Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Возможности хирургического лечения больных раком желудка IV стадии

На правах рукописи

□03053В38

Ложкин Михаил Владимирович

ВОЗМОЖНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА IV СТАДИИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003053638

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава» ( директор - академик РАМН, профессор Чиссов В.И.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Бутенко Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Стилиди Иван Сократович Мазурин Валентин Сергеевич

Ведущее учреждение:

ГУ Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Защита состоится « » февраля 2007 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Росздрава»

Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава» (125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3.)

Автореферат разослан « ' » января 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Седых С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Несмотря на стойкое снижение заболеваемости раком желудка, для многих стран, включая Россию, эта патология остается одной из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем [Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И., 2001г.]. Анализ данных о смертности в 24 экономически развитых странах мира показал, что на долю рака желудка приходится 50% опухолей желудочно-кишечного тракта [Landis S.H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A., 1999г.]. По данным ВОЗ и американских статистиков, в мире ежегодно диагностируют 900 тысяч новых случаев рака желудка, чаще регистрируется только рак легкого. В России, по частоте выявляемости рак желудка устойчиво занимает второе ранговое место - каждый год регистрируется 48.8 тыс. новых случаев, что составляет немногим более 11% от всех злокачественных опухолей. У 60 - 90% больных диагностируют П1 - IY стадии заболевания, при этом удельный вес IY стадии не имеет тенденции к снижению и составляет 40-50% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2005г.].

Проблема лечения распространённого и диссеминированного рака желудка приобретает в сложившейся ситуации особую актуальность. К сожалению, несмотря на достигнутые успехи в диагностике, хирургическом лечении, адъювантной химиоиммунотерапии, прогноз в отношении распространённого рака желудка до сих пор остаётся неудовлетворительным. Средняя продолжительность жизни после пробной лапаротомии составляет по данным различных авторов от 4 до 7,6 мес., а после гастро- и еюностомии не превышает 9-11 мес [Герасев В.В., 1984г.] . Паллиативная резекция или гастрэктомия позволяет продлить жизнь в среднем до 13,9 мес., а некоторые больные живут более 5 лет [Вашакмадзе Л.А., Пикин О.В., 2000г.]. В связи с этим, вопрос о целесообразности хирургического лечения больных раком желудка IY стадии, остаётся открытым. Если при местнораспространённом процессе (T4N2M0) всё же большинство хирургов придерживаются активной тактики, то выявление метастатического поражения печени, перитонеальной диссеминации или метастазов в парааортальные лимфатические узлы нередко заставляет

отказаться от попытки выполнения резекции или гастрэктомии. Действительно, отдалённые результаты лечения больных раком желудка ГУ стадии малоутешительны - 5-летний рубеж переживает не более 4% больных, а большинство - с перитонеальной диссеминацией и метастазами в печень, погибают в течение первого года после операции [Ьее Ш., ЫоЬ БН. & а] 2001г., К^у/ага К., Ыикадуа Н., АЬата Р., й а1 1995г.].

Таким образом, распространенный рак желудка представляет собой чрезвычайно важную проблему для здравоохранения.

Несмотря на разнообразие используемых в практической онкологии классификаций, каждая из них включает в себя одну, крайне вариабельную в прогностическом плане стадию - IV. Это обусловлено тем, что к данной стадии относят пациентов с местнораспространенными опухолевыми процессами, даже лишь с перигастральными регионарными метастазами ( Т4№-21ЛСС 2002г), до диссеминированных опухолей. Кроме того, при определении тактики комплексного лечения рака желудка IV стадии важным моментом является определение критериев характера выполненной операции и факторов прогноза. Цель исследования.

Целью настоящего исследования является оптимизация тактики и повышение эффективности лечения больных раком желудка IV стадии на основе дифференцированного подхода к выполнению различных видов оперативных вмешательств, как в плане самостоятельного хирургического, так и комбинированного лечения. Задачи исследования:

1. Определить место хирургического метода в лечебной стратегии у больных раком желудка IV стадии.

2. Изучить особенности отдаленного внутрибрюшного опухолевого распространения рака желудка и определить факторы риска его метастазирования.

3. Изучить непосредственные результаты хирургического лечения больных раком желудка IV стадии в зависимости от объема и характера выполненных оперативных вмешательств.

4. Оценить эффективность хирургического метода в плане самостоятельного и комбинированного лечения.

5. Обосновать хирургическую тактику при раке желудка IV стадии на основе анализа отдаленных результатов лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов проведенного исследования разработана и научно обоснована активная тактика лечения больных раком желудка IV стадии и определено место хирургического метода в плане самостоятельного и как компонента комбинированного лечения.

Доказана высокая информативность лапароскопии в диагностике интраперитонеальной диссеминации и метастатического поражения печени. Изучены особенности клинического течения, отдаленного метастазирования различных клинико-морфологических форм рака желудка. Обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных раком желудка IV стадии в зависимости от распространенности опухолевого процесса с учетом основных факторов прогноза.

Показана сравнительная эффективность хирургического и комбинированного методов лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса и характера выполненного оперативного вмешательства. Практическая значимость

Определена оптимальная лечебная тактика больных раком желудка IV стадии в зависимости от распространенности опухолевого процесса с учетом клинико-морфологических форм первичной опухоли.

Показано, что выполнение диагностической лапароскопии, лапароскопической сонографии и интраоперационного УЗИ печени являются необходимыми методами уточняющей диагностики, позволяющими с высокой степенью достоверности оценить интраперитонеальную и системную (метастазы в печень) распространенность опухолевого процесса.

Показано, что стремление к выполнению условно-радикальных операций не приводит к ухудшению непосредственных результатов лечения.

Выделение форм рака желудка, различающихся характером отдаленного метастазирования, позволяет осуществлять дифференцированный подход в диагностике и лечении распространенного рака желудка. При высокоумеренно дифференцированной аденокарциноме обследование должно быть направлено на исключение метастатического поражения печени. В случае отсутствия отдаленных метастазов, первостепенное значение, при высокодифференцированных раках, имеет расширение границ операции на лимфатических путях. Алгоритм обследования при низкодифференцированной аденокарциноме, перстневидноклеточном раке и (или) их сочетании должен быть направлен на исключение перитонеальной диссеминации. Выполнение расширенных операций у этой группы больных не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения, эти больные являются кандидатами для проведения внутрибрюшной химио- или другой терапии. Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику торако-абдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена. Данные диссертации используются в лекционном материале на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, сертификационных циклах по онкологии. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 8 декабря 2006 года на совместной конференции диагностических и клинических отделений ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава». Основные положения и материалы диссертации доложены и представлены на IV Всероссийской конференции молодых ученых ( Москва, 2003г); V съезде онкологов стран СНГ ( Минск, 2004г); VI Всероссийском съезде онкологов ( Ростов-на-Дону, 2005г), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006г). Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 120 публикаций отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В основу исследования включены данные о 1207 больных раком желудка IV стадии, находившихся на обследовании и лечении в клинике абдоминальной онкологии МНИОИ им. П. А. Герцена с 1982 по 2002гг. Для стадирования опухолевого процесса использовали 5-е издание классификации ТИМ 2002 года и классификацию Японской ассоциации по изучению рака желудка (ГССА) 1998 года. Возраст больных варьировал от 18 до 82 лет, в среднем 56,4года. Предоперационное обследование больного включало клинико-инструментальную оценку местной и отдаленной распространенности опухолевого процесса, а также результаты лабораторного и функционального исследования. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически. Опухоль занимала два и более анатомических отдела желудка в 74,2%. Переход опухоли на пищевод отмечен в 41,8% наблюдений. Макроскопически у 88,1% опухоль соответствовала III -IV типу по классификации Воггтапп. При анализе глубины инвазии преобладали опухоли с прорастанием серозной оболочки (60,4%) и прорастанием соседних органов (37,8%). Для определения уровня лимфогенного распространения мы использовали классификацию Японской ассоциации по изучению рака желудка. Группа больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы составила 98,6%. Отдаленные метастазы выявлены у 1052 больных, причем изолированные лимфогенные у 177, гематогенные в печень у 129, диссеминация опухолевого процесса (в том числе метастазы в яичники) у 272. Отдаленные органные метастазы (в кости, легкие) отмечены у 22 больных. У 452 больных отмечалось сочетание различных вариантов отдаленного метастазирования.

При неосложненном опухолевом процессе больным выполнялась диагностическая лапароскопия. Для оценки диагностических возможностей лапароскопического исследования нами проведен анализ 164 лапароскопий, выполнение которых позволило подтвердить IV стадию заболевания или изменить стадию заболевания с предполагаемой II-III на IV. Основными причинами изменения стадии заболевания явились диссеминация опухолевого процесса (62,2%), метастатическое поражение печени (18,3%), вовлечение соседних органов с метастатическим поражением забрюшинного пространства (10,3%), либо их сочетание.

