Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Возможности и перспективы применения антагонистов кальция в терапии больных бронхиальной астмой (клинико-инструментальное исследование)

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА АМН СССР

На правах рукописи

ЕФИМОВ Андреи Владимирович

УДК 616.248—085.272.2 : 546.41

ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

(клинико-инструментальное исследование) 14.00.43 — пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1991

Г

г/

с . /

/ / I

Работа выполнена на кафедре терапии Военно-медицинског факультета при Центральном институте усовершенствования врг чей.

Научный руководитель — член-корреспондент АМН СССР пр< фессор Е. В. Гембицкий.

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук, профес сор В. П. Сильвестров; доктор медицинских наук, профессо И. Г. Даниляк.

Ведущее учреждение — II Московский ордена Ленина Гос; дарственный медицинский институт имени Н. И. Пнрогова.

Защита состоится » 1992 года в • ч;

сов на заседании специализированного совета Д 074.29.01 при Цен' ралыюм научно-исследовательском институте туберкулеза АМ] СССР по адресу: 107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институт: Автореферат разослан 1992 г.

Учеиьы секретарь специализированного совета при ЦНИИТ АМН СССР доктор медицинских наук, профессор

В. А. ФИРСОВА

Пс-ч. л. 1,3 Уч.-изд. я. 1. 1. Зак. 264

. - . ОЕЦАЯ ХАРАКТЕШСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования« За последнее десятилетия отмечается интенсивный рост числа аллергических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы (ЕА)о В большинства экономически развитых саран М встречается у 2-5% населения (Адо А.Д., Богова 1.В., 1985 г Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., 1988; ?leEin£ d.h. 1988). при этсгл прогнозируется дальнейший рост заболеваемости 5А, озвдаешй уже в близайзио годы ка уроЕне 10-12$ (Чучалин А.Г., [985, 1988 ; Perdriset S.et al , 1987 ; Asher M.J., 1988).

В связи со значительной и повсеместной распространенностью, жестью различных осложнений, а такзе зачастую несовершенными ¡етодамя лекарственных воздействий» проблема ЕА остается, и сегод-[я одной из наиболее актуальных в клинике внутренних болезней. >собоо вникание при этсм уделяется вопросам фармакотерапии ЕА Данзляк И.Г., 1983 ; Чучалин А.Г., 1987). Несмотря на большое ко-ичзство лредлолэнных противсастглатических средств и их кшбина-ий традиционные подходы к выбору медикаментозных программ часто казызаотся недостаточно эффективными, а многие из применяешь репаратоз приводят к нередкому развитию осложнений (Сидоренко .И., 1974 ; КлусоЕа Э.В., 1978). Все это диктует необходимость оиска новых подходов к леченио больных ЕА исходя из современных редставлений о патогенезе данного заболевания.

Полученные в последние десятилетия сведения, о механизмах ?гуляцзи процессов релаксации и совращения, гладкой мускулатуры эонхов, внделеЕия медиаторов фонхоспагма, сугизеобразования, ш-щологическах процессов в фонхолегсчнсы аппарата (Авербах М.Ы., 381; Адо А.Д., 1989 ; Жихарев С.С., 1981s Федосеев Г.Б. с соавт., 580 ; Barnes P.J..Ooekeroft D.W., 1983 ; Findelsen D.G., 1980) ПО-50ЛВЛП ншегать новые перспективные направления в решении этой

проблемы» Особый интерес вызывают сведения, о возможностях мэди-каментозной коррекции нарушенного внутриклеточного обмена рассматривающегося в качестве, сдной из фундаментальных составляющих патогенеза Ж (Чучалин А.Г., 1937; Двдковский Н.А. с соавт., 1987 ; patel к. , 1981 ; Middleton Е. » 1982, 1933). В этом кон-тгксте особое внимание привлекают антагонисты кальция (АК), или, что более цравильнр - блокаторы внутриклеточного входа кальция. Отраженный в современной литературе опыт применения АК в терапии больных БА (Бримкулов Н.И., 1987 ; Визель А,А.» 1988 ; Сильвестров В.П. с соавт., 1987 ; Williams D.O. et al. , 1981 ; Fanta С.H. . 1982; so s.Y.,Lan w.K. , 1986) свидетельствует о их благоприятном влиянии на течение заболевания. Однако полученные сведения носят отрывочный характер и не позволяют сформулировать четкие рекомендации по практическому применению результатов исследования

В связи с вышеизложенным тема данного исследования является актуальной как с клинической, так и с теоретической точек зрения.

