Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Возможности фармакологической коррекции хронической болезни почек у больных метаболическим синдромом

На правах рукописи

004609064

БЕЛОБОРОДОВА Александра Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.29 - нефрология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-9 СЕН 2010

Москва-2010

004609064

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор МОРОЗОВА Татьяна Евгеньевна Доктор медицинских наук, профессор ШИЛОВ Евгений Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВЛЕВА Марина Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор ФЕДОСЕЕВ Анатолий Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится 2010 года в_

на заседании Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

АРХИПОВ

Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Метаболический синдром (МС) в России, как и в большинстве стран с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем в силу его большой распространенности [McNeill A.M. et al., 2005], разнообразия поражения внутренних органов [Ford E.S., 2005; Ervin R.B., 2009] и негативного влияния на прогноз [Kahn R. et al., 2005; Lorenzo С. et al., 2007].

Наряду с этим в последние годы отмечается неуклонный рост числа лиц с хронической болезнью почек (ХБП), который приобрел характер эпидемии [Kopyt N.P., 2006; Coresh J., 2008]. По данным регистра NHANES III ожидается, что к 2030 году более 2 миллионов человек в США будут нуждаться в диализе и трансплантации почек [Lesley A.S. et al., 2006]. Увеличение распространенности ХБП во многом обусловлено ростом заболеваемости артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом 2 типа, ожирением, а также распространенностью МС, наличие которого повышает вероятность развития ХБП, причем эта вероятность возрастает по мере увеличения числа компонентов МС. У пациентов с 2, 3, 4 и 5 критериями МС, по сравнению с пациентами с отсутствием либо 1 критерием МС, вероятность развития ХБП возрастает в 2,1; 3,4; 4,2 и 5,9 раза соответственно [Chen J. et al., 2004]. Особый риск в плане развития ХБП имеют пациенты с МС моложе 60 лет и данное взаимоотношение носит линейный характер [Tanaka Н. et al., 2006]. Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях [Kurella М. et al, 2005; Gelber R.P. et al., 2005], в значительной степени усугубляет риск негативных исходов [Schelling J.R. et al., 2004; Vanholder R. et al., 2005].

Раннее выявление начальных, доклинических нарушений функции почек, носящих обратимый характер, а также оптимальный выбор лекарственных средств (JIC), способных устранять эти нарушения, позволят более эффективно предупреждать развитие и прогрессирование ХБП до терминальной стадии.

Больные МС, в силу частого наличия у них АГ, принимают в первую

очередь антигипертензивные J1C, нефропротективные свойства основных классов которых доказаны в большом количестве крупных клинических исследований [PREVEND-IT, HOPE, RENAAL, TRANSCEND, IDNT, BENEDICT, NESTOR, PREMIER и др.] у больных с уже имеющимися клинически значимыми нарушениями функции почек. В то же время среди потенциальных побочных эффектов подавляющего большинства антигипертензивных JIC указывается, в числе прочих, риск ухудшения функции почек.

В связи с этим представляется важным оценить эффективность, безопасность и влияние на функциональное состояние почек антигипертензивных JIC различных классов у больных с сочетанием МС и начальных, доклинических проявлений нарушения их функции.

Цель исследования Оптимизация фармакотерапии больных метаболическим синдром и хронической болезнью почек на основе оценки нефропротективных свойств антигипертензивных лекарственных средств различных классов.

Задачи исследования

1. Изучить характер изменений маркеров поражения почек - нарушений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурии (МАУ), и активности эндотелина-1 у больных МС.

2. Изучить особенности кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров сердца и показателей качества жизни у больных МС и ХБПI-II стадии.

3. Оценить влияние антигипертензивных JIC различных классов на маркеры функции почек, эндотелин-1, показатели кардиогемодинамики, морфофункциональные параметры сердца и показатели качества жизни у больных МС и ХБП 1-Й стадии.

4. Оценить взаимосвязи маркеров нарушения функции почек у больных МС и ХБП I-II стадии с компонентами МС и факторами сердечнососудистого риска (АГ, ожирение, дислипидемия), а также

фармакодинамическими эффектами антигипертензивных ЛС различных

классов.

5. Разработать рекомендации по дифференцированному выбору

антигипертензивных ЛС у больных МС и ХБП 1-И стадии.

Научная новизна

Впервые в нашей стране проведено сравнительное комплексное клинико-инструментальное исследование, включающее оценку маркеров нарушения функции почек у больных МС, стратифицированных по количеству критериев, и оценку фармакодинамических эффектов антигипертензивных ЛС 4-х классов у больных МС с начальными признаками поражения почек.

Доказана высокая распространенность нарушений фильтрационной функции почек у больных МС с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови в виде гипер- или гипофильтрации, причем гиперфильтрация предшествует развитию МАУ.

Доказаны эффективность, безопасность и нефропротективные свойства антигипертензивных ЛС 4-х классов в среднетерапевтических дозах у больных МС и начальными стадиями ХБП, в частности на стадии гиперфильтрации и МАУ низких значений.

Доказано благоприятное влияние бета-адреноблокатора (БАБ) небиволола на постпрандиальный уровень глюкозы и эндотелин-1 у больных МС.

Выявлена связь маркеров функции почек и эндотелина-1 с компонентами МС и факторами сердечно-сосудистого риска (АГ, ожирение). Кроме того, доказан независимый от возраста негативный вклад МС в развитие поражения почек.

Практическая значимость

Показана высокая частота нарушений функции почек и повышения активности эндотелина-1 у больных МС, степень выраженности которых связана с компонентами МС.

Показана возможность назначения БАБ небиволола у больных МС с нарушением толерантности к глюкозе.

Показана необходимость назначения антигипертензивных ЛС больным МС с высокими нормальными значениями артериального давления (АД) и с начальными проявлениями нарушений функции почек (на стадии гиперфильтрации) с целью нефропротекции и ангиопротекции.

Результаты могут служить основой для разработки дополнительных алгоритмов ведения больных МС, для более широкого использования в клинической практике расчета СКФ и количественной оценки МАУ.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в работе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава на клинических базах -МСЧ № 32 ДЗ г.Москвы и городской поликлинике №92 г.Москвы, а также используются в преподавании на этапе послевузовского профессионального образования врачей по специальностям «клиническая фармакология», «терапия» на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных МС выявляются нарушения функции почек, проявляющиеся изменениями СКФ и появлением МАУ, степень выраженности которых зависит от количества компонентов МС.

2. Антигипертензивные ЛС различных классов оказывают нефропротективное действие у больных МС с начальными стадиями ХБП III ст., которое сочетается с улучшением показателей кардиогемодинамики, углеводного и липидного обменов и качества жизни.

3. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл и высокоселективный бета-адреноблокатор небиволол оказывают положительное влияние на уровень маркера эндотелиалыгой дисфункции эндотелина-1.

Апробация работы Апробация работы проведена 16 апреля 2010 года на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии и кафедры

нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава.

Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 8 октября 2009 г., на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» 26 января 2010 г., на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2010 г., на 20th European Meeting on Hypertension (Oslo, June 21, 2010).

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 14 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 50 отечественных и 101 зарубежных источников.

База проведения исследования

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава на базе МСЧ №32 ДЗ г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В открытое сравнительное исследование без применения плацебо был включен 81 больной (мужчин - 38, женщин - 43) в возрасте от 29 до 79 лет (средний возраст 53,4±11,6 года) с наличием МС (по классификации The International Diabetes Federation 2005 года), нормальным уровнем креатинина сыворотки крови (0,7-1,4 мг/дл) и СКФ более 60 мл/мин/1,73м2. Все 5

критериев МС имели 14 (17,3%) больных, 4 критерия -27 (33,3%) больных, 3 критерия - 40 (49,4%) больных. У 21 (25,9%) больного было высокое нормальное АД, у 34 (42,0%) больных - АГ I степени, у 26 (32,1%) больных -АГII степени.

В исследование не включались больные с симптоматическими формами АГ; острым нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, реваскуляризацией миокарда в течение последних 6 месяцев; с хронической сердечной недостаточностью Н-1У ФК; с нарушениями ритма сердца, требующими постоянной антиаритмической терапии; с тяжелыми нарушениями функции печени, почек; с сахарным диабетом 2 типа; женщины детородного возраста, не использующие надежных средств контрацепции (внутриматочная спираль); беременные и кормящие; лица, имеющие противопоказания к назначению ингибиторов АПФ (ИАПФ), блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА), БАБ..

Регулярную антигипертензивную терапию получали 72 (88,9%) больных, из них 44 (54,3%) - ИАПФ, 15 (18,5%) - БРА, 50 (61,7%) - БАБ, 20 (24,7%) -антагонисты кальциевых каналов, 34 (41,9%) - диуретики и 2 (2,5%) -препараты центрального действия (моксонидин). Гиполипидемическую терапию на момент начала исследования получал 21 (26,9%) больной, из них 19 (23,5%) - статины и 2 (2,5%) - фибраты.

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.

Основные клинические и лабораторные характеристики больных по группам представлены в табл. 1.

Таблица 1. Кпинико-лабораторная характеристика больных МС

Показатель Результат

Пол, абс. (%)

мужчин / женщин 38 (46,9)/43 (53,1)

Возраст, годы (М±<т) 53,4±11,6

Критерии МС, абс. (%)

5 критериев: 14 (17,3)

5 (АО* + АГ + ТТГ* + iXC-ЛПВП* + НТГ*/ ГН*) 14(17,3)

4 критерия: 26 (32,0)

4 (АО + АГ + ТТГ + |ХС-ЛПВП) 16(19,8)

4 (АО + АГ + ТТГ + НТГ / ГН) 2 (2,6)

4 (АО + АГ + |ХС-ЛПВП + НТГ / ГН) 4(5,1)

4 (АО + |ТГ + ¿ХС-ЛПВП + НТГ / ГН) 4(5,1)

3 критерия: 41 (50,7)

3(АО + АГ+ТТГ) 5(6,4)

3 (АО + АГ + |ХС-ЛПВП) 11 (14,1)

3 (АО + АГ + НТГ / ГН) 13 (16,0)

3 (АО + iXC-ЛПВП + НТГ / ГН) 0(0)

3(АО + ТТГ+НТТ/ГН) 2 (2,6)

3 (АО + ТТГ + ¿ХС-ЛПВП) 10 (12,8)

Высокое нормальное АД, абс. (%) 21 (25,9)

АГ, абс. (%):

I степени 34 (42,0)

II степени 26(32,1)

Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 (М±а) 33,5 + 5,5

Курение, абс. (%) 29 (37,2)

Дислипидемия, абс. (%)

2а тип 22 (27,2)

26 тип 44 (54,3)

4 тип 4 (4,9)

Креатинин, мг/дл (М+ст) 1,0 ±0,2

Средняя СКФ, мл/мин 1,73м2 (М±а) 91,8 ±25,9

Нормофильтрадия (СКФ=90-110 мл/минЛДЗм2), абс. (%) 24 (29,6)

Гиперфильтрация (СКФ>110 мл/мин/1,73м2), абс. (%) 18 (22,2)

Гипофильтрация (СКФ<90 мл/мин/1,73м2), абс. (%) 39 (48,2)

Общий сердечно-сосудистый риск, абс. (%)

высокий 22 (27,2)

очень высокий 59 (72,8)

*- АО - абдоминальное ожирение, ТГ- триглицериды, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, НТГ - нарушение толерантности к глюкозе, ГН -гипергликемия натощак

Всем больным перед началом исследования отменяли предшествующую терапию и после проведения «отмывочного» периода в 7-10 дней больных произвольным образом распределяли в одну из 4 групп: больные 1 группы (п=21) получали ИАПФ зофеноприл («Зокардис», Berlin-Chemie Ag/Menarini Group, Германия); 2 группы (п=20) - БРА лозартан («Презартан», Ipca Laboratories Limited, Индия); 3 группы (п=22) - БАБ небиволол («Небилет», Berlin-Chemie Ag/Menarini Group, Германия); 4 группы (п=18) -комбинированный препарат, состоящий из ИАПФ лизиноприла и

тиазидоподобного диуретика гидрохлоротиазида (ГХГ) («Лизоретик», Ipca Laboratories Limited, Индия).

Группы были сравнимо одинаковы по основным клинико-демографическим показателям.

Начальные дозы препаратов составляли 15-30 мг в сутки для зофеноприла, 25 мг в сутки для лозартана, 2,5 мг в сутки для небиволола; 10 мг лизиноприла+12,5 мг ГХТ для лизоретика. В течение первого месяца лечения при недостижении целевых значений АД (<130/80 мм рт.ст.) проводилась титрация доз до терапевтически эффективных: 60 мг; 100 мг; 7,5 мг и 20+12,5 мг в сутки соответственно. Средние суточные дозы препаратов составили 31,4±16,2 мг зофеноприла, 45,7±13,1 мг лозартана, 5,2±2,0 мг небиволола и 19,3±2,6 мг лизиноприла+12,5мг ГХТ. Терапию сопутствующих заболеваний все пациенты продолжали в прежнем объеме.

Длительность наблюдения составила 12 недель.