С целью изучения разрешающих диагностических возможностей интраоперационного УЗИ нами обследовано 75 больных. Проведение интраоперационного УЗИ печени, в группе больных без очаговой патологии печени, позволило выявить метастатические очаги - у 9 из 63 (14,3%), а в группе с дооперационно диагностированными солитарными печеночными метастазами позволило выявить дополнительные метастатические очаги у 5 из 12(41,7%) пациентов.

Из 1207 больных, проходивших лечение, попытка оперативного вмешательства предпринята 820 больньм. Таким образом, операбельность составила 67,9%. В резекционном объеме оперировано 237 больных; соответственно резектабельность составила 19,6% среди госпитализированных больных и 29% -среди оперированных.

С течением времени показатели операбельности и резектабельности претерпевали определенные эволюционные изменения, связанные с одной стороны, с ростом уровня диагностической службы и, соответственно, более тщательным отбором больных к выполнению операции, а с другой стороны с совершенствованием техники агрессивной хирургии - соответственно разница между операбельностью и резектабельностью постепенно сводилась к минимуму (рис.1).

100 -| 90 -80 -70 60 50 -40 -30 -20 10 И 0

■резектабельность среди

госпитализированных ■операбельность

19821986гг

19871991гг

19921996гг

19972002гг

43,3

-•^резектабельность 1 среди оперированых

Рис 1. Динамика показателей операбельности и резектабельности при раке желудка IV стадии в зависимости от периода деятельности. Согласно классификации Японской ассоциации по изучению рака желудка 237 больным выполнены условно радикальные и паллиативные оперативные вмешательства, 172 больным сформированы различные виды питательных стом, 44 больным сформированы обходные анастомозы и у 367 больных операция ограничена эксплоративной лапаротомией.

Из 237 больных в группу с «условно радикальными» (тип В) операциями вошло 123 больных, и 114 больным выполнены паллиативные операции ( тип С). Полное удаление опухоли, регионарных и отдаленных метастазов удалось осуществить у 123 (51,9%) больных (Ш) резекция), микроскопически резидуальная опухоль обнаружена у 31 (13,1%) больного (II1 резекция), макроскопическая опухолевая ткань оставлена у 83 (35%) больных (К2 резекция).

Местно-распространённый рак желудка (Т4№М0) в группе резекционных

вмешательств диагностирован у 70 больных, отдалённые метастазы (М1)

выявлены у 167, причём отдалённые лимфогенные - у 83 (35%), гематогенные в

печень - у 22 (9,3%) и перитонеальная диссеминация - у 54 (22,8%). У 8 (3,4%)

больных имелось сочетание различных отдалённых метастазов.

Дистальная субтотальная резекция желудка выполнена 89 (37,6%) больным,

гастрэктомия - 131 (55,3%)больному, проксимальная субтотальная резекция

желудка 17 (7,1%) больным. Гастрэктомии и проксимальные резекции желудка

7

абдоминальным доступом выполнены у 70(47,3%) больных. Левосторонний комбинированный доступ применен у 71 (48%) больных, правосторонний комбинированный доступ - у 7(4,7%). Согласно уровню лимфодиссекции и выполнению резекции смежных с желудком органов, операции классифицированы как стандартные (лимфаденэктомия D1), расширенные (лимфаденэктомия D2-D3), комбинированные (резекция смежных струк1ур и органов с лимфаденэктомией D1), расширенно-комбинированные (резекция смежных структур и органов с лимфаденэктомией D2-D3). Операции в стандартном объеме выполнены 35 (14,8%) больным, расширенные - 28(11,8%) больным. Операции носили комбинированный и расширенно-комбинированный характер у 73,4% (174) больных. Хирургическое лечение проведено 106 (44,7%) больным, комбинированное с различными видами химиотерапии 131(55,3%) больному.

Статистическая обработка данных.

Все сведения о больных заносились в разработанную для этих целей базу данных Microsoft Access 97. Анализ полученных данных производился с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения для ПК (MSOffice Excel и Statisticaô.O).

Полученные категориальные данные сгруппированы в таблицы. Данные по îpynnaM проверялись на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Для выявления статистически значимых различий использовались непараметрические методы. Для сравнения межгрупповых различий по исследуемым количественным показателям использовались тест Крускала-Уоллиса и U-тест Манна-Уитни, а для оценки значимости различий по межгрупповым показателям - критерий х2 Пирсона и точный критерий Фишера. Данные по выживаемости больных оценены с помощью метода Каплана-Мейера (рекомендован к применению международным противораковым комитетом). Межгрупповые различия по выживаемости оценивались с помощью критериев Гехана-Вилкоксона, Кокса-Ментела, логранговый критерий.

Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, т.е. различия признавались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком желудка IV стадии (послеоперационные осложнения и летальность)

Послеоперационные осложнения развились у 94(39,7%) больных. Наиболее грозными терапевтическими осложнениями явились острый инфаркт миокарда 3 больных (1,3%), тромбоэмболия легочной артерии - 1 больной (0,4%) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей 2 больных (0,8%). При оценке полученных результатов выявлена явная взаимосвязь между возникновением данных послеоперационных осложнений и возрастной группой - все больные с сердечно-сосудистыми осложнениями относились к группе старше бОлет. В отличии от сердечно-сосудистых осложнений группа больных с послеоперационной пневмонией, преобладающей в структуре терапевтических осложнений (6,3%%), не зависела от возрастного показателя. Увеличение доли данного осложнения связано со значительным удельным весом операций, выполняемых из комбинированных доступов - из 15 пациентов, перенесших пневмонию, 12 больным операция выполнена из торако-абдоминального доступа.

В структуре послеоперационных осложнений ведущее место заняли хирургические: панкреатит - 18 больных (7,6%), плеврит - 18 больных (7,6%), внутрибрюшные абсцессы - 12 больных (5,1%), нагноение послеоперационной раны - 10 больных (4,2%), несостоятельность швов пищеводного анастомоза - 9 больных (3,8%), острая кишечная непроходимость - 7 больных (3%), несостоятельность культи 12-перстной кишки - 2 больных (0,8%). Несостоятельность толстокишечного анастомоза, желудочно-кишечное и внутрибрюшное кровотечение зафиксированы как единичные наблюдения. Для ликвидации осложнений повторные операции выполнены 26 (11%) больным.

9

Ведущими причинами для выполнения повторных вмешательств были острая кишечная непроходимость -7 больных, несостоятельность швов пищеводного анастомоза - 7 больных, формирование внутрибрюшных абсцессов - 6 больных, панкреонекроз -3 больных. Операции по поводу несостоятельности культи 12перстной кишки выполнены 2 больным и по поводу внутрибрюшного кровотечения 1 больному.

Статистически значимой разницы в количестве послеоперационных осложнений после выполнения стандартных, комбинированных и расширенно-комбинированных операций не выявлено. Стремление к выполнению максимально полной циторедукции (Ш)-резекции) так же не приводит к достоверному увеличению количества послеоперационных осложнений.

Таблица 1.

Частота послеоперационных осложнений в зависимости от радикальности выполненного вмешательства.

Характер выполненного Число осложнений

вмешательства Абс %

110(11=123) 45 36,6%

К1(п=31) 12 38,7%

И2(п=83) 27 32,5%

В послеоперационном периоде умер 21 человек. Таким образом, общая послеоперационная летальность составила 8,9%.

От терапевтических осложнений умерло 3 (1,3%) больных. Причинами летальных исходов были острый инфаркт миокарда, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии - по 1 (0,4%) наблюдению в каждой группе. Основными причинами летальных исходов явились хирургические осложнения - несостоятельность пищеводного анастомоза - 5 больных (2,2%); второе место в структуре причин летальных исходов разделили деструктивный панкреатит, внутрибрюшные абсцессы, острая кишечная непроходимость - по 3 (1,3%) наблюдению в каждой группе. Далее следуют несостоятельность швов культи 12перстной кишки и внутрибрюшное кровотечение - по 2 (0,8%) наблюдения.

Статистически значимой разницы летальности после выполнения стандартных, комбинированных, расширенно-комбинированных, а так же «условно радикальных» и паллиативных операций не выявлено.

