Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишки
004612581
На правах рукописи
СУНДУКОВА Зарина Руслановна
ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ СИМБИОНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРАЖЕННОЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ
14.01.04 - внутренние болезни 03.02.03 - микробиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2010
1 1 НОЯ 2010
004612581
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации».
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Симаненков Владимир Ильич доктор медицинских наук профессор Суворов Александр Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Барановский Андрей Юрьевич доктор медицинских наук профессор Бойцов Алексей Геннадьевич
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации».
Защита диссертации состоится « » \ЛО у 0^2010 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208.08^.01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан « » с?'2010 г.
Ученый секретарь ,
диссертационного совета // /"Ж/^УУ 7 А.МЛила
доктор медицинских наук профессор / / /V
Актуальность проблемы. Актуальность работы связана с высокой частотой встречаемости дисбиоза с тенденцией к неуклонному росту заболеваемости. Учитывая широкое и неконтролируемое применение антибиотических лекарственных средств, нет оснований предполагать, что в ближайшие годы ситуация изменится к лучшему (Лобзин Ю.В., 2006, Барановский А.Ю., 2007). В клинической практике для коррекции микробиоценоза используется несколько классов препаратов. Наибольшее распространение приобрели пробиотики, включающие нспатогенные штаммы лакто-, бифидобактерий, реже энтерококки. К сожалению, терапия пробиогиками не всегда дает положительный результат (Шендеров Б.А.,2003).
Недостаточная эффективность пробиотической терапии может быть связана с индивидуальностью микробиоценоза каждого человека. Состав микрофлоры образует сообщества и специфичен на штаммовом уровне для каждого индивидуума. (Ткаченко Е.И., 2007). Промышленные штаммы пробиотиков чужеродны для макроорганизма, они не имеют «пароля» для входа микробов внутрь биопленки кишечника, и, поэтому, пребывают в нем транзигорно (Осипов Г.А., 2005). Таким образом, создание нового аутопробиотика представляется весьма актуальным
Цель работы: разработка методики персонифицированной симбиотной терапии, а также оценка ее влияния на течение СРК.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Сопоставить характер полостной и пристеночной микрофлоры кишечника в илеоцекальной зоне.
2. Разработать методику выделения «чистой» культуры индивидуальной симбионтной микрофлоры.
3. Оценить в эксперименте на животных безопасность и переносимость аутопробиотика.
4. Провести клиническое исследование безопасности и переносимости аутопробиотической терапии на здоровых добровольцах.
5. Сравнить влияние применения пробиотика, содержащего Enterococcus fecium L3 и выделенных аутоштаммов на микробиологические характеристики и клиническое течение заболевания у пациентов с СРК.
Научная новизна. Впервые был создан и изучен аутопробиотик на основе энтерококков.
Практическая значимость работы. В результате исследования разработана технология получения аутопробиотика и создан новый метод лечения персонифицированной симбионтной терапии (ПЕРСТ). Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Данные экспериментального и клинического исследований аутопробиотика, содержащего Enterococcus fecium, свидетельствуют о его безопасности и позитивном влиянии на синдром дисбиоза при СРК.
2. Аутопробиотическая терапия способствует редукции основных клинических проявлений СРК.
3. Сравнительный анализ влияния пробиотика, содержащего запатентованный штамм Enterococcus fecium L3, и аутопробиотика, содержащего Enterococcus fecium, свидетельствует о сопоставимой безопасности и большем позитивном влиянии аутопробиотика.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Вклад автора в исследование заключался в определении основной цели работы, личном участии в клиническом, молекулярно-генетичсском исследовании пациентов, а также проведении лечебных мероприятиях, выполнении статистической обработки и анализа полученных данных.
Реализация результатов исследования. Полученные результаты внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре терапии и клинической фармакологии СПб МАПО, а также научно-исследовательскую работу НИИ Экспериментальной медицины и лечебно-диагностический процесс гастроэнтерологического отделения больницы №26.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на 2-м Международном конгрессе по пробиотнкам Санкт Петербург - Пробиотики 2009; на конференции молодых ученых в СПб МАЛО в 2010 г.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе две статьи в изданиях, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 95 отечественных и 187 иностранных источника литературы, иллюстрирована 38 таблицами и 46 рисунками.
Материалы и методы исследования. Общая характеристика животных. Клинической фазе исследования предшествовала экспериментальная, проведенная на животных. Изучение безопасности и эффективности пробиотической терашш проводилось на 20 здоровых крысах-самцах линии \Vistar с дисбиозом, индуцированным антибиотиками. Все крысы содержались при сходных условиях температуры, влажности и освещения, получали однотипное питание. Длительность эксперимента 8 - дней.
Общая характеристика больных. Чтобы сопоставить видовые и количественные характеристики пристеночной микрофлоры илеоцекалыюй зоны и полостной микрофлоры, обследовано 20 человек. В качестве модели, для изучения пристеночной микрофлоры толстой кишки, были в ы ораны-колонобиоптат больных с диагнозом синдрома раздраженной толстой кишки, у которых колоноскопия и биопсия проводилась в целях исключения опухолевого процесса, воспалительных заболеваний кишечника и др.
После доклинической фазы, было проведено исследование на
переносимость и безопасность аутопробиотика на основе собственных Е.
/аесшт на 7 здоровых добровольцах с обязательной процедурой подписания
информированного согласия. Аутопробиотик приготовлялся из чистой,
генетически охарактеризованной чистой культуры энтерококка, выделенного из
5
собственных фекалий каждого добровольца. Средний возраст добровольцев составлял 28±0,5 лет, участвовали 5 женщин и 2 мужчин. Длительность приема исследуемого препарата 10 дней. Доза препарата -100 мл 2 раза в день молочно кислой закваски, содержащей собственных энтерококков.
На последнем этапе исследования, на основе клинико-лабораторных показателей 102 пациентов, было выделено 60 человек, страдающих синдромом раздраженной толстой кишки. Методом случайной выборки пациенты были разделены на 3 группы. В 1 и 2 группах по 25 человек, в 3 группе 10 человек. Средний возраст в 1 группе составил 43,8±2,3 года, соотношение мужчин и женщин - 9 (36%) и 16 (64%) человек соответственно, средняя продолжительность заболевания - 6,12±1,6 года. Во 2 группе количество мужчин составило 7 (28%) человек, женщин - 18 (72%), средний возраст -50,1±2,9 лет и средняя продолжительность заболевания - 5,5±1,2 года. В третьей группе было 3 (30%) мужчин и 7 (70%) женщин, средний возраст составил 45,6±3,2 лет и средняя продолжительность заболевания - 8,3±1,6 года. Достоверных различий между грушами по полу, возрасту и средней длительности заболевания не выявлено.
В соответствии с поставленными задачами пациенты в группах получали различные схемы терапии. Пациентам 1 группы проводилась терапия аутопробиотиком на основе Е. /аеетт, в дозе 100 мл/сут.. Во второй группе пациенты получали Е. /аесшт ЬЗ (промышленный штамм), в дозе 100 мл/сут. В 3 группе пациенты получали базовую среду (автоклавированное молоко). Обследование на этапе наблюдения проводилось дважды: до лечения и после окончания терапии.
Методы исследования. Программа обследования животных включала следующие разделы:
• Лабораторный.
• Морфологический.
• Микробиологический и молекулярно-генетический.
• Иммунологический.
• Статистическая обработка полученных данных.
Программа обследования всех больных включала следующие разделы:
• Клинико-лабораторный.
• Эндоскопический с придельной биопсией.
• Морфологический.
• Микробиологический и молекулярно-генетический.
• Иммунологический.
• Исследование показателей качества жизни.
• Статистическая обработка полученных данных.
Все исследования, исключая эндоскопию с прицельной биопсией, выполнялись на каждом этапе наблюдения: до лечения и после лечения через 10-14 дней.
Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета STATISTICA 8.0. В случаях нормального распределения величин использовали параметрические методы исследования (t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ). В других случаях применялись непараметрические методы исследования - U критерий Манна-Уитни, двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова, Т-критерий Вилкоксона, ранговый коэффициент Спирмена. Достоверными считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был ниже 0,05. Для установления связей между показателями проводили корреляционный анализ.
Результаты исследования. Сопоставление видовых и количественных характеристик полостной микрофлоры и пристеночной микрофлоры илеоцекальной зоны у пациентов с СРК.
С целью сопоставления видовых и количественных характеристик
пристеночной и полостной микрофлоры илеоцекальной зоны, было обследовано 20 человек. Для изучения пристеночной микрофлоры толстой кишки, были взяты образцы колонобиоптата больных с диагнозом синдрома раздраженной кишки, у которых колоноскопия и биопсия проводилась в целях исключения опухолевого процесса, воспалительных заболеваний кишечника.
Рисунок 1. Сравнительный анализ пристеночной и полостной микрофлоры в илиоцекальной зоне.
Достоверных различий в видовом и количественном составе пристеночной и полостной микрофлоры не выявлено. При оценке микрофлоры кишечника можно ориентироваться на данные посева кала, не прибегая к инвазивным методам исследования.
