Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Возможности хирургического лечения неорганных забрюшинных опухолей

005052985

На правахрукописи

Морошан Алексей Николаевич

ВОЗМОЖНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕОРГАННЫХ ЗАБРЮШИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

14.01.12. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 ОКТ 2012

г. Ростов-на-Дону - 2012

005052985

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ (директор института-д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: д.м.н., профессор, член-корр. РАМН

Касаткин Вадим Федорович

Официальные оппоненты: Геворкян Юрий Артушевич

д.м.н., профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России, заведующий отделением общей онкологии

Кательницкий Иван Иванович д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой хирургических болезней № 1 с курсом анестезиологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский государствен-

ный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «££ » 2012г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « 2-5 » _2012 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

В.В. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Неорганные забрюшинные опухоли представляют собой новообразования, не имеющие органной принадлежности, развивающиеся из мягких тканей, расположенных в забрюшинном пространстве (жировой, соединительной, сосудистой, нервной), а также из эмбриональных элементов.

В зарубежной литературе неорганные забрюшинные опухоли рассматриваются как мягкотканые саркомы на основании только их гистогенеза без учета локализации (Gilbeau L., et al. 2002). Этот факт объясняется главным образом редкостью данной патологии. Тем не менее, симптоматика, клиническое течение, а также задачи диагностики и хирургического лечения неорганных забрюшинных опухолей имеют много общего, часто не зависящего от различий в гистологическом строении опухоли.

По мнению разных авторов, неорганные забрюшинные опухоли составляют от 0,03 до 1,0 % всех новообразований человека (Клименков A.A. и соавт., 2004). Злокачественные неорганные забрюшинные опухоли составляют от 60 до 80 %, а доброкачественные неорганные забрюшинные опухоли - от 14 до 44 % (Колесник Е.А. и соавт., 2003; Наврузов С.Н. и соавт., 2006; Харченко В.П. и соавт., 2011; Чиссов В.И. и соавт., 2011; Jones J.J. et al., 2002). От 19 до 32 % злокачественных неорганных забрюшинных опухолей способны метастазировать, в основном в печень и легкие (Pisters P.W. et al., 2002). Чаще всего метастазируют лейомиосаркомы, параганглиомы, ангиосаркомы (2028%), реже мезенхимомы (14%) и липосаркомы (5,5%) (Вашакмадзе J1.A. и соавт., 2006). В связи с этим накопление клинического опыта и анализ результатов успешного лечения каждого больного остаются актуальными.

Обладая большой вариабельностью клинической картины, неорганные забрюшинные опухоли часто рецидивируют и прогрессируют без выраженных проявлений болезни. Частота рецидивов неорганных забрюшинных опухолей составляет 50 % . Наиболее часто рецидивы появляются в течение первых 2 лет (Клименков A.A. и соавт., 2004). Таким образом, изучение ближайших и

отдаленных результатов лечения больных с неорганными забрюшинными опухолями требует дальнейшего изучения.

Основным методом лечения неорганных забрюшинных опухолей в настоящее время является хирургический. Альтернативы радикальной операции нет. Проводились многочисленные исследования по применению химиотерапии и лучевой терапии в комплексном и комбинированном лечении неорганных забрюшинных опухолей, однако существенного повышения выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением не получено. В последние годы многие авторы считают, что перспективным является расширение объема хирургического вмешательства, что позволяет увеличить продолжительность безрецидивного периода (Стилиди И.С. и соавт., 2007; вПЬеаи Ь. й а1., 2002).

Таким образом, разработка новых способов, прогнозирующих интраопе-рационные осложнения, особенно при расширенных комбинированных операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей, является актуальным.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных со злокачественными неорганными забрюшинными опухолями за счет прогнозирования развития ранних послеоперационных осложнений и рецидивов.

Задачи исследования

1. Проанализировать группу больных с неорганными забрюшинными опухолями, прооперированных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России в период с 1987 года по 2011 год.

2. Разработать программу расчета вероятности развития интраопера-ционной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями.

3. Разработать модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями.

4. Установить факторы прогноза, влияющие на отдаленную выживаемость больных с неорганными забрюшинными опухолями. Разработать способ прогнозирования выживаемости больных.

Научная новнзна работы

В диссертационной работе впервые:

Разработана программа расчета вероятности развития интраоперационной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями (приоритетная справка №2011152427/14 (078662) от 21.12.2011г.).

Разработана модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери.

Установлены факторы прогноза, влияющие на отдаленную выживаемость больных с неорганными забрюшинными опухолями. Разработан способ прогнозирования выживаемости больных (приоритетная справка №20111524525/14 (078688) от 21.12.2011г.).

Практическая значимость

В клинику внедрены способы, позволяющие снизить кровопотерю в ходе операции, что сократило количество послеоперационных осложнений, повысило радикализм оперативного вмешательства, увеличило продолжительность безрецидивного периода. Разработанный способ прогнозирования выживаемости у больных с неорганными забрюшинными опухолями позволит на практике индивидуализировать диспансерное наблюдение.