Формирование надежных пищеводных анастомозов, обработка культи поджелудочной железы острым способом с перевязкой панкреатического протока, использование ингибиторов протеаз, минимальная травматизация серозных оболочек в процессе выполнения оперативных вмешательств, ранняя активизация больных, использование малоинвазивных методик для купирования осложнений и т.д., несмотря на расширение границ оперативных вмешательств, позволило сократить процент послеоперационной летальности с 14,5% (1987-1991гг) до 6,2% (1997-2002гг).

Закономерности отдаленного метастазирования рака желудка Особенности отдаленного метастазирования изучены у 272 больных с перитонеальной диссеминацией, у 129 больных с метастазами в печень и 177 больных с изолированными отдаленными лифогенными метастазами - как основных путей отдаленного метастазирования, характерных для рака желудка. Влияние пола и возраста на частоту и характер отдаленного метастазирования. Анализ частоты отдаленного метастазирования в зависимости от половой принадлежности позволяет отметить, что доля больных женского пола с диссеминированным раком (соотношение мужчины : женщины составило 0,8 :1) оказалась выше, чем при раке желудка с метастазами в печень (соотношение мужчины : женщины составило 1,4 :1). Различия статистически значимы (р<0,05). При анализе частоты отдаленного лимфогенного метастазирования в зависимости от пола, определяется некоторое преобладание больных мужского пола над женским - соотношение мужчины : женщины составило 1,1:1 (р>0,05).

Таблица 2.

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от пола больных.

И

Пол пациентов Перитонеальная диссеминация Метастазы в печень Отдаленные лимфогенные метастазы

Абс. % Абс. % Абс. %

Мужчины (п=752) 154 20,5% 90 11,9% 114 15,2%

Женщины (п=455) 118 25,9% 39 8,6% 63 13,9%

Всего: 272 100% 129 100% 177 100%

При анализе частоты и характера отдаленного метастазирования в зависимости от возраста, внутри групп отмечается общая закономерность к повышению частоты метастазирования с увеличением возраста. Однако при сравнении групп обращает на себя внимание больший процент больных возрастной группы 20-40 лет при диссеминированном раке и наличии отдаленных лимфогенных метастазов - 23,4% и 14,5% против 4% (р= 0,0285 и 0,0392 соответственно).

Таблица 3.

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от возраста больных.

Возрастные группы Перитонеальная диссеминация Метастазы в печень Отдаленные лимфогенные метастазы

Абс. % Абс. % Абс. %

20-40лет (п=124) 29 23,4% 5 4% 18 14,5%

41-50лет (п=194) 51 26,3% 18 9,3% 30 15,5%

51-60лет (п=411) 98 23,8% 42 10,2% 55 13,4%

61-70лет (п=393) 77 19,6% 54 13,7% 55 14,0%

Старше 70лет (п=85) 17 20% 10 11,8% 19 22,4%

Всего: (п=1207) 272 22,5% 129 10,7% 177 14,7%

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от типа роста опухоли по Воггтапп. Зависимость отдаленного метастазирования от типа роста опухоли представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Отдаленное метастазирование в зависимости от типа роста опухоли по

Воггтапп.

Тип роста (по Воггтапп) Перитонеальная диссеминация Метастазы в печень Отдаленные лимфогенные метастазы

Абс. % Абс % Абс. %

Тип1 (экзофитный) (п=34) 3 8,8% 1 2,9% 4 11,8%

Тип II (изъязвленный) (п=110) 15 13,6% 13 11,8% 18 16,4%

Тип III (язвенно-инфкльтративный) (п=667) 159 23,8% 97 14,5% 96 14,4%

Тип IV (диффузно-инфильтративный) (п=396) 95 24% 18 4,6% 59 14,9%

Всего: (1207) 272 129 177

Как показано в таблице, зависимость между типом роста первичной опухоли по Воггтапп и частотой отдаленного метастазирования отчетливо прослеживалась лишь в группе больных с перитонеальной диссеминацией. Частота карциноматоза при 1-П типах роста не превышает 13,6%, в свою очередь, при ПНУ типах роста суммарная частота перитонеальной диссеминации достигала 24%. Показатели различаются с высокой степенью достоверности (р=0,0011). Анализ частоты отдаленного метастазирования в зависимости от типа роста первичной опухоли по Воггтапп при метастатическом поражении печени и отдаленных лимфогенных метастазах не выявил существенных различий (р>0,05). Однако при сравнении групп больных с различным характером отдаленного метастазирования, отмечено статистически достоверное преобладание опухолей Ш-1У типов роста при перитонеальной диссеминации и, соответственно, составили 24% против 4,6% ( р<0,05) при метастатическом

поражении печени и 24% против 14,9% при наличии отдаленных лимфогенных метастазов.

Частота отдаленного метастазировання в зависимости от гистологического строения опухоли желудка. При сопоставлении данных отдаленного метастазировання и гистологической структуры опухоли выявлена важная закономерность - способность различных морфологических форм рака по-разному метастазировать в отдаленные органы и ткани. Диссеминация опухолевого процесса наиболее часто развивалась при низкодифференцированном (29,3% р<0,05) и перстневидноклеточном раке (36,3% р<0,05). В свою очередь, высоко дифференцированная аденокарцинома чаще давала метастазы в печень (25,5%), чем перстневидноклеточный рак (0,6% р<0,01) и низкодифференцированная аденокарцинома (6,9% р<0,05).

Таблица 5.

Характер отдаленного метастазировання при различных гистологических

формах рака желудка

Гистология Перитонеальная диссеминация Метастазы в печень Отдаленные лимфогенные метастазы

Абс. % Абс % Абс. %

Высокодифференцирова нная аденокарцинома (п=165) 7 4,2% 42 25,5% 18 10,9%

Умеренно дифференцированная аденокарцинома (п=292) 36 12,3% 42 14,4% 55 18,8%

Низкодифференцирован ная аденокарцинома (п=345) 101 29,3% 24 6,9% 39 11,3%

Перстневидноклеточны йрак (п=168) 61 36,3% 1 0,6% 14 8,3%

Сложный рак ( сочетание низкодифференцирован ной аденокарциномы и перстневидноклеточног о рака) 24 32% 2 2,7% 12 16%

i ! |

Муыинозная аденокарпинома (rv=39) 13 33,3% 2 5,1% 5 12,8%

Недифферещированиы Й рак 0*1« 3 20% 2 13,3% 0 0

Всего: 245 115 143

Отдаленные результаты лечения больных резектабельиым раком желудка

IV стадии.

Отдаленные результаты эксплоративных и симптоматических операций крайне неудовлетворительные, Медиана составила 4 мес. Ни один больной после выполнения данных операций не пережил двухлетнего срока наблюдения. Лишь ] 5 больных пережили I год после операции, причем у всех этих больных на операции диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс без отдаленных метастазов.

Из 237 оперированных в резекционном объеме больных, выписано 216, Отдаленные результаты прослежены у 168 больных. Таким образом, прослеженность в группе резектабельных больных составила 77,8%, Медиана, показатели Зх и 5-летней выживаемости у резектабельных больных составили 11 мес, 20,2%, ! 5,2%.

Survival Function о Complete Censured

Survival Time

Рис. 2 Показатели общей выживаемости у резектабельных больных.

15

Отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком желудка IV стадии. Отдаленные результаты лечения при местно-распространенном раке желудка IV стадии T4N2M0 прослежены у 53 выписанных из стационара больных, которым выполнены различного объема резекционные вмешательства.

Показатели 1, 3-х, 5-летней выживаемости составили 69,6%, 24,8% и 18% соответственно.

Поскольку все больные анализируемой группы не отличаются по символу Т -глубине опухолевой инвазии и уровню лимфогенного метастазирования, мы провели анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от количества метастатически измененных лимфатических узлов. Согласно данной классификации, отдаленные результаты изучены у 23 больных, у которых число лимфогенных метастазов не превышало 6 (N1 согласно классификации TNM 2002года), у 29 больных, число лимфогенных метастазов составило от 6 до 15 (N2 согласно классификации TNM 2002года) и у 1 больного, число лимфогенных метастазов превысило 15 (N3). В группе N1- больных 1, Зх и 5-летняя выживаемость составила 80,5%, 41,9% и 27,9%, что достоверно (LogRank test = 0,03) лучше данных показателей в группе N2 больных -соответственно 60,0%, 9,8% и 2,5%. Больной, у которого число метастазов было выше 15, умер через 4 месяца от прогрессирования заболевания. Анализ 1,3х, 5-летней выживаемости не показал преимуществ использования хирургического метода в плане комбинированного лечения у больных местно-распространенным раком желудка T4N2M0. Показатели 1, Зх и 5-летней выживаемости в хирургической группе составили 62,3%, 31,5% и 18% и достоверно не отличались от данных показателей в группе больных, которым после операции проведено адьювантное лечение - соответственно 79,5%, 18,9% и 10,7% (Log-Rank test =0,81).

