ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПЕРЕГОРОДКОЙ

Гашенко, Виктория Олеговна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПЕРЕГОРОДКОЙ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гашенко, Виктория Олеговна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПЕРЕГОРОДКОЙ

На правах рукописи

0050^^4

<3^/¿и-мг

ГАШЕНКО ВИКТОРИЯ ОЛЕГОВНА

ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПЕРЕГОРОДКОЙ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/ <т 2т

Москва-2013

005049080

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в гинекологическом отделении.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Данилов Александр Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Коган Евгения Алтаровна

Официальные оппоненты:

Хашукоева Асият Зульчифовна - доктор медицинских наук, Российский научный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Андреева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, Эндокринологический научный центр, заведующая отделением эндокринной гинекологии

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акущерства и гинекологии

Защита диссертации состоится « 19 » февраля 2013 года, в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Автореферат разослан

2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Среди всех пороков развития матки внутриматочная перегородка (ВМП) встречается от 48% до 54% (Л.В, Адамян, В.И. Кулаков, А.З. Хашукоева, 1999; F. Raga et al., 1997; Р.К. Heinonen, 2006).

У больных с внутриматочной перегородкой наблюдается выраженное нарушение репродуктивной функции, проявляющееся невынашиванием беременности в 40 - 85%, преждевременными родами в 6 - 12%, первичным или вторичным бесплодием в 15 - 38% (Р.К. Heinonen, 2001; L. Fedele, 2006). Причиной невынашивания беременности у таких пациенток считают: анатомо-функциональную неполноценность стенки матки, сопутствующую ей истмико-цервикальную недостаточность, нарушение кровоснабжения эндометрия, а также гипофункцию яичников, которая характеризуется неполноценностью II фазы менструального цикла у 70-86% женщин с привычными потерями беременности (Л.В. Адамян, З.Н. Макиян, 2002; В.М. Сидельникова, 2007).

Одним из возможных факторов, приводящих к нарушению репродуктивной функции у больных с внутриматочной перегородкой, может быть недиагностируемая патология эндометрия (Р.К. Heinonen, 2006; К. Nouri et al., 2010).

В настоящее время описан ряд молекулярно-биологических факторов, играющих ключевую роль в процессе имплантации: цитокины, факторы роста, молекулы адгезии, клетки экстрацеллюлярного матрикса (Н. Achache, 2006; М. Berkkanogly, 2008). В последние годы большое значение уделяют состоянию специфических белков-рецепторов, чувствительных к стероидным гормонам. Одной из причин невынашивания является недостаточность рецепторного аппарата эндометрия. Так, по данным литературы известно о

низкой чувствительности эндометрия, покрывающего внутриматочную перегородку, к преовуляторным стимулам гормонов (Ь. БесЫе е! а1., 2006).

В настоящее время, остается актуальным вопрос: являются ли эти нарушения только следствием порока развития или порок развития сочетается с проявлениями других гинекологических заболеваний. Так, наличие в анамнезе самопроизвольных абортов, с последующим выскабливанием стенок полости матки у пациенток с внутриматочной перегородкой, способствует развитию воспалительных процессов как в матке (хронический эндометрит, внутриматочные синехии), так и в придатках матки (хронический сальпингоофорит, непроходимость маточных труб).

Несмотря на то, что на сегодняшний день разработаны методы диагностики и оперативного лечения данного контингента больных, результаты восстановления репродуктивной функции остаются недостаточно эффективными. По данным различных авторов репродуктивные исходы после хирургической коррекции внутриматочной перегородки следующие: беременность наступила у 42 - 50 % женщин в период от 6 месяцев до 3 лет, самопроизвольные выкидыши составили 19 - 25%, истмико-цервикальная недостаточность от 14 - 22,6 %, преэклампсия - 60%, плацентарная недостаточность - 58,9%, задержка роста плода- 47,3 %, роды в 18,4 - 24,5% осложнялись неправильными положениями плода, слабостью родовой деятельности, общее число патологических родов составило - 90%, потеря детей в родах 2 - 8%, перинатальная смертность отмечена в 3 - 23% случаев (Е.А. Кириллова, Н.М. Побединский, В.Н. Волошина, 2007; Р.Е. РаПоп, МЛ. Ыоуу, Ь.Я. Шскок, 2004).