Экспериментальный раздел
Изучение эффективности и безопасности пробиотической терапии проводили на половозрелых белых лабораторных крысах. Перед проведением экспериментов животные были разделены на три группы: А, Б и К (по 4 крысы в каждой группе). Животным групп А и Б ежедневно в одно и то же время (первая половина дня) per os в течение трех дней вводили антибактериальные
препараты в количестве 15 и 10 мг чистого вещества, растворенного в дистиллированной воде, соответственно, ампициллин (ОАО «Органика», Россия) и метронидазол (ОАО «Ирбитский Химико-фармацевтический завод», Россия). Затем крысам группы А с третьего дня (через 6 часов после введения антибиотиков) в течение 6 дней вводили 500 мкл молочнокислой закваски, содержащей 5,5х108 КОЕ /мл Enterococcus faecium L5. Данный штамм, как и исходный штамм Е. faecium L3, обладает способностью ферментировать сахара, в частности мальтозу и лактозу и отличается от исходного штамма L3 лишь введенным в данный штамм геном устойчивости к эритромицину. Данная маркировка позволяла отслеживать судьбу штамма в организме животных. Крысам группы Б с третьего по девятый день ежедневно вводили молоко в объеме 500 мкл. Животные группы К ежедневно в течение первых трех дней получали дистиллированную воду в объеме 500 мкл, а затем в течение 6 дней -молоко в том же объеме. Микробиологическое исследование проводили в соответствии с Отраслевым стандартом 2003 и рекомендациям.
В ходе эксперимента осуществлялось наблюдение за аппетитом, весом, характером стула и поведением лабораторных животных, проводилось 3-х кратное микробиологическое исследование фекалий на 1,3 и 8-й дни. Перед использованием собственных штаммов энтерококков проводилось их генетическая идентификация и исследование на наличие факторов патогенности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Предварительно была исследована пристеночная и просветная флора толстой кишки и показано, что в фекалиях можно обнаружить практически тот же спектр и количество бактерий, которые удается выделить при анализе биопсийного материала. В наших экспериментах при бактериологическом исследовании фекалий животных, выявлены существенные изменения в составе микробиоты кишечника. После воздействия антибактериальными препаратами, в фекалиях крыс увеличивалось количество бактерий родов Klebsiella., Proteus и Candida Clostridium spp. Escherichia coli с низкой ферментативной активностью.
После введения штамма L5, аутопробиотических энтерококков была отмечена элиминация появившихся после воздействия антибиотиками условно-патогенных бактерий. В то же время, у животных группы Б существенных изменений в количестве Klebsiella spp. и Proteus spp. не наблюдались, в ряде случаев в конце экспериментов происходило восстановление флоры без воздействия пробиотиков. Эта тенденции просматривалась более отчетливо при введении не молока, а фосфатного буфера. По-видимому, молоко являлось дополнительной нагрузкой для процесса пищеварения и могло угнетать полезную микрофлору, препятствовать быстрому восстановлению микробиоты. Ранее в экспериментах на здоровых животных уже было показано, то энтерококки в этих условиях, как правило, исчезают быстрее из кишечника.
По данным микробиологического исследования после воздействия
антибиотиков к 3-му дню отмечалось снижение количества лактобацилл,
бифидобактерий, эшерихий, энтерококков увеличивалось количество или
появлялись в титрах до 5 lg КОБ/ мл условнопатогенные микроорганизмы:
Klebsiella spp., Proteus spp., Candida spp. Подобные изменения микробитоты
желудочно-кишечного тракта после введения ампициллина уже были
описаны ранее при исследовании влияния различных групп антибиотиков
крысам [Шендеров Б.А., 2004]. Та же тенденция отмечалась в группе,
получавшей молочнокислую закваску на основе L. fermentum Z. Однако в
группах контроля увеличение лактобацил, бифидобактерий и энтерококков
проявлялось в меньшей степени. Не элиминировали или лишь незначительно
изменяли свои количества рассматриваемые условно-патогенные бактерии
(УПБ). Обращало на себя внимание то, что пробиотические энтерококки
проявляли большую антибактериальную активность и снижали количество
эшерихий в 1000 раз, подавляли рапространение протея и клебсиелл. На
клебсиеллы недостаточно эффективно действовали ауопробиотики, а молоко
даже увеличивало их число. Количество бифидобактерий и лактобацилл к 8
дню эксперимента увеличивалось во всех группах и имело тенденцию к
увеличению в группе аутопробиотиков на 8 день по сравнению с 3-м днем (с
4,00±0,89 до 6,00±0,26). В группе контроля тоже есть некоторое увеличение
10
количества бифидобакгерий с 5,00±0,71 до 6,00±0,30, но достоверная динамика не отмечалась. В отличие от двух вышеперечисленных групп у крыс, получавших молоко и Ь.5 отмечается снижение количества бифидобактерий. Количество лактобацилл достоверно увеличилось в группе аутопробиотиков с 5,17±0,70 до 7,00±0,27.
По данным микробиологического исследования после воздействия антибиотиков к 3-му дню отмечалось снижение количества всех групп микроорганизмов во всех группах. Количество энтерококков на 8 день имеет четкую тенденцию к увеличению по сравнению с 3-м днем в группах аутопробиотика (с 2,34±0,80 до 4,00±0,26 и Е. {аесшт Ь5 с 2,00±0,00 до 4,33±0,34). Количество бифидобактерий имеет тенденцию к увеличению в группе аутопробиотиков на 8 день по сравнению с 3-м днем (с 4,00±0,89 до 6,00±0,26). В группе контроля тоже есть некоторое увеличение количества бифидобактерий с 5,00±0,71 до 6,00±0,3,00, но достоверная динамика не отмечалась. В отличие от двух вышеперечисленных групп у крыс, получавших молоко и Ь.5 отмечается снижение количества бифидобактерий, но р > 0,05. Количество лактобацилл достоверно увеличилось в группе аутопробиотиков с 5 до 7КОЕ/ мл.
После доклинической фазы, было проведено исследование на переносимость и безопасность аутопробиотика на основе собственных К /аесшт на 7 практически здоровых добровольцах с обязательной процедурой подписания информированного согласия. Средний возраст добровольцев составлял 28±0,53 лет, участвовали 5 женщин и 2 мужчин. Длительность приема исследуемого препарата 10 дней. Доза препарата - 100 мл 2 раза в день молочно-кислой закваски, содержащей 108 собственных энтерококков. Перед началом и в конце исследования проводился клинический осмотр испытуемых, выполнялось биохимическое исследование крови на основные показатели и электролиты, изучалась липидохрамма, определялись уровни иммуног лобулинов, 1Ь-1 и 1Ь-8 сыворотки крови.
Достоверных изменений лабораторных показателей не отмечено. При
оценке уровней интерлейкинов 1Ь-1 и 1Ь-8 достоверных изменений не
И
выявлено. Значимо не изменился уровень холестерина и других показателей липидограммы, хотя в литературе есть данные о позитивном влиянии пробиотических штаммов на его уровень. Возможно, это влияние проявляется у пациентов, более старшего возраста, при наличии исходных нарушений липопротеидного обмена.
Ни один из добровольцев не отметил появления нежелательных явлений, симптомов диспептических расстройств. Испытуемые оценили приятные органолептичсские свойства закваски, что увеличило приверженность. Во всех случаях, кроме двух, отмечалось тенденция к изменению формы стула по Бристольской шкале в сторону размягчения (с типа 1 и 2 на тип 4), улучшение аппетита и увеличение массы тела.
При оценке динамики основных показателей кишечной микрофлоры у здоровых добровольцев достоверно значимых изменений не наблюдалось, что может быть связано с исходным отсутствием дисбиотических нарушений у них. По результатам испытания на добровольцах можно сделать вывод о безопасности аутопробиотика и возможности продолжения изучения эффективности аутопробиотической терапии в клинике.
Клиническое изучение персонифицированной симбионтной терапии
Скрининг был осуществлен у 102 пациентов с синдромом раздраженного кишечника. По критериям включения, для динамического проспективного наблюдения, выделена группа из 60 больных с СРК.
Пациенты с синдромом раздраженного кишечника методом случайной выборки были поделены на 3 группы.
1. Группа (25 человек) — получала персонифицированную симбионтную терапию (в виде молочно-кислой закваски, содержащей 108 КОЕ /мл собственных энтерококков в 1 мл закваски, в дозе 100 мл/сутки- по 50 мл 2 раза в день в течение 10 дней).
2. Группа (25 человек) - получала терапию синбиотиком Ламинолакт (в виде молочно - кислой закваски Авена, содержащей ЕШегососсш/аесшт
Ь-З в дозе 100 мл/сутки по 50 мл 2 раза в день в течение 10 дней).
12
3. Группа (10 человек) - контрольная - получала базовую среду (стерильное топленое молоко - после автоклавирования) - без добавок в суточной дозе 100 мл.
Таблица 1
Сравнительная характеристика групп пациентов до лечения
Показатель I группа (Аутопробиотик), п=25 II группа (L3), п=25 III группа (контрольная), п-10
Мужчины 10(31%) 11(41%) 3 (30%)
Женщины 15(69%) 14(59%) 7 (70%)
Возраст (M±m, min-max) 43,8±2,3 22-63 50,1±2,9 22-70 45,б±3,2 22-67
Возрастной состав: - до 30 лет - отЗО до 50 лет - старше 50 лет 3 (12%) 16 (64%) 6 (24%) 2(8,3%) 14(58,3%) 8(33,4%) 3 (13,1%) 12(52,1%) 8 (34,8%)
Диагноз: -СРК 25 (75%) 25(80%) 9 (90%)
Средняя длительность заболевания (M±m, min-max), годы 6,12±1,6 1-25 5,Sil,2 1-24 8,3±1,6 1-25
По всем показателям группы сравнимы, достоверных различий между ними не выявлено.
