Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Возможности антиоксидантов в совершенствовании лечения больных туберкулезом легких

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

САЛПАГАРОВ Алик Мухаджирович

ВОЗМОЖНОСТИ АНТИОКСИДАНТОВ В СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

(14.00.26 — фтизиатрия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1991

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте туберкулеза Министерства здравоохранения РСФСР

(директор - доктор медицинских наук, профессор А.А.Приймак)

Научный руководитель - кандидат медицинских наук

Е.В.Старостенко Официальные оппокзнты - доктор медицинских наук

Б.М.Малиев доктор медицинских наук;

В.Ф.Разумовская

Ведущее учреждение - Ленинградский научно-исследовательский

институт фтизиопульмонодогии

Защита диссертации состоится ";££." 1992 г.

на заседании специализированного Совета К 084.01.01 при Московском научно-исследовательском институте туберкулеза Ш РСФСР (г.Москва, ул.Достоевского, 4, ШИИТ МЗ РСФСР).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ШШТ МЗ РСФСР. Автореферат разослан " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

И.П.Соловьева

. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ

, ^Эффективность лечения больньос деструктивным туберкулезом легких остается одной из актуальных проблем фтизиатрии, так как этим в основном определяется частота формирования фиброэно-ка-вернозной формы заболевания, обусловливающей показатели инвалидности и смертности при туберкулезе. По данным М.В.Шестериной (1962), В.И.Чуканова (1965) у 15-20$ больных различными формами деструктивного, в том числе инфильтративного туберкулеза легких заболевание приобретает затяжное течение. В публикациях последних лет указывается, что фиброзно-кавернозный туберкулез среди прочих форм является причиной смерти больных в 86-95% случаев.

Несмотря на многочисленные исследования, результаты терапии больных фиброзио-кавернозкым туберкулезом легких остаются недостаточно высокими в связи с тем, что при лечении этих пациентов отмечается исчерпанность действия специфических препаратов, обусловленная развивающейся резистентностью к ним микобак-терий туберкулеза и развитием к ним побочных реакций (Т.И.Козу-лицина, 1981; И.Б.Бялик, 1982; А.Г.Хоменко, 1982; Е'.А.Третьяко-ва, 1985).

Среди причин неблагоприятных исходов лечения инфильтративного туберкулеза легких одно из основных мест занимает возникновение побочных реакций на антибактериальные препараты. Известно,что особенно часто'осложнения лекарственной терапии встречаются при сочетании большого числа лекарств (Е.Я.Северова, 1977), а общепринятые методы лечения туберкулеза рекомендуют использование минимум 3-х, а иногда и большего числа антибактериальных

#

препаратов (АШ) ("Химиотерапия больных туберкулезом", Методические рекомендации ИЗ СССР, 1984). Это может создать чрезмерную медикаментозную нагрузку на адаптационные системы организма и привести к развитию побочных реакций.

Все это диктует необходимость изыскания новых методов поливалентного патогенетического воздействия, способных одновременно потенцировать эффект антибактериальных препаратов, что позволит проводить лечение их ограниченным числом, предотвращать развитие выраженных фиброзных изменений в легочной ткани и оказывать резорбйрукяцее действие на сформированные фиброзные структуры, а также препятствовать развитию и устранять побочные реакции на АБП. Таким требованиям отвечают антиоксиданты (АО), регулирующие в организме интенсивность перекисного окисления липидо'в - фундаментального механизма многих патологических состояний. От интенсивности процессов ПОЛ зависит выраженность и стойкость воспалительной реакции, нарушение процессов регенерации, формирование избыточных фиброзных изменений.

Многоплановое изучение при туберкулезе механизма действия АО позволило выявить у этих соединений наличие противотуберкулезной активности in vitro(В.Д.Пупшарева, С.С.Каневская, 1969). Однако до настоящего времени остаются нераскрытыми возможности АО в качестве средств, потенцирующих антибактериальный эффект специфических препаратов в клинике. Кроме того, следует обратить внимание на разноречивость сведений об эффективности различных доз основного антирадикального препарата - «¿-токоферола. Проблема выбора оптимальной дозы антиоксиданта остается нерешенной, особенно в клинике. Этот факт обосновывает необходимость изучения терапевтической эффективности различных доз ¡¿-токоферола, что имеет как общебиологическое, так и народно-хозяйственное значение.

В процессе лечения антиоксидантами у больных туберкулезом легких частота побочных реакций на АБП сокращалась в 3-5 раз (Л.Д.Красовская, 1983; В.Т.Бурлачук, 1984; Е.В.Старостенко с

соавт., 1987). Однако вопросы о конкретных механизмах реализации защитного действия АО на функциональное состояние ЦНС и миокарда у больных туберкулезом легких при развитии побочных реакций нейротоксического и кардиотоксического уровня не изучались.

Учитывая тот факт, что АО обладают антифибротическими, ан-тигипоксическими, антитоксическими, антиаллергическими и противовоспалительными свойствами актуальным является отработка методики последовательного дифференцированного использования ан~ тиоксидантной терапии в лечении больных инфильтративным и фиб-розно-кавернозным туберкулезом легких как наиболее часто встречающихся форм заболевания и в основном определяющих эпадемиоло-гическуго ситуацию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повысить эффективность лечения больных инфильтративным и: фиброзно-кавернозним туберкулезом легких путем применения в комплексе лечебных мероприятий метода дифференцированного использования АО различного механизма действия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выяснить возможность уменьшения медикаментозной нагрузки антибактериальными препаратами при использовании в комплексном лечении больных туберкулезом легких антиоксидантной терапии.

