Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Сравнительная оценка кардиопротективной эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка кардиопротективной эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда
РГ6 од
2 9 ЯНВ 2002
На правах рукописи
ГАЛАГУДЗА Михаил Михайлович
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ И ДИСТАНТНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ АДАПТАЦИИ МИОКАРДА
14.00.16 - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2001
Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени акад. И.П.Павлова
Научный руководитель -доктор медицинских наук
Т. Д. Власов
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
В. И. Николаев
Доктор медицинских наук Л. И. Осадчий
Ведущая организация - Российская военно-медицинская
академия
Защита состоится «_» января 2002 г. в_часов на
заседании диссертационного совета_при Санкт-
Петербургском государственном медицинском университете имени акад. И.П.Павлова (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан «_»_2001 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
В. Ф. Митрейкин
г.¿г-¿Г <2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике ишемической болезни сердца и ее важнейшей клинической формы - инфаркта миокарда, проблема поиска кардиопротективных воздействий, позволяющих ограничить выраженность ишемического повреждения сердца, остается во многом нерешенной. Расширение использования в терапии острых коронарных синдромов таких медикаментозных средств, как тромболитическая терапия и коронарная ангиопластика, создает условия для достижения ранней и полной реперфузии ишемизированного миокарда (Topol, Serruys, 1998). Однако, учитывая современные данные о возможности летального реперфузионного повреждения миокарда (Ferrari, Hearse, 1997), указанный лечебный подход требует разработки дополнительных способов защиты миокарда, направленных на уменьшение реперфузионного повреждения.
Открытие в 1986 г. Мипу и соавт. феномена ишемической адаптации миокарда (ФИА) явилось отправной точкой для обоснования концепции эндогенной кардиоцитопротекции. Внушительный защитный эффект ФИА, проявляющийся в замедлении наступления ишемического некроза кардиомиоцитов (Murry et al., 1990), ослаблении выраженности ишемических и реперфузионных нарушений ритма (Hagar et al., 1991), протективном действии в отношении эндотелия коронарных сосудов (Laude et al., 2001), стал объектом большого числа экспериментальных исследований. В настоящее время молекулярные механизмы ишемической адаптации достаточно хорошо детализированы (Nakano et al., 2000). Кроме того, охарактеризованы клинические ситуации, потенциально сопровождающиеся возникновением ишемической адаптации у человека (Сидоренко Г. И., Гурин А. В., 1997). Более поздние работы позволили заключить, что сердце может быть адаптировано к длительной ишемии не только путем создания предшествующих ей кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии миокарда, но и посредством ишемии/реперфузии дистантного органа (Dickson et al., 2000).
Особенное внимание исследователей в инициации и опосредовании кардиопротективного эффекта ФИА было уделено изучению возможной роли оксида азота (N0). В то же время литературные данные об участии N0 в механизме ишемической адаптации весьма противоречивы. Оксид азота, по-видимому, принимает участие в реализации лишь некоторых аспектов кардиопротективного действия ФИА: в частности, доказана вовлеченность N0 в антиаритмический механизм ФИА е1 а1., 1992), в то время как участие N0 в инфаркт-лимитирующем эффекте ишемической адаптации не подтверждается (\Veselcouch е1 а1., 1995).
Отсутствуют данные об участии системы оксида азота в реализации кардиопротективного эффекта дистантной ишемической адаптации. Особый интерес представляет исследование фармакологических воздействий, обладающих способностью потенцировать защитное действие ишемической адаптации. К настоящему времени данный эффект обнаружен для ряда соединений, таких как акадезин (ТвисЫда е1 а1. 1994), дипиридамол (Мшга е1 а1., 1992) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (М11а еС а1., 1996).
Таким образом, изучение патофизиологических механизмов локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда представляет значительный интерес.
Цель работы. Исследовать инфаркт-лимитирующую и антиаритмическую эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда и изучить их отдельные механизмы.
Задачи исследования:
1. Сравнить эффективность защитного действия локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда.
2. Определить порог возникновения инфаркт-лимитирующего и антиаритмического действия локальной ишемической адаптации.
3. Получить данные о влиянии угнетения синтеза оксида азота и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на объем и выраженность комплексного ишемического/ реперфузионного повреждения миокарда.
-54. Исследовать значение оксида азота как триггера локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда.
5. Оценить реализацию кардиопротективного действия локальной ишемической адаптации миокарда при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.
6. Изучить зависимость выраженности антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации от степени снижения кровотока в ходе ишемии, а также выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемической адаптации от продолжительности ишемии дистантного органа.
Научная новизна. На модели регионарной ишемии/реперфузии миокарда in vivo и на изолированном сердце проведена комплексная оценка инфаркт-лимитирующего и антиаритмического эффектов локальной ишемической адаптации миокарда. Установлено, что порог проявления антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации ниже, чем порог реализации инфаркт-лимитирующего действия. На качественном уровне выявлена зависимость между объемом ишемического повреждения миокарда и проявлением антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации в отношении реперфузионных тахиаритмий (ТА). Показано, что при значительном снижении кровотока в ходе ишемии антиаритмический механизм оказывается неэффективным. Впервые описан протективный эффект глобальной ишемии в отношении персистирующих реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
Получены дополнительные доказательства существования инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемической адаптации. Установлено, что дистантная ишемическая адаптация не обладает антиаритмическим эффектом в отношении ишемических ТА, но эффективно предотвращает реперфузионные ТА.
Впервые выявлена зависимость между длительностью дистантной ишемии и степенью выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта; показано, что кардиопротективный эффект реализуется лишь при малой длительности дистантного ишемического стимула и утрачивается при более пролонгированной дистантной ишемии.
Расширены представления о механизмах локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда, в частности, о роли системы оксида азота. Продемонстрировано, что в условиях искусственного торможения синтеза оксида азота не устраняются ни инфаркт-лимитирующий, ни антиаритмический эффекты локальной ишемической адаптации. Доказано, что торможение синтеза оксида азота не сказывается на реализации инфаркт-лимитирующего действия дистантной ишемической адаптации.
Изучены механизмы реализации защитного эффекта локальной ишемической адаптации в условиях ингибирования ангиотензин-превращающего фермента. Показано, что ингибиторы АПФ способствуют снижению порога проявления инфаркт-лимитирукмцего эффекта ишемической адаптации.
Практическая значимость работы. Проведенные исследования позволяют расширить представление о возможных перспективах практического применения такого механизма эндогенной кардиоцитопротекции, как феномен ишемической адаптации миокарда. Полученные результаты дают, теоретическое обоснование применению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для снижения порога ишемической адаптации в клинической практике. Данные о значительной кардиопротективной эффективности дистантной ишемической адаптации миокарда служат основанием для дальнейшего изучения и возможного использования данного феномена в клинических условиях, в частности, в кардиохирургии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Феномен локальной ишемической адаптации миокарда обладает выраженным кардиопротективным потенциалом, проявляющимся как снижением выраженности ишемического/ реперфузионного повреждения миокарда, так и снижением частоты возникновения и тяжести ишемических и реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
2. Инфаркт-лимитирующее действие дистантной ишемической адаптации уступает по эффективности локальной
ишемической адаптации и зависит от продолжительности дистантной ишемии; дистантная ишемическая адаптация характеризуется антиаритмическим эффектом только в отношении реперфузионных тахиаритмий.
3. Блокада синтеза оксида азота не влияет на кардиопротективную эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 5-й межгородской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2001); на научно-практической конференции "Новые медицинские технологии в кардиологии", посвященной 70-летию акад. РАМН В. А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2001); на международной научно-практической конференции "Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций" (Санкт-Петербург, 2001); на заседании Санкт-Петербургского научного общества патофизиологов 27.11.2001.
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, получено 3 удостоверения на рационализаторские предложения, 1 свидетельство на полезную модель и 1 свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 24 рисунка.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 40 отечественных и 147 зарубежных источников.
Внедрения в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патофизиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова и Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследования проведены на 180 крысах-самцах линии Вистар массой 200-300 г (питомник "Рапполово" РАМН, г. Санкт-Петербург) под нембуталовым наркозом (5 мг/100 г) при искусственной вентиляции легких.
Ишемию/реперфузию миокарда моделировали путем перевязки общего ствола левой коронарной артерии (JUCA) и формирования сложного узла, позволяющего осуществлять ишемию миокарда определенной длительности, сменяющуюся реперфузией (Himory, Matsuura, 1989). Необратимое ишемическое/реперфузионное повреждение миокарда
воспроизводили путем 30-минутной окклюзии JUCA с последующей 60-минутной реперфузией. В ходе эксперимента регистрировали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и электрокардиограмму (ЭКГ). Для мониторирования и последующей обработки сигналов АД, ЧСС и ЭКГ использовали программное обеспечение PhysExp для Windows.
