Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности

На правах рукописи

ФАДЕЕВА Нина Александровна

Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности.

14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15ЯКВ Г015

Москва-2015 г.

005557671

005557671

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента Здравоохранения города Москвы»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Ручкина Ирина Николаевна

Официальные оппоненты:

Лоранская Ирина Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ардатская Мария Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии и гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Ведущее учреждение - ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «1с!?.у>. 2015 года в . часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.040.10 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан «¿^^^^Г^^^^ЗОН года.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Лактазная недостаточность (J1H) - это патология тонкой кишки, для которой характерно развитие синдрома мальдигестии, связанного с отсутствием или недостаточной активностью фермента лактазы (Бельмер C.B., 2011). По этиологии J1H делят на первичную или вторичную. Первичная лактазная недостаточность (ПЛН) связана с генетически обусловленным дефицитом фермента лактазы. Вторичная ЛН (ВЛН) обусловлена снижением активности лактазы в слизистой оболочке тонкой кишки за счет повреждения энтероцита и наблюдается при целиакии, обширных резекциях тонкой кишки, паразитарных заболеваниях, после перенесенных кишечных инфекций бактериальной этиологии (Халиуллина C.B., 2010). На протяжении многих лет считалось, что ВЛН, развивающаяся у взрослых, является естественным состоянием, связанным с инволютивным угасанием активности фермента лактазы и не требует специального лечения. Среди взрослых ВЛН встречается в 30-40% случаев (Парфенов А.И., 2009). В пожилом и старческом возрасте ВЛН является проявлением возрастной мальдигестии, а частота ее достигает 70%. Лечение ВЛН ограничивалось назначением безлактозной диеты и, в редких случаях, назначением фермента лактазы.

В последние годы во всем мире уделяют большое внимание симбионтной микрофлоре и синдрому избыточного бактериального роста (СИБР) в просвете тонкой кишки (Чернин В.В., Парфенов А.И., Бондаренко В.М., 2013). Проводятся многочисленные работы по изучению ассоциации СИБР с хроническими заболеваниями органов пищеварения (Маев И.В., 2008, Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., 2012). Актуальность данной работы заключается в том, что в литературе отсутствуют данные о значении микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН у взрослого населения. А также нет четко сформулированного алгоритма диагностики вторичной лактазной недостаточности и единого мнения о способах лечения ВЛН у взрослых. Отсутствие сведении о частоте СИБР у больных ВЛН придают дополнительную актуальность проблеме.

Цель исследования

Выявить частоту вторичной лактазной недостаточности у больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника, определить роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности и разработать методы ее лечения.

Задачи исследования

1. Выявить частоту вторичной лактазной недостаточности среди больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника;

2. Определить особенности клинических проявлений в зависимости от степени выраженности вторичной лактазной недостаточности;

3. Выявить изменения электромоторной активности тощей кишки и толстой кишки у больных вторичной лактазной недостаточностью;

4. Определить изменения микрофлоры тонкой кишки с помощью дыхательного водородного теста у больных вторичной лактазной недостаточностью;

5. Оценить влияние пробиотической терапии на клинические проявления вторичной лактазной недостаточности у взрослых.

Научная новизна

Впервые выявлены клинические особенности вторичной лактазной недостаточности, в зависимости от степени выраженности дефицита лактазы.

Впервые установлена частота синдрома избыточного бактериального роста у больных вторичной лактазной недостаточностью.

Впервые установлено значение микрофлоры тонкой кишки в патогенезе вторичной лактазной недостаточности.

Впервые обоснована необходимость включения в терапию вторичной лактазной недостаточности пробиотиков.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм диагностики вторичной лактазной недостаточности у больных ПСРК, позволяющий своевременно выявить латентное течение вторичной лактазной недостаточности.

Для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке показано проведение дыхательного водородного теста всем больным вторичной лактазной недостаточностью.

Комплексная терапия вторичной лактазной недостаточности, ассоциированной с избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки, должна включать в себя назначение комбинированного пробиотика курсом не менее 2-х недель.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести у 80,7% больных явился метеоризм в сочетании с дискомфортом в животе; при ВЛН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея (85,7%) в сочетании с постоянным метеоризмом (90,5%).

2. При ВЛН средней степени тяжести обнаружена выраженная гипокинезия тощей кишки, проявляющаяся снижением частоты медленных волн электромоторной активности (ЭМА) до 17,1±1,3 кол/мин, р<0,05 (N=20,0*1,2) и снижением амплитуды до 0,07±0,01 мВ, р<0,05 (Ы=0,18±0,2). При ВЛН тяжелой степени зарегистрированы более выраженные нарушения моторно-эвакуаторной функции тощей кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 24,1±1,7 кол/мин (N=20,0*1,2), амплитуда 0,025±0,005 мВ (N=0,18*0,2 мВ), р<0,05) и нисходящего отдела ободочной кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 7,7±0,8 кол/мин при N=5,5*0,5, амплитуда - 0,13±0,02 мВ при N=0,18*0,2 мВ, р<0,05).