2. Установить оптимальную терапевтическую дозу основного антирадикального антиоксиданта -токоферола.

3. Определить роль АО в предотвращении побочных реакций -на АБП со стороны ЦНС и сердца.

4. Разработать методику дифференцированного использования антиоксидантной терапии в лечении больных инфильтративным и

фиброзно-кавернозным туберкулезом легких.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Показана способность АО потенцировать антимикробное действие противотуберкулезных препаратов. Установлена оптимальная доза и-токоферола. Выявлено участие антенсификации ПОЛ в формировании при туберкулезе побочных реакций на АБП со стороны ЦНС и сердца. Разработана методика последовательного дифференцированного использования антиоксидантной терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

- Даны рекомендации по методике поэтапного применения ан-тиоксидантов в комплексном лечении больных инфильтративным и фиброзно-каверноэным туберкулезом легких с уменьшением нагрузки антибактериальными препаратами;

- предложена оптимальная терапевтическая доза витамина Е;

- даны рекомендации по применению АО а комплексном лечении больных туберкулёзом легких с цель» предотвращения и ликвидации уже развившихся побочных реакций со стороны ЦНС и сердца.

ВНЕДРЕНИЕ

Методики последовательного дифференцированного использования антиоксидантной терапий внедрена в практику ПТД * 18 г.Москвы, областных тубдиспансеров Пермской и Архангельской областей.

.АПРОБАЦИЙ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых в г.Львове (1968) и Москве (1989), на Всесоюзном совещании "Биоантиоксидант", Москва, 19В9.

- 5 -ПУБЛИКАЦИИ

По теш диссертации опубликовано 14 статей, I методическая рекомендация, 4 информационных писька, I рацпредложение, получено Авторское свидетельство об изобретении,

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЩУЩ1Е ПОЛОЖЕНИЯ

1. Применение сочетания двух АО в кокплексной терапии больных инфильтративнкм туберкулезом легких позволяет уменьшить медикаментозную нагрузку антибактериальными препаратами: использование 2-х АЫ1 вместо 3-х и более приводит к ускорении сроков прекращения бактериоввделекия и повышению частоты заживления полостей распада.

2. Оптимальной терапевтической дозой основного антирадикального антиоксиданта <¿-токоферола является 1ЭО цг в сут. При использовании в комплексной терапии «(-токоферола в этой дозировке достигается аналогичный, а по некоторым параметрам пре-еосходящий эффект лечения больных туберкулезом легких.

3. В основе развития побочных реакций на АБП со стороны ЦКС и сердца лежит интенсификация процессов ПОЛ при снияонии антиоксидантной защиты. Это обстоятельство обусловливает необходимость одновременного использования 2-х АО в комплексной терапии больных туберкулезом легких с цель» предотвращения и ликвидации развившихся нежелательных действий АШ на эти системы.

4. Разработанная методика АО терапии позволяет повысить эффективность лечения больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких по показателям частоты и сроков прекраденил бакте-риовццеления и частоты заживления каверн, а также расширяет^ возможности проведения оперативных вмешательств у этой группы пациентов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

<

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 клиническими наблюдениями, 40 рисунками, 22 таблицами. Список литературы включает 196 работ, из них 148 отечественных и 48 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач обследовано и проведено лечение 280 пациентов терапевтической клиники Московского научно-исследовательского института туберкулеза Ю РСФСР, из них число больных инфильтративной формой заболевания составило 184, а фиброэно-кавернозной - 96 человек. Возраст больных варьировал от IB до 64 лет. У 31% пациентов специфический процесс в легких был выявлен впервые, у 44$ лечение на предшествующих этапах сроком от 4 мес до & лет было неэффективным, у 25% наблюдался рецидив заболевания. Деструктивные изменения в легких у лип с инфильт-ративной формой заболевания определялись в 77,7% случаев; бак-териовыделение зафиксировано у 67,4% пациентов с инфильтратив-ной и у 92,7% - фиброэно-кавернозной формой процесса, В 28,6% случаев выявлена устойчивость МВТ к одному-трем АБП, причем основную массу вццелитедей резистентных МВТ составляли больные фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Всем больным при поступлении и ежемесячно в процессе терапии проводились общеклинические исследования. Рентгенологическое обследование производилось до лечения и повторялось каждые 2 мес. Трахеобронхоскопи-чсскому исследованию были подвержены 64,6% пациентов Патологический изменения в бронхах били выявлены в 72% случаеь.Псгазатали,

характеризующие состояние процессов перекисного окисления липк-дов (ПОЛ), определялись при поступлении и после 2-х, 4-х и 6-и мес лечения. Об интенсивности ПОЛ судили по содержанию в кропи малонового диальдегида (ВДА) (З.И.Бенесович, Л.И.Идельсон,19ТЗ), а антиоксидантной защите - эндогенному «<-токоферолу ( Hansen, WarYiok, 1966), Определение фактора фиброзообразования - серо-тонина осуществлялось в аналогичные сроки по Г.Ф.Оксенкругу (1969). Для выяснения эффекта действия АО на МВТ определена степень ингибирования их жизнедеятельности и исследованы изменения анатомии мияобактерий под воздействием гемолизага и счио-ротки больных получавших только антиоксиданты. Для изучения эффективности терапии использованием сочетания двух АШ с 2-мя ДО проведено наблюдение и лечение двух групп больных инфильтрэтин-н?,гм туберкулезом легких. Методика лечения больных основной rfyi-пы (106 человек) заключалась в назначении основного противотуберкулезного препарата - изониазида (10 мг/лг массы) с еще одним препаратом, выбор которого определялся типом течения заболевания, наличием сопутствующей патологии и данными анти'люгрпм-мы. Одновременно применялось сочетание -токоферола (100 мг в сут) и тиосульфата натрия (30%—10,0 внутривенно) в течение 4 мес. В контрольной группе терапия осуществлялась согласно Методическим рекомендациям (1983, 1984).