Программа клинического наблюдения включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и no визуальной аналоговой шкале (ВАШ) «Термометр здоровья».

Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисных измерений АД, которые проводилось на обеих руках по методу Короткова дважды с 5-минутным интервалом с регистрацией средних значений (использовалась манжета соответствующего размера), и суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью неинвазивного регистратора BR-102 (Schiller, Швейцария) в течение 24 ч. Интервал измерений составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. Оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), вариабельность САД и ДАД днем и ночью, степень ночного снижения САД и ДАД, тип суточного профиля. Также всем больным проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях и

эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) с оценкой состояния систолической и диастолической функций и расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

Лабораторные исследования включали определение общего холестерина (ХС), ТГ, ХС-ЛПВП, ХС липопротеидов низкой и очень низкой плотности, креатинина сыворотки крови, гликемии натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе. Уровень активности эндотелина-1 определяли методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1-21), Biomedica Gruppe.

В качестве маркеров нарушения функции почек оценивали СКФ и МАУ. Для расчета СКФ использовали формулу Кокрофта-Голта с приведением на стандартную поверхность тела по формуле Дюбуа (рекомендации Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2002). СКФ более 110 мл/мин/1,73м2 расценивалась как гиперфильтрация; от 90 до 110 мл/мин/1,73м2 -нормофильтрация; менее 90 мл/мин/1,73м2 - гипофильтрация [K/DOQI, 2002]. МАУ определяли методом иммунотурбидиметрии в разовой утренней порции мочи.

На всех визитах проводили оценку переносимости терапии и регистрировали побочные эффекты.

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ «SPSS 11.5 for Windows». Статистический анализ проводился с использованием непараметрических методов для показателей с негауссовским распределением, с использованием корреляционного анализа по Спирману, критерия Уилкоксона для парных сравнений, медианного теста (с использованием х,2) для множественных независимых групп. Определение интенсивности линейной взаимосвязи некоторых независимых переменных с зависимой, с учетом влияния других переменных, осуществлялось с помощью множественного линейного регрессионного анализа. Данные представлены в виде средней (М), стандартной ошибки средней в 95%-доверительном интервале (сг), а также в виде медианы (Me) и диапазона верхнего и нижнего квартиля с учетом

непараметрического характера распределения. Достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Состояние функции почек, уровень эндотелина-1 и показатели кардиогемодииамики у больных метаболическим синдромом

Нарушения функции почек выявлены у 57 (70,4%) больных МС, в частности у 18 (22,2%) больных имела место гиперфильтрация (СКФ>110 мл/мин/1,73м2), а у 39 (48,2%) - гипофильтрация (СКФ<90мл/мин/1,73м2) (табл. 2), При анализе распределения значений СКФ в разных возрастных группах была выявлена прямая взаимосвязь возраста пациентов с прогрессированием поражения почек. Так, в группе пациентов старше 60 лет количество пациентов с гипофильтрацией составило 92,4%, в то время как в группе пациентов моложе 60 лет преобладали пациенты с нормо- и гиперфильтрацией -41,8% и 30,9% соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Функциональное состояние почек у больных MC

Параметры Результаты

В целом по группе п=81 Лица моложе 60 лет п=55 Лица старше 60 лет п=26

СКФ, мл/мип/иЗм* (М±а) 91,8±25,9 101,2±24,7 72,0±14,8

Количество больных с: Нормофильтрацией, абс. (%) Гиперфильтрацией, абс. (%) Гипофильтрацией, абс. (%) 24 (29,6) 18 (22,2) 39 (48,2) 23 (41,8) 17 (30,9) 15 (27,3) 1 (3,8) 1 (3,8) 24 (92,4)

МАУ, мг/дл (Ме (25, 75 процентиль)) 8,0 (4,8; 11,9) 6,9 (3,7; 10,2) 9,2 (4,6; 16,0)

Количество больных с: МАУ>30мг/дл, абс. (%) МАУ<30 мг/дл, абс.(%) 10 (12,3) 71 (87,7) 5 (10,0) 50 (90,9) 5 (19,2) 21 (80,8)

Количество больных с ХБП: 1 ст., абс. (%) 2 ст., абс. (%) 18 (22,2) 39 (48,2) 17 (30,9) 15 (27,3) 1 (3,8) 24 (92,4)

Учитывая тот факт, что в настоящее время доказано негативное влияние на прогноз МАУ <30 мг/дл [Schmieder R.E. et al., 2007; Lieb W. et al., 2006], мы оценивали у обследованных больных любое количество альбумина в моче.

Уровень МАУ у обследованных больных >30 мг/дл, что согласно современным рекомендациям считается диагностически значимым, был вьивлен у 12,3% больных. Средние значения МАУ у больных МС составили 8,0 (4,8; 11,9).

Сопоставление характера нарушений СКФ и уровня МАУ показало нарастание последней по мере ухудшения функции почек, т.е. от стадии гиперфильтрации (6,8 (3,6; 12,0)) к стадии гипофильтрации (8,8 (4,9; 12,5)), однако не достигшее статистической значимости.

Уровень эндотелина-1 определяли методом ИФА в сыворотке крови у 42 больных МС. Средние значения эндотелина-1 составили 0,3 (0,2; 0,9) фмоль/л (нормальные значения эндотелина-1 - менее 0,26 фмоль/л) и нарастали по мере увеличения исходного уровня АД: у больных с высоким нормальным АД эндотелии-1 был 0,19 (0,1; 1,2) фмоль/л, с АГ 1 ст. - 0,3 (0,2; 0,7) фмоль/л, с АГП ст. - 0,5 (0,2; 1,0) фмоль/л. У больных с гипер- и гипофильтрацией этот показатель достоверно не различался (табл. 3).

Таблица 3. Активность эндотелина-1 у больных МС, Me (25, 75 процентиль)

Группы Результат, фмоль/л

В целом по группе с МС (п=42) 0,3 (0,2; 0,9)

Высокое нормальное АД (п=11) 0,2 (0,1; 1,2)

АГ I ст. (п=18) 0,3 (0,2; 0,7)

АГ II ст. (п=13) 0,5 (0,2; 1,0)

МС и норм.функция почек (п=11) 0,2 (0,1; 1,2)

МС и гиперфильтрация (п=11) 0,4 (0,2; 0,9)

МС и гипофильтрация (п=20) 0,5 (0,4; 0,9)

Нарушения углеводного обмена имели место у 48,8% больных, из них у 6 (7,4%) была гипергликемия натощак, у 26 (32,1%) - нарушение толерантности к глюкозе, у 7 (8,7%) - гипергликемия натощак сочеталась с нарушением толерантности к глюкозе. Нарушения липидного обмена выявлены у 86,5% больных МС, в частности дислипидемия 2а типа у 22 (27,2%), 26 типа у 44 (54,3%), 4 типа у 4 (4,9%) больных.