Цель исследования Разработка комплекса мероприятий, ведущих к снижению репродуктивных потерь у больных с внутриматочной перегородкой после оперативного лечения (гистерорезектоскопической метропластики) на основе изучения патогенетических и морфологических особенностей внутриматочной перегородки.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и варианты сочетания гинекологических заболеваний, приводящих к нарушению репродуктивной функции, с внутриматочной перегородкой.

2. Изучить структуру и частоту послеоперационных осложнений у больных, подвергшихся гистерорезектоскопической метропластике (внутриматочные синехии, нерадикально проведенная хирургическая коррекция).

3. Оценить морфологические и иммуногистохимические показатели процессов репарации и рецептивности в эндометрии, покрывающем внутриматочную перегородку и боковую стенку матки у пациенток, страдающих нарушением репродуктивной функции.

4. Разработать алгоритм обследования, лечения и реабилитации пациенток с внутриматочной перегородкой, на основании выявленных морфологических и иммуногистохимических характеристик эндометрия, а также изучения отдаленных результатов восстановления репродуктивной функции с целью адекватной подготовки к беременности и родам.

Научная новизна

Впервые у пациенток с внутриматочной перегородкой, страдающих нарушением репродуктивной функции, проведено изучение особенностей рецептивности эндометрия, покрывающего перегородку и эндометрия боковой стенки матки с помощью иммуногистохимического метода исследования на основании оценки уровня экспрессии следующих маркеров: сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвР) и его рецептора (УЕОРЯ), эстрогеновых а рецепторов (ЕЯ), рецепторов прогестерона (РИ.), матриксных метаплопротеиназ (ММР2) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (Т1МР1). При морфологическом исследовании было

выявлено, что отличительной особенностью структуры внутриматочной перегородки является фиброзно-мышечная ткань с сосудистыми мальформациями (пороки развития), а в покрывающем ее эндометрии наблюдаются выраженные склеротические изменения и повышенный ангиогенез.

Практическая значимость работы Проведенный клинико-анамнестический анализ, а также полученные нами результаты морфологического и иммуногистохимического методов исследования позволили разработать эффективный алгоритм мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции у больных с внутриматочной перегородкой, включающий: раннюю диагностику внутриматочной перегородки (УЗИ, ГСГ, МРТ, гистероскопия, лапароскопия), своевременное оперативное лечение

(гистерорезектоскопическое рассечение внутриматочной перегородки), реабилитацию больных и дальнейшие лечебные мероприятия, в зависимости от сопутствующих гинекологических заболеваний. Данные рекомендации необходимы при планировании последующей беременности и помогут минимизировать число репродуктивных потерь у больных с внутриматочной перегородкой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с внутриматочной перегородкой в 56% случаев выявляется хронический эндометрит, в 31,8% наружный генитальный эндометриоз, в 31,8% миома матки, что необходимо учитывать при лечении и реабилитации пациенток.

2. Нарушение репродуктивной функции при внутриматочной перегородке обусловлено не только анатомически неполноценной полостью матки, но и морфологическими особенностями перегородки, представленной фиброзно-мышечной тканью с сосудистыми мальформациями.

Эндометрий внутриматочной перегородки отличает наличие признаков отставания созревания по сравнению с эндометрием боковой стенки матки и характеризуется повышенным ангиогенезом с выраженной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР), склеротическими изменениями, приводящими к ишемии ткани за счет дисбаланса матриксных металлопротеиназ (ММР2) и ингибиторов матриксных металлопротеиназ (Т1МР1).