Цель и задачи исследовании. Целью данного исследования явилась оценка бронхомоторных эффектов АК, их влияния на реактивность бронхьального дерева, возможность' сочетания с "традиционными" цротивоастыатическими препаратами, а также разработал показаний к применению препаратов данного класса у больных EL, в тал числе и при наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы.

В соответствии с поставленной целью "были сформулированы следующие конкретные задачи исследования:

1. Изучить влияние АК на вентиляционную функцию легких у бальных Ж по данным острого фармакологического теста и при длительном курсовом назначении.

2, Оценить перспективы сочетания АК с бронхорасширящими препаратами ( ингаляционными сшпатомиметиками и метилксантинами).

3. Выявить влияние АК на реактивность бронхиального дерева больных ЕА„

4. Разработать показания к дифференцированному применению

К у больных Б! в рамках кашлексной цротивоастматической терапии.

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые роведерт комплексное исследование по .ацпке эффективности АК у альных ЕА в зависимости от формы заболевания, патогенетического 1рпанта, стадии течения легочного процесса, сопутствующей пато-эгии сердечно-сосудистой системы. Изучено влияние препаратов того класса на функцию аппарата внешнего дыхания в условиях ос->ого фарлаксяогического теста и пролонгированного леченая, а 1кже при сочетании с бронхвдилататорами (бета2-агонистами и ме-[лксантинами). Оценено влияние АК на реактивность бронхиального рева у больных ЕА в сопоставлении с аналогичном действием инта.. В работе представлены новые данные о клинической эффэктивнос-АК при их использовании в рамках длительной, псддеряиващей миссию заболевания терапии больных ЕА.

Практическая значимость исследования» Полученные в ходе ис-едования данные не подтвердили существенного влияния АК на бальный тонус бронхиального дерева у больных ЕА. в ходе острого карственного теста. Шесте с тем выявлен эффект пролонгирова-и этими препаратами бронходалатирувдего действия бета2-агонис-в и метЕлксанткнов. Этот зффект нашел подтверждение при анали-резулътатов длительной терапии АК больных ЕА. В работе показа, что АК способны снижать гшерреактивность гладкой мускулату-бронхов у больных ЕА в отезт на физическую нагрузку и воздей-ше холодного воздуха, при этом протективный эффект этих препа-^ов сопоставим с таковым днтала.В ходе изучения, влияния АК на гение Ш разработаны подходы к дифференцированному назначении паратов в зависимости от формы забот вания, стадии забслева-

ни&„ стадии течения легочного процесса, а танке налитая сопутст-вувдих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Внедрение в практику. Материалы диссертации внедрены в работу пульмонологических отделений Отавного военного клинического госпиталя имени H.H.Бурденко, Центрального военного научно-иссле-дсзательского авиационного госпиталя» Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыко, Центральной респуышкано-кой клинической больницы МЗ РСФСР. Они таете используются: в учебном процессе на кафедре терапии Военно-медицинского факультета при ЦСЖИУВ.

Апробация, работы. Апробация диссертации состоялась 17 мая 1991 г. на объединением заседании кафедр терапии, военно-полевой и. военно-морской терапии, медицинской реабилитации и физических методов лечения Военно-медицинского факультета при ЦСЙИУВ. Основные положения и выводы диссертации доложены на конференции Всероссийского научного общества пульмонологов "Лечение, неотлолная помощь, профилактика неспецифических заболеваний легких" (Саратов, 1988 г.) ; на международном симпозиуме "Лечение различных видов астмы" (Москва, 1958 г.) ; на пленарных заседаниях Московского городского научного общества терапевтов - MIHOT (1987, 1990 гг.), заседаниях пульмонологической секции МГНОТ (1988, 1989 гг.,' ежегодных научных конференциях ГЗЖГ им. Н.Н.Бурденко (1986, 1987 -1988 гг.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения» пяти глав, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, содержащего Iii работ отечественных и 148 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 42 таблицами.

СОДЕРЖИ® РАБОТЫ

Обшая. характеристика больных. Под наблюдением находилось 117 больных ЕА, проходинзих стационарное лечение и обследование в пульмонологических отделениях ГЕКГ им. Н.Н.Бурденко. Диагноз Ж подтверждался наличием типичной клинической картины заболевания (наличия приступов удушья экспираторного характера и (или) перенесенных астматических состояний), лабораторными данными (эозинофилия мокроты, стойкая гипергистаминзмия), функциональными методами исследования (наличие обратимой бронхообсзрукцзш). Группу обследованных составили 98 мужчин и 19 женщин в возрасте от 25 до 76 лет (средний возраст 56,4 года). Дополнительных условий отбора не было.