Основное положение, выносимое на защиту

Использование новых способов прогнозирования интраоперационной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями, а также формулы расчета ее восполнения, позволяют улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных с неорганными забрюшинными опухолями, за счет повышения радикализма хирургического вмешательства.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные способ расчета вероятности интраоперационной кровопотери, способ прогнозирования выживаемости больных и модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери применяются в работе клиники Федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-

исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России, областного онкологического диспансера г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 17 мая 2012г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 40 отечественных и 45 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц и 31 рисунок.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 4 печатных работах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования. В

работе изучали результаты диагностики и лечения 280 пациентов с неорганными забрюшинными опухолями, опрерированных в торако-абдоминальном отделении Федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России в период с 1987 по 2011 годы. У 202 (72,1%) больных проведено радикальное хирургическое вмешательство, а у 78 (27,9%) пациентов была выполнена пробная лапаротомия ввиду нерезектабельности опухоли. Большие размеры новообразования, его неподвижность, гиперваскуляризация, вовлечение в опухолевый процесс большого количества органов, магистральных сосудов явились основанием для признания больного неоперабельным. Вопрос об операбельное™ решался в каждом случае индивидуально. В 4 (1,4%) случаях, несмотря на поражение магистральных сосудов, была проведена радикальная операция при использовании современных способов ангиохирургии - резекция

отдельных фрагментов нижней полой вены, аорты, подвздошных сосудов с последующим протезированием.

Среди 202 больных, которым было проведено радикальное хирургическое вмешательство, 149 (73,8%) пациентов были с первичными опухолями, 53 (26,2%) - с рецидивными. Среди 78 больных, которым осуществляли пробную лапаротомию, первичные неорганные забрюшинные опухоли наблюдали у 64 (82,1%) пациентов, рецидивные-у 14 (17,9%).

В подгруппе с первичными неорганными забрюшинными опухолями, опухоли мезодермального происхождения составили 113 случаев (76%), опухоли нейрогенного происхождения встречались у 23 (16%) пациентов, злокачественная гастроинтестинальная стромальная опухоль наблюдалась у 13 (8,7%) пациентов.

Среди неорганных забрюшинных опухолей мезодермального происхождения чаще встречались опухоли из жировой ткани (липосаркомы) (20,8%) и из первичной мезенхимы (мезенхимома) (20,8%). Среди неорганных забрюшинных опухолей нейрогенного происхождения встречались параганглиома (5,4%), нейробластома (4,7%), шваннома (4,0%), ганглионевринома (1,3%).

По полу среди больных с первичными неорганными забрюшинными опухолями различия отсутствовали. В общем по группе мужчин было 65 (43,6%), а женщин - 84(56,4%). Возраст больных колебался от 17 до 77 лет, в среднем составил 53,1±3,06 лет. Медиана возраста больных приходилась на 54 года, в 50% возраст колебался от 45 до 64 лет.

У больных с первичными неорганными забрюшинными опухолями на гистограмме распределения возраста модальный класс был представлен от 50 до 60 лет и объединял 40 больных (23,9%). Возраст до 50 лет имели 55 больных, а после 60 лет - 41 пациент.

В среднем продольный и поперечный размер опухоли в подгруппе при мезодермальном происхождении был 19,7±2,28 см и 15,4±3,04 см, соответственно. В некоторых случаях, чаще при липосаркомах, размер опухоли достигал 75x55 см, 70x50см, что сопровождалось трудностями при резекции. Не-

сколько меньше были размеры первичных опухолей нейрогенного происхождения - 17,2±4,01 см и 13,8±2,11 см. Продольный и поперечный размеры злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей составили 19,5±3,66 см и 14,3±3,42 см. В связи с выраженными размерами опухолей наиболее частыми симптомами у больных были боли в животе (96,5%) и наличие пальпируемого образования (95,5%). Ввиду давления на соседние органы наблюдались также неврологические симптомы (23,8%), дизурические (22,3%) и диспепсические расстройства (20,3%), расстройства, связанные с компрессией крупных венозных стволов (11,9%). Безусловно, большие размеры опухолей свидетельствовали о запущенности заболевания, несовершенной диагностике неорганных забрюшинных опухолей, что значительно ухудшало результаты лечения и прогноз.

В подгруппе с рецидивными неорганными забрюшинными опухолями частота опухолей мезодермального происхождения составила 88,7% (п=47), нейрогенного происхождения - 5,7% (п=3). Рецидивная злокачественная га-строинтестинальная стромальная опухоль встречалась также в 5,7% (п=3). Среди рецидивных опухолей мезодермального происхождения чаще наблюдались липосаркомы (35,8%), мезенхимомы (22,6%), лейомиосаркомы (11,3%). Опухоли нейрогенного происхождения были представлены только шванномами.

У больных с рецидивными неорганными забрюшинными опухолями средний возраст составил 56,8±3,69 года и варьировал от 30 до 78 лет. При рецидивных опухолях мезодермального происхождения возраст (60,1±3,17 года) был выше, чем при рецидивных опухолях нейрогенного происхождения и GIST опухолях (50,0±3,3 лет). Медиана возраста составила 57 лет, межквартильный размах соответствовал диапазону от 50 до 66 лет. При частотном анализе было обнаружено, что после 50 лет количество больных было большим (п=38, 71,7%), чем до 50 лег (п=15, 28,3%).

В общем, по группе различий по полу достигнуто не было: рецидивные неорганные забрюшинные опухоли встречались у 23 (43,4%) мужчин и 30 (56,6%) женщин. При опухолях нейрогенного происхождения и GIST опухолях

процент встречаемости женщин был выше, но из-за малочисленности подгрупп статистической достоверности это различие не имело (р>0,05).