3. В эндометрии внутриматочной перегородки отмечается нарушение в экспрессии прогестероновых (РЯ) и эстрогеновых рецепторов (ЕЯ), что играет ключевую роль в снижении функциональной активности эндометрия (пролиферации и секреторной трансформации). Выявленные изменения могут служить причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток с внутриматочной перегородкой.

4. Разработанный алгоритм обследования и лечения пациенток с внутриматочной перегородкой позволяет снизить частоту самопроизвольных выкидышей на 55,9%, частоту первичного бесплодия на 10,2 %, вторичного на 3,7% и увеличить частоту срочных родов на 51,1%.

Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит в выборе направления исследования, постановке задач, непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведено общеклиническое обследование, сбор биологического материала для морфологического и иммуногистохимического исследований. Выполнена статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. Результаты

проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции 20 марта 2012 года и на заседании Апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. Кулакова» Минздрава России 16 апреля 2012г., протокол №8.

Внедрение в практику здравоохранения Результаты исследования и практические рекомендации, тактика хирургического и восстановительного лечения больных с внутриматочной перегородкой внедрены в практику гинекологического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. Кулакова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендациях и указателя литературы. Работа содержит 32 таблицы, 17 рисунков и 10 фотографий. Библиографический указатель включает в себя 130 источников, из них 37 отечественных, 93 иностранных авторов. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 работы в ведущих журналах, определенных перечнем ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с задачами исследования обследованы 158 женщин в возрасте от 22-43 лет. 132 из них имели внутриматочную перегородку. Оценка течения беременности, родов и состояния новорожденных проведена у 103 женщин с внутриматочной перегородкой после хирургической коррекции ВМП, а именно гистерорезектоскопической метропластики. У

остальных, прооперированых 29 женщин с ВМП, получены биоптаты внутриматочной перегородки и соскоб эндометрия с боковых стенок матки для морфологического и иммуногистохимического исследований, проведена контрольная гистероскопия через 3 месяца после операции.

Также представлена группа контроля 26 человек - это пациентки, неимеющие пороков развития матки и сопутствующей гинекологической патологии тела матки (26 женщин с CIN III, и рак in situ, подвергшиеся гистерэктомии, но нестрадавшие нарушением репродуктивной функции до операции). Такая группа была выбрана с целью сравнения биоптатов миометрия и эндометрия у данных пациенток с биоптатами внутриматочных перегородок и эндометрия боковой стенки матки у 29 женщин основной группы.

В работе использована классификация пороков развития матки и влагалища JI.B. Адамян и А.З. Хашукоевой (1998). С учетом поставленных задач пациентки разделены на следующие группы:

I группа- 132 пациентки с полной и неполной ВМП, которые распределены на подгруппы:

- подгруппа 1а - 103 пациентки с полной и неполной ВМП без контрольной гистероскопии, у которых оценены отдаленные результаты репродуктивных исходов после оперативного рассечения ВМП.

- подгруппа 16 - 29 пациенток с полной и неполной ВМП, у которых взяты образцы биоптатов внутриматочной перегородки и соскоб эндометрия для морфологического и иммуногистохимического исследований. Через 3 месяца после проведенного лечения произведена контрольная гистероскопия, с целью оценки качества оперативного лечения.

Надо отметить, что к пациенткам с полной перегородкой были отнесены женщины как с одной шейкой матки и одним цервикальным каналом, у которых внутриматочная перегородка продолжалась от дна до внутреннего зева, так и пациентки с полной перегородкой в матке от дна до

наружного зева, разделяющей шейку матки на два цервикальных канала и удвоением влагалища.

Также была выделена II - контрольная группа

II- группа - пациентки репродуктивного возраста, неимеющие пороков развития матки и сопутствующей гинекологической патологии тела матки (26 женщин с CIN III, и рак in situ, подвергшихся гистерэктомии), эта группа была выбрана с целью сравнения биоптатов миометрия и эндометрия этих пациенток с 29 пациентками I группы, у которых получены биоптаты внутриматочных перегородок и эндометрия боковых стенок матки. В обеих группах были проведены исследования биоптатов иммуногистохимическим методом.

