Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

ДИССЕРТАЦИЯ
Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей - тема автореферата по медицине
Дынжинова, Туяна Валерьевна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.27
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

На правах рукописи

ДЫНЖИНОВА ТУЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕПСИСА У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

14 00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

0031В17.4Э

Москва-2007

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Родоман Григорий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Петухов Виталий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии

ММАим ИМ Сеченова Стручков Юрий Викторович

Ведущее учреждение. Институт хирургии им. A.B. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится /'C&C&fy^l^_2007 г в 1400 ч

на заседании диссертационного совета Д 20» 072.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава по адресу 117997, г Москва, ул. Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «;

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

А В. Сажин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

В последние годы отмечается тенденция к росту числа больных с сепсисом и предсказывается, что эта тенденция сохранится в последующие десятилетия [Balk R.A., 2004] Это связано со снижением иммунного статуса пациентов вследствие неблагоприятных экологических воздействий и стрессов, широким применением ппококоргакоидов и цитосгатиков, увеличением в общей структуре населения лиц пожилого и старческого возраста, онкологических больных и пациентов с сахарным диабетом, а также с увеличением выживаемости пациентов с тяжелыми заболеваниями и, соответственно, ростом количества больных в критических состояниях Исследования показывают, что сепсис регистрируется у 7-10% пациентов хирургических отделений и у 17% больных, прошедших интенсивную терапию, при этом в 62% случаев он является осложнением госпитальных инфекций [Гельфальд Б J>, 2004, Шляпников СЛ, 2002]

Летальность при сепсисе в течение последних лет практически не изменяется и остается чрезвычайно высокой [Гельфальд Б Р., 2004, Wichmann M.W. и соав, 2000]. В струюуре инфекционных заболеваний, приводящих к летальному исходу, сепсис в 90-х годах прошлого века вышел на 3 место, уступая лишь инфекционным заболеваниям легких и СПИДу [Bone R.C., Grodzin С J, Balk R.A, 1997] У пациентов реанимационных отделений некоронарного профиля сепсис является лидирующей причиной смерти [Balk R.A., 2004, Sheffield J S, 2004] При этом средняя длительность нахождения пациентов с сепсисом в ОРИТ около 7 суток, и около 35 дней составляет их пребывание в стационаре Общие расхода, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений. Сепсис как никакое другое заболевание ответственен за чрезмерные расходы здравоохранения. Доля заболеваний кожи и мягких тканей в структуре заболеваний, вызывающих сепсис, за последние 20 лет повысилась до 7% [Ерюхин И А, Шляпников С А, 2004]

Таким образом, лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, протекающих с развитием сепсиса, остается одной из наиболее сложных проблем хирургии,

з

а поиск новых методов диагностики, оценки тяжести течения и терапии этих заболеваний является весьма актуальным Перспективы этого поиска напрямую связаны с учетом особенностей патогенеза сепсиса, приводящих к развитию тяжелых системных нарушений [Michel С С, Curry F Е, 1999] В настоящее время при тяжелом сепсисе активно применяется активированный протеин С, способствующий купированию нарушений коагуляции и снижающий повреждения эндотелия [Гельфальд БР, 2004] Считается, что генерализованная дисфункция эндотелия при сепсисе является следствием нарушения продукции орозомукоида и других частей гликокаликса [Sôrensson J и соав, 1999] Поэтому перспективным направлением в лечении сепсиса является применение препаратов гликозаминогликанов, таких как сулодекеид

Сулодексид - специфический гликозаминогликан с высокой тропностъю к эндотелию, состоит из гепариноподобной и дерматан сульфатной фракций Антитромботическое действие препарата выраженное, а антикоагулянтное - слабое Еще он обладает антиагрегационным и фибриналитическим действием, снижает вязкость 1фови и улучшает микроциркуляцию, сохраняет целостность базалъной мембраны, уменьшает продукцию эксграцеялюлярного матрикса, влияет на синтез эндотелиальных факторов, уменьшает связывание эндотелия с прокоагулянтами и действие повреждающих факторов Сулодексид в 2 раза уменьшает количество десквамированных эвдотелиоцигов при повреждении и заметно снижает проницаемость капилляров (Баркаган 3 С, 2000, Харенберг Д, 2000] Цель исследования.

Улучшение результатов лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей путем коррекции нарушений, связанных с развитием синдрома системной воспалительной реакции

Задачи исследования.

1 Оценить влияние различных факторов на вероятность развития системной воспалительной реакции и вероятность развитая тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

2 Разработать количественные критерии риска развития полиорганной недостаточности и летального исхода у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

3 Оценить возможности медикаментозной коррекции системных нарушений эндотелиальной проницаемости и «капиллярной протечки» у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей

4 Оценить возможности медикаментозной коррекции системных коагуляционных нарушений у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.

5 Оценить клиническую эффективность препарата сулодексвд при различной степени риска развития пояиорганной недостаточности у бальных с сепсисом та .фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей

Научная новизна.

Показана возможность прогнозирования течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей с учетом возраста пациента, количества признаков системной воспалительной реакции и тяжести нарушений эндотелиальной проницаемости

Впервые получены количественные прогностические критерии, позволяющие оценить риск развития полиорганной недостаточности и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

Впервые произведена оценка эффективности использования препарата сулодексид для коррекции системных нарушений в комплексной терапии сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

Практическая ценность.

Полученные критерии тяжести течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у каждого больного и производить обоснованное назначение препаратов, обладающих протекгавным действием на эндотелий микроциркулягорного русла

Использование сулодексида в комплексной терапии бальных с сепсисом позволяет

быстрее купировать системные нарушения эндотеяиальной проницаемости и коагуляциодаого гемостаза, и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса В случаях развития полиорганной недостаточности применение сулодексида позволяет снизить выраженность ее проявлений и улучшить результаты лечения пациентов

Внедрение результатов работы в клиническую практику.

Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и назначение сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом внедрены в работу отделения гнойной хирургаи и отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ№ 13 г Москвы

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Частота развития сепсиса при гаойно-воспалигельных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста и не зависит от пола пациента У больных старше 70 лет сепсис развивается в 1,5 раза чаще, чем у более молодых пациентов

2 Частота развития полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей зависит от количества признаков синдрома системной воспалительной реакции и возраста пациентов При этом у больных с сепсисом старше 60 лет относительно редко наблюдается большое количество признаков ССВР, а развитие ПОН характерно на фоне невыраженных проявлений ССВР или даже при синдроме локальной воспалительной реакции

3 В качестве дополнительного показателя риска неблагоприятного течения сепсиса может использоваться уровень сывороточного альбумина, являющийся маркером повреждения эндотелия Вероятность развития ПОН у больных сильнее коррелирует со степенью снижения сывороточного альбумина, чем с выраженностью классических проявлений ССВР Оценка степени снижения концентрации альбумина с учетом количества признаков ССВР позволяет определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у всех пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

4 Риск летального исхода у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей существует только при развитии тяжелого сепсиса При этом вероятность летального исхода зависит от тяжести ПОН

5 Своевременное использование суяодексида при лечении больных с сепсисом позволяет значительно снизить тяжесть системных нарушений и у часта больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. У пациентов, имеющих средний и высокий риск развития тяжелого сепсиса, применение сулодексида позволяет снизил, летальность и сроки госпитализации.

Апробация работы.

Основные положения и результаты работы были обсуждены на Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» 5-7 октября 2005, на ХШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006, на совместной конференции кафедры общей хирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников хирургической службы ГКБ№13 и МСЧ№1 AMO ЗИЛ 22 февраля 2007 года

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций

Библиографический указатель содержит ссылки на 325 источников 151 отечественных и 174 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 25 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Для решения поставленных задач в клинике общей хирургии лечебного факультета РГМУ (зав кафедрой доктор медицинских наук профессор Н.А.Кузнецов) за период с 2003 по 2006 годы было обследовано 228 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей Первую группу составили 140 пациентов, результаты обследования которых использовались для получения количественных критериев тяжести системных

микроииркуляторных нарушений Вторую (основную) фуппу составили 40 больных с сепсисом, в комплексной терапии которых использовался сулодексид. Третью (контрольную) группу составили 48 пациентов с сепсисом, результаты лечения которых сравнивались с таковыми в основной группе больных В основную и контрольную группы включались только больные с системными проявлениями воспаления на фоне наличия гнойно-воспалительного заболевания мягких тканей, то есть с сепсисом

Общим критерием исключения из исследования являлось наличие у больного наряду с основным заболеванием острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, которые существенно влияют на результаты лечения В связи с тем, что в основной группе пациентов при лечении использовался препарат, обладающий антикоагулянтным действием, критерием исключения являлось также исходное наличие у бального лабораторных признаков гипокоагуляции и заболеваний, сопровождающихся повышенным риском кровотечений Основная и контрольная группа были сопоставимы по полу, возрасту и частоте наличия среди сопутствующих заболеваний сахарного диабета.

Нозологические формы заболеваний были представлены в основном флегмонами и абсцессами различных локализаций Кроме стандаршой схемы обследования проводились оценка количества признаков ССВР (по критериям согласительной конференции 1991 года), оценка наличия псшиорганной недостаточности по критериям A Baue (по дисфункции 2 и белее систем - сердечно-сосудистой, мочевыделительной, дыхательной, печени, ЦНС, системы гемостаза и метаболической дисфункции) и количественная оценка тяжести ПОН по шкале SOFA По наличию системных проявлений воспаления и их тяжести разделяли

- пациентов с проявлениями только локальной воспалительной реакции (имелось не более 1 из четырех признаков ССВР),

- пациентов с проявлением ССВР (2 и более признаков), в том числе

1) пациентов с сепсисом - с ССВР без ПОН,

2) пациентов с тяжелым сепсисом - с проявлениями ССВР и ПОН (признаки недостаточности 2 и более систем организма)

Лабораторно у всех пациентов производилось определение показателей

коагулограммьг и концентрации альбумина сыворотки крови, уровень которой соответствует выраженности синдрома «капиллярной протечки»

Лечение больных проводилось в соответствии с современными стандартами При локальных инфекциях выполнялась хирургическая обработка и назначалась этисггропная антибактериальная терапия Лечение больных с сепсисом кроме этого включало необходимую интенсивную терапию и применение различных методов дегоксикации Лечение больных основной группы дополнительно включало медикаментозное воздействие на микроциркулягорное русло - коррекцию дисфункции эндотелия, которая является основной причиной перфузионных нарушений, ведущих к развитию псяиорганной недостаточности при сепсисе

Сулодексид применялся у больных основной группы по 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 7-21 дней под контролем коагулограммы Продолжительность применения препарата зависела от динамики клинических проявлений заболевания и уровня сывороточной концентрации альбумина, определяющего выраженность «капиллярной протечки»

Результаты собственных исследований и их обсуждение Критерии риска неблагоприятного течения гнойно-воспалительных заболеваний

мягких тканей

В главе 3 диссертационного исследования на материалах обследования 140 пациентов были изучены факторы, влияющие на развитие полиорганной недостаточности у больных с сепсисом Анализ показал, что независимыми факторами риска развития ПОН являлись большое количество признаков ССВР и старческий возраст пациентов Кроме того, пожилой и старческий возраст характеризовались меньшей степенью выраженности признаков ССВР, несмотря на более частое развитие тяжелого сепсиса.

Вероятность развитая ПОН у больных прямо коррелировала с максимальным за время заболевания количеством признаков ССВР Достоверным являлось различие частоты ПОН в подгруппах бальных с 0-1,2 и 3-4 признаками ССВР 95%-й доверительный интервал для значения истинной частоты развития полиорганной недостаточности при гнойно-

воспалительных заболеваниях мягких тканей составлял (рис. I):

0%4%, если максимальное число признаков ССВР у пациента равно 0-1, 6%-34% при 2 признаках, 51%-81 % при 34 признаках.

ж частота развития ПОН 60%

0-1 2 3-4 ' ^количество признаков ССВР

Рис. 1. 95%-й доверительный интервал для значения истинной частоты развития птиоргатой недостаточности в зависимости от выраусенноспт С,СВР.

При этом у пациентов старше 60 лет с четырьмя признаками ССВР псшиорганная недостаточность развивалась в 100% случаев, а у пациентов старше 70 лет 100%-е развитие ПОН имело место уже при наличии 3 признаков ССВР. В старческом возрасте доля больных с полиорганной недостаточностью, развившейся на фоне невыраженных проявлений ССВР, была почти в 7 раз выше, чем у более молодых больных.

Случаи неблагоприятных исходов были зарегистрированы только в подгруппе больных с тяжелым сепсисом, где летальность составила 77±8%. При этом среди пациентов с тяжелым сепсисом и максимальной суммой баллов по SOFA менее 6 легальность составила 59±14%, а при сумме баллов по SOFA от 6 и более - 100%. Различия достоверны. Пол пациентов в отличие от их возраста не обнаруживал достоверного влияния на частоту развития полиорганной недостаточности и летальность при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей.