Наибольшие продольные и поперечные размеры опухолей были установлены для рецидивных лимфосарком (35,1±2,7 см и 27,5±2,5 см), липосарком (22,2±3,87 см и 20,3±3,42 см) и мезенхимом (20,6±2,53 см и 18,2±2,14 см), соответственно. Размеры рецидивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей были гораздо меньше - 9,0±1,25 см и 10,7±1,44 см, соответственно, в продольном и поперечном направлении.

Среди больных с неорганными забрюшинными опухолями, которым была выполнена пробная лапаротомия, опухоли мезодермального происхождения преобладали по представленности как среди первичных (78,1%), так и рецидивных новообразований (85,7%). Среди первичных неорганных забрюшинных опухолей, опухоли нейрогенного происхождения встречались в 20,3%, а среди рецидивных процессов - были редкими (7,1%). Среди больных с неорганными забрюшинными опухолями при диагностических операциях мужчин (п=56, 71,8%) было больше, чем женщин (п=22, 28,2%), возраст пациентов соответствовал 54,2±3,75 года.

Количество комбинированных операций с резекцией прилегающих органных структур значительно превышало количество операций по удалению опухоли как в подгруппе с первичными неорганными забрюшинными опухолями (79,9% против 20,1%), так и с рецидивными неорганными забрюшинными опухолями (90,6% против 9,4%). Данное наблюдение свидетельствовало о высокой местной распространенности изучаемых опухолей.

Частота резекции соседних органов при комбинированных оперативных вмешательствах зависела от характера опухоли - первичный и рецидивный, а также от происхождения. При первичных опухолях мезодермального происхождения наиболее часто удалялись почка (16,8%), надпочечники (11,5%), ободочная кишка (10,6%), желчный пузырь (6,2%).

При первичных неорганных забрюшинных опухолях нейрогенного происхождения чаще удаляли почку (17,4%), ободочную кишку с брыжейкой

(17,4%), надпочечники (13%), селезенку (8,7%), тело и хвост поджелудочной железы (8,7%), желчных пузырь (8,7%), также в 8,7% выполняли эвисцерацию органов малого таза.

При первичных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях чаще выполняли гемиколэктомию (23,1%), удаление надпочечников (15,4%).

При выполнении комбинированных операций в случае рецидивных опухолей мезодермального происхождения чаще удаляли ободочную кишку (21,3%), надпочечники (10,6%), тонкую кишку (10,6%).

При рецидивных неорганных забрюшинных опухолях нейрогенного происхождения удаляли почку (33.3%), тонкую кишку (33,3%), долю печени (33,3%).

Результаты исследования

Специфика операций, выполняемых по поводу неорганных забрюшинных опухолей, прежде всего — комбинированно-расширенных, связана с большой операционной травмой, массивным цитолизом вследствие выполнения обширных лимфодиссекций, массивными интраоперационными кровопотерями.

Опыт интенсивной терапии больных с неорганными забрюшинными опухолями, перенесших операции, осложненные массивной кровопотерей, в том числе у больных пожилого возраста и с тяжелой сопутствующей патологией, позволил определить общие принципиальные положения по ведению раннего послеоперационного периода.

Нами была разработана модель по выделению контингента пациентов, которые во время операции и в первые послеоперационные сутки нуждаются в дополнительном введении коллоидов (суммарно доза составляет 38 мл/кг/сут, но не более 40 мл/кг/сут) для восполнения объема циркулирующей крови при проведении инфузионно-трансфузионной терапии вместо стандартных объемов инфузии. С помощью разработанного способа вычисляется вероятность тяжелой кровопотери во время операции, которая изменяется от 0 до 1. При превы-

шении 0,6 (или 60%) прогнозируется высокий риск массивной кровопотери, что требует повышения объемов инфузии коллоидов.

С помощью методов логистической регрессии и пошаговой селекции, расчета площади под кривой «чувствительность-специфичность» посредством ЛОС-анализа из множества факторов были выделены те, которые с наибольшей эффективностью прогнозировали развитие массивной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями при операциях. При этом путем пошаговой селекции добавляли по одной переменной, оценивали изменение прогностической значимости всей модели и факторного веса отдельных переменных.

Факторами в модели явились размеры опухоли (продольный и поперечный), радикальный характер операции, необходимость дополнительной резекции органов, вмешательства на магистральных сосудах (нижней полой вены, аорты, подвздошных сосудов), диффузный рост опухоли без ограничения капсулой.

Разработанная модель для определения вероятности массивной кровопотери во время операции у больных с неорганными забрюшинными опухолями (в долях от единицы) и введения для восполнения внутрисосудистого объем

коллоидов в дозе 38 мл/кг/сутки имеет следующий вид:

р 1

1 1+е -(1,2-4*18*23

где е - основание натурального логарифма, имеет величину е = 2,72;

Ъ — коэффициент регрессии.

Коэффициент регрессии Ъ рассчитывается по формуле:

Ъ=-Ч,581+0,038*Прод+0,02*Попер+0,073*Рад+0,166» ДопРез+0,Ш*ПорС-Ю,102*ДифР,

где Прод-продольный размер опухоли, определяемый в см;

-Попер — поперечный размер опухоли, определяемый в см;

-Рад -радикальный характер операции: 1 балл - наличие радикального вмешательства, 0 баллов - отсутствие (паллиативный характер операции, пробная лапаротомия);

- ДопРез — проведение дополнительной резекции органов: 1 балл — наличие, 0 баллов - операция только по удалению опухоли;

-ПорС — вмешательства на магистральных сосудах: 1 балл — сосудистая пластика артерий, резекция фрагментов нижней полой вены, аорты;

-ДифР - диффузный рост опухоли без капсулирования: 1 балл - наличие, О баллов - отсутствие.