Интересные результаты получены при анализе корреляции выживаемости от показателей критерия «R» - наличия резидуальной опухоли. Показатели 1, Зх и 5-летней выживаемости в группе больных, у которых объем выполненного оперативного вмешательства признан как условно радикальный (RO-резекция),

16

составили 75%, 29,6% и 19,7%. Более агрессивное течение опухолевого процесса отмечено при наличии микроскопически выявленной резидуальной опухоли - 50% больных погибли в течении 1 года после операции, а показатели 3-х и 5-летней выживаемости составили соответственно 5% и 1,3% (Gehan-Wilcoxon test = 0,05).

Выполнение расширенных операций достоверно не улучшало отдаленных результатов лечения - показатели 1, Зх, 5-летней выживаемости в группе больных с Dl-диссекциями составили 65,5%, 25%, 16,4%, а в группе с D2-диссекциями соответственно 76,5%, 24,3% и 18,1% (Log-Rang test = 0,9). Однако, при дальнейшем анализе, установлено, что у 20% больных с D2 лимфаденэктомиями операции носили паллиативный характер за счет наличия резидуальной опухоли. При выделении группы с R0- резекцией и D2 лимфаденэктомией показатель 5 летней выживаемости значительно возрос и составил 32,5%.

Результаты лечения при наличии отдаленных лимфогенных метастазов.

Согласно классификации Японского общества по изучению рака желудка символом Ml обозначены метастазы в лимфатические узлы 12-16групп. Показатели 1, Зх, 5-летней выживаемости, медиана составили 61,9%, 8,9% и 2,2%, 7мес. При анализе отдаленных результатов в зависимости от общего числа метастатически измененных лимфатических узлов, установлено, что при количестве метастазов от 1 до 6 ( символ N1 классификации Т NM 2002г) показатели 1, Зх и 5-летней выживаемости составили 94,7% 54,1% и 11,8%, при количестве лимфогенных метастазов от 6 до 15 ( символ N2 классификации Т NM 2002г) показатели 1, Зх и 5-летней выживаемости составили соответственно 55,5%, 11,1% и 2,7%, а при числе метастатически измененных лимфатических узлов превышающем 15 (N3) пятилетней выживаемости не получено; 3-х летняя выживаемость составила 15,5%. Причем, статистически значимой разницы в показателях выживаемости между группами N2 и N3 не получено (Long-Rang test р=0,09).

Проведенный анализ показал, что «радикальность» выполненного оперативного вмешательства является наиболее значимым прогностическим фактором. После

17

удаления всех выявленных метастазов и отсутствии макро- и микроскопически резидуальной опухоли 1, Зх и 5-летняя выживаемость составила 94,7%, 15,7% и 5,9%. После выполнения паллиативных вмешательств ни один больной не пережил 5-летнего срока наблюдения, а разница в показателях Зх летней выживаемости (после R1-резекции 4,8%, после Я2-резекции 9,9%) не имеет статистической значимости (Log-Rang test р>0,05).

При расчете выживаемости в зависимости от объема выполненной лимфаденэктомии, статистически значимых различий в выживаемости больных не получено (5-летняя выживаемость после D1-, D2-, БЗ-лимфаденэктомий составила соответственно 15,1%, 1,9% и 0%) (Log-Rang test р>0,05). Несмотря на невысокую чувствительность рака желудка к химиотерапии, результаты лечения оказались лучше в группе больных, которьм после выполнения оперативного вмешательства проводили лекарственное противоопухолевое лечение. Показатели 1, Зх и 5-летней выживаемости в группе больных которым проводилось комбинированное лечение составили 97,1%, и 39,3% и 15,7%. При использовании только хирургического метода в лечении больных с отдаленными лимфогенными метастазами 5- летний срок наблюдения не пережил ни один больной, показатели 1 и Зх летней выживаемости составили 95% и 27,8% соответственно.

Отдаленные результаты лечения больных с метастазами в печень. В нашем исследовании оперативные вмешательства при изолированном метастатическом поражении печени (без других отдаленных метастазов) выполнено 22 больным. Согласно «Главным правилам по изучению рака желудка» у 12 больных выявлен солитарный метастаз в одной доле, у 6 больных единичные образования ( доЗх) располагались в обеих долях печени и у 4 больных определялось множественное билобарное поражение печени. От послеоперационных осложнений умерло 2 больных. Показатели 1, Зх и 5 летней выживаемости составили 58,5%, 21,1% и 7,9% соответственно. Резекции печени произведены 7 больным - 6 с индексом метастатического поражения HI и одному больному выполнена двухсторонняя резекция печени по поводу единичных метастазов в обеих долях. При этом полное удаление

¡8

опухоли (R0 резекция) выполнено 6 больным, у одного больного при плановом гистологическом исследовании выявлен опухолевый рост по проксимальной линии резекции, в связи, с чем операция носила паллиативный характер (R1-резекция). Остальным 13 больным выполнены паллиативные резекции и гастрэктомии без удаления указанных метастазов - 4 при солитарном, 5 при единичном двухстороннем поражении и 4 при множественных метастазах в печень.

Анализ отдаленных результатов показал, что при полном удалении опухоли и метастазов в печени 5-летняя выживаемость составила 3,8%. В свою очередь выявление микро- и макроскопически резидуальной опухоли значительно ухудшает прогноз - больной, у которого при плановом гистологическом исследовании выявлен рост по проксимальной линии резекции умер от рецидива и прогрессирования заболевания через 16 месяцев, а при выполнении сугубо паллиативных операций (112-резекций) 5-летний срок наблюдения не пережил ни один больной (годичная выживаемость составила 61,9%, Зх-летняя - 15,4%). Однако, разница между R0- и R2-группами не имеет статистической значимости: Gehan Wilkoxon test р = 0,9.

По нашим данным, операции при солитарном метастатическом поражении печени позволяют добиться Зх-летней выживаемости у 27,8%, а 5-летней у 10,4%. При выявлении двухстороннего поражения, даже в случае визуально полного удаления опухоли, трехлетний срок наблюдения не пережил ни один больной, а при множественном поражении ни один больной не пережил 1 года после операции.

Проведение химиотерапии в адъювантном режиме позволяет несколько улучшить результаты лечения - после проведения хирургического лечения ни один больной не достиг 5-летнего срока наблюдения, медиана составила 7мес, Проведение адъювантной химиотерапии позволило добиться 5-летней выживаемости у 4,2% больных, медианы 8мес. Однако различия в показателях не имеют статистическиой значимости: Gehan Wilkoxon test р = 0,25, Log-Rang test p = 0,42, что позволяет говорить лишь о тенденции к улучшению

показателей выживаемости в группе больных, которым проведено комбинированное лечение.

Отдаленные результаты лечения больных при перитонеальной диссеминации. Отдаленные результаты лечения, после выполнения различных по объему резекций при перитонеальной диссеминации прослежены у 51 больного.

Показатели общей 1,3х и 5-летней выживаемости составили 72,1%, 26,6% и 18,9%.

Согласно « Главным правилам ....» индекс перитонеальной диссеминации Р1 установлен у 25 больных, Р2 у 20, РЗ - у 6 больных. После операций по поводу отграниченной Р1 диссеминации показатели 1, Зх , 5-летней выживаемости составили 72,7%, 32,8%, 26,6%. Хуже результаты лечения больных с индексом диссеминации Р2 и РЗ. При Р2 диссеминации 1, Зх и 5летняя выживаемость составили 76,5%, 15,1% и 0%, а при РЗ диссеминации все больные погибли в течение 6 месяцев после операции.