Критерии включения:

1. репродуктивный возраст (22-43 лет) больных с внутриматочной перегородкой.

2. заинтересованность в восстановлении репродуктивной функции.

3. информированное согласие женщины на проводимое исследование. Критерии исключения:

1. пациентки с внутриматочной перегородкой незаинтересованные в восстановлении репродуктивной функции.

2. другие пороки развития половых органов (двурогая и однорогая матки, удвоение матки и.т.д.).

3. злокачественные заболевания тела матки.

Методы исследования 1. Клинико-анамнестический: Особое внимание уделялось количеству беременностей и родов, их осложнениям, а также сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии, оперативным вмешательствам на органах малого таза в анамнезе.

Из специальных методов исследования использованы: Ультразвуковое исследование (УЗИ), гистеросальпингография (ГСГ), магнитно-резонансная томография (МРТ), гистероскопия, лапароскопия.

2. Эхографическое исследование у женщин с ВМП проводилось на аппарате «Aloka SSD -1770" и « Aloka SSD -650" (Япония) с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 мГц при трансабдоминальном сканировании и влагалищного датчика с частотой 7,5 мГц при травагинальном сканировании.

3. Гистеросальпингография осуществлялась на рентгеновской установке «Siremobil 2000» фирмы Simens (Германия) на 10-17-й день менструального цикла. В качестве контрастного вещества использовался водорастворимый препарат урографин 76% фирмы Schering (Германия).

4. Магнитно-резонансную томографию органов малого таза проводили по показаниям на MP томографе «FLEXART» фирмы «Toshiba» (Япония) с напряженностью магнитного поля 0,5 Тесла и резонансной частотой 21,128094 МГц по методике импульсной последовательности SE (спин-эхо) и FSE (быстрое спин-эхо, число эхо=17) в положении больной лежа на спине без предварительной подготовки и премедикации.

5. Гистероскопия с использованием эндоскопической аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия). Использовался жесткий гистероскоп, с наружным диаметром 5 мм, состоящий из оптической системы и тубуса с каналом для поступления жидкости. Расширение цервикального канала не проводилось. В качестве среды для расширения полости матки использовался стерильный физиологический раствор (0,9% NaCl), вводимый с помощью специальной аппаратуры «Karl Storz». При проведении исследования тщательно осматривалась полость матки, ее форма, величина и наличие патологических образований, состояние устьев маточных труб. Диагностическая гистероскопия сочеталась с обязательным раздельным диагностическим выскабливанием и последующим патоморфологическим исследованием материала.

6. Гистерорезектоскопия проводилась с помощью резектоскопа «Karl Storz» (Германия). Для проведения операции требовалось предварительное расширение канала расширителями Гегара до № 10,0-10,5.

7. Лапароскопия проводилась по общепринятой в отделении оперативной гинекологии Центра методике с использованием лапароскопа фирмы «Karl Storz» (Германия). Для наложения пневмоперитонеума применяли газ С02. При проведении эндоскопической операции использовалась система эндовидения, позволяющая получать изображение на экран цветного монитора, а также регистрацию видеоматериала с помощью записывающей аппаратуры.

8. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования биоптатов эндометрия и фрагментов ВМП в I группе пациенток у 29 женщин с внутриматочной перегородкой проводились на парафиновых срезах. Материал фиксировали в спирт-формоле и забуференном (фосфатном) нейтральном формалине, подвергали обработке с помощью аппарата гистологической проводки тканей фирмы «Pool of Scientific Instruments" (Швейцария) и заливали в парафин. Группу сравнения составили препараты контрольной группы 26 женщин, неимеющих пороков развития половых органов и сопутствующих заболеваний матки, у которых при гистерэктомии была получена биопсия миометрия и эндометрия. Было проведено иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов с использованием моноклональных антител к VEGF и VEGFR, ММР2 и TIMP, PR и ER. Использован метод непрямого иммуноцитохимического анализа с применением моноклональных антител:

1. Рецепторов эстрогенов ER (Monoclonal Mouse Anti-Human Estrogen Receptor a Clone: ID5, фирмы Dako Cytomation),

2. Рецепторов прогестерона PR (Monoclonal Mouse Anti-Human Progesterone Receptor Clone: PgR636, фирмы Dako Cytomation),

3. Сосудистого-эндотелиального фактора роста VEGF и его рецептора VEGFR (LAB VISION, США),

4. Матриксных металлопротеиназ 2 типа ММР2 (LAB VISION, США),

5. Тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа TIMP1(LAB VISION, США).