3. У всех больных (100%) ВЛН сопровождалась избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки. Установлена корреляционная связь между степенью ВЛН и выраженностью СИБР в просвете тонкой кишки: при ВЛН средней степени концентрация водорода в выдыхаемом воздухе составила 72,4±25,1 ррт, а при ВЛН

тяжелой степени показатели дыхательного водородного теста достигали более высоких значений (99,3±26,9 ppm) (N <20 ррт).

4. В развитии BJIH ведущую роль играет нарушение внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки. Доказано, что комбинированный пробиотик, состоящий из Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, может быть рекомендован для коррекции ВЛН, развивающейся вследствие нарушения микробиоты тонкой кишки.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в практической деятельности отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗ г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены в форме докладов, в том числе на международных конференциях: на заседании Европейского общества гастроэнтерологов «European Bridging Meeting in Gastroenterology» (Берлин, 2011); на XII съезде НОГР (Москва, 2012), на Американской Гастроэнтерологической Неделе (Сан-Диего, май 2012), на Европейской Объединенной Гастроэнтерологической Неделе (Амстердам, октябрь 2012), на международном Славяно-Балтийском форуме в 2012г., 2013г. и в 2014г., на XIX и XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2012г. и в 2013г.

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников ГБУЗ МКНЦ ДЗМ 24 декабря 2013 года.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста (программа - Microsoft Word 2003, шрифт Times New Roman, размер шрифта - 14, интервал - полуторный) включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные результаты с их обсуждением, клинические примеры, заключение, выводы,

практические рекомендации, указатель литературы, представленный 206 источниками, из них 57 отечественных и 149 зарубежных.

Текст диссертации иллюстрирован 16 таблицами, 41 рисунком.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных изданиях, в том числе в 2 журналах, рекомендованных ВАК.

Получен патент на изобретение № 2477633 от 20 марта 2013 года.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности - 14.01.28 Гастроэнтерология; формуле специальности: области медицинской науки, занимающейся изучением заболеваний органов пищеварительной системы, а также пункту 3, 4, 7, 8, 10 и 14 области исследований.

Личный вклад автора

Автором лично были обследованы все пациенты, вошедшие в работу. В ходе подготовки к выполнению диссертационной работы Фадеева H.A. ассистировала в проведении эндоскопических исследований, лично участвовала в получении и подготовке биоптатов слизистой оболочки ДПК, проводила самостоятельно цветовой лактазный экспресс-тест. Диссертант лично проводила анкетирование пациентов, дыхательный водородный тест, тестирование по шкале GCI для оценки качества жизни больных. Статистическая обработка полученных результатов была самостоятельно проведена Фадеевой H.A.

Материалы и методы исследования

Материалом настоящего исследования послужили результаты всестороннего обследования, лечения и наблюдения в динамике 386 больных с диагнозом ПСРК, находившихся в отделении патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии за период с 2009г.-2012г. включительно.

Диагноз ПСРК соответствовал Римским критериям III, отсутствовали симптомы «тревоги».

Больные включались в исследование в соответствии с критериями включения/исключения.

Критерии включения:

• больные с диагнозом ПСРК, соответствующим Римским критериям III без симптомов «тревоги»;

• ухудшение общего самочувствия после включения в рацион молочных продуктов;

• изменение эубиоза фекальной микрофлоры кишечника;

• отсутствие положительного эффекта после проведения патогенетической терапии ПСРК;

• информированное согласие больного на обследование и лечение.

Критерии исключения:

• генетически обусловленная, врожденная лактазная недостаточность;

• тяжелые соматические заболевания;

• психические заболевания;

• положительный тест на беременность;

• злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков;

• онкологическая патология в анамнезе;

• прием антибиотиков и антибактериальных препаратов менее чем за 30 дней до исследования;

• прием пре- или пробиотиков менее чем за 30 дней до исследования.

Диагностика BJ1H осуществлялась поэтапно.

Первым этапом диагностики являлся опрос больного по специально разработанной анкете, в которую входили вопросы о переносимости молочных и кисломолочных продуктов. Далее всем больным с подозрением на BJIH проводилось тестирование для выявления клинических симптомов ВЛН, оцениваемых в баллах от 0 до 3 (см. табл.№1).

Таблица №1

Оценка клинических симптомов лактазной недостаточности в баллах.