Изучение сравнительной эффективности применения различных доз «e-токоферола производилось на результатах лечения 184 больнш инфильтративным туберкулезом легких. В основных группах пашентм принимали витамин Е в дозах - 600 мг в сут (41 человек), 300 мг в сут (30 пациентов) и 100 мг в сут (63 человека). В контроль- -ной группе терапия осуществлялась согласно методическим рекомендациям (50 человек).

Для выяснения вопроса об участии процессов ПОЛ в регуляции развития нейротоксических реакций на АШ у пациентов фтизиатрической клиники проведено наблюдение за 163 больными инфильтратив-ным туберкулезом легких. Учитывая многоуровневый характер изменений ЦЙС у этих больных был использован следующий комплекс методов:

I. Электрофизиологический, включающий исследование биоэлектрической активности головного мозга, представленной на ЭЭГ, с изучением вегетативной реактивности на основании воздействия на рефлекторные оны (рефлексы Ашнера и Чермака)'и вегетативного обеспечения деятельности с моделированием умственной и отрицательной эмоциональной нагрузок.

. 2. Психофизиологические методы, характеризующие некоторые параметры памяти, внимания и умственной работоспособности.

3. Определение типа высшей нервной деятельности.

Клинические особенности течения туберкулезного процесса, развитие побочных реакций, особенности невротических расстройств , оценивались по данным трех карт-опросников„ Сдвиги электрической активности головного мозга, наблюдавшиеся в процессе терапии, : оценивались по трем градациям:

1) появление выраженных аномалий на ЭЭГ;

2) отсутствие четкой динамики;

3) нормализация показателей ЭЭГ.

Для выяснения возможностей антиоксидантной терапии в предупреждении развития побочных реакций на АШ со стороны сердца под наблюдением находились 166 человек, страдающих инфильтратив-ным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Из них у 144 в комплексном лечении использовались АО (основная группа); 22 пациента составили контрольную группу и лечились только АЕП.

Основная группа наблюдения была представлена 50 больными ин-фильтративным туберкулезом легких с преимущественно экссудатив-ными тканевыми реакциями (I тип); в 44 наблюдениях инфильтратив-ная форма заболевания проявлялась преимущественно продуктивными тканевыми реакциями (П тип); 50 человек страдали фиброзно-кавер-нозным туберкулезом легких.

Для исследования эффективности последовательного,применения антиоксидантов и препаратов гиалуронидазного действия проведено лечение и наблюдение за 280 больными. Из них 134 человека страдали инфильтративной, а 50 фиброзно-кавернозной формой заболевания, в комплексном'лечении которых использовался метод антиоксидантной терапии, включающий поэтапное применение сочетания двух АО и сочетания одного из АО с препаратом гиалурсни-

{

дазного действия. В качестве контрольной группы использовались результаты наблюдения за 96 больными (50 человек страдали инфильтративной и 46 - фиброзно-кавернозной формой заболевания), которым в комплексе лечебных мероприятий назначались патогенетические средства согласно методическим рекомендациям (1979).

Методика сочетанного использования двух антиоксидантов заключалась в ежедневных внутривенных вливаниях 10,0 - 30% раствора натрия тиосульфата-и внутримышечных введениях 100 мг раст-иора «-токоферола. Сочетанное использование одного из АО с препаратом гиалуронидазного действия заключалось в ежедневных введениях одного из АО по вышеприведенной методике, и внутримышечных введениях через день 64 ед.лидазы 30); при назначении пирогенала в качестве препарата гиалуронидазного действия последний применялся по методике возрастающих доз,.до максимальной 1800-2000 ПЕ.

Дифференциация выбора режимов антиоксидантной терапии была

обусловлена особенностями проявления заболевания на этапах наблюдения за больными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Учитывая положение о том, что процессы ПОЛ являются отражением биологических законов, регулирующих состояние биологических мембран, было предположено, что противовоспалительный эффект АО может реализовываться в результате непосредственного их воздействия на возбудитель, проявляя в опредёленной степени (повреждая оболочку) антибактериальный эффект. При анализе элек-троннограым МВТ (Н^Ву), инкубированных с сывороткой крови больных, получавших в течение 3-х дней только АО, выявлено, что действие сочетания ¿-токоферола и натрия тиосульфата в сыворотке приводит к деструктивным изменениям анатомических структур МВТ. Существенными анатомическими изменениями являются: деспирилиза-пия нитей ДНК нуклеотида, уплотнение цитоплазмы, проявление в ней глобулярных включений. В ряде клеток наблюдалось сжатие протопласта и соответственно расширение периплазматического пространства. Отмечался также лизис части клеток. В контрольных клетках аномалий в анатомической структуре не наблюдалось. При определении степени.ингибирования жизнедеятельности МВТ под воздействием гемолизата больных, получавших только *-токоферол й натрия тиосульфат, выявлено, что число колоний МБТ, выросших на плотной среде после обработки гемолиэатом пациентов основной группы, меньше чем от лиц, не получавших никаких препаратов,При »том степень ингибирования роста ЫБТ, определяемая этим числом, кмте в основной группе по сравнению с контрольной, соответственно 2,110,72 и 7,06$0,49; р<0,01.