Результаты иммуногистохимических реакций оценивались

полуколичественным методом в баллах.

Результаты исследования и их обсуждение При анализе анамнестических данных производилось сравнение основной подгруппы пациенток с ВМП и группы женщин без нарушения репродуктивной функции в анамнезе. В детском возрасте и периоде полового созревания обследуемые женщины перенесли различные воспалительные и инфекционные заболевания с частотой, соответствующей средне-популяционным данным.

При анализе инфекционной заболеваемости выявлено, что частота перенесенных заболеваний неодинакова в обеих группах. Частота хронического тонзиллита и аппендэктомии была достоверно выше у женщин с ВМП в анамнезе по сравнению с группой контроля (р<0,05). Выявлена достоверно высокая, частота заболеваемости эпидемическим паротитом в группе женщин с ВМП, трижды превышающая таковую в контрольной группе (р<0,05). Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов (Р.К. Heinonen, 2006) и говорят о большой чувствительности к воспалительным заболеваниям больных с внутриматочной перегородкой.

Обращает на себя внимание, что пороки сердца в основной группе встречались в 6 случаях (4,5%) и ни в одном случае в контрольной группе. Аномалии мочевой системы (удвоение почек) встречались в 3 случаях в основной группе (2,3%) и не встречались в контрольной группе. Молочные железы претерпевают определенные изменения в течение беременности, подготавливаясь к активной лактации. При пальпации и УЗИ молочных желез у женщин с ВМП достоверно чаще выявлялась фиброзно-кистозная

мастопатия - 27,5%, по сравнению с больными контрольной группы (3,8%), что, возможно, является одним из последствий неоднократных гормональных сбоев при прерывании беременности (р=0,003).

Анализ становления менструальной функции выявил, что менархе наступала в возрасте 13±1,3 лет в основной, и в 13±1,5 лет в контрольной группе, что не отличается от средненормативных показателей. Возраст менархе, продолжительность менструального цикла и менструаций достоверно не различались в обеих группах, тогда как при оценке характера менструального кровотечения в основной группе отмечался достоверно высокий уровень (22,5%) скудных менструальных кровянистых выделений (р=0,003), являющихся косвенным признаком хронического эндометрита и внутриматочных синехий после многократных выскабливаний полости матки при самопроизвольных выкидышах и неразвивающихся беременностях.

При анализе структуры гинекологической заболеваемости выявлено, что воспалительные заболевания органов малого таза имели место в обеих группах. Такие нозологические формы как вульвовагинит, хронический сальпингоофорит, эндометрит достоверно чаще встречались у женщин с ВМП и невынашиванием в анамнезе (р<0,001). Среди причин воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки у больных с ВМП с высокой достоверностью (р<0,001) преобладали Candida albicans (51%), Ureaplasma spp. (48%), Gardnerella vaginalis (19%), Chlamydia trachomatis (14%). У 21% женщин основной подгруппы отмечалась хроническая рецидивирующая форма генитального герпеса (р=0,001), результаты других исследователей показали наиболее высокий процент Ureaplasma spp. (6980%), затем Gardnerella vaginalis (36-46%), Chlamydia trachomatis (30-38%) (B.M. Сидельникова, 2005). По-видимому, хронические воспалительные заболевания половых органов у больных с ВМП являются следствием неразвивающихся беременностей, выкидышей с последующим выскабливанием полости матки.