Баллы Симптомы

Метеоризм и дискомфорт в животе Частота стула

0 баллов Нет Запор до 3-х дней

1 балл Симптомы присутствуют 1 раз в неделю или реже Стул 1 раз в сутки, оформленный

2 балла Ежедневно возникают и требуют медикаментозной коррекции Стул 2-3 раза в сутки, кашицеобразный

3 балла Постоянно беспокоят и не полностью купируются медикаментозной терапией Стул > 4 раз в сутки, жидкий/кашицеобразный

На втором этапе проводилось исследование активности лактазы в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки, полученной из залуковичного отдела ДПК при ЭГДС с помощью экспресс-теста фирмы «Biohit».

Уровень бактериального роста в просвете тонкой кишки оценивали по концентрации водорода в выдыхаемом воздухе с помощью газового анализатора «Из MICRO». Уровень водорода, превышавший 20 ppm (part per million), являлся диагностическим тестом избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Больным с ВЛН проводилось исследование электромоторной активности (ЭМА) тощей и нисходящего отдела толстой кишки, измеряя амплитуду (мВ) и частоту (колебания в минуту) волновой активности.

Оценка качества жизни больного проводилась с помощью шкалы GCI (Global Clinical Impact) - шкала общего клинического впечатления. Все больные оценивали свое состояние до начала лечения и на 15-й ± 2 день после завершения курса терапии по шкале GCI.

Все исследования проводились дважды: до и после лечения.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи пакета статистических программ (^а^Иса 6.0» и «Вю51аЬ>. Рассчитывались средние значения, стандартное отклонение и доли для количественных признаков, а также стандартная ошибка доли для качественных признаков. Оценку статистической значимости показателей и различий оцениваемых выборок производили по критерию Стьюдента при уровне значимости его р<0,05. Для оценки достоверности разницы значений в малых выборках применяли критерий Манна-Уитни. Достоверность разницы непараметрических показателей определяли по критерию %2 или критерию Фишера в зависимости от численности сравниваемых групп, корреляционный анализ проводили по методу Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате анкетирования 386 пациентов с ПСРК вторичная лактазная недостаточность заподозрена у 189 больных (49%).

При исследовании биоптатов слизистой оболочки ДПК у 141 больного (36,5%) выявлена лактазная недостаточность. У остальных 245 больных (63,5%) был подтвержден диагноз ПСРК с измененным профилем личности.

10,9%

■ ПСРК

В Гиполяктя1ия срслней степени тяжести □ Гиполяктмня тяжелой степени

Рис. 1. Частота больных ВЛН среди больных ПСРК по данным цветового лактазного экспресс-теста в биоптатах ДПК.

Как следует из рис.1, средняя степень тяжести ВЛН установлена у 99 больных (25,6%), тяжелая - у 42 (10,9%).

По тендерному признаку среди больных ВЛН преобладали женщины - 112 (79,4%) (мужчин было 29 человек (20,6%)). Средний возраст больных ВЛН составил 33,9±9,09 лет, длительность анамнеза заболевания, в среднем, достигала 2,6±1,4 лет.

При анализе клинических проявлений ВЛН, оказалось, что ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести у 80,7% больных явился упорный метеоризм в сочетании с дискомфортом в животе. Стул у большинства больных (73,7%) оставался 1 раз в сутки, оформленный.

При ВЛН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея (стул более 4 р/сугки) - у 36 больных (85,7%), и выраженный метеоризм (90,5%) в сочетании с постоянным дискомфортом в животе в течение дня, а также отмечалось снижение массы тела на 1-2 кг за последние полгода у 32 больных (76,2%) (см. рис. 2).

ВЛН средней степени тяжести ВЛН тяжелой степени

80% 60% 40% 20% 0%

■ Мегеорнтм И Диирея (стул >4р/суттеи) □Днскомфорт/болм в животе

Рис. 2. Клинические проявления ВЛН в зависимости от степени тяжести.

С целью изучения роли микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН взрослых больным проводился дыхательный водородный тест.

У всех больных ВЛН (100%) выявлен избыточный бактериальный рост в просвете тонкой кишки. При ВЛН средней степени тяжести среднее значение СИБР составило 72,4±25,1 ррт, при норме не более 20 ррт, тогда как при ВЛН тяжелой степени показатели СИБР достигали более высоких значений - 99,3±26,9 ррт. Оказалось, что степень выраженности лактазной недостаточности зависит от выраженности СИБР в просвете тонкой кишки.