Локальную ишемическую адаптацию (ЛИА) воспроизводили по двум протоколам - с использованием однократного 5-минутного ишемического эпизода с последующей 5-минутной реперфузией либо с помощью серии из трех 5-минутных эпизодов ишемии, разделенных между собой 5-минутными эпизодами реперфузии.
Дистантная ишемическая адаптация (ДИА) воспроизводилась путем окклюзии брюшной аорты (в течение 10 и 20 минут с последующей 15-минутной реперфузией либо бедренной артерии в течение 30 минут с последующей 15-минутной реперфузией).
Перфузию изолированного сердца осуществляли по методу Лангендорфа модифицированным раствором Кребса-Хенселейта, насыщенным карбогеном при температуре 37° С и рН 7,4. Внутрижелудочковое давление регистрировали изоволюмически с помощью введенного в левый желудочек латексного баллона.
Раз мер анатомической зоны риска и зоны инфаркта
определяли с помощью методики двойного окрашивания синим Эванса и трифенилтетразолием хлорида (ТТС). Суммарный объем зоны риска и зоны инфаркта вычисляли путем планиметрии изображений базальных поверхностей срезов сердца. Компьютерная обработка изображений осуществлялась с помощью программы VideoTest 3.2 (ISTA Ltd., Санкт-Петербург). Данные представляли в виде отношения объема зоны риска к общему объему сердца, а также объема зоны инфаркта к объему зоны риска.
Выраженность ишемического/реперфузиоиного
повреждения миокарда оценивали также с помощью цитофотометрического определения клеточной активности НАДН-диафоразы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (Берсгон М., 1965). Гистохимическое исследование проводилось на кафедре патологической анатомии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.
Частоту встречаемости ишемических и реперфузионных нарушений ритма анализировали в соответствии с международным соглашением Lambeth Conventions (1988). Анализировались частота возникновения, число эпизодов и суммарная продолжительность эпизодов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.
Статистическую достоверность различий между средними величинами рассчитывали при помощи критериев Стьюдента и Вилкоксона-Манна-Уитни с использованием программного пакета "Statistical Все данные представляли в виде "среднее ± стандартное отклонение", и значение р менее 0,05 рассматривали в качестве значимого.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Инфаркт-лимитирующая эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда
Относительный объем анатомической зоны риска достоверно не различался между контрольной и подопытными группами. Однократная коронароокклюзия не приводила к
статистически значимому снижению относительного объема зоны некроза (49,9±9,9% против 58,0±8,3% в контроле; Рис. 1). С другой стороны, серия из трех кратковременных эпизодов коронарооккгхюзии вызывала существенный инфаркт-лимитирующий эффект - объем некроза снижался в 6 раз (9,4±2,4% против 58,0±8,3% в контроле, р<0,01).
□ Зона риска ЯЗона некроза
Рис. 1. Инфаркт-лимитирующая эффективность локальной ишемической адаптации (ЛИА).
При воспроизведении дистантной ишемической адаптации варьировали продолжительность дистантного ишемического стимула, а именно время окклюзии брюшной аорты. Окклюзия брюшной аорты в течение 10 минут с 15-минутной реперфузией обеспечивала снижение объема некроза в 2 раза (31,9±6,8%, р<0,01 в сравнении с контролем; Таблица), в то время как увеличение длительности окклюзии брюшной аорты до 20 минут (с 15-минутной реперфузией) не влияло на объем некроза (60,9±&,7% и 58,0±8,3%, р>0,05).
Не исключено, что с увеличением продолжительности дистантной ишемии происходит накопление повреждающего эффекта, сопровождающееся утратой его адаптивного характера.
Таким образом, дистантная ишемическая адаптация в сравнении с ЛИА, воспроизведенной с помощью трех эпизодов ишемии/реперфузии, обладает менее выраженным инфаркт-лимитирующим действием.
Антиаритмическая эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда
В ходе воспроизведения ЛИА в экспериментах in vivo путем создания трех 5-минутных эпизодов ишемии/реперфузии была выявлена следующая закономерность: первый эпизод ишемии/реперфузии характеризовался высокой частотой возникновения как ишемических, так и реперфузионных тахиаритмий, в время второго эпизода частота возникновения аритмий существенно снижалась, тогда как в ходе третьего эпизода ишемии/реперфузии тахиаритмий не наблюдалось.
Частота возникновения аритмий в ходе продолжительной (30-минутной) ишемии одинаково эффективно снижалась ЛИА, индуцированной как одним, так и тремя кратковременными эпизодами ишемии/реперфузии (Рис. 2). Это позволило сделать вывод о том, что антиаритмический эффект ЛИА имеет более низкий порог возникновения, чем инфаркт-лимитирующий.
Дистантная ишемическая адаптация не обладала антиаритмическим эффектом в отношении ишемических тахиаритмий. В экспериментах на изолированном сердце локальная и дистантная ишемическая адаптация одинаково эффективно снижали выраженность реперфузионных тахиаритмий, однако защитный эффект проявлялся только в случае менее чем 50%-ного ограничения кровотока в ходе ишемии (Рис. 3). Иными словами, в условиях более массивной ишемизации миокарда антиаритмический механизм оказывался неэффективным.
Контропь ЛИЛ 1 no 5 мин ЛИАЗ по 5 мин
Рис. 2. Частота возникновения ишемических тахиаритмий в ходе продолжительной ишемии.
□ Контроль @ Ишемическая адаптация
% 120 100 80 60 40 20 0
< 50% снижение кровотока > 50% снижение кровотока
Рис. 3. Влияние степени снижения кровотока в ходе ишемии на антиаритмическую эффективность локальной ишемической адаптации. По оси ординат - частота возникновения реперфузионных тахиаритмий. ** -р<0,01.
-13-
Роль оксида азота в механизмах ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, а также локальной и дистантной ишемической адаптации
миокарда
Оценивалось влияние блокаторов синтеза оксида азота нитро-Ь-аргинина (Ь->ПЧА) и метилового эфира Ми-нитро-Ь-аргинина (Ь-ЫАМЕ) в дозе 10 мг/кг, внутривенно (в/в) и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла в дозе 1 мг/кг (за 10 минут до коронароокклюзии, в/в и за 1,5 - 2 часа до коронароокклюзии, внутрибрюшинно) на величину зоны инфаркта.
120
100 80
60 40 20 0
Рис. 4. Влияние Ь-ИАМЕ на постишемическое восстановление сократимости. * - р<0,05.
Введение Ь-МКА приводило к росту артериального давления (АД) в среднем на 35-40 мм рт. ст., а внутривенное введение спираприла снижало АД в среднем на 20 мм рт. ст. Внутрибрюшинное введение спираприла не сказывалось на величине АД. недостоверно увеличивал размер зоны инфаркта (65,6 ±9,8
Ш1 Систолическое внутрижелудочковое давление, мы рт. ст.
*
|Ш||||1|Ш
шрШш щШШШШ
н щрШЩр
Контроль Ь-]ЧАМЕ, 30 иМ
против 58,0±8,3% в контроле), в то время как спираприл вызывал достоверное снижение размера инфаркта только при внутрибрюшинном введении за 1,5-2 часа до коронароокклюзии (42,6±7,8 р<0,05 в сравнении с контролем). В экспериментах на изолированном сердце добавление Ь-ЫАМЕ (перфузия с концентрацией 30 ¡хМ) снижало частоту возникновения реперфузионных тахиаритмий и увеличивало степень постишемического восстановления сократимости (Рис. 4). Протективный эффект Ь-ЫАМЕ в этих условиях может быть связан со снижением повреждающего действия пероксинитрита и других свободных радикалов в реперфузионном периоде.
Блокада синтеза оксида азота с помощью Ь-ЫАМЕ не устраняла инфаркт-лимитирующий и антиаритмический эффекты локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда (Таблица).
Таблица. Влияние блокатора синтеза оксида азота Ь-ЫАМЕ на реализацию инфаркт-лимитирующего и антиаритмического (в отношении реперфузионный тахиаритмий) эффектов локальной и
дистантной ишемической адаптации. * - р<0,01,
**
р<0,01 в
Показатель Группа Размер инфаркта, в % по отношению к объему зоны риска Частота возникновения аритмий, %
Контроль 58,0 ± 8,3 100
Локальная ишемическая адаптация 9,4 ±2,3** 20**
Локальная ишемическая адаптация + Ь-ИАМЕ 10,8 ±3,2** 37,5**
Дистантная ишемическая адаптация 31,9 ±6,8* 33,3*'*
Дистантная ишемическая адаптация + Ь-КАМЕ 33,8 ±5,1* 16,6**
При воспроизведении локальной ишемической адаптации путем создания одного 5-минутного эпизода ишемии/реперфузии на фоне действия ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла (1 мг/кг, внутрибрюшинно за 1,5-2 часа до коронароокклюзии) наблюдалось снижение порога возникновения ишемической адаптации, т. е. происходила взаимная потенциация кардиопротективного действия спираприла и подпорогового ишемического стимула (Рис. 5).