Для подтверждения проведенных экспериментальных исавдванЯ

проанализирована эффективность лечения двух групп больных ин-фильтративным туберкулезом легких. Эффективность терапии изучали по параметрам частоты и сроков прекращения бактериовыде-ления и заживления полостей распада. Исчезновение микобактерий из мокроты у лиц основной и контрольной групп отмечалось одинаково часто, соответственно в 98,8^1,1 и 92,8^3,1$ случаев (р>0,05). Однако сроки прекращения бактериоввделения у больных, леченных двумя АБП в сочетании с двумя АО, были короче по сравнению с таковыми у пациентов, леченных тремя АБП, соответственно I,6to,24 и 2,5^0,19 мес (р<0,01). Частота заживления полостей распада у пациентов основной группы составила 95_,б^ 2,1%, в то время как у лиц контрольной группы - 62,1-7,9%; р<0,01. Сроки заживления полостей распада в обеих группах были одинаковыми и составили соответственно 3,2±0,22 и 3,7^0,18 мес; р>0,05. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует, что установлен антибактериальный эффект антиокси-дантов, потенцирующий действие АШ. Это позволяет повысить эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких с уменьшением медикаментозной нагрузки АШ по сравнению с традиционными методами терапии. При этом отмечается сокращение сроков прекращения бактериовыделения и повышение частоты заживления полостей распада.

Исходя из положения о том, что важность обоснованного выбора дозы антиоксидантов определяется тем, что один и тот же препарат в зависимости от концентрации может выступать то в качестве прооксиданта, то антиоксиданта, проведено исследование сравнительной эффективности трех доз основного антирадикального АО - «Г-токоферола (600, 300 и 100 иг з сут). При одинаковой частоте сроки прекращения бахтериовцделения оказались кэяаым)

при использовании суточной дозы «¿-токоферола в 100 кг и составили 1,55^0,14 ыес, разница с аналогичными показателями остальных групп достоверна. В то же время назначение «<-токоферола в суточной дозе 300 иг привзло к шгативации мокроты в сроки равннэ таковым в контрольной группе, но отличные по сравнении с другими двумя основными группами, Заживление полостей распада откачено в большем числе случаев в трех основных группах по сравнение с контрольной. При этом сроки заживления полостей были наименьшими у пациентов принимавших 100 мг а сут и составил!: 3,0-Ю,2 мес. Полученные данные о преимуществе до эы «¿-токоферола в 100 мг в сут подтвердились результатами анализа фэ^ировашя выраженных изменений в легочной ткани пациентов, леченных различными дозами витамина Е. Так, выраженные фиброзные изменения в легких к концу лечения отмечались раже всего у больных, в комплексном лечении которых использовался -токоферол в дозе 600 и 100 мг в сут к составил соответственно 14,7^5,5 и 15,9^4,6$, при использовании дозы в 300 мг этот показатель не отличался от аналогичного в контрольной . группе, соответственно 25,7^8,0 и 34,0-6,6$; р > 0,05. Эти данные находятся в прямой связи с результатам динамического изучения биохимических показателей, харакхеризующих интенсивность процессов ПОЛ, состояния антиоксидантной защиты и фкбро-зообрааования. Так, у пациентов, в комплексном лечения которых использовался «с-токоферол в суточных дозах 600 и 100 мг, произошло достоверное по сравнению с исходными дашшми снижение уровня ОДА с 25,72^1,16 до 21,'4±1,14 и с 24,9±0,9 до 20,3±1,1 1.л/мл соответственно при сохранении различий с нормой (13,40,77 иы/мл). При использовании 300 мг <-токоферола в сут со-

даржоние ЬЩА сохранялось на прежнем уровне. Показатель антиоксидантной защиты.- эндогенный «с-токоферол в результате

проведанного лечения достоверно повышался во всех основных группах наблюдения по сраэнению е исходными данными. При изучении динамики уровня серотонина в крови больных, лечившихся с применением суточной дозы ««-токоферола в 300 мг, отмечалось лишь недостоверное снижение его с 1,3^0,07 до I,№¿0,0? мкша/л, но последний показатель статистически не отличался от нормы. В группе. принимавшей 600 мг в сут -го кофе рола, произошло достоверное снижение уровня серотонина до нормальных значений. В третьей основной группе больных, терапия которых осуществлялась с использованием 100 мг в сут и-токоферола, наблюдалось резкое сниженио этого показателя с 1,26^0,05 до 0,8б±0,0б м:смоль/л, что оказалось достоверно ниже нормальных значений и аналогичных показателей в других группах. Полученные данные клинико-биогиыического наблюдения позволяют считать предпочтительной для рекомендации э практику дозу »¿-токоферола 100 мг в сут.