□ базовая среда В пробиотак из 0 аутопробнотик ]
5 -, 4,5 -4 -3,5 -
Рисунок 2. Сравнение клинических данных в группах «базовая среда», «пробиотик ЬЗ», «аутонробиотик» до лечения
| П базовая среда в* лробиотмх L3 и аутопробиотмк
бифидобактерии лактобактерии энтерококки Е.СоН Другие УПЭЕ
Рисунок 3. Характеристика кишечной микрофлоры у пациентов с СРК в группах «аутопробнотик», «базисная среда», «нробиотик 1.3» до лечения (1ёКОЕ)
После лечения в группах, получавших пробиотическую терапию, наблюдалось достоверное уменьшение выраженности клинической симтоматики по сравнению с группой получавшей базовую среду,. яри этом в фуппе аутопробиотической терапии, по сравнению с группой получавшей промышленный штамм Еп1егососсиз /аеаит Ь-З, наблюдалось достоверное уменьшение выраженности метеоризма и улучшение общего самочувствия.
Рисунок 4. Сравнение клинических данных в группах «аутопробиотик», «базовая среда», «пробиотнк ЬЗ» после лечения
При исследовании микрофлоры кишечника у пациентов, после лечения, выявлено достоверное увеличение представителей нормальной микрофлоры кишечника и достоверное снижение представителей условно-патогенной микрофлоры в группах получавшик аутопробиотик и промышленный штамм Ешегососст /аестт Ь-З, по сравнению с группой, получавшей базовукксреду. В го же время, при сравнении между группами, получавшими пробиотйческие штаммы, выявлено достоверно большее количество бифидобактерий и
лактобацшш и снижение усяовно-патогенной микрофлоры в группе получавших аутопробиотик.
j D базовая среда в пробиотик L3 51 аутопробиотик
10 ,
бифмдобактерии лактобактерии энтерококки E.Coli Другие УПЭБ
Рисунок 5. Динамика кишечной микрофлоры у пациентов с СРК в группах «аутопробиотик», «базовая среда», «нробиотик L3» после лечения (IgKOE)
Динамика показателей качества жизни у иациентов с СРК в условия различных схем терапии.
Качество жизни у пациентов с СРК в данном исследовании проводилось с использованием опросника SF-36.
Было выявлено, что у иациентов с СРК имеются значительные снижения показателей но шкалам ролевого физического и эмоционального функционирования, жизнеспособности, общего здоровья и физической боли. При анализе полученных данных видно, что в первых двух группах, после курса терапии, наблюдается достоверное улучшение показателей качества жизни практически по всем шкалам. Лишь в группе пациентов, получавших аутопробиотик, показатели качества жизни по некоторым шкалам (ролевое физическое, ролевое эмоциональное функционирование, общее здоровье) к
концу наблюдения несколько более улучшились по сравнению с группой получавшей пробиотиком ЬЗ. В контрольной группе динамики не наблюдается.
Выводы
1. Достоверных различий между просветной и пристеночной микрофлорой в илеоцекалыюй зоне кишечника у пациентов, страдающих СРК, не выявлено.
2. Дли создания аутопробиотика может быть использована просветная микрофлора, выделенная из фекалий пациентов.
3. Аутоштаммы ЕШегососси5 /аесгит могут применяться в качестве иробиотического продукта при СРК.
4. Терапия аутопробиотиком достоверно или существенно снижает выраженность клинических проявлений и улучшает состояние кишечного биоценоза при СРК.
5. Редукция клинической симтоматики и нормализация кишечной микрофлоры при СРК более выражены при применении аутопробиотика, чем на фоне лечения пробиотиком ЬЗ (промышленный пробиотик на основе Емегососст/аесшт).
Практические рекомендации
1. Стандартное микробиологическое исследование просветной микрофлоры у больных с СРК отражает наиболее существенные характеристики кишечного микробйоценоза, что позволяет использовать посев капа на дисбиоз в целях контроля эффективности ггробиотической терапии.
2. Для коррекции состояния кишечного микробиоценоза у больных с СРК может использоваться разработанный аугопробиотик, содержащий ЕгЛегососсиз Гесшт.
3. Применение аутопробиотика, содержащего ЕШегососст/еаит 108 КОЕ в 1 мл, в дозе по 50 мл два раза в сутки, в комплексной терапии СРК способствует уменьшению выраженности клинических проявлений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Симаненков В.И. Современные подходы к методам диагностики и коррекции дисбиоза / В.И. Симаненков, З.Р. Сундукова // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы конференции, посвященной 100-летию Колпинской Городской больницы №33. - СПб, 2008. - С. 59.
2. Симаненков В.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: есть ли место в терапии пробиотикам? / В.И Симаненков, А.Н. Суворов, С.М. Захаренко, А.Н. Бочкарева, З.Р. Сундукова // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, №3. - С. 68 - 75.
3. Сундукова З.Р. Опыт доклинического изучения аутопробиотиков / З.Р. Сундукова, В.И. Донец // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб, 2009. - С. 62.
4. Донец В.Н. Воздействие аутопробиотиков на крыс в экспериментах при дисбиозе / В.Н. Донец, З.Р. Сундукова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб, 2009. -С. 28.
5. Симаненков В.И. Сопоставление видовых и количественных характеристик полостной микрофлоры и пристеночной микрофлоры илеоцекальной зоны / В.И. Симаненков, А.Н. Суворов, З.Р. Сундукова, В.Н. Донец // Гастроэнтерология Юга России- Рост, 2009. - С. 87.
6. Тарасова Е.И. Влияние пробиотических энтерококков на иммунную систему крыс с экспериментальным дисбиозом кишечника / Е.И. Тарасова, Е.И. Ермоленко, В.В. Донец, З.Р. Сундукова, А.Н. Суворов // 2-ой Международный конгресс по пробиотикам Санкт Петербург-Пробиотики 2009, Р. 140, М. 39.
7. Сундукова З.Р. Опыт клинического изучения аутопробиотиков / З.Р.
Сундукова, В.Н. Донец // 2-ой Международный конгресс по пробиотикам Санкт Петербург - Пробиотики 2009, Р. 137, М. 38.
8. Донец В.Н. Безопасность использования аутопробиотиков у добровольцев / В.Н. Донец, З.Р. Сундукова // 2-ой Международный конгресс по пробиотикам Санкт Петербург - Пробиотики 2009, Р. 46, М. 13.
9. Симаненков В.И. Опыт экспериментального и доклинического изучения аутопробиотиков / В.И. Симаненков, А.Н. Суворов, В.Н. Донец, Е.И. Ермоленко, З.Р. Сундукова // Гастроэнтерология Юга России. - Рост, 2009. - С. 83.
10. Симаненков В.И. Персонифицированная симбионтная терапия и качество жизни больных с синдромом раздраженного кишечника / В.И. Симаненков, А.Н. Суворов, О.И.Соловьева З.Р.Сундукова // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. - 2010. - Т. XVII, №2. - С. 126.
Подписано в печать Формат 60 х Офсетная Печ. л.
12.10.2010 84V] 6 печать 1.0
Уч.-изд.л. 1.0 Тираж 100 Заказ 03/10 бесплатно
Отпечатано в типографии «Фалкон Принт»
(191015, г. Санкт-Петербург, ул. Шпалерная, дом 51, офис 345)
Оглавление диссертации Сундукова, Зарина Руслановна :: 2010 :: Санкт-Петербург
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Общие представления о нормальном микробиоценозе ЖКТ.
1.2. Способ существования микроорганизмов в кишечной биопленке.
1.3. Основные представители нормальной микрофлоры ЖКТ.
1.4. Клинические аспекты нарушений микробиоценоза ЖКТ.
1.5. Кишечный микробиоценоз у больных с СРК
1.6. Принципы коррекции дисбиотических нарушении ЖКТ
1.7. Вопросы безопасности использования пробиотиков
1.8. Пробиотики в терапии синдрома раздраженной толстой кишки.
1.9. СРК и качество жизни
РЕЗЮМЕ.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
II. 1. Дизайн исследования. Характеристика групп наблюдения.
П.2. Клинико-лабораторный раздел.
П.З. Эндоскопический раздел.
П.4. Морфологический раздел.
11.5. Микробиологический и молекулярно-генетический разделы.
11.5.1. Исследование колонобиоптатов на наличие микроорганизмов с помощью полимеразной цепной реакции (ГТТ TP).
11.5.2. Исследование микрофлоры толстой кишки.
11.6. Выделение индигенных энтерококков из фекалий для создания аутопробиотических молочнокислых заквасок.
11.6.1. Посев материала.
11.6.2. Идентификация чистой культуры Enterococcus sp.
11.6.3. Уточнение видовой принадлежности и исследование на наличие факторов патогенности при помощи ПЦР.
11.6.4. Получение молочнокислой закваски.
11.7. Оценка качества жизни.
11.8. Методы статистической обработки результатов исследования.
ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ.
III. 1.1 этёп исследования
111.2. II этап исследования.
111.3. III этап исследования.
111.4. IV этап исследования.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Сундукова, Зарина Руслановна, автореферат
у
Актуальность проблемы
Проблема дисбиозов (дисбактериозов) является актуальной проблемой медико-биологической науки и привлекает пристальное внимание многих исследователей. По данным РАМН, почти 90% населения Россий в той или иной мере страдает дисбиозами, что свидетельствует о весьма существенной социальной и экологической значимости проблемы. Причины этого явления разнообразны. Значительно ухудшилась экологическая обстановка на планете: повысился радиационный фон, возросло загрязнение воздуха, воды, почвы, продуктов питания вредными химическими соединениями, радионуклидами и т.п. Доказаны факты усиления персистенции санитарно-показательных микроорганизмов в объектах внешней среды под воздействием различных техногенных загрязнений. Установлено, что в стационарах происходит селекция антибиотикорезистентных форм микроорганизмов, входящих затем в человеческую популяцию. [2, 10, 18, 19, 79, 179, 208, 279].