Контроль ЛИА Спнраприл ЛИА
1 по 5 мин (1 мг/кг, в/о) 1 по 5 мин +
спираприл
т „ (1 мг/кг, в/б)
0 Зона некроза
Рис. 5. Снижение порога возникновения локальной ишемической адаптации (ЛИА) под действием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла. * - р<0,05, ** -р<0,01 в сравнении с контролем.
Таким образом, блокада синтеза оксида азота, с одной стороны, может ослаблять выраженность реперфузионного
повреждения миокарда. С другой стороны, фармакологическое угнетение синтазы оксида азота не приводит к устранению кардиопротективных эффектов ишемической адаптации, не подтверждая роль N0 как триггера ишемической адаптации. Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента вызывает потенцирование инфаркт-лимитирующего эффекта ЛИА, что может быть связано с повышением тканевого содержания брадикинина.
ВЫВОДЫ
1. Локальная ишемическая адаптация миокарда обладает кардиопротективной эффективностью, проявляющейся как ограничением размера инфаркта миокарда (в 6 раз), так и снижением выраженности ишемических и реперфузионных аритмий.
2. Инфаркт-лимитирующий эффект локальной ишемической адаптации имеет более высокий порог возникновения и реализуется после нескольких кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии, тогда как антиаритмический эффект проявляется после однократной кратковременной ишемии/реперфузии.
3. Антиаритмическое действие локальной ишемической адаптации в отношении реперфузионных тахиаритмий реализуется только при снижении в ходе ишемии коронарного кровотока менее, чем на 50%.
4. Инфаркт-лимитирующее действие однократной 5-минутной коронароокклюзии потенцируется ингибированием ангиотензин-превращающего фермента.
5. Кардиопротекгивное действие локальной и дистантной ишемической адаптации не устраняется введением блокаторов образования оксида азота.
6. Дистантная ишемическая адаптация эффективно ограничивает размер инфаркта и снижает выраженность реперфузионных аритмий, однако неэффективна в отношении ишемических аритмий.
7. Инфаркт-лимитирующая эффективность дистантной ишемической адаптации уступает локальной ишемической
адаптации и зависит от длительности дистантной ишемии. 10-минутная окклюзия брюшной аорты оказывает максимальный защитный эффект (снижение размера инфаркта миокарда в 2 раза), в то время как 20-минутная окклюзия брюшной аорты не влияет на размер инфаркта.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Полученные данные о механизмах локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс в медицинских вузах при изучении местных расстройств кровообращения и патофизиологии сердечнососудистой системы.
Дистантная и локальная ишемическая адаптация уменьшают повреждение миокарда при продолжительной ишемии, поэтому целесообразно начать разработку методов ишемической адаптации сердца при проведении операций, сопровождающихся его ишемией.
СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. О методике моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы современной медицины» (под редакцией Е. В. Шляхто). - Санкт-Петербург. - 1999. - С. 193-194. (Соавт. -И. О. Дынга).
2. Влияние дистантной ишемии-реперфузии на объем и выраженность ишемического повреждения сердца // Материалы научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии». Санкт-Петербург. - 1999. - С. 35-37.
3. Влияние дистантной ишемии-реперфузии на состояние сосудов миокарда // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 1999. - Т. 6. - №2. - С. 68-70. (Соавт. - Т.Д. Власов, В.Г. Сиповский, Д.Э. Коржевский).
4. The influence of brain ischemia-reperfusion on leucocyte adhesion in microvessels of mesenterium // Mat. 10th European students
conference. Charite, Germany. - 1999. - P. 031. (Co-authors -M. E. Kolpakova, E. A. Poljakova).
5. Влияние дистантной ишемии-реперфузии на степень ишемического повреждения сердца // Материалы научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии». Санкт-Петербург. - 2000. - С. 38-40. (Соавт. -Д. И. Курапеев, Е. А. Полякова).
6. The influence of brain ischemia/reperfiision on endothelial properties in remote vessels in rats // Annual International Ain Shams medical students congress. Egypt. - 2000. - P. 114. (Co-authors -M. E. Kolpakova, D. I. Kurapeev, E. A. Poljakova).
7. Модель ишемического/реперфузионного повреждения миокарда у крыс // Материалы VII межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы грудной и сердечно-сосудистой хирургии». Санкт-Петербург. - 2000. - С. 9. (Соавт. - Д. И. Курапеев).
8. Функциональное состояние эндотелия при постишемической реперфузии // Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 110-летию Института экспериментальной медицины. Санкт-Петербург. - 2000. - С. 132. (Соавт. - Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов).
9. Does nitric oxide generation contribute to the mechanism of remote ischemic preconditioning? // Pathophysiology. - 2001. - Vol. 7. - № 4. - P. 271-274. (Co-authors - N. N. Petrishchev, T. D. Vlasov, V. G. Sipovsky, D. I. Kurapeev).
10. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения (обзор литературы) // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2001. - Т. 87. - № 5. - С. 688-705. (Соавт. - Н. Н. Петрищев, Е. В. Шляхто, Т. Д. Власов).
11. Комплексная оценка кардиопротективного действия феномена ишемической адаптации: влияние глубины ишемии на реализацию антиаритмического эффекта // Медицинский академический журнал. - 2001. - Т. 1. - № 2. - С. 14-21. (Соавт. -Н. Н. Петрищев, В. А. Цырлин, Т. Д. Власов, А. В. Сыренский, Д. JI. Сонин, С. М. Минасян).
-1912. Стимуляция ангиогенеза в ишемизированном миокарде крыс // Медицинский академический журнал. - 2001. -№1 (Приложение 1). - С.21-22, 104-105. (Соавт. - В. В. Давыденко, Т. Д. Власов, Е. Н. Дымань, М. Э. Колпакова, Л. В. Кухарева).
13. Дистантная ишемическая адаптация не зависит от образования оксида азота // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2001. - Т. 8. - №1 (Приложение 1). - С. 19-21. (Соавт. - Д. И. Курапеев, Т.Д. Власов, В.Г. Сиповский).
14. Кардиопротективный эффект феномена ишемической адаптации в эксперименте с оценкой размера инфаркта миокарда трифенилтетразолием хлоридом II Материалы научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии». Санкт-Петербург. - 2001. - С. 74-75. (Соавт. -Д. Л. Сонин).
15. Влияние глобальной ишемии изолированного сердца на течение персистирующих реперфузионных тахиаритмий // Там же. - С. 75-77. (Соавт. - Д. И. Курапеев, С. М. Минасян).
16. Ишемия-реперфузия органов как причина дистантной дисфункции эндотелия // Материалы международной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций». Санкт-Петербург. - 2001. - С. 67. (Соавт. - Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов).
17. Сравнительная оценка локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда у крыс // Кардиология. - 2001. -Т. 41. - №10. - С. 53-56. (Соавт. - Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов, В. Г. Сиповский, Д. И. Курапеев).
Оглавление диссертации Галагудза, Михаил Михайлович :: 2002 :: Санкт-Петербург
1 ВВЕДЕНИЕ
2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13 2 1 Современные представления о патогенезе комплексного повреждения миокарда, вызванного ишемией и реперфузией
2 1 1 Основные представления о патогенезе ишемического повреждения сердца
2 1 2 Патофизиологические механизмы острого летального реперфузионного повреждения миокарда
2 2 Феномен ишемической адаптации миокарда и его возможные молекулярные механизмы
2 2 1 Критерии оценки эффективности ишемической адаптации
2 2 2 Молекулярные механизмы ранней ишемической адаптации
2 2 3 Ранняя ишемическая адаптация и система оксида азота
2 2 4 Концепция фармакологической адаптации миокарда к ишемии Ишемическая адаптация и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
2 2 5 Дистантная ишемическая адаптация и ее возможные механизмы
3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3 1 Эксперименты на наркотизированных животных
3 1 1 Моделирование ишемии/реперфузии миокарда 48 3 1 2 Методика определения размера экспериментального инфаркта миокарда
3 2 Эксперименты на изолированном сердце
3 3 Компьютерная обработка данных и статистический анализ
4 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
4 1 Ишемия-реперфузия миокарда in vivo
4 1 1 Протокол экспериментов и характеристика групп животных
4 i 2 Гемодинамические данные 67 4 1 3 Частота возникновения и тяжесть ишемических и реперфузионных тахиаритмий 72 4 1 4 Инфаркт-лимитирующее действие ншемической адаптации 80 4 1 5 Влияние ншемической адаптации на уровень клеточной активности НАДН-диафоразы и лактатдегидрогеназы
4 2 Ишемия-реперфузия миокарда на изолированном сердце 92 4 2 1 Протокол экспериментов и характеристика групп животных 92 4 2 2 Характеристика динамики основных показателей работы сердца 94 4 2 3 Частота возникновения и тяжесть реперфузионных тахиаригмий
5 ОБСУЖДЕНИЕ ПО
6 ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Галагудза, Михаил Михайлович, автореферат
Несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и ее важнейшей клинической формы - инфаркта миокарда, проблема поиска кардиопротективных воздействий, позволяющих ограничить выраженность ишемического повреждения сердца, остается во многом нерешенной. Расширение использования в терапии острых коронарных синдромов таких медикаментозных средств, как тромболитическая терапия и коронарная ангиопластика, создает условия для достижения ранней и полной реперфузии ишемизированного миокарда (Topol, Serruys, 1998). Однако, учитывая современные данные о возможности летального реперфузионного повреждения миокарда (Ferrari, Hearse, 1997), указанный лечебный подход требует разработка дополнительных способов защиты миокарда, направленных на уменьшение реперфузионного повреждения.