Оптимизация разработанного метода комплексного этиопато-генетического лечения больных легочным туберкулезом должна основываться на возможности АО терапии предупреждать развитие побочнь,х реакций на Affl, в частности со стороны ЦНС и сердца. При изучении материалов обследования пациентов основной и контрольной групп, страдающих различными формами легочного туберкулеза, выявлена взаимосвязь значительного отклонения биоэлектрической активности головного мозга, частоты невротических расстройств с уровнем ОДА и эндогенного <<-токоферола. Это убеди-, тельно свидетельствует об участии системы ПОЛ в патогенезе изменений со сторош ЦНС у больных туберкулезом. Полученные данные явились основанием для включения АО в комплексную терапию обследуемых в качестве средств, направленных на предупреждение нежелательного действия АШ со стороны ЦНС, а также нормализацию

исходных ее дисфункций. Этот раздел исследований проведен в двух основных и контрольной группах. Последнее обстоятельство

дйя проведения исследования было значимым, так как решался вопрос о приоритетности терапии с включением в ее комплекс 2-х (1-я группа) или 3-х (2-я группа) АЕП. Анализ полученных результатов позволяет считать, что побочные реакции на ABl ней-ротоксического характера развиваются у больных туберкулезом легких на фоне исходно усиленного процесса ПОЛ (ЭДА - 17,51,16 нм/мл; рн<0,05) при снижении АО защитыj(«¿-токоферол -23,li0,66 Mf'оль/л; рн< 0,05). На высоте возникновения клинических проявлений со стороны ЦНС нежелательного действия лекарственных средств наблюдалось достоверное нарастание в крови уровня ИМ (до 23,3^0,19 нм/мл) и снижение содержания эндогенного pi-токоферола (до 18,6*0,78 ыыоль/л). Эти данные подтверждают участие системы ПОЛ/АО в патогенезе развития побочных реакций на АШ нейротоксического характера. При этом отмечена четкая взаимосвязь изменений функционального состояния ЦНС и динамики показателей ПОЛ/АО и серотонина. Полученная ш формация заслуживает особого внимания, поскольку по данным литература (Р.А.Комиссарова, И.В.Комиссаров, 1990) избыточно повышенная функция серотонинэргической системы является патогенетически значимым механизмом тревоги. Этот феномен был четко выражен у пациентов, в процессе терапии которых развивались выраженные отклонения в ЭЭГ с проявлениями побочных реакций на АЕП, в структуре клинической симптоматики которых важноо место занимали тревожные состояния. В то же время, при нормализации функционального состояния ЦНС наблюдалось четкое снижение серотонина по сравнению с исходным уровнем. Использование АО, в первую очерель при сохранающемся напряжении накопления недоокисленных

продуктов (ЦДЛ - 23,4^2,4 т/ш), нормализует состояние ДО зп~ щиты (повышается уровень эндогенного «с-токоферола (о 21 1,08 до 29,5^1,9 кмоль/л) и снижается содержание серотошша (с I,3240,II до 0,67^0,05 мшоль/л). Это подтверждает положи низ о том, что антирадикальный АО и серотонин обеспечивают механизм реализации нейротоксических реакций на АШ при туберкулезе. Существенной является полученная информация о том, что. защитный эффект АО максимально проявился в сочетании с двумя АШ: наблюдалось достоверное снижение частоты отклонений в.ЭЭГ по сравнению с таковой у лиц, леченных тремя АШ, соответственно в 17,9^3,7 и 39,249,2% случаев. Значимым является при огон и тот факт, что защитный эффект АО в сочетании с 2-мя АБП пролонгируется до 4 мес.

Результаты изучения возможности АО терапии в предупреждении токсического воздействия на сердце показала четкую взаимосвязь во всех случаях динамики содержания в крови эндогенного «< -токоферола (нормализация) и положительного эффекта функционального состояния сердца (степень перегруз/га правых отделов я состояния миокарда). При этом обращает на себя внимание тот факт, что в случаях использования 2-х АШ применение АО кэ способствовало снижению интенсивности накопления недоокисленных продуктов, о чем свидетельствовал сохраняющийся на фоне лечения высокий уровень МДА в крови пациентов во всех группах наблюдения» Исключение составили больные инфпльтративнш туберкулезом легких с I типом течения (у них отмечена положительная динамика как со стороны миокарда, так и перегрузки правых отделов сердца^. Применение 3-х АШ давало возможность нормализовать этот показатель в крови больных инфильтративным тубер;: кулозом с обоими типами течения; в случаях фиброзно-кавзрюзной

формы заболевания намечалась тенденция к его нормализации. В этих случаях, в результате проведенного лечения, зафиксировано уменьшение перегрузки правых отделов сердца, улучшение или стабильность, по сравнения с исходными, состояния миокарда. Все это с определенной долей вероятности дает основание высказать мнение о том, что использование двух АЕП не в достаточной степени ликвидирует интоксикационный синдром, что не позволяет ан-тиоксидантам полноценно проявить антирадикальную активность (противовоспалительный и антитоксический эффект). Последнее обстоятельство объясняет у этих пациентов сохранение к концу 4 «¡ее терапии изменений миокарда и перегрузок правых отделов сердца.

Различия в возможности АО предотвращать развитие побочных реакций на АЕП со стороны ЦНС и сердца можно объяснить тем, что в первом случае нежелательное действие АЕП реализуется непосредственной нейротропностью лекарственных средств (изониазид, этамбутол), во втором - проявлением токсического воздействия препаратов, усугубляющейся наличием общей интоксикации. Последнее обстоятельство обусловило лучший эффект применения 3-х АШ с АО в предотвращении токсического воздействия АЕП на сердие по сравнению с таковыми со стороны ЦНС.