При прогнозировании массивной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями ранжируют вышеперечисленные признаки, входящие в модель, рассчитывают коэффициент Z. Затем подставляют его в модель и определяют вероятность массивной кровопотери, требующей при организации инфузионно-трансфузионной терапии повышения дозы коллоидов с 31 мл/кг/сутки до 38 мл/кг/сутки.

Для автоматического расчета вероятности массивной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями при операции была создана специальная программа на базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft office, которая представлена на рисунке 1.

Несмотря на выраженный объем кровопотери, проведение инфузионно-трансфузионной терапии способствовало тому, что среди больных с неорганными забрюшинными опухолями не наблюдалось явлений острого ДВС-синдрома, гиповолемического шока. Таким образом, расширенная инфузионно-трансфузионная терапия является эффективным лечебным мероприятием для замещения объема плазмы крови при операциях у больных с неорганными забрюшинными опухолями. Гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 в дозе, близкой к максимальной, слабо влиял на гемостаз, что является преимуществом в ситуации массированного воздействия на систему свертывания крови. Разработанная нами модель может быть использована для выделения контингента больных, которым необходим расширенный режим инфузионно-трансфузионной терапии.

л "

«•СЭМ^Л«: ДЛИН!!}

А

X V .й ! й

12 | 13

Ii]

15 16] 17 1в

19

20 21 !2

23

24

j __ Н__ J Intercept Прод Попер Радш Доп рез Пораж сос Диф рост

¡,200 -4,180 ■0,126 O.S27 1,727 0,178 1,178: 0,849|_

о,151[Я[

-0.581 0.038 0.002 0,073 0,166 0,133 0,102

-0,581 0,26264 0,01736 0,07256 О О

0,102 -0,126

N О Р

—J.P..... -_Ü

Рис.1. Окно программы для автоматического расчета вероятности риска массивной крово-потери у больных с неорганными забрюшинными опухолями при операции

Выживаемость больных с первичными и рецидивными неорганными забрюшинными опухолями низкая (Клименков A.A. и соавт., 2004), что обуславливает неизменный интерес к факторам, влияющим на количество летальных исходов больных с неорганными забрюшинными опухолями в ранний и отдаленный послеоперационный периоды.

По результатам множественного линейного регрессионного анализа была детализирована оценка влияния демографического, онкологического и соматического статуса на раннюю и отдаленную выживаемость больных, которая отражена в таблицах 1 и 2. Для этого были использованы ряд статистических показателей. Во-первых, величина стандартизированного коэффициента регрессии или ß-коэффициента, определяющего меру влияния вариабельности фактора на показатель выживаемости больных при условии, что все другие факторы риска не изменяются.

Детерминационная значимость факторов определялась по коэффициенту детерминации (г2). Чем выше коэффициент регрессии, парциальный коэффициент корреляции, коэффициент детерминации, тем выше влияние показателя на выживаемость больного.

Таблица 1

Оценка влияния факторов на раннюю выживаемость больных с неорганными забрюшинными опухолями (по результатам множественного линейного регрессионного анализа)_

Показатель 1 Показатель 2: ранняя выживаемость (за 6 мес.)

(3- коэффициент регрессии Парциальный коэффициент корреляции Коэффициент детерминации Р

Недифференцированный тип опухоли (ги- СТИОЦИТОМЬ]) -1,44 -0,71 0,89 0,072

3 степень злокачественности по системе РМСЬСС -1,37 -0,62 0,87 0,002

Размер опухоли: площадь опухоли более 0,0324 м2 -0,13 -0,45 0,61 0,0003

Возраст -0,15 -0,37 0,33 0,046

Жизнеугрожающая соматическая патология: ИБС, инфаркт миок. и/или инсульт в анамнезе, ХСН, ДН, ХПН -0,12 -0,39 0,45 0,041

Круглоклёточный вариант гистологического строения опухоли с гигантскими клетками -0,30 -0,72 0,78 0,013

Выраженная атипия ядер и клеток опухоли -0,42 -0,54 0,64 0,004

Наличие рецидива -0,56 -0,67 0,42 0,031

Кратность рецидива более 2 -0,73 -0,72 0,35 0,004

Паллиативный характер операции -0,44 -0,51 0,52 0,0002

Объем кровопотери более 60% ОЦК -0,35 -0,55 0,57 0,011

Использование для возмещения объема кровопотери только кристаллоидов -0,31 -0,44 0,41 0,009

Примечание: достоверность, р<0,05.

По результатам исследования, представленных в таблице 1, установлено, что на раннюю выживаемость наибольшее влияние оказывали степень диффе-ренцировки опухоли (г2=0,89), степень злокачественности по системе, разработанной федерацией французских национальных противораковых центров FNCLCC (Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (r2=0,87), вариант гистологического строения (круглоклеточное строение с гигантскими клетками) (г2=0,78), размеры опухоли (г2=0,61), объем кровопотери (г2=0,57).