По даннъш СМАД среднесуточное САД составило 134,5±13,8 мм рт.ст., ДАД - 83,4±9,0 мм рт.ст., среднесуточная ЧСС - 74,6±9,4 уд. в мин. У большинства пациентов индекс времени гипертонической нагрузки превышал нормальные показатели во всех временных промежутках, также отмечалось

увеличение средней скорости утреннего подъема АД до 17,6 мм рт.ст./ч для САД и до 15,7 мм рт.ст./ч для ДАД (в норме менее 10 мм рт.ст./ч). Нарушения суточного профиля АД были выявлены у 60,5% больных: в виде повышения АД в ночные часы (night-peaker) у 15 (18,5%) больных, в виде недостаточного ночного снижения АД (non-dipper) - у 31 (38,3%), избыточного снижения АД в ночные часы (over-dipper) - у 3 (3,7%).

По данным ЭХО-КГ показатели систолической функции миокарда ЛЖ, в частности фракции выброса, были в пределах нормальных значений у всех больных. Признаки гипертрофии миокарда ЛЖ (ИММЛЖ >125 г/м2у мужчин и >110 г/м2 у женщин) были у 24 (29,6%) больных, диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ (отношение Е/А<1) - у 37 (45,7%) больных, при этом показатель Е/А в среднем составил 0,9±0,2.

Анализ показателей качества жизни больных по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» и ВАШ «Термометр здоровья» показал, что суммарный балл составил 30,6±8,1, оценка общего самочувствия -67,0±15,9 мм и оценка самочувствия, связанного с наличием АГ - 67,4±17,3 мм. Преобладали жалобы на повышенную утомляемость - 75 (92,6%) больных, дневную сонливость - 75 (92,6%) больных и головную боль - 73 (90,1%) больных.

При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая связь между количеством критериев МС и уровнем креатинина сыворотки крови (г=0,210, р=0,010). Прямой взаимосвязи СКФ, уровня МАУ и эндотелина-1 с количеством компонентов МС не выявлено, однако имеются взаимосвязи перечисленных показателей с отдельными его компонентами, их выраженностью и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, выявлена прямая связь между СКФ и ИМТ (г=0,401, р=0,0001), окружностью талии (ОТ) (г=0,364, р=0,001), обратная связь - между СКФ и возрастом больных (г=-0,733, р=0,0001), длительностью АГ (г=-0,485, р=0,0001). Кроме того, при проведении многофакторного линейного регрессионного анализа было показано, что независимо от возраста больных наличие основного

критерия МС, а именно увеличения ОТ, сочеталось с поражением почек (рис. 1).

Рисунок 1. Связь возраста и окружности талии со скоростью клубочковой фильтрации (многофакторный линейный регрессионный анализ)

Таким образом, проведенные клинико-инструментальные и лабораторные исследования показали, что у больных МС с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови в 2/3 случаев имеет место нарушение фильтрационной функции почек в виде гипер- или гипофильтрации, причем гиперфильтрация предшествует развитию МАУ, при этом значимых различий по гемодинамическим, морфофункциональным и лабораторным показателям между группами больных МС с нормальной функцией почек и наличием ХБП I или II стадии не выявлено (табл. 4). Однако тот факт, что у большинства больных МС с нормальным уровнем креатинина имеются начальные нарушения функции почек, требует при выборе ЛС учитывать их возможное влияние на функциональное состояние почек.

Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры поражения почек и уровень эндотелина-1 у больных метаболическим синдромом и хронической болезнью почек 1-11 ст.

В результате терапии зофеноприлом, лозартаном, небивололом и лизиноприлом+ГХТ в целом по группам отмечены статистически не значимые колебания уровня СКФ (табл. 5), однако индивидуальный анализ у больных с различной степенью ХБП показал, что при наличии исходной гиперфильтрации

> во

£0-в0 лет < 50 лет

Таблица 4. Клинико-лабораторные особенности больных МС и ХБП1-Н ст., М±д или Ме (25, 75 процентиль)___

МС и нормальная функция почек МС+ХБП I ст. (гиперфильтрация) МС+ХБП II ст. (гипофильтрация) Р

Количество больных: - мужчин, абс. (%) - женщин, абс. (%) 24 14 (58,3) 10(41,7) 19 10(52,6) 9 (47,4) 38 14 (36,8) 24 (63.2) >0,05 >0,05 >0,05

Уровни АД, абс. (%): - высокое нормальное АД - АГ 1 ст. - АГ2ст. 7 (29,2) 9 (37,5) 8 (33,3) 4(21,1) 8 (42,1) 7 (36,8) 10 (26,3) 17 (44,8) 11 (28,9) >0,05 >0,05 >0,05

САД, мм рт.ст. 140,5±14,9 142,1±19,3 139,3±18,7 >0,05

ДАД, мм рт.ст. 89,6±8,7 86,8±12,3 85,9±10,4 >0,05

имт 33,4±6,0 36,3±5,9 31,9±4,4 >0,05

от - мужчины, см - женщины, см 113,9±14,4 104,4±11,0 116,0±11,8 109,7±8,6 110,8±9,5 99,2±9,8 >0,05 >0,05

Дислипидемия, абс. (%): - тип 2а - тип 26 - тип 4 1 (4,2) 7 (29,2) 1 (4,2) 6(31,6) 10 (52,6) 1 (5,3) 9(23,7) 19(50,0) 1 (2,6) >0,05 >0,05 >0,05

Эндотелии-1, фмоль/л 0,2 (0,1; 1,2) 0,4 (0,2; 0,9) 0,5 (0,4; 0,9) 0,04*

СКФ, мл/мин/1,73м2 98,8±4,9 128,4±21,3 71,2±10,3 0,01**

МАУ, мг/дл 5,5 (4,8; 9,7) 6,8 (3,6; 12,0) 9,0(5,1; 15,1) >0,05

иммлж - мужчины, г/м2 - женщины, г/м2 99,8±9,0 97,2±21,4 112,2±30,0 88,7±19,4 108,2±32,7 112,5±24,4 >0,05 >0,05

Гипертрофия миокарда ЛЖ, абс. (%) 2(8,3) 2 (10,5) 20 (52,6) >0,05

Е/А 1,0±0,2 1,2±0,2 0, 9±0,2 >0,05

Диастолическая дисфункция, абс. (%) 6 (25,0) 6(31,6) 9(23,7) >0,05

* - достоверные отличия уровня эндотелина-1 между пациентами с МС и норм. >ункцией

почек и пациентами с МС и ХБП I ст., МС и ХБП II ст.

