Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможность ограничения ишемического повреждения при инфаркте миокарда с помощью ряда фармакологических средств (Клинико-экспериментальное исследование)

о, йу

всесоюзный кардиологический научный центр

амн ссср

На правах рукописи

УДК 616.127-005.8.4:615.015

АФОНСКАЯ Наталья Ивановна

ВОЗМОЖНОСТЬ ОГРАНИЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА С ПОМОЩЬЮ РЯДА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

(Клинико-экспериментальное исследование)

14.00.06 — Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1989

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР.

Научный консультант:

академик Е. И. Чазов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л. Ф. Николаева; доктор медицинских наук, профессор А. В. Сумароков; доктор медицинских наук, профессор О. Д. Мишнев.

Ведущая организация — Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского.

в «.......часов на заседании специализированного совета

Д.001.22.01 Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР (121552, Москва, 3-я Черепковская ул., 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР.

Автореферат разослан > .«-^¿-^^¿^Я-г-1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук В. 10. Мареев

диссертации состоится

■'/"', - 3 -

iJ. .' ........ i

ема снижения смертности и инвалидизации'в связи с ин-арктом миокарда продолжает оставаться важной задачей медицинской ауки и здравоохранения. В последние два десятилетия интенсивно ручается новое направление в лечении больных острым инфарктом иокарда - ограничение размеров очага поражения /Е.И.Чаг>^в, 1977; .Я.Руда С соавт., 1981; Braunwald с соавт., 1973; Reimer соавт., 1977/.

Интерес клиницистов к разработке этого направления объясняет-:я тем, что убедительно показана 'связь размера инфаркта миокарда : клиническим течением заболевания - количеством и выраженностью 'сложнений, летальностью / Scheidt с соавт., 1979; wölk с юавт., 1972/..

Развитие инфаркта миокарда является динамическим процессом,

*

[ри котором наблюдается сложная картина ишемического повреждения :ардиомиоцитов.

Основа вмешательства с целью ограничения размеров очага пора-;ения - это коррекция дисбаланса между потребностью в кислороде и (оставкой его к миокарду, В связи с этим изучено применение s-адреноблокаторов, сосудорасширяющих, тромболитических и других [репаратов / Brachfeld с соавт., 1976; Hiiiis ° соавт., 977. Yusuf с соавт<( 1988/.

Принимая во внимание патогенез ишемического повреждения мио-:арда, можно полагать, что еще ряд воздействий окажет благоприят-юё влияние на соотношение между потребностью миокарда в кисло-юде и доставкой его и субстратов окисления.

Нитроглицерин, снижая пред- и посленагрузку на левый желудо-ieic и уменьшая тем самым напряжение миокардиальной стенки, снижает ютребность-ишемизированного миокарда В'кислороде, приводя к пере-

распределению миокардиального кровотока в пользу субэндокардиальн; слоев.

Это выгодно отличает нитроглицерин от некоторых других препаратов, применяющихся с целью ограничения размеров инфаркта миок; да. Несмотря на значительное количество работ, посвященных вопросам изучения нитроглицерина при остром инфаркте миокарда, до настоящего времени ке существует единого мнения ни о принципиальной возможности ограничения размеров поражения при помощи нитроглицерина в эксперименте и в клинике, ни о целесообразности.применения в острой стадии заболевания. .

Определенный интерес исследователей вызывают антагонисты кал ция. Эти препараты, защищая ыиоциты от повреждающего действия ион> кальция могли бы'уменьшить степень повреждения или предупредить г: бель клетки. Кроме того, воздействие юс на сердечный ритм, сократимость, пред- и посленагрузку, должно'приводить к уменьшению пот'

v

ребности миокарда в кислороде, а их вазодилятирующие свойства -

способствовать увеличению коронарного кровотока и улучшению перфу]

/

зии / Henry с соавт., 1978; chew с соавт., 1981/. Экспериментальные и клинические исследования об использовании антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда дали во многом противоречивы* результаты. Имеются предположения о возможности серьезных нарушений центральной гемодинамики при применении блокаторов кальциевйх каналов из-за их влияния на сократимость. 4

Положительный эффект возможен при применении веществ, воздействующих на метаболизм шлемизированного миокарда. При ишемии происходит уменьшение содержания в миокарде креатинфосфата, а затем АТФ, тогда как содержание продуктов распада ДТФ повышается. Возникающий энергетический дефецит сопровождается необратимыми изменена ми ишемизированной клетки. Учитывая, что креатинфосфат необходим

я быстрого ресинтеза АТФ при рефосфолирировании АДФ, можно дуть, что применение креатинфосфата позволит в какой-то степени еныпить энергетическую недостаточность миокарда и предотвратить спространение необратимых изменений в миокардиальных клетках.

Экспериментальные исследования последних лет показывают, что зогенный креатинфосфат оказывает защитное воздействие на ишемизи-ванный миокард / Hearse с соавт., 1975/, улучшает сократитель-ю способность миокарда в условиях пиемии / Parratt с соавт., 74; Robinson с соавт., 1984/, обладает антиаритмической ак-вностью /Л.В.Розенштраух, 1985; Fagbemi с соавт., 1981/. Ра-ты по применению .креатинфосфата в экспериментальных и клиничес-х условиях малочисленны, что диктует необходимость тщательного

учения препарата в условиях острого инфаркта миокарда.

<

Одной из возможных причин повреждения миокарда является ин-¡нсификация процессов перекисного окисления липидов. Накопление >и инфаркте миокарда продуктов свободного радикального окисления тидов - липопероксидов может приводить к нарушению • структуры и 'нкции биомембран, то есть оказывать системное повреждающее дей-'вие на клетку. В связи с этил представляется перспективным при-жение при инфаркте миокарда антиоксидантов для защиты от токси-эских продуктов перекисного окисления /Ф.З.Меерсон с соавт.,1984/. фяду'с накоплением продуктов перекисного окисления липидов при 1фаркте миокарда изменяется активность антиоксидантных ферментов, связи с этим предполагается изучить изменение активности супер-{сиддисмутазы /СОД/ и глотатионпероксидази /ГП/ в эритроцитах и деиить их диагностическую значимость при остром инфаркте миокарда.

Существуют теоретические и экспериментальные предпосылки, сви-зтельствующие об ускорении процессов организации очага поранения эи инфаркте миокарда под влиянием биологически активных веществ.

В ВКНЦ АМН СССР создан синтетический аналог лей-энкефалина препарат даларгин, оказывающий благоприятное воздействие на пластические процессы в организме. Это требует дальнейшего изучения в условиях эксперимента и клиники.

Нам представляется необходимым изучение некоторых сторон механизма действия вышеуказанных препаратов, влияния их .на экспериментальное и клиническое течение инфаркта миокарда, что позволит рекомендовать, в случае положительных результатов, патогенетически обоснованно использовать для лечения острого инфаркта миокарда.

Учитывая актуальность проблемы, наличие веских предпосылок для применения нитроглицерина, верапамила, креатинфосфата, дибуно-ла, даларгина при инфаркте миокарда, противоречивость данных литературы, нами было предпринято настоящее исследование.

•Цель исследования. Изучить воздействие ряда фармакологических средств на течение инфаркта миокарда. -

Основные задачи исследования: . Ч.ч\

- изучить при экспериментальной окклюзии коронарной артерии влияние нитроглицерина на.размеры очага поражения, активность некоторых ферментов и состояние адренергических терминалей миокарда;

- изучить влияние нитроглицерина, применяя его у больных инфарктом миокарда, на клиническое течение заболевания, размеры очага некроза, показатели центральной гемодинамики;

- изучить при экспериментальной окклюзии коронарной артерии влияние верапамила на размеры очага поранения, активность некоторых ферментов миокарда;

- изучить влияние верапамила, применяя его у больных инфарктом миокарда, на клиническое течение заболевания, размеры очага некроза, ритм и проводимость, показатели центральной гемодинамиш

- изучить при эксперт,¡ентальной окклюзии коронарной артерии влия -

ние креатинфосфата на размеры очага пораженияна состояние сократительных кардиомиоцитов при тотальной ишемии, агрегацию тромбоцитов;

изучить влияние неотона /креатинфосфата/, применяя его у больных инфарктом миокарда, на клиническое течение заболевания размеры очага некроза, ритм и проводимость, показатели центральной гемодинамики;

изучить влияние даларгина, дибунола на течение и размеры экспериментального некроза миокарда;

изучить изменения активности СОД и ГП в крови больных инфарктом миокарда и оценить их диагностическую значимость.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые проведено детальное экспериментальное и клиническое исследования влияния штроглицерина, верапамила, креатинфосфата на течение острого инфаркта миокарда. Показана принципиальная возможность ограничения >азмеров инфаркта миокарда и улучшения течения .заболевания при фименении патогенетически обоснованных фармакологических средств: штроглицерина, креатинфосфата, дибунола. Впервые обнаружено, что штроглицерин оказывает положительное влияние на сниженный уровень энергообразования в цикле Кребса и пентозофосфатном шунте с увели-1ением использования молочной кислоты в качестве энергетического материала, а также способствует сохранности адренергических тер-линалей, что несомненно играет важную роль в реализации защитного цействия нитроглицерина при остром инфаркте миокарда. Показано, что нитроглицерин приводит к уменьшению размеров зоны поражения у 5ольных с инфарктом миокарда. Обнаружена возможность ограничения размеров поражения у больных с исходно нормальными показателями центральной'гемодинамики.

Впервые в экспериментальных условиях показано, что креатин-

фосфат снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и оказывает защитное действие на сарколемму. Проведено исследование фар макскинетики креатинфосфата в крови животных и человека. Предаю:» способ его введения больным инфарктом миокарда. Клинические исс.г дования показали, что применение креатинфосфата у больных в остр периоде заболевания приводит к более благоприятному течению забс левания, выражающемуся в уменьшении частоты возникновения недост точности кровообращения и существенном урежении желудочковых нарушений ритма сердца.