Таблица 2

Оценка влияния факторов на отдаленную выживаемость больных с неорганными за-брюшинными опухолями (по результатам множественного линейного регрессионного анализа)__

Показатель 1 Показатель 2: Трехлетняя выживаемость больных

ß- коэффици- Парциальный Коэффициент Р

ент регрессии коэффициент корреляции детерминации

Недифференцирован- -1,68 -0,77 0,89 0,004

ный тип опухоли (ги-стиоцитомы)

3-я степень злокаче- -1,61 -0,69 0,87 0,001

ственности по системе

РЫСХСС

Размер опухоли: пло- -0,11 -0,33 0,61 0,0002

щадь опухоли более 0,0324 м2

Возраст -0,27 -0,41 0,33 0,0001

Жизнеугрожающая со- -0,34 -0,45 0,57 0,034

путствующая патология: ИБС, инфаркт

миокарда и/или ин-

сульт в анамнезе, ХСН,

ДН, ХПН

Круглоклеточный ва- -0,86 -0,75 0,86 0,003

риант гистологическо-

го строения опухоли с

гигантскими клетками

Выраженная атипия -0,75 -0,68 0,83 0,005

ядер и клеток опухоли

Наличие рецидива -0,61 -0,63 0,65 0,007

Кратность рецидива более 2 -0,72 -0,62 0,87 0,002

Паллиативный харак- -0,57 -0,62 0,64 0,001

тер операции

Примечание: достоверность, р<0,05.

Анализ данных таблицы 2 показал, что на отдаленную выживаемость наибольшее влияние оказывали степень дифференцировки опухоли (г2=0,89),

степень злокачественности по системе БМСЬСС (г2=0,87), кратность рецидива (г2=0,87), вариант гистологического строения (г2=0,86), выраженность атипии (г2=0,83), размеры опухоли, паллиативный характер операции (^=0,64).

Используя регрессионную модель Кокса, у больных с неорганными за-брюшинными опухолями были получены значения статистики Вальда, отраженные в таблице 3, на основании которых из 12 факторов риска выделены предикторы летального исхода у больных с неорганными забрюшинными опухолями в раннем послеоперационном периоде. К предикторам летального исхода в раннем послеоперационном периоде можно отнести 3-ю степень злокачественности по системе РЫСЬСС, круглоклеточный вариант гистологического строения опухоли с гигантскими клетками, кратность рецидива более двух, большой объем кровопотери (более 60%) во время операции. То есть, количество факторов, влияющих на летальность больных, было ограничено до 4.

Таблица 3

Предикторы летального нехода больных с неорганными забрюшинными опухолями в ранний послеоперационный период (по результатам регрессионной модели Кокса)

Показатель 1 Статистика Вальда Экспоненциальный (3- стандартизированный критерий регрессии Р

3-я степень злокачественности по системе FNC1.CC 7,85 4,98 0,00001

Круглоклеточный вариант гистологического строения опухоли с гигантскими клетками 6,27 2,01 0,002

Кратность рецидива более 2 4,03 1,46 0,0005

Объем кровопотери более 60% ОЦК 2,94 0,89 0,001

Примечание: достоверность, р<0,05.

Иерархия значимости предикторов летального исхода больных с неорганными забрюшинными опухолями в раннем послеоперационном периоде иллюстрирована на рисунке 2. На вершине иерархической пирамиды по прогностической статистике Вальда оказались 3-я степень злокачественности по системе П^СЬСС и тип гистологического строения опухоли.

3-я степень злокачественности

ч

\

\ Wakl statist 7,85

Тип гистологического /

строения опухолп

\ . Wakl statist 6,27

\_/

\ / \ Кратность

\ рецидива / \ Wakl statist 4,03 /

\ Объем / кровопотерп Wakl statist

%94

Рис. 2. Иерархия значимости предикторов летального исхода у больных с неорганными за-брюшииными опухолями в ранний послеоперационный период

Однофакторный анализ по Коксу показал, что летальный исход у больных с неорганными забрюшинными опухолями в ранний послеоперационный период был связан со степенью злокачественности (относительный риск 4,71, р=0,025), возрастом (относительный риск 2,01, р=0,04), дополнительной резекцией соседних органов (относительный риск 3,21, р=0,007), типом дифференцировки опухоли (относительный риск 5,21, р=0,001), кратностью рецидива (относительный риск 2,45, р=0,02), размерами опухоли (относительный риск 2,11, р=0,038), объемом кровопотери (относительный риск 3,42, р=0,002), типом инфузионно-трансфузионной терапии (относительный риск 3,08, р=0,003), сопутствующей патологией (относительный риск 3,31, р=0,002), наличием химиотерапии в послеоперационном периоде (относительный риск 4,02, р=0,0013) и

выраженностью атипии ядер и клеток опухоли (относительный риск 3,92, р=0,0001), что отражено на рисунке 3.

ю

9 8 7 ' 6 5 4 3 2 1 О

. 5,21 ;

4,71

4,02

3,92

3,21

3,42

3,08

2,01

^ с

у

Название оси

^ с/

Рис. 3. Относительный риск летального исхода у больных с неорганными забрюшинными опухолями в ранний послеоперационный период (результаты однофакторного анализа по Коксу). Примечание: Ст.злок. - степень злокачественности, Возр.-возраст, Доп.рез-дополнительная резекция органов, Тип диф.-тип дифференцировки опухоли, Кр.рец,-кратность рецидива, Разм.оп.-размеры опухоли, V кр. - объем кровопотери, тип ИТТ - тип инфузионно-трансфузионной терапии, Соп.пат. - сопутствующая патология, ХТ -химиотерапия в послеоперационном периоде.