Обращает на себя внимание наличие гормональных нарушений в анамнезе у женщин с ВМП в виде гиперандрогении (8,0%) и функциональной гиперпролактинемии (8,0%), что может приводить к нарушению фолликулогенеза и формированию неполноценной яйцеклетки, что также согласуется с данными литературы (В.М. Сидельникова, 2007; Н.К. Тетруашвили, 2008).

Частота оперативных внутриматочных вмешательств, а именно выскабливаний полости матки при самопроизвольных выкидышах и неразвивающихся беременностях была достоверно выше в основной группе (70% и 0 %, соответственно, р=0,000). По данным других исследователей частота выскабливаний по таким же показаниям составляла от 85% до 93% женщин с ВМП (V. Боп<1о1 е1 а1., 2009), что согласуется с полученными нами результатами.

В структуре исходов предыдущих беременностей у обследованных женщин с ВМП в 25,4% случаев диагностирована неразвивающаяся беременность, из них в 21% по типу анэмбрионии; 23,7% пришлось на долю раннего самопроизвольного выкидыша. Частота родов в контрольной группе значительно превышает таковую у женщин с ВМП (62% и 10,1%, соответственно), р<0,001. В контрольной группе не было отмечено репродуктивных потерь (что являлось критерием включения).

При анализе количества потерь беременности в анамнезе было установлено, что 2 потери беременности I триместра произошли у 48,4% женщин с ВМП, по 3 выкидыша у 38,7% женщин, по 4 репродуктивные потери у 11,3% женщин. Среднее количество ранних выкидышей составило 2,6±0,7. Преждевременные роды составляли 4,9% случаев в нашем исследовании, в то время как по результатам других исследователей (Ь. Рес1е1е й а1., 2006) преждевременные роды происходили в 9% -12% случаев.

Таким образом, сравнительная клинико-анамнестическая характеристика женщин с ВМП выявила достоверные различия в частоте перенесенных детских инфекций, оперативных вмешательств, заболеваний

мочевыделительной системы, воспалительных заболеваний репродуктивных органов, высокую частоту внутриматочных вмешательств, высокую частоту самопроизвольных выкидышей, низкий показатель срочных родов у пациенток с внутриматочной перегородкой.

При оценке протяженности и характера внутриматочной перегородки было выявлено, что неполная внутриматочная перегородка (выявлена у 62,2% пациенток) встречается достоверно чаще, чем полная от дна до внутреннего зева (у 25% больных) и полная от дна до наружного зева, делящая шейку матки на два цервикальных канала в сочетании с удвоением влагалища (у 12,8% больных), соответственно р<0,05. Полученные результаты совпадают с результатами других исследователей (Л.В. Адамян,

В.И. Кулаков, А.З. Хашукоева, 1999; Р.К. Нешопеп, 2006).

Техника гистерорезектоскопии при внутриматочной перегородке включает в себя: после расширения цервикального канала расширителями Гегара до №10 -10,5 производилось последовательное рассечение внутриматочной перегородки петлей резектоскопа по ее центру от вершины короткими частыми движениями монополярным током мощностью 60-80 Вт в чисто режущем режиме. Критерием оценки правильности выполненной операции мы считали симметричное расположение с обеих сторон устьев маточных труб, видимых при контрольной гистероскопии. В случаях сочетанных заболеваний или нетипичности порока операцию желательно проводить под лапароскопическим контролем. Среди сочетанных операции, произведенных одновременно с рассечением внутриматочной перегородки чаще других встречалась коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза в 31,8% случаев. После рассечения внутриматочной перегородки нашим пациенткам в полость матки устанавливалась викриловая нить на 2-3 недели с целью профилактики внутриматочных синехий и проводилась антибактериальная противоспапительная терапия. В других исследованиях, до операции проводилась терапия агонистами гонадотропина в течении 2-х месяцев, после операции установка ВМК на 3-4

месяца. Нами такая методика не применялась. После оперативного лечения в нашем исследовании у всех пациенток, за исключением страдающих эндометриозом, назначалась гормональная терапия Фемостоном 2/10 в течении 3-х месяцев с целью улучшения регенерации эндометрия.