Использование в медицине иммунодепрессантов, цитостатиков, кортикостероидов, антибиотиков ослабляет естественные защитные механизмы человека, способствует развитию иммунодефицитов. Антибиотики обладают прямым воздействием на иммунокомпетентные клетки организма и метаболические процессы в них, что приводит к нарушению барьерной функций эндотелиально-макрофагальной системы, изменению количественного и качественного состава аутохтонной микрофлоры, понижению активности клеточных и гуморальных факторов неспецифической и специфической противоинфекционной защиты. Взаимные влияния дисбиотических иммунологических сдвигов многообразны. По мнению ряда исследователей, ведущая (этиологическая) роль в патогенезе этих нарушений принадлежит изменениям микрофлоры. Наиболее изучен и значим дисбиоз кишечника. В сложные патогенетические процессы при этом состоянии вовлекаются также воспаление слизистой оболочки, сенсибилизация аутофлорой, пищевыми аллергенами, что в совокупности приводит к повышению проницаемости кишечно-печеночного барьера. Формирование дисбиоза могут вызвать и другие причины: неправильное' питание и пищевые яды, функциональные нарушения кишечника (изменение секреции пищеварительных желез, моторики и регенерации эпителия пищеварительного тракта), анатомические изменения - стенозы кишечника, дивертикулы и т.п. [2, 9,12, 23, 26, 44, 69, 70].
Интегральным показателем специфических и неспецифических механизмов защиты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является колонизационная резистентность, обусловленная состоянием эпителия, уровнем активного лизоцима, кислотности и ферментативной активности различных биотопов, содержанием комплемента, интерферонов, иммуноглобулинов, а также макрофагов. Снижение колонизационной резистентности приводит к возрастанию риска возникновения кишечных инфекций, в лечение которых в последнее время ряд авторов наиболее перспективными считает не только антибиотики, сколько пробиотики, оказывающие позитивное влияние на микробный пейзаж и факторы иммунитета. [2, 41, 64, 77, 124].
Этот далеко не полный перечень предпосылок к развитию дисбиоза в какой-то мере объясняет его широкую распространенность. Нет оснований предполагать, что в ближайшие годы ситуация изменится к лучшему; скорее, напротив, роль многих из перечисленных факторов в жизни человека будет возрастать. Известно, что существующие методы лечение не всегда дают положительный результат. Все выше сказанное и представление об индивидуальности микрофлоры каждого макроорганизма (тканево-микробные комплексы (ТК), синдром избыточного бактериального роста в ТК) легли в основу персонифицированной симбионтной терапии (ПЕРСТ).
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось разработка методики персонифицированной симбиотной терапии, а также оценка ее влияния на течение синдрома раздраженной толстой кишки.
Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Сопоставить характер полостной и пристеночной микрофлоры кишечника в илеоцекальной зоне.
2. Разработать методику выделения «чистой» культуры индивидуальной симбионтной микрофлоры.
3. Оценить в эксперименте на животных безопасность и переносимость аутопробиотика.
4. Провести клиническое исследование безопасности и переносимости аутопробиотической терапии на здоровых добровольцах.
5. Сравнить влияние применения пробиотика, содержащего Егйегососсш /естт ЬЗ и выделенных аутоштаммов на микробиологические характеристики и клиническое течение заболевания у пациентов с СРК.
Научная новизна исследования
Впервые в данной работе был создан и изучен аутопробиотик, на основе энтерококков.
Практическая значимость работы
В результате исследования разработана технология получения аутопробиотика и был создан новый метод лечения персонифицированной симбионтной терапии (ПЕРСТ).
Положения, выносимые на защиту
1. Данные экспериментального и клинического исследований аутопробиотика, содержащего ЕМегососст /есгит, свидетельствуют о его безопасности и позитивном влиянии на синдром дисбиоза при СРК.
2. Аутопробиотическая терапия способствует редукции основных клинических проявлений СРК.
3. Сравнительный анализ влияния пробиотика, содержащего запатентованный штамм ЕШегососст /есшт ЬЗ, и аутопробиотика, содержащего ЕШегососст /есшт, свидетельствует о сопоставимой безопасности и большем позитивном влиянии аутопробиотика.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Вклад автора в исследование заключался в определении основной цели работы, личном участии в клиническом, молекулярно-генетическом исследовании пациентов, а также проведении лечебных мероприятиях, выполнении статистической обработки и анализа полученных данных.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на 2-м Международном конгрессе по пробиотикам Санкт Петербург - Пробиотики 2009; на конференции молодых ученых в СПб МАЛО в 2010 г.
По теме диссертации опубликовано 10 «печатных работ, в том числе две статьи в изданиях, рекомендованном ВАК.
Реализация работы
Полученные результаты внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре терапии и клинической фармакологии СПб МАЛО, а также научно-исследовательскую работу ПИИ Экспериментальной медицины и лечебно-диагностический процесс гастроэнтерологического отделения ГУЗ «Городская больницы №26».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 95 отечественных и 187 иностранных источника литературы, иллюстрирована 38 таблицами и 46 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишки"
117 ВЫВОДЫ
1. Достоверных различий между просветной и пристеночной микрофлорой в илеоцекальной зоне кишечника у пациентов, страдающих СРК, не выявлено.
2. Для создания аутопробиотика может быть использована просветная микрофлора, выделенная из фекалий пациентов.
3. Аутоштаммы ЕЫегососст /аесшт могут применяться в качестве пробиотического продукта при СРК.
4. Терапия аутопробиотиком достоверно или существенно снижает выраженность клинических проявлений и улучшает состояние кишечного биоценоза при СРК.
5. Редукция клинической симтоматики и нормализация кишечной микрофлоры при СРК более выражены при применении аутопробиотика, чем на фоне лечения пробиотиком ЬЗ (промышленный пробиотик на основе ЕЫегососст/аестт).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Стандартное микробиологическое исследование просветной микрофлоры у больных с СРК отражает наиболее существенные характеристики кишечного микробиоценоза, что позволяет использовать посев кала на дисбиоз в целях контроля эффективности пробиотической терапии.
2. Для коррекции состояния кишечного микробиоценоза у больных с СРК может использоваться разработанный аутопробиотик, содержащий ЕЫегососст /еЫит.
3. Применение аутопробиотика, содержащего ЕЫегососст /есшт 10 КОЕ в 1 мл, в дозе по 50 мл два раза в сутки, в комплексной терапии СРК способствует уменьшению выраженности клинических проявлений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Сундукова, Зарина Руслановна
1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. A.A. Шептулина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 500 с.
2. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника: краткое руководство. — СПб. : Питер, 2007. — 240 с.
3. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев A.A. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. № 1. — С. 66-70.
4. Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф., Мурашова А.О. и др. // Дисбиоз: современные возможности профилактики и лечения. — М., 1995.
5. Булгаков С.А. Синтетические опиоидоподобные пептиды в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта: Автореф. дисс. докт. мед. наук — М., 1988. 44 с.
6. Виноградов H.A. Роль гормонов гипофиза и нейропептидов в регуляции пищеварения. — М.: Медицина, 1983. С. 202-233.
7. Воробьев A.A., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В. и др. Популяционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека // Журн. микробиол. 1995. - № 4. - С. 30-35.
8. Геллер Л.И. Пептидно-гормональные регуляторы системы пищеварения // Клин, медицина. 1986. - № 10. - С. 25-31.
9. Герасимов В.Б., Хохлов А.Л., Карпов О.И. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология практика приемлемых решений. - М. : Медицина, 2005.-С. 19-35.
10. Герасимов В.К. Иммунологические изменения при неспецифическом язвенном колите // Клин. мед. 1979. - Т.57, №2. — С. 9498.
11. Глушанова Н. А., Блинов А. И. Биосовместимость пробиотических и резидентных лактобацилл. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Мат. 7-го Славяно-Балтийского научного форума Гастро-2005 / Н. А. Глушанова, А. И. Блинов. С. 105.
12. Грачева Н.М., Гаврилов А.Ф., Соловьева А.И. и др. Эффективность нового бактерийного препарата биоспорина при лечении острых кишечных инфекций // Журн. микробиол. 1996. - № 1. - С. 75-77.
13. Гриневич В.Б. Клинико-биологические закономерности системы прогнозирования язвенной болезни : автореф. дисс. д-ра мед. наук. — СПб. -1994.-42 с.
14. Жебрун А.Б., Александрова В.А., Гончарова Л.Б., Ткаченко Е.И. Диагностика, профилактика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori инфекцией. Пособие для врачей. - Санкт-Петербург, 2002. - 44 с.
15. Жебрун А.Б., Лазебник Л.В., Щербаков П.Л. Диагностика и лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (практическое руководство для врачей). -Санкт-Петербург: Биоград, 2006.
16. Жуков Н.А., Гусаров А.И. Иммунологические аспекты кишечного дисбактериоза // Терапевтический архив. 1980. - Т. 52, №2. - С. 23-27.
17. Иваников И.О., Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. и др. Молекулярная диагностика инфекции Helicobacter pylori: достижения и перспективы применения. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2000. - № 1. -С. 71-74.
18. Ивашкин В. Т. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 208 с.
19. Ивашкин В. Т., Султанов В. К., Драпкин О. М. Пропедевтика внутренних болезней : практикум : учеб. метод, пособие для студентов медицинских вузов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Литтерра, 2007. - 554 с.
20. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век — новые достижения новые вопросы // РМЖ. - 2002 - Т. 4, № 1. - С. 20-24.
21. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М. : Триада-Х, 1999. - 255 с.
22. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A. Избранные лекции по гастроэнтерологии. — М. : МЕДпресс, 2001. — 83 с.
23. Ивашкин В.Т., Изучение фармакокинетики неовира и его интерферон-продуцирующей активности: тез. докл. ЗАО "АСГЛ -Исследовательские лаборатории". СПб, 1992.
24. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. — М. : ИКЦ "Академкнига", 2001. 304 с.
25. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М. : Медпрактика-М, 2003 (ПИК ВИНИТИ). 411 с.
26. Катт М. A. New therapeutic possibilities in inflammatory bow el disease // Eur. J. Surg. SuppL. 2001. - V. 586. - P. 30-33.
27. Киркин Б.В., Конович E.A., Халиф И.Л. Иммунологические нарушения при воспалительных заболеваниях толстой кишки // Советская медицина 1986. - №3. - С. 21-24.
28. Козлова Э.П., Гончарова Г.И., Семенова Л.П. и др. Динамика становления микрофлоры здоровых доношенных новорожденных детей // Журн. микробиол. 1977. - № 2. - С. 73-79.
29. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Барановский А.Ю., Кондрашин A.C. Особенности цитоьсинового профиля у пациентов с хроническим Н. pylori- ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление. 2002. - № 4. - С. 3-11.
30. Конев Ю. В. Дисбиозы и их коррекция // Consilium medicum. -2005. Т. 7, № 6. - С. 432-437.
31. Коненков В. И., Курилович С. А., Прокофьев В. Ф., Шлыкова Л. Г. Иммуногенетические аспекты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у инфицированных Helicobacter pylori европеоидов Западной Сибири / Тер. арх. 2001 . - Т. 73, № 2. - С. 13-17.
32. Кононов A.B. Воспаление как основа Helicobacter pylori-ассоциированных болезней // Архив патологии. 2006. - №5. - С. 3-10.
33. Кононов A.B. Местный иммунный ответ на инфекцию // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999, №4. — С. 70—77.
34. Кононов A.B., Мозговой С.И., Ливзан М.А., Предвечная И.К., Новикова Л.Д. Обратное развитие морфологических признаков при основных вариантах хронического гастрита в условиях эрадикации Helicobacter pylori // Арх. патол. 2005. - Вып. 3. - С. 17-21.
35. Косумян В.Х., Косумян Т.П. Состояние кишечной микрофлоры у больных неспецифическим язвенным колитом // Клиническая медицина. — 1983. Т. 61, №6. - С. 72-74.
36. Куваева И.Б., Ладо до К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М., 1991.
37. Кудрявцева Л.В. Динамика резистентности штаммов Н. pylori у городского населения России в 1996-98 годах и ее клиническое значение. : мат. VIII тематической сессии Российской группы по изучению Н. pylori. -Уфа.-1999.-С. 23-26.
38. Кудрявцева Л.В. Региональные генотипы и уровни резистентности к антибактериальным препаратам Helicobacter Pylori : автореферат дис. доктора медицинских наук : 03.00.07 / Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова Москва, 2004.-41 с.
39. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №3. - С. 7.
40. Лапина Т.Л. Эрадикационная терапия инфекций Helicobacter pylori // Медицинский вестник. 2006. - № 16 (359). - С. 9-10.
41. Лукаш Н.В., Полищук Т.Ф. Влияние тималина, даларгина и «мукозалина» на течение экспериментальной язвы двенадцатиперстной кишки // Врачебн. дело. 1995. - № 1-2. - С. 53-54.
42. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Изачик Ю.А. и др. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей // Журн. микробиол. 1996. - № 2I1. С. 88-91.
43. Маарос X. Г., Виллако К.П., Сиппонен П.И. Helicobacter pylori и хронический гастрит в гастробиопсийном материале взрослых жителей Эстонии // Арх. патол. 1990. - № 10. - С. 9-11.
44. Маев И. В., Самсонов А. А. Болезни двенадцатиперстной кишки : руководство. — Изд-во: МЕДпресс-информ, 2005. 512 с.
45. Маев И. В., Гаджиева М. Г. Рациональность антихеликобактерной терапии в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 1. - С. 46^9.
46. Маев И.В., Нефедова Ю.В., Вьючнова Е.С., Нефедова Е.А. Использование иммунокорректоров в лечении хронических эрозий желудка» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. 8, № 4. - С. 33-38.
47. Мельников С.Н. Клинико—иммуногенетические показатели у здоровых и больных язвенной болезнью в связи с носительством пилорических геликобактеров: Автореф. дис. канд. мед. наук. — С.Петербург., 1994.-21 с.
48. Нетребенко О. К. Пробиотики и пребиотики в питании детей грудного возраста // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 1. — С. 80-87.
49. Нетребко O.K. О роли антимикробных пептидов в механизмах врожденного иммунитета кишечника человека. Редакционная статья / / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - № 3. — С. 2-10.
50. Пасечников В.Д. Полимеразная цепная реакция в диагностике Н. pylori -ассоциированных заболеваний // в кн. Диагностика и лечение заболеваний ассоциированных с Н. pylori. М., 1998. — С. 8-10.
51. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2000. - № 11. - С. 9-12.
52. Пасечников В.Д. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией // в Приказах Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №248 от 22 ноября 2004 г.
53. Сапроненков П.М. Антигены HLA в оценке риска заболеваний внутренних органов и состоянии иммунометаболических показателей у лиц молодого возраста : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук СПб, 1993. - 32 с.
54. Саранцев Б.В. Иммунологический статус у больных хроническими гастритами, дисплазиями и с ранними формами рака желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1996. — прил. № 3. — С. 846.
55. Сафонова Н.В., Жебрун А.Б. Гастрит, язвенная болезнь хеликобактериоз : рекомендации для врачей. — С.-Петербург, 1995. 39 с.
56. Симаненков В.И., Суворов А.Н. Н. pylori как возбудитель заболеваний желудочно-кишечного тракта. Генетика патогенности. Возможность эрадикации с использованием пробиотиков. Лекция для врачей. СПб, 2006. - 12 с.
57. Склянская О.А., Гаркуша М.Б., Уфимцева А.Г. и др. Хронический гастродуоденит у детей и Campylobacter pylori // Арх. патол. 1990. - №10. -С.49-53.
58. Смагин В.Г., Виноградов В.В., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. М.: изд-во "Наука", 1983. - 270 с.
59. Сочнев A.M. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. Рига, 1987. — 300 с.
60. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Клиническая фармакология антибиотиков. изд-во: Типография смоленского ЦНТИ, Смоленск - 2000. -69 с.
61. Суворов А.Н., Алехина Г.Г. Пробиотики. Критерии выбора оптимального штамма / Материалы 4-го Международного . СлавяноБалтийского . научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2002» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2002. № 2—3. - С. 126.
62. Ткаченко Е. И. Оптимальная терапия язвенной болезни // Клин, фармакол. тер. 1999. - № 8(1). - С. 11-12.
63. Ткаченко Е. И., Лисовский В. А. Ошибки в гастроэнтерологии. — М. : BINOM publishers, 2002. 397 с.
64. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Питание, микробиоценоз и интеллект человека. С.-Петербург : СпецЛит, 2006 (СПб. : Техническая книга). - 589 с.
65. Ткаченко Е.И. Новое учение о язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Aqua Vitae, 2001. — № 1. — С. 6-8.
66. Ткаченко Е.И., Кудряшова Г.П., Алимова И.С. Теоретическое обоснование новых подходов к совершенствованию антигеликобактерной терапии // сб. научн. тр. Спорные и нерешенные вопросы современной гастроэнтерологии. — Санкт-Петербург, 2000. — С. 56.
67. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии // Фарматека. -2007. № 6. - С. 16-23.
68. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. - 345с.
69. Фролькис A.B. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность. — Санкт-Петербург, 1995. 248 с.
70. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. — М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. 415 с.
71. Хаитов P.M., Манько В.М., Алексеев Л.П. и др. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции. — Ташкент: изд-во им. Ибн Сины, 1991.-456 с.
72. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного тракта // Вестн. Рос. АМН. 1997. - № 11. - С. 13-17.
73. Шабалин В.Н. Роль антигенов дифференцировки тканей в развитии патологических процессов. Клиническое значение лейкоцитарных антигенов : сб. науч. тр. под ред. Шабалина В.Н. Ленинград, 1984. — С. 9— 16.
74. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М. : Грант, 1998. — Т. 1 — С. 142-155.
75. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. -Т. 7,№ 1.-С. 61-65.
76. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты. — М., 1997.
77. Шендеров Б. А., Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I: Микрофлора человека и животных и ее функции М.: Изд-во ГРАНТЪ, 1998, - 288 с.
78. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. и др. Оценка первичной резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам у детей в г. Москве за период с 1996 по 1997 гг. : мат. V Всеросс. съезда инфекционистов-М., 1998.-С. 163.
79. Щербаков П.Л., Филин В.А., Кудрявцева Л.В. и др. Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с инфекцией Н. pylori : мат. конгресса педиатров России «Здоровый ребенок». — М. 1999. -С. 549.
80. Яровенко И.И., Голофеевский В.Ю., Ситкин С.И. Новые перспективы эрадикациониой и пробиотической терапии язвенной болезни : мат. ассамблеи «Врач-провизор-пациент», 34-25 ноября 2005 г. — СПб, 2005.-С. 87.
81. Adam J, Banet A, Banet-Bellet С. Essais cliniques contrôlés en double insu de l'Ultralevure lyophylisée. (Double-blind controlled trials with Saccharomyces boulardii—Ultralevure.) // Gazette Médicale de France 1977;84:2072-8 (in French).