Методы исследования. В процессе обследования в стационаре гаряду с физическим исследованием, рутинными клиническими и био-скмическЕмн анализами крови, мочи, рентгенографией органов груд-гой клетки, электрокардиографией в 12 общепринятых отведениях ис-гальзовалнсь следуицие методы:

а) исследование мокроты с просмотра,! мазков окрашенных по ■ 'омановсксму-Гимзе ;

б) исследование содержания в крови иммуноглобулинов классов ,М, Дзш (по Манчшш), гзсташгва (по shore ), иммуноглобулина Е, КТГ, кортизсла, экскреции в утренней порции мочи цАМФ а цШФ рэдиошлмунологаческпм методом) ;

в) исследование функции внешнего дыхания методом рогистра-ш петли "поток-объем" и СГ ФКЕЖ с псглодью аппарата "pulnoaent

I1" (Нидерланды) ;

г) велоэргсмезрзя на аппарате фирмы "Elca-АЗ " с регист-зцией кривой электрокардиограммы на многоканальном кардиографе Зносет" (ГДР) ;

д) динамическое (24-х часовое) мониторцрование ЗКГ с анализом на аппарате "Electrocardioacanner-V11 " фирмы "Del I:ar Avi_

onios " (CM) по общепринятой .методике ( Guidelenes for ambulatory electrocardiography , 1969) ;

е) исследование параметров системной гемодинамики методом тр. траполярной грудной реографии на реопле тиамографе РПГ-2-02 (СССР) по общепринятой методике (гиЪхсес » 1979).

Б ходе исследования бшги использованы следущие лекарственные препараты: нифедипин (коринфар, 10 мг, таблетир рванная форма производства "Germed " эдр), вераламил (финоптин, 40 мг, тайлети-рованная форма производства "Orion " Финляндия), кромолин-натрий (интал, 20 мг, порошок для ингаляций, Югославия),, сальбутамся (вентолин, дозированный ингалятор, 100 мкг в инг., производства Югославия), эуф&ллин (ампулированная форма, 240 мг/мл, производства СССР).

Настоящее исследование проводилось на стационарном и амбулаторном этапах.

На стационарном этапе цри достижении клинической ремиссии ЕА. больным выполнялись:

а) острые фармакологические пробы с АК (повторные . егистра-ции 1Ш0 и СГ Ф£гШ до и через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после суб-лингвального приема 20 мг коринфара, до и через 45, 60, 75, 90, 120 минут после перорального приема 80 мг финоптина) ;

б) пробы с сочетанным применением АК и бронходитиков (повторные регистрации ППО и СГ ФЕЕЯ до и через 15 минут, I, 2, 3 и 4 часа после ингаляции 200 мг вентолина, после ингаляционного введения 120 мг эуфшиина и с повторением данных программ на фоне предварительной премедшсации коринфаром и финоптином) ;

в) провокационные тесты с физической нагрузкой - велоэрго-метрическая проба по общепризнаной методике (Чучалин А. Г. с со-

авт., 1966) с трехчасовым мониторингом функций внешнего дыхания с повторными исследованиями на фоне премедикавдш коринфарсм, фи-ноптином и инталом ;

г) провокационные тесты с холодным воздухом (20-ти минутная прогулка при температуре о кружащего воздуха -20-25°С) с часовым мониторингом ФВД с повторными исследован"тми на фоне предварительной премедикации коринфарсм, фзноптшш и инталом.

Отдельным группам бальных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы выполнялось динамическое ЗКГ-монито-рирозание, определялась толерантность к физической нагрузке -многоступенчатый тест на велоэргометре по общепринятой методике (Аронов Д.М., Юренев А.П., 1979), определялись параметры системной гемодинамика методом ТПРГ.

Амбулаторное наблюдение за бальными осуществлялось в течении 8-ми недель (4-х недельный контрольный период и 4-х недельный период терапии АЮ . Контрольные обследования проводились в начале и в конце каждого указанного периода. Еесь период амбулаторного наблюдения больные вели протокол самонаблюдения в котором ежедневно регистрировали количество приступов затрудненного дыхания, потребность в ингаляционных стшатомиметиках, других противоаст-гатических препаратах, выраженность одышки, кашля, бронхосе1фе-цтш в баллах по следующим предлагаемым оценочные !фитериям.