Выясненные механизмы действия актиоксидантов при туберкулезе (противовоспалительный, антифибротический, антигияоксичес-кий, антиаллергический и антитоксический), подтвержден!".« в настоящем исследовании возможности их противотуберкулезного эффекта, а также установленное защитное от АН1 воздействие на ЦНС и сердце дали возможность разработать методику антиокекдантной терапии для лечения больных легочным туберкулезом. Ори этом учитывался различный механизм действия натрия тиосульфата и

«< -токоферола, а также проводниковая роль для «¿-токоферола серосодержащих соединений, что обосновывало целесообразность одновременного применения обоих АО. Креме того, сведения о зависимости интенсивности рззорбирующего действия АО по отношение к зрелому коллагену от одновременного воздействия на гликозами-' ггогликаны осксьного еевастза соединительной ткани с помощью препаратов гиалуронидааного действия определяло совместное использование одного из АО с лидазой или пиротекстом. По наши набли-дзиияа, дифференциация выбора режимов АО терапии обусловлена особенностями проявления и течения туберкулеза легких на этапах наблюдения за больные: в г.ависимости от превалирования экссуда-тивноВ или продуктивной фазы воспаления в легких производился выбор методики на фоне антибактериальной терапии с использованием двух АЕП. При этом оптимальной дозой «¿-токоферола б!ма 100 кг в суг.

Проведенное лечение этим методой 134 больных инфнльтратир-ным туберкулезом легких авкг.гтельстзует о ¡значительной эффективности и преимущестго по сравнению с контрольной группой, леченной согласно методическим рексне-едздияу. Так, а случаях инфильтра-т;:ш:ого туберкулеза с I типе« гзчйкия при одинаковых, по сравнен:-;» с контрольной группой, частоте и сроках прекращения' бак-тарковьцгйлзния отмечено статистически достозерше учащение заживления полостей распада, соответственно з 90,0^3,5 и 64,2-9,0% случаев (р<0,02), наступайте в одинаковый сроки, соответствен-, но за 3,5%),4 и 3,7^0,5 кее (р >0,05). Следует отметить, что у этих пациентов значительно разнилась частота формирования выра-

. женшлс изменений в легочной ткани, составившая 15,0^4,I и 35,7^ 9,0& Р < 0,05.

Наблюдения за эффективность» применения ао зда антиоксидш-тной терапии в комплексном лечении больных со Я типом течения

иНфильтративного туберкулеза позволили выявить его выраженную эффективность и преимущество как по показателям прекращения бактериоввделения (100,0^9,3 и 66,6^12,1%; р <0,05), так и заживления полостей распада (97,2^2,7 и 73,6±Ю,1%; р < 0,05). Последнее наблюдалось в более короткие сроки по сравнению с контрольной группой (3,0^0,2 и 3,9±0,4 мес;р<0,05). Важным обстоятельством, как и при I типе течения этой формы заболевания, явился факт менее интенсивного формирования изменений в легочной ткани у пациентов основной группы по сравнению с контрольной, соответственно в 24,5±5,5 и 54,5^10,6% случаев, р<0,05.

Значимыми оказались результаты применения разработанной методики терапии в лечении больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Этот метод этиопатогенетической терапии позволил достичь прекращения бактериоввделения в 71,7^6,6% случаев за 3,5^0,37 мес (в контрольной группе 25,5^5,6% за 6,2±0,25 мес). Каверны закрылись в 20,5^5,6% случаев за 7,0^0,49 мес (в контроле - 4,3^2,9% за 9,5^2,53 мес). При этом в основной группе наблюдалось восстановление пневмотизации легочной ткани, ни в одном случае не сформировались долевые циррозы.

Проведенные клинико-биохимические сопоставления показали, что положительная динамика в течении легочного туберкулеза находит отражение в данных изучения состояния системы ПОЛ/АО и уровня содержания в крови серотонина; уже через 4 мес от начала терапии происходили достоверные сдвиги в сторону понижения исходно повышенного уровня ВДА, приближение к норме ранее низких величин эндогенного '»¿-токоферола. Содержание профиброти-ческого фактора серотонина - высокое при исходном определении, нормализовалось (при фиброзно-кавернозном туберкулезе и П типе

инфильтративной формы заболевания) или имело тенденцию к нормализации (I тип течения инфильтратизного туберкулеза).

Полученные в клинике сведения об антифибротическоы дейсг-й'ли антиоксидантов свидетельствупт о его реализации на фоне пониженной интенсивности процессов ПОЛ и повышения уровня антиок-(шданвсй защиты. Как показали исследования Н.А.Елистратовой (1984), это сопровождается ретрансформацией активности МАО. При г>том данный фермент перестае? проявлять, свойственную состоянию трансформации его субстратной специфичности, профибротичесную лкзиноксидазнув активность и вновь начинает дезаминировать се~ ротонин. Последнее мы наблюдали у больных, лечивиихся с использованием АО. Эти сопоставления позволяют говорить, что данный механизм антифибротического действия АО при туберкулезе в эксперименте и клинике однозначен.

Проведен анализ возможности расширения показаний для оперативного вмешательства у лиц, страдающих фиброзно-кавернозной формой туберкулеза с наличием перегрузки правых отделов сердиа (ХЛС) и дыхательной недостаточностью различной степени. В результате показано, что применение метода актиоксидантноГ. терапии позволило подготовить и провести оперативное вмешательство

у большего числа из наблюдавшихся больных основной по сравнении* 4, х

с контрольной группой, соответственно в 30,0-6,4 и 13,0-4,9% случаев, р < 0,05. При этом предоставилась возможность провести у больных основной группы 4 пульмонзктомии и 2 4-х ребарнке торакопластики в 6 случаях с наличием разрушенных легких и полостей распада в контрлатеральном легком с последующим их заживлением. Следует отметить, что у этих пациентов до поступления в институт развилась лекарственная болезнь в результата длительной неэффективной терапии.