Применение верапамила у животных с экспериментальным некро; миокарда не влияет на размеры зоны поражения. Впервые обнаруженс что верапамил в условиях эксперимента не оказывает положительно] влияния на сниженный уровень энергообразования в цикле Кребса и конечной цепи транспорта электронов. Недостаточность основного I ти компенсируется активацией аварийных путей энергообразования/ способствует» уменьшению метаболических расстройств в миокарде. I нические исследования показали, что верапамил не приводит к улу шению функционального состояния левого желудочка у больных с от) сительно нормальной или умеренно сниженной его функцией.Установ. но, что верапамил может быть применен в остром периоде инфаркт: миокарда для лечения суправентрикулярных надушений ритма сердца

Даларгин ускоряет процессы заживления зоны некроза, не влн на его размеры.

Обнаружены изменения активности антиоксидантных ферментов СОД и ГП в эритроцитах больных инфарктом миокарда. Причем это в: является уже через 2 часа от начала заболевания, что выгодно от, чает от других имеющихся в настоящее время диагностических мето, используемых при остром инфаркте миокарда.

Практическая значимость.

Апробирована новая отечественная лекарственная форма нит-слицерина для внутривенного введения. Показана эффективность в ане уменьшения размеров инфаркта миокарда, независимо от исход-х данных центральной гемодинамики. Изучено влияние нитроглицерина показатели центральной гемодинамики в зависимости от исход-го состояния функции левого желудочка, что позволило уточнить казания к применению препарата. На основании полученных данных работаны методические рекомендации по применению нитроглицери-у больных острым инфарктом миокарда.

Апробирован новый метод лечения острого инфаркта миокарда помощью креатинфосфата и показана его эффективность в плане [еньшения частоты развития недостаточности кровообращения, к воз-гоювения желудочковых нарушений ритма. Предложена схема введе-ш креатинфосфата на основании данных фармакокинетики. Выработа-1 практические рекомендации по применению креатинфосфата у боль-ос острым инфарктом миокарда.

Результаты исследования показывают, что применение верапа-ша по предложенной схеме у больных неосложненным течением остро-з инфаркта миокарда не вызывает серьезных изменений центральной эмодинамики, ритма и проводимости. Верапамил в остром периоде ин-1ркта'миокарда могет быть рекомендован с целью купирования супра-знтршеулярных нарушений ритма, под контролем АД, ЭКГ и монитори-ования.

При остром инфаркте миокарда изменяется активность анти-ксидантных ферментов СОД, ГП в ранние сроки заболевания. Метод ожет быть ^использован в лечебных учреждениях для диагностики ин-аркта миокарда /авторское свидетельство 1323Э5В "Способ диаг-остики инфаркта миокарда"/.

- 10 -Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ВКНЦ АМН СССР 6 июля 1989г. Основные положения диссертации были доложены: на 1-й конференции ВКНЦ АМН СССР, июнь 1977г., Москва; на съезде фар макологов, март 1982г., Ереван; на IX Всемирном конгрессе кардиологов, июнь 1982г., Москва; на П димпозиуме Международного общее] ва по изучению сердца: метаболизм, структура и функция сердечной клетки, июнь 1983г., Ташкент; на симпозиуме стран - членоЕ СЭВ "Консервативное лечение ишемической болезни сердца", сентябрь 1984г., Тбилиси; на П международном симпозиуме "Диагностика и лечение заболеваний сердца", март 1985г., Флоренция; на международной конференции по проблемам кардиологии и молекулярной биологии, апрель 1985г., Венеция; на международной конференции по профилактической кардиологии, июнь 1985г., Москва; на Ш симпозиуме "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки", октябрь 1986г.,

Баку; на XIX Всесоюзном съезде терапевтов, октябрь 1987г., Москва

/

на симпозиуме "Профилактика и будущее", сентябрь 1989г., Турин; на 3-м международном симпозиуме по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, октябрь 1989г., Киото.

Публикации. По материалам диссертации рпубликовано 33 статы Структура и объем диссертации.' Диссертация состоит из введения, 6-ти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литера туры. Изложена на 280 страницах машинописи. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 50'рисунками. Библиографический указатель содержит 150 работ отечественных авторов и 255 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальная часть.

Опыты проводили на кроликах-санцах породы "Шиншилла" с массой тела 3,0-3,5 кг. Всего в исследование включено 663 животных. Экспериментальный инфаркт миокарда /ЗИМ/ вызывался путем перевязки передней межжелудочковой артерии, при спонтанном дыхании в ус-товиях нембуталового наркоза /25 мг/кг - внутривенно/.

Прекордиальная картография в 15 отведениях проведена на многоканальном регистраторе Mingograph -81 / Elema , Швеция/. Зценивали суммарный подъем сегмента ST и число отведений с подъемом sт/ nsт/. Размер зоны некроза миокарда проводили по методу Roberts с соавт. /1978/ на 7 сутки после окклюзии передней дажжелудочковой артерии..Размер зоны некроза выражался в процентах эт массы миокарда левого желудочка.

С целью .выявления возможных эффектов препаратов группы животных обследовали в зависимости от времени введения, дозы изучаемого вещес.тва. Для уточнения некоторых механизмов действия фармакологических средств использовали дополнительные методы исследования.

Определение активности окислительно-восстановительных ферментов проводили с помощью гистохимических методов. Выявляли активность ферментов, относящихся к циклу Кребса, сукцинатдегидрогенази /СДГ/, 'изоцитратдегидрогеназы /ИЦДГ/. СДГ определяли по методу

Nachlas с соавт. /1957/, ИЦДГ - методом Hess с соавт. /1958/. Кроме ферментов цикла Кребса изучали активность.окислительно-восстановительных ферментов цепи транспорта- электронов - НАД-диа-форазы и цитохромоксидазы /ЦХО/. НАД-диафораза - методом Scarpein с соавт. /1958/, ЦХО - методом моод с соавт. /1943/. Определяли активность ферментов, ответственных за углеводный обмен: лак-татдогидрогеназы /ЛДГ/ выявляли методом Hess с соавт. /1958/,

et -глицерофосфатдегидрогеназы / «£. -ГФДГ/ - методом Hess с соавт. /1958/, активность фермента, ответственного.за синтетическ: и пластические процессы - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы определяли методом Hess с соавт. /1958/, активность оксибутиратдегидр! геназы по методу Hess с соавт. /1958/, глютаматдегидрогеназу /ГДГ/, как показатель белкового обмена, определяли по методу Hess с соавт. /1958/.

Для объективизации полученных данных активность указанных ферментов изучали количественно, 'с использованием автоматической системы анализа изображений IBA-I фирмы " Opton " , ФРГ.

Для гистологического исследования поперечные блоки миокарда, проходящие через центр некроза, фиксировали в спирт-формоле и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином - для оценки клеточных элементов; по Массону - для выявления коллагена и мышечных волокон; альциановым синим.- для оценки основного вещества по кислым гликозаминогликанам. С помощью точечного метода проводили количественное определение указанных компонентов.зоны некроза и оценивали в процентах их содержание на стандартную площадь среза. Кроме того, для более полной характеристики интенсивнс ти клеточной реакции проводили подсчет количества -клеток на единицу площади среза методом случайных квадратов. Этим методом было подсчитано количество макрофагов в центре зоны некроза и по.ее периферии, для чего использовали срезы, в которых выявляли активность кислой липазы. Катехоламиносодержащие структуры выявляли гистофлуоресцентным методом с использованием 2% раствора глиокси-ловой кислоты. Плотность адренергичэских нервных сплетений в миокарде определяли планиметрическим точечным методом. Интенсивность люминесценции катехоламинов в хромаффинной ткани надпочечников регистрировали с помощью фотометической насадки ФМЭЛ-1.

Злектронномикроскопическое изучение миокарда кроликов прово-

или через 3 часа после перевязки коронарной артерии. Кусочки иокарда фиксировали 3,5% раствора глутарового альдегида на 0,1М эсфатном буфере /рН=7,4/ с последующей дофиксацией в 1% осмиевой ислоте на том же буфере и заключали в смесь эпона с аралдитом. асть материала фиксировали в комбинации с коллоидным лпчтаном. льтратонкие срезы изготовляли с помощью ультрамикротома фирмы Рейхерт" /Австрия/ и изучали под электронным микроскопом М-ЮОВ и EM-I00CX /Япония/. Агрегацию тромбоцитов измеряли в итратной плазме нефелометрическим методом Борна с использованием грегометра типа EE-I69 /Великобритания/.

НИТРОГЛИЦЕРИН..

В исследование включено 275 животных с ЭИМ. В зависимости от словий применения препарата было сформировано 5 групп. В трех из

•к

их введение нитроглицерина проводили в течение одного, часа: в руппе А - от 30-й до 90-й минуты после операции, в группе Б - от 20-й до 180-й минуты, в группе В - от 300-й до 360-й минуты. В ;вух других введение нитроглицерина начинали через 30 минут после 'перации и продолжали в течение 2,5 часов в группе Г и 4,5 час в 'руппе Д. В контрольных подгруппах вводили плацебо - 0,96% раство->а этанола со скоростью I мл в минуту в соответствующие сроки.

Метдаика_введения_нитроглицевина. Применяли жидкую лекарст-¡енную 'форму нитроглицерина для внутривенного введения, созданную I лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых препаратов /зав. -гроф.Н.В.Каверина/ НИИ фармакологии АМН СССР. Скорость введения шределяли по результатам измерения систолического давления в аор-?е. Снижение АД на 15-20% от исходного требовало введение нитроглицерина со скоростью 100 мкг в минуту.

ВЕРАПАМИЛ.

В исследование включено 106 животных с ЭИМ. В зависимости от

условий применения препарата сформировано 4 группы животных: группа А - верапамил вводили через 30 минут после операции, болюс 0,1 мг/кг с последующей инфузией 0,002 мг/кг/мин в течение 3-х часов; группа Б - верапамил вводили через 30 минут после операции болюс 0,05 мг/кг с последующей инфузией 0,001 мг/кг/мин в течение 3-х часов, группа В - верапамил вводили через 30 минут после операции - болюс 0,006 мг/кг с последующей инфузией 0,0004 мг/кг/мин в течение 3-х часов, группа Г - введение так же как в группе В в той же дозировке, но в течение 6 часов. В контрольных подгруппах в соответствующие сроки вводили плацебо - изотонический раствор хлорида натрия.

КРЕАТИНФОСФАТ.