Примерно у половины пациентов до 70 лет имела место локальная воспалительная

реакция, и чуть менее чем у половины больных - сепсис, причем в 1/6 всех случаев развивался тяжелый сепсис с полиорганной недостаточностью У больных старше 70 лет сепсис развивался гораздо чаще - в среднем в 63% случаев, при этом у большинства был отмечен тяжелый сепсис Частота тяжелого сепсиса была при возрасте старше 70 лет достоверно выше в 2,5 раза

Было исследовано изменение концентрации сывороточного альбумина при прогрессировании ССВР Сосудистая стенка - один из главных объектов воздействия медиаторов воспаления, и системное повышение ее проницаемости для протеинов является таким же характерным признаком ССВР, как лихорадка, тахикардия, тахипноэ и лейкоцитоз Для проверки предположения о том, что альбумин является индикатором тяжести системной воспалительной реакции, была исследована связь между выраженностью общепринятых критериев ССВР и степенью снижения сывороточной концентрации альбумина при различном течении и исходе гнойно-воспалительных заболеваний

Коэффициент корреляции между количеством имеющихся у пациентов признаков ССВР и концентрацией сывороточного альбумина по всей группе обследованных больных был равен -0,7 ± 0,04 Таким образом, существует сильная обратная корреляционная связь количества имеющихся у пациентов признаков ССВР с уровнем концентрации альбумина сыворотки Индивидуальные коэффициенты корреляции больных, обследованных несколько раз в процессе развития заболевания, в 57% случаев по модулю были выше 0,7 (то есть корреляция являлась сильной), причем в 24% случаев были выше 0,9 Однако оказалось, что взаимосвязь количества признаков ССВР и концентрации сывороточного альбумина зависит от наличия у пациентов признаков полиорганной недостаточности

У выздоровевших пациентов без ПОН всегда имела место сильная корреляционная связь В динамике развитая заболевания при нарастании количества признаков ССВР концентрация альбумина снижалась, а если количество признаков уменьшалось, то альбумин в крови восстанавливался То есть изменения концентрации альбумина были обратимы Неоднократно зарегистрированы случаи, когда при исчезновении признаков ССВР нарастание концентрации альбумина крови превышало 10 г/л в сутки, то есть около 50 г на

и

ОЦК в сутки. Это значительно превышает интенсивность синтеза альбумина de novo, что указывает на обратимость изменений концентрации сывороточного альбумина.

Таким образом, снижение сывороточной концентрации альбумина при воспалительных процессах не может быть объяснено изменением интенсивности синтеза и кагаболизма этого белка. Зато перераспределение атьбумина из сосудистого русла в ткани из-за повышения проницаемости микрососудов полностью объясняет происходящие процессы. Скорость изменения концентрации альбумина у обследованных больных очень вариабельна, что, возможно, отражает разную степень патологических изменений микрососудов. Средняя скорость снижения концентрации альбумина составляла около 5 г/л*сут, а скорость повышения концентрации альбумина была тем ниже, чем более выраженной и длительной была предшествующая системная воспалительная реакция. У больных с выраженной системной воспалительной реакцией восстановление уровня альбумина обычно происходило медленнее, чем его падение. Поэтому средние значения концентрации альбумина в процессе нарастания воспаления достоверно выше, чем в процессе его стихания (рис. 2).

а концентраций альбумина в сыворотке при благоприятном исходе заболевания. Черточками отмечены средние значения концентращш альбумина при определенном количестве признаков, линиями - прямая регрессии и границы 95%-й доверитетюй области для значений К01щентра1\ии альбумина при определенном количестве признаков.

Коэффициент корреляции между сывороточной концентрацией альбумина и количеством признаков ССВР у выздоровевших пациентов в процессе нарастания воспаления гораздо выше, чем в процессе его продолжения и стихания -0,8±0,06 против -0,5б±0,07, хотя в обоих случаях корреляционная связь является статистически значимой Таким образом, процесс прогрессирования системной воспалительной реакции характеризовался наиболее высокой корреляцией роста количества признаков воспаления и снижения сывороточного альбумина.

У пациентов с летальным исходом, а также у выздоровевших пациентов, имевших признаки ПОД динамика концентрации альбумина существенно отличается от описанной выше Независимо от исхода заболевания коэффициент корреляции между уровнем альбумина и количеством признаков ССВР у больных с полиорганной недостаточностью совсем мал Концентрация альбумина у таких пациентов, как правило, снижена очень сильно даже в тех случаях, когда количество признаков ССВР не велико У больных без ПОН среднее значение концентрации альбумина составляло 43 г/л в отсутствие признаков ССВР, 36 г/л при 1 признаке и 30 г/л при 2 признаках, в то время как соответствующие значения у больных с попиорганной недостаточностью были 25 г/л, 21 г/л и 20 г/л Однако при наличии 34 признаков ССВР средние значения концентрации альбумина практически не различаются у пациентов с ПОН и без ПОН При 0-2 признаках ССВР выздоровевшие больные, имевшие полиорганную недостаточность, достоверно отличались от выздоровевших бальных без ПОН и при этом не имели отличий от умерших больных по среднему снижению сывороточного альбумина (рис 3)

Таким образом, в случаях развития полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей характерно неадекватное снижение сывороточной концентрации альбумина - значительное даже при малом количестве признаков ССВР Поэтому корреляция между сывороточной концентрацией альбумина и количеством признаков ССВР при ПОН практически отсутствует Корреляционная связь между количеством признаков ССВР у пациента и концентрацией альбумина характерна только для больных без ПОН

0 12 3 «отчество признаков СОР

Рис 3 Средние значения сывороточной концентрации ачьбушна при различном числе признаков С'С ЪРу пациентов с различным течением заболевания

Также были отмечены более низкие средние значения концентрации альбумина при малом количестве признаков ССВР у пациентов старше 70 лет В отсутствие признаков ССВР концентрация альбумина в этой возрастной группе была на 8,7 г/л достоверно ниже, а при 1 признаке ССВР - на 5,2 г/л ниже, чем у остальных пациентов, при большем количестве признаков возрастные группы не различались по величине концентрации альбумина

Проведенный анализ показал, что значение сывороточной концентрации альбумина может служить количественным критерием риска развития лолиорганной недостаточности у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

• Если сывороточная концентрация альбумина у пациента на фоне отсутствия признаков ССВР не снижалась до 32 г/л, то риск развития полиоргантой недостаточности отсутствовал При ее снижении до значений в интервале 20-32 г/л у больного имелся риск развития ПОН, составляющий 13±9% При снижении альбумина до 20 г/л и ниже на фоне отсутствия признаков ССВР риск ПОН составлял 100%

• Если концентрация альбумина при наличии 1 признака ССВР не снижалась до 28 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 16-28 г/л риск развития ПОН составлял 54±14%, при снижении до 16 г/л и ниже на фоне 1 признака ССВР риск ПОН

составлял 100%

• Если концентрация альбумина при наличии 2 признаков ССВР не снижалась до 34 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 16-34 г/л риск развития ПОН составлял 32±9%, при снижении до 16 г/ли ниже на фоне 2 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%

• Если концентрация альбумина при наличии 3 признаков ССВР не снижалась до 28 г/л, то риск развития ПОН отсутствовал, при ее снижении до 14-28 г/л риск развития ПОН составлял 70±11%, при снижении до 14 г/л и ниже на фоне 3 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%

• При наличии 4 признаков ССВР риск развития полиорганной недостаточности имели патенты с любым значением концентрации альбумина сыворотки Если концентрация альбумина у пациента не снижалась до 14 г/л, то риск составлял 83±17%, при снижении до 14 г/л и ниже на фоне 4 признаков ССВР риск ПОН составлял 100%

При этом у пациентов старше 70 лет были получены более низкие средние значения концентрации альбумина при определенном количестве признаков ССВР, чем у больных моложе 70 лет Возможно, у пациентов старше 70 лег существует тенденция к большим потерям альбумина или, напротив, к меньшим проявлениям клинических критериев ССВР при том же масштабе системных воспалительных реакций В пользу последнего предположения говорит тот факт, что у больных с сепсисом старше 70 лет реже наблюдалось большое количество признаков ССВР, но при этом чаще развивалась ПОН

Итак, исследование показало, что

• частота развития сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей не зависела от пола пациента, но повышалась почти в 1,5 раз при возрасте старше 70 лег,

• частота развитая пешиорганной недостаточности не зависела от пола и зависела от имеющегося количества признаков ССВР и возраста пациента. У больных старше 60 лег она была выше при любом количестве признаков, у больных старше 70 лет наблюдалось развитие ПОН во всех случаях регистрации 3-4 признаков ССВР,

15

• у больных с сепсисом пожилого и старческого возраста реже наблюдалось наличие 3-4 признаков ССВР, но при этом доля пациентов с полиорганной недостаточностью, развившейся на фоне невыраженных проявлений ССВР или даже при СЛВР была почти в 3 раза выше, чем у более молодых больных,

• летальные исходы были зарегистрированы только при тяжелом сепсисе, вероятность летального исхода зависела от степени полиорганной недостаточности, оцененной по балльной шкале, и не имела достоверной зависимости от возраста и пола

• снижение концентрации сывороточного альбумина соответствует выраженности синдрома «капиллярной протечки», и может служить индикатором системного повреждения микрососудов при воспалении Было показано, что при равной степени выраженности клинических проявлений ССВР умирают именно те пациенты, у которых имеется значительное снижение альбумина. Таким образом, риск развития ПОН и летального исхода сильнее коррелировал с показателем, являющимся маркером повреждения эндотелия, чем с выраженностью клинических проявлений воспаления Характерным при развитии ПОН являлось неадекватное снижение средних значений концентрации альбумина даже на фоне небольшой выраженности клинических признаков системной воспалительной реакции

При лечении гнойно-воспалительных заболеваний требуется как можно раньше распознать риск развития тяжелого сепсиса, так как только своевременно начатая адекватная терапия может снизить риск летального исхода. Однако определенная категория пациентов характеризуется слабой выраженностью диагностических признаков ССВР У лиц пожилого и старческого возраста зачастую отсутствует значительная гипертермия и лейкоцитоз, а изменения психического статуса не трактуются как нарушения перфузии в результате тяжелого сепсиса. У этой категории пациентов оценить риск возможного развития ПОН позволяет именно снижение сывороточной концентрации альбумина.

Для практического использования были получены критерии оценки риска тяжелого течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей

• Риск развития сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями

мягких тканей

Риск развития сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей особенно высок у больных старше 70 лет (превышает 50%), и не зависит от пола пациента Поскольку для пациентов старческого возраста характерна меньшая выраженность клинических признаков ССВР, приоритет при оценке риска у них должно иметь именно снижение уровня альбумина - как показатель системных микроциркуляторных нарушений

Группу повышенного риска развития сепсиса формируют все больные старше 70 лет при снижении концентрации альбумина ниже нормы

• Риск развития тяжелого сепсиса у пациентов с сепсисом при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей Риск развития ПОН у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей не зависит от пола пациентов и зависит от их возраста, выраженности ССВР и степени снижения сывороточного альбумина По вероятности развитая ПОН при сепсисе было выделено 3 категории риска

1 категория - риск развития тяжелого сепсиса минимален

- если весь срок заболевания концешрация альбумина остается выше 28 г/л-34 г/л

2 категория - имеется риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концешрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1-2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР

3 категория - очень высокий риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте старше 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лег - 3 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР

У пациентов 2 категории риска частота развитая ПОН составила 22% при возрасте до 60 лет и 48% при возрасте 60 лет и более, а у пациентов 3 категории -100% • Риск легального исхода при развитии ПОН Риск легального исхода зависит от тяжести развившейся ПОН В среднем он составлял около 50% при сумме баллов по SOFA менее 6 и 100% при сумме баллов 6 и более Таким образом, высокий риск летального исхода имеется у всех пациентов с тяжелым сепсисом, а группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по SOFA 6 и более

Полученные критерии риска развитая ПОН у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей в дальнейшем были использованы для оценки эффективности коррекции системных нарушений при лечении больных с сепсисом Оценка эффективности сулодексида В главе 4 диссертационного исследования были проанализированы результаты медикаментозной коррекции системных микроциркуляторных нарушений при лечении сепсиса Сравнивались результаты лечения больных с сепсисом, в комплексной терапии которых использовался сулодексид, и пациентов, получавших стандартное лечение

Сулодексид оказывал слабое ашикоагуляншое действие При этом отмечалось достоверное снижение уровня фибриногена к 5-8 суткам лечения сулодексидом и статистически и клинически значимый рост величины ТВ на 2-4 сутки терапии, 95%-й доверительный интервал для величины роста среднего значения ТВ 0,5-3,3 сек Сравнение с контрольной группой показало, что при применении сулодексида практически отсутствуют случаи развития гиперкоагуляции и, напротив, характерна умеренная гипокоагуляция В тоже время в контрольной группе процент случаев пшеркоагуляции достигал 67%, а случаи гипокоагуляция практически отсутствовали Уже на 5-6 сутки лечения среднее значение ТВ в основной группе было на 4,5 сек выше, чем в контрольной Этот эффект повышения ТВ при применении сулодексида являлся статистически и клинически значимым Кроме того, в основной группе у пациентов раньше начиналась нормализация уровня фибриногена крови и была достоверно ниже частота развития такого неблагоприятного симптома тяжелого

сепсиса, как тромбоцитопепия (рис 4)

Частота тромбоцитопении у больных с сепсисом

70% 60% -

50%

40% 30% 20% 10%

-♦-основная группа —»—контрольная

I

; 0%

1-2 3-4 5-6 7-10 11-14 15-30 позже

сутки

Рис 4 Процент случаев со снижением кошчества тромбоцитов ниже нормы (180320 тыс Mia) в основной и контрольной группах в ходе лечения

В контрольной группе у 3 пациентов с ПОН имели место тяжелые осложнения вследствие развития гиперкоагуляции - ДВС-синдром, илеофеморальный тромбоз и тромбоз глубоких вен голени с развитием T3JIA, ставшей причиной летального исхода. Частота подобных осложнений в контрольной подгруппе больных с тяжелым сепсисом довольно высока - 10±5%, тогда как в основной группе их не было вовсе Таким образом, представленные данные свидетельствуют о снижении частоты гиперкоагуляционного синдрома и отсутствии тромбоэмболических осложнений при применении сулодексида.