Клинический Уровень Результат

(?'ЛЩТ0М

Одышка

- одышка не беспокоит

- одышка возникает при значительном

1

2

ускорении теша ходьбы - одышка возникает пря движении в

3

среднем темпе - одышка возникает при движении в

медленнсм теше

- одышка возникает при незначительной 5 физической нагрузке

Кашель ■- не беспокоит 1

•5 - редкий, преимущественно утром 2

- редкий в течении всего дня 3

- приступообразный мучительный 4

- постоянный 5

Бронхосеиреция - мокрота не отделяется I

- скудное количество ькщюты 2 преимущественно утрам

- большое количество мокроты 3 в течении всего дня

При помощи индивидуальных пнешотахсыетров (фирмы "Н1п1 хтх^ьъ Реаак гчо-л^ег) больные ежедневно двуЕфатно (утрем и вечером) определяли ПСПввд, Контрольные инструментальные обследования больных проводились в начале и в конце каждого периода амбулаторного наблвдения.

Длительная терапия АК проводилась в еяедухщих среднесуточных дозах: коринфар - 30 ыг/сут.» верапамкл - 120 мг/сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Бронхомоторные вйгоекты ¿К у больных бронхиальной астмой.

Для проведения острого лекарственного теста с АК выделена группа больных ЕА ( п = 44) с исходно нарушенной бронхиальной пр» ходимостью по обструктивнсму тшу функционального (обратшого) характера» Индивидуальный анализ результатов теста с использованием расчетных величин воспроизводимости (Вп) оцениваемых параметров Ш0 и СГ Ш£Н не выявил значимого бронхолитического эффек та изучащих препаратов» Статистический анализ результатов теста проводился раздельно у больных с резкими ( п- II), значительной

( п- 15) и умеренными (а - 18) нарушениями бронхиальной проходимости. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимого влияния однократного приема коринфара и финоптина на основные показатели ППО и СГ ФЖЕ1. Шесте с тем оказалось, что во всех группах максимально вырааенный однонаправленный сдвиг изучаемых показателей я сторону их увеличения, который можно определить так тенденцию к улучшению бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхиального дерева, происходит в интервалы времени, совпадающими с моментами достижения максимальной концентрации препаратов в сыворотке крози при данных способах их введения в организм (рис.1).

На фоне длительного приема коринфара (таблД) у больных ЕЛ (10 больных инфекционно-аллергической формой и 8 больных атопи-ческой формой) при минимальном иамененш Ф2ЕЯ (Д$ = +2,11) отмечена умеренно положительная динамика ОФВ^- ( % = +3,11; Р 0,1), М0С25 <Л% = +5,4 ; Р>0,1), 1.10С50 = +4,7 ; Р>0,1) и М0С75 (Л% = +7,18; Р>0,05). При значительной индивидуальной вариабельности показателей их значения не превыиали величины повторяемости (Пв).

Сходными оказались результаты длительного лечения финопти-ногл. На фоне приема препарата у больных ЕА. (8 бальных инфекционно-аллергической формой и 7 больных атонической формой) отмечено некоторое сшшеюге ЕШ = -2,3 ; Р>0,1), 0532 (Д# = -3,1; Р>0,1) при умеренном разнонаправленная изменении скоростных показателей - М0С25 (Л.% = -4,6 ; Р>0,1) . М0С50 (А? = +3,2 г Е>0Д) и МОСг,^ (А% = +4,66; Р>0,05)« Индивидуальная дячамика показателей не выходила за рамки их Пв.

Полученные данные согласуются с результатами анализа ежедневной пнешотахсметрпп выдоха у обследованных больных. '

Учитывая, что самостоятельный бронходилатирукций зффект АК оказался минигальнкм, проведен отдельш '• анализ влияния предва-

Рис.1.Динамика показателей ППО после однократного приема 80 мг финопгина (А) ; 20 мг коринфара (В) у больных БА

Таблица I

Влияние длительного приема АК на показатели Ш10 у (Зольных бронхиальной астмой

Коринфар 30 мг/сут. (л - 18 ) Финоптин 120 мг/сут„ (/7- 15 )