В исследование было включено 96 животных с ЭИМ. В зависимости от условий применения препарата сформированы 4 группы животных: группа А -креатинфосфат вводили за 30 минут до коронарной окклюзии группа Б - креатинфосфат вводили через 30 минут после операции, группа В - креатинфосфат вводили через 120 минут после операции. В контрольных подгруппах^ в соответствующие сроки веодили плацебо -изотонический раствор хлорида натрия. Креатинфосфат вводили внутривенно в виде болюса 20 мг/кг с последующей инфузией в дозе 200 мг/кг в течение 2-х часов. Схема введения препарата предложена на основании .проведенной фармакокинетики у здоровых животных. • Концентрацию вещества в крови определяли колориметрическим методом

ч.

ДИБУНОЛ.

В исследование' включено 40 животных с ЭИМ. В зависимости от условий применения препарата сформированы группы животных: группа А - введение дибунола в дозе 40 мг/кг за сутки, 2 часа до коронарной окклюзии, затем ежедневно в течение последующих 7 суток, группа Б - введение дибунола в дозе 80 мг/кг в те же сроки, что и в группе А, группа В - введение дибунола в дозе 120 мг/кг в те же

- 15 -

зроки, что и в группе А. В контрольных подгруппах вводили плацебо - подсолнечное масло в сроки, соответствующие времени применения лрепарата.

ДАЛАРГИН.

В исследование включено 151 животных с ЭИМ. В зависимости от времени введения препарата были сформированы 2 группы: группа А -введение даларгина в дозе 10 мг/кг в течение 2-х дней до операции и затем ежедневно в течение последующих 7 суток, группа Б - введение даларгина в дозе 10 мг/кг через 30 минут после операции, затем ежедневно в течение 7 суток. В контрольных подгруппах вводили плацебо - изотонический раствор хлорида натрия в сроки, соответствующие времени применения препарата.

Клиническая часть.__

Обследовано 180 больных острым инфарктом миокарда /ОИМ/ в возрасте от 54 до 59 лет. Диагноз заболевания ставился на основании критериев ВОЗ /1970/. Основные клинические показатели больных, включенных в исследование, отражены в табл.1. В исследование не включали больных с острой недостаточностью кровообращения с систолическим АД менее 90 мм рт.ст., с предшествующим документирован--ним инфарктом миокарда той же локализации, с синусовой брадикарди-ей при'ЧСС менее 50 ударов в минуту, хронической недостаточностью кровообращения /исключение при применении нитроглицерина, хронической печеночной или почечной недостаточности, а также,больные, которые на догоспитальном этапе не получали' антиаритмической терапии и препаратов, влияющих на размеры инфаркта миокарда. Методом случайной выборки больные были разделены на основные и контрольные группы.-По основным клиническим и анамнестическим показателям группы сопоставимы /табл.1/.

Таблица I

Основные клинические показатели больных, включенных в исследование

Показатели Нитроглицерин ; Контроль \ Неотон ; Контроль ] Верапамил Контроль

Общее количество больных- 33 27 30 30 35 25

Возраст 54,6+1,9 55,1+2,0 55,9+1,5 58,0+1,7 56,1+1,5 59,2+1,6

ПОЛ: мужчины 31 26 24 21 32 21

женщины ■ 2 I 6 9 3 4

Локализация ИМ: передняя 23 16 16 17 19 16

задняя 10 ю 14 13 16 9

Время от момента начала

заболевания до включения

в исследование 6,7+0,8 6,8+1,0 3,0+0,2 3,3+0,4 5,5+0,4 5,8+0,5

Анамнез:

артериальная 13 12 16

гипертония ю- 13 7

инфаркт миокарда 9 6 4 5 0 0

стенокардия 16 II 18 17 16 9

сердечная 0

недостаточность 4 5 3 • 4 0

нарушения ритма 6 4- / I Л 4 4

При поступлении: 30 ' 30

синусовый ритм 25 30 35 25

экстрасистолия жел. 21 19 - 22 20 23 18

мерцательная аримтия 3 2 0 0 0 0

нарушения внутрижелуд. 0 0

проводимости 3 2 0 0

нарушения А-У прово-

димости

признаки недостаточ-

ности кровообращен% 4 5 3 4 0 0

ангинозные боли 19 14 18 17 12 14

- 17 -

Для наблюдения за динамикой периинфарктной зоны у больных с горажением передней, передне-боковой локализации использовали метод прекордиального картирования в 35 отведениях / Maroko с ;оавт., 1972/. Оценивали суммарный подъем сегмента sT и число точек, в которых подъем сегмента sT превышал 2 мм / nct /.

Для суждения о величине некроза миокарда применяли метод серийного анализа активности КФК и MB КФК сыворотки крови. Активность КФК определяли с помощью оптимизированного спектрофотометрического метода на анализаторе кинетических реакций "КВ-8 600" /Швеция/. Активность MB КФК определяли иммунохимическим методом, применяя готовые наборы фирмы ." Mark ", ФРГ. Определение кумулятивной активности /ф/ КФК и MB KSK проводили по формуле Shell с соавт.

/1971/ в модификации Delva с соазт. /1978/. Результаты выра-

<

кали в условных единицах Ес^. . .

Исследование центральной гемодинамики включало зондирование легочной артерии катетером типа Swan-Ganz с термистром / .Edwards USA / и определением минутного объема сердца методом терморазведения. Артериальное давление измеряли аускуль-тативным методом в момент ЧСС по ЭКГ, зарегистрированной в момент определения минутного объема /МО/. На основании этих данных рассчитывали среднее АД /АД ср./, сердечный индекс /СИ/, ударный индекс /УИ/, индекс ударной работы левого желудочка и конечное диас-толическое давление в легочной артерии /КДДЛА/, общее периферическое сопротивление /ОПС/.

Для анализа нарушений.ритма сердца проводили мониторирование ЭКГ по Holter . С этой целью применяли мониторы фирмы " Avionics ".

Эффективность действия препаратов оценивали не только с помощью инструментальных и биохимических методов, но и по клиническому

течению заболевания: частоте ангинозных приступов, частоте и выраженности недостаточности кровообращения, распространения зоны некроза, числу нарушений ритма сердца и проводимости, летальных исходов в основной и контрольной группах.

Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Стьюдента.

Нитроглицерин применяли внутривенно капельно в течение 4-х часов. Начальная скорость введения составила 25 мкг в минуту /из расчета - в I мл 16 капель/, с последующим увеличением каждые 10-15 минут на 25 мкг/мин до снижения систолического АД на 20-25S от исходного, не ниже 90 мм рт.ст.

В целях ограничения количества вводимой жидкости приготовлялся раствор в концентрации 200 мкг в мл, т.е. 2 мл нитроглицерина на 100 мг физиологического'раствора. При падении'АД ниже запланированного уровня введение нитроглицерина временно прекращали и возобновляли после стабилизации АД.с меньшей скоростью. Больным контрольной группы в течение 4-х часов внутривенно вводили плацебо: раствор I мл этанола в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия - в течение 4 часов со скоростью I мл в минуту.

Верапамил вводили в виде "болюса" внутривенно 10 мг с последующей капельной инфузией со скоростью 0,33 мг/кг в течение 30 минут /общая доза за этот период 10 мг/. В течение последующих 90 минут продолжали капельное введение препарата с меньшей скорос^ью-0,17 мг/мин /по 5 мг каждые 30 минут/. Суммарное количество вводимого внутривенно всрапамила составило 35 мг. Сразу поело введения "болюса" начинался пероральный прием верапамила по 80 мг 5 раз в день в течение 7 суток. Общая доза таблетированного верапамила -400 мг/сутки. Для внутривенного введения использовали "изоптин" в ампулах /фирма "Лек", СФРЮ/, таблетки "финоптии" /фирма "Орион £ар-

мацевтика", Финляндия/. В контрольной группе в 'течение двух часов проводили внутривенную капельную инфузию изотонического раствора хлорида натрия с такой же скоростью и количеством введенного раствора, как и в основной группе.

Препарат "неотон" фирмы " Schiappareiii " /!1талия/ вводился внутривенно струйно в дозе 2 г, сразу после окончания введения "болюса" в течение 2-х часов применяли внутривенно капельно, в дозе 4 г в час. Дальнейшее лечение продолжали в течение 5 дней в виде внутривенных вливаний по 2 г дважды в день.

Схема введения "неотона" разработана на основе фармакокинети-ческого исследования, которое проведено на II больных мужского пола в возрасте от 26 до 75 лет /с диагнозом: ИБС, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия покоя и напряжения/. Концентрацию креа-тинфосфата в крови определяли колориметрическим методом. Больным контрольной группы в те же сроки внутривенно вводили изотонический раствор хлорида натрия по схеме введения "неотона".

■Определение СОД и ГП проведено у 97 больных ОИМ в вобрасте 56,5+1,1 года. Забор крови из подключичной вены проводили каждые 2-3 часа в течение 3-х дней, далее на 7, 14, 21 сутки заболевания. В качестве контроля исследовали кровь практически здоровых мужчин без признаков гиперлипидемии и ИБС, того же возраста /54,7+1,8/, отобранных на основании общепринятых тестов в результате профилактического обследования, проводимого в Институте профилактической кардиологии ВКНЦ-АМН СССР. У 14 больных ОИМ активность ферментов исследовали в одновременно.взятой капиллярной крови.

Первичные продукты ПОЛ-ацилгидроперекиси определяли по характерному поглощению - спектрофотометрическим методом / Holland с соавт., 1945/. Вторичные продукты ПОЛ- - Шиффовы основания определяли по специфической флуоресценции - спектрофлуориметрическим

методом / Bidiack с соавт., 1973/. Определение активности СОД проводили на регистрирующем спектрофотометре по ингибированию восстановления нитросинего тетразолия в ксантин-оксидазной системе / Beanchamp с соавт., 1971/. Активность ГП определяли на анализаторах "ФП-900" и "ФП-9" в сопряженной глутатион-глутатион-редуктазной системе с использованием гидроперекиси трет-бутила в качестве субстрата / Pagiia с соавт., 1967/'в модификации З.З.Ланкина с соавт. /1976/.