Открытие в 1986 г. Murry и соавт. феномена ишемической адаптации (ИА) миокарда явилось отправной точкой для обоснования концепции эндогенной кардиоцитопротекции. Выраженный защитный эффект феномена ишемической адаптации, проявляющийся в замедлении наступления ишемического некроза кардиомиоцитов (Murry et al., 1990), ослаблении выраженности ишемических и реперфузионных нарушений ритма (Hagar et al., 1991), протективном действии в отношении эндотелия коронарных сосудов (Laude et al., 2001), стал объектом большого числа экспериментальных исследований. В настоящее время молекулярные механизмы ишемической адаптации достаточно хорошо детализировано! (Nakano et а!., 2000). Кроме того, охарактеризованы клинические ситуации, потенциально сопровождающиеся возникновением ишемической адаптации у человека (Сидоренко Г. И., Гурин А. В., 1997). Более поздние работы позволили заключить, что сердце может быть адаптировано к длительной ишемии не только путем создания предшествующих ей кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии миокарда, но и посредством ишемии/реперфузии дистантных органов (Dickson et al., 2000).
При изучении механизмов инициации и опосредования кардиопротективного эффекта ишемической адаптации особое внимание исследователей было уделено оценке возможной роли оксида азота (N0). В то же время литературные данные об участии оксида азота в механизме ишемической адаптации весьма противоречивы. Оксид азота, по-видимому, принимает участие в реализации лишь некоторых аспектов кардиопротективного действия ИА: в частности, доказана вовлеченность N0 в антиаритмический механизм ИА е1 а!., 1992 [ф в то время как участие N0 в инфаркт-лимитирующем эффекте ишемической адаптации не подтверждается (\yeselcouch е1 а1., 1995).
Другая сторона имеющихся разногласий касается того, способен ли эндогенно образующийся N0 столь же эффективно запускать защитный эффект ИА, как и экзогенные источники оксида азота?
Отсутствуют данные об участии системы оксида азота в реализации кардиопротективного эффекта дистантной ишемической адаптации. Особый интерес представляет исследование фармакологических воздействий, обладающих способностью снижать порог проявления ишемической адаптации. К настоящему времени данный эффект обнаружен для ряда соединений, таких как акадезин (ТвисЫёа е1 а1. 1993), дипиридамол (Мшга е1 а1., 1992) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (МНи е! а1., 1996).
Феномен ишемической адаптации обладает мощным эндогенным кардиопротективным потенциалом, пути использования которого в клинике остаются по сей день неясными. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов ишемической адаптации способствует решению важных в практическом смысле вопросов, связанных с возможными методами ограничения степени ишемического повреждения сердца.
Цель исследования:
Исследовать инфаркт-лимитирующую и антиаритмическую эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда и изучить их отдельные механизмы.
Задачи исследования:
1. Сравнить эффективность защитного действия локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда.
2. Определить порог возникновения инфаркт-лимитирующего и антиаритмического действия локальной ишемической адаптации.
3. Получить данные о влиянии угнетения синтеза оксида азота и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на объем и выраженность комплексного ишемически/реперфузионного повреждения миокарда.
4. Исследовать значение оксида азота как триггера локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда.
5. Оценить реализацию кардиопротективного действия локальной ишемической адаптации миокарда при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.
6. Изучить зависимость выраженности антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации от степени снижения кровотока в ходе ишемии, а также выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемической адаптации от продолжительности ишемии дистантного органа.
Научная новизна:
Впервые на модели регионарной ишемии/реперфузии миокарда in vivo и на изолированном сердце проведена комплексная оценка инфаркт-лимитирующего и антиаритмического эффектов локальной ишемической адаптации миокарда. Установлено, что порог проявления антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации ниже, чем порог реализации инфаркт-лимитирующего действия. Выявлена зависимость между объемом ишемического повреждения миокарда и проявлением антиаритмического эффекта локальной ишемической адаптации в отношении реперфузионных желудочковых тахиаритмий (ЖТА). Показано, что при значительном снижении кровотока в ходе ишемии антиаритмический механизм оказывается неэффективным. Впервые <^тисан протективный эффект глобальной ишемии в отношении персистирующих реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
Получены дополнительные доказательства существования инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемической адаптации. Установлено, что дистантная ишемическая адаптация не обладает антиаритмическим эффектом в отношении ишемических ЖТА, но эффективно предотвращает реперфузионные тахиаритмии.
Впервые выявлена зависимость между длительностью дистантной ишемчи и степенью выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта; показано, что кардиопротективный эффект реализуется лишь при малой длительности дистантного ишемического стимула и утрачивается при более пролонгированной дистантной ишемии
Расширены представления о механизмах локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда, в ¡астности, о роли системы оксида азота Продемонстрировано, что в условиях искусственного торможения синтеза оксида азота не устраняются ни инфаркт-лимит!дующий, ни антиаритмический эффекты локальной ишемической адаптации Доказано, что торможение синтеза оксида азота не сказывается на реализации инфаркт-лимитирующего действия дистантной ишемической адаптации
Изучены механизмы реализации защитного эффекта локальной ишемической адаптации в условиях ингибирования ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Показано, что ингибиторы АПФ способствуют снижению порога проявления инфаркт-лимитирующего эффекта ишемической адаптации.
Практическая ценность результатов:
Проведенные исследования позволяют расширить представление о возможных перспективах практического применения такого механизма эндогенной кардиоцитопротекции, как феномен ишемической адаптации миокарда. Полученные результаты дают теоретическое обоснование применению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для снижения порога ишемической адаптации в клинической практике. Данные о значительной кардиопротективной эффективности дистантой ишемической адаптации миокарда служат основанием для изучения и возможного использования данного феномена в клинических условиях, в частности, в кардиохирургии.
Публикации и внедрения в практику:
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 8 статей в отечественных и зарубежных журналах. Материалы диссертации докладывались на 5-й межгородской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии", Санкт-Петербург, 2001; на научно-праш ической конференции "Новые технологии в кардиологии", посвященной 70-летию акад. РАМН В. А. Алмазова, Санкт-Петербург, 2001; на международной научно-практической конференции "Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций", Санкт-Петербург, 2001; на заседании Санкт-Петербургского научного общества патофизиологов 27.11.2001; на расширенном заседании проблемной комиссии "Заболевания сердечно-сосудистой системы" СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.
По теме диссертации внесено 2 рацпредложения (№1314, №1322), получено 1 свидетельство на полезную модель (№18481) и 1 свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ (№2001611204).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Феномен локальной ишемической адаптации миокарда обладает выраженным кардиопротективным потенциалом, проявляющимся как ограничением выраженности ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, так и снижением частоты возникновения и тяжести ишемических и реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
2. Инфаркт-лимитирующее действие дистантной ишемической адаптации уступает по эффективности локальной ишемической адаптации и зависит от продолжительности дистантной ишемии; дистантная ишемическая адаптация обладает антиаритмическим эффектом только в отношении реперфузионных нарушений ритма.
3. Блокада синтеза оксида азота не влияет на инфаркт-лимитирующую и антиаритмическую эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации.
Выражаю благодарность за помощь в проведении данной работы директору Института сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, доктору медицинских наук, профессору Е. В. Шляхто, заведующему лабораторией биофизики кровообращения Института сердечно-сосудистых заболеваний, доктору медицинских наук, профессору В. А. Цырлину, ведущему научному сотруднику лаборатории биофизики кровообращения Института сердечно-сосудистых заболеваний, доктору медицинских наук А. В. Сыренскому.