Для выявления влияния сулодексида на степень «капиллярной протечки» и частоту развития псшиорганной недостаточности пациенты основной и контрольной группы были разбиты на подгруппы в соответствии с категорией риска развития ПОН Оказалось, что у пациентов 1 категории - с минимальным риском развития псшиорганной недостаточности, у которых и без применения сулодексида не происходило существенного снижения сывороточного альбумина, сулодексвд никак не повлиял на динамику его изменений Анализ клинических результатов лечения больных 1 категории риска с применением сулодексида

показал отсутствие достоверных отличий от контрольной группы. Однако, следует отметать существенное, хотя и недостоверное, сокращение сроков госпитализации пациентов в основной группе - с 17,6 до 10,8 суток.

У больных 2 категории риска (рис. 5) в контрольной группе среднее значение концентрации альбумина оставалось примерно на одном уровне в течение всего заболевания. В основной группе оно было минимально на 3-4 сутки (25,6±0,7 г/л) и начинало достоверно повышаться к 5 суткам заболевания. На 3 неделе заболевания средний уровень альбумина в основной группе почти достигал нормы, принимая значение 32±1 г/л. Различия средних значений концентрации альбумина в основной и контрольной группе были достоверны, начиная с 8 суток. На 8-14 сутки разница средних составляла 7 г/л, 95%-й доверительный интервал разницы средних: 3,8-10,8 г/л - превышал величины стандартных отклонений.

Динамика уровня альбумина у больных 2 категории риска развития ПОН

35

30 -1^25

я

I 20 -

сх н

£ а х

о

и

15 10

1-{

-безсулодехсида -о сулодексидам

1-2

34

5-7 8-14 сутки

15-21

позже

Рис. 5. Динамика сывороточной концентртщи ачьбумина в ходе заболевания у больных 2 категории риска основной и контрольной групп.

Таким образом, при применении сулодексида наблюдался устойчивый и клинически значимый рост сывороточной концентрации альбумина со 2 недели лечения. При этом в контрольной группе положительная динамика отсутствовала вовсе, и даже на 4 неделе лечения концентрация альбумина оставалась очень низкой, в среднем всего 24,6±2 г/л.

20

Результаты лечения больных 2 категории риска

группа Количество пациентов Летальные неходы Средний срок госпитализации у выздоровевших больных Развитие пон Развитие органной недостаточности но 1 системе организма Средний балл по SOFA > бальных с орган иедостат. Максимальный балл по SOFA у больных с органной недостаточ

основная 23 1 4±4%* 19,6±2,1* 3 13±7%* 5 2 6±9% 1,7±0,3* 3

контрольная 32 9 28±&% 18,7±4 13 41±8% 3 9±5% 5Д±0,7 11

* отмечены случаи достоверного отличия основной группы от контрольной

Анализ клинических результатов лечения больных 2 категории риска с применением сулодексида (таб 1) показал достоверное снижение частоты развитая псстиорганной недостаточности в 3 раза При этом средняя сумма баллов по шкале SOFA также достоверно снизилась почти в 3 раза, 95%-й доверительный интервал разницы средних в основной и контрольной группах 1,2-5,4 баллов Эшг эффект является клинически значимым У выздоровевших пациентов основной группы средняя продолжительность органной недостаточности 3±1,2 суток - достоверно отличалась от таковой в контрольной группе -19,7±5,2 суток, 95%-й доверительный интервал разницы средних в группах 6,4 - 27,4 суток

Значительное снижение частоты развития, выраженности и продолжительности ПОН привело к улучшению результатов лечения больных основной группы Летальность при применении сулодексида была достоверно ниже на 24%, а средний срок госпитализации у выздоровевших пациентов сократился почти на 9 суток 95%-й доверительный интервал для различия летальности в группах составил 3-45%, а для разницы средних сроков госпитализации 1-19 суток

У больных 3 категории риска (рис 6) основной и контрольной групп различия средних значений концентрации альбумина появлялись со 2 недели заболевания, когда в контрольной группе значения продолжали снижаться, а в основной начинали увеличиваться Анализ данных показал отсутствие значимых изменений средней концентрации- альбумина в контрольной группе на протяжении всего периода обследования и их достоверное наличие в основной группе Разница средних значений в основной и контрольной группах составляла 5,5 г/л на 8-14 сутки и 6,9 г/л в более поздние сроки Эффект клинически значим К 15-21

21

суткам средний уровень альбумина в основной группе, хотя и оставался много ниже нормы (26,1 г/л), но значительно повышался по сравнению со значениями в начале заболевания.

Динамика уровня альбумина у больных 3 категории риска развития ПОН

30

W 25

I

_20

с;

« к — 15

а

ь. Р 2 10

X

5

0

без сулодексида с сулодексвдом

1-2

3-4

5-7 8-14

сутки

15-21

позже

Рис. б. Динамика сывороточной концентрации альбумина в ходе заболевания у больных 3 категории риска основной и контрольной групп.

Тяжелый сепсис у больных 3 категории риска, в лечении которых применялся сулодексид, развивался реже (таб. 2). Сумма баллов по SOFA при развитии органной недостаточности в основной группе также была несколько ниже, чем в контрольной. Однако из-за малой численности групп разница в частоте и тяжести ПОН не является достоверной. В основной группе явления ПОН имели место у больных в среднем в течение 6,7±3,7 суток, тогда как в контрольной группе у единственного выздоровевшего пациента ПОН продолжалась в течение 11 суток. Летальность при применении сулодексида достоверно снизилась с 86% до 14% (Р<0,03, Z-критерий). 95%-й доверительный интервал для разницы летальности в группах: 20-100% - превышает значения стандартных отклонений. Эффект является клинически значимым.

Результаты лечения больных 3 категории риска

группа Количество И11ПИСН- тов Летальные исходы реднмйрок госпитализации у ВЫ1ДО-рооевшнх больных азпнтне ПОН Развитие органной недостаточности по 1 системе организма Средннн балл no SOFA ) больных с орган недосгат. Максимальный бал ч по SOFA у больных с органной недостаточ

основная 7 1 14±14%* 43,2±9,3 4 57±20% 0 4±1,6 9

контрольная 7 6 8б±14% 69 7 100% 0 5,3±1 10

*отмечены случаи достоверного отличия основной группы от контрольной

Таким образом, применение сулодексида приводит к уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки» уже на 1 неделе заболевания у больных 2 категории и на 2 неделе у больных 3 категории риска развития ПОН При его использовании у пациентов с сепсисом 2 и 3 категории, имеющих средний или высокий риск развития полиорганной недостаточности, происходит снижение частоты развития, выраженности и продолжительности ПОН Это в свою очередь ведет к заметному снижению летальности, а ■также сроков госпитализации выздоровевших пациентов (рис 7) Более значимым эффект применения сулодексида является у больных 2 категории риска развития ПОН

Общая частота развития ПОН у больных на фоне применения препарата достоверно снизилась с 42±7% до 20±6%, а легальность при тяжелом сепсисе достоверно снизилась с 75±10% до 25±16% (Р<0,02), 95%-й доверительный интервал для значения снижения летальности 16-84% Было отмечено, что чем раньше начата терапия, тем лучше результаты лечения, поэтому следует начинать введение сулодексида с 1 суток нахождения больного в стационаре Анализ также показал, что наименее эффективным применение сулодексида является в тех случаях, когда больной поступает в стационар с уже развившейся выраженной полиорганной недостаточностью Однако даже у таких больных применение сулодексида позволяет снизить летальность

Сулодексид хорошо переносится пациентами и редко вызывает побочные эффекты, однако, в отдельных случаях может вызвать значительную гипокоагуляцию и увеличить риск кровотечений, поэтому должен применяться при сепсисе с осюрожностью - только под контролем коагулограммы Препарат

23

обладает ангиопротективными и антитромботическими свойствами, способствуя купированию микроциркуляторных нарушений, предотвращению полиорганной недостаточности и улучшению результатов лечения больных с сепсисом 2 и 3 категории риска. Тенденция к уменьшению сроков госпитализации больных 1 категории риска развития ПОН может сделать назначение сулодексида экономически целесообразным и у этих больных.

Контрольная группа 3 категория риска

14% 0%

87%

Основная группа 3 категория риска

летагъным исходом в выздоровевши больные с ПОН □ больные без ПОН

Основная группа 2 категория риска 4%

Контрольная группа 2 категория риска

Рис. 7. Улучшение результатов лечения при применении сулодексида у больных 2 и 3 категории риска развития тяо/селого сепсиса.

выводы.

1 Вероятность развития системной воспалительной реакции при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста пациента. К факторам, влияющим на вероятность развития тяжелою сепсиса, относятся возраст пациента, количество имеющихся у него признаков ССВР и степень снижения сывороточной концентрации альбумина

2 Разработанные количественные критерии, учитывающие возраст пациентов и степень снижения сывороточного альбумина при определенном количестве признаков ССВР, позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса (минимальный, средний, очень высокий риск) у всех больных с пюйно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

Высокий риск летального исхода имеется у всех пациентов с полиорганной недостаточностью, при этом группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по шкале SOFA-6и более

3 Использование сулодексида приводит к уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки» уже на 1 неделе заболевания у больных 2 категории и на 2 неделе у больных 3 категории риска развития тяжелого сепсиса У больных 1 категории риска сулодексид не влияет на динамику изменений концентрации альбумина

4 Использование сулодексида у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей позволяет снизить частоту развития гиперкоагуляционного синдрома и тромбоцигопении и минимизировать риск тромбоэмбодических осложнений

5 Применение сулодексида у пациентов с сепсисом 2 и 3 категории, имеющих средний или высокий риск развития тяжелого сепсиса, позволяет снизил, частоту развития, выраженность и продолжительность синдрома полиорганной недостаточности, что привод ит к значимому уменьшению летальности и сроков госпитализация больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Обследование больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей должно включать определение сывороточной концентрации альбумина, снижение которой является маркером тяжести синдрома «капиллярной протечки» Учет выраженности признаков ССВР, возраста больного и уровня сывороточной концентрации альбумина позволяет определив категорию риска развития тяжелого сепсиса у пациента

2 Перед назначением препаратов, являющихся корректорами системных микроциркуляторных нарушений при сепсисе, необходимо определить у пациента категорию риска развития тяжелого сепсиса

1 категория - риск развития тяжелого сепсиса минимален

- если весь срок заболевания концентрация альбумина остается выше 28 г/л-34 г/л

2 категория - имеется риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1-2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР

3 категория - очень высокий риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте старше 60 лег в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лет - 3 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР

3 Для больных 1 категории риска включение в комплексную терапию препаратов, нормализующих микроииркуляцию, таких как сулодексид, не является обязательным

4 Больным 2 и 3 категории риска развития тяжелого сепсиса показано назначение сулодексида в дозе 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 7-21 дней под котпролем коагулограммы Продолжительность терапии должна определяться динамикой клинических симптомов заболевания и эффективным повышением сывороточной концентрации

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Родоман Г.В., Шалаева ТИ„ Дынжинова ТВ Сывороточный альбумин при синдроме системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности // Инфекции в хирургии -2004 -Т 2 -№3 -С. 12-16

2. Родоман Г В, Кузнецов Н А, Шалаева Т.И, Дынжинова Т В Оценка риска развития полиорганной недостаточности при абдоминальном сепсисе // Международный хирургический конгресс «Новые технологии в хирургии» - 5-7 окт 2005 - труды конгресса - С 89

3 Родоман Г.В, Шалаева ТЛ, Шерковина ТЮ, Дынжинова ТВ Применение сулодексида при сепсисе // Тезисы докладов 13 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -3-7апр 2006 -С 723-724

4 Кузнецов Н.А, Родоман Г В., Шалаева ТИ., Дынжинова ТВ Возможности сулодексида в лечении сепсиса. // 6 всеармейская международная конференция «Инфекции в хирургии в мирное и военное время» -14-16 нояб 2006 -сборникматериалов -С 15-16.

5 Родоман ГВ, Шалаева ТИ., Дынжинова ТВ Применение сулодексида в интенсивной терапии сепсиса у больных с шойно-воспалишльными заболеваниями мягких тканей // Второй конгресс московских хирургов Неотложная и специализированная хирургическая помощь» 17-18мая2007года.-Москва--Тезисыдокладов.С 70

6 Кузнецов НА, Родоман Г В, Шалаева ТИ., Дынжинова ТВ Прогнозирование развития полиорганной недостаточности при сепсисе у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей //Хирургия Журнал им Н.И. Пирогова. -2007 -№5 -С 4245

Подписано в печать 2 б. С$-0? Формат 60 х 90

Объем т^Л/ Тираж 100экз.