Полное удаление опухоли, отсевов по брюшине удалось произвести у 29 больных - у 22 из них отмечалась отграниченная диссеминация по брюшине выше мозоколон (Р1) и 7 больных разрозненные диссеминаты по брюшной полости, либо изолированное метастатическое поражение яичников (Р2). 1, Зх и 5-летняя выживаемость составили 76%, 30,4%, 23,2%. Однако при раздельном анализе групп больных с различным индексом перитонеальной диссеминации при макроскопически полном удалении опухоли результаты лечения при Р2 диссеминации оказались хуже - несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в Зх летней выживаемости ( при Р1 она составила 31,0%, при Р2 - 30,8%), 5-летний срок наблюдения не пережил ни один больной. У одного больного, с индексом перитонеальной диссеминации Р2, несмотря на визуально полное удаление всех опухолевых очагов, при плановом гистологическом исследовании выявлен опухолевый рост по дистальной линии резекции (Шрезекция)- больной умер через 6 месяцев после операции от прогрессирования. Паллиативные операции с оставлением макроскопической опухоли выполнены 21 больному (3 при индексе перитонеальной диссеминации

20

Р1,12 при Р2, 6 при РЗ). 5-летний срок наблюдения в данной группе не пережил ни один больной (годичная выживаемость составила 70%, 3-летняя 10,2%). Лимфодиссекция в объеме Б1 при диссеминирорванном раке выполнена 29 больным, в объеме Б2 - 22 больным. В целом показатели расширенных операций при диссеминации опухолевого процесса оказались хуже стандартных. Однако, при более детальном анализе установлено, что выполнение лимфаденэктомии В2 производилось в основном в группе больных с 112 резекциями ( у 11 из 22, против 9 из 29 при В1 резекциях), как попытка повышения эффективности циторедукции, что объясняет плохие отдаленные результаты данной методики. Только при возможности полного удаления отдаленных перитонеальных метастазов целесообразно расширение границ операции на лимфопутях, как этапа полной циторедукции. Самостоятельное хирургическое лечение проведено 17 больным, дополнительное противоопухолевое лечение получили 34 больных. Причем, 7 больным, получившим адъювантное системное лечение, шгграоперационно в брюшную полость произведено введение 4 г 5-фторурацила, заключенного в микросферы из ацетилцеллюлозы. 1, Зх 5 летняя выживаемость после хирургического лечения составили 76,9%, 0%, 0%, что достоверно хуже результатов комбинированного лечения - аналогичные показатели составили 76,7%, 30,6% и 21,9% соответственно. Даже, несмотря на полное удаление опухоли, при ограниченной диссеминации Р1, в хирургической группе только 1 больной (из 9) пережил Зх-летний срок наблюдения, 5 лет после операции не пережил ни один больной.

Необходимо отметить, что из 7 больных, которьм проведена внутрибрюшная химиотерапия депонированным на микросферах 5-фторурацилом ( 3 с диссеминацией Р1, 4 с диссеминацией Р2), трое пережили Зх летний срок наблюдения, а двое больных 5-летний. Конечно, полученных данных недостаточно для обоснованных выводов, однако имеющаяся тенденция увеличения сроков продолжительности жизни после проведения внутрибрюшной химиотерапии требует дальнейшего изучения.

Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от гистологического строения опухоли. Анализу подверглись больные с основными гистологическими формами рака желудка.

Таблица 6.

Выживаемость больных резектабельным раком желудка IV стадии в

зависимости от гистологического строения опухоли.

Гистологическое строение опухоли Выживаемость больных (%)

1 -летняя Зх летняя 5-летняя

Высокодифференцированная аденокарцинома (п=47) 77,2 21,8 14,6

Умеренно дифференцированная аденокарцинома (п=32) 70,9 22,6 12,6

Низкодифференцированная аденокарцинома (п=48) 54,4 19,5 10,9

Перстневидноклеточный рак (п=14) 85,2 28,4 0

Муцинозная аденокарцинома (п=7) 53,8 17,9 0

Недифференцированный рак (п=6) 66,7 14,6 3,6

Рак сложного строения (сочетание низкодифференцированной аденокарциномы с перстневидноклеточным раком) (п=31) 64,7 11,6 0

Показатели общей выживаемости в группе больных с аденокарциномами достоверно не различались между собой (р>0,05). Однако, при сравнении групп больных с аденокарциномами и опухолями, имеющими строение перстневидноклеточного, муцинозного, недифференцированного рака, рака

сложного строения, отмечается статистически значимая разница в показателях 5-летней выживаемости - лишь 1 больной с недифференцированным раком пережил пятилетний срок наблюдения, что свидетельствует о более агрессивном течении данных гистологических форм рака желудка. Радикальность выполненного оперативного вмешательства является независимым фактором удовлетворительного прогноза как в группе больных с аденогенными раками (р<0,05), так и с опухолями, имеющие строение перстневидноклеточного, муцинозного, недифференцированного рака. Показатели 5-летней выживаемости достигают 26,5%, 25,4% соответственно в группе больных с высоко- и умеренно дифференцированными аденокарциномами, а Зх летняя выживаемость в группе больных с перстневидноклеточным и недифференцированным раком составляет 57,1% и 20,8% (различия статистически недостоверны ввиду малой численности данной группы). В случае наличия резидуальной опухоли лишь единичные больные достигают 3-х летнего срока наблюдения.

Выполнение расширенной (D2-D3) лимфаденэктомии позволило улучшить отдаленные результаты лечения в группе больных с высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой желудка - 1, Зх, 5-летняя выживаемость составили 81,8%, 30,9%, 20,6%, и 73,3%, 28,2%, 18,1%, в группе больных после выполнения расширенной (D2-D3) лимфаденэктомии, против 73,9%, 17,5%, 9,7%, и 68%, 20,4%, 8,4%, в группе больных после стандартных (D1) операций. В тоже время, не отмечено эффекта от выполнения расширенной лимфаденэктомии в группе больных с низкодифференцированной аденокарциномой и сочетании низкодифференцированной аденокарциномы с перстневидноклеточным раком - показатели 1, Зх, 5-летней выживаемости после В2-БЗ-лимфаденэктомии составили 80,9%, 19,4%, 9,7% и 89,2%, 20,2%, 0%, а после D1-лимфаденэктомии 70%, 28%, 15,7% и 60%, 10%, 0% соответственно (различия не имеют статистически значимой разницы Log-Rank test = 0,1). Те же тенденции отмечены и при перстневидноклеточном раке, муцинозной аденокарциноме, недифференцированном раке.

При анализе отдаленных результатов в зависимости от характера проведенного лечения статистически значимых различий (р>0,05) в группе больных с высоко-и умеренно дифференцированной аденокарциномой после проведения хирургического и комбинированного лечения не выявлено. Показатели 1,3х и 5-летней выживаемости у больных с высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой после хирургического лечения составили 80,9%, 16,8%, 9,4% и 72,7%, 21,8%, 12,8% соответственно. После проведения адъювантной химиотерапии 1-, Зх и 5-летняя выживаемость составили соответственно 72,9%, 29,2%, 11,6% в группе больных с высокодифференцированной аденокарциномой и 75%, 23,8%, 12,8% в группе больных с умеренно дифференцированной аденокарциномой. Более чувствительными к химиотерапии оказались низкодифференцированная аденокарцинома и опухоли сложного строения (сочетание низкодифференцированной аденоакрциномы с перстневидноклеточным раком) - 1, Зх, 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения больных с низкодифференцированной аденокарциномой составила 66,7%, 30%, 16,9% против 82,2%, 23,7%, 0% после хирургического лечения. У больных с опухолью сложного строения показатели 1- и Зх летней выживаемости после комбинированного лечения составили 93,3%, 37,3%, после хирургического лечения годичная выживаемость составила 60%, а Зх летний период наблюдения не пережил ни один больной. Таким образом, возможность полного удаления опухоли, определяет лучший прогноз у больных распространенным раком желудка, вне зависимости от гистологического строения опухоли. При высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциноме одним из условий улучшения результатов хирургического лечения является выполнение расширенной лимфаденэктомии. Отсутствие эффекта от выполнения расширенной лимфаденэктомии у больных с опухолями, имеющими строение низкодифференцированной аденокарциномы и сочетание

низкодифференцированной аденокарциномы с перстневидноклеточным раком, лишний раз указывает на необходимость разработки дополнительных методов лечения с использованием новых схем и путей введения химиопрепаратов.

Выбор лечебной тактики у больных раком желудка IV стадии.