Статистическую обработку полученных данных проводили на ЭВМ "Canon СХ-Г'.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние нитроглицерина на течение ЗИМ. В экспериментальных условиях при введении нитроглицерина в разное время от момента окклюзии коронарной артерии положительная динамика показателей прекордиальной картографии эт ,. кэт выявлена в группах А, Б,В,Г,Д и в этих группах получено уменьшение размеров зоны некроза, эффект отсутствовал в группе В, где нитроглицерин вводился через 5 часов после операции. В группе А некроз миокарда был на 27,8% меньше, чем в контрольной группе /р< 0,05/, в группе Б на 48,5% /р<0,01/. Этот показатель также достоверно меньше /р<0,05/, чем в группе А. В группе Г размер очага поражения миокарда на-61,3% меньше, чем в контрольной группе. В группе Д размер поражения меньше, чем в контрольной группе на 36,9% /р<0,01/, практически не отличается от результатов, полученных в группах А и Б, но больше, чем в группе Г /р<0,02/. Таким образом, рано начатое и продолжающееся в течение 2,5 часов введение препарата дает лучшие результаты /группа Г/. При применении нитроглицерина в течение 6-го часа после операции эффекта не выявляется.

Таким образом, введение нитроглицерина животным с экспериментальным инфарктом миокарда уменьшает размеры поражения.Эффект препарата зависит от времени начала лечения и от его длительности.

Гистохимическое изучение активности ферментов - цикла Кребса СДГ, гликолитического - ЛДГ, пентозофосфатного шунта Г-6ФДГ показало, что на первые сутки после операции под влиянием нитроглицерина в периинфарктной зоне повышается активность СДГ, ЛДГ и Г-б?ДГ, к 7-м суткам активность возвращается к контрольному уровню /табл.2/.

Во внеинфарктных участках наблюдается такая же тенденция, за исключением ферментов СДГ и ЛДГ, активность которых на 7-е сутки остается повышенной, /табл.3/. У животных с ЭИМ, получавших нитроглицерин, отмечается большая сохранность адренергических термина-лей - меньше выражена неоднородность свечения терминален.

Отмечена также интенсификация процессов резорбции.некротизи-рованных мышечных волокон по периферии некроза, а также синтетических и пластических процессов, что создает условия для более быстрой организации зоны некроза. Обнаруженная нами большая сохранность ферментных систем кардиомиоцитов периинфарктной зоны, несомненно, играет важную роль в реализации защитного действия нитроглицерина при остром инфаркте миокарда, а во внеинфарктных участках - может способствовать сохранению сократительной функции миокарда левого желудочка.

При введении нитроглицерина отмечается достоверное урежение ритма во всех группах, кроме группы В. Для уточнения роли ишеми-ческого поражения в развитии брадикардии под влиянием нитроглицерина проведена дополнительная серия опытов, где нитроглицерин вводился неоперированным животным. Нами не было выявлено урежения ритма сердца при данных экспериментальных условиях. Вероятно, что отрицательное хронотропноо действие нитроглицерина проявляется

Таблица 2

Изменения активности ферментов в периинфарктной-зоне миокарда под влиянием нитроглицерина /в единицах оптической плотности/

М + м

Ферменты I ........— Г" I Группы ; I сутки 1 УП сутки

К 0,69+0,022 0,93+0,030

■сдг Оп 0,82+0,018 0,93+0,020

Р <0,01 > 0,1

К 0,73+0,021 0,83+0,025

ЛДГ Оп 0,87+0,019 0,88+0,022

Р < 0,02 "0,1

К 0,14+0,006 0,18+0,008

Г-6-ФДГ ' Оп 0,19+0,004 0,19+0,007

Р <0,001 - >0,1

Таблица 3

Изменения активности ферментов во внеинфарктной зоне миокарда при введении нитроглицерина /в единицах оптической плотности/

Ы + м

Ферменты 1 1 I Группы | I сутки ■'■и .............. —- ; ■ УП сутки

К 0,93+0,011 1,01+0,012

сдг . Оп 0,96+0,014 1,07+0,013 .

Р < 0,05 < 0,01

К 0,89+0,010 0,97+0,020

ЛДГ ■оп 0,93+0,006 1,08+0,018

Р < 0,01 <0,001

К 0,23+0,009 0,21+0,004

Г-б-ФДГ Оп 0,29+0,013 0,22+0,01Г

Р < 0,001 >0,1

- 23 -

именно при остром некрозе миокард&. Обсуждая данные прекордиаль-ной картографии, необходимо отметить, что динамика эт , ыбт ,

кроме группы В, связана с введением нитроглицерина. Более продолжительное по времени введение нитроглицерина не дает преимуществ в отношении динамики этих показателей. Необходимо отметить, что наиболее выраженная динамика показателей ЭКГ не сочетается с максимальным эффектом в плане уменьшения размеров зоны некроза. Тем не менее, положительная динамика ЭКГ выявляется во всех группах, кроме группы В, где уменьшения размеров зоны некроза не выявляется. Эти данные подтверждают современные представления о том, что данный метод отражает динамику ишемического повреждения миокарда.

Влияние нитроглицерина на клиническое течение заболевания.

Клиническая характеристика больных представлена в табл. I .

При применении нитроглицерина отмечается ряд положительных эффектов. Можно говорить об уменьшении частоты применения анальгетиков. Боль в первые 20-40 минут введения препарата прошла у 13 из 19 больных, в контрольной группе у 2 из 14, удушье прекратилось у всех больных, отмечавших его при поступлении. При применении нитроглицерина уменьшается частота развития недостаточности кровообращения. Отсутствует разница в частоте возникновения рецидивов заболевания и летальности. В ходе лечения у 9 больных скорость рведения была уменьшена из-за снижения АД ниже запланированного уровня. Важно отметить, что снижение АД может наблюдаться не только в период подбора дозы, но и на фоне уже стабилизированного давления. Снижение АД, потребовавшее временного прекращения введения препарата, встречается в 12% случаев. Ни в одном случае не требовалось .введения вазопрессорных препаратов для коррекции АД. Брадикардия при внутривенном введении нитроглицерина отмечена у 4-х больных. У двух-из них брадикардия сочеталась с коллаптоидным

- 24 -

состоянием, у двух снижения АД не было.

Влияние нитроглицерина на показатели прекордиальной

картографии и активность КФК и МЗ KSK.

Результаты прекордиальной картографии показали, что нитроглицерин оказывает положительное влияние на динамику показателей

st , nst . Наиболее выраженная динамика этого показателя в первые 2 часа введения - уменьшение st на 35-40% от исходного /р <■ 0,05/, в последующие 6 часов достоверной динамики этого показателя не отмечается при общей тенденции его к уменьшению. Через сутки динамика показателя st не отличается от- контрольной. Аналогично проходит динамика nst ' . Представленная динамика показателей st , nst не позволяет считать, что введение- нитрогли церина в течение 4-х часов - срок достаточный для достижения оптимальных результатов.

Количественный анализ размеров очага поражения при инфаркте миокарда по данным активности КФК показывает, что под влиянием нитроглицерина индекс некротического поражения был на 24,2% меньше, чем в контрольной груйпе /р<0,05/.

Под влиянием нитроглицерина у больных ОИМ отмечается снижение КДДЛА на 38% /р < 0,01/ через 30 минут после начала введения. Через сутки сохраняется достоверная разница между величиной КДДЛА контрольной и КДДЛА основной группы. Анализ динамики КДДЛА в зависимости от исходной величины показал, что в подгруппе с исходно высокими значениями КДЦЛА снижение этого показателя под влиянием4 нитроглицерина более выражено, чем в подгруппе с исходно нормальными значениями.

Через сутки после окончания введения препарата CK в основной группе был достоверно выше, чем в контрольной /2,9+0,1 и 2,4+0,2 л/мин/м2, р <0,05/. Похожие данные получены в подгруппе с исходно высокими значениями КДДЛА. В эти же сроки отмечено увеличение ::.VP в подгруппе с высокими значениями КДДЛА по сравнению с конт-

2 ■

- 25 -

рольной, подгруппой /34,4+3,6 и 24; 1+2,5 г-м/мс,' р'< 0,05/.

Таким образом, гемодинамические эффекты нитроглицерина связаны с исходны!.! состоянием функции левого желудочка. При ее снижении, что проявляется повышением КДДЛА и уменьшением СИ и ИУР, нитроглицерин приводит к уменьшению давления заполнения левого желудочка и повышении СИ и ИУР.

Это позволяет говорить об улучшении функционального состояния левого желудочка под влиянием нитроглицерина.

Сравнение индекса некротического поражения в подгруппах с исходно повышенным и нормальным КДДЛА показало, что его величина достоверно отличается от значений в контрольных подгруппах /рисЛ/.

Ее} 100*7550250-

Ец 100а-7550250-

К9К

и

В КФК

КЯ>К

МВ КФК

КДАМ > 13 мм рт. ст. КДДЛА < 13 мм рт. ст.

» Р < о.оз

(_( контрольная группа

у-^-л^л основа« грчппа

Инбекс некротического поражения 5 осноВноо и контрольноа группах / х/

Эти данные не позволяют рассматривать благоприятное действие нитроглицерина на размеры очага поражения только как следствш коррекции гемодинамических сдвигов и улучшения функции левого желудочка / Awan , 1976; Flaherty С COaBT., 1976/, НО ВЭрОЯТНО и о существовании механизмов непосредственного влияния нитроглицерина на миокард. Полученные результаты могут расширить показанш к применению нитроглицерина в остром периоде инфаркта миокарда с целью ограничения размеров зоны некроза.

Результаты нашего исследования показывают о принципиальной возможности ограничения размеров очага поражения при инфаркте миокарда как в экспериментальных, так и клинических условиях при применении нитроглицерина.

Влияние верапамила на течение ЗИМ. Применение верапамила в 3-х различных дозах не дает положительного эффекта у животных ЭИМ в течение 3-х часов по данным прекордиальной картографии и морфологическому исследованию размеров зоны некроза. Увеличение продолжительности введения препарата до 6 часов не дает преимущества.