Для установления зависимости степени выраженности СИБР в тонкой кишке и степени дефицита лактазы в биоптатах тонкой кишки проведена статистическая обработка результатов путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена с целью статистически достоверного изучения связи между различными явлениями. Определялась фактическая степень параллелизма между двумя количественными рядами изучаемых признаков и дается оценка тесноты установленной связи с помощью количественно выраженного коэффициента.

В нашей работе определялась корреляционная связь между степенью дефицита лактазы у больных ВЛН и выраженностью СИБР в просвете тонкой кишки.

Согласно полученным результатам установлена обратная корреляционная связь между степенью дефицита лактазы у больных ВЛН и выраженностью СИБР в просвете тонкой кишки, т.е. чем выше концентрация водорода в выдыхаемом воздухе, тем меньше активность фермента лактазы в биоптатах тонкой кишки (г = -0,49, р<0,001) (см. рис.3).

Scatterplot: Показатель ДТ vs. Степень лактазной недостаточности (Casewise MD deletion) Степень лактазной недостаточности = 2,4598 - ,0071 * Показатель ДТ Correlation: г = -,4935

Показатель ДТ | 95% confidence |

Рис. 3. Корреляционная связь между степенью выраженности СИБР и активностью ферменты лактазы у больных ВЛН.

Таким образом, высокую частоту ВЛН, ассоциированную с СИБР в просвете тонкой кишки, среди больных ПСРК можно объяснить ростом условно-патогенной микрофлоры в просвете тонкой кишки.

При изучении электромоторной активности (ЭМА) тонкой и толстой кишки у больных ВЛН выявлены статистически достоверные изменения моторики тощей кишки и нисходящего отдела толстой кишки в зависимости от степени тяжести лактазной недостаточности. Оказалось, что развитие ВЛН средней степени тяжести сопровождалось гипомоторной дискинезией тощей кишки, проявляющейся снижением частоты медленных волн ЭМА до 17,1 ±1,3 кол/мин, р<0,05 (Ы=20,0±1,2), и снижением амплитуды 0,025±0,005 мВ ^=0,18±0,2 мВ), ЭМА нисходящего отдела толстой кишки оставалась в норме.

Тяжелая степень ВЛН сопровождалась повышением моторной функции тощей кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 24,1±1,7 кол/мин (Ы=20,0±1,2), амплитуда - 0,13±0,02 мВ (1М=0,18±0,2 мВ» и нисходящего отдела толстой кишки (частота медленных волн ЭМА - 7,7±0,8 кол/мин при норме 5,5±0,5; амплитуда -0,1 ±0,02 мВ при норме 0,18±0,2 мВ, р<0,05).

Полученные данные позволили разработать алгоритм диагностики латентных форм вторичной лактазной недостаточности, а также определили необходимость проведения дыхательного водородного теста для выявления синдрома избыточного бактериального роста (см. рис. 4).

Алгоритм диагностики лактазиой недостаточности у больных ПСРК

Рис. 4. Алгоритм диагностики лактазной недостаточности у больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника.

Как следует из приведенного алгоритма, всем больным ПСРК, в клинической картине которых преобладает упорный метеоризм и диарея, при отсутствии эффекта от патогенетической терапии, показано проводить исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки для исключения заболеваний тонкой кишки и раннего выявления скрытого дефицита ферменты лактазы с одновременным определением наличия синдрома избыточного бактериального роста в просвете тонкой кишки. Раннее выявление лактазной недостаточности, ассоциированной с СИБР, позволит врачам адекватно назначить терапию и добиться положительной динамики течения заболевания.

В нашей работе в соответствии с поставленными задачами проводилось исследование эффективности включения в терапию комбинированного пробиотика, в состав которого входили Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, в дозе по 1к.*3р/д в течение 14 дней, для лечения больных ВЛН, ассоциированной с СИБР в тонкой кишке.

Для объективного подтверждения влияния микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН проведено двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное

исследование в параллельных группах у больных с ВЛН средней степени тяжести. Все больные, участвовавшие в данном исследовании, подписывали информированное согласие на участие в исследовании, после чего были рандомизированы в группы исследования методом случайной выборки. Отобрано 60 больных ВЛН средней степени тяжести, которые случайным образом были разделены на две группы.

1 группа включала 41 больной, которые получали базисную терапию (панкреатин 15 тыс. ЕД по 1т*3р/д, дротаверин по 40 мг *3р/д) и комбинированный пробиотик (БифиформйРспткап), в состав которого входили Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107 по 1к.*3р/д в течение 14 дней. Больные 2 группы (19 человек) получали базисную терапию в сочетании с плацебо.