Особую признательность выражаю доценту кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, кандидату медицинских наук Е М. Нифонтову, без помощи которого проведение ряда экспериментов было бы невозможно.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
2.1. Современные взгляды на патогенез комплексного повреждения миокарда, вызванного ишемией и реперфузией.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой широко распространенное заболевание и является основной причиной летальности в большинстве промышленно развитых стран мира (Лисицын Ю. П., 1982; Wigle, 1995). Высокий процент инвалидизации при ИБС, а также трудности в лечении и реабилитации больных острым инфарктом миокарда приводят к огромным экономическим убыткам (Pierce, Czubryt, 1995). Последнее десятилетие в клинической и, особенно, в экспериментальной кардиологии было ознаменовано активным поиском физиологических и фармакологических воздействий, способных снизить выраженность ишемического повреждения миокарда как за счет прямого ограничения размера зоны инфаркта, так и за счет ослабления таких последствий ишемии, как аритмии, сердечная недостаточность, ремоделирование миокарда и персистирующая постишемическая дисфункция миокарда (станнирование).
Необходимо отметить, что оценка тяжести ишемического повреждения миокарда большинством исследователей в настоящее время осуществляется в комплексе с реперфузионным повреждением (Ferrari et al., 1993; Piper et al., 1998), так как показано, что постишемическая реперфузия несет не только безусловно положительное биологическое значение, но и обладает собственным выраженным повреждающим действием (Биленко М. В., 1989 [1]; Opie, 1989; Hearse, Bolli, 1992). Кроме того, в клинической практике стали активно применять высокоэффективные тромболитические препараты, позволяющие добиться ранней реперфузии ишемизированного миокарда; это делает проблему реперфузионного повреждения еще более актуальной (Kloner, 1993).
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка кардиопротективной эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда"
ВЫВОДЫ
1. Локальная ишемическая адаптация миокарда обладает кардиопротективной эффективностью, проявляющейся как ограничением размера инфаркта миокарда (в 6 раз), так и снижением выраженности ишемических и реперфузионных аритмий.
2. Инфаркт-лимитирующий эффект локальной ишемической адаптации имеет более высокий порог возникновения и реализуется после нескольких кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии, тогда как антиаритмический эффект проявляется после однократной кратковременной ишемии/реперфузии.
3. Антиаритмическое действие локальной ишемической адаптации в отношении реперфузионных тахиаритмий реализуется только при снижении в ходе ишемии коронарного кровотока менее, чем на 50%.
4. Инфаркт-лимитирующее действие однократной 5-минутной коронароокклюзии потенцируется ингибированием ангиотензин-превращающего фермента.
5. Кардиопротективное действие локальной и дистантной ишемической адаптации не устраняется введением блокаторов образования оксида азота.
6. Дистантная ишемическая адаптация эффективно ограничивает размер инфаркта и снижает выраженность реперфузионных аритмий, однако неэффективна в отношении ишемических аритмий.
7. Инфаркт-лимитирующая эффективность дистантной ишемической адаптации уступает локальной ишемической адаптации и зависит от длительности дистантной ишемии. 10-минутная окклюзия брюшной аорты оказывает максимальный защитный эффект (снижение размера инфаркта миокарда в 2 раза), в то время как 20-минутная окклюзия брюшной аорты не влияет на размер инфаркта.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Полученные данные о механизмах локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс в медицинских вузах при изучении местных расстройств кровообращения и патофизиологии сердечно-сосудистой системы
Дистантная и локальная ишемическая адаптация уменьшают повреждение миокарда при продолжительной ишемии, поэтому целесообразно начать разработку методов ишемической адаптации сердца при проведении операций, сопровождающихся его ишемией
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Галагудза, Михаил Михайлович
1. Бельченко Д. И., Сопка Н. В., Калинкин М. Н., Ханина Н. Я., Челноков В. С. Метаболические изменения субклеточных фракций миокарда в патогенезе ишемической болезни сердца. // Патол. физиол. и эксп. тер. 1990. - №2. - С. 16-20.
2. Берстон М. Гистохимия ферментов. 1965., М., Мир. 464 с.
3. Биленко М. В. Ишемическое и реперфузионное повреждения органов. // Москва. Медицина. - 1989. • 368 с.
4. Биленко М. В., Булгаков В. Г., Моргунов А. А. Отрицательный инотропный и вазоконстрикторный эффекты окисленных фосфолипидов. // Кардиология. -1989.-Т. 29.-№6.-С. 8-94.
5. Бродский В.Я. Итоги и перспективы количественных цитохимических исследований. Введение в количественную гистохимию. 1969. - М, Мир. - С. 5—20.
6. Бурашников А. Ю., Медвинский А. Б. Роль Са2+, входящего в клетку во время реперфузии, в механизме инициации и поддержания реперфузионных аритмий. // Биофизика. 1994. - Т. 39. - №6. - С. 1058-1062.
7. Виноградов А. В., Сычева И. М. Проблема некрозов миокарда в клинике ишемической болезни сердца. // Кардиология. 1993. - Т. 33. - №4. - С. 59-65.
8. Гаркави А. В. Синдром длительного сдавления мягких тканей конечностей. // Мед. помощь. 2000. - №2. - С. 23-28.
9. Ю.Гасилин В. С., Сидоренко В. А. Стенокардия. // Москва. Медицина. - 1981. -240 с.
10. И.Гацура В. В. Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его фармакологическая коррекция. // Успехи физиол. наук. 1981. - Т. 12. • №1. -С. 98-118.
11. Гурии А. В., Молош А. И., Сидоренко Г. И. Прерывистая ишемия уникальный адаптивный феномен. Перспектива новых путей фармакологического воздействия. // Кардиология. - 1997. - №6. - С. 45-52.
12. Елисеев О. М., Киселева Н. В., Новикова Л. С. Методы определения размеров инфаркта миокарда и способы их ограничения. // Москва. Медицина. - 1979. -87 с.
13. Журавлева Т. Б., Прочуханов Р. А. Введение в количественную гистохимию ферментов. // М., Медицина. 1978. - 246 с.
14. Каган-Пономарев М. Я., Самко А. Н., Ходеев Г. В. Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии. // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 6064.
15. П.Коган А. X. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1975. - Т. 15.-С. 79-82.
16. Кузнецов В. А., Тодосийчук В. В. Оценка феномена адаптации к ишемии методом суточного мониторирования ЭКГ. // Кардиология. 1998. - №9. - С. 46.
17. Кулешова Е. В., Казенное П. А. Аутоиндуцированная толерантность миокарда к ишемии. //Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. --Т. 83. -№11-12. - С. 105-114.
18. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.
19. Лаптев Б. И., Халиулин И. Г., Ущеко Д. В. Предупреждение реперфузионных повреждений сердца крыс с помощью предварительных кратковременных эпизодов ишемии различной длительности. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. - Т. 83. - №9. - С. 69-73.
20. Лисицын Ю. П. Здоровье населения и современные теории медицины. // Москва. Медицина. - 1982.- 189 с.
21. Литвицкий П. Ф. Общие механизмы повреждения и адаптации сердца при его ишемии и реперфузии (компоненты к построению общей теории патологии сердца).//Бюл. эксп. биол. и мед. 1994.-Т. 117.-№1.-С. 11-22.
22. Литвицкий П. Ф., Е. А. Демуров. Реперфузия, реоксигенация, гипероксия миокарда. // Москва. ВИНИТИ. - 1993. - 147 с.
23. Литвицкий П. Ф., Коган А. X., Кудрин А. Н., Лукьянова Л. О. О механизмах активации перекисного свободнорадикального окисления липидов при регионарной ишемии и последующей реперфузии сердца. // Бюл. эксп. биол. и мед. 1981. - Т. 92. - №9. - С. 283-285.
24. Лишманов Ю. Б., Маслов Л. Н., Там С. В., Богомаз С. А. Опиоидная система и устойчивость сердца к повреждениям при ишемии-реперфузии. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. - Т. 86. -№2. - С. 164-173.
25. Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. // Москва. Медицина. - 1984. - 272 с.
26. Ольбинская Л. И., Литвицкий П. Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. Патофизиология, диагностика, фармакотерапия. // Москва. -Медицина. 1986.-271 с.
27. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы). // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2000.-Т. 86. -№2. С. 148-163.
28. Руднев Д. В., Пичугин В. В., Конорев Е. А., Конорев J1. А., Полумисков В. Ю„ Голиков А. П. Диагностика и профилактика реперфузионного повреждения миокарда в условиях экспериментального инфаркта миокарда. // Кардиология. -1988. Т. 28. - №12. - С. 94-97.
29. Руксин В. В. Неотложная кардиология. // Санкт-Петербург. Невский Диалект. - 1999.-471 с.
30. Сидоренко Г. И., Гурин А. В. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца. // Кардиология. -1997.-№10.-С.4-16.
31. Сопка Н. В. О нарушении депонирования Са2+ в митохондриях и саркоплазматическом ретикулуме миокарда при внезапной смерти от ишемической болезни сердца. // Кардиология. 1985. - Т. 25. • №11. - С. 89-92.
32. Сыркин А. Л. Инфаркт миокарда. // Москва. Медицина. - 1991. - 304 с.
33. Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н., Капелько В.И., Рууге Э.К. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирования). влияние длительности ишемии.//Кардиология. 1998.- Т.38.-№5.-С.4—8.
34. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы (пер. с нем.). // Москва. Медицина. - 1975. - 503 с.
35. Черпаченко Н.М., Вихерт A.M. Нарушения метаболизма миокарда при внезапной коронарной смерти на фоне коронарного атеросклероза по даннымколичественного гистоэнзимологического исследования // Кардиология. 1990. -№6.-С. 76-81.
36. Ambrosio G., Tritto I., Chiariello M. The role of oxygen free radicals in preconditioning. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 1035-1039.
37. Armstrong S. C., Ganote С. E. Effects of the protein phosphatase inhibitors okadaic acid and calyculin A on matabolicaily inhibited and ischemic isolated myocytes. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. - Vol. 24. - P. 869-884.
38. Auchampach J. Grover G., Gross G. Blockade of ischemic preconditioning in dogs by the novel ATP-dependent potassium channel antagonist sodium 5-hydroxydecanoate. // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26. - P. 1054-1062.
39. Barry W. H., Bridge J. H. Intracellular calcium homeostasis in cardiac myocytes. // Circ. Res. 1993. - Vol. 87. - P. 1806-1815.
40. Bilinska M., Maczewski M., Beresewicz A. Donors of nitric oxide mimic effects of ischaemic preconditioning on reperfusion induced arrhythmias in isolated rat heart // Mol. Cell. Biochem. 1996. - Vol. 160-161. - P. 265 - 271.
41. Black S. C., Driscoll E. M., Lucchensi B. R. Effect of ramiprilat or captopril on myocardial infarct size: assessment in canine models of ischemia alone and ischemia with reperfusion. // Pharmacology. 1998. - Vol. 57. - P. 35-46.
42. Bolli R., Dawn B., Tang X.L., Qiu Y., Ping P., Xuan Y.T., Jones W.K., Takano H., Guo Y., Zhang J. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning. // Basic Res. Cardiol. 1998. - Vol. 93. - №5. - P. 325—338.
43. BraunwaId E., Kloner R. A. The stunned myocardium: prolonged, postishemic ventricular dysfunction. // Circulation. 1982. - Vol. 66. - №6. - P. 1146-1149.
44. Brooks G., Hearse D.J. Role of protein kinase C in ischemic preconditioning: player or spectator? // Circ. Res. 1996. - Vol. 79. - №3. - P. 627-630.
45. Bugge E., Ytrehus K. Inhibition of sodium-hydrogen exchange reduces infarct size in the isolated heart a protective additive to ischemic preconditioning. // Cardiovasc. Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 269-274.
46. Buja M. L. Modulation of the myocardial response to ischemia. // Lab. Invest. 1998. -Vol. 78. - № 11.-P. 1345-1368.
47. Buja M. L., Hagler H. K., Willerson J. T. Altered calcium homeostasis in the pathogenesis of myocardial ischemic and hypoxic injury. 11 Cell. Calcium. 1988. -Vol. 9.-P. 205-217.
48. Calabrese E.J., Baldwin L.A. Hormesis as a biological hypothesis // Environ. Health. Perspect.- 1998,-Vol. 106,- Suppl. 1.-P. 357-362.
49. Carmeleit E. Myocardial ischemia: reversible and irreversible changes. // Circulation. 1984.-Vol. 70.-P. 149-151.
50. Cave A. C., Collis C. S., Downey J. M., Hearse D. J. Improved functional recovery by ischemic preconditioning is not mediated by adenosine in the globally ischemic isolated rat heart. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 663-668.
51. Chien G.L., Mohtadi K., Wolff R.A., Van Winkle D.M. Naloxone blockade of myocardial ischemic preconditioning does not require central nervous system participation. // Basic Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94. - №2. - P. 136-143.
52. Cohen M. V., Liu G. S., Downey J. M. Preconditioning causes improved wall motion as well as smaller infarcts after transient coronary occlusion in rabbits. // Circulation. -1991,- Vol. 84.-№1.-P. 341-349.
53. Curtis M. J. Characterization, utilization and clinical relevance of isolated perfused heart models of ischemia-induced ventricular fibrillation. // Cardiovasc. Res. 1998. -Vol.39.-P. 194-215.
54. Dickson E.W., Lorbar M., Porcaro W.A., Fenton R.A., Reinhardt C.P., Gysembergh A., Przyklenk K. Rabbit heart can be "preconditioned" via transfer of coronary effluent. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - №6. - Pt. 2. - P. H2451-H2457.
55. Dickson E.W., Porcaro W.A., Fenton R.A., Heard S.O., Reindhardt C.P., Renzi F.P., Przyklenk K. "Preconditioning at a distance" in the isolated rabbit heart. // Acad. Emerg. Med. 2000. - Vol. 7. - №4. - P. 311-317.
56. Dickson E.W., Reinhardt C.P., Renzi F.P., Becker R.C., Porcaro W.A., Heard S.O. Ischemic preconditioning may be transferable via whole blood transfusion: preliminary evidence. // J. Thromb. Thrombolysis. 1999. - Vol. 8. - №2. - P. 123129.
57. Downey J. M., Liu J. S., Thornton J. D. Adenosine and the anti-infarct effects of preconditioning. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 3-8.i
58. Ertl G., Kloner R. A., Alexander R. W., Braunwald E. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. II Circulation. 1982. -Vol. 65. - J61. - P. 40-48.
59. Ferrari R., Ceconi C„ Curello S., Alfieri O., Visioli O. Myocardial damage during ischemia and reperfusion. // Eur. Heart J. 1993. - Vol. 14 (Sup. G). - P. 25-30.
60. Ferrari R„ Hearse D. J. Reperfusion injury: does it exist and does it have clinical relevance? // J. Thromb. Thrombol. 1997. - Vol. 4. - P. 25-34.
61. Fishbein M.C., Meerbaum S., Rit J. Early phase acute myocardial infarction size quantification: validation of the tripheniltetrazolium chloride tissue enzyme staining technique. // Am. Heart J. 1981. - Vol. 101. -P. 593-600.
62. Fryer R.M., Schultz J.E., Hsu A.K., Gross G.J. Importance of PKC and tyrosine kinase in single or multiple cycles of preconditioning in rat hearts. // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 276. - №4. - Pt. 2. - P. H1229-H1235.
63. Gallagher K. P., Buda A. J., Pace D. Failure of superoxide dismutase and catalase to alter size of infarction in conscious dogs after 3 hours of occlusion followed by reperfusion.//Circulation.- 1986,-Vol. 73.-P. 1065-1076.
64. Ganote C. E. Contraction band necrosis and irreversible myocardial injury. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1983. - Vol. 15. - P. 67-73.
65. Gao W. D., Liu Y., Mellgren R., Marban E. Intrisic myofilament alterations underlying the decreased contractility of stunned myocardium. A consequence of Ca2+-dependent proteolysis? // Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P. 455-465.
66. Garcia-Dorado D., Oliveras J. Myocardial edema: a preventable cause of reperfusion injury. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 1555-1563.
67. Gho B.C., Schoemaker R.G., Van den Doel M.A., Duncker D.J., Verdouw P.D. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue. // Circulation. 1996. -Vol.94,-№9.-P. 2193—2200.
68. Goto M., Liu Y., Yang X. M., Ardell J. L„ Cohen M. V., Downey J. M. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts. // Circ. Res. -1995.-Vol. 77.-P. 611-621.
69. Grech E. D., Ramsdale D. R. Termination of reperfusion arrhythmia by coronary artery occlusion. // Br. Heart J. 1994. - Vol. 72. - №1. - P. 94-95.
70. Grinstein S., Woodside M., Sardet C., Pouyssegur J., Rotin D. Activation of the Na+/H+ antiporter during cell volume regulation. Evidence for a phosphorilation-independent mechanism. II J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 23823-23828.
71. Gross G., Auchampach J. Blockade of the ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning.//Circ. Res. 1992.-Vol. 70. - P. 223-233.
72. Gunaydin B., Cakici I., Soncul H., Kalaycioglu S., Cevik C., Sancak B., Kanzik I., Karadenizli Y. Does remote organ ischaemia trigger cardiac preconditioning during coronary artery surgery? // Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 41,- №4. - P. 493-496.
73. Hagar J.M., Hale S.L., Kloner R.A. Effect of preconditioning ischemia on reperfusion arrhythmias after coronary artery occlusion and reperfusion in the rat. // Circ. Res. -1991.-Vol. 68.-P. 61-68.
74. Hale S. L., Kloner R. A. Location as a determinant of myocardial infarction in rabbits. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 505-510.
75. Halpern M. The dual blood supply of the rat heart. II Am. J. Anat. 1957. - Vol. 101. -№1.-P. 1-15.
76. Hearse D. J. Myocardial protection during ischemia and reperfusion. // Mol. Cell. Biochem. 1998. - Vol. 186.-P. 177-184.
