уровнем ЛПВП.

4. Наиболее выраженный гиполипидемический эффект препарата аторвастатин сочетается с наибольшим положительным влиянием на жесткость сосудов эластического типа и их эндотелиальную функцию.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликованы 9 научных работ. Основные положения и результаты исследования были доложены на всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2007 год.

Апробация работы состоялась 21 июня 2007 года на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета. и

выводы

1. У пациентов с дислипидемией и высоким / очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений имеется повышение жесткости сосудов эластического типа. При этом показатель каротидно-феморальной скорости пульсовой волны выше соответственно на 42,7% и 58% по сравнению с контрольной группой.

2. У пациентов с дислипидемией и высоким риском сердечнососудистых осложнений на 35% снижена способность к эндотелийнезависимой вазодилатации магистральных артерий только эластического типа, а в группе пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений аналогичные изменения наблюдаются как в сосудах эластического (снижение на 22%), так и мышечного типа (снижение на 26,6%).

3. Парадоксальная вазоспастическая реакция при оценке скорости распространения пульсовой волны в пробе с реактивной гиперемией встречается у 33% пациентов с очень высоким риском сердечнососудистых осложнений, и свидетельствует о более выраженной степени нарушений вазомоторной функции эндотелия.

4. Более выраженное нарушение вазомоторной функции эндотелия ассоциировано с увеличением сосудистой жесткости (г=-0,52; р<0.05) и низкими показателями ЛПВП у пациентов группы очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (г=0,7; р<0.05).

5. Аторвастатин в наибольшей степени снижает ЛПНП (на 41,5%) и скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа (на 16,3%) по сравнению с другими статинами (симвастатин, флувастатин, ловастатин) и ципрофибратом.

6. Ципрофибрат в наибольшей степени повышает уровень ЛПВП (на 30,2%) и снижает уровень триглицеридов (на 33%) по сравнению со статинами, при этом умеренно снижает скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа (на 7, 5%).

7. Аторвастатин оказывает наиболее выраженное положительное влияния на функцию эндотелия, что характеризуется увеличением на 23,4% показателя прироста каротидно-феморальной скорости пульсовой волны при реактивной гиперемии и относительного изменения диаметра плечевой аретрии при потокзависимой вазодилатации на 3,04%. Наиболее выраженный эффект отмечается у пациентов молодого возраста, с менее выраженным атерогенным сдвигом липидного профиля и лучшими исходными показателями функции эндотелия (г=-0,52; г=-0,7; г=-0,51; р<0.05).

8. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин оказывают дополнительный гипотензивный эффект (соответственно снижение САД на 3,8%; 3,5% и 2,6%; ДАД - на 5,3%; 0,5% и 8,9%) на фоне стабильной гипотензивной терапии.

9. Наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ОХ» и коэффициенту «стоимость / % снижения ЛПНП» является генерический препарат аторвастатина - Аторис 10 мг. Наилучшим по коэффициенту «стоимость / % снижения ТГ» и коэффициенту «стоимость / % повышения ЛПВП» является генерический препарат ципрофибрата - Липанор 100 мг. Наиболее высокие показатели по всем коэффициентам у генерического препарата флувастатина -Лескол 80 мг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение скорости распространения пульсовой волны позволяет оценить степень поражения крупных сосудов при дислипидемии и выявить пациентов с высоким (показатель - более 12,1 м/с) и очень высоким риском (показатель — более 13,4 м/с) сердечно-сосудистых осложнений.

2. Для улучшения эластических свойств сосудов при дислипидемии целесообразно использовать аторвастатин в суточной дозе 10 мг.