С целью определения эффективности оперативного лечения (гистероскопической метропластики) нами проводилась контрольная гистероскопия через 2-3 месяца после операции. При оценке состояния полости матки было выявлено, что повторное досечение ВМП требовалось у пациенток с изначально полной внутриматочной перегородкой в нашем исследовании у 50% женщин и не требовалось в случае с неполной перегородкой. Внутриматочные синехии визуализировались в 10,5% случаев. Результаты данного исследования говорят о том, насколько необходимым условием для благополучного протекания последующей беременности является контрольная гистероскопия и досечение при необходимости остатков внутриматочной перегородки и разрушение синехий.

По данным различных авторов после хирургической коррекции внутриматочной перегородки беременность наступила у 42-50 % женщин в период от 6 месяцев до 3 лет, в нашем исследовании первая беременность после операции гистерорезектоскопического рассечения внутриматочной перегородки наступала в период от 8 месяцев до 2-х лет.

При оценке репродуктивных исходов у 103 пациенток с внутриматочной перегородкой до оперативного лечения произошло 223 беременности, а после оперативного ее рассечения (гистерорезектоскопии) 176 беременностей. Были получены следующие результаты: беременности, которые закончились родами до операции составляли 4,5% случаев всех беременностей, а после операции достоверно чаще в 55,6% случаев, и р<0,05, что согласуется с данными мировой литературы, где срочные роды после оперативного лечения произошли в 46-87% случаев. Преждевременные роды до операции в нашем исследовании произошли в 4,9% случаев, а после оперативного лечения в 21% случаев, по данным литературы после операции

преждевременные роды отмечались от 11 до 25% обследованных женщин (М. Berkkanoglu Isikoglu, 2008; N. Colacurci, 2007; H.Dabirashrafi, 2001). Самопроизвольные выкидыши у пациенток в нашем исследовании до операции отмечались в 78,9% случаев, а после операции только в 23% случаев, что почти в 3 раза реже и р<0,05. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, где после операции самопроизвольные выкидыши составили от 12% до 32% случаев (К. Nouri, et al., 2010). Первичное бесплодие (Б-1) встречалось у 13,0% женщин до оперативного лечения, а после операции у 2,8 % женщин, причем у 5 пациенток беременность наступила в результате проведения программы ЭКО и ПЭ. У 2-х из них было более 3-х попыток ЭКО и ПЭ, у одной со 2-й попытки, у двух с первого раза. Вторичное бесплодие (Б-2) встречалось до операции в 5,4% случаев, после операции в 1,7% случаев, у 4 пациенток беременность наступила в результате проведения программы ЭКО и ПЭ. Мертворождение встречалось в 0,9% случаев до оперативного лечения (хромосомной патологии у плодов не выявлено), после операции не встречалось. Осложнения беременности и родов: в нашем исследовании угроза прерывания беременности у пациенток после рассечения ВМП отмечалась в 73% случаев, причем в 62% случаев пациентки находились на стационарном лечении неоднократно, от 2 до 5 раз в течении всей беременности, истмико-цервикальная недостаточность у них была отмечена в 35% случаев, что несколько выше, чем по данным литературы в 14-22,6 % случаев (Е.А. Кириллова и соавт., 2007). Преэклампсия у беременных в нашем исследовании встречалась у 34% женщин, а по данным литературы преэклампсия - у 60% женщин. Плацентарная недостаточность отмечалась у 47% пациенток в нашем исследовании, плацентарная недостаточность была выявлена у 58,9% пациенток. Задержка роста плода у женщин в нашем исследовании отмечалась в 24% случаев, задержка роста плода по данным литературы отмечена в 47,3 % случаев (P.E. Patton, M.J. Novy, L.R. Hickok,

2004). Срочные роды у 24,5% наших пациенток осложнялись неправильными положениями плода, слабостью родовой деятельности.