** - достоверные отличия уровня СКФ между всеми группами.

Таблица 5. Влияние терапии зофеноприлом, лозартаном, небивололом и лизиноприлом+ГХТ на СКФ и МАУ*___

Показатель Зофеноприл Лозартан Небиволол Лизиноприл +

п=21 п= =20 п=22 ГХТ

п=18

До 12 ДО 12 нед. ДО 12 нед. ДО 12

лече- нед. лече- лече- лече- нед.

ния ния ния ния

СКФ, 85,2± 87,3± 94,7± 96,8± 101,3± 106,8± 86,4± 84,7±

мл/мин/1,73 м2 19,7 20,5 30,9 26,9 30,9 24,5 18,8 21,2

Д% 2,5 2,2 5,4 -2,0

Р 0,57 0,31 0,66 0,48

МАУ, мг/дл 5,2 3,7 5,6 3,3 5,3 4,3 11,9 5,3

(3,1; (2,4; (3,5; (0,4; (3,7; (2,9; (4,8; (1,5;

10,5) 8,6) 9,2) 7,8) 10,0) 8,9) 16,0) 7,3)

Д% -28,9 -41,1 -18,9 -55,5

Р 0,22 0,17 0,15 0,01

* - при проведении статистического анализа выявлены достоверные различия по влиянию на СКФ между небивололом и зофеноприлом (р=0,01), небивололом и лозартаном (р=0,01).

во всех группах отмечено снижение СКФ, а при наличии гипофильтрации -достоверное увеличение СКФ при приеме зофеноприла, небиволола и лизиноприла+ГХТ (табл. 6).

Отмечено снижение средних значений МАУ, достигающее статистической значимости в группе больных, принимавших лизиноприл+ПХТ (табл. 5). Преимущество водорастворимого ИАГ1Ф лизиноприла перед жирорастворимыми ИАПФ и БАБ небивололом по выраженности влияния на МАУ и по скорости наступления эффекта было доказано также другими исследователями [Еремина Ю.Н., 2007].

Динамику уровня эндотелина-1 оценивали у пациентов, принимающих зофеноприл или небиволол (п=42): уровень эндотелина-1 снизился с 0,3 (0,2; 0,9) до 0,2 (0,1; 0,5) фмоль/л в группе зофеноприла (р=0,142) и с 0,4 (0,2; 0,9) до 0,2 (0,1; 1,4) фмоль/л в группе небиволола (р=0,008).

В целом, антигипертензивная терапия оказывает благоприятное влияние на функциональное состояние почек, выраженность которого больше у больных с исходно более высоким АД (табл.7).

Таблица 6. Влияние антигипертензивных ЛС на СКФ у больных МС с разной стадией нарушения функции почек__

Препараты Величина СКФ, мл/мин/1,73м2

ХБПI ст.(гиперфильтрация) ХБП II ст. (гипофильтрация)

до лечения 12 не д. до лечения 12 нед.

Зофеноприл (п=21) 122,3±6,7 114,4±7,5 73,7±9,3 76,9±12,7

Д% -6,5 4,2

Р 0,04 0,01

Лозартан (п=20) 121,3±1,0 118,0±5,5 72,6±12,6 68,4±13,2

Д% -2,7 -5,7

Р 0,66 0,05

Небиволол (п=22) 127,5±26,4 115,5±13,8 65,1±5,9 82,4±11,9

Д% -9,8 21,1

Р 0,05 0,03

Лизиноприл + ГХТ(п=18) 144,0±15,9 125,3±14,7 69,3±11,4 78,5±22,9

Д% -13,0 11,8

Р 0,02 0,02

Таблица 7. Влияние антигипертензивной терапии на показатели функции почек у больных МС и ХЕП1-Н стадии в зависимости от исходного уровня АД

Показатели Уровень АД

Высокое норм. АД (п=21) АГ 1 степени (п=34) АГ 2 степени (п=26)

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

СКФ, ср. знач., мл/мин/ 1,73м2 91,2±24,5 92,3±27,0 90,4±22,5 91,6±20,1 95,6±31,1 99,4±25,3

Р 0,90 0,39 0,38

Гиперфильтрация (п = 4) 124,7± 18,8 122,3± 8,5 (п = 7) 122,7± 16,2 119,4± 11,6 (п=5) 138,9± 30,9 120,5± 24,0

Р 0,47 0,50 0,08

Гипофильтрация (п = 9) 69,2±9,2 72,6±23,4 (п = 17) 74,2±11,1 77,7±11,2 (п = 9) 69,3±10,1 79,1±12,4

Р 0,86 0,11 0,11

МАУ ср. знач., мг/дл 7 8 (4,8; 13,4) 5,3 (3,4; 12,9) 8,4 (4,4; 10,6) 3,5 (3,5; 6,4) 7,0 (3,7;10,2) 4,1 (2,4; 8,5)

р 0,53 0,01 0,15

МАУ > 30 мг/дл 29,5 (29,5; 41,1) 3,5 (1,5; 4,3) 66,5 (66,5; 96,9) 5,5 (5,5; 8,4)

р 0,21 0,11

МАУ <30 мг/дл 7,2 (4,8; 12,6) 5Д (3,4; 9,8) 6,9 (4,3; 9,8)^ 3,5 (3,5; 6,4) 6,2 (3,7; 9,2) 4Д (2,5; 8,0)

р 0,60 0,04 0,25

Эндотелин-1, фмоль/л 0,2 (ОД; 1,2) од (ОД; 0,2) 0,3 (0,2; 0,7) 0,2 (ОД; 0,5) 0,5 (0,2; 1,0) 0,2 (0,2; 0,9)

Р 0,32 0,50 0Д2

САД, мм рт.ст. 123,5±5,2 120,8±4Д 135,9±9,8 123,2±7,5 155,8±7,2 130,0±6,9

р 0,04 0,01 0,01

ДАД мм рт.ст. 81,5±3,7 80,0±3,2 83,8±8,6 81Д±5,3 94,7±8,8 81,8±4,8

р 0,08 0,04 0,01

ЧСС, уд. в мин. 75,6±10,7 174,4±8,9 73,9±8,7 74,7±7,6 75,1±10,0 71,5±9,0

р 0,31 0,55 0,07

Влияние антигипертензивпых препаратов на кардиогемодинамику, углеводный и липидный обмены и качество жизни больных метаболическим синдромом и хронической болезнью почек

По данным офисного измерения целевые значения АД (ниже 130/80 мм рт.ст.) были достигнуты у 15 (71,4%) больных в группе зофеноприла, у 14 (70,0%) - в группе лозартана, у 16 (72,7%) - в группе небиволола и 14 (77,8%) в группе лизиноприла+ГХТ.