Таким образом, анализ эффективности применения метода ан-тиоксидантной терапии, основанной на уточненных механизмах действия АО, их сочетаний, комплекса АО с препаратами гиалу-ронидазного действия, примененных на этапах наблюдения за пациентами, страдающими тяжелыми формами туберкулеза с различными его проявлениями,' позволяет в определенной мере решать не только биологические, но и медико-социальные проблемы во фтизиатрии. Учитывая, что методика обоснованно предполагает уменьшить медикаментозную нагрузку антибактериальными препаратами, а также использовать дорогостоящий «¿-токоферол в минимальной дозе без ущерба эффективности, то можно высказать мнение о ее экономической эффективности.

Все это позволяет рекомендовать методику дифференцированного использования антиоксидантной терапии для комплексного лечения больных туберкулезом легких в широкую практику фтизиатрии.

вывода.

1. Антимикробный аффект антиоксидантов'и их потенцирующее действие на АЕП позволяет уменьшить медикаментозную нагрузку туберкулостатиками;

2. Использование двух АО в комплексном лечении больных ин-фильтративным туберкулезом легких с уменьшенной медикаментозной нагрузкой антибактериальными препаратами (2 АЕП вместо 3-х и более) в 1,5 раза сокращает сроки прекращения бактериоввделения и повышает частоту заживления полостей распада.

3. Оптимальной терапевтической дозой основного антирадикального антиоксйданта .¿-токоферола является 100 мг в сут.

4. Существует взаимосвязь между интенсивностью процессов ПОЛ/АО и частотой невротических расстройств и значительных отклонений биоэлектрической активности мозга. Применение

антиокеидантной терапии предотвращает развитие побочных реакций на АБП со стороны 1ДОС.

5. Использование АО в комплексном лечении больных туберкулезом легких защищает миокард от токсического воздействия АБП.

6. Применение метода последовательного дифференцированного использования антиокеидантной терапии при инфильтративном туберкулезе I типа в 1,4 раза увеличивает частоту заживления полостей распада, при П типе в 1,5 раза учащает прекращение бактериоввделения и в 1,3 раза чаще и быстрее позволяет достичь заживления полостей распада по сравнения с общепринятыми методами лечения, В обоих случаях в 2,3 раза реже формируются выраженные изменения в легочной ткани.

7. При фиброзно-казернозном туберкулезе легких применение этого метода позволяет в 2,8 раза чаще и в 1,7 раза быстрее достичь прекращения бактзриовццеления, а также в 4,7 раза повысить частоту заживления каверн по сравнению с контрольной группой. Использование, этого метода в 2,3 раза увеличивает возможности для подготовки больных с тяжелым распространенным фиб-розно-кавернозным туберкулезом легких к оперативному вмешательству.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЩОМЕНДАЩИ

Методика сочетанного применения двух АО заключается в ежедневных внутривенных вливаниях 10,0 - 3055 раствора натрия тиосульфата ¡МО и приеме 100 мг витамина Е в сут,

Методика сочетанного использования одного из АО и препарата гиалуронидаэного действия предполагает ежедневное назначение натрия тиосульфата или витамина Е и внутримышечные введения через день 64 ед.лидазы № 30; при назначении пирогенала в качестве препарата гиалуронвдазного действия последний применяется

по методике возрастающих доз до максимальной 1800 - 2000 ШД.

Антибактериальная терапия заключается в назначении основного противотуберкулезного препарата - изониаэида {10 мг/кг массы) с еще одним препаратом, выбор которого определяется типом течения заболевания, наличием сопутствующей патологии и данными антибиограммы.

Дифференциация выбора режимов антиоксидантной терапии обусловлена особенностями проявления и течения заболевания на этапах наблюдения за больными.

При I типе течения заболевания (с преимущественно экссу-дативными тканевыми реакциями) с самого начала и на протяжении первых 2 ыес в комплексной терапии целесообразно использовать сочетание двух АО. Через 2 мес лечения в случае сохраняющихся полости распада и бактериоввделения должен проводиться курс со-четанной терапии тиосульфатом натрия и лидазой; при.наличии в этот период полости распада и прекращении бактериовыделения назначается сочетание натрия тиосульфата и пирогенала.

При П типе течения процесса (с преимущественно продуктиь-ными тканевыми реакциями) в период первых 2 мес комплексного лечения следует назначать сочетание •'-токоферола и лидазы. Через 2 мес терапий этот курс следует повторить, а в случаях сохра-няющихсяполостей распада лидаза заменяется пирогеналом.

. Через 4 мес от начала терапии решается вопрос о дальнейшей тактике: в 85% случаев патенты выписываются из стационара для продолжения лечения в санаторных или амбулаторных условиях; при необходимости коррекции формирующихся изменений в легочной ткани и сохраняющихся остаточных полостях - в первом случае назначается курс «г-токоферола и лидазы, во втором - .с-токоферола с одновременным проведением сеансов фонофореза гидрокортизона-V 1-е через день.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение биоантиоксидантов в клинике фтизиатрии з качестве корректоров нежелательного действия противотуберкулезных препаратов//Сб.тр.МНИИТ.-1986.-Т.107.-С.49-54 (соавт.Е.В.Старостенко, Н.И.Андржеюк, Б.И.Кочетов, В.Г.Тараниеца, Т.С.Чеботарева).