После 14-дневного курса лечения у большинства больных ВЛН средней степенью тяжести (70,7%), получавших комбинированный пробиотик, статистически достоверно отмечался положительный эффект. Он проявлялся в виде регресса клинических симптомов ВЛН. Выраженность метеоризма в баллах уменьшилась с 2,14±0,29 до 0,72±0,39 (р<0,01), дискомфорта в животе - с 1,48±0,85 до 0,14±0,24 (р<0,01), частоты стула оставалась 1 раз в сутки (1,34±0,59 до 0,97±0,07, р<0,01).

У большинства больных (70,7%), получавших пробиотик, статистически достоверно снизилось содержание водорода в выдыхаемом воздухе (ррт) до нормальных значений: с 86,9±40,9 ррт до 17,4±6,6 ррт, р<0,01, что свидетельствовало об отсутствии СИБР. По результатам цветового лактазного экспресс-теста в биоптатах ДПК зарегистрировано восстановление активности фермента лактазы и отмечено улучшение качества жизни согласно шкале GCI с 2,93±0,13 баллов до 5,93±0,12 баллов после лечения, р<0,05.

У 24,4% больных ВЛН средней степени тяжести, получавших комбинированный пробиотик, зарегистрирован незначительный регресс клинических симптомов ВЛН: выраженность метеоризма в баллах уменьшилась с 2,5±0,5 до 2,1±0,18 (р>0,05), дискомфорта в животе - с 1,7±0,96 до 1,2±0,64 (р>0,05), стул сохранялся 1раз в сутки (до лечения - 1,6±0,6, после лечения - 1,2±0,32, р>0,05); показатели дыхательного водородного теста снизились незначительно: с 82,9±36,1 ррт до 38,3±1б,4 ррт, р<0,05.

В биоптатах ДПК сохранялись признаки гиполактазии средней степени тяжести. Отмечалось незначительное улучшение качества жизни по шкале GCI (2,4±0,72 баллов до лечения, 4,4±0,72 баллов после лечения, р<0,05).

У остальных 4,9% больных, в терапию которых включался комбинированный пробиотик, сохранялись клинические симптомы BJ1H средней степени тяжести, признаки СИБР в просвете тонкой кишки, что проявлялось высокими показателями водорода выдыхаемом воздухе (104,5±3,5 ррт до лечения; 103±4 ррт после лечения), в биоптатах тонкой кишки сохранялись признаки гиполактазии и отсутствовало улучшение качества жизни больных после лечения: состояние больных оставалось средней степени тяжести (2 балла) по шкале GCI.

У большинства больных (68,4%), получавших плацебо, не наступило статистически достоверного уменьшения клинических симптомов, не зарегистрировано снижение показателей содержания водорода в выдыхаемом воздухе (уровень его до лечения составлял 85,05±38,1 pprn, а после лечения - 45,3±28,5 ppm (р=0,06)), а в биоптатах тонкой кишки сохранялась гиполактазия средней степени тяжести по результатам лактазного теста (р=0,05), качество жизни больных оставалось сниженным.

У 19 больных, получавших плацебо в комбинации с базисной терапией положительная динамика наблюдалась только у 6 (31,6%), которая проявлялась уменьшением интенсивности клинических симптомов: выраженность метеоризма в баллах уменьшилась с 2,3±0,3 до 1,5±0,5 (р<0,05), дискомфорта в животе - с 2,2±0,3 до 0,8±0,3 (р<0,05), частоты стула - с 2,5±0,5 до 1,2±0,3 (р<0,05) и улучшением общего состояния по шкале GCI (2,33±0,67 балла до лечения и 5,17±0,67 баллов после лечения, р<0,05), что можно объяснить эффектом плацебо. Сохранялся СИБР в просвете тонкой кишки (82,23±32,1 ррт до лечения, после лечения - 65,3±25,3 ррт, р>0,05) и оставались признаки лактазной недостаточности средней степени тяжести в биоптатах ДПК.

После окончания двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования всем больным, получавшим плацебо, в дальнейшем проводилась терапия комбинированным пробиотиком.

Остальные 39 больных BJ1H средней степени тяжести, которые не участвовали в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, открыто получали комбинированный пробиотик, состоящий из Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107 по 1к.*3р/д в течение 14 дней и базисную терапию.

В результате открытого контролируемого исследования у большинства больных (82,1%) ВЛН средней степени тяжести после 14-дневного курса лечения статистически достоверно отмечен положительный эффект, который проявлялся в виде регресса клинических симптомов ВЛН. Статистически достоверно снизилось до нормальных значений содержание водорода в выдыхаемом воздухе с 58,3±29,1 ррт до 16,4±13,2 ррт, р<0,05, восстановилась активность фермента лактазы, нормализовались частотно-амплитудные показатели ЭМА тощей кишки, а также зарегистрировано улучшение качества жизни больных согласно шкале GCI (2,69±0,53 баллов до лечения; 5,53±0,64 баллов после лечения, р<0,05).