По результатам СМАД на фоне терапии зофеноприлом отмечено снижение среднесуточных значений САД с 132,0±13,3 до 125,6±12,3 мм рт.ст. (р=0,002) и ДАД с 81,0±7,5 до 79,0±4,9 мм рт.ст. (р=0,007); на фоне терапии лозартаном -САД с 134,9±14,0 до 126,4±8,1 мм рт.ст. (р=0,001) и ДАД с 83,9±7,5 до 79,3±6,9 мм рт.ст. (р=0,012); на фоне терапии небивололом - САД с 136,2±13,9 до 130,9±13,3 мм рт.ст. (р=0,006) и ДАД с 85,9±10,8 до 80,9±7,9 мм рт.ст. (р=0,006); на фоне терапии комбинированным препаратом - САД с 140,5±15,0

до 120,3±14,3 мм рт.ст. (р=0,002) и ДАД с 85,5±8,5 до 74,7±8,6 мм рт.ст. (р=0,002). Достоверное снижение среднесуточных значений ЧСС отмечено а группе пациентов, принимавших небиволол - с 77,1±9,4 уд./мин до 71,3±8,3 уд./мин (р=0,002). Также по данным СМАД все препараты приводили к улучшению суточного профиля АД (рис. 2).

|»dtpp»r non-dipper ■ nighi-paahT ■ovw-dippw]

Рисунок 2. Влияние антигипертензивных лекарственных средств на суточный профиль АД у больных МС

В целом у больных, достигших целевого уровня АД, было более выраженное влияние антигипертензивной терапии на маркеры функции почек независимо от препарата. Индивидуальный анализ показал, что наибольшая коррекция СКФ была в группе небиволола. У больных, не достигших целевых значений АД, небиволол также улучшал показатели СКФ и эндотелин-1.

По данным ЭХО-КГ на фоне терапии размеры левого желудочка (ЛЖ) и фракция выброса достоверно не изменились во всех группах больных. Отмечена тенденция к снижению ИММЛЖ с 106,7 (88,8; 131,3) до 104,8 (95,3; 119,4) г/м2 в группе зофеноприла (р=0,583), с 103,6 (90,2; 127,7) до 98,7(87,8; 122,45) г/м2 в группе лозартана (р=0,055), с 93,4 (70,9; 136,4) до 89,6 (63,0; 122,9) г/м2 в группе небиволола (р=0,065) и с 103,6 (89,4; 121,8) до 101,6 (64,0; 116,9) г/м2 в группе комбинированного препарата (р=0,055). Во всех группах отмечено уменьшение выраженности диастолической дисфункции ЛЖ -увеличение Е/А с 0,9±0,2 до 1,1±0,3 в группе зофеноприла (р=0,025), с 0,8±0,2 до 0,9±0,3 в группе лозартана (р=0,050), с 1,1±0,2 до 1,2±0,3 в группе

небиволола (р=0,075), с 0,9±0,2 до 1,0±0,3 в группе комбинированного препарата (р=0,055).

Из лабораторных показателей следует отметить снижение уровня глюкозы сыворотки крови в условиях глюкозотолерантного теста через два часа после приема 75 г глюкозы на фоне терапии небивололом (с 7,1 (5,2; 8,7) до 5,6 (4,9; 6,4) ммоль/л, р=0,005). Достоверное снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак (с 5,3 (4,8; 5,8) до 5,0 (4,6; 5,7) ммоль/л, р=0,064) отмечено на фоне терапии зофеноприлом. Другой значимой динамики лабораторных показателей не было.

Кардиогемодинамические и нефропротективные эффекты антигипертензивных ЛС сочетались с достоверным сравнимо одинаковым улучшением показателей, отражающих качество жизни больных (табл. 8).

Таблица 8. Динамика показателей качества жизни у больных МС на фоне терапии_____

Показатель Зофеноприл Лозартаи Небиволол Лизиноприл +

п=21 п= =20 п=22 ГХТ

п=18

0 12 0 12 0 12 0 12

нед. нед. нед. нед. нед. нед. нед. нед.

Суммарный балл 30,2 24,9± 30,3± 28,1 ± 29,5 27,3± 33,0 28,5±

по опроснику ± 7,9 10,8 10,2 ± 7,3 ± 4,9

6,8 7,7 6,4

Р 0,01 0,04 0,02 0,01

Общее 69,1 74,8± 69,5± 75,3 64,6 74,8± 64,3 71,7±

самочувствие ± 16,4 16,2 ± ± 12,4 ± 12,5

(ВАШ), мм 17,0 14,1 16,4 13,5

Р 0,09 0,08 0,04 0,10

Самочувствие в 76,7± 78,3± 71,6± 78,1± 60,9 70,7± 58,7 68,7±

связи с АГ 14,2 14,4 17,7 15,5 ± 18.5 ± 14,1

(ВАШ), мм 15,9 15,9

Р 0,27 0,12 0,04 0,04

Переносимость терапии была хорошей, случаев нежелательных лекарственных реакций не было. Все включенные пациенты завершили исследование в соответствии с протоколом.

ВЫВОДЫ

1. У больных МС с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови в 70,4% случаев выявлены нарушения фильтрационной функции почек в виде гиперфильтрации (22,2% больных) и гипофильтрации (48,2% больных); МАУ более 30 мг/дл была у 12,3% больных, МАУ менее 30 мг/дл - у 87,7% больных; повышение маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 - у 47,6% больных.

2. Нарушения параметров СМАД в виде изменений суточного профиля и увеличения скорости утреннего подъема АД выявлены у 82,1% больных МС с ХБП 1-И ст., гипертрофия миокарда ЛЖ - у 30,6%, признаки диастолической дисфункции ЛЖ - у 46,8%, изменение показателей качества жизни - у 92,5% больных.

3. ИАПФ зофеноприл, БРА лозартан, БАБ небиволол и комбинированный препарат, содержащий ИАПФ лизиноприл + ГХТ, у больных МС и ХБП 1-Н ст. способствуют снижению СКФ при исходной гиперфильтрации соответственно на 6,5%, 2,7%, 9,8% и 13,0% (р=0,04, 0,66, 0,05, 0,02); повышению СКФ при исходной гипофильтрации соответственно на 4,2%, 5,7%, 21,1% и 11,8% (р=0,01, 0,05, 0,03, 0,02); тенденции к снижения МАУ исходно низких значений на 29,8%, 41,9%, 18,9% (р>0,05 во всех случаях) и 44,1% (р=0,01) соответственно в сочетании с выраженным антигипертензивным эффектом и достижением целевых значений АД у 71,4%, 70,0%, 72,7% и 80,0% больных соответственно.