82. Adherence ofprobiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection / M. Juntunen et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol.-2001.-V. 8, S. 2.-P. 293-296.
83. Alam N. H. Treatment of infectious diarrhea in children / N. H. Alam, H. Ashraf// Paediatr. Drugs. -2003. -V. 5. S. 3. - P. 151-165.
84. Aim L. The effect of Lactobacillus acidophilus administration upon the survival of Salmonella in randomly selected human carriers. // Prog Food Nutr Sci 1983;7:13-7.
85. Alvarez-Olmos M. I. Probiotic agents and infectious diseases: a modem perspective on a traditional therapy / M. I. Alvarez-Olmos, R. A. Oberhelman // Clin. Infect. Dis. 2001. - V. 1. - S. 32 (11). - P. 1567- 1576.
86. Arrigoni E, Marteau P, Briet F, Pochart P, Rambaud JC, Messing B. Tolerance and absorption of lactose from milk and yogurt during short-bowel syndrome in humans. // Am J Clin Nutr 1994;60:926-9.
87. Attar A, Flourié В, Rambaud JC, Franchisseur C, Ruszniewski P, Bouhnik Y. Antibiotic efficacy in small intestinal bacterial overgrowth-related chronic diarrhea: a crossover, randomized trial. // Gastroenterology 1999;117:794-7.
88. Bellomo G, Mangiagle A, Nicastro L, et al. A controlled double blind study of SF68 strain as a new biological preparation for the treatment of diarrhea in pediatrics. // Curr Ther Res 1980;28:927-6.
89. Bengmark S. Gut microbial ecology in critical illness: is there a role for prebiotics, probiotics and synbiotics // Curr. Opin. Crit. Care. 2002. - V. 8, N 2. -P. 145-151.
90. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut // Am. J. Clin. Nutr. 2001. - V. 73. - S. 2. - P. 399S-405S.
91. Bjorkholm B, Lundin A, Sillen A, Guillemin K, Salama N, Rubio C, Gordon JI, Falk P, Engstrand L. Comparison of genetic divergence and fitness between two subclones of Helicobacter pylori // Infect Immun. 2001;69 : P. 7832-7838.
92. Bloom S., Polak J. Regulatory peptides. Disorders of the small intestine. -Oxford, 1985. -P.376-369.
93. Bodilis JY. Etude contrôlée du Lactéol fort contre placebo et contre produit de référence dans les diarrhées aiguës de l'adulte. (Lacteol versus placebo in acute adult diarrhea: a controlled study.) // Médecine Actuelle 1983;10:232-5 (in French).
94. Boirivant M, Strober W. The mechanism of action of probiotics // Curr Opin Gastroenterol. 2007 Nov; 23(6) : 679-92. Review.
95. Borgia M, Sepe N, Brancato V, et al. A controlled clinical study on Streptococcus faecium preparation for the prevention of side reactions during long-term antibiotic treatments. // Curr Ther Res 1982; 31:265-71.
96. Camarri E, Belvisi A, Guidoni G, Marini G, Frigerio G. A double blind comparison of two different treatments for acute enteritis in adults. // Chemotherapy 1981;27:466-70.
97. Campbell R.D., Milner C.U. MHC genes in autoimmunity // Curr. Opin. Immunol. 1993. -N 5. - P. 887-893.
98. Canducci F, Cremonini F, Armuzzi A. Probiotics and Helicobacter pylori eradication // Dig. Liver Dis. 2002. - V. 34, N 2. - P. 81-83.
99. Cheli R., Simon L., Ahle H. et al. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in asymptomatic Hungarian and Italian populations // Endoscopy. -1980.-V. 12.-P. 105-108.
100. Chicoine L, Joncas JH. Emploi des ferments lactiques dans la gastroenterite non bacterienne. (Use of lactic acid bacteria during non bacterial gastroenteritis.) // Union Medicale du Canada 1973; 102: 1114-5.
101. Clements ML, Levine MM, Ristiano PA, et al. Exogenous lactobacilli fed to man. Their fate and ability to prevent diarrheal disease. // Prog Food Nutr Sci 1983;7:29-37.
102. Cohen H., Laine L. Endoscopic methods for the diagnosis of Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - V. 11, N 1. - P. 3-9.
103. Colombel JF, Cortot A, Neut C, Romond C. Yoghurt with Bifidobacterium longum reduces erythromcyin-induced gastrointestinal effects. // Lancet 1987;2:43.
104. Conditions of hifidobacterial colonization in preterm infants: a prospective analysis / M. J. Butel et al. // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2007. - V. 44.-№5.-P. 577-582.
105. Correa P. Consensus on some issues regarding Helicobacter pylori // Chin. J. Dig. Dis. 2001. - Vol. 2. - P. 53-56.
106. Correa P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification // American Journal of Gastroenterology. 1988. - V. 83. - P. 504-509.
107. Corthier G. Antibiotic-associated diarrhea: treatments by living organisms given by the oral route (probiotics). In: Fuller R, ed. Probiotics 2: appplications and practical aspects. // New York: Chapman & Hall, 1997:40-64.
108. Covacci A, Rappuoli R. Helicobacter pylori: molecular evolution of a bacterial quasi-species // Curr Opin Microbiol. 1998; 1:96-102. doi : 10.1016 / S 1369-5274(98)80148-3.
109. Crabtree J.E. Role of cytokines in pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage // Dig. Dis. Sci. 1998. - N 43. - P. 46-55S.
110. Crabtree J.E., Taylor J.D., Wyatt J.L. Mucosal IgA recognition of Helicobacter pylori 120 kDa protein, peptic ulceration and gastric pathology // Lancet. 1991.-N 338. - P. 332-335.
111. Crabtree J.E., Xiang Z., Lindley I.J. Induction of interleukin-8 secretion from gastroc epithelial cells by a cagA negative isogenic mutant of Helicobacter pylori // J. Clin. Pathol. 1995. - V. 48, N 10. - P. 967-969.
112. Cremonini F, Di Caro S, Covino M. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study // Am. J. Gastoenterol. 2002. — V. 97, N 11.-P. 2744-2749.
113. CroitoruK., Bo J., Jordana M. Effect of virus on immunomodulation of Helicibacter felis colonization of the mouse stomach // Digestion. 1998. - V.3.
114. Doniach D. Demonstration of Nutritional Functionality of Probiotic Foods // Newsletter. 1997. - N 1.
115. Doniach D., Roitt I.M. Family study on gastric autoimmunity // Proc. R. J. Med. 1966. - V. 59. - P. 691
116. Dubois A., Fiala N., Heman-Ackah L.M. Natural gastric infection with Helicobacter pylori in monkeys: a model for spiral bacteria infection in humans // Gastroenterology. 1994. -V. 106, N 6. - P. 1405-1417.
117. DuPont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of travelers' diarrhea. // N Engl J Med 1993;328:1821-7.
118. DuPont HL. Guidelines on acute infectious diarrhea in adults. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. // Am J Gastroenterol 1997;92:1962-75.
119. Dye K.R., Marshall B.J., Frierson H.F., Jr. Campylobacter pylori colonizing heterotopic gastric tissue in the rectum // Am. J. Clin. Pathol. 1990. -V. 93, N1.-P. 144-147.
120. Dzierzanowska-Fangrat K., Dzierzanowska D. Helicobacter pylori: microbiology and interactions with gastrointestinal microflora // J Physiol Pharmacol. 2006 Sep; 57 Suppl 3 : 5-14. Review.
121. Elmer G.W. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on Heal pouch inflam mation andmicrobial flora / J. Kuisma et al. // Aliment. Phar macol. Ther. -2003.-V. 15.-S.4.-P. 509-515.
122. Elmer G.W. Effects of the probiotic formulation VSL3 on colitis in weanling rats / L. R. Fitzpatrick et al. // J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2007. - V. 44.-№5.-P. 561-570.
123. Elmer G.W., Surawicz C.M., McFarland L.Y. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections. // JAMA 1996;275:870-6.
124. Engstrand L., Graham D., Scheynius A. Is the sanctuary where Helicobacter pylori avoids antibacterial treatment intracellular? // American Journal of clinical Pathology. 1997. - V. 108, N 5. - P. 504-509.
125. Fabia R., Ar'Rajab A., Johansson M.L., Willen R., Andersson R. The effect of exogenous administration of Lactobacillus reuteri R2LC and oat fiber on acetic acid-induced colitis in the rat. // Scand J Gastroenterol 1993;28:155-62.
126. Fan X.G., Chua A., Li T.G. Survival of Helicobacter pylori in milk and tap water // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - V. 13, N 11. - P. 1096-1098.
127. Favier C.F. Development of bacterial and bifidobacterial communities infeces ofnewborn babies / C F. Favier, W. M. De Vos, A. D. Akkermans // Anaerobe. 2003. - V. 9. - P. 219 - 229.
128. Franceschi F., Cazzato A., Nista E.C., Scarpellini E., Roccarina D., Gigante G., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Role of probiotics in patients with
129. Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2007 Nov; 12 Suppl 2 : 59-63. Review.
130. Franklin K.A., Golerick F.E., Riley L.K. Helicobacter typhlonius sp. nov., a novel murine urease-negative Helicobacter species // J. Clin. Microbiol. -2001. V. 39, N 11. - P. 3920-3926.
131. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N, Bazzoli F. Meta-analysis: duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylorr eradication // Ann Intern Med. 2007 Oct 16; 147(8) : 553-62.
132. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections. — N.Y., 1995.