При многофакторном анализе связь между летальным исходом и некоторыми факторами терялась, которая отражена на рисунке 4. Эффективность лечения больных была в наибольшей степени связана со степенью злокачественности процесса (относительный риск 5,06, р=0,00001), типом дифференцировки опухоли (относительный риск 4,48, р=0,019), размерами опухоли (относительный риск 3,06, р=0,009)), радикальностью удаления опухоли (относительный риск 3,28, р=0,003) и кратностью рецидива (относительный риск 2,41, р=0,02).

9

8

7 ЕЕ=Е Е=ГГ

3 6 s о. IX 15 л і 4,48 . .. С 5,06

4 <и 5 О

X 6 з ЕЕ 3,06 3,28

• 2,41

2 ;—;;;;;;;..................;........

1 ' ........ ................ ................. ^ .....;........ . ...

0 Ст.злок. Типдиф. Размоп. Ради к.оп. Кратность рец.

Рис. 4. Относительный риск летального исхода у больных с неорганными забрюшинными опухолями в ранний послеоперационный период (результаты многофакторного анализа по Коксу). Примечание: Ст.злок. - степень злокачественности, Тип диф.-тип дифференцировки опухоли, Разм.оп.-размеры опухоли, Радик.оп.-радикальность операции, Кратность рец. -кратность рецидивов.

ВЫВОДЫ

1. Анализ результатов лечения больных с неорганными забрюшинными опухолями, прооперированных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-иследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России в период с 1987 года по 2011 год, позволил установить иерархию значимости предикторов летального исхода. На вершине иерархической пирамиды по прогностической статистике Вальда оказались 3-я степень злокачественности по системе FNCLCC (Wald statist 7,85), затем тип гистологического строения опухоли (Wald statist 6,27), затем кратность рецидива (Wald statist 4,03), затем объем кровопотери (Wald statist 2,94).

2. Проведенный многофакторный анализ установил, что эффективность лечения больных была в наибольшей степени связана со степенью злокачественности процесса (относительный риск 5,06, р=0,00001),

типом дифференцировки опухоли (относительный риск 4,48, р=0,019), размерами опухоли (относительный риск 3,06, р=0,009)), радикальностью удаления опухоли (относительный риск 3,28, р=0,003) и кратностью рецидива (относительный риск 2,41, р=0,02).

3. Разработанная модель прогноза развития вероятности массивной кровопотери, имела предсказанную ценность в определении вероятности наступления события (массивной кровопотери), точность прогноза модели была 76% для используемой выборки, имела высокую детерминационную значимость Я2=0,82. Созданная регрессионная модель в 82% объясняла высокий риск кровопотери. Разработанная модель прогноза вероятности массивной кровопотери имела высокую статистическую значимость, критерий Фишера = 27,3 (р< 0,001).

4. Применение модели для определения вероятности массивной кровопотери, позволил исключить развитие у пациентов с неорганными забрюшинными опухолями ДВС-синдрома и гиповолеимического шока.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для расчета прогнозирования выживаемости больных с неорганными забрюшинными опухолями, предлагаем применять «Способ прогнозирования выживаемости больных с неорганными забрюшинными опухолями» заключающийся в том, что прогнозируют 6-ти месячную выживаемость больных при степени дифференцировки опухоли, гистиоцитоме коэффициент детерминации г2=0,89, 3 степени злокачественности БЫСЬСС г2=0,87, варианте гистологического строения: круглоклеточном строении с гигантскими клетками, коэффициенте детерминации г2=0,78, размером опухоли: площадь опухоли более 0,0324м2, коэффициенте детерминации г2=0,61, объеме кровопотери, коэффициент детерминации г2=0,57; прогнозируют отдаленную 3-х летнюю выживаемость при степени дифференцировки опухоли г2=0,89, степени злокачественности по системе БЫСЬСС г2=0,87; кратности рецидива г2=0,87; круглоклеточном варианте гистологического строения опухоли с гигантскими клетками г2=0,86;

выраженности атипии ядер и клеток опухоли г2=0,83; размеры опухоли, паллиативный характер операции г2=0,64; к предикторам летального исхода в ранний послеоперационный период относят 3-ю степень злокачественности по системе РТЧСЬСС, круглоклеточный вариант гистологического строения опухоли с гигантскими клетками, кратность рецидива более двух, большой объем кровопотери, более 60% во время операции.

2. Для расчета итраоперационной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями, предлагаем применять «Способ прогнозирования массивной интраоперационной кровопотери при операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей», включающий выявление прогностических критериев на основании клинико-анамнестических показателей.

При прогнозировании массивной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями, рассчитывают коэффициент регрессии Ъ\

Ъ= -0,58Н0,038*Г1род+0,02*Попер+0,073*Радт0,16б*ДопРез+0,133*ПорС+0,102*ДифР

где *- умножение;

-Прод-продольнын размер опухоли, определяемый в см;

-Попер - поперечный размер опухоли, определяемый в см;

-Рад —радикальный характер операции: 1 балл - наличие радикального вмешательства, 0 баллов — отсутствие (паллиативный характер операции, пробная лапаротомия);

- ДопРез - проведение дополнительной резекции органов: 1 балл — наличие, 0 баллов - операция только по удалению опухоли;

-ПорС — вмешательства на магистральных сосудах: 1 балл — сосудистая пластика артерий, резекция фрагментов нижней полой вены, аорты;

-ДифР - диффузный рост опухоли без капсулирования: 1 балл - наличие, 0 баллов - отсутствие.