У остальных 17,9% больных ВЛН средней степени тяжести, вошедших в открытое контролируемое исследование, состояние сохранялось без изменений: сохранялись клинические симптомы ВЛН, выраженность СИБР в тонкой кишке снизить не удалось (до лечения - 62,7±23,4 ррт; после лечения - 53,7±10,1 ррт, р>0,05), в биоптатах тонкой кишки регистрировался дефицит фермента лактазы, сохранялась гипомоторная дискинезия тощей кишки по данным электромиографии, улучшения качества жизни больных по шкале GCI не зарегистрировано (2,57±0,49 баллов до лечения; 3,57±0,49 баллов после лечения, р>0,05).

Таким образом, при проведении открытого контролируемого исследования включение в схему лечения больных ВЛН средней степени тяжести комбинированного пробиотика в дозе 3 капсулы в сутки в течение 14 дней у большинства больных (82,1%) привело к регрессии клинических симптомов ВЛН, подавлению избыточного бактериального роста в просвете тонкой кишки, нормализации лактазного теста, восстановлению электромоторной активности тощей кишки, а также улучшению качества жизни больных по шкале GCI.

В результате открытого контролируемого исследования у большинства больных (73,8%) гиполактазией тяжелой степени после 14-дневного курса, комбинированного пробиотика не отмечалось положительной динамики. Не удалось зарегистрировать статистически достоверного уменьшения клинических симптомов: продолжали беспокоить метеоризм (до лечения - 2,97±0,06; после лечения -2,94±0,12, р>0,05); дискомфорт в животе не купирован (до лечения - 2,87±0,23; после лечения - 2,87±0,23, р>0,05); снижение частоты стула не отмечалось (до лечения - 2,93±0,12; после лечения -2,93±0,12, р>0,05). У этих больных (73,8%) не зарегистрировано статистически значимого снижения показателя содержания водорода в выдыхаемом воздухе (98,5±11,3 ррт до лечения; 76,8±12,5 ррт после лечения, р>0,05), сохранялся дефицит фермента лактазы по результатам лактазного теста (р>0,05). Отмечались изменения моторной функции кишечника по гипермоторному типу. Выявлялась гипермоторная дискинезия тощей кишки (частота медленных волн ЭМА тощей кишки до лечения - 24,1 ± 1,7 колебаний в минуту(Ы=20,0±1,2) и после лечения - 24,8±1,8 кол/мин, р>0,05; амплитуда до лечения - 0,13±0,02 мВ (N=0,18±0,2 мВ), после лечения - 0,13±0,02 мВ, р>0,05).

У 73,8% больных ВЛН тяжелой степени после проведенной 14-дневной терапии комбинированным пробиотиком сохранялась гипермоторная дискинезия нисходящего отдела толстой кишки: частота медленных волн составляла до лечения - 7,8±0,8 кол/мин, после лечения - 7,9±0,7, при N=5,5±0,5, р>0,05, амплитуда до лечения -0,1 ±0,02 мВ; после лечения - 0,1±0,02 мВ, р>0,05, при N=0,18±0,2 мВ.

У большинства больных (73,8%) ВЛН тяжелой степени после 14-дневной терапии комбинированным пробиотиком не отмечено улучшения качества жизни согласно шкале GCI (2,91 ±0,17 баллов до лечения; 3,91 ±0,17 баллов после лечения, р>0,05)

У 26,2% больных ВЛН тяжелой степени после проведенной 14-дневной терапии комбинированным пробиотиком отмечался незначительный регресс клинических симптомов (метеоризм до лечения - 2,64±0,53, после лечения -1,45±0,69, р<0,05; дискомфорт в животе до лечения - 2,91±0,17; после лечения - 1,64±0,46, р<0,05; частота стула до лечения - 2,64±0,46, после лечения - 1,64±0,46, р<0,05), незначительно уменьшалась степень выраженности СИБР (до лечения - 101,6±27,6 ррт, после лечения - 80,8±13,2, р<0,05), сохранялись гипермоторная дискинезия тощей и нисходящего

отдела толстой кишки, признаки гиполактазии тяжелой степени в биоптатах тонкой кишки, но при этом незначительно улучшалось состояние больных согласно шкале ОС1 (2,9±0,18 баллов до лечения; 4,9±0,18 баллов после лечения, р<0,05).

Таким образом, незначительный положительный эффект у 26,2% больных гиполактазией тяжелой степени, ассоциированной с СИБР, от проведенной терапии комбинированным пробиотиком явился основанием для назначения более длительного лечения, направленного на коррекцию эубиоза кишечника с дополнительным включением в терапию кишечных антисептиков и назначение пробиотиков сроком до 1,5 месяцев.