4. ИАПФ зофеноприл и БАБ небиволол у больных МС и ХБП 1-П ст. снижают уровень эндотелина-1 на 0,10 (р=0,142) и 0,13 (р=0,008) фмоль/л соответственно, при этом влияние БАБ небиволола проявляется независимо от выраженности антигипертензивного эффекта.

5. Выявлены положительные корреляционные связи между количеством критериев МС и уровнем креатинина сыворотки крови (г=0,210, р=0,010), между СКФ и ИМТ (г=0,401, р=0,0001), ОТ (г=0,364, р=0,001); обратная

связь - между СКФ и возрастом больных (г=-0,733, р=0,0001). длительностью АГ (г=-0,485, р=0,0001). Многофакторный линейный регрессионный анализ показал независимый от возраста больных негативный вклад МС в поражение почек.

Практические рекомендации

1. У больных МС с наличием 3 и более критериев для выявления ранних, доклинических нарушений функции почек целесообразно рассчитывать СКФ по формуле Кокрофта-Голта и определять МАУ количественным методом.

2. У больных МС и ХБП I-II стадии наибольшим корригирующим влиянием на СКФ обладает высокоселективный БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами небиволол в средней суточной дозе 5,17±1,98 мг.

3. Небиволол является также препаратом выбора у больных, склонных к тахикардии и имеющих более выраженные нарушения эндотелиальной функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горностаева Е.Ю., Акарачкова Е.С., Белобородова А.В., Шварков С.Б., Шилов Е.М. Вегетативный дисбаланс: возможный вклад в развитие хронической болезни почек у больных метаболическим синдромом // Юбилейная конференция «30 лет Факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова»: материалы конференции. - Антибиотики и химиотерапия. -2009. - Т. 54. - № 3-4 (спецвыпуск). - С. 174-175.

2. Белобородова А.В., АндрущишинаТ.Б., Морозова Т.Е., Шилов Е.М. Нефропротективные эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у больных метаболическим синдромом с субклиническим поражением почек // Научно-практическая конференция с международным участием «Достижения клинической фармакологии в

России»: материалы конференции. - Клиническая фармакология и терапия. -2009. -№ 6 (дополнительный).-С. 129-130.

3. Морозова Т.Е., Шилов Е.М., Андрущишина Т.Б., Белобородова A.B. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла на субклиническое поражение почек у больных с метаболическим синдромом // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы»: материалы конгресса. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009.. - Т. 8. - № 6, Приложение 1. - С. 242.

4. Горностаева Е.Ю., Акарачкова Е.С., Белобородова A.B., ШварковС.Б., Шилов Е.М. Психовегетативный дисбаланс: возможный вклад в развитие хронической болезни почек у больных метаболическим синдромом // Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, Санкт-Петербург, 20 сентября - 1 октября 2009, Нефрология. - 2009. - Т. 13. - №3. -С.69.

5. Горностаева Е.Ю., Шилов Е.М., Акарачкова Е.С., Шварков С.Б., Белобородова A.B. Вегетативная дисфункция и хроническая болезнь почек при метаболическом синдроме: принципы терапии // Фарматека - 2009. - № 20 (194).-С. 44-48.

6. Белобородова A.B. Субклиническое поражение почек у больных с метаболическим синдромом и возможности медикаментозной коррекции // Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы. - М., ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава, 2010. - С.16.

7. Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е., Шилов Е.М., Белобородова A.B. Влияние лизоретика на показатели СМАД и субклиническое поражение почек у больных с метаболическим синдромом // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Профилактическая кардиология, М., 24-26 февраля 2010.-С.25.

8. Белобородова A.B., Морозова Т.Е., Шилов Е.М., Андрущишина Т.Б. Метаболический синдром и поражение почек: рациональный выбор фармакотерапии // Лечащий врач - 2010. - № 2. - С. 23-28.

9. Белобородова A.B., Морозова Т.Е., Шилов Е.М. Органопротективные эффекты небиволола у больных с метаболическим синдромом и субклиническим поражением почек // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 12-16 апреля 2010. - С. 349.

10. Белобородова A.B., Морозова Т.Е., Шилов Е.М. Опыт применения блокатора рецепторов к ангиотензину II лозартана у больных метаболическим синдромом и хронической болезнью почек // Кардиология -2010. - № 8 - С.32-36.

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АО абдоминальное ожирение

БАБ бета-адреноблокатор

БРА блокатор рецепторов к ангиотензину II

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ГН гипергликемия натощак

ГХТ Гидрохлоротиазид

ИАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

имт индекс массы тела

МАУ Микроальбуминурия

MC метаболический синдром

нтг нарушение толерантности к глюкозе

лж левый желудочек

ЛС лекарственные средства

от окружность талии

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СМАД суточное мониторирование артериального давления

TT Триглицериды

ХБП хроническая болезнь почек

ХС Холестерин

хс-лпвп холестерин липопротендов высокой плотности

эхо-кг Эхокардиография

Подписано в печать:

18.08.2010

Заказ № 3990 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

г,

Метаболический синдром (МС) в России, как и в большинстве стран с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем в силу его большой распространенности [103], разнообразия поражения внутренних органов [7, 68, 71] и негативного влияния-на прогноз [83, 98].

Наряду с этим в последние годы отмечается'неуклонный рост числа лиц с хронической болезнью почек (ХБП), который приобрел характер эпидемии [63, 91]. По данным регистра КНАМЕБ III ожидается, что к 2030 году более 2 миллионов человек в США будут нуждаться в диализе и трансплантации почек [95]. Увеличение распространенности ХБП во многом обусловлено ростом заболеваемости артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом 2 типа, ожирением, а также распространенностью МС, наличие которого -повышает вероятность развития ХБП, причем эта вероятность возрастает по мере увеличения числа компонентов МС. У пациентов с 2, 3, 4 и 5 критериями МС, по сравнению.с пациентами с отсутствием либо 1 критерием МС, вероятность развития ХБП возрастает в 2,1, 3,4, 4,2 и 5,9 раза соответственно [61]. Особый риск в, плане развития* ХБП имеют пациенты с МС моложе 60 лет и данное взаимоотношение носит линейный характер [133].

Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях [75, 93], в значительной степени усугубляет риск негативных исходов [124, 136].