Показатели Исход Окончание терапии Исход Окончание терапии

Р А% Р

ФЕЕЛ, л 3,1б£0,43 3,23+0,51 +2,11 >0,1 3,25^0,49 3,17±0,57 -2,3 >0,1

ОФВ1, л 2,81+0,52 2,8^0,44 +3,14 >0,1 2,64+0,41 2,55£0,49 -3,16 >0,1

М0С25, л/с 5,54±0,81 5,83±0,73 +5,4 >0,1 5,32^,0,89 5,07+0,72 -4,62 >0,1

мос50, л/с 3,71+0,86 3,88+0,75 +4,74 >0,1 3,72*0,93 3,83±0,88 +3,2 >0,1

КОС^, л/с 1,58+0,44 1,6^0,41 +7Д >0,05 1,43+0,56 1,49ь0,56 +4,66 >0,05

(

рительного приема коринфара и финоптина на степень выраженности и продолжительность бропхолитическог о действия бета2~агониста эуфиллина у больных ЕА (рис.2)_

Предварительный прием коринфара и финоптина не вызывал усиления бронхорасширяющего эффекта сальбутамола. Прирост показате-л5 С&В^ через 15 минут и I час после применения оронхсяитика достоверно не изменялся (Р>0,1) в сравнении с контролем. Различия отмечены к исходу второго часа ваблвдения, а к 3-му и 4-му часам . наблюдения средние значения показателя (ЖЕ^ превышали контрольный уровень (Р<0,05).

Аналогичное влияние предварительного приема коринфара и финоптина на динамику показателя ООЕ^ в ответ на ингаляционное воздействие эуфиллина. Статистически достоверные различия средних значений показателя 0ФВ£ (Р<0,05), характеризующие замедление регрессии показателя к исходному значению зарегистрированы к исходу третьего и четвертого часов наблюдения.

Минимальный бронходилатирукщий эфЬэкт АК мояно объяснить, отчасти трудностями его воспроизведения, поскольку у больных со стабильным течением ЕА он достаточно низкий и зависит от внутриклеточного пула кальция. Последнее объясняет и отсутств^.э усиления эффекта бронхолитиков при их сочетали ал применении с АК. йлесте с тем фармакологическая блокада потенциал-зависимых каналов входа

замедляет процессы восстановления исходной концентрации этого иона внутри клетки после воздействия ве'нтолина и эуфиллина, что объясняет установленный эффект пролонгации.

Влияние АК на реактивность бронхиального дерева у больных Ш Мы использовали провокационные тесты с физической нагрузкой и холодным воздухом с целью изучения эффективности АК в предупреждении бронхоспастических реакций вызванных этими, постоянно встречающимися в низни факторами и сравнения профилактического эффекта

ОФВ)(Л% к исходному !К>оми}

ч г(чдс)

О-----о

есз ПРетынклции

ло&ес ярелалрмгеляего при ем а кар миф лрл после яргл^^ритсл но г я прием* срннолтрм Рлзличчя достоверны ( Р* с. от)

Рис.2.Динамика показателя ОФВ^ у больны:: ЕА после ингаляционного введения 120 мг эуфиллша(А) ;2С0мкг веитолина(Б) ,в зависимости от предварительной премедикации

. АК е таковым питала«

После физической шорузки на велоэргометре у больных ЕА. (п - 47 ) максимальное снижение анализируемых показателей отметалось на 10 минуте периода ре студии» При этсм, по общепризнанным оценочным 1фитериям, положительные результаты теста отмечены в 63,8$ случаев, У рада больных (25,2$) наблвдались отсроченные реакции (к исходу третьего часа наблюдения) на физическую нагрузку. Повторные тесты с предварительной прем&дикацией подтвердили достаточную профилактическую эффективность коринфара и финоптина, сопоставимую с таковой интала (табл.2).

Определенный протективный потенциал оказался характерным для коринфара и интала в отношении отсроченных бронхоспастических реакций на физическую нагрузку (табл.3) и практически не отмечен у финоптина.

Статистический анализ изменения средних значений показателей ППО и СГ ФЖЕЯ после повторных тестов с физической нагрузкой под-• твердцает профилактическую эффективность изучаемых препаратов: менее выраженное, в сравнении с контролем снижение всех анализируемых показателей (Р<0,05) на 10-й минуте отдыха.