77. Hearse D. J., Humphrey S. M., Bullock G. R. The oxygen paradox and the calcium paradox: two facets of the same problem? II I. Mol. Cell. Cardiol. 1978. - Vol. 10. -P. 641-678.
78. Heimburger R. F. Injection into pericardial sac and ligation of coronary artery of the rat. II Arch. Surg. 1946. - Vol. 52. - P. 677-689.
79. Hillis L. D., Braunwald E. Myocardial ischemia. Pt. 2. // N. Engl. J. Med. 1977. -Vol. 296.-P. 1034-1041.
80. Himory N., Matsuura A. A simple technique for occlusion and reperfusion of coronary artery in conscious rats. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. H1719-H1725.
81. Horimoto H., Gaudette G. R., Saltman A. E., Krukenkamp I. B. The role of nitric oxide, Katp channels, and cGMP in the preconditioning response of the rabbit. // J. Surg. Res. 2000. - Vol. 92. - P. 56-63.
82. Huang C. H., Kim S. J., Ghalen B., Kudel R. K„ Shen Y. T„ Bishop S. P., Vatner S. F. An adenosine agonist and preconditioning shift the distribution of myocardial blood flow in conscious pigs. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - №45. - P. H368-H375.
83. Inserte J., Garcia-Dorado D., Ruiz-Meana M., Solares J., Soler-Soler J. The Na+/H+ exchange occuring during hypoxia in the genesis of reoxigenation-induced myocardial oedema. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 1167-1175.
84. Janier M. F., Vanoverschelde J., Bergmann S. R. Ischemic preconditioning stimulates anaerobic glycolysis in the isolated rabbit heart. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. -P. H1353-H1360.
85. Johns T. N., Olson B. J. Experimental myocardial infarction. A method of coronary occlusion in small animals. // Ann. Surg. 1954. - Vol. 140. - №5. - P. 675-681.
86. Jolly S. R., Kane W. J., Bailie M. B., Abrams G. D., Lucchesi B R. Canine myocardial reperfusion injury: its reduction by the combined administration of superoxide dismutase and catalase. // Circ. Res. 1984. - Vol. 54. - P. 277-285.
87. Klein H. H., Pich S„ Bohle R. M„ Wollenweber J., Nebendahl K. Myocardial protection by Na+/H+ exchange inhibition in ischemic reperfused porcine hearts. II Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 912-917.
88. Kloner R. A. Does reperfusion injury exist in humans? // J. Am. Coll. Cardiol. -1993.-Vol. 21.-P. 537-545.
89. Kloner R. A., Bolli R., Marban E., Reinlib L., Braunwald E. Medical and cellular implications of stunning, hibernation and preconditioning: an NHLBI workshop special report.,//Circulation- 1998.-Vol. 97.-№ 18.-P. 1848-1867.
90. Kloner R. A., Reimer K. A., Willerson J. T., Jennings R. B. Reduction of experimental myocardial infarct size with hyperosmotic mannitol. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976. - Vol. 151. - P. 677-683.
91. Koretsune Y., Corretti M.C., Kusuoka H., Marban E. Mechanism of early ischemic contractile failure. Inexcitability, metabolite accumulation, or vascular collapse? // Circ. Res. 1991. - Vol. 68. - №1. - P. 255-262.
92. Koretsune Y., Marban E. Mechanism of ischemic contracture in ferret hearts: relative roles of Ca2t. elevation and ATP depletion. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258.-P. H9-H16.
93. Ladilov Y. V., Siegemund B., Piper H. M. Simulated ischemia increases the susceptibility of rat cardiomyocytes to hypercontracture. // Circ. Res. 1997. - Vol. 80.-P. 69-75.
94. Lagadic-Gossmann D., Vaughan-Jones R. D. Coupling of dual aoid extrusion in the guinea-pig isolated ventricular myocytes to al and ß-adrenoreceptor. // J. Physiol. (Lond.). 1993. - Vol. 464. - P. 49-73.
95. Langendorff O. Untersuchungen am uberlebenden Saugetierherzen. // Pflugers. Arch. 1895. - Vol. 61. - P. 291-332.
96. Laude K., Richard V„ Henry J.-P., Lallemand F., Thuillez C. Evidence against a role of inducible nitric oxide synthase in the endothelial protective effects of delayed preconditioning.//Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 130.-P. 1547-1552.
97. Laude K., Thuillez C., Richard V. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion: a new therapeutic target? // Braz. J. Med. Biol. Res. 2001. - Vol. 34.-P. 1-7.
98. Leiris J., Harding D. P., Pestre S. The isolated rat heart: a mode! for studying myocardial hypoxia or ischemia. // Basic Res. Cardiol. 1984. - Vol. 79. - №3. - P. 315-323.
99. Li Y., Kloner R.A. Cardioprotective effects of ischaemic preconditioning are not mediated by prostanoids. // Cardiovasc. Res. 1992. - Vol. 26. - № 3. - P. 226-231.
100. Li Y., Ktoner R. A. The cardioprotective effects of ischemic "preconditioning" are not mediated by adenosine receptors in rat hearts. // Circulation. 1993. - Vol. 87. -P. 1642-1648.
101. Liu G. S., Thornton J., Van Winkle D. M., Stanley A.W., Olsson R.A., Downey J.M. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A,-adenosine receptors in rabbit heart. // Circulation. 1991. - Vol. 84. - №1. - P. 350356.
102. Liu Y., Downey J. M. Ischemic preconditioning protects against infarction in rat heart. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. Hl 107-H1112.
103. Liu Y., Sato T., O'Rourke B., Marban E. Mitochondrail ATP-dependent potassium channes: novel effectors of cardioprotection ? II Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 2463-2469.
104. Lochner A., Marais E„ Genade S., Moolman J. A. Nitric oxide: a trigger for classic preconditioning? // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. H2752-H2765.
105. Lu H. R., Remeysen P., De Clerk F. Does the antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in rats involve the L-arginine nitric oxide pathway? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25. - P. 524-530.
106. Manning A. S., Hearse D. J. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1984. - Vol. 16. - P. 497-518.
107. Martin H. B., Walter C. L. Preconditioning: an endogenous defense against the insult of myocardial ischemia. // Anest. Analg. 1996. - Vol. 83. - №3. - P. 639-645.
108. Maulik N., Yoshida T., Zu Y.L., Sato M., Banerjee A., Das D.K. Ischemic preconditioning triggers tyrosine kinase signaling: a potential role for MAPKAP kinase 2. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - №5. - Pt. 2. - P. H1857-H1864.
109. McClanahan T.B., Nao B.S., Wolke L.J., Martin B.J., Metz T.E., Gallagher K.P. Brief renal artery occlusion and reperfusion reduces myocardial infarct size in rabbits abstract. // FASEB J. 1993. - Vol. 7. - P. A! 18.
110. Miyawaki H., Ashraf M. Ca2+ as a mediator of ischemic preconditioning. // Circ. Res. 1997. - Vol. 80. - P. 790-799.
111. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. - Vol. 74. - P. 1124-1136.
112. Murry C. E., Richard V. J., Reimer K. A., Jennings R.B. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode. // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - №4. - P. 913-931.
113. Nakano A., Baines C.P., Kim S.O., Pelech S.L., Downey J.M., Cohen M.V., Critz S.D. Ischemic preconditioning activates MAPKAPK2 in the isolated rabbit heart: evidence for involvement of p38 MAPK. // Circ. Res. 2000. - Vol. 86. - №2. - P. 144-151.
114. Nakano A., Cohen M.V., Downey J.M. Ischemic preconditioning: from basic mechanisms to clinical applications. // Pharmacol. Therap. 2000. - Vol. 86. - P. 263-275.
115. Ottani F., Galvani M., Ferrini D., Nicolini F.A. Clinical relevance of prodromal angina before acute myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. 1999. - Vol. 68 (Suppl. 1).-P. S103-S108.
116. Opie L. H. Reperfusion injury and its pharmacologic modification. // Circulation. 1989. - Vol 80. - №4. - P. 1049-1061.
117. Osada M., Takeda S., Sato T., Komori S., Tamura K. The protective effect of preconditioning on reperfusion-induced arrhythmia is lost by treatment with superoxide dismutase. // Jpn.Circ. J. 1994. - V. 58. - №4. - P. 259-263.
118. Oxman T., Arad M., Klein R., Avazov N., Rabinowitz B. Limb ischemia preconditions the heart against reperfusion tachyarrhythmia. // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 273,-№4,- Pt. 2. - P. 1707—1712.
119. Pan H. L., Chen S.R., Scicli G.M., Carretero O.A. Cardiac interstitial bradykinin release during ischemia is enhanced by ischemic preconditioning. // Am. J. Physiol. -2000,- Vol. 279. -№1. HU6-H121.