Заказ № 3 9 /

Отпечатано в ООО КПСФ «Спецсгройсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

 
 

Оглавление диссертации Дынжинова, Туяна Валерьевна :: 2007 :: Москва

Список принятых сокращений.

Введение,

Глава 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения сепсиса у хирургических больных,

1.1. Этиология и патогенез сепсиса,И

1.2. Классификация сепсиса,

1.3. Микроциркуляторные нарушения при сепсисе,

1.4. Клиническая картина хирургического сепсиса,

1.5. Прогнозирование исхода сепсиса,

1.6. Лечение хирургического сепсиса,

Глава 2. Материалы и методы,

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Характеристика методов обследования,

2.3. Системы балльной оценки полиорганной недостаточности,

2.4. Методы лечения пациентов.

2.5. Статистические методы обработки результатов исследований,

Глава 3. Критерии тяжести системных нарушений у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

3.1. Развитие сепсиса и полиорганной недостаточности у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей

3.2. Динамика изменения сывороточного альбумина у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей,

3.3. Динамика изменения сывороточного альбумина при развитии полиорганной недостаточности,

3.4. Критерии неблагоприятного течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей,

Глава 4. Применение сулодексида у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями и сепсисом,

4.1. Воздействие сулодексида на систему коагуляции при сепсисе,

4.2. Влияние сулодексида на проницаемость эндотелия микроциркуляторного русла при сепсисе,

4.3. Клиническая эффективность препарата,

 
 

Введение диссертации по теме "Хирургия", Дынжинова, Туяна Валерьевна, автореферат

Актуальность исследования

В последние годы отмечается тенденция к росту числа больных с сепсисом и предсказывается, что эта тенденция сохранится в последующие десятилетия [163, 165, 166, 238, 301]. Это связано со снижением иммунного статуса пациентов вследствие неблагоприятных экологических воздействий и стрессов, широким применением глюкокортикоидов и цитостатиков, увеличением в общей структуре населения лиц пожилого и старческого возраста, онкологических больных и пациентов с сахарным диабетом, а также с увеличением выживаемости пациентов с тяжелыми заболеваниями и, соответственно, ростом количества больных в критических состояниях. Исследования показывают, что сепсис регистрируется у 710% пациентов хирургических отделений и у 17% больных, прошедших интенсивную терапию, при этом в 62% случаев он является осложнением госпитальных инфекций [149].

Летальность при сепсисе в течение последних лет практически не изменяется и остается чрезвычайно высокой [53, 96, 131, 135, 230, 242, 318]. В структуре инфекционных заболеваний, приводящих к летальному исходу, сепсис в 90-х годах вышел на 3 место, уступая лишь инфекционным заболеваниям легких и СПИДу [181]. У пациентов реанимационных отделений некоронарного профиля сепсис является лидирующей причиной смерти [163, 218, 277, 295]. При этом средняя длительность нахождения пациентов с сепсисом в ОРИТ около 7 суток, и около 35 дней составляет их пребывание в стационаре. Общие расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений. Сепсис как никакое другое заболевание ответственен за чрезмерные расходы здравоохранения [275]. Доля заболеваний кожи и мягких тканей в структуре заболеваний, вызывающих сепсис, за последние 20 лет повысилась до 7% [57].

Таким образом, лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, протекающих с развитием сепсиса, остается одной из наиболее сложных проблем хирургии, а поиск новых методов диагностики, оценки тяжести течения и терапии этих заболеваний является весьма актуальным. Перспективы этого поиска напрямую связаны с учетом особенностей патогенеза сепсиса, приводящих к развитию тяжелых системных нарушений [263].

Исходя из вышеизложенного, поставлена цель исследования.

Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей путем коррекции нарушений, связанных с развитием синдрома системной воспалительной реакции.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить влияние различных факторов на вероятность развития сепсиса и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

2. Разработать количественные критерии риска развития полиорганной недостаточности и летального исхода у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

3. Оценить возможности медикаментозной коррекции системных нарушений эндотелиальной проницаемости и «капиллярной протечки» у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.

4. Оценить возможности медикаментозной коррекции системных коагуляционных нарушений у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.

5. Оценить клиническую эффективность препарата сулодексид при различной степени риска развития полиорганной недостаточности у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей.

Научная новизна

Показана возможность прогнозирования течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей с учетом возраста пациента, количества признаков системной воспалительной реакции и тяжести нарушений эндотелиальной проницаемости.

Впервые получены количественные прогностические критерии, позволяющие оценить риск развития полиорганной недостаточности и тяжелого сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Впервые произведена оценка эффективности использования препарата сулодексид для коррекции системных нарушений в комплексной терапии сепсиса у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Практическая ценность

Полученные критерии тяжести течения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у каждого больного и производить обоснованное назначение препаратов, обладающих протективным действием на эндотелий микр оциркуляторного русла.

Использование сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом позволяет быстрее купировать системные нарушения эндотелиальной проницаемости и коагуляционного гемостаза, и у части больных предотвратить развитие тяжелого сепсиса. В случаях развития полиорганной недостаточности применение сулодексида позволяет снизить выраженность ее проявлений и улучшить результаты лечения пациентов.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и назначение сулодексида в комплексной терапии больных с сепсисом внедрены в работу отделения гнойной хирургии и отделений реанимации и интенсивной терапии ПСБ№13 г.Москвы.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы были обсуждены на Международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» 5-7 октября 2005, на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006, на совместной конференции кафедры общей хирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников хирургической службы ГКБ № 13 и МСЧ№1 АМО ЗИЛ 22 февраля 2007 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности коррекции системной воспалительной реакции при лечении сепсиса у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей"

ВЫВОДЫ

1. Вероятность развития сепсиса при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей зависит от возраста пациента. К факторам, влияющим на вероятность развития тяжелого сепсиса, относятся: возраст пациента, количество имеющихся у него признаков ССВР и степень снижения сывороточной концентрации альбумина.

2. Разработанные количественные критерии, учитывающие возраст пациентов и степень снижения сывороточного альбумина при определенном количестве признаков ССВР, позволяют определить категорию риска развития тяжелого сепсиса: минимальный, средний, очень высокий риск, у всех больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей.

Высокий риск летального исхода имеется у всех пациентов с полиорганной недостаточностью, при этом группу особо высокого риска формируют больные с суммой баллов по шкале SOFA - 6 и более.

3. Использование сулодексида приводит к уменьшению выраженности синдрома «капиллярной протечки» уже на 1 неделе заболевания у больных, имеющих средний риск тяжелого сепсиса, и на 2 неделе у больных с высоким риском развития тяжелого сепсиса. У больных с минимальным риском развития тяжелого сепсиса сулодексид не влияет на динамику изменений концентрации альбумина.

4. Использование сулодексида у больных с сепсисом на фоне гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей позволяет снизить частоту развития гиперкоагуляционного синдрома и тромбоцитопении и минимизировать риск тромбоэмболических осложнений.

5. Применение сулодексида у пациентов со средним и высоким риском развития тяжелого сепсиса позволяет снизить частоту развития, выраженность и продолжительность синдрома полиорганной недостаточности, что приводит к значимому уменьшению летальности и сроков госпитализации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей должно включать определение сывороточной концентрации альбумина, снижение которой является маркером тяжести синдрома «капиллярной протечки». Учет выраженности признаков ССВР, возраста больного и уровня сывороточной концентрации альбумина позволяет определить категорию риска развития тяжелого сепсиса у пациента.

2. Перед назначением препаратов, являющихся корректорами системных микроциркуляторных нарушений при сепсисе, необходимо определить у пациента категорию риска развития тяжелого сепсиса.

1 категория - риск развития тяжелого сепсиса минимален

- если весь срок заболевания концентрация альбумина остается выше 28 г/л

34 г/л.

2 категория - имеется риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте до 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина падает ниже 28-34 г/л и вплоть: до 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, до 16 г/л при 1-2 признаках и до 14 г/л при 3 признаках ССВР.

3 категория - очень высокий риск развития тяжелого сепсиса

- если при возрасте старше 60 лет в любой срок заболевания регистрируется 4 признака, а при возрасте старше 70 лет - 3 признака ССВР,

- если в любой срок заболевания концентрация альбумина ниже 20 г/л при отсутствии признаков ССВР, ниже 16 г/л при 1-2 признаках и ниже 14 г/л при 3-4 признаках ССВР.

3. Для больных 1 категории риска включение в комплексную терапию препаратов, нормализующих микроциркуляцию, таких как сулодексид, не является обязательным.

4. Больным 2 и 3 категории риска развития тяжелого сепсиса показано назначение сулодексида в дозе 600 ЛЕ 1 раз в сутки внутривенно в течение 7-21 дней под контролем общих коагуляционных тестов. Продолжительность терапии должна определяться динамикой клинических симптомов заболевания и эффективным повышением сывороточной концентрации альбумина. При развитии выраженной гипокоагуляции необходима отмена препарата.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Дынжинова, Туяна Валерьевна

1. Алексеев АА., Крутиков MP. Сепсис в комбустиологии. // Научно-практический журнал. 2004. - № 20 - 21.

2. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. // Под ред. Ю.А. Грызунова иГ.Е. Добрецова. -М: Ириус. 1994. С. 91 -105.

3. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Книга 2. // Под ред. Ю.А. Грызунова и Г.Е. Добрецова. М.: ГЭОТАР. -1998.-440 с.

4. Анисимов АЮ. Иммунотерапия Ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом. // Казань. 2004. С. 9 -11.

5. Артамонов Р.Г. Сепсис. Новая концепция патогенеза и лечения. // Медицинский реферативный сборник. 2004.

6. Баркаган З.С. Гепариноиды, их виды и клиническое применение. // Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. -М., 2000. С. 42 - 56.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Сравнительный анализ нарушений гемостаза при острых и подострых ДВС-синдромах инфекционного генеза. // Актуальные вопросы сепсисологии: Тез. Всес. Конф. Тбилиси. -1990. - Т. 1. - С. 39 - 41.

8. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины. // Москва.-1999.-212 с.

9. Белокуров Ю.И., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис. М.: Медицина, 1983.-128 с.

10. И. Белокуров Ю.Н., Граменицкий АБ., Молодкин ВМ. Варианты клинического течения сепсиса. // Клин. хир. -1987. № 1. - С. 17 - 20.

11. Бенсман В.М., Сидоренко О.В., Федоренко С.С. и др. Хирургический сепсис и некоторые вопросы его патогенетического лечения. // Материалы межд. конф. «Раны ираневая инфекция». -М, 1998. С. 206-207.

12. Билибин АФ., Двуреченская Г.С., Маркова ЕА Сепсис: клиника и некоторые показатели резистентности. // Септические состояния. Тбилиси, 1982. С. 77 - 79.

13. Биометрия. Лакин Г.Ф. // М: «Высшая школа», 1990. 352 с.

14. Бобков А.И., Брехов Е.И., Сухоруков В.А. и др. Стрессовые нарушения гормональной регуляции и метаболизма при острых воспалительных заболеваниях. // Хирургия. -1992. Т. 4. - С. 94 -100.

15. Бочорошвили В.Г. Диагностика и лечение сепсиса. // Воен.-мед. журн. 1983. - № 5.-С. 37-40.

16. Бочорошвили В Г. Состояние и перспективы развития сепсисологии как науки и клинической специальности. // Сепсис. Тбилиси. -1987. - С. 5 - 35.

17. Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. Тбилиси, 1988.-С. 4-10.

18. Бочорошвили В.Г., Бочорошвили Т.В. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение. // Int. J. Immimorehab. -1997. № 6. - P. 20 - 26.

19. Буянов B.M. Лимфология эндотоксикоза. / Буянов В.М., Алексеев А.Л. // М Медицина, 1990.-272 с.

20. Васильев ИТ. Механизмы развития эндотоксикоза при острых гнойных заболеваниях органов брюшной полости. // Хирургия. -1995. № 2. - С. 54 - 58.

21. Венцел В.П. Внутрибольничные инфекции. // М.: Медицина, 1990. 654 с.

22. Воинов В.А. Эфферентная терапия: мембранный плазмаферез. // СПб.: Эскулап. -1997.-144 с.

23. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Алексеев С.А Синдром энтеральной недостаточности при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение. // Минск, 2000.-265 с.

24. Гельфальд Б.Р., Бражник Т.Б., Сергеева Н.А., Бурневич С.З. Новое в диагностике инфекционных осложнений и сепсиса в хирургии: роль определения концентрации прокальцитонина. // Инфекции в хирургии. 2003.-Т. 1.-№1.-С. 8-13.

25. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и др. Селективная деконтаминацияи дегшксикация желудочно-кишечного тракта в неотложной абдоминальной хирургии и интенсивной терапии. // Вест, интенсив, терапии. -1995. № 1. - С. 8-11.

26. Гельфальд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т. 2. - № 1.-С. 24-30.

27. Гельфальд Б.Р., Гологорский В.А., Лапшина И.Ю. и др. Нозокомиальная инфекция в интенсивной терапии. // Анест. и реаним. -1997. № 3. - С. 4 - 8.