Частота положительных реакций на физическую нагрузку у больных ЕА., в зависимости от предварительной премедикации

Таблице 2

Препарат Число -

больных мелкие коупные бронхи бронхи

Препарат

Частота положительный реакций

генерализованная реакция

Без премеди- 47(63.8) 4(8,5) 16(34,2) кации 30

10(21,1)

Коринфар 47(23,4) 3(6,3 ) 3(6.,3) II

5(10,6)

Финоптин 47(29.7) 1(2,1) 7(14,8) 14

6(12,7)

- 15 - Продолжение табл.2

Препарат Число больных Частота положительных реакций

мелкие бронхи крупные генерализован-бронхи ная реакция

Интал 47(21,21 3(6,3) 4(8,5) 3(6,3)

Примечание: в скобках - в процентах к числу больных, в графе число больных - в знаменателе число положительных проб.

Таблица 3

Частота отсроченных реакций на физическую нагрузку у больных ЕА в зависимости от предварительной премедикации

Частота положительных проб

Препарат Число ---—

больных мелкие крупные генерализованная бронхи бронхи реакция.

Без премеди-кации 47(25.2) 12 9(19,1) 2(4,2) 1(1,2)

Коринфар 47(10,61 5 2(4,2) 2(4,2) 1(2,1)

Финоптин 47(21.0) 8(17,0) 1(2,1) 1(2,1)

Интал 47(8,5). 4 3(6,3) 1(2,1) —

Примечание: условные обозначения соответствуют табл.2.

На 180-й минуте отдыха достоверно менее выраженное снижение средних значений показателей МОСзд и МОС^д (Р<0,05) на фоне пре-медзкации корвнфарсм, показателей ОФВр МОС25 (Р<0,05) на фоне премедикадни инталсм и отсутствие значимых изменений анализируемых показателей посла премадикации фнноптинсм.

После воздействия холодового раздражителя у больных ЕА. (п — 23 ) максимальное снтение анализируемых показателей отмечалось на первой минуте отдыха. При этом "положительный результат"

теста при контрольном исследовании констатщюван в 45 е 7$ случаев» Повторные исследования подтвердили профилактический эффект АК и интала (табл04).

Таблица 4

Частота положительных реакций на воздействие холодового раздражителя, у больных ЕЛ., в зависимости ог предварительной премедпкации

Частота положительных реакций

Препарат Число ----——:——-—

больных мелкие крупные генерализованная бронхи бронхи реакция

4(17,8) 5(21,7) 4(17,1) 3(13,2)

Примечание: условные обозначения соответствуют табл.2.

После предварительного приема коринфара и финоптина, в сравнении с контрольным исследованием, менее значимо снижение показателей ОК^ и МОС25 (Р<0,05), отражающих реакцию проксимальных отделов бронхиального дерева. Аналогична динамика средних значений этих показателей на фоне интала (Р<0,01). Средние значения: показателей МОСдц и МОС^д в исследованиях с предварительной пре-медикацией, в сравнении с контролем изменялись минимально (1>0,05

Терапевтическая эффективность длительного приема антагонистов кальция у больных ЕЛ

Длительная терапия коринфаром больных ЕЛ (п - 12) характеризовалась благоприятным влиянием на основные клинические проявления заболевания (табл.5). В сравнении с аналогичным по продолжи-

кации Коринфар

Финоптин

Интал

23(17.2) 4

7(30,2) 1(4,2) 3(13,3) 1(4,3)

тельвоста контрольным периодом, в соответствий с используемыми нами оценочные критериями, отмечено стшекие среднесуточных уровней одышка (на 1,06 балла)„ кашля. (на 1,3 балла), бронхосек-реции (на 0,92 балла), уменьшение частоты приступов затрудненного дыхания (в среднем на 2,9 приступа в сутки) и потребности в ингаляциях.бронхоспазмолитических препар; "ов (в среднем на 2,3 инг./сут.).

Во многом сходные данные получены у больных ЕА (п - 13 ) на фоне приема фансптша. Характерным для препаратов оказалось отсутствие значимого влияния на вентиляционную функции легких, о чем свидетельствовала минимальная и статистически не достоверная динамика ДСПвыд и минимальное изменение (в рамках повторяемости) показателей Ш0 форсированного выдоха до начала лечения и к исходу 4-х недельной терапии.

У отдельной труппы бальных ЕА. (п - 25 ) терапия АК назначалась после отмены интала. Клиническое течение заболевания при подобном изменении характера терапии существенно не менялось. Однако и у данной группы больных РА на фоне терапии коринфаром и фи-ноптинам отмечено снпгение среднесуточной потребности в ингаляциях бетад-агонистов (соответственно на 1,5 и 1,1 инг./сут.).