Подставляют его в формулу:

р 1

где е - основание натурального логарифма, имеет величину е = 2,72; и

определяют вероятность массивной кровопотери, требующей при выполнении инфузионной терапии коллоидов с 31 мл/кг/сут до 38 мл/кг/сут в зависимости от величины коэффициента Z: от 0,87 до 0,26.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов АЛО., Морошан А.Н. Ранняя и отдаленная эффективность лечения первичных и рецидивных неорганных забрюшинных опухолей // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - №3. - С. 7-10.

2. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Морошан А.Н. Оптимизация тактики хирургического лечения неорганных забрюшинных опухолей // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2012. - №1. - С. 118-121.

3. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Морошан А.Н. Хирургическое лечение неорганных забрюшинных опухолей // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. - №1. - С. 27-29.

4. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Морошан А.Н. Факторы, влияющие на выживаемость больных с неорганными забрюшинны-ми опухолями // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. -№2. - С. 16-19.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2774. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

S

Неорганные забрюшинные опухоли (НЗО) представляют собой новообразования, не имеющие органной принадлежности, развивающиеся из мягких тканей, расположенных в забрюшинном пространстве (жировой, соединительной, сосудистой, нервной), а также из эмбриональных элементов.

В зарубежной литературе неорганные забрюшинные опухоли рассматриваются как мягкотканые саркомы на основании только их гистогенеза без учета локализации (Gilbeau L., et al. 2002). Этот факт объясняется главным образом редкостью данной патологии. Тем не менее, симптоматика, клиническое течение, а также задачи диагностики и хирургического лечения неорганных забрюшинных опухолей имеют много общего, часто не зависящего от различий в гистологическом строении опухоли.

По мнению разных авторов, неорганные забрюшинные опухоли составляют от 0,03 до 1,0 % всех новообразований человека (Клименков A.A. и соавт., 2004). Злокачественные неорганные забрюшинные опухоли составляют от 60 до 80 %, а доброкачественные неорганные забрюшинные опухоли -от 14 до 44 % (Колесник Е.А. и соавт., 2003; Наврузов С.Н. и соавт., 2006; Харченко В.П. и соавт., 2011; Чиссов В.И. и соавт., 2011; Jones JJ. et al., 2002). От 19 до 32 % злокачественных неорганных забрюшинных опухолей способны метастазировать, в основном в печень и легкие (Pisters P.W. et al., 2002). Чаще всего метастазируют лейомиосаркомы, параганглиомы, ан-гиосаркомы (20-28%), реже мезенхимомы (14%) и липосаркомы (5,5%) (Ва-шакмадзе JI.A. и соавт., 2006). В связи с этим накопление клинического опыта и анализ результатов успешного лечения каждого больного остаются актуальными.

Обладая большой вариабельностью клинической картины, неорганные забрюшинные опухоли часто рецидивируют и прогрессируют без выраженных проявлений болезни. Частота рецидивов неорганных забрюшинных опухолей составляет 50 %. Наиболее часто рецидивы появляются в течение первых 2 лет (Клименков A.A. и соавт., 2004). Таким образом, изучение ближайших и отдаленных результатов лечения больных с неорганными забрю-шинными опухолями требует дальнейшего изучения.

Основным методом лечения неорганных забрюшинных опухолей в настоящее время является хирургический. Альтернативы радикальной операции нет. Проводились многочисленные исследования по применению химиотерапии и лучевой терапии в комплексном и комбинированном лечении неорганных забрюшинных опухолей, однако существенного повышения выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением не получено. В последние годы многие авторы считают, что перспективным является расширение объема хирургического вмешательства, что позволяет увеличить продолжительность безрецидивного периода (Стилиди И.С. и соавт., 2007; ОНЬеаи Ь. & а1., 2002).

Таким образом, разработка новых способов, прогнозирующих интраопе-рационные осложнения, особенно при расширенных комбинированных операциях по поводу НЗО, является актуальным.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных со злокачественными неорганными забрюшинными опухолями за счет прогнозирования развития ранних послеоперационных осложнений и рецидивов.

Задачи исследования

1. Проанализировать группу больных с неорганными забрюшинными опухолями, прооперированных в ФГБУ РНИОИ Минздравсоцразвития РФ в период с 1987 года по 2011 год.

2. Разработать программу расчета вероятности развития интраопе-рационной кровопотери у больных с НЗО.

3. Разработать модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери у больных с НЗО.

4. Установить факторы прогноза, влияющие на отдаленную выживаемость больных с НЗО. Разработать способ прогнозирования выживаемости больных.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

Разработана программа расчета вероятности развития интраоперацион-ной кровопотери у больных с НЗО (приоритетная справка №2011152427/14 (078662) от 21.12.2011г.).

Разработана модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери.

Установлены факторы прогноза, влияющие на отдаленную выживаемость больных с НЗО. Разработан способ прогнозирования выживаемости больных (приоритетная справка №20111524525/14 (078688) от 21.12.2011г.).

Практическая значимость

В клинику внедрены способы, позволяющие снизить кровопотерю в ходе операции, что сократило количество послеоперационных осложнений, повысило радикализм оперативного вмешательства, увеличило продолжительность безрецидивного периода. Разработанный способ прогнозирования выживаемости у больных с НЗО позволит на практике индивидуализировать диспансерное наблюдение.