Накопленный нами опыт позволил разработать стратегию лечения больных раком желудка IV стадии. Принципиальным моментом является дифференцированный подход к лечебной тактике при распространенном раке желудка в зависимости от гистогенеза и распространенности опухолевого процесса. Проведение адъювантного лечения при местно-распространенном раке желудка (Т4И2М0). не показало преимуществ перед чисто хирургическом лечением - показатель 5-летней выживаемости после хирургического лечения составил 18,7% , после комбинированного 18,4%. Разница не имеет статистический значимости (р>0,05). Кроме того, анализ отдаленных результатов в зависимости от гистологического строения опухоли показал крайне низкую чувствительность высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномы к проведению дополнительного лекарственного лечения. В то же время при низкодифференцированной аденокарциноме, перстневидноклеточном, раке и(или) их сочетании лишь единичные больные переживают Зх-летний срок наблюдения при чисто хирургическом лечении. Проведение же дополнительного лечения позволяет достичь 5-летней выживаемости у 16,9%, 4,5% больных. Выявление отдаленных лимфогенных метастазов, метастатического поражения печени, перитонеальной диссеминации являются показанием к проведению дополнительного лечения, поскольку реализация только хирургического этапа не позволяет достичь 5-летнего срока наблюдения ни одному больному, а проведение лечебной химиотерапии, после выполнения циторедуктивной операции, позволяет достичь 5-летней выживаемости у 15,7% больных при наличии отдаленных лимфогенных метастазов, 4,2% при ограниченном (Н1-Н2) поражении печени, 21,9% при отграниченной (Р1-Р2) диссеминации. Поиск новых лекарственных препаратов, схем и путей введения, именно у этой категории больных, позволяет надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения после выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств. Однако, методом выбора лечения больных распространенным раком желудка, как в плане самостоятельного, при невозможности проведения химиотерапии,

так и в составе комбинированного лечения остается хирургический, основная цель которого сводится к полному удалению первичной опухоли, регионарных и отдаленных метастазов. Только осуществив запланированный объем хирургического лечения можно рассчитывать на существенное продление жизни этой категории больных. При микро- и макроскопически резидуальной опухоли прогноз больных раком желудка IV стадии становится крайне неудовлетворительным - лишь единичные больные переживают Зх -летний срок наблюдения. Причем, статистически значимой разницы между Ш и 112 операциями не выявлено.

Наиболее эффективным хирургический метод оказался в группе больных местно-распространенным раком желудка. Полное удаление опухоли (110-резекция) с выполнением комбинированных вмешательств, вплоть до мультивисцеральных резекций позволяет пережить 5-летний срок наблюдения каждому пятому больному (19,7%). Однако, оставление макроскопической резидуальной опухоли, выявление при плановом гистологическом исследовании микроскопически резидуальной опухоли, более 6 метастатически измененных лимфатических узлов значительно ухудшает прогноз - показатель 5-летней выживаемости при наличии более 6 метастатически измененных лимфатических узлов не превышает 8,6%, при позитивной линии резекции 1,25%, а при наличии макроскопической резидуальной опухоли и количестве метастазов в лимфоузлах более 15 - ни один больной не переживает 1 год после операции. Кроме того, несмотря на местную распространенность опухоли, следует дифференцированно подходить к выполнению расширенных лимфаденэктомий. В целом по группе, преимуществ расширенных ( Б2-В3) операций перед стандартными при местно-распространенном раке желудка IV стадии не получено -показатели 5-летней выживаемости оказались сопоставимы и составили соответственно 18,1% и 16,4% (р>0,05). Лишь, при условии полного удаления опухоли (ЯО-резекции) выполнение расширенной лимфодиссекции позволяет добиться 5-летней выживаемости у 32,5% больных. Однако, даже при условии «условной радикальности» выполненного оперативного вмешательства расширенные лимфаденэктомии статистически значимо улучшали отдаленные

26

результаты лечения только в группе больных с высоко- и умеренно дифференцированными аденокарциномами. При низкодифференцированной аденокарциноме, опухолях, имеющих строение перстневидноклеточного, недифференцированного рака, муцинозной аденокарциномы и их сочетания улучшения показателей выживаемости за счет выполнения расширенной лимфаденэктомии не получено.

Таблица 7.

Эффективность расширенных лимфаденэктомий при местно-распространенном раке желудка IV стадии в зависимости от гистологического строения опухоли.

Гистология Объем лимфаденэктомии

02-03

Выживаемость (%) Выживаемость (%)

1-летняя 3-х летняя 5- летняя 1- летняя 3-х летняя 5- летняя

Высокодифференцированная аденокарцинома (п=9) 88,9 38,9 0 87,5 50,0 28,1

Умеренно дифференцированная аденокарцинома (п=8) 86,5 23,6 1,9 88,5 34,3 12,1

Низкодифференцированная аденокарцинома (п= 14) 66,7 22,2 5,6 90 68,9 4,5

Опухоли, имеющие строение перстневидноклеточного, недифференцированного рака, муцинозной аденокарциномы (п=5) 75 37,5 14,1 50

Как уже говорилось, улучшения результатов лечения при местно-распространенном раке за счет назначения химиотерапии не получено. Назначение послеоперационной химиотерапии показано больным с неблагоприятными факторами прогноза - нерадикальный характер операции, опухоли, имеющие строение перстневидноклеточного, недифференцированного рака, муцинозной аденокарциномы, множественные метастазы в лимфатических узлах.

К сожалению, эффективность выполняемых операций при наличии отдаленных лимфогенных метастазов оказалась ниже, чем при местно-распространенном процессе - общая 5-летняя выживаемость составила 2,2%. На значительное увеличение выживаемости можно рассчитывать только при выполнении полной циторедукции - показатель 5-летней выживаемости при Ш)-резекции возрастает до 5,9%. Выполнение расширенной БЗ-лимфаденэктомии позволило повысить показатели 1- и 3-х летней выживаемости (соответственно 92,8% и 46,4%), не улучшая 5-летнюю выживаемость (0%). На наш взгляд, данный факт объясняется преобладанием в группе Б1-лимфаденэктомий больных с высоко-и умеренно дифференцированной аденокарциномой - из 5 больных, оперированных в «условно-радикальном» объеме, у четырех (75%) опухоль имела строение высокодифференцированной аденокарциномы. В то же время, после выполнения Б2-БЗ лимфаденэктомий лишь у 8 из 24 больных (33,3%), оперированных в «условно радикальном» объеме обнаружена высоко- и умеренно дифференцированная аденокарцинома, а у 16 больных (66,7%) опухоль имела строение низкодифференцированной аденокарциномы, перстневидноклеточного рака, муцинозной аденокарциномы, недифференцированного рака или их сочетания. Именно эти формы рака желудка отличаются высоким риском имплантационного метастазирования, а отсутствие эффекта от лимфодиссекции может быть обусловлено быстрым развитием карциноматоза брюшины. Преобладанием больных с низкодифференцированными опухолями, более чувствительными к лекарственному лечению, можно объяснить и эффективность назначаемой после операции химиотерапии - показатель 5-летней выживаемости после проведения комбинированного лечения при наличии отдаленных лимфогенных метастазов составил 15,7%), а после хирургического лечения ни один больной не пережил 3-х летнего срока наблюдения.

Более сложным является выбор лечебной тактики у больных с метастазами в печень и перитонеальной диссеминацией. Агрессивная тактика в сочетании с лекарственным противоопухолевым лечением позволила добиться 5-летней выживаемости лишь у больных с отграниченной (Р1) диссеминацией и

28

солитарным (Н1) поражением печени. В случае выявления разрозненной или массивной диссеминации, двухстороннего, даже единичного, поражения печени прогноз хирургического лечения крайне неудовлетворительный - ни один больной не переживает 5-летнего срока наблюдения. В подобных ситуациях показанием к выполнению оперативных вмешательств являются осложнения опухолевого процесса - стеноз, кровотечение, перфорация. При неосложненном опухолевом процессе, в случае выявления массивной диссеминации или множественного поражения печени, следует воздержаться от выполнения операции, поскольку больные погибают от прогрессирования в ближайшие сроки после вмешательства, до развития осложнений опухолевого процесса. Хирургию диссеминированного рака желудка необходимо рассматривать как компонент комплексного лечения - применение послеоперационной лекарственной терапии, при отграниченной диссеминации, позволяет добиться 5-летней выживаемости у каждого пятого больного (21,9%). Резюмируя все вышеизложенное, стратегия лечения больных раком желудка IV стадии должна основываться на дифференцированном походе к выбору лечебной тактики в зависимости от распространенности опухолевого процесса, комплексной оценке совокупности прогностических факторов.

Таблица 8.

Алгоритм лечебной тактики при местно-распространенном (Т4ШМ0) раке желудка IV стадии.

Предоперационное обследование (включая диагностическую лапароскопию) Местно-распространенный рак желудка Т4Ы2 (1997г.)

Высоко- и умеренно дифференцированная аденокарцинома Низкодифференицрованная аденокарцинома и(или) низкодифференцированный рак

Интраоперационная тактика Максимальная циторедукция с обязательным выполнением Ю-Ш лимфаденэктомии Максимальная циторедукция, выполнение ОЗлимфаденэктомии по необходимости, возможна интраоперационная химио-или другая терапия

ЯО-резекция | К1-112- КО - | 111-112 -

Послеоперационная тактика резекции резекция резекции

Число метастазов в л/узлах не более 6 Число метастазов в л/узлах более 6 Необходимо проведение химиотерапии Необходимс ХИМИ01 проведение ерапии

Возможно динамическое наблюдение Необходимо проведение химиотерапии

Таблица 9.