133. Furuta T, Sugimoto M; Shirai N, Ishizaki T. CYP2C19 pharmacogenomics associated with therapy of Helicobacter pylori infection and gastro-esophageal reflux diseases with a proton pump inhibitor // Pharmacogenomics. 2007 Sep; 8(9) : 1199-210.
134. Genta R.M., Lew G.M., Graham »D.Y. Changes in the gastric mucosa following eradication of Helicobacter pylori // Mod. Pathol. 1993. - V. 6, N 3. -P. 281-289.
135. Gerhard M., Lehn N., Neumayer N. Clinical relevance of the Helicobacter pylori gene for blood-group antigen-binding adhesin // Proc. Natl. Acad: Sci. USA. 1999. -N 96. - P. 12778-12783.
136. Gerrits M, Schuijffel D, Zwet A. Alterations in Penicillin-Binding Protein 1A Confer Resistance to ß-Lactam Antibiotics in Helicobacter pylori // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. July 2002. - Vol. 46, No. 7. - P. 2229-2233.
137. Gibson GR, Saavedra JM, MsFarlane S, McFarlane GT. Probiotics and intestinal infections. In: Fuller R, ed. Probiotics 2: applications and practical aspects. // New York: Chapman & Hall, 1997:10-3 8.
138. Go M.F., Crowe S.E. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori // Gasroenterol. Clin. North. Am. 2000. - V. 29, N 3. - P. 649-670.
139. Goddard AF. Review article: factors influencing antibiotic transfer across the gastric mucosa // Aliment Pharmacol Ther. — 1998 Dec; 12(12) : 117584.
140. Gorbach S. L. Probiotics andgastrointestinal health // Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. I. - S. 2-4.
141. Gorbach S.L., Chang T.W., Goldin B. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG. // Lancet 1987;2:1519.
142. Götz V., Romankiewicz J.A., Moss J., Murray H.W. Prophylaxis against ampicillin-associated diarrhea with a lactobacillus preparation. // Am J Hosp Pharm 1979;36:754-7.
143. Grönlund M.M., Lehtonen O.P., Kero P., Saxelin M., Salminen S. Lactobacillus GG supplementation does not reduce faecal colonization of Klebsiella oxytoca in preterm children. // Acta Paediatrica 1997; 86:440-1.
144. Halpern G.M., Prindiville T., Blanckenburg M., Hsia T., Gerschwin M.E. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. // Am J Gastroenterol 1996; 91:1579-85.
145. Harms H.K., Bertele-Harms R.M., Bruer-Kleis D. Enzyme substitution therapy with the yeast Saccharomyces cerevisiae in congenital sucrase-isomaltase deficiency. // N Engl J Med 1987;316:1306-9.
146. Heczko P.B., Strus M, Kochan P. Critical evaluation of probiotic activity of lactic acid bacteria and their effects // J Physiol Pharmacol. — 2006 Nov; 57 Suppl 9 : 5-12. Review.
147. Hentges DJ. (Ed.) Intestinal microflora in Health and Disease. -N.Y.,1983.
148. Heme K., Cirelli G. Interferons // Clin. Immunotherapy. 1996. - V. 5. -Suppl. l.-P. 22-30.
149. Hill M.G.(Ed.) Microbial Metabolism in the Digestive Tract. N.Y., 1983.
150. Isolauri E., Juntunen M., Rautanen T., et al. A human Lactobacillus strain (Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children. Pediatrics 1991;8:90-7.
151. Isolauri E., Kaila M., Mykkanen H., Ling W.H., Salminen S. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis. // Dig Dis Sci 1994;39:2595-600.
152. Isolauri E., Kirjavainen P.V, Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation? // Gut. 2002. - V. 50. -P. 54-59.
153. Jailasapathy K. Survival and therapeutic potential ofprobiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. // Immunol. Cell Biol. 2000. - V. 78. - S. 1. - P. 80 - 88.
154. Jonkers D., Stockbriigger R. Review article: Probiotics in gastrointestinal and liver diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2007 Dec; 26 Suppl 2 : 133-48.
155. Kaila M., Isolauri E., Soppi E., Virtanen E., Laine S., Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. // Pediatr Res 1992; 32:141^4.
156. Kailasapathy K. Survival and therapeutic potential ofprobiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / K. Kailasapathy, J. Chin // Immunol. Cell Biol. 2000. - V. 78. - S. 1. - P. 80 -88.
157. Kamm M. A. New therapeutic possibilities in inflammatory bowel disease // Eur. J. Surg. Suppl. 2001. - V. 586. - P. 30-33.
158. Katelaris P.H., Salam I., Farthing M.J. Lactobacilli to prevent traveler's diarrhea? //N Engl J Med 1995;333:1360-1.
159. Kolida S., Saulnier D.M., Gibson G.R. Gastrointestinal microflora: probiotics // Adv Appl Microbiol. 2006; 59 : 187-219. Review.
160. Konturek S.J. Action of enkephalins of the digestive system // Gut Hormones. -Edinburg etc. 1981. - P. 432-440.
161. Lee J.H., Shin J.H., Roe I.H., Sohn S.G., Lee J.H., Kang G.H., Lee H.K., Jeong B.C., Lee S.H. Impact of clarithromycin resistance on eradication of Helicobacter pylori in infected adults // Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr; 49(4) : 1600-3.
162. Lesbros-Pantoflickova D., Corthésy-Theulaz I., Blum A.L. Helicobacter pylori and probiotics // J Nutr. 2007 Mar; 137 (3 Suppl 2) : 812S-8S. Review.
163. Levy J. Experience with live Lactobacillus plantarum 299v: a promising adjunct in the management of recurrent Clostridium difficile infection. // Gastroenterology 1997; 112:A379 (abstr).
164. Li Z.H., Wang Z.M., Zhang L., Pan K.F., Zhang C.F., Ning T, Ke Y. Studies of the relationship of HLA polymorphisms and the infection of H. pylori in the population of Linqu in Shandong Province // Yi Chuan. 2004 Mar; 26(2) 143-6. PMID: 15662734.
165. Lin M., Yen C.L., Chen S.H. Management of lactose maldigestion by consuming milk containing lactobacilli. //Dig Dis Sci 1998;43:133-7.
166. Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y. et al. Furazolidone-containing short-termtriple the-rapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection //
167. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13, N 3. - P. 317-322.i
168. Logan R.P.H. The C urea breath test // Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnosis and basic research / Ed. by Lee A. and Megraud F. — Second printing London: Saunders Co, 1996. P. 74-83.
169. Lopes A.I., Victorino R.M., Palha A.M., Ruivo J., Fernandes A. Mucosal lymphocyte subsets and HLA-DR antigen expression in paediatric Helicobacter pylori-associated gastritis // Clin Exp Immunol. — 2006 Jul; 145(1) : P. 13-20.
170. Lu H., Wu J.Y., Kudo T., Ohno T., Graham D.Y., Yamaoka Y. Regulation of Interleukin-6 Promoter Activation in Gastric Epithelial Cells Infected with Helicobacter pylor // Mol Biol Cell. 2005 Oct; 16(10) : 4954-66.
171. Ludzynski A., Konturek S.J. The role of cholecystokinin in control of gastric electrical and motor activiti in duodenal ulcer patients befor and after eradication of Helicobacter pylori (HP) // Digestion. 1998. - V. 3. - P. 22.
172. Madsen K. I. The use ofprobiotics in gastrointestinal disease // Can. J. Gastroenterol.-2001.-V. 15. S. 12.-P. 817-22.
173. Mahé S., Marteau P., Huneau J.F., Thuilier F., Tomé-D. Intestinal nitrogen and electrolyte movements following fermented milk ingestion in human. //Br J Nutr 1994;71:169-80.
174. Majamaa H., Isolauri E., Saxelin M., Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. // J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;20:333-8.
175. Malfertheiner P., Megraud F., O 'Morain C., Hungin A.P., Jones R., Axon A. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. -V. 16, N2.-P. 167-180.
176. Malfitano A.M., Cahill R., Mitchell P., Frankel G., Dougan G., Bifulco M., Lombardi G., Lechler R.I., Bamford K.B. Helicobacter pylori has stimulatory effects on naive T cells // Helicobacter. 2006 Feb; 11(1) : P. 21-30.
177. Malin M., Suomalainen H., Saxelin M., Isolauri E. Promotion of IgA immune response in patients with Crohn's disease by oral bacteriotherapy with Lactobacillus GG: //Ann Nutr Metab 1996;40:137-45.
178. Mantzaris G.J. et al. Low prevalence of Helicobacter pylori in inflammatory bowel disease: association with sulfasalazine // Am-J- Gastroent. — 1995.- Vol. 90 (10).-P. 116-123.
179. Mao Y., Nobaeck S., Kasravi B., et al. The effects of Lactobacillus strains and oat fiber on methotrexate-induced enterocolitis in rats. // Gastroenterology 1996; 111:334-44.
180. Marshall B, Schoep T. Helicobacter pylori as a vaccine delivery system // Helicobacter. 2007 Nov; 12 Suppl 2 : 75-9. Review.
181. Marshall B.J. Experimental models in vivo for Campylobacter pylori // Gastroenterol. Clin. Biol. 1989. -V. 13, N 1. - P. 50B-52B.
182. Marshall B.J., Armstrong J.A., McGechie D.B., Glancy R.J. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter // Med. J. Aust. — 1985. — V. 142, N8.-P. 436-439.
183. Marshall B.J., McGechie D.B., Rogers P.A., Glancy R.J. Pyloric Campylobacter infection and gastroduodenal disease // Med. J. Aust. 1985. — V. 142, N8.-P. 439^444.