Основное положение, выносимое на защиту

Использование новых способов прогнозирования интраоперационной кровопотери у больных с НЗО, а так же формулы расчета ее восполнения, позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных с НЗО.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные способ расчета вероятности интраоперационной кровопотери, способ прогнозирования выживаемости больных и модель расчета восполнения интраоперационной кровопотери применяются в работе клиники ФГБУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, областного онкологического диспансера г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт 17 мая 2012г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 40 отечественных и 45 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц и 31 рисунок.

109 ВЫВОДЫ

1. Анализ результатов лечения больных с НЗО, прооперированных в ФГБУ РНИОИ в период с 1987 года по 2011 год, позволил установить иерархию значимости предикторов летального исхода. На вершине иерархической пирамиды по прогностической статистике Вальда оказались 3-я степень злокачественности по системе FNCLCC (Wald statist 7,85), затем тип гистологического строения опухоли (Wald statist 6,27), затем кратность рецидива (Wald statist 4,03), затем объем кровопотери (Wald statist 2,94).

2. Проведенный многофакторный анализ установил, что эффективность лечения больных была в наибольшей степени связана со степенью злокачественности процесса (относительный риск 5,06, р=0,00001), типом диф-ференцировки опухоли (относительный риск 4,48, р=0,019), размерами опухоли (относительный риск 3,06, р=0,009)), радикальностью удаления опухоли (относительный риск 3,28, р=0,003) и кратностью рецидива (относительный риск 2,41, р=0,02).

3. Разработанная модель прогноза развития вероятности массивной кровопотери, имела предсказанную ценность в определении вероятности наступления события (массивной кровопотери), точность прогноза модели была 76% для используемой выборки. Разработанная модель прогноза вероятности массивной кровопотери "имела высокую детерминационную значимость R =0,82. Созданная регрессионная модель в 82% объясняла высокий риск кровопотери. Разработанная модель прогноза вероятности массивной кровопотери имела высокую статистическую значимость, критерий Фишера = 27,3 (р< 0,001).

4. Применение модели для определения вероятности массивной кровопотери, позволил исключить развитие у пациентов с НЗО ДВС-синдрома и гиповолемического шока.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Г4

1. Для расчета прогнозирования выживаемости больных с НЗО, предлагаем применять «Способ прогнозирования выживаемости больных с неорганными забрюшинными опухолями» заключающийся в том, что прогнозируют 6-ти месячную выживаемость больных при степени дифференцировки опухоли, гистиоцитоме коэффициент детерминации г =0,89, 3 степени

2 ~ злокачественности БЖХСС г =0,87, варианте гистологического строения: круглоклеточном строении с гигантскими клетками, коэффициенте детерми

У О нации г =0,78, размером опухоли: площадь опухоли более 0,0324м , коэффициенте детерминации г =0,61, объеме кровопотери, коэффициент детерминации г =0,57; прогнозируют отдаленную 3-х летнюю выживаемость при степени дифференцировки опухоли г =0,89, степени злокачественности по системе ЕЫСЬСС г2=0,87; кратности рецидива г2=0,87; круглоклеточном варианте гистологического строения опухоли с гигантскими клетками г2=0,86; выраженности атипии ядер и клеток опухоли г2=0,83; размеры опухоли, паллиативный характер операции г2=0,64; к предикторам летального исхода в ранний послеоперационный период относят 3-ю степень злокачественности по системе РИСЬСС, круглоклеточный вариант гистологического строения опухоли с гигантскими клетками, кратность рецидива более двух, большой объем кровопотери, более 60% во время операции.

2. Для расчета итраоперационной кровопотери у больных с НЗО, предлагаем применять «Способ прогнозирования массивной интраоперационной кровопотери при операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей», включающий выявление прогностических критериев на основании клинико-анамнестических показателей, отличающийся тем, что у оперированных больных где

-Прод - продольный размер опухоли, в см;

-Попер — поперечный размер опухоли, в см;

-Рад - радикальный характер операции:

1балл — наличие радикального вмешательства;

0 баллов - отсутствие, паллиативный характер операции, пробная лапа-ротомия;

-ДопРез — проведение дополнительной резекции органов:

1 балл - наличие резекции органов;

0 баллов - операция только по удалению опухоли;

-ПорС - вмешательства на магистральных сосудах:

1 балл - наличие;

0 баллов - только удаление опухоли;

-ПорС - вмешательства на магистральных сосудах:

1 балл -сосудистая пластика артерий, резекция фрагментов нижней полой вены, аорты;

-ДифР -диффузный рост опухоли без капсулирования:

1 балл -наличие;

О баллов -отсутствие;

При прогнозировании массивной кровопотери у больных с неорганными забрюшинными опухолями, рассчитывают коэффециент регрессии Z:

Z= -0,581+0,038*Прод+0,02*Попер+0,073*Рад+0,166*ДопРез+0,133*ПорС+0,102*ДифР

Подставляют его в формулу:

Р- 1

1 1+е~ С1-2-4»1 b»Z) где е - основание натурального логарифма, имеет величину е = 2,72; и определяют вероятность массивной кровопотери, требующей при выполнении инфузионной терапии коллоидов с 31 мл/кг/сут до 38 мл/кг/сут в зависимости от величины коэффециента Z: от 0,87 до 0,26.

112