Раннее выявление начальных, доклинических нарушений функции почек, носящих обратимый характер, а также оптимальный выбор лекарственных средств (ЛС), способных устранять эти нарушения, позволят более эффективно предупреждать развитие и прогрессирование ХБП до терминальной стадии. Больные МС, в силу частого наличия у них АГ, принимают в первую очередь антигипертензивные ЛС, нефропротективные свойства основных классов которых доказаны у больных с уже имеющимися клинически значимыми нарушениями функции почек в большом количестве крупных клинических исследований [PREVEND-IT, HOPE, RENAAL, TRANSCEND, IDNT, BENEDICT, NESTOR, PREMIER и др.]. В'то же время среди потенциальных побочных эффектов подавляющего большинства антигипертензивных JIC указывается, в числе прочих, риск ухудшения функции почек.

В связи с этим представляется важным оценить эффективность, безопасность и влияние на функциональное состояние почек антигипертензивных JIC различных классов у больных с сочетанием МС и начальных, доклинических проявлений нарушения их функции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация фармакотерапии больных метаболическим синдром и хронической болезнью почек на,основе оценки нефропротективных свойств антигипертензивных лекарственных средств различных классов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить характер изменений маркеров поражения почек - нарушений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурии (МАУ), и активности эндотелина-1 у больных МС.

2. Изучить особенности кардиогемодинамики, морфофункциональных параметров сердца и показателей качества жизни у больных МС и ХБП I-II стадии.

3. Оценить влияние антигипертензивных JIC различных классов на маркеры функции почек, эндотелии-1, показатели кардиогемодинамики, морфофункциональные параметры сердца и показатели качества жизни у больных МС и ХБП I-II стадии.

4. Оценить взаимосвязи маркеров- нарушения функции почек у больных MG и: ХБП I-II стадии с компонентами МС и факторами сердечнососудистого риска (АГ, ожирение, дисл и пидемия), а также фармакодинамическими. эффектами антигипертензивных JIC различных классово

5. Разработать рекомендации по: дифференцированному выбору антигипертензивных JIG у больных MG и ХБП I-II стадии. ■

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в нашей, стране проведено сравнительное комплексное клинико-инструментальное. исследование, включающее оценку маркеров; нарушения функции почек у больных MG, стратифицированных по количеству критериев, и оценку фармакодинамических эффектов антигипертензивных JIG 4-х классов* у больных МС с начальными признаками поражения почек.

Доказана высокая^ распространенность нарушений фильтрационной функции; почек у больных МС с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови в виде гипер- или гипофильтрации, причем гиперфильтрация предшествует развитию МАУ.

Доказаны эффективность, безопасность и нефропротективные; свойства антигипертензивных ЛС 4-х классов в среднетерапевтических дозах у больных МС и начальными стадиями ХБП, в частности на стадии гиперфильтрации и МАУ низких значений:

Доказано благоприятное влияние бета-адреноблокатора (БАБ) небиволола на постпрандиальный уровень глюкозы и эндотелии-1 у больных МС.

Выявлена связь маркеров функции почек и эндотелина-1 с компонентами МС и факторами сердечно-сосудистого риска (АГ, ожирение). Кроме того, доказан независимый от возраста негативный вклад МС в развитие поражения почек.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана высокая частота нарушений функции почек и повышения активности эндотелина-1 у больных МС, степень выраженности которых связана с компонентами МС.

Показана возможность назначения БАБ небиволола у больных МС с нарушением толерантности к глюкозе.

Показана необходимость назначения антигипертензивных ЛС больным МС с высокими нормальными значениями артериального давления (АД) и с начальными проявлениями нарушения функции почек (на стадии гиперфильтрации) с целью нефропротекции и ангиопротекции.

Результаты могут служить основой для разработки дополнительных алгоритмов ведения больных МС, для более широкого использования в клинической практике расчета СКФ и количественной оценки МАУ.

ВЫВОДЫ

1. У больных МС с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови в 70,4% случаев выявлены нарушения фильтрационной функции почек в виде гиперфильтрации (23,5% больных) и гипофильтрации (46,9% больных); МАУ более 30 мг/дл была у 12,3% больных, МАУ менее 30 мг/дл — у 87,7% больных; повышение маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 - у 47,6% больных.

2. Нарушения параметров СМАД в виде изменений суточного профиля и увеличения скорости утреннего подъема АД выявлены у 82,1% больных МС с ХБП I-II ст., гипертрофия миокарда ЛЖ - у 30,6%, признаки диастолической дисфункции ЛЖ - у 46,8%, изменение показателей качества жизни - у 92,5% больных.

3. ИАПФ зофеноприл, БРА лозартан, БАБ небиволол и комбинированный препарат, содержащий ИАПФ лизиноприл + ГХТ, у больных МС и ХБП I-II ст. способствуют снижению СКФ при исходной гиперфильтрации соответственно на 6,5%, 2,7%, 9,8% и 13,0% (р=0,04, 0,66, 0,05, 0,02); повышению СКФ при исходной гипофильтрации соответственно на 4,2%, 5,7%, 21,1% и 11,8% (р=0,01, 0,05, 0,03, 0,02); тенденции к снижения МАУ исходно низких значений на 29,8%, 41,9%, 18,9% (р>0,05 во всех случаях) и 44,1% (р=0,01) соответственно в сочетании с выраженным антигипертензивным эффектом и достижением целевых значений АД у 71,4%, 70,0%, 72,7% и 80,0% больных соответственно.

4. ИАПФ зофеноприл и БАБ небиволол у больных МС и ХБП I-II ст. снижают уровень эндотелина-1 на 0,10 (р=0,142) и 0,13 (р=0,008) фмоль/л соответственно, при этом влияние БАБ небиволола проявляется независимо от выраженности антигипертензивного эффекта.

5. Выявлены положительные корреляционные связи между количеством критериев МС и уровнем креатинина сыворотки крови r=0,210, p=0,010), между СКФ и ИМТ (г=0,401, р=0,0001), ОТ (г=0,364, р=0,001); обратная связь - между СКФ и возрастом больных (г=-0,733, р=0,0001), длительностью АГ (г=-0,485, р=0,0001). Многофакторный линейный регрессионный анализ показал независимый от возраста больных негативный вклад МС в поражение почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) У больных МС с наличием 3 и более критериев для выявления ранних, доклинических нарушений функции почек целесообразно рассчитывать СКФ по формуле Кокрофта-Голта и определять МАУ количественным методом.

2) У больных МС и ХБП 1-П стадии наибольшим корригирующим влиянием на СКФ обладает высокоселективный БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами небиволол в средней суточной дозе 5,17±1,98 мг.

3) Небиволол является также препаратом выбора у больных, склонных к тахикардии и имеющих более выраженные нарушения эндотелиальной функции.