28. Гельфальд Б.Р., Матвеев Д.В., Сергеева Н.А. и др. Роль портальной бактериемии и эндотоксемии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните. // Вестник хирургии. -1992. Т. 148. - № 1. - С. 21 - 27.

29. Гельфальд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис. // Рус.мед.журн. 1998. - Т. 6. - № 11. - С. 697 - 706.

30. Гельфальд Б.Р., Яковлев С.В., Ярошецкий А.И. и др. Применение активированного протеина С в лечении больных тяжелым сепсисом. // Хирургия. / Приложение. 2004. -№ 1.-С. 19-24.

31. Гельфанд В.Б. Актуальные вопросы нервно-психических расстройств при сепсисе. // Актуальные вопросы сепсисологии: тез. всес. конф. Тбилиси. -1990. - Т. 1. - С. 398 -400.

32. Гельфанд Е.Б., Белоцерковский Б.З., Алексеева ЕА Эффективность цефепима (максипима) в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных. // Антибиотики и химиотерапия. -1999. Т. 44. - № 11. - С. 17 - 22.

33. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Попов Т.В., Карабак В .И., Проценко Д.Н. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных. // ХИРУРГИЯ. Приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM. № 1. -2006.-С.10-15.

34. Гельфанд Б.Р., Мартынов АН., Гурьянов В А, Базаров АС., и др. Профилактика сгресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях. // Инфекции в хирургии. 2004. - Т. 2. - № 3. - С. 6 -11.

35. Гельфанд Б.Р., Проценко Д.Н., Мамонтова OA, Игнатенко О.В., Гельфанд Е.Б.,

36. Шишлова О.С. Роль и эффективность препаратов альбумина в интенсивной терапии: состояние вопроса в 2006 году. // ХИРУРГИЯ. Приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM. № 1. - 2006. - С.20 - 26.

37. Георгадзе А.К., Георгадзе АА, Гудкова Н.И. Современные принципы иммунокоррекции в лечении острого панкреатита. // 1 Московский международный конгресс хирургов. -М -1995. С. 211 -213.

38. ГланцС. Медико-биологическая статистика. -М. -Практика. -1999.-459 с.

39. Гологорский В.А., Багдатьев В.Е., Гельфанд Б.Р. и др. Изменение метаболической функции легких и содержание биологически активных веществ в крови больных респираторным дистресс-синдромом. // Анесг. и реаниматология. 1992. - № 1. - С. 20 -22.

40. Гординская НА, Пылаева С.И., Борисевич A.JI. и др. Использование полиоксидония в комплексной терапии ожоговой болезни, осложненной сепсисом. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. - № 2. - С. 18.

41. ГостищевВ.К.,СажинВ.П, Авдовенко AJI. Перитонит.//М, 2002.-240 с.

42. Гостшцев BJC., Федоровский Н.М., Сажин В.П. и др. Дифференцированный подход к комплексной детоксикации у больных абдоминальным сепсисом. // Актуальные вопросы сепсисологии: тез. всес. конф. Тбилиси. - 1990. - Т. 1. - С. 409 -410.

43. Григорьев Е.Г., Коган А.С. Хирургия тяжелых гнойных процессов. // Новосибирск: Наука, 2000. 314 с.

44. Гринев М.В., Громов М.И., Комарков В.Е. Хирургический сепсис СПб. - М -2001.-315 с.

45. Гринев М.В., Негрей В.А., Громов М.И. Абдоминальный сепсис (по материалам круглого стола). // Вестник хирургии. -1998. Т. 157. - № 3. - С. 98 -102.

46. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия). // Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб.- 1998. 46с.

47. Гуревич 1СЯ., Костюченко AJI. Современная концепция применения методовэфферентной терапии при эндогенной интоксикации. // Эндогенные интоксикации: тез. межд. симп. СПб. -1994. - С. 89 - 94.

48. Гуревич П.С. Сепсис как проявление генерализованной декомпенсации лимфоидной системы. // Хирургический сепсис: Матер. Всесоюз. конф. -М., 1982. С. 117-119.

49. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. М.: Медицина, 1956.-Т. 1.-С. 541-595.

50. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. // Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбПМУ, 2003. -184 с.

51. Дорохин К.М., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации. //Анестезиология и реанимация. -1994. № 1. - С. 56 - 60.

52. Егорова В.Н., Толстой АД., Андреев М.И., Смирнов М.Н. Иммунотерапия с использованием ронколейкина в комплексном лечении острого панкреатита. // Тепа Medica. -1999. -N 3. С. 28 - 30.

53. Еременко Ю. Г., Спас В. В., Дорохин К. М. и др. Диагностика и лечение сепсиса. // Здравоохранение. 2000.-№12.-С. 45- 48.

54. Ерюхин И.А., Светухин А.М., Шляпников С.А. Сепсис в хирургической клинике. // Инфекция и антимикробная терапия. 2002. - т.4. - №1.

55. Ерюхин И.А, Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. // СПб. -1995.-304 с.

56. Ерюхин И. А., Шляпников С. А. Генерализованные формы воспалительной реакции и хирургической инфекции: актуальные вопросы терминологии и разграничения понятий. // Вестник хирургии. -1997. Т. 156. - № 4. - С. 60 - 64.

57. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Доказательная теория сепсиса: от Барселоны до Калуги. // Хирургия Consilium medicum. Приложение. 2004. - № 2. - С. 3 - 8.

58. Ерюхин И.А, Шляпников С.А. Хирургическое лечение сепсиса. // Инфекции в хирургии. 2003. - т. 1 - №1

59. Завада Н.В., Гаин Ю.М., Алексеев С.А. Хирургический сепсис: Учеб. пособие. // Мн.: Новое знание, 2003. 237 с.

60. Закс И.О., Ивлева В.В., Мещеряков Г.Н. Легкие как эндогенный фильтр в критических состояниях. // Мат. межд. симп. «Реаниматология на рубеже XXI века» -М, 1996.- С. 27-29.

61. Закс И.О., Мещеряков Г.Н., Трубина И.Е. и др. Эндогенная интоксикация и некоторые возможности ее устранения в критических состояниях. // Эксп. клин, и организ. пробл. общей реаним.: Сб. науч. тр. -М., 1996. С. 300 - 314.

62. Золотокрылина Е.С. Диссеминированное внугрисосудистое свертывание крови у больных с массивной кровопотерей и тяжелой сочетанной травмой. // РМЖ. -1997. -Т. 6.-№24.-С. 24.

63. Каргальцева Н.М., Кочеровец В.И., Сапронова Е.В. и др. Анаэробные бактериемии у септических больных. // Актуальные вопросы сепсисологии: тез. всес. конф. -Тбилиси.-1990.-Т. 1.-С. 164-165.

64. Карлов В.А Направленная иммунокоррекция в комплексном лечении хирургического сепсиса// Автореф. дис. .д-рамед. наук. -М. -1986. 38 с.

65. Карпшценко АИ. Медицинские лабораторные технологии и диагностика. // СПб. -1999.-458 с.

66. Кассиль В.Л. Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром. // М.: Медицина. 2003. -224 с.

67. Каширская НЮ. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры. // Русский медицин, журнал. 2000. - № 3. - С. 13 -14.

68. Кишкун А.А., Кудинова А.С., Офитова А.Д. и др. Значение средних молекул в оценке уровня эндогенной интоксикации (обзор литературы). // Воен.-мед. журнал. -1990.-№2.-С. 41-44.

69. Козлов В.А., Баранова И.Н., Дидманидзе М.Р. Ультрафиолетовое облучение аутокрови и плазмаферез в лечении больных с гнойно-септическим состоянием. // Актуальные вопросы сепсисологии: тез. всес. конф. Тбилиси. - 1990. - Т. 1. - С. 506 -508.

70. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореакгавности рекомбинатным IL-2. // Пособие для врачей. СПб. - 2001. - 23 с.

71. Колесов А.П., Столбовой А.В., Кочеровец В.И. Анаэробные инфекции в хирургии. //Л.-1989.-34 с.

72. Комов В.В., Дидковский Н.А Плазмаферез и ультрафиолетовое облучение крови в лечении фармакорезиетентного сепсиса. // Эндогенные интоксикации: тез. межд. симп. -СПб.-1994.-С. 121-122.

73. Косоногов Л.Ф., Родионов В.Н. Влияние гемосорбции и гипербарической оксигенации на иммунологический статус при остром сепсисе. // Эндогенные интоксикации: тез. межд. симп. СПб. -1994. - С. 124 -125.

74. Костюченко А.Л. Ронколейкин: иммунокоррекция в лечении сепсиса. // СПб. -2000.-11 с.

75. Кузин М.И. Синдром системного ответа на воспаление. // Хирургия. 2000. - № 2. -С. 54-59.

76. Кузин М.И., Костюченок Б.М., Коклер ИИ., Светухин А.М. Современное состояние проблемы хирургического сепсиса. // Сепсис. Тбилиси. - 1984. - С. 199 — 202.

77. Кузнецов В.П, Маркелова В.П., Лазанович В.А. и др. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинтерферона. // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4. - N1. - С. 11 - 20.

78. Кузнецов Н.М., Александров Д.АПроблема эндотоксикоза в клинике неотложной хирургии. // Сб. работ "Проф. МИ. Льггкин и его школа". СПб. -1994. - С. 126 -129.

79. Курбангалеев С.М. Гнойная инфекция в хирургии. // М.: Медицина. -1985. 272 с.

80. Лаберко Л.А. Прогнозирование, ранняя диагностика и профилактика послеоперационных осложнений в комплексном лечении распространенного перитонита. // Автореф. дис. докт. мед. наук. -М. 2004. - 46 с.

81. Леванович В.В., Семкичев В.А., Воинов В.А. и др. Природа повреждения легкихпри эндогенной интоксикации. // Вест. хир. им. Грекова. -1989. -№11.

82. Лиходед В.Г. Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксинов грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии. // Архив патол. -1996. Т. 58. -№ 2.-С. 8-13.

83. Лопухин ЮМ Конформационные изменения молекулы альбумина: новый тип реакции на патологический процесс. / Лопухин Ю.М., Добрецов Г.Е., Грызунов Ю А // Бюллетень экспериментальной биологии и мед ицины. 2000. - Т. 130. - № 7. - С. 4 - 8.

84. Лыткин М.И. О патогенезе и принципах лечения сепсиса. // Воен.-мед. журн. -1981.-№4.-С. 26-30.

85. Лыткин М.И., Шевченко Ю.Л., Шихвердиев Н.Н., Бадуров БШ. Ангиогенный сепсис: преувеличиваемая опасность или суровая реальность? // Сепсис. Тбилиси, 1984. -С. 206 208.

86. Макарова Н.П., КоничеваИН. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. // Анестезиол. и реаниматол. -1995. № 6. - С. 4 - 9.

87. Малахова МЯ. Метод регистрации эндогенной интоксикации. // С.-Пб., 1995. 35 с.

88. Малахова МЛ., Оболенский С.В., Беляков НА и др. Роль легких в эндотоксемии. //Междунар. медицинские обзоры. -1993. Т. 1. - № 3. - С. 180 -183.

89. Малиновский Н.Н., Рушетников Е.А., Шипилов Г.Ф., Цибин В.И. Диагностика и лечение сепсиса. // Хирургия. -1992. № 7. - С. 3 - 8.

90. Маслова МГ., Титов В.А., Смирнова Е.Ю. Принципы современной тактики и лечения сепсиса. // Актуальные вопросы сепсисологии: тез. всес. конф. Тбилиси. -1990.-Т. 1.-С. 546 - 547.

91. Месенцев Н.Ф. ГБО в комплексе интенсивной терапии при сепсисе. // Гипербарич, физиол. и медицина. -1995. № 2. - С. 26.

92. Миронов П.И., Руднов В.А Проблемы и перспективные направления корррекции медиаторного ответа при сепсисе. // Анестезиол. и реаниматол. 1999. - № 3. - С. 54 -59.

93. Неустроев Г.В., Ярема И.В., Неустроев Д.Г. и др. Новые методы оценки тяжестиэндогенной интоксикации у хирургических больных. // Вестник хирургии. 1998. - № З.-С. 30-33.

94. Нехаев И.В., Свиридова С.П., Мазурина ОР. и др. Иммунокорригирующая терапия сепсиса. // Инфекции в хирургии. 2004. - Т. 2. - № 3. - С. 2 - 6.

95. Нечаев Э.А., Ревской АК. Огнестрельный сепсис. // Хирургия. 1993. - № 3. - С. 27-31.

96. Никитенко В.И., Захаров В.В., Бородин А.В. и др. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции. // Хирургия. 2001. - № 2. - С. 63 - 66.

97. Новикова Р.И., ТТТано В.П., Джоджуа Т.В. Сепсис с позиций эфферентной медицины. // Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симп. СПб. -1994. - С. 139.

98. Останин АА, Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И., и др. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным IL-2. // Вестник хирургии. 2002. - Т. 161 - № 4. - С. 79 - 84.

99. Останин АА., Лепнина О.Ю. Иммунологические маркеры основных синдромов системного воспаления у больных с хирургической инфекцией. // Russ. J. Immunol. -2000. v. 5. - № 3. - P. 289 - 300.