120. Park J. L., Lucchesi B. R. Mechanisms of myocardial reperfusion injury. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 1905-1912.
121. Patel V. C., Woolfson R. G., Singh K. J., Neild G. H., Yellon D. M. Ischemic preconditioning is not prevented by inhibition of endothelium-derived nitric oxide (Abstract). // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. S152.
122. Pell T. J., Baxter G.F., Yellon D.M., Drew G. M. Renal ischemia preconditions myocardium: role of adenosine receptors and ATP-sensitive potassium channels. II Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - №5. - Pt. 2. - P. H1542—H1547.
123. Pierce G. N, Czubryt M. P. The contribution of ionic imbalance to ischemia/reperfusion injury. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27. - P. 53-63.
124. Piper H. M., Baiser C., Ladilov Y. V. The role of Na+/H+ exchange in ischemia-reperfusion.//Basic Res. Cardiol. 1996.-Vol. 91.-P. 191-202.
125. Piper H. M., Garcia-Dorado D., Ovize M. A fresh look at reperfusion injury. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 38. - P. 291-300.
126. Post H., Schulz R., Behrends M., Gres P., Umschlag C., Heusch G. No involvement of endogenous nitric oxide in classical ischemic preconditioning in swine. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 725-733.
127. Przyklenk K., Bauer B., Ovize M., Kloner R. A., Whittaker P. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 893-899.
128. Rakhit R.D., Edwards R.J., Marber M.S. Nitric oxide, nitrates and ischemic preconditioning // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - №3. - P. 621-627.
129. Reimer K. A., Jennings R. B. The "wavefront phenomenon" of myocardial ischemic death: transmural progression of necrosis within the framework of ischemic bed size (myocardium at risk) and collateral flow. // Lab. Invest. 1979. - Vol. 40. -P. 633-644.
130. Richard V.J., Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Therapy to reduce free radicals during early reperfusion does not limit the size of myocardial infarcts caused by 90 minutes of ischemia in dogs. // Circulation. 1988. - Vol. 78. - №2. - 473-480.
131. Ruiz-Meana M., García-Dorado D., Gonzalez M. A., Barra jes J. A. Soler-Soler J. Effect of osmotic stress on sarcolemmal integrity of isolated cardiomyocytes following transient metabolic inhibition. // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30. - P. 64-69.
132. Sato T., O'Rourke B., Marban E. Modulation of mitochondrial ATP-dependent K channels by protein kinase C. // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 110-114.
133. Schluter K. D., Schwartz P., Siegemund B., PiperH. M. Prevention of the oxygen paradox in hypoxic-reoxygenated hearts. // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. H416-H432.
134. Schoemaker R.G., van Heijningen C.L. Bradykinin mediates cardiac preconditioning at a distance. // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278. - №5. - P. H1571-H1576.
135. Schott R. J., Rohmann S., Braun E. R., Schaper W. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium. // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. - №4, - P. 1133-1144.
136. Selye H., Bajusz E., Grasso S., Mendell P. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat. II Angiology. 1960. - Vol. 11. - №5. - P. 398-407.
137. Shiki K., Hearse D. J. Preconditioning of ischemic myocardium: reperfusion-induced arrhythmias. // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 253. - №22. - P. H1470-H1476.
138. Siegemund B., Ladilov Y. V., Piper H. M. Recovery of anoxic-reoxigenated cardiomyocytes from severe Ca2+ overload. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. H1262-H1269.
139. Simkhovich B.Z., Przyklenk K., Kloner R.A. Role of protein kinase C as a cellular mediator of ischemic preconditioning: a critical review. // Cardiovasc. Res. 1998. -Vol. 40.-P. 9-22.
140. Stambaugh K., Jacobson K. A., Jiang J.-L., Liang B. T. A novel cardioprotective function of adenosine A| and A3 receptors during prolonged simulated ischemia. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. -P. H501-H505.
141. Stangl V., Felix S. B., Meyer R„ Berndt T., Kastner R„ Wernecke K., Baumann G. Cardiodepressive mediators are released from an isolated heart: role of coronary endothelial cells. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - №6. - P. 1390-1396.
142. Steenbergen C., Hill M. L., Jennings R. B. Cytoskeletal damage during myocardial iscetnia: changes in vinculin immunofluorescence staining during total in vitro ischemia in canine heart. // Circ. Res. 1987. - Vol. 60. - P. 478-486.
143. Tanaka M., Fujiwara H., Yamasaki K., Sasayama S. Superoxide dismutase and N-2-mercaptopropionyl glycine attenuate infarct size limitation effect of ischaemic preconditioning in the rabbit. // Cardiovasc. Res. 1994. - Vol. 28. - №7. - P. 980986.
144. Thornton J., Stiplin S., Liu G. S„ Swafford A., Stanley A. W„ Van Winkle D. M., Downey J. M. Inhibition of protein synthesis does not block myocardial protection afforded by preconditioning. //Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. H1822-1825.
145. Toombs C. F., Wiltse A. L., Shebuski R. J. Ischemic preconditioning fails to limit infarct size in reserpined myocardium. Implication of norepinephrine release in the preconditioning effect. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2351-2358.
146. Topol E. J., Serruys P. W. Frontiers in interventional cardiology. // Circulation. -1998. Vol. 98. - №17. - P. 1802-1820.
147. Tracy W. R., Madee W., Masamune H. Selective adenosine A3 receptor stimulation reduces iscemic myocardial injury in the rabbit heart. // Cardiovasc. Res. 1997.-Vol. 33.-P. 410-415.
148. Tsuchida A., Liu G.S., Mullane K., Downey J.M. Acadesine lowers temporal threshold for the myocardial infarct size limiting effect of preconditioning. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - №1. -P. 116-120.
149. Uraizee A., Reimer K. A., Murry C. E. Failure of superoxide dismutase to limit size of myocardial infarction after 40 minutes of ischemia and 4 days of reperfusion in dogs. // Circulation. 1987. - Vol. 75. - P. 1237-1248.
150. Vahlhaus C., Schulz R., Post H., Onallah R., Heush G. No prevention of ischemic preconditioning by protein kinase C inhibitor stautosporine in swine. // Circ. Res. -1996.-Vol. 79.-P. 407-414.
151. Vegh A., Papp J., Szekeres L., Parratt J. The local administration of methylene blue prevents the pronounced antiarrhithmic effect of ischemic preconditioning. // Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 107. - P. 910-911.
152. Vegh A., Szekeres L„ Parratt J.R. Protective effects of preconditioning of the ischaemic myocardium involve cyclo-oxygenase products.// Cardiovasc. Res. 1990. -Vol. 24. №12.-P. 1020-1023.
153. Vegh A., Szekeres L., Parratt J.R. Preconditioning of the ischemic myocardium: involvement of the L-arginine nitric oxide pathway. // Br. J. Pharmacol. 1992. -Vol. 107.-P. 648-652.
154. Vogt A., Barancik M., Weihrauch D., Arras M„ Podzuweit T„ Scharper W. Protein kinase C inhibitors reduce infarct size in pig hearts in vivo. II Circulation.1994. Vol. 90 (Suppl. 1). - P. 647.
155. Wall T. M., Sheehy R., Hartman J. C. Role of bradikynin in myocardial preconditioning. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 270. - P. 681-689.
156. Wang P., Zweier J. L. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postischemic heart // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - № 46. - P. 2922329230.
157. Weseicouch E.O., Baird A.J., Sleph P., Grover G.J. Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts. // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - №1. - Pt. 2. - P. H242—H249.
158. Wigle D. T. Canada's health status: a public health perspective. // Risk. Anal.1995. Vol. 15,-№6.-P. 693-698.
159. Williams M. W., Taft C. S„ Ramnauth S., Zhao Z. Q., Vinten-Johansen J. Endogenous nitric oxide (NO) protects against ischemia-reperfusion injury in the rabbit. // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 30. - P. 79-86.
160. Yao Z., Gross G. J. Role of nitric oxide, muscarinic receptors, and the ATP-sensitive K+-channel in mediating the effects of acetylcholine to mimic preconditioning in dogs. // Circ. Res. 1993. - Vol. 73. - P. 1193-1201.
161. Yellon D. M., Baxter G.F. A "second window of protection" or delayed preconditioning phenomenon: future horizonts for myocardial protection? // J. Mol. Cell.Cardiol.- 1995.- Vol.27.-P. 1023-1034.
162. Yellon D. M., Baxter G. F„ Garcia-Dorado D., Heusch G„ Sumeray M. S. Ischemic preconditioning: present position and future directions. // Cardiovasc. Res. -1998.-Vol. 37. -P. 21-33.
163. Yoshida K., Inui M., Saido T. C. Reperfusion of rat heart after brief ischemia induced proteolisis of calspectin (nonerythroid spectrin of fodrin) by calpain. // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 603-610.
164. Ytrehus K., Liu Y., Downey J. M Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266. - №35. - P. H1145-H1152.