Алгоритм лечебной тактики при раке желудка IV стадии с отдаленными лимфогенными метастазами

Предоперационное обследование (включая диагностическую лапароскопию) Отдаленные лимфогениые метастазы

Высоко- и умеренно дифференцированная аденокарцинома Низкодифференицро ванная аденокарцинома и(или) низкодифференцированный рак

Интраоперационная тактика Максимальная циторедукция с обязательным выполнением 03 лимфаденэктомии Максимальная циторедукция с удалением метастатических лимфатических узлов N3-группы

Послеоперационная тактика КО -резекция -резекции ко - ш-кг - резекция резекции

Необходимо проведение химиотерапии Необходимо проведение химиотерапии

Таблица 10.

Алгоритм лечебной тактики при метастатическом поражении печени.

Предоперационное обследование (включая диагностическую лапароскопию) Метастатическое поражение печени

Н1 Н2 НЗ

Осложненное течение Неосложненно е течение

Интраоперационная тактика Максимальная циторедукция с резекцией печени или альтернативным локальным воздействием на метастазы в печени Попытка максимальной циторедукции, при нерезектабельности очагов в печени возможно альтернативное локальное воздействие Выполнение паллиативной резекции для купирования осложнений Отказ от операции

Послеоперационная Необходимо Необходимо Возможна Возможна

тактика проведение проведение попытка попытка

химиотерапии химиотерапии проведения проведения

химиотерапии химиотерапии

или

симптоматиче

екая терапия

Таблица 11.

Алгоритм лечебной тактики при перитонеальной диссеминации

Предоперационное обследование (включая диагностическую лапароскопию) Перитонеальная диссеминация

Р1 Р2 РЗ

Осложненное течение Неосложненн ое течение

Интраоперационная тактика Максимальная циторедукция с удалением всех опухолевых отсевов, возможно проведение интраоперационной химио- или другой терапии Попытка максимальной ииторедукции, возможно проведение интраоперационной химио- или другой терапии Выполнение паллиативной резекции для купирования осложнений Отказ от операции

Послеоперационная тактика Необходимо проведение химиотерапии Необходимо проведение химиотерапии Возможна попытка проведения химиотерапии Возможна попытка проведения химиотерапи и или симптоматич еская терапия

Выводы

1. Современная тактика лечения больных раком желудка IV стадии должна основываться на активной хирургической позиции; выбор объема оперативного вмешательства и тактика последующего лечения должны строиться строго индивидуально в зависимости от интраоперационных данных распространенности опухолевого процесса и морфологических факторов прогноза.

2. С целью дифференцированного подхода к диагностике и лечению распространенного рака желудка, целесообразно выделять клинико-

морфологические формы, отличающиеся разной тенденцией отдаленного метастазирования: наряду с общей закономерностью широкого лимфогенного распространения, низкодифференцированная

аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак, опухоли с диффузно-инфильтративным ростом склонны к диссеминации; в то же время высоко дифференцированные аденокарциномы желудка отличаются большим потенциалом метастазирования в печень.

3. Стремление к выполнению условно радикальных оперативных вмешательств, при распространенном раке желудка, за счет расширенных операций и мультивисцеральных резекций не сопровождается увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности, при условии выполнения подобных операций в специализированных клиниках, обладающих достаточным хирургическим опытом и условиями послеоперационной реабилитации больных.

4. Общая 1, Зх и 5-летняя выживаемость в группе больных, которым проведено только хирургическое лечение составила 60,7%, 19,0%, 8%. Проведение адьювантного лечения позволило добиться 1, Зх и 5 летней выживаемости соответственно у 70,1%, 21,2% и 17,7% больных Показаниями к использованию хирургического метода в плане самостоятельного лечения являются условно радикальный характер оперативного вмешательства у больных раком желудка Т4ШМ0 (ШМ 1997г), имеющим строение высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномы. Паллиативный характер оперативного вмешательства, метастатическое поражение более 6 лимфатических узлов, низкодифференцированное строение опухоли является показанием к проведению химиотерапии.

5. Стратегия хирургического лечения больных раком желудка IV стадии должна основываться на дифференцированном походе к выбору лечебной тактики: местно-распространенный процесс, возможность полного удаления опухоли (ЯО-резекции) при отсутствии отдаленных метастазов являются благоприятными факторами прогноза ( 5-летняя выживаемость

достигает 32,5%). Наличие резидуальной опухоли, массивная диссеминация или множественное метастатическое поражение печени ставит под сомнение целесообразность оперативного вмешательства ввиду крайне неблагоприятных отдаленных результатов (ни один больной не переживает 5-летнего срока наблюдения, а Зх летняя выживаемость не превышает 10%); необходимость выполнения операции в данной ситуации диктуется только наличием осложненного течения опухолевого процесса.

6. Увеличение объема оперативного вмешательства за счет выполнения расширенных лимфаденэктомий при раке желудка IV стадии, целесообразно при отсутствии нерезектабельных очагов, у больных с опухолями, характеризующимися относительно низкой частотой имплантационного метастазирования ( высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциноме). При формах рака, с высоким риском диссеминации (низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидноклеточный рак и (или) их сочетание с диффузно-инфильтративным типом роста опухоли и вовлечением нескольких анатомических областей, выполнение расширенных лимфаденэктомий не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

Практические рекомендации.

1. Диагностическую лапароскопию с лапароскопической эндосонографией и интраоперационное УЗИ печени необходимо включать в обязательный алгоритм обследования больных с распространенным раком желудка.

2. С целью дифференцированного подхода к диагностике и лечению распространенного рака желудка, целесообразно выделять клинико-морфологические формы, отличающиеся разной тенденцией отдаленного метастазирования: низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак с диффузно-инфильтративным ростом склонны к диссеминации; в то же время

высоко дифференцированная аденокарцинома желудка отличается большим потенциалом метастазирования в печень.

3. При распространенном раке желудка, имеющем строение высоко дифференцированной аденокарциномы, обследование должно быть направлено на исключение метастатического поражения печени, а при опухолях, имеющих строение низкодифференцированных раков - на исключение диссеминации опухолевого процесса.

4. При местно-распространенном раке желудка, наличии отдаленных лимфогенных метастазов, ограниченной диссеминации (PI), солитарном метастатическом поражении печени следует стремиться к максимальной циторедукции за счёт расширения вмешательств на путях лимфооттока, иссечения перитонеальных диссеминатов, резекции смежных структур и органов.

5. При массивной (РЗ) перитонеальной диссеминации, множественном метастатическом поражении печени, невозможности полного удаления опухоли выполнение оперативного вмешательства целесообразно лишь при осложненном течении опухолевого процесса с целью улучшения качества жизни больных

6. При опухолях с низким потенциалом имплантационного метастазирования ( высокодифференцированная аденокарцинома), в случае отсутствия отдаленных метастазов, первостепенное значение имеет выполнение расширенной лимфаденэктомии. При опухолях с высоким риском диссеминации опухолевого процесса (низкодифференцированная аденокарцинома, перстневиднокпеточный рак) расширение границ операции на лимфопутях не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения; эти больные могут являться кандидатами для проведения внутрибрюшной химиотерапии.

Список работ опубликованных по теме диссертации 1. Перитонеальная диссеминация при раке желудка: современные

возможности лечения // Российский онкологический журнал. - 2001 -

№2,- С. 21-23. (соавт.: Вашакмадзе Л.А., Бутенко A.B., Пикин О.В.)

34

2. Место циторедуктивных операций в лечении больных раком желудка IY стадии// Материалы конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований». Москва, 2000г., стр. 93-94 (соавт.: Вашакмадзе ДА., Бутенко A.B., Пикин О.В.)

3. Комбинированное и комплексное лечение больных распространенным раком желудка // Пособие для врачей. Москва, 2001г., 15стр.

4. Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IY стадии// Российский онкологический журнал. - 2003 - №6.- С. 7-10 (соавт.: В.И. Чиссов, Л.А.,Вашакмадзе, A.B. Бутенко, О.В. Пикин )

5. Паллиативные операции в хирургии рака желудка // Пособие для врачей. Москва, 2001г., 16стр. (соавт.: Чиссов В.И., Вашакмадзе JI.А.,Соколов В.В., Бутенко A.B., Сидоров Д.В., Пикин О.В., Хомяков В.М.)

6. Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных резектабельным раком желудка IY стадии // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Москва 2003г., стр. 78.

7. Surgery of stage IY gastric cancer: is it a chance for cure // Eur J Surg Oncol, 2004. - Vol. 30. - № 2. p.185 (соавт.: Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Сидоров Д.В., Пикин О.В.)