Гистохимическое изучение активности ферментов цикла Кребса СДГ, гликолитического ЛДГ, конечной цепи транспорта электронов, НАД-диафоразы и глицерофосфатного шунта -ГФДГ показало, что не первые сутки эксперимента в периинфарктной зоне повышается активность еС-ЩЦГ, а активность ферментов, участвующих в основном пути энергообразования, не изменяется. Аналогичная картина наблюдается во внеинфарктных участках миокарда. Верапамил не оказывает пс ложительного влияния на сниженный уровень энергообразования в цикле Кребса и конечной цепи транспорта электронов. Недостаточность основного пути компенсируется активацией аварийных путей' энергообразования. Вероятно, этого недостаточно для важиваемости поврежденных ишемией клеток миокарда, о чем говорят наши данные

по определению размеров некроза миокарда в эксперименте.

Таким образом, полученные результаты не свидетельствуют в пользу эффективности этого метода. Тем не менее, основываясь на теоретических предпосылках и данных других азтороз / Smith с соавт., 1975; yellon с соавт., 1983/, мы сочли оправданным проведение клинического исследования.

Влияние верапамила на клиническое течение инфаркта миокарда.

При поступлении ангинозные приступы отмечены у 12 больных основной группы /34,и у 14 больных /56%/ контрольной. Повторное введение наркотических анальгетиков в первые сутки заболевания выявлено у 7 больных основной и у II контрольной группы/р>0,05/.

При анализе клинического течения заболевания мы не выявили достоверного различия между группами по степени развития таких осложнений инфаркта миокарда, как нарушения А-У проводимости, недостаточности кровообращения, рецидивирующего течения заболевания, летальности.,

Основными осложнениями при введении верапамила были артериальная гипотеняия у 3-х больных и сочетание артериальной гипотен-зии с А-У блокадой -у 4-х больных. Нормализация АД наступала при уменьшении дозы препарата. Лишь в одном случае артериальная гипо-тензия послужила причиной отмены верапамила. При сочетании снижения АД с А-У блокадой верапамил отменен у 3-х больных, коррекция АД мезатоном во всех случаях привела к нормализации А-У проводимости. У 2-х больных верапамил отменен в связи с появлением признаков недостаточности кровообращения. Также не было отмечено серьезных осложнений при внутривенном введении верапамила.

Влияние верапамила на показатели прекордиальной

картограммы и активность КФК и MB КФК.

Анализируя данные, полученные при исследовании ЭКГ больных острым инфарктом миокарда, мы не выявили достоверной разницы в ди-

намине суммарного подъема сегмента э т между основной и контрольной группа:.« на всех сроках наблюдения. Эти результаты свидетельствуют о том, что верапамил не изменяет степени, скорости развития и распространенности ишемического поражения, при применяемой схеме введения препарата. Практически не отличается величина, определяемая на основании кумулятивной активности КФК и МВ КОК, в основной и контрольной группах.

Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ показал, что антиарктмпческий эффект верапамила проявляется по отношению к суг равентрикулярным нарушениям ритма. Введение верапамила приводило к достоверному снижению частоты регистрации предсердных экстрасистол и пароксизмов суправентрикулярной тахикардии, и не эффективно для купирования желудочковой тахикардии и желудочково! окстрасистолии /табл.4 /.

Таблица 4

Частота регистрации суправентрикулярных аритмий.

Нарушения ритма | Верапамил . Контроль 1 1 р

1 ! п 1 * п ; * ! г j

Суправентрикулярная экстрасистолия 10 43,5 12 75 ¿0,05

Пароксизмы суправентрикулярной тахикардии 6 26,1 II .68,7 <0,05

Пароксизмы мерцательной аритмии 2 8,7 3 18,6 >0,05

В нашем исследовании введение верапамила вызывало снижение артериального давления /АД сист. на 16%/. Эти данные совпадают с результатами многих исследователей / Henry с соавт,, 1978/. Этот эффект сохранялся в течение всего периода лечения. Влияние верапамила не зависело от исходного уровня систолического артери алыюго давления. Медикаментозная.коррекция артериальной гипотон

зш возникала только в случаях, когда она сочеталась с нарушением А-У проводимости. Введение верапамила не вызывало выраженной бра-дикардии. til не получили выраженных изменений !.Ю и КДЦЛА при введении верапамила. Снижение СИ отмечалось лииь у больных с исходно низкими показателями СИ на фоне артериальной гипотонии.Коррекция артериальной гипотонии приводила к возрастанию СИ. В 8,6% случаев отмечалось замедление ритма сердца и снижение иногда да-^е исходно повышенного КДЦЯА. Эта реакция сопровождалась уменьшением ST . Улучшение функционального состояния левого желудочка выявляется только при инфузии верапамила внутривенно и не препятствует развитию в дальнейшем у этих больных сердечной недостаточности. Похожие результаты были получены в исследовании /Ворр с соавт.,1982;

Heikkiia с соавт., 1984/, где внутривенное введение верапамила снижало артериальное давление, увеличивало сердечный индекс, незначительно улучшало функцию левого желудочка.

Таким образом, введение верапамила не приводит к уменьшению размеров зоны поражения при инфаркте миокарда ни в эксперименте, ни в клинике и не улучшает течение заболевания. Препарат может быть применен в условиях острого инфаркта миокарда при предсерд-ной экстрасистолии и пароксизмах суправентрикулярной тахикардии.

Влияние креатинфосфата на течение ЭКМ.

Введение креатинфосфата со скоростью, которая позволяла поддерживать его концентрацию, в крови на уровне 0,3-0,6 мМ/л, оказывало положительный эффект на показатели прекордиальной картограммы и размеры зоны некроза в группах с предварительным введением /А/ и через 30 минут после операции /Б/. В группе А размеры зоны некроза на 40% меньше, чем в контрольной группе животных/р-< 0,05/, в группе Б - на 30% /р <0,05/. В группе В, в которой креатинфос-фат вводили через 120 минут после окклюзии, мы не обнаружили су-

- 30 -

щественных изменений в динамике показателей st , nst и различий в размерах зоны некроза по сравнению с контрольной трупной /р >0,05/.

Для выяснен . вопроса о непосредственном влиянии креатинфос-фата на ишемизированные клетки была использована модель ишемии "in vitro"

В контрольном материале при отсутствии экзогенного креатин-фосфата падение содержания АТФ до уровня ниже 2 мкмоль/г сухого веса /120 минута тотальной ишемии/ совпадает с резким увеличением инулинового пространства. Это свидетельствует о возникновении в сарколеммах клеток явных дефектов, достаточных для проникновения в их саркоплазму крупных молекул-инулина, что выражается в увеличении занимаемого инулином пространства. При применении креатин-фосфата наблюдается замедленное расцепление тканевого АТФ; инулине • вое пространство растет медленнее. По-видимому, экзогенный креа-тинфосфат, замедляя распад АТФ, оказывает стабилизирующее действие на сарколемму. Не исключено, что экзогенный креатинфосфат каким-тс образом ингибирует также.и вторичные деструктивные процессы, запуск которых зависит от уровня содержания АТФ в клетках. Стабилизация сарколеммы под влиянием креатинфосфата подтверждается и электронномикроскопическими данными. Через 120 минут тотальной ише мии " in vitro " при 37°С плазмолемма практически всех сократительных кардиомиоцитов имеет явные дефекты, видимые как разрывы мембраны ее везикуляции и фрагментации. При применении креатинфосфата структурная целостность плазмолеммы многих клеток полностью сохраняется, коллоидный лантан локализуется с наружной стороны сарколеммы.

Электронномикроскопическое -изучение миокарда животных в контрольной группе показало, что кардиомиоциты периинфарктной зоны ле-

ого желудочка становятся проницаемыми для коллоидного лантана, оторый проникает через сарколемму, что свидетельствует о происхо-ящих в ней деструктивных процессах. Митохондрии многих миоцктов абухают, отмечается просветление матрикса, редукция крист. В тих не клетках видны расширенные цистерны саркоплазматического ре-икулума с электронно-прозрачны;,! содержимым. Похожие изменения вы-вляются при введении креатинфосфата через 120 минут после опера-ии. Предварительное введение препарата приводит к стабилизации льтраструктуры сократительных кардиомиоцитов периинфарктной зоны, итохондрии сохраняют свою форму, внутренние перегородки и матрикс. зменения саркоплазматического ретикулума и ядерного хроматина акже отсутствуют. Сарколемма полностью сохраняет свою структурно целостность - частицы коллоида обнаруживаются лиаь в межкле-очном пространстве или просвете вставочных дисков.

При введении креатинфосфата через 30 мин после коронарной ок-люзии, кардиомиоциты, расположенные в периинфарктной зоне, также охраняют свою ультраструктуру лучше, чем клетки контрольных жи-отных. В отлотке от эксперимента с предварительным введением реатинфосфата, в клетках наблюдается некоторое набухание митохонд-'ИЙ, которое однако выражено значительно в меньшей степени, чем ■ контрольных животных. Введение креатинфосфата через 30 мин после ;еревязки коронарной артерии полностью предотвращает образование ;ефектов в плазмолемме - коллоидный лантан обнаруживается лишь с нешней стороны сарколеммы.

Положительное действие креатинфосфата может быть также обус-:овлено следующими моментами. Система креатинфосфат-креатинкиназа, |бразующаяся после введения креатинфосфата животным с высокой ак-■ивностью креатинкиназы, аналогичной наблюдаемой при инфаркте мио-:арда, обладает мощностью, достаточной для эффективного ингибиро-1ания АДФ-индуцированной активации тромбоцитов. Нами показано, что

- 32 -

экзогенный креатинфосфат в присутствии КФК в концентрации, обычно наблюдаемой при инфаркте миокарда, практически полностью ингиби-рует агрегацию пластинок. Ослабление АДФ-индуцированной активации тромбоцитов может иметь решающее значение как для ограничения сте пени адгезии пластинок в местах повреждения сосудистого русла /в том числе в области повреждения при инфаркте/, так. и для снижения прокоагулянтной активности пластинок, которое должно способст вовать улучшению микроциркуляции.

Таким образом, креатинфосфат уменьшает размеры экспериментал ного некроза миокарда при применении в ранние сроки после окклюзии, сказывает защитное действие на сарколемму и улучшает микроциркуляцию.

Зармакокинетические исследования.