90,00% 80,00% -70,00% 60,00% -50,00% -40,00% 30,00% • 20,00% -10,00% -0,00%

78,90%

55,60%

21,00%

4,50'4

4 90"

23%

9,40%

8 репродуктивные исходы до метропластики

О репродуктивные исходы после метропластики

2,30% о

Рис.1. Репродуктивные исходы до и после гистерорезектоскопической метропластики

При морфологическом исследовании внутриматочная перегородка представлена фиброзно-мышечной тканью с хаотично-расположенными пучками гладкомышечных клеток, что согласуется с данными других исследователей (З.Н. Макиян, 2010). Микрососуды также располагаются хаотично со склерозированными стенками и сужеными просветами. Обращает на себя внимание формирование сосудистых мапьформаций из сосудов с резко утолщенными стенками за счет муфт из гладкомышечных клеток и перицитов. Прилежащая ткань эндометрия часто без признаков функциональной активности с инвагинатами в мышечную ткань. В доступной нам литературе не было найдено данных о наличии пороков развития сосудов (мальформаций) во внутриматочной перегородке, в связи с

этим можно сказать, что данный факт установлен нами впервые. В эндометрии, покрывающем боковую стенку матки, в нашем исследовании не было выявлено особых отличий от эндометрия здоровых женщин репродуктивного возраста. Однако при изучении эндометрия, выстилающего полость матки вне перегородки, у других исследователей, было обнаружено повышенное фиброзирование стромы эндометрия, что объясняло причину бесплодия и невынашивания беременности после оперативного лечения (З.Н. Макиян, 2002).

При иммуногистохимическом исследовании у 29 пациенток были получены результаты экспрессии маркеров рецептивности эндометрия, которые оценивались полуколичественным методом в баллах по шестибальной системе. Нами были получены следующие результаты: содержание VEGF в эндометрии ВМП достоверно высокое (3,17 балла) по сравнению с отсутствием его в эндометрии боковой стенки матки и миометрии, где р < 0,01. Следовательно, в перегородке отмечается выраженный ангиогенез. Наличие рецепторов VEGF отмечается только в строме эндометрия ВМП (0,41балл), в миометрии и эндометрии они отсутствуют, что также является значимым результатом р<0,01. Однако по данным других исследователей изучавших рецепторы VEGF (Francisco Raga et al., 2009), были получены кардинально противоположные результаты, в которых экспрессия рецепторов отмечалась значительно ниже в эндометрии ВМП по сравнению с их содержанием в эндометрии на боковой стенке матки и в эндометрии нормальной стенки матки, из чего следовал вывод, что ангиогенез выше в эндометрии покрывающем боковую стенку матки, а в самой перегородке ангиогенез крайне низкий.

Как показал корреляционный анализ, содержание рецепторов VEGF в паренхиме и строме эндометрия достоверно не отличалось в эндометрии полной и неполной внутриматочной перегородки. Похожих исследований не было найдено в доступной нам литературе.

Таблица 1

Среднее содержание (Ме) маркеров рецептивности в эндометрии ВМП, _эндометрии боковой стенки матки и миометрии (в баллах)_

Маркеры Эндометрий Эндометрий Миометрий (М)

рецептивности внутриматочной перегородки (ВМП) боковой стенки матки О) контрольной группы п=2б

п= 29 п=29 (баллы)

(баллы) (баллы)

УЕСР в паренхиме 3,17±1,1* 0,0 0,0

УЕвР в строме 1,72±1,2* 0,0 0,0

УЕбРЯ в паренхиме 0,0 0,0 0,0

УЕСРЯ в строме 0,41±0,9*** 0,0 0,0

РЯ в паренхиме 5,45±1,4* 1,б±1,2 2,0

РЯ в строме 6,0±1,0* 3,65±1,07 2,0

ЕЯ в паренхиме 3,79±1,2*» 2,34±0,76 2,0

ЕЯ в строме 1,93±1,4» 3,72±0,7 2,0

ММР2 в паренхиме 6,0±1,2* 