В результате проведения двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования у 70,7% больных ВЛН средней степени тяжести после 14-дневного курса комбинированного пробиотика регрессировали клинические проявления лактазной недостаточности, нормализовались показатели лактазного теста и исчезли признаки СИБР в просвете тонкой кишки, улучшилось качество жизни больных согласно шкале СС1.

Незначительный положительный эффект у 24,4% больных ВЛН средней степенью тяжести связан с сохраняющимся СИБР в просвете тонкой кишки. Данная группа больных нуждается в более длительной коррекции эубиоза кишечника.

У 4,9% больных ВЛН средней степени тяжести эффекта от назначения комбинированного пробиотика не достигнуто, что связано, скорее всего, с развитием истинного угасания активности фермента лактазы. Данным больным назначались строгая безлактозная диета, для коррекции гиполактазии рекомендовалась заместительная терапия ферментом лактазой.

У 68,4% больных ВЛН средней степени тяжести, получавших плацебо, не удалось достигнуть положительной динамики в течение лактазной недостаточности. Сохранялись признаки гиполактазии, СИБР в просвете тонкой кишки и качество жизни больных оставалось прежним согласно шкале ОС1 (2,77±0,39 балла до лечения; 3,77±0,39 баллов после лечения, р>0,05).

У 73,8% больных ВЛН тяжелой степени включение в схему лечения комбинированного пробиотика не привело к регрессии клинических симптомов ВЛН, подавлению избыточного бактериального роста в просвете тонкой кишки, нормализации лактазного теста, нормализации ЭМА тощей и нисходящего отдела толстой кишки и изменению качества жизни больных согласно шкале GCI.

Отсутствие эффекта от назначения комбинированного пробиотика у 73,8% больных гиполактазией тяжелой степени связано с необратимым угнетением активности фермента лактазы. Данным больным впоследствии назначалась безлактозная диета в сочетании с заместительной терапией ферментом лактазой.

Анализируя полученные результаты можно сделать заключение, что у больных ВЛН средней степени тяжести, ассоциированной с СИБР в просвете тонкой кишки, необходимо включать в комплексную терапию комбинированный пробиотик курсом не менее 2-х недель, что приводит к восстановлению эубиоза в тонкой кишке, нормализации метаболизма лактозы и купированию клинических проявлений лактазной недостаточности. У больных ВЛН тяжелой степени также показано назначение пробиотической терапии, однако курс лечения должен быть продлен до 1,5 месяцев с предварительным назначением кишечных антисептиков.

В нашей работе установлена ведущая роль микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН. Выраженный положительный эффект у больных ВЛН, ассоциированной с СИБР, достигнут от назначения курса, комбинированного пробиотика и связан с подавлением роста условно-патогенной микрофлоры в просвете тонкой кишки и восстановлением метаболизма лактозы. Получены новые данные, подтверждающие большую роль симбионтного пищеварения в процессах гидролиза молочного сахара в тонкой кишке.

Все выше изложенное позволило сделать выводы, которые представлены ниже.

ВЫВОДЫ

1. У 36,5% больных с ПСРК (N=386) выявлена вторичная лактазная недостаточность. Ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести 80,7% больных явился упорный метеоризм в сочетании с дискомфортом в

животе; при ВИН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея (85,7%) в сочетании с постоянным метеоризмом и дискомфортом в животе (90,5%).

2. У всех больных BJIH средней степени тяжести выявлена гипомоторная дискинезия тощей кишки, проявляющаяся снижением частоты медленных волн ЭМА до 17,1±1,3 кол/мин, р<0,05 (N=20,0±l,2) и снижением амплитуды до 0,07±0,01 мВ, р<0,05 (N=0,18±0,2). При ВЛН тяжелой степени зарегистрированы более выраженные нарушения моторно-эвакуаторной функции тощей кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 24,1±1,7 кол/мин (N=20,0±l,2), амплитуда 0,025±0,005 мВ (N=0,18±0,2 мВ), р<0,05) и нисходящего отдела ободочной кишки (частота медленных волн ЭМА составляла 7,7±0,8 кол/мин при N=5,5±0,5, амплитуда - 0,13±0,02 мВ (N=0,18±0,2 мВ), р<0,05), что соответствовало гипермоторной дискинезии тонкой и толстой кишки.

3. У всех больных (100%) ВЛН сопровождалась избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки. При ВЛН средней степени концентрация водорода в выдыхаемом воздухе составила 72,4±25,1 ррт, а при ВЛН тяжелой степени показатели дыхательного водородного теста достигали более высоких значений (99,3±26,9 ррт) (N <20 ррт). Установлена корреляционная связь между выраженностью СИБР в просвете тонкой кишки и степенью ВЛН (г=-0,49, р<0,001).