■ Результаты исследований фармакокинетики креатинфосфата в кро: ■человека показали, что при однократном внутривенном введении препарата его концентрация в плазме крови убывает до 10-20 мкМ/Л за 10-20 мин. Затем следует вторая фаза выведения с меньшей скорость! Временная зависимость концентрации креатинфосфата в плазме, линеа] зованнвя в координатах Ьп /КФ/- время, выражается в виде двух прямых линий с различным наклоном, что указывает на двухэкспонен-циальный характер выведения креатинфосфата. Такая обработка данны: позволила определить две константы скорости выведения: к^ и Кг>, которые входят в уравнение первого порядка для процесса выведения этого вещества:

-к1 и2 /№/ = /КФ/0 /е + е /, I

где /КФ/ - концентрация креатинфосфата в момент времени ъ ,

/КФ/0 - исходная концентрация креатинфосфата в плазме его Ьдно-

кратного введения.

Двд поддержания в крови постоянной концентрации креатинфосфа-

Таблица 5

Значение констант выведения креатинфосфата из крови

1 Константа выведения 1 _ т ! /мин / Время полувыведения /мин/

! т ! р ! к ! к I ■ I \ 2

олюс 0,18+0,02 0,025+0,01 5,7+0,8 27+13

ОЛЮС ИНФУЗИЯ 0,22+0,05 0,015+0,005 4,6+1,1 50+21

а требуется его внутривенная инфузия со скоростью, определяемой равнением I. При введении креатинфосфата со скоростью 60 г/час в расчете на кг веса, как показали исследования, концентра-ия веыества в крови поддерживается на уровне 0,2 мМ/Л, причем начения констант выведения после окончания инфузии не отличаются т полученных при однократном введении препарата /табл. 5 /.

Таким образом, проведенное фармакокинетическое исследование оказало, что в клинических условиях возможно поддержание постоян-ой концентрации креатинфосфата в крови, сравнимой с таковой, обес-ечивающей защитный эффект на миокард в условиях эксперимента.

Влияние креатинфосфата /неотона/ на клиническое течение

заболевания.

Клиническая характеристика больных представлена в табл. I .

При поступлении ангинозные приступы отмечены у 15 больных в сновной группе 750%/ и у 17 - контрольной /57%/, р>0,05. Пов-орное введение наркотических анальгетиков потребовалось у 7 боль-ых, которым вводили креатинфосфат и у 8 - контрольной группы, эстинфарктная стенокардия выявлена у 7 больных основной группы 23%/ и у 9 больных в контрольной группе /30%/, р > 0,05.

При анализе клинического течения заболевания мы не выявили эстоверного различия между группами по частоте.рецидивов заболе-ания и летальности.

- 34 -

Признаки недостаточности кровообращения в течение наблюдения отмечены у 10 /338!/ больных и у 17 /57%/больных контрольной группы /р < 0,05/.

Влияние Heoi ¡а на показатели прекордиалыюй картограммы

и активность KSK и MB КФК. ' ■•

Результаты прекордиалыюй картографии показали, что в течение 1-х суток заболевания неотон положительно влияет на динамику и nst по сравнению с контрольной группой. В последующие сутки статистически значимые различия показателей между группами не выявляются, при общей тенденции к более низким значениям st у больных основной группы. При исследовании на 14 и 28 сутки заболевания вновь выявляются достоверно более низкие значения si в группе больных, которым вводился неотон.

Похожие результаты получены при анализе другого показателя .прекордиальной картограммы nst

Индекс некротического поражения, рассчитанный по данным активности КФК в сыворотке крови, в основной группе не отличается с контрольной. Размер очага поражения, определенного по данным актиз ■ ности MB КФК, в основной группе на 21% меньше, чем в контрольной /р<0,1/. ■

Влияние неотона на ритм и проводимость. Частота ритма сердца в течение первых суток заболевания в основной группе была в средне 76+2, что не отличается от данных контрольной группы /75+2/.

Нарушения внутрижелудочковой проводимости за период наблюдения встречались у 2 П%/ больных основной группы и у 3 /10%/ - в контрольной. Существенной разницы в частоте возникновения надюлу^ ' «новых нарушений ритма не выявлено. Особого внимания заслуживает выраженный антиаритмический эффект неотона в отношении желудочков! нарушений ритма сердца. За период суточного мониторирования'средн:

/

частота желудочковой экстрасистолии составила 690+179 в основной группе, в то врем как в контрольной группе за соответствующий период времени зарегистрировано в среднем 2468+737 /р<0,02/. Анализ структуры встречающихся нарушений ритма сердца показал, что уменьшение общего количества КЭС происходит, в основном, за счет снижения частоты возникновения сложных нарушений ритма /высоких степеней по градации ьо-^п и желудочковой тахикардии/.

Фибрилляция желудочков за период наблюдения выявлена у 3-х зольных в контрольной группе /10%/, в то время как в основной груп-1е фибрилляция не зарегистрирована ни у одного больного.

Таким образом, применение неотона приводит к выраженному '70%/ и достоверному уменьшению частоты возникновения ЮС у больных ) первые сутки ОИМ. Возможно, что этот эффект обусловлен сохране-мем структурной целостности определенной части ишемизнрованных :ардиомиоцитов, как это било показано в условиях эксперимента. Омоете с тем, нельзя исключить, что неотон уменьшает концентрацию [родуктов метаболизма мембранных фосфолипидов, влияя на их метабо-:изм /Л.В.Розонштраух, 1985, 1986/. Таким образом, отсутствие како-'о-то побочного действия и очевидный кардиотропный эффект препара-а, в первую очередь, антиаритмический, несмотря на неясность ме-анизмов такого действия, позволяет считать оправданным дальнейшее го изучение.

Влияние даларгина на течение ЭИН. На модели экспериментального екроза миокарда мы изучали влияние даларгина на процессы залив-ения и размеры зоны поражения. Полученные данные свидетельствуют, то число клеточных элементов в центре и на периферии некроза на

день эксперимента под влиянием даларгина претерпевают заметные зменения: количество основного вещества уменьшается на 32,5% у роликлв 2-й группы и на 28,3% у животных 3-й группы /р-< 0,01/.

- 36 -

Содержание коллагена возрастает соответственно на 27,9% /р< 0,001/ и 25,1% /р< 0,05/. Количество клеточных элементов в центре некроза и по периферии также статистически достоверно возрастает . Площадь, занимаемая нерассосавшимися мышечными волокнами, имела тенденцию к уменьшению у леченных животных обеих групп, однако результаты по этому показателю не носят достоверного характера.

Кроме изучения площади, занимаемой'всеми клеточными элементами в зоне некроза, отдельно было изучено количество макрофагов на единицу, площади как в центре инфаркта, так и по его периферии. В контрольном миокарде на единицу площади в центре области некроза обнаруживается 0,49 макрофага. При введении даларгина как предварительном, так и через 30 минут после операции, их количест во несколько увеличивается /0,53 и 0,55 макрофага/, однако статис тически достоверной разницы при этом не отмечается.

По периферии некроза,.где количество макрофагов больше по сравнению с центральными участками этой зоны, под влиянием даларгина наблюдается статистически достоверное увеличение количества этих клеток на единицу площади, причем практически в одинаковой степени как при предварительном введении этого препарата, так и через 30 минут после операции /на 21,5% и 23,0% соответственно/.• Определение окончательных размеров инфаркта миокарда на 7-й день эксперимента не выявило разницы по сравнению с контролем.

Таким образом, даларгин приводит к ускорению процессов заживления экспериментального некроза миокарда. Под его влиянием ускоряются процессы резорбции некротизированных мышечных волокон, замещение соединительной тканью-и ее созревание. Не обнаружено существенных изменений показателей прекордиальной картограммы; и морфологических размеров зоны некроза.

- 3? -

ПОЛ у больных острым инфарктом миокарда.

При исследовании крови больных ОИМ нами выявлено, что в тервые часы заболевания существенно увеличивается содержание как первичных продуктов ПОЛ - ацилгидроперекисей, так и вторичных - флуоресцирующих Шиффовых оснований.

Достоверные изменения активности MB-фракции КФК выявляются через 6 часов, а максимальные значения активности фракций фермеров отмечены через 16-18 часов от момента возникновения болевого 1риступа, причем они превышают нормальные значения в 14-15 раз. Достоверные изменения общей активности КФК наступают через 8 часов после возникновения болевого приступа. Максимальные значения активности фермента отмечаются через 18-24 часа от начала заболевания. К третьим суткам инфаркта миокарда показатели активности КФК и ИВ фракции практически нормализуются.

Изменение активности ACT отмечается не ранее, чем через 12 часов после возникновения ангинозного приступа. Через 48 часов от.начала заболевания активность ACT'остается повышенной.

Активность СОД и ГП в плазме крови не изменяется не только в первые часы заболевания, но и в'течение последующих 3-х недель, т.е. отсутствует выход в кровяное русло этих ферментов из ин-фарцированного миокарда. Однако выявлены существенные изменения активности СОД и ГП в эритроцитах больных ОИМ. Активность СОД в эритроцитах больных инфарктом миокарда увеличивается через 2 часа от начала болевого приступа, достоверно отличаясь от контрольных значений. Максимальные значения определяются через 10-12 часов /в 2,4 раза выше значений контроля, р< 0,001/. Со вторых суток заболевания активность СОД постепенно снижается и приходит на 21 сутки заболевания к контрольным значениям. Активность

ГП эритроцитов этих же больных, напротив, уменьшается, достигает минимальных значений в те же сроки /в 1,6 раза ниже контрольных данных/, и остается на пониженном уровне в течение двух суток заболевания. Далее выявляется тенденция к нормализации уровш активности ГП в эритроцитах больных и к 14-м суткам достирает контрольных значений.

Были выявлены особенности изменения активности ГП в эритроцитах больных инфарктом миокарда, осложненного сердечной недостаточностью в остром периоде. В первые два дня заболевания активность фермента не отличается от его активности у больных с неосложненным течением заболевания. Начиная с третьих суток в эритроцитах больных с недостаточностью кровообращения абсолютные значения активности ГП существенно отличаются от этого показателе1 в Группе больных с неосложненным течением заболевания /12,78+0 .б1; 15,25+0,83; р4 0,02/. Нормализация активности ГП у больных с недостаточностью кровообращения происходит в более поздние сроки. Активность СОД в этих группах не изменяется.