2. Значение биохимических исследований в определении показаний для использования патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких//У1 Всероссийский съезд фтизиатров ¡Тезисы докладов.-Кемерово.-1987.-С.I10-114.(соавт. Е.В. Старостенко, С.Е.Наровлянская, В.П.Новоселова, Т.И,Левченко).

3. Применение антиоксидантов в комплексном лечении больных туберкулезом//Сб.тр. МНИИТ.-1987.-Т. 108.-С.59-68.(соавт. Е.В. Старостенко, И.Г.Гурьева, Л.Д.Красовская и др.).

4. Эффективность антиоксидантов различного механизма действия в профилактике и устранении побочных реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулезом легких/УПробл.туб.-1987.-»10.-С.34-37.(соавт. Е.В.Старостенко, Н.И.Андржеюк).

5. Способ уточнения типа течения туберкулезного процесса// Инф.письмо,-1988.-4с.(соавт. Е.В,Старостенко, Н.А.Смирнова-).

6. Сравнительная эффективность АО терапии у больных инфиль-тративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких//Сб.тр. МНИИТ.-1989.-ТЛ15.-С.116-120,

7. Использование -антиоксидантов в комплексном лечении больных туберкулезом легких с целью уменьшения медикаментозной нагрузки антибактериальными препаратами// Ш Всесоюзная конференция "Биоантиоксидант":Тезисы докладов,-Ы,-1989.-С.91.(соавт.Е.В.Старостенко, В.М.Должанский, Н.Д.Константинова, Т.Н.Левченко).

8. Сравнительная эффективность различных доз «¿-токоферола, примененных в комплексном лечении больных туберкулезом лег-

ких//Ш Всесоюзная конференция "Биоантиоксидант":Тезисы докладов, -М. -1989,-С.95-96.(соавт,Е,В.Старостенко, Н.А.Смирнова).

' 9. Эффективность антиоксидантной терапии в профилактике и устранении выраяенных фиброзных изменений в легочной ткани// Сб.тр.МН®Т.-1990.-Т.120.-С.23-27.(соавт.И*В.Кравцова, Т.А.Парфенова, Ы.Г.Бирон),

10. Плазменный фибронектин у больных туберкулезом//Сб.тр. ШИИТ.-1990.-Т.120,-С.35-39.(соавт, Н.Г.Балта, Н.И.Авдркеюк, Е.В.Старостенко).

, I

11. О лабораторном контроле за эффективностью применения антиоксидантов в качестве антифибротических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких//Инф.письмо,-1990.-4с.(соавт. Н.И.Ацдряеюк, Е.В.Старостенко).

12. Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких// Инф.письмо.-1990.-4с.(соавт.Е.В.Старостенко, В.М.Должанский, Т.Н.Левченко).

13. Способ коррекции нарушений UHC, вызванных антибактериальными препаратами у больных туберкулезом легких//Инф.письмо. -1990.-5с.(соавт,Н.В.Челнокова, Е.В.Старостенко, Т.А.Кряво-шапова).

14. Методика использования антиоксидантов и других патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких//Метод.рек. НО РСФСР.-1990.-30с.(соавт.Е.В.Старостенко, А.В.Васильев, Н.И.Лндржеюк и др.).

15. Применение антиоксидантов в комплексном лечении больных ш.фильтративным туберкулезом легких//Пробл,туб.-1990.-Jf I.-C.9-II.(соавт. Е.В.Старостенко, В.М.Должанский, Т.»..Левченко).

16. Прогностическое значение показателей перекисного окисления липидов в развитии нейротоксических реакций н антибактериальные препараты//П Всесоюзный конгресс по болезням органов

дыхания:Сб.резюме.-Челябинск.-1991.-С.69.(соавт.Н.В.Челнокова, Е.В.Старостенко, Е.Г.Круглова).

17. Эффективность антиоксидантной терапии у больных фиб-роано-кавернозным туберкулезом легких//П Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания:Сб.резюме.-Челябинск.-1991.-С.69. (соавт. Е.В.Старостонко).

18. Лечение туберкулезных плевритов с использованием лечебной физкультуры и антиоксидантов/Д1 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания:Сб.резюме.-Челябинск.-1991.-С.136. (соавт. И.И.Воробьева, Е.В.Старостенко).

19. Нарушения функционального состояния центральна нераной системы у больных туберкулезом легких//Пробл.туб.-1991.-

I/ 8.-С.46-49.(соавт.Н.В.Челнокова, Е.В.Старостенко, Е.Г.Круглова).

20. Возможности антиоксидантной терапии в предупреждении побочных реакций со стороны сердца/Диагностика и лечение туберкулеза в новых эпидемиологических условиях:Матер.Ш Науч.-практ.конф.молодых ученых.-Улан-Удэ.-1991.-С.100-101.(соавт. Ц.И.Борисова).

ИЗОБРЕТЕНИЯ И РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких// Авторское свидетельство У 1577795 от 15.03.90 г. (соавт.Е.В. Старостенко, В.М.Должанский, Т.Н.Левченко).

2. Способ уточнения типа течения туберкулеза легких// Рац.предл. № 499/1 от 14.02.89 г., ШИИТ МЗ РСФСР, (соавт. Е.В.Старостенко, Н.А.Смирнова).