100. Останин АА., Леплина ОЮ., Тихонова М.А., и др. Хирургический сепсис. Часть 1. Иммунологические маркеры ССВО. // Вестник хирургии. 2002. - Т. 161. - № 3. - С. 101-107.

101. Останин АА., Леплина О.Ю., Шевела ЕЛ. и др. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюорометрии. // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - № 1. - С. 20 - 27.

102. Попович А.М Интерлейкин-2: иммунобиология и иммунотерапия. // СПб: Скиф. -2004.-36 с.

103. Пугаев А.В., Багдасаров В.В., Сирожитдинов К.Б. Влияние длительности динамической кишечной непроходимости на возникновение гнойных осложнений при остром панкреатите. // Вестник хирургии. -1996. № 1. - С. 41 - 43.

104. Рабинович В.И. Роль гликозоаминогликанов в механизмах лечебного эффекта спленоперфузии пригнойно-септических процессах в хирургии // Автореф. канд. мед.наук.-СПб.-1997.-15 с.

105. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. Рекомендации комитета экспертов научно-практической конференции «Сепсис в современной медицине». // Инфекция и антимикробная терапия. 2002. - т.4. - №1.

106. Решетников Е.А., Чуванов М.В., Денисов АЮ., Шипилов Г.Ф. Экстракоргпоральная детоксикация в комплексном лечении хирургического сепсиса. // Хирургия.-2001.-№ 1.-С. 71 -72.

107. Родоман Г.В., Добрецов Г.Е., Шалаева Т.И. Новый флуоресцентный тест в хирургии гнойно-воспалительных заболеваний. //Вестник РГМУ. 2000. -№5 (15). - С. 41-46.

108. Родоман Г.В., Добрецов Г.Е., Шалаева Т.И, Наумов Е.К. Альбуминовый флуоресцентный тест при операционном стрессе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. т. 131. - №3 - 2001. - С.357 - 359.

109. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Добрецов Т.Е., Наумов Е.К, Оболенский В.Н. Сывороточный альбумин при синдроме системной воспалительной реакции. // Анестезиология и реаниматология. 2006. - № 2. - С. 62 - 64.

110. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Добрецов ГЕ., Коротаев А.Л. Прогноз течения гнойно-воспалительных хирургических заболеваний брюшной полости с помощью флюоресцентного теста на альбумин. // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. 1999. - т. 158.- №3,- С. 42 -45.

111. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Добрецов Г.Е., Коротаев А.Л. Концентрация и свойства альбумина в сыворотке крови и выпоте брюшной полости у больных с перитонитом. //Вопросы медицинской химии.- 1999.- т. 45.-№ 5.-С. 407 415.

112. Родоман Г.В., Шалаева Т.И., Добрецов Г.Е., Коротаев А.Л. Концентрация и свойства альбумина в крови и экссудате при остром панкреатите. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. 1999. - т. 128. - № 12. - С. 660 - 662.

113. Руднов В А Инфузионно-трансфузионная терапия как компонент интенсивной терапии сепсиса. // ХИРУРГИЯ / Приложение. 2005. -1.

114. Руднов В А Комбинированная антибактериальная терапия тяжелых инфекций: смена представлений. // Хирургия Consilium medicum. / Приложение. 2004. - № 2. - С. 8-11.

115. Руднов В.А. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 18 -22.

116. Руднов В А, Вишницкий Д. А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и задачи. // Анест.и реанимат. 2000. - № 3. - С. 64 - 69.

117. Руднов В.А., Гельфанд Б.Р., Алферов А.В. и др. Применение активированного протеина С при тяжелом сепсисе и септическом шоке: опыт Российских клиник (предварительные результаты). // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6. - № 6. - С. 424 -427.

118. Руководство по хирургическим инфекциям. // Под ред. ИАЕрюхина, Б.РГельфанда, САШляпникова. Спб.: «Питер», 2003. - 853 с.

119. Рыбачков В.В., Малафеева Э.В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации. // Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях. Ярославль, 1986. - С. 5 - 43.

120. Савельев B.C., Гельфальд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Роль прокальцитонинового теста в диагностике и оценке тяжести инфицированных форм панкреонекроза. // Анналы хирургии. 2001. - № 4. - С. 44-49.

121. Светухин AM. Клиника, диагностика и хирургическое лечение хирургического сепсиса // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. -1989. - 36 с.

122. Светухин AM, Жуков А.О. Вопросы терминологии и классификации сепсиса. // Анналы хирургии. -1996. № 1. - С. 47 - 50.

123. Светухин AM., Жуков А.О. Хирургический сепсис: клиника, диагностика, лечение. //Врач.-2001.-№6.- С.47 53.

124. Светухин А.М., Земляной А.Б., Истратов В.Г., Блатун JI.A, Терехова Р.П. Клиническое значение ранней диагностики анаэробной неклостридиальной инфекции // Хирургия. 2005. - № 8. - С. 41—44.

125. Сепсис в начале 21 века Практическое руководство. / Преде, редакц. совета акад. В.С.Савельев. //М.: изд. НЦССХ им. А.НБакулеваРАМН. 2004. -130 с.

126. Сиприя А.Г. Влияние гемосорбции на течение сепсиса и септического шока у реаниматологических больных// Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб. -1992. -24 с.

127. Спас В.В., Парфенов АН., Адонкин Ф.С., Рукша Т.В. Некоторые иммунологические показатели у больных с сепсисом и их изменения под влиянием комплексной интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология. -1992. № 2. -С. 41-43.

128. Спас В. В., Павлович С.А, Степуро И. И. и др. Методы оценки синдрома эндогенной интоксикации и эффективности эфферентной терапии. // Эфферентная терапия. 1999. - Т. 5. - № 1. - С. 50 - 53.

129. Спас В. В., Еременко Ю. Г., Шапель И. А., Виноградов С. В. Пути снижения летальности при сепсисе. // Медицинская панорама. 2001. - № 1. - С. 7 -10.

130. Спас В. В., Якубцевич Р. Э., Шапель И. А, Парфенов А П. Возможности антипротеиназной гемосорбции в интенсивной терапии абдоминального сепсиса. // Вестник интенсивной терапии. -М. 2002. - № 5. - С. 140 -144.

131. Стариков А.В., Настенко Е.П., Карабанова JI.JI. Состояние внутриклеточного метаболизма при интенсивной терапии тяжелого хирургического эндотоксикоза. // Анест. и реанимат. -1992. -№ 3. С. 46-49.

132. Столбовой А.В. Клиника, диагностика и лечение неклостридиальной инфекции // Автореф. дис. д-рамед. наук.-JI.-1981.-21 с.

133. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Общая и местная гнойная инфекция. // Веста. АМН СССР. -1983. № 8. - С. 34 - 37.

134. Тарелкина М.Н. Интоксикация при шокогенной механической травме и ее осложнениях. // Автореф. дис. док. мед. наук. СПб., 1991. -23 с.

135. Толстой А.Д., Сопия Р.А, Андреев М.И. Эффективность ронколейкина при остромдеструктивном панкреатите. // Терапия вторичных иммунодефицитных состояний. -СПб.-2000.-С. 4-7.

136. Толстой АД., Попович. Иммунные нарушения и методы иммуноориентированной терапии. // Тепа Medica. 2003. - № 4. - С. 28 - 31.

137. Флуоресцентный метод исследования свойств альбумина и липопротеинов в клинической оценке состояний организма. // Под ред. Цвиренко С.В., Андреевой O.JI. -Екатеринбург. -1999. С.

138. Фролов Г.М. Клинические проблемы лечения переломоа и их осложнений при шокогенной травме. //Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб. -1993. - 48 с.

139. Харенберг Д. Обзор фармакодинамических, фармакокинетических и терапевтических свойств препарата сулодексид, // Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. -М. 2000. - С. 9 - 41.

140. Хирургия: руководство для врачей и студ. / Пер. с англ., доп. // Под ред. ЮМ. Лопухина, B.C. Савельева-М.: ГЭОТАР-МЕД-1998. -1074 с.

141. Чаленко В.В. Синдром активации ограниченного протеолиза в хирургии. // Вестник хирургии. -1990. -№ 8. С. 41 -45.

142. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии. // Вестник хирургии им. Грекова. -1990. № 4. - С. 3 - 8.

143. Чернов В.Н., Велик Б.М., Поляк А.И. и др. Портальная и системная бактериемия как проявление функциональной несостоятельности энтерального барьера. // Хирургия. -1999.-№4.-С. 46-49.

144. Шайн М. Здравый смысл в неотложной абдоминальной хирургии. // Пер. с англ. и ред. БД. Савчука. М.: ГЭОТАР-МЕД - 2003. - 272 с.

145. ШлапоберскийВ.Я. Хирургический сепсис. //М: Медицина-1952.-236 с.

146. Шляпников С.А. Синдром системной воспалительной реакции и сепсис при тяжелой механической травме // Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб. -1994. - 37 с.

147. Шляпников С.А Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса. // Консилиум мед. 2002. - Т. 4. - № 1.

148. Шляпников С.А., Рыбкин А.К. Роль цефалоспорина 4 поколения цефепима влечении больных с хирургическим сепсисом. // Антибиотики и химиотерапия. -1999. -Т. 44.-№11.-С. 34-36.

149. Ярилин А.А, Никонова М.Ф., Ярилина АА, и др. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунолошческом обследовании больных. // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2. - № 1. - С. 7 -16.

150. Abraham Е. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis. // Am. O. Resp. Cell. Mo. /Biol. -2000. V. 22. -p. 401 -404.

151. Abraham E., Matthay M.A, Dinarello C.A. et. al. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung injuiy, and acute respiratoiy distress syndrome: time for a revaluation. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28 (1). - P. 232 - 235.

152. Adamson R.H., Michel С. C. Pathways through the intercellular clefts of frog mesenteric capillaries. // J. Physiol. (Lond.). -1993. 466. - P. 303 - 327.

153. Alexander J.W., Fisher M.W. Immunization against Pseudomonas infection after thermal injury //JJnfectJDis.-1974.-V. 13.-Suppl.P. 152-158.

154. Alexander C., Rietschel E.T. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity. // J Endotoxin Res. 2001. - 7. - P. 167 - 202.

155. American College of Chest Physicians. Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ Mure and guidelines for use of innovative therapies in sepsis. // Crit. Care Med -1992. 20 ((5). - P. 864 - 874.

156. Angus D.S., Linde-Zvirble W.T., Lidicker et. al. The epidemiology of severe sepsis in the United States. //Crit Care Med. -2001. -29. -N7. -P. 1303 -1310.

157. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. // JAMA 2002. - 288. - P. 862 - 871.

158. Arons M.M., Wheeler AP., Bernard G.R. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. // Crit. Care Med. -1999. Vol. 27. - P. 699 - 707.

159. Assicot M., Gendrel D. et. al. High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. //Lancet. -1993. Vol. 341. -P. 515 - 518.

160. Balfour J.A, Brison H.M., Brogden R.N. hnipenem/cilastatin: modem dates onantibacterial efficiency, pharmakokinetics and therapeutic efficiency at treatment of serious infections. //Drugs. -1996. Vol.51. -№ 1. -P. 99 -136.

161. Balk R.A Optimum treatment of severe sepsis and septic shock: evidence in support of the recommendations. //Dis. Mon. 2004. - Vol. 50 (4). -P. 168-213.

162. Balk R.A. Steroids for septic shock: back from the dead? (Pro). // Chest. -2003. Vol. 123 (5 Suppl). -P. 490S -499S.

163. Balk R.A. Severe sepsis and septic shock. Definitions, epidemiology, and clinical manifestations. // Crit. Care Clin. 2000. - Vol. 16 (2). - P. 179 -192.

164. Balk R.A Pathogenesis and management of multiple organ dysfimction or failure in severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Clin. 2000. - Vol. 16 (2). - P. 337 - 352.

165. Baluck P., Hirata A, Thurston G., et. al. Endothelial gaps: time course of formation and closure in inflamed venules of rats. // Am. J. Physiol. 1997. - 272 (Lung Cell. Mol. Physiol. 16).-LI 55-LI 70.

166. Bar-Or D., Thomas G.W., Yukl R.L., et. al. Copper Stimulates the Synthesis and Release of Interleukin-8 in Human Endothelial Cells: A Possible Early Role in Systemic Inflammatory Responses. //Shock. 2003. - 20 (2). - P. 154 -158.

167. Baudo F., de Cataldo F. Antithrombin IH concentrates in the treatmetn of sepsis and septic shock: indictions, limits and future prospects. // Minerva Anestesiol. 2000. - Vol. 66 (11 Suppl. 1).-P. 3-23.

168. Baue AE. Nutrition and metabolism in sepsis and multisystem organ Mure. // Surg. Clin. North Amer. -1991. Vol. 71. -P. 549 - 565.

169. Baxter F. Septic shock. // Can. J. Anaesth. -1997. Vol. 44 (1). - P. 59 - 72.

170. Belova L.A, Ogloblina O.G., Satalkin A.A. et. al. Imbalance in the proteinase-inhibitor system in obstetric sepsis and septic shock. // Klin. Lab. Diagn. 2003. - Vol. 7. - P. 13 -16.

171. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein С for severe sepsis. // N Engl J Med. 2001. - 344. - P. 699 - 709.