Можно полагать, что обнаруженные нами изменения активности "антиоксидантных" ферментов в эритроцитах больных связаны либо с непосредственным действием катехоламинов, либо с действием супероксидных анион-радикалов, образующихся при их автоокислении /В.З.Ланкин с соавт., 1982/. Ингибирование только-активности ГП может быть связано с непосредственны!«! действием на фермент .липо-пероксидов, при значительном избытке последних. Нами была обнаружена положительная корреляция между' уровнем активности СОД и ГП в венозной и капиллярной крови. Это позволит использовать данный метод в более щадящих условиях, а применение клинического'анали-

затора позволит получать результаты через 20 минут, что дзла-зт метод удобным для ранней диагностики и прогноза завоевания.

Многоступенчатость процесса перекисного окисления липидов позволяет оказывать влияние на его регуляции в клетке и при определенных условиях осуществлять ограничение на разных этапах с гомощью ферментной и неферментной систем. Синтетический анти-жсидант дибунол эффективно реагирует со свободными радикалами, збразующимися при распаде гидроперекисей. Применение препарата з дозах 40 мг/кг, 80 мг/кг, 120 иг/кг у .тавотных с экспериментальным инфарктом .миокарда достоверно уменьшает размеры очага торажения, по сравнению с контрольной группой. При этом присутствует выраженный дозозависимым эффект - при оптимальной дозировке 120 мг/кг происходит уменьшение зоны некроза на 25% по сравнению с контрольной группой. Лечебное использование жирорастворимых антиоксидантов при инфаркте миокарда ограничено звиду продолжительного периода всасывания. Поэтому необходимо дальнейшее углубленное исследование к созданию высокоэффективных стабильных водорастворимих антиоксидантных препаратов.

Мы привели результаты исследований по воздействию ряда медикаментозных средств на размеры и течение инфаркта миокарда; зесьма существенно, что в экспериментальных условиях убедительно гоказана принципиальная возможность ограничения размеров оча-"а поражения.

Препараты, представленные в нашей работе, патогенетически

обоснованы и вполне возможно, что комбинация ряда таких средств даст более выраженный эффект. Было бы, безусловно, упрощением полагать, что результат должен отражать арифметическую сумму эффектов, при к пользовании каждого из них в отдельности. Вместе с тем, следует учитывать, что клиницисты пока не располаг&юг методами точной количественной прижизненной оценки размеров очага поражения. Поэтому доказательством эффективности подобного лечения больных инфарктом миокарда могут быть лишь чисто клинические данные, такие как снижение летальности, .осложнений.

На сегодняшний день в клинических условиях наиболее перспективно применение методов медикаментозного воздействия на миокард вместе с методами, обеспечивающими восстановление адекватной его перфузии - в первую очередь тромболитической терапии.

Эта область исследований - медикаментозное ограничение-поражения сердца при инфаркте миокарда - представляется достаточно перспективной, а поиск новых эффективных направлений - целесообразным.

*

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Жидкая лекарственная форма нитроглицерина /IX раствор нитроглицерина в 96° спирте в ампулах по I мл/. Раствор готовится ex tempore , разводя I мл препарата в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. Внутривенное капельное введение нитроглицерина проводится в течение 4-х часов. Начальная скорость -25 мкг/мин постепенно увеличивается на 25 мкг/мин каждые 15-20 минут до снижения исходного систолического АД на 20-25% /но не ниже 90 мм рт.ст./. При снижении АД систолического ниже запланированного уровня введение нитроглицерина следует прекратить и после стабилизации АД возможно возобновление с меньшей скоростью.

Применение нитроглицерина по предложенной схеме приводит к ограничению размеров зоны некроза как у больных с признаками сердечной недостаточности, так и без нее. Препарат может быть применен при недостаточности кровообращения с целью улучшения функционального состояния левого желудочка и нормализации показателей центральной гемодинамики.

Контроль за показателями центральной гемодинамики /давление в легочной артерии, минутный объей сердца/ в ходе лечения нитроглицерином является желательным, но не обязательным. С практической точки зрения можно ограничиться контролем за уровнем АД, который необходим в течение всего периода введения препарата.

Жидкая лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения удобна для использования и может быть рекомендована к широкому применению.

2. Результаты исследования показали, что применение вера-памила у больных с неосложненным инфарктом миокарда в использованных дозах возможно, так как в большинстве случаев не вызывает осложнений, не поддающихся коррекции центральной гемодинамики или

ритма и проводимости. Такое применение препарата не обеспечивает ограничение размеров очага ишемического поражения миокарда, не улучшает клиническое течение заболевания.

Верапамил при использовании данной схемы у больных в остром периоде инфаркта миокарда существенно уменьшает частоту супра-вентрикулярных нарушений ритма сердца без риска возникновения серьезных осложнений - развития сердечной недостаточности, А-У проводимости и может быть рекомендован лишь с целью купирования суправентрикулярных нарушений ритма.

Нам:; предложена следующая схема введения верапамила: болюс внутривенно 10 мг с последующей капельной инфузией со скоростью 0,33 мг/мин в течение 30 мин /общая доза за этот период 10 мг/. Следующие 90 минут капельная инфузия с меньшей скоростью - 0,17 .мг/мин. Количество вводимого верапамила за этот период составляет 35 мг. Сразу же после введения "болюса" начинается пероральны; приём верапамила по' 80 мг х.5 раз в сутки в течение недели.

3. С целью профилактики желудочковых нарушений ритма сердца и явлений недостаточности кровообращения рекомендуется введение неотона больным острым инфарктом миокарда по схеме: внутривенно

2 г с последующей капельной инфузией препарата в течение двух ча сов со скоростью 60 мг/кг/час и в дальнейшем - 5 дней по 2 г вну ривенно дважды в день. Применение неотона по предложенной схеме не вызывает побочного действия и не приводит к осложнениям- в течение заболевания.

4,- Определение активности СОД и ГП крови может быть использовано в качестве раннего дополнительного диагностического теста при ОИМ. Высокая чувствительность, информативность, малый объем исследуемого материала /50-100 мкл цельной капиллярной крови/,

доступность методов определения СОД и ГП активности в эритроцитах позволяет рекомендовать их для внедрения в клиническую тактику в качестве простых диагностических методов при ОИМ.

ВЫВОДЫ

1. Показана принципиальная возможность ограничения разменов инфаркта миокарда и улучшения течения заболевания при приме-1ении патогенетически обоснованных фармакологических средств: мтроглицерина, креатинфосфата, дибунола.

2. Введение нитроглицерина животным с экспериментальным инфарктом миокарда приводит к более быстрой динамике показателей трекордиальной картограммы; оказывает положительное влияние на ¡ниженный уровень энергообразования в цикле Кребса, ускоряет процессы резорбции некротизированных мышечных волокон за счет усиле-;ия синтетических и пластических .процессов, способствует сохране-¡ию адренергических терминале?, и уменьшению размеров зоны некроза.

3; Применение нитроглицерина у больных в первые .часы инфарк-?а миокарда приводит к ограничению размеров очага поражения как г больных с признаками недостаточности кровообращения, так'и без :е. В основной группе уменьшается частота приступов стенокардии 1 выраженность признаков недостаточности кровообращения, частота юцидивов заболевания и летальность не отличаются от контрольной 'руппы.

4. Введение верапамила животным с экспериментальным инфарк-'ом миокарда не оказывает влияния на показатели прекордиальной ;артограммы, размеры зоны некроза и не изменяет сниженный уровень >нергообразования в цикле Кребса и конечной цепи транспорта шектронов. Недостаточность основного пути энергообразования ком-[енсируется активацией аварийного «<--глицерофосфатного шунта,

что способствует уменьшению метаболических расстройств в миокарде.

5. Применение верапамила у больных инфарктом миокарда не приводит к ограничению размеров очага поражения, ке изменяет частоту и выраженност недостаточности кровообращения, рецидивов заболевания и летальность. В основной группе достоверно выявлено уменьшение частоты суправентрикулярных нарушений ритма.сердца.

6. Введение креатинфосфата животным с эксперимежальным инфарктом миокарда приводит к более быстрой динамике показателей прекордиальной картограммы. Препарат оказывает положительное влияние на микроциркуляцию и коллатеральный кровоток, оказывает прямое стабилизирующее действие на сарколемму ишемизированных кардио-миоцитов и уменьшает размеры зоны некроза.

7. Применение креатинфосфата у больных инфарктом миокарда улучшает показатели прекордиальной картограммы, но не оказывает влияния на размеры очага некроза. 3 основной группе существенно уменьшается -частота Возникновения желудочковых нарушений ритма сердца и, в частности, пароксизмов желудочковой тахикардии. Снижается вероятность развития недостаточности кровообращения, в то

же время частота рецидивов заболевания и летальность не отличаются от контрольной группы.

8. В крови больных инфарктом миокарда увеличивается содержание 'первичных и вторичных продуктов ПОЛ, что сопровождается повышением СОД и снижением ГП активности эритроцитов. Активность СОД и ГП изменяется раньше, чей активность КФК, 1© КФК, АСТ.' Выраженность этих изменений связана с особенностями клинического' течения заболевания.

9'. Введение дибунола животным с экспериментальным инфарктом миокарда приводит к достоверному, уменьшению размеров зоны поражения, по сравнению с контрольной группой.

10. Применение даларгина у животных с экспериментальным инфарктом миокарда приводит к ускорению процессов резорбции некро-тизированных мышечных волокон, способствует замещению соединительной тканью, ее быстрому созреванию, росту капилляров, не оказывая влияния на размеры зоны поражения.

СПИСОК РА БОГ ПО ГЕ?,!С ДИССЕРТАЦИИ ,

1. Новые направления в лечении больных острым инфарктом миокар -да./ Труды "Современные проблемы кардиологии". 1977,- T.I.-с.65-71// соавт. А.З.Мазаев, В.Н.Пичугин, Г.В.Садовская, И.И.Староверов, В.Д.Ясиновский, М.Я.Руда.