8. Результаты лечения больных резектабельным раком желудка IV стадии // Материалы научной конференции молодых ученых, посвященных дню основания РНЦХ РАМН "Новое в реконструктивной хирургии". Москва 2004г., стр.79.

9. Возможности хирургического лечения больных резектабельным раком желудка IV стадии // Материалы научно-практической конференции "Здоровье человека: реалии и перспективы". Ростов-на-Дону 2004г., стр. 68-70. (соавт.: Л.А. Вашакмадзе, A.B. Бутенко).

Ю.Пути улучшения результатов лечения больных раком желудка IV стадии // Сибирский онкологический журнал. - 2005г - №2. - стр. 3-8 (соавт.: Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко A.B., Мамонтов A.C., Сидоров Д.В., Пикин О.В.)

1 ¡.Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка при местнораспространенном процессе и наличии отдаленных метастазов // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике». Барнаул, 2005, стр.14-16. (соавт.: Вашакмадзе JI.A., Бутенко A.B., Мамонтов A.C., Сидоров Д.В.)

12. Возможности хирургического лечения больных раком желудка с синхронными метастазами в печень // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России. Ростов-на-Дону, 2005г., стр.73-74.

13.Основные принципы лечения больных раком желудка IV стадии // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006г., стр. 149. (соавт.: Вашакмадзе Л.А., Бутенко A.B., Сидоров Д.В.)

Принято к исполнению 16/01/2007 Исполнено 17/01/2007

Заказ № 48 Тираж- 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальное! ь темы.Целью настоящего исследования является оптимизация тактики и повышение эффективности лечения больных раком желудка ГУ стадии на основе дифференцированного подхода к выполнению разли'Н1ых видов операптных вмешательств, как в плане самостоятельного хирургического так и комбинированного лечеш1Я б Задачи исследования 1 Определить место хирургического метода в лечебной стратегии v больных раком желудка IV С1адии 2 Изучить сюобенносги огдаленного внутрибрюшного опухолевого распространения рака желудка и определить фшсторы риска его метастаз ирования 3 Изучить непосредственные результаты хир>ргического лечения больных раком желудка IV стадии в ЗЛВА^ИМОСТИ от объема и характера выполненных оперативных вмешательств 4 Оценить эффективность \ир>ргического метода в плане самостоятельного и комбинированного лечения 5 Обосновать \ир>'ргнческ\то тактику при раке желудка IV стадии на основе анализа отдаленных результатов лечения Научная новизна исследования Впервые на основании результатов проведенного исследования разработана и научно обоснована активная тактика лечения больных раком желудка IV стадии и определено место \-1фургичсского метода в плане самостоятельного и как компонента комбинированного лечения Доказана высокая информативность лапароскопии в диагностике интраперитонеальнои диссеминации и метастатического поражения печени Изучены особенности клинического течения отдаленного метастазирования различных клинико морфологических форм рака желудка Обоснован дифференцированный подход к использовагапо хирургаческого метода у больных раком желудка IV стадии в зависимости от распространенности опухолевою процесса с учеюм основных факторов прогноза Показана сравншельная эффективность хирургического и комбинированною методов лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса и характера выполненного оперативного вмешательства т

Выводы

I Современная тактика лечения больных раком желудка IV стадии должна основываться на активной хируртичсской позиции, выбор объема оперативного вмешагельства и тактика последующего лечения должны строиться строго индивидуально в зависимости от интраоиерацнонных данных распросгранеииости опухолевого процесса И морфологических факторов Пронина

2. С целью дифференцированного подхода к диагностике н лечению распространенного рака желудка, целесообразно выделять клнннко-мо р фолол 1ч сс к не формы, отличающиеся разной тенденцией отдаленного мстастазнроваиия: наряду с обшей закономерностью широкого лнмфогенного распространения, ннзкоднфференштрованнал аденокарцннома, перстневидно-клеточный рак. опухоли с даффузно-инфильтративным ростом склонны к лнссеминации: в то же время высоко дифференцированные адснокарциномы желудка отличаются большим потенциалом метастазироваиня в печень.

3 Стремление к выполнению условно радикальных оперативных вмешательств, при распространенном раке желудка, за счет расширегатых операций и мультнвнеиеральных резекций не сопровождается увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности, при условии выполнения подобных операций в специализированных клиниках. обладающих достаточным хнрур! нческим опытом и условиями послеоперационной реабилитации больных

Общая I, Зх и 5-летняя выживаемость в группе больных, которым проведено только хирургическое лечение составила 60.7%, 19.0%, 8% Проведение адыомягаого лечения позволило добиться I, Зх н 5 летней выживаемости соответственно у 70,1%, 21.2% и 17,7% больных Показаниями к использованию хирургического метода в плане самостоятельного лечения являются условно радикальный характер оперативного вмешательства у больных раком желудка T4N2M0 (TNM I997r), имеющим строение высоко- и умеренно дифференцированной аденцкарцнномы. Паллии тшным xapaKiep oncpai hhhoi о вмешательства, метастатическое пораженке более б лимфатических узлов, инзкодиффсрсицнроваиное строение опухоли является показанием к проведению хнмнотерапни.

5 Стратегия хирургического лечения больных раком желудка IV стадии должна основываться па дифференцированном походе к выбору лечебной тактики мсстно-распространсштый процесс, возможность полного удаления опухоли (RO-рсзекцни) при отсутствии отдаленных метастазов являются благоприятными факторами прогноза (5-летняя выживаемость достигает 32,5%). Наличие резидуальной опухоли, массивная диссеминоиня или множественное метастатическое поражение печени ставит под сомнение целесообразность оперативного вмешательства ввиду крайне неблагоприятных отдаленных результатов (нн одни больной не переживает 5-лстнсго срока наблюдения, а Зх летняя выживаемость не превышает 10%); необходимость выполнения операщш в данной агтуацин диктуется только наличием осложненного течения опухолевого процесса

6. Увеличение объема оперативного вмешательства за счет выполнения расширенных лнмфален жтомнй прн раке желудка IV стадии,, целесообразно при отсутствии нереэсктабельных очагов, у больных с опухолями, характеризующимися относительно низкой частотой нмплантащюиного метасгазироватм (высоко- и умеренно дифференцированной аленокарцнномс) При формах рака, с высоким риском диссеминаинн (инзкодифферешмрованная адепокарцннома, перс г не внлнокл сточный рак и (или) их сочетание с днффузно-тшфндътратнвным типом роста опухоли), выполнение расширенных лнмфадстктомий не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения

Практические рекомендации.

I Диагностическую лапароскопию с лапароскопической JH40C0H0I рафией и ишраоисрацноннос УЗИ печени необходимо включать а обязательный алгоритм обследования больных с распространенным раком желудка.

2. С целью дифференцированного подхода к диагностике и лечению распространенного рака желудка, целесообразно выделять клиннко-морфологнчсскнс формы, отличающиеся разной тенденцией отдаленного мстастазнровання шпко дифференцированная адснокэршшома, псрстнсвшшо-клеточный рак с нифнльтративным ростом склонны к диссемннапин. в то же время высоко дифференцированная аленокарцннома желудка отличается большим потенциалом метастаз кровання в печень

3. При распространенном раке желудка, имеющем строение высоко дифференцированной аденокарпнномы, обследование, прежде вссго должно быть направлено на исключение метастатического поражения печени, а при опухолях, имеющих строение ннэкодифференцированных раков - на исключение днсссмннацин опухолевого процесса

4 При местно-распространенном раке желудка, наличии отдаленных лнмфогешшх метастазов, ограниченной дисссмикашш (Р1\ соли тарном метастатическом поражении печешз (Ш) следует стремиться к максимальной цнгоредукцни за счёт расширения вмешательств на путях лимфооттока, иссечения пертгтонеальных днесемннаюв, рстекцин смежных структ ур и органон

5 При массивной (РЗ) пернгонеальной днссемииащги. множественном метастатическом поражении печени, невозможности полного удаления опухоли выполнение оперативного вмешательства целесообразно лишь при осложненном течении опухолевого процесса с целью улучшения качества жизни больных

6. При опухолях с низким потенциалом нмнлантанионного мстастззнрования (высокоднфференцнрованная аденокарцинома), в случае oicyiciuiu отдаленных метастазов, первостепенное мочение имеет выполнен не расширенной лнмфаленэктомнн При опухолях с высоким риском дисссминацнн опухолевого процесса (низкодифференцнрованная аденокарцинома, перстневидноклсточный рак) расширение Гранин операции на Лнмфонутях не приводит к улучшению отдаленных результатов лечений, эти больные могут являться кандидатами для проведения анутрнбрюшной химиотерапии.