184. Marteau P., Flourié B., Pochart P., Chastang C., Desjeux J.F., Rambaud J.C. Effect of the microbial lactase activity in yogurt on the intestinal absorption of lactose: an in vivo study in lactase-deficient humans. // Br J Nutr 1990; 64:71-9.
185. Marteau P., Messing B., Arrigoni E., et al. Do patients with short bowel syndrome need a lactose free diet? // Nutrition 1997;13:13-6.
186. Marteau P. Inflammatory bowel disease // Endoscopy. — 2002. — V. 34. -S. l.-P. 63-68.
187. Mayer L. Oral tolerance: new approaches, new problems // Clin. Immunol. 2000. - V. 94. - P. 1-8.
188. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. // Am J Gastroenterol 1995;90:439^18.
189. Merchant J.L. VacA pores as portable portals for urea // J. Clin. Invest. 2001. - V. 108, N 6. - P. 803-804.
190. Mitra A.K., Rabbaani GH. A double-blind, controlled trial of bioflorin (Streptococcus faecium SF68) in adults with acute diarrhea due to Vibrio cholerae and enterotoxigenic Escherichia coli. // Gastroenterology 1990; 99: 1149-52.
191. Mizoguchi H., Fujioka T., Nasu M. Evidence for viability of cocoid forms of Helicobacter pylori // J. Gastroenterol. 1999. - V. 34, N 11. - P. 3206.
192. Mobley H.T. The role of Helicobacter pylori urease in the pathogenesis of gastritis and peptic ulceration // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - V. 10. - P. 57-64.
193. Mobley H.T., Cortesia M.J., Rosenthal L.E., Jones B.D. Characterization of urease from Campylobacter pylori // J. Clin. Microbiol. — 1988. -V. 26.-P. 831-836.
194. Monstein H.J., Jonasson J. Differential virulence-gene mRNA expression in coccoid forms of Helicobacter pylori // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2001.-V. 285, N2.-P. 530-536.
195. Monteiro L., Birac C., Vegraud F. Detection of HP in gastric biopsy by polymerase chain reaction // Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnoses and basic research / Ed. by A. Lee, F. Megraud. 1996. - P. 112-120.
196. Moran A.P. Patogenic properties of Helicobacter pylori // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - V. 31, N 215. - P. 22-31.
197. Morson B.C., Dawson J.M.P. Gastrointestinal Pathology. 2nd ed. -Oxford: Blackwell, 1979.
198. Myllyluoma E., Ahlroos T., Veijola L., Rautelin H., Tynkkynen S., Korpela R. Effects of anti-Helicobacter pylori treatment and probioticsupplementation on intestinal microbiota // Int J Antimicrob Agents. 2007 Jan; 29(1) : P. 66-72.
199. Newcomer A.D., Park H.S., O'Brien P.C., McGill D.B. Response of patients with irritable bowel syndrome and lactase deficiency using unfermented acidophilus milk. Am J Clin Nutr 1983;38:257-63
200. Ohlsen K., Dandekar G., Schwarz R., Dandekar T. New trends in pharmacogenomic strategies against resistance development in microbial infections // Pharmacogenomics. 2008. -Nov;9 (11) : 1711-23. Review.
201. Orrhage K., Brismar B., Nord C.E. Effects of supplements of Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal microbiota during administration of clindamycin. // Microb Ecol Health Dis 1994;7:17-25.
202. Ouwehand A. The role of the intestinal microflorafor the de velopment of the immune system in early childhood / A. Ouwehand, E. Isolauri, S. Salminen //Eur. J. Nutr.-2002.-V. 41.-S. l.-P. 132-137.
203. Park S.K., Park D.I., Choi J.S., Kang M.S., Park J.H., Kim H.J., Cho Y.K., Sohn C.I., Jeon W.K., Kim B.I. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. — 2007 Oct-Nov; 54(79) : 2032-6.
204. Petrof E. O. Probiotics inhibit nuclear factor-kB and induce heat shock proteins in colonic epithelial cells trough proteasome inhibition / E. O. Petrof, K. Kojima, M. Ropeleski // J. Gastroenterol. 2004. - V. 127. - P. 1474-1487.
205. Pierce A. The American Pharmaceutical Association Practical Guide to Natural Medicines. New York: The Stonesong Press, 1999:19.
206. Pochapin M. The effect ofprobiotics on Clostridium difficile diarrhea // Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. 95. - S. 1. - P. 11 - 13.
207. Pochapin M. Probiotics and immune response / S. Cunningham -Rundles et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. 95. - S. 1. - P. S22 - 25.
208. Pochapin M. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: metaanalysis / A. L. D'Souza, C Rajkumar, J. Cooke, C J. Bulbitt // Brit. Med. J. — 2002.-V. 8. — S. 324 (7350).-P. 1361.
209. Quiding-Járbrink M., Ahlstedt I., Lindholm C., Johansson E-L., Lonroth H. Homing commitment of lymphocytes activated in the human gastric and intestinal mucosa. Gut 2001; 49 : P. 519-525.
210. Rasko D.A., Keelan M., Wilson T.J. Lewis antigen expression by Helicobacter pylori // J. Infect. Dis. 2001. -V. 184, N 3. - P. 315-321.
211. Rauws E.A., Rpyen E.A., Langenberg W. 14C urea breath test in C.pylori gastritis // Gut. 1989. - V. 30 - P. 798-803.
212. Ren Z., Pang G., Musicka M. Coccoid forms of Helicobacter pylori can be viable//Microbios. 1999.-V. 97, N388.-P. 153-163.
213. Resta-Lenert S. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection / S. Resta-Lenert, K. E. Barren / / Gut. 2003. - V. 52. - S. 7.-P. 988-997.
214. Rolfe R.D. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host // Rev. Infect. Dis. — 1984. V. 6, N l.-P. S73-79.
215. Rosebury T. Microorganisms indigenus to man // New York: McGraw Hill.- 1962.-P. 1-8. '
216. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A. et al. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannadinoid receptors. Nat Med 2007; 13: 35-7.
217. Ruseler van Embden JGH., Schouten W.R., van Lieshout LMC. Pouchitis: result of microbial imbalance? // Gut 1994;35:658-64.
218. Saavedra J. M. Clinical applications ofprobiotic agents // Am. J. Clin. Nutr. -2001. V. 73(6).-P. 1147S — 1151S.
219. Saaverda J. Probiotics and infectious diarrhea // Am. J. Gastroenterol. -2000.-V. 95.-S. l.-P. 16-18.
220. Salminen E., Elomaa I., Minkkinen J., Vapaatalo H., Salminen S. Preservation of intestinal integrity during radiotherapy using live Lactobacillus acidophilus cultures. // Clin Radiol 1988;39:4357.
221. Sartor R.B. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. // Gastroenterol Clin North Am 1995;24:475-507.
222. Savage D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract // Annu. Rev. Microbiol. 1977. - N 31. - P. 107-133.
223. Schauer D.B., Ghori N., Falkow S. Isolation and characterization of «Flexispira rappini» from laboratory mice // J. Clin. Microbiol. 1993. - V. 31, N 10.-P. 2709-2714.
224. Shalev E., Battino S., Weiner E., et al. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus compared with pasteurized yogurt as prophylaxis for recurrent candidal vaginitis and bacterial vaginosis. Arch Fam Med 1996;5:593-6.
225. Shornikova A.V., Isolauri E., Burkanova L., Lukovnikova S., Vesikari T. A trial in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for treatment of acute diarrhoea. // Acta Paediatr 1997;86:460-5.
226. Siitonen S., Vapaatalo H., Salminen S., et al. Effect of Lactobacillus GG yoghurt in prevention of antibiotic associated diarrhoea. Ann Med 1990;22:57-9.
227. Simenhoff M.L., Dunn S.R., Zollner G.P., et al. Biomodulation of the toxic and nutritional effects of small bowel bacterial overgrowth in end-stage kidney disease using freeze-dried Lactobacillus acidophilus. // Miner Electrolyte Metab 1996;22:92-6.
228. Surawicz C.M., Elmer G.W., Speelman P., et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. // Gastroenterology 1989;96:981-8.
229. Tankanow R.M., Ross M.B., Ertel I.J., et al. A double-blind, placebo controlled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillin-induced diarrhea. // Ann Pharmacother 1990;24:382-4.
230. Tankanow R.M. The bacterial flora in inflammatory bowel disease: current insights in pathogenesis and the influence of antibiotics and pro-hiotics / R. K. Linskens et al. // Scand. J. Gastroentercl. 2001. - V. 234. - P. 29^10.
231. Tankanow R.M. The bacterial' flora in inflammatory bowel disease / R. K. Linskens et al. // Scand. J. Gastroentercl. 2002. - V. 238. - P. 12-20.
232. Thornton G., O'Sullivan M., O'Sullivan D. et al. Human intestinal probiotic bacteria production of antimicrobial factors // Ir. J; Med. Sci. - 1993. — Vol. 162, N9.-P. 366.
233. Tojo M., Oikawa T., Morikawa Y., et al. The effects of Bifidobacterium breve administration on Campylobacter enteritis. // Acta Paediatr Jpn 1987;29:160-7.
234. Vanderhoof J.A., Young R.J., Murray N., Kaufman S.S. Treatmentistrategies for small bowel bacterial overgrowth in short bowel syndrome. // J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27:155-60.
235. Wollowski I., Rechkemmer G, Pool-Zobel BL. Protective role of probiotics and prebiotics in colon cancer. // Am J Clin Nutr 2001; 73:451S-5S.
236. Xavier R. J. How to get along friendly microbes in a hostile world / R. J. Xavier, O. K. Podolski // Science. 2000. - V. 289. - P. 1483 - 1484.