2. Влияние нитроглицерина на размеры экспериментального инфаркта миокарда./ Бюлл.эксп.биологии и медицины.- 1981.- № 2. -с.175-177// соавт.Ю.М.Острогорский, Н.М.Черпаченко, Ю.Б. Розонов, Н.В.Каверина, 1,1.Я.Руда.

3. Электронномикроскопическое и гистохимическое изучение нервного аппарата сердца при экспериментам ном инфаркте миокарда./ Еюлл.вкнц амн СССР.- 1981.- № 2.- с.82-86// соавт.В.Н.Швалев, A.A.Сосунов, а'.П.Зыско, Ю.М.Ос£рогорский.

4. Ультраструктура интраорганных нервных ганглиев сердца при экспериментальном инфаркте миокарда./ Арх.патологии.- 1981.-№5,- С.36-45// соавт.А.А.Сосунов.

5. Влияние внутривенного введения нитроглицерина на размеры поражения у больных острым инфарктом миокарда./ Кардиология.-1981.- № 6.- с.23-26// соавт.Ю.Li.Острогорский, М.Д.Бланк, И.К.Филиппов, М.Я.Руда.

6. Гистохимическое исследование адренергической иннервации сердца при экспериментальном инфаркте миокарда, леченном внутривенным введением нитроглицерина./ Кардиология.- 1982.- !?3.-

- 46 -

с.109-I13.II соавт.A.A.Сосунов,Ю.М.Острогорский,С.Ю.Смирнов.

7. Влияние нитроглицерина на активность некоторых ферментов в периинфарктной зоне./ Кардиология,- 1982.- № II.- с.49-53.// соавт.Н.М.Черпаченко, Ю.М.Острогорский, А.М.Вихерт, М.Я.Руда.

8. Влияние нитроглицерина на размеры очага поражения при Экспериментальном инфаркте миокарда./ Кардиология.т 1982.- № 10.-с.56-60.// соавт.Ю.М.Острогорский, Н.М.Черпаченко, Ю.Б.Розо-нов, Н.В.Каверина, А.М.Вихерт, М.Я.Руда.

9. Диагностика острого инфаркта миокарда по определению скорости прироста активности общей КФК./ Тезисы докладов IX Всемирного конгресса кардиологов.- М,- 1982.- № 1993.// соавт.Д.,Б.Сап рыгин, _3.В.Чернявская.

10. Некоторые результаты попыток ограничения с помощью медикаментов размеров очага поражения у больных инфарктом миокарда. Тер.архив.-- 1982.- № II,- с.29-33.// соавт.М.Я.Руда, А.Г.Ава-

лиани, А'.М.Вихерт, А.П.Зыско, Ю.А.Карпов, З.М.Киселева, Ю.М.,0ст-рогорский, Н.М.Черпаченко.

11. Влияние внутривенного введения нитроглицерина на показатели центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда./

Бюлл.ВКНЦ АМН СССР.- 1983.- Р 2.- с.49-54.// соавт.Ю.М.Острогорский, Ю.А.Карпов, Л.О.Иванишвили, В.Д.Ясиновский, М.Я.Руда.

12. Нарушение ферментативной утилизации активных форм -; кислорода и липоперекисей при экспериментальной ишемии и инфаркте, миока: да./ Тез.докладов 2-го симпозиума Международного об-ва по изу чению сердца "Метаболизм, структура и функции сердечной клетк! Ташкент.- 1983.- с.157.// соавт.А.К.Тихазе,Г.Г.Коновалова,В.З Ланкин, Н.М.Черпаченко, М.Я.Руда, А.Х.Коган, А.Н.Кудрин.

13. Влияние нитроглицерина на активность некоторых ферментов во внеинфарктных отделах./ Кардиология.- 1984.- № 4.- с.29-32.//

соавт.Н.М.Черпаченко, Ю.М.Острогорский,А.М.Вихерт.М.Я.Руда.

4. Результаты применения верапамила при остром инфаркте миокарда./ Тезисы докладов симпозиума стран-членов СЭВ "Консервативное лечение ИБС". Тбилиси.- 1984.- с.53//1Соавт.А.Г.Авалиа-ни, Ю.А.Карпов.

5. Ограничение зоны коронароокклюзионного инфаркта миокарда крыс при пероральном введении антиоксиданта дибурола./ Бгалл. эксп.биологии и медицины.- 1984.- № 8.- с.153-156.// соавт. Г.Г.Коновалова, Н.М.Черпаченко, В.З.Ланкин, А.Х.Коган, А.Н.Кудрин, М.Я.Руда, А.М.Вихерт.

5. Применение верапамила при остром инфаркте миокарда./ Тер.архив.- 1984.- № 8.- с.54-58.// соавт.М.Я.Руда, Ш.Г.Авалиани, Д.Б.Сапрыгин, В.В.Макаровский.

7. Утилизация активных форм кислорода и липопротеи.цов в крови больных инфарктом миокарда./ Тер.архив.- 1985,- 1? 5.- с.58-61// соавт.В.З.Ланкин, А.К.Тихазе, Д.Р.Ракита,М.Я.Руда, А.М.Вихерт.

3. Фармакокинетика фосфокреатина в сыворотке крови у человека, собаки и кролика./ Бюлл.эксп.биологии и медицины.- 1985.-№ II.- с.59I-5&3.// соавт.И.Н.Шепелева, Е.П.Анюховский, М.Б. Самаренко, Л.А.Махотина, В.А.Сакс.

Э. О медикаментозном ограничении поражения при инфаркте миокарда./ В кн."Новое в кардиологии".- М.- 1985.- с.35-39.// соавт. М.Я,Руда.

). Механизм интенсификации перекисного окисления липидов при ИБС и инфаркте миокарда./ Тезисы докладов международной конференции по профилактической кардиологии. 2-26 июня 1985.-М,- № 0360// соавт.А.Тихазе, Г.Коновалова,В.Ланкин, М.Руда.

' .Phoshocreatine action on ischemic myocardiumi' experimental recearch and clinical trial "Medical Division, Stamp-Ages Arti Irafchi, Torino-Neoton 2/85, 1985, p.223-238

соаэт.Ю.Н.Беленков, В.А.Сакс, М.Л.Семеновский, Г.М.Могилевс-кий, М.Я.Руда, М.Б.Самаренко. ^•Protection of ischemic myocardium by exogenous phosphocreatine (Neoton) // Medical Division, Stamp-Ages; Arti Irafchi; Torino-tieoton 2/85, 19B5, p.75^104 //

соавт.В.Г.Шаров, M.Я.Руда, Н.М.Черпаченко, Е.Я.Позин, Р.А.Мар-косян, И.Н.Шепелева, М.Б.Самаренко.

23.Protection of ischemic myocardium by exogenous phoschocreatine (Neoton) //Biochemical Medicine and Metabolic biology, 35, 1986, p.1Ql~114 //

соавт.В.Г.Шаров, M.Я.Руда, М.Б.Самаренко.

24. Защитное действие фосфокреатина, уменьшение размера некротической зоны при экспериментальном инфаркте миокарда у кроликов, стабилизация сарколеммы сократительных кардиомиоцитов при ишемии миокарда и антитромботическое действие./ Вестник АМН СССР.- 1986,- К? 12.- с.50-58.// соавт.М.Я.Руда, В.А.Сакс, В.Г.Шаров, Н.М.Черпаченко,Е.Я. Позин, Р.А.Маркосян.А.М.Вихерт.

25. Влияние опиоидного пептида даларгина на заживление экспериментального' инфаркта миокарда./ Бюлл.эксп.биологии.и медицины.- 1986.- IP- 12.- с.754-757.// соавт.О.Б.Ильинский, В.Ф. Кондаленко, С.Е.Спевак, Н.М.Черпаченко.

26. Применение фосфокреатина у больных острым инфарктом миокарда./ Тез.докл.3-го симпозиума "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки".- Балу, 5-8 окт.1986.- с.,10 /А-П-5// соавт. U.Я.Руда, М.Б.Самаренко, Д.И.Чиквашвили, И.М.Двоскина, Н.М. Черпаченко, В.А.Сакс.

»

27. Новые подходы к лечению острого инфаркта миокарда./ Тезисы докладов и сообщений XIX Всесоюзного съезда терапевтов.-м.- 1987.- раздел 1У.- с.118// соавт.М.Я.Руда, А.П.Савченко, И.И.Староверов.

28.Применение фосфокреатина у больных острым инфарктом миокарда./ В кн."Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда."- М.- Наука.- 1987.-с.383-400//соавт.М,Б.Самаренко, А.М.Вихерт, Н.М.Черпаченко, В.Г.Шаров,В.А.Сакс,М.Я.Руда.

29. Clinical trial of phosphocreatine in patients with acute myocardial infarction "Proceedings of-me symposium Creatine phosphate, Biochemistry, pharmacology and Clinical efeciency. Bacu oct., 1986, Torino 1987, D.187-19B

соавт.М.Я.Руда, М.Б.Самаренко, Д.И.Чиквашвили, И.С.Двоскина, Н.М.Черпаченко.

30. Авторское свидетельство № 1323958 "Способ диагностики инфаркта миокарда"./ Зарегистрировано в.Государственном реестре 15 марта 1987г.// соавт.В.З.Ланкин, А.К.Тихазе,.Д.Р.Раки-та, М.Я.Руда, Д.М.Вихерт.

31. Состояние адрен'ергической иннервации сердца и мозгового вещества надпочечников кроликов в различные сроки после перевязки коронарной .артерии сердца./ Архив патологии.- 1988.- !?9.-с.34-40.// соавт.А.Ю.Аникин, Р.А.Каргина-Терентьева.

-Reduction of ventricular arrhythmias by phosphocreatine (Neoton) patients with acute myocardial infarction Am. Heart J., 1988, vol. /is3/ Pg. 116/2; (395-397).

- 50 -

33. Effect of Dalargin-opioid peptide on the Healing of

experimental myocardial infarction. / 3rd, Cardlovascula Pharmacotherapy international symoosium, October 15—19 1989 Kyoti , Japan ff coaBT.H.M.^epnaueHKQ, C.E.CneBau.

JI-W292 or IZAZ.$9 r. Twpa*; /00, 3dK./6/9 7Mnorpa$H5i Mto cccp