Полученные данные свидетельствуют, что у больных ЕА вне за-висЕМоста от формы и патогенетического варианта заболевания длительная терапия А1С приводит к сниезнию реактивности трехеобронхи-апьного дерева и этот их эффект сопоставим с таковыа интала» При этсм, в отличии от последнего, определенное клиническое значение шеет эффзхт пролонгации коршфарсм и финсптпнсы бронхсяитическо-го действия ингаляционных скшатсшматических препаратов»

Учитывая, что у большинства обследованных больных Ж заболевание протекало на фоне сопутствующих заболеваний сердечно-сосу-

диетой системы (ИБС и ГБ), были использованы дополнительные методы исследования для оценки перспектив использования АК в лечении подобного клинического сочетания.

Таблица 5

Влияние длительной терапии АК на клинические проявления заболевания у больных ЕА

Анализируемые параметры До лечения На фоне лечелия коринфар финоптин

Одышка 3,16« ,41 2,7^3,1 2.1^1.13 2,8=1,33 2.П±1.23 2,9=1,18

Кашель 2.6±0,9 1,5^9 1.3-0.8 1,5=1,2 1.34*0.71 1,4=0,4

Бронхосе|феция 2.11*1.1 1.21±0.91 1,3±0,Й 1.3±0.8 т:з±о:4

Приступы затрудненного дыхания 6.11-1.8 4,1-1,6 3,1*1,5 4,4^1,5 3.4±2.1 4,5±4,4

Вентодин (инг.) 5,1-1,8 3,9*1,4 3.4-1.5 2,6-1,1 4,9*1,6 3,1-1,2

Примечание: в знаменателе - показатели тоуппы больных, получавших в течении контрольного периода интал.

Терапия коринфаром больных БА с сопутствувдей ИБС, протекающей с клиническими проявлениями з виде нагрузочной стеь_)кардии средних и малых физических усилий (п - 15 ) наряду с благоприятным влиянием на течение легочного заболевания уже на первой неделе привадит к уменьшению частоты привычных ангинальных приступов (в среднем на 1,2 приступа в сутки) и снижению потребности в дополнительном приеме нитроглицерина (в среднем на 1,6 табл. в сутки) . Антиангинальный эффект препарата у данной группы больных объективизируется результатами повторных нагрузочных проб на ве-лоэргомётре и динамического ЭКГ-мокиторщювания, то есть повышением толерантности к физической нагрузке (в среднем на 7,5 гДк),

снижением числа эпизодов преходящей ишемии миокарда (в среднем на 3,2 эпизода в сутки), уменьшением частоты эктопических сокращений сердца (в среднем на 12,9 комплексов за час монигорирова-ния). Не свойственный коринфару антиаритмический эффект можно отчасти объяснить уменьшением потребности в ингаляционных симпато-мнметикрх (снижением кардиотоксического -¿ффекта).

Терапия финоптином бсльных БА. с сопутствующей ИБС, протекающей преимущественно с эктопическими нарушениями сердечного рит-I ма (п - 15 ) наряду с положительным влиянием на течение основного | заболевания, сопровождалась отчетливым антиаритмическнм действи-I ем. Улучшение субъективных показателей - уменьшение "перебоев" в работе сердца, пациенты отмечали на 3-4 сутки терапии. При повторном мониторировании ЭКГ данной группы больных зарегистрировано снижение числа эктопических комплексов (в среднем на 129,3 экстрасистолы за час), количества эпизодов групповых экстрасистол (в среднем на 3,9 эпизода за сутки).

В группе больных БА. с сопутствующей ГБ (п - 12 ) терапия коринфаром сопровождалась отчетлиЕШ антигипертензивным эффектом, выражавшемся в уменьшении АД систол. (Д# = -10,5 ; Р<0,05), АД диастол. (А% = -8,6 ; Р<0,05), ОПС (А% = -9,б£ ; Р<0,С5). Стойкое снижение артериального давления до "рабочего" уровня достигнуто у 8-ми больных (66,6$).

ВЫВОДЫ

1. Антагонисты кальция - нифедшпш (20 мг сублингвально) и верапамил (80 мг перорально), применяемые в остром лекарственном тесте у больных бронхиальной астмой не оказывают значил ого брон-холитического действия.