172. Bohnem J.M. Duration of antibiotic treatment of the abdomen: Post-operative peritonitis. //Eur. J. Surg. Suppl.-1996.-Vol. 566.-P. 50-52.

173. Bohuon С. A brief history of procalcitonin. // Intensive Care Med. 2000. - Vol. 26 (S2). -P. 146-147.

174. Bochud P.Y., Calandra T. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment. // BMJ. 2003. - 326. - P. 262 - 266.

175. Bochud P.Y., Glauser M.P., Calandra T. Antibiotics in sepsis. // Intensive Care Med. -2001. -27(suppl 1).-P. 33-48

176. Bone R.C., Sprung Ch.L., Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure. // Crit. Care Med. -1992. Vol. 20. -P. 724.

177. Bone RC. Gram-positive organisms and sepsis. // Arch. Intern. Med. -1994. V. 154. -P. 26-34.

178. Bone R.C., Grodzin C.J., Balk R.A Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. // Chest. -1997. V. 112. - P. 235 - 243.

179. Border J.H., Bone L.B., Steinberg S.M et al. Metabolic response to trauma and sepsis. // Blunt Multiple Trauma. New-York. -Basil. -1990. -P. 191 -258.

180. Bossi P., Grimaldi D., Caille V., Vieillard-Baron A. Diagnosis of sepsis, severe sepsis and septic shock. // Presse Med. 2004. - Vol. 33 (4). - P. 262 - 264.

181. Bradbury J. A real dawn on the horizon for treatment of sepsis. // The Lancet. 2002. -Vol. 360.-Nov. 9.

182. Brindley P. G., Zhu N, Sligl W. Best evidence in critical care medicine: Early antibioticsand survival from septic shock: it's about time. // Can. J. Anaesth. 2006. - 53. - P. 1157 — 1160.

183. Busund R, Koukline V., Utrobin U., Nedashkovsky E. Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. // Intensive Care Med. 2002. - Vol. 28 (10). - P. 1434 -1439.

184. Calandra T. Pathogenesis of septic shock: implications for prevention and treatment. // J Chemother. -2001. -13. -P. 173 -180.

185. Calandra Т., Bochud P.Y., Heumann D. Cytokines in septic shock. / Remington JS, Swartz MN, eds. // Current clinical topics in infectious diseases. Oxford: Blackwell Publishing. -2002. -P. 1 -23.

186. Calandra Т., Echtenacher В., Roy D.L., Pugin J., Metz C.N., Hultner L., et al. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. // Nat Med. -2000.-6.-P. 164-170.

187. Carrol E.D., Thomson AP., Hart C.A. Procalcitonin as a marker of sepsis. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2002. - Vol. 20 (1). - P. 1 - 9.

188. Christopher E.G., Bateman R.M., Shaipe M.D., Sibbald W.J., Ravi Gill. Effect of a maldistribution of microvascular blood flow on capillary 02 extraction in sepsis. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2002. - Vol. 282. - H156 - HI 64.

189. Cotran R. S., Majno G. The delayed and prolonged vascular leakage in inflammation. I. Topography of the leaking vessels after thermal injury. // Am. J. Pathol. -1964. Vol. 45. - P. 261-281.

190. Cox S.C., Brennan M., Allen S.J. Impact of hetastarch on the intestinal microvascular banierduringECLS.//J. Appl. Physiol.-2000.-Vol. 88.-P. 1374-1380.

191. Curry F.E. Modulation of venular microvessel permeability by calcium influx into endothelial cells. //FASEB J. -1992. Vol. 6. -P. 2456-2466.

192. Curry F.E., Rutledge J.C., Lenz J.F. Modulation of microvessel wall charge by plasma glycoprotein orosomucoid. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257 (Heart Circ. Physiol. 26). -H1354-H1359.

193. Dahaba A A., Hagara В., Fall A., RehakP. H. et all. Procalcitonin for early prediction ofsurvival outcome in postoperative critically ill patients with severe sepsis. // British Journal of Anaesthesia. 2006. - 97(4). - P. 503 - 508.

194. De Backer D., Creteur J., Preiser J.C., Dubois M.J., Vincent J.L. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2002. Vol. 166. - P. 98 -104.

195. Del Maschio A., Zanetti A, Corada M., et. al. Polymorphonuclear leukocyte adhesion triggers the disorganization of endothelial cell-to-cell adherens junctions. // J. Cell Biol. -1996. -Vol. 135.-P. 497-510.

196. Dellinger R.P., Carlet J.M, Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32 (3). - P. 858-873.

197. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H. et. al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. // Intensive Care Med. 2004. - Vol. 30 (4). -P. 536-555.

198. Deng X., Wang X., Andersson R. Endothelial barrier resistance in multiple organs after septic and nonseptic challenges in the rat. // J. Appl. Physiol. 1995. - Vol. 78. - P. 2052 -2061.

199. Docke W.D., Reinke P., Syrbe U., et al. hnmunoparalysis in sepsis from phenomenon to treatment strategies. // Transplantationmedizin. -1997. - Vol. 9. - P. 55 - 65.

200. Dofferhof A.S., Buys J. Dosa- and typodependent antibiotic induced derivation of an endotoxin (AIDE). // Differential Release and Impact of Antibiotic-induced Endotoxin, Engen Faist. -New Yoik. -1995 . P. 11 -19.

201. Dofferhoff A.S., Bom V.J., Vries-Hospers H.G. et. al. Patterns of cytocines, plasma endotoxines, plasminogen activator ingibitor and acute-phase proteins during the treatment of severe sepsis. // Crit. Care Med. -1998. Vol. 20. - P. 185 -192.

202. Drenclchahn D., Wagner J. Stress fibers in the splenic sinus endothelium in situ: molecular structure, relationship to the extracellular matrix, and contractility. // J. Cell Biol. -1986. Vol. 102.-P. 1738-1747.

203. Drinker С. K. The permeability and diameter of the capillaries in the web of the brownfrog (R. temporaria) when perfused with solutions containing pituitary extract and horse serum. // J. Physiol, (bond.). -1927. Vol. 63. - P. 249 - 269.

204. Dvorak H. F., Brown L. F., Detmar M, et. al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. // Am. J. Pathol. -1995. -Vol. 146.-P. 1029-1039.

205. Esmon C.T, Taylor F.B., Snoy T.R. // Tromb. Haemost. 1991. - Vol. 66. - P. 160 -165.

206. Exton J.H. Phospholipase D: enzymology, mechanisms of regulation, and function. // Physiol. Rev. -1997. Vol. 77. - P. 303 - 320.

207. Feng D., Nagy J. A, Hipp J., et. al. Vesiculo-vacuolar organelles and the regulation of venule permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine, and serotonin. //J. Exp. Med. -1996. Vol. 183. - P. 1981 -1986.

208. File T.M. Jr. Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: a cause for concern. // Am. J. Med. 2004. - Vol. 117. - Suppl. ЗА. - P. 39S - 50S.

209. Fisher С .J., LaRossa S.P., Helteiband J.D., et. al. // J. Antimicrob. Chemother. 1999. -Vol. 44 (Suppl A). - P. 10.

210. Fleck A., Raines G., Hawker F., et. al. Increased vascular permeability: a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury. //Lancet 1. -1985. p. 781-784.

211. Franzblau C., Schmid K., Fans В., et. al. The interaction of collagen with i-acid glycoprotein. //Biochim. Biophys. Acta. 1976. - Vol. 427. - P. 302 - 314.

212. Gainer J.A., Yost N.P. Critical care infectious disease. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 30 (4). - P. 695 - 709.

213. Gattas D.J., Cook D.J. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis: health technology assessment in the ICU. // J. Crit. Care. 2003. - Vol. 18 (1). - P. 52 - 58.

214. Geddes A., Thaler M., Schonwald S., et. al. Levofloxacin in empirical treatment ofpatients with suspected sepsis: comparison with imipenem/cilastatin in open randomisathion research. // J. Antimicrob. Chemother. -1999. Vol. 44. - P. 799 - 810.

215. Gibbs I. et al. National VA Surgical Risk Study. // Arch.Surg. -1999. -134. P. 36 - 42.

216. Gosling P. et al. Albumin and the critically ill. // Care Critically HI. -1995. -11. P. 57 -61.

217. Granger D.N., Korthuis R.J. Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury. // Annu.Rev. Physiol.-1995.-Vol. 57.-P. 311-332.

218. Granowitz E.V., Santos A.A, Poutsiaka D.D. et. al. Production of П-1-receptor antagonist during experimental endotoxemia. //Lancet. -1991. Vol. 338 (8780). - P. 1423 -1424.

219. Grass G., Neugebauer E.A. Extracorporeal endotoxin adsorption in septic patients-does it work? // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32 (8). -P. 1792 -1793.

220. Grega G.J., Persson C.G.A, Svenjo E. Endothelial cell reactions to inflammatory mediators assessed in vivo by fluid and solute flux analysis. // In: Endothelial Cells. / edited by U. Ryan. Boca Raton, FL: CRC/-1988. vol. Ш. -chapt. 35. - P. 103 -122.

221. Grimaldi D., Caille V., Vieillard-Baron A., Bossi P. Treatment of severe sepsis and septic shock. // Presse Med. 2004. - Vol. 33. - № 4. - P. 265 - 269.

222. Haraldsson В., Rippe B. Serum factors other than albumin are needed for the maintenance of normal capillary permeability in rat hindlimb muscle. // Acta Physiol. Scand. -1985. Vol. 123.-P. 427-436.

223. Haraldsson В., Rippe B. Orosomucoid as one of the serum components contributing to normal capillary permselectivity in rat skeletal muscle. // Acta Physiol. Scand. 1987. - Vol. 129.-P. 127-135.

224. Harris R.L., Muster D. V., Bloom K. et al., Manifestations of sepsis. // Arch. Intern. Med. -1987.-Vol. 147.-P. 1895-1906.

225. He P., Curry F.E. Albumin modulation of capillary permeability: role of endothelial cell Ca2+.i. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. -1993. Vol. 265. - P. H74 - H82.

226. Holbeck S. Transvascular exchange and organ perfusion with reference to colloid and hypertonic solutions, and to endotoxaemia. // Dissertation. 2001. - Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum.

227. Holbeck S., Bentzer P., Wikstrand C., Grande P.O. Dextran, gelatin, and hydroxyethyl starch do not affect permeability for albumin in cat skeletal muscle. // Crit Care Med. 2001. -Vol. 29.-P. 123-128.

228. Huang A.J., Manning J.E., Bandak TM, et. al. Endothelial cell cytosolic free calcium regulates neutrophil migration across monolayers of endothelial cells. // J. Cell Biol. 1993. -Vol. 120.-P. 1371-1380.

229. Huxley V. H., Cuny F. E. Differential actions of albumin and plasma on capillary solute permeability. //Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. -1991. Vol. 260. -P. H1645 -HI654.

230. Huxley V.H., Cuny F.E. Albumin modulation of capillary permeability: test of an adsorption mechanism. // Am. J. Physiol -1985. Vol. 248 (Heart Circ. Physiol. 17). -H264 -H273.

231. Huxley V.H., Curry F.E., Powers M.R., Thipakorn B. Differential action of plasma and albumin on transcapillary exchange of anionic solute. // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264 (HeartCirc. Physiol. 33). - P. H1428 -H1437.

232. Hynes-Gay P., Lalla P., Leo M et. al. Understanding sepsis: from SIRS to septic shock. // Dynamics. 2002. - Vol. 13 (1). - P. 17 - 20,22 - 26.

233. Idell S. Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - N 4. - P. 517 - 520.

234. Kayama S., Mitsyama M., Sato N. et.al. Overgrowth and translocation of Esherichia coli from intenstine during prolonged enteral feeding in rats. // J.Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. -P. 15-19.

235. Khan J., Harrison Т. В., Rich M M., Moss M Early development of critical illness myopathy and neuropathy in patients with severe sepsis. //Neurology. 2006. - 67. - P. 1421— 1425.

236. Knaus W.A., Sun X., Nystrom P.O., Wagner D.P. Evaluation of definitions for sepsis. // Chest. -1992. Vol. 101. -P. 1656 -1662.

237. Today. 2001. - Vol. 31 (10). -P. 853 - 859.

238. Kubler-Kielb J., Adamik B. Prognostic markers of sepsis and septic shock. // Postepy Hig. Med. Dosw. 2000. - Vol. 54 (2). - P. 119 -132.

239. Kylanpaa-Back ML, Takala A, Kemppainen EA, Puolakkainen PA, Leppaniemi AK, Procalcitonin, soluble interleukin-2 receptor, and soluble E-selectin in predicting the severity of acute pancreatitis. // Crit. Care Med 2001. - Vol. 29 (1). - P. 63 - 69.

240. Landis E.M., Pappenheimer J.R. Exchange of substances through the capillary walls. // In: Handbook of Physiology. Circulation. Washington, DC: Am. Physiol. Soc. -1963. sect. 2. -vol. П. -chapt. 29. -P. 961 -1034.

241. Leclerc F., Cremer R., Noizet O. Procalcitonin as a diagnostic and prognostic biomarker of sepsis in critically ill children. // Pediatr. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 4 (2). - P. 264 - 266.

242. Linscheid P., Seboek D., Scliaer D J. et. al. Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes. //Crit. Care Med. -2004. Vol. 32 (8). - P. 1715 -1721.