4. В результате 14-дневного приема, комбинированного пробиотика у 70,7% больных ВЛН средней степени тяжести достигнуто восстановление эубиоза в тонкой кишке, что привело к нормализации метаболизма лактозы и купированию клинических проявлений ВЛН. У большинства больных ВЛН тяжелой степени (73,8%) положительной динамики в течение лечения не отмечалось, что связано с сохраняющимся СИБР в тонкой кишке.

5. Больным ВЛН, ассоциированной с СИБР в просвете тонкой кишки, необходимо включать в комплексную терапию комбинированный пробиотик, состоящий из Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, курсом не менее 2-x недель, что приводит к восстановлению эубиоза в тонкой кишке, нормализации метаболизма лактозы и купированию клинических проявлений лактазной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики скрытых форм лактазной недостаточности у больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника рекомендовано проведение экспресс-теста для определения дефицита фермента лактазы (по цветной шкапе тест-системы) в биоптатах из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки.

2. При выявлении лактазной недостаточности рекомендовано провести дыхательный водородный тест для выявления синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в просвете тонкой кишки.

3. При выявлении вторичной лактазной недостаточности (BJIH), ассоциированной с СИБР, показано включение в терапию многокомпонентного пробиотика, в состав которого входят Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, курсом не менее 2-х недель.

4. После проведения терапии больным BJIH, ассоциированной с избыточным бактериальным ростом в просвете тонкой кишки, показано повторное проведение дыхательного водородного теста для оценки эффективности терапии и определения длительности курса пробиотической терапии.

5. Разработан алгоритм диагностики, позволяющий своевременно выявить скрыто протекающую BJIH, и назначить адекватную терапию.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Парфенов А.И., Полева Н.И., Лычкова А.Э., Ручкина И.Н., Фадеева Н.А. Моторная активность толстой кишки при лактазной недостаточности // Съезд научного общества гастроэнтерологов России. - 2011. - NXI съезд. - С. 144 - 145.

2. Фадеева Н.А., Ручкина И.Н., Щербаков П.Л., Парфенов А.И. Лактазная недостаточность у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника и роль микрофлоры кишечника в ее развитии // Материалы XII съезда НОГР, 1-2 марта 2012г., Москва.-С. 101

3. Лазебник Л.Б., Щербаков ПЛ., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Фадеева Н.А. Лактазная недостаточность у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника и роль микрофлоры кишечника в ее развитии (результаты

рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования) // Материалы международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург-Гастро-2012». - №2-3. - С. М49.

4. Щербаков П.Л., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Фадеева Н.А., Губина А.В., Мелик-Агаджанян Н.Б., Полева Н.И., Хомерики С.Г., Чикунова Б.З. Лактазная недостаточность у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника и роль микрофлоры кишечника в ее развитии (Результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2012. - №5. - С. 91-98.

5. Lazebnik L., Shcherbakov P., Parfenov A., Ruchkina I., Fadeeva N., Poleva N., Gubina A., Lychkova A. Double-blind controlled randomized trial of probiotic efficiency for the correction of lactase deficiency in patients with postinfectious IBS // . Small Intestinal II. -2012. - № 61 (Suppl. 3): Abstracts of 20th United European Gastroenterology Week, October 20-24,2012, Amsterdam. - P. A331.

6. Ручкина И.Н., Фадеева H.A., Парфенов А.И., Щербаков П.Л., Губина А.В., Полева Н.И., Хомерики С.Г. Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности и возможности ее лечения // Терапевтический архив. - 2013. - №2. -С. 21-26.

7. Фадеева Н.А., Ручкина И.Н., Щербаков П.Л., Парфенов А.И. Особенности клинических проявлений вторичной лактазной недостаточности у пожилых больных и методы исследования // XXXIX сессия ЦНИИГ, 5-6 марта 2013г., Москва. - №1. - С. 110.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЛН - вторичная лактазная недостаточность

ДВТ-дыхательный водородный тест

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КФС - колонофиброскопия

ЛН - лактазная недостаточность

ПЛН - первичная лактазная недостаточность

ПСРК - постинфекциониый синдром раздраженного кишечника

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СРК - синдром раздраженного кишечника

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭМА - электромоторная активность

GCI - Global Clinical Impact, шкала общего клинического впечатления ppm - parts per million (миллионная доля)

ООО «Хорошая Типография» Адрес: Москва, ул. Валовая, д. 14, стр.8 Тел.: +7 (495) 940-7СЫ7 E-mail: 2202758@mail.ni wvvav.niceprint.ru