2. Антагонисты кальция (нифедипин и верапамил) удлиняют продолжительность бронходилатируацего действия ингаляционных бе-

та^-агонистов и ыетилксантинов в среднем на 1,5-2 часа; шесте с тем, выраженность самоь бронходилатации существенно не меняется.

3. Антагонисты кальция отчетливо предупреждают развитие постнагрузочного и хслодового бронхоспазма у больных бронхиальной астмой.

4. Включение антагонистов калщия в комплексную противоаст-матическую терапию у больных бронхиальной астмой не цр^водит к существенному влиянию на функцию аппарата внешнего дыхания, однако, характеризуется положительным влиянием на клинические проявления заболевания и снижением потребности больных в ингаляционных сишатомиме тиках.

5. Значительная антиангинальная, антиаритмическая и антиги-пертензивная активность антагонистов кальция и их синергизм с бета2~агонистами и метюгксантинами, характеризующийся уменьшением потребности в бронхслитиках, делает препараты этого класса (в частности нифедипин и верапамил) весьма перспективными при лечении больных бронхиальной астмой при ее сочетании с ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Антагонисты кальция целесообразно использовать в рамках поддерживащей терапии, контролирующей достигнутую ремиссию заболевания у следующих категорий больных БА:

- при наличии клинически очерченного синдрома гиперреактивности бронхиального дерева, в частности, бронхоспастических реакций, развиваицихся в ответ на воздействие холодного воздуха (у данной категории больных прием АК снижает порог реактивности бронхиального дерева к этим физическим факторам, а в случаях, когда бронхоспазм развивается, на уровне мелких бронхов, профилактический эффект АК превосходит аналогичный интала) ;

- в рамках комплексной противоастматической терапии, включающей бронхораспшрящие препараты, в частности, ингаляционные сшпатомшетики и метилнсантины (синергизм действия АК с этими препаратами, заключавдийся в пролонгации их эффекта приводит к снижению среднесуточной потребности в этих лекарственных средствах) ;

- у лиц с сопутствующей ЕД. шемичэской болезнью сердца (применение АК у этой категории больных наряду с положительным влиянием на клиническое течение легочного заболевания сопровождается стойким антианпшальным и антиаришическим эффектом, а такге приводит к снижению потребности в ингаляционных бета2-агонистах, что снияает опасность ятрогенных обострений) ;

- у больных ЕА с сопутствующей ГБ (применение АК у этой категории больных в подавляющем большинстве случаев позволяет добиться стойкого контроля уровня артериального давления) ;

2. Антагонисты кальция, не следует использовать с целью купирования обострения ЕА, поскольку их бронхолитический эффект минимален и не имеет самостоятельного клинического значения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Подходы к диагностике и лечению ипемической болезни сердца у больных с сопутствующей бронхиальной астмой/ В кн. Специализированная медицинская помощь и современные проблемы ее интеграции.-М. ,1986.-с.240-242. Соавт.: В.Г.Алексеев, А.И.Синопалыгаков, Е.С. Тихомиров, Л.М.Печатнаков.

2. Тактика аятиаришического лечения у больных с сопутствуицей бронхиальной петой / В кн. Неотложная медицинская помощь - проблемы, пути решения.-М.,1987.-е.184-188. Соазт.: В.Г.Алексеев,

А.И.Синопальнаков.

3. Возможности й перспективы црименения антагониста кальция ко-

ринфара у больных бронхиальной астмой// Терапевтический архив.-1Э88.-№ 3.-с.78-81. Соавт.: В.Г,Алексеев, А.И.Синопальников.

4. Клинические аспекты.применения антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой/ В кн. Лечение, неотложная пшаць, профилактика неспецифических заболеваний легких.-М.,1988.-с.43-44.Соавт.: А.И.Синопальников.

5. Применение антагонистов кальция в терапии бронхиальной астмц// Терапевтический архив.-1989.-й 3.-с.27-31. Соавт.: В.Г.Алексеев, А.И. Синопальников.

6. Бронхомоторные эффекты бета^-адреноблокаторов у бальных бронхиальной астмой^/ Терапевтический архив.-1989.8.-с.43-46. Соавт.: В.Г.Алексеев, А.И.Синопальников.

7. Диагностика синдрома гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой и возможности его медикаментозной коррекции антагонистами кальция/ В кн. Актуальные вопросы последипломной подготовки военных врачей - методология и клиника.-М.,1991.-с. 57-99. Соавт.: В.Г.Алексеев, А.И.Синопальников.