243. Lum H., Siflinger-Birnboim A., Blumenstock F., Malik AB. Serum albumin decreases transendothelial permeability to macromolecules. // Microvasc Res. 1991. - Vol. 42. - P. 91 -102.

244. Majno G., Palade G.E. Studies of inflammation. I. The effect of histamine and serotonin on vascular permeabilty: an electron microscopy study. // J. Biophys. Biochem. Cytol. 1961. -Vol. 11.-P. 571-605.

245. Majno G., Palade G.E., Schoefl G. Studies on inflammation. П. The site of action of histamine and serotonin along the vascular tree: a topographic study. // J. Biophys. Biochem. Cytol. -1961. Vol. 11. -P. 607-626.

246. Majno G., Shea S.M, Leventhal M Endothelial contraction induced by histamine-type mediators: an electron microscopic study. // J. Cell Biol. -1969. Vol. 42. - P. 647 - 672.

247. Majumdar S.R, McAlister F.A et all. Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study. // BMJ.- 2006.-333.-P.999

248. Margarson M.P., Soni N.C. Effects of albumin supplementation on microvascularpermeability in septic patients. // J. Appl. Physiol. 2002. - Vol. 92. - № 5. - P. 2139 - 2145.

249. Martin C., Leone M, Viviand X. et al. High adenosine plasma concentration as a prognostic index for outcome in patients with septic shock. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28 (9).-P. 3198-3202.

250. Mason J.C., Curry F.E., Michel C.C. The effects of proteins upon the filtration coefficient of individually perfused frog mesenteric capillaries. // Microvasc. Res. -1977. Vol. 13. - P. 185-202.

251. Mason J.C., Cuny F.E., White I.F., Michel C.C. The ultrastructure of frog mesenteric capillaries of known filtration coefficient. // Q. J. Exp. Physiol. Cogn. Med. Sci. -1979. Vol. 64.-P. 217-224.

252. McCraiy D.C., Rowlands В.J. Sepsis syndrome and multiple system organ failure. // Curr. Pract Surg. -1993. Vol. 5. -P. 211-215.

253. McDonald DM Endothelial gaps and permeability of venules in rat tracheas exposed to inflammatory stimuli. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266 (Lung Cell. Mol. Physiol. 10). -L61-L83.

254. Meyer D., Huxley V.H. Capillary hydraulic conductivity is elevated by cGMP-dependent vasodilators. // Circ. Res. -1992. Vol. 70. - P. 382 - 391.

255. Mchel C.C. Fluid movements through capillary walls. // In: Handbook of Physiology. The Cardiovascular System. Microcirculation. Bethesda, MD: Am. Physiol. Soc. 1984. -sect. 2. - Vol. IV. - pt 1. - chapt. 9. - P. 375 - 409.

256. Michel C.C. Capillary permeability and how it may change. // J. Physiol. 1988. - Vol. 404.-P. 1-29.

257. Michel С. C., Curry F. E. Microvascular Permeability. // Physiological Reviews. -1999. -Vol. 79.-№3.-P. 703-761.

258. Michel C.C., Phillips ME., Turner MR The effects of native and modified bovine serum albumin on the permeability of frog mesenteric capillaries. // J. Physiol. (Lond.). -1985. Vol. 360.-P. 333-346.

259. Miles A.A, Miles E.M. Vascular reactions to histamine, histamine-Hberator and leukotaxine in the skin of guinea pigs. // J. Physiol. (Lond.). -1952. Vol. 118. -P. 228 - 257.

260. Moshage H.J., Janssen J.A., Franssen J.H. et al. Study of the molecular mechanism of decreased liver synthesis of albumin in inflammation. J.Clin.Invest 1987. - 79. - P. 1635 -1641.

261. Muchitsch EM., Teschner W., Linnau Y., Pichler L. In vivo effect of i-acid glycoprotein on experimentally enhanced capillary permeability in guinea-pig skin. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1996. Vol. 331. -P. 313 - 321.

262. Munoz C., Carlet J., Fitting C. et. al. Dysregulation of in vitro cytokine prodaction by monocytes during sepsis. // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 88. - P. 1747 -1754.

263. Murray MJ. Sepsis: clinical dilemmas. // Yale J. Biol. Med. -1998. Vol. 71 (6). - P. 485 -491.

264. Neal C.R., Michel C.C. Transcellular openings through microvascular walls in acutely inflamed frog mesentery. // Exp. Physiol. -1992. Vol. 77. - P. 917 - 920.

265. Neal C.R., Michel C.C. Transcellular gaps in microvascular walls of frog and rat when permeability is increased by perfusion with the ionophore A23187. // J. Physiol. (Lond.). -1995. Vol. 488. - P. 427-437.

266. Neal C.R., Michel C.C. Transcellular openings through frog microvascular endothelium. // Exp. Physiol -1997. Vol. 82. - P. 419 - 422.

267. Nguyen H.B., Rivers E.P., Knoblich B.P. et. al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32 (8). -P. 1637-1642.

268. OBrien J.MJr., Abraham E. New approaches to the treatment of sepsis. // Clin. Chest Med. -2003. Vol. 24 (4). -P. 521 -548.

269. Parker M.M, Peruzzi W. Pulmonary artery catheters in sepsis/septic shock. // New Horiz. -1997. Vol. 5. -№ 3. - P. 228-232.

270. Patel G.P., Gurka D.P., Balk RA New treatment strategies for severe sepsis and septicshock. // Curr. Opin. Crit. Care. 2003. - Vol. 9. - № 5. - P. 390 - 396.

271. Periti P., Mzzei T. New criteria for selecting the proper antimicrobial chemotherapy for severe sepsis and septic shock. // Int. J. Antimicrob Agents. -1999. Vol. 12. - N 2. - P. 97 -106.

272. Peters T.J. The albumin molecule: its structure and chemical properties. All About Albumin. //Edites by Peters T.J. San Diego. Academic Press. -1996. - P. 9 - 75

273. Piper RD., Pitt-Hyde M, Li F., Sibbald W.J., Potter R.F. Mcrocirculatory changes in rat skeletal muscle in sepsis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. Vol. 154. - № 4. - P. 931 -937.

274. Pitkanen J., Lund Т., Aanderud L., Reed R.K. Transcapillary colloid osmotic pressures in injured and non-injured skin of seriously burned patients. // Burns. 1987. - Vol. 13. - P. 198 -203.

275. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell biology. // Physiol. Rev. -1990. -Vol. 70.-P. 427 451.

276. Poole G.V., Muakkassa F.F., Griswold J. A The role of infections in outcome of multiple organ failure. // Am. Surg. -1993. Vol. 59. - P. 727 - 732.

277. Powers M.R., Blumenstock F.A, Cooper J.A, Malik A.B. Role of albumin arginyl sites in albumin-induced reduction of endothelial hydraulic conductivity. // J. Cell. Physiol. 1989. -Vol. 141.-P. 558-564.

278. Ramirez-Vick J., Vargas F.F. Albumin modulation of pamcellular permeability of pig vena caval endothelium shows specificity for pig albumin. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1993. - Vol. 264. -P. H1382 -H1387.

279. Reinhart K., Meier-Hellmann A., Beale R. et. al. Open randomized phase П trial of an extracorporeal endotoxin adsorber in suspected Gram-negative sepsis. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32 (8). - P. 1662 -1668.

280. Resch В., Gusenleitner W., Muller W.D. Procalcitonin and interleukin-6 in the diagnosis of early-onset sepsis of the neonate. // Acta Paediatr. -2003. Vol. 92 (2). - P. 243 - 245.

281. Rivers E., Nguyen В., Havstad S. et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345 (19). -P. 1368 -1377.

282. Roberts W.G., Palade G.E. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor. // J. Cell. Sci. -1995. Vol. 108. -P. 2369-2379.

283. Rothe C. F., Murray R. H, Bennett T. D. Actively circulating blood volume in endotoxin shock measured by indicator dilution. // Am. J. Physiol. -1979. Vol. 236. - P. H291 - H300.

284. Russwurm S., Reinhart K. Procalcitonin mode of action: new pieces in a complex puzzle. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32. - № 8. - P. 1801 -1802.

285. Sair M., Etherington P. J., Cuizen N. P., Winlove C. P., Evans T. W. Tissue oxygenation and perfusion in endotoxemia. // Am. J. Physiol. -1996. Vol. 271. - P. HI620 - HI625.

286. Schedel I., Dreiknausen U., Nentwig B. et. al. Treatment of Gramnegativ sepsis shok with an immunoglobulin preparation. // Crit. Care Med. -1991. Vol. 19. - P. 1104 -1113.

287. Sheffield J.S. Sepsis and septic shock in pregnancy. // Crit. Care Clin. 2004. - Vol. 20. -№4.-P. 651-660.

288. Schneider J., MuletaM. Septic shock. //Ethiop. Med. J. -2003. Vol. 41. -№ 1. -P. 89 -104.

289. Schnittler H.J., Wilke A., Gress Т., et. al. Role of actin and myosin in the control of paracellular permeability in pig, rat and human vascular endothelium. // J. Physiol. (Lond.). -1990. Vol. 431. - P. 379 - 401.

290. Schotmuller H., Bingold K. Die septischen Erkrankungen. // Handbuch der inneren Medizin. Berlin: Springer Verlag. -1925. -Bd. 1. P. 776 - 954.

291. Schroder J, Staubach KH, Zabel P, Stuber F, Kremer B. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock. // Langenbecks Arch. Surg. -1999. Vol. 384. - № 1. - P. 33 - 38.

292. Schror K. Blood vessel wall interactions in diabetes. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 115-118.

293. Sessler C.N., Shepherd W. New concepts in sepsis. // Curr. Opin. Crit. Care. 2002.1. Vol. 8.-№5.-P. 465-472.

294. Singh S., Arming P.B., Winlove P.C., Evans T. W. Regional transcapillary albumin exchange in rodent endotoxaemia: effects of fluid resuscitation and inhibition of nitric oxide synthase. // Clinical Science. -2001. Vol. 100. -P. 81 - 89.

295. Soni N. Human albumin administration in critically ill patient. / Validity of review methods must be assessed // BMJ. -1998. 317 (7162). - P. 883 - 884.

296. Sorensson J., Matejka G.L., Ohlson M., Haraldsson B. Human endothelial cells produce orosomucoid, an important component of the capillary barrier. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. -1999. Vol. 276. -№ 2. - P. H530 -H534.

297. Staubach K.H., Boehme M., Zimmermann M., Otto V. A new endotoxin adsorption device in Gram-negative sepsis: use of immobilized albumin with the MATISSE adsorber. // Transfus. Apheresis. Sci. 2003. - Vol. 29. - № 1. - P. 93 - 98.

298. Terborg C., Schummer W., Albrecht M. et. al. Dysfunction of vasomotor reactivity in severe sepsis and septic shock. // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - № 7. - P. 1231 -1234.

299. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. The effect of high dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. //N. Engl. J. Med. -1987. Vol. 317. -P. 659-365.

300. Tribl В., Madl C., Mazal P.R. et. al. Exocrine pancreatic function in critically ill patients: septic shock versus non-septic patients. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28. - № 5. - P. 1393

301. Vachharajani V., Vital S. Obesity and Sepsis. // J Intensive Care Med. 2006. - 21. - P. 287-295.

302. Vincent J.L. Organ disfunction as an outcome measure the SOFA Score. // Sepsis. -1997. -Vol. 1.-№1.-P. 53-54.

303. Vincent J.L., Annasie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of sistemic Candida infection in surgical patients ander intensive care. // Intensive Care Med. -1998.-24.-P. 206-216.

304. Vincent J.L., Hastings M, Rello J. et. al. A treatment algoritm for invasive fungal infection. // Jn. The management of fungal infection in the ICU. // Liposome Co. 1999. - P. 93-101.

305. Vincent J.L., Sun Q., Dubois MJ. Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - №8. - P. 1084 -1093.

306. Weigand M.A., Bardenheuer HJ., Bottiger B.W. Clinical management of patients with sepsis. // Anaesthesist. 2003. - Vol. 52. - № 1. - P. 3 - 22.

307. Wiessner W.H., Casey L.C., Zbilut J.P. Treatment of sepsis and septic shock: a review. // Heart Lung. -1995. Vol. 24. - № 5. - P. 380 - 393.

308. Wilhelm D.L. Chemical mediators. // In: The Inflammatory Process, edited by B. W. Zweifach, L. Grant, R. T. McCluskey. New York: Academic. -1973. P. 251 - 301.

309. Wu H.M., Huang Q., Yuan Y., Granger HJ. VEGF induces NO-dependent hyperpermeability in coronary venules. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271 (Heart Circ. Physiol. 40). P. -H2735 -H2739.

310. Yuan Y., Granger H.J., Zawieja D.C., et. al. Histamine increases venular permeability via a phospholipase C-NO synthase-guanylate cyclase cascade. // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33). P. -H1734 -H1739.

311. Zhang L., Wang Y.O., Wang D.H. Diagnostic value of procalcitonin in sepsis in the elderly. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2004. - Vol. 16. - № 6. - P. 360.

312. Zikria B.A, Subbarao C., Qz M.C., et al. Macromolecules reduce abnormal microvascular permeability in rat limb ischemia-reperfusion injury. // Crit Care Med. -1989. -Vol. 17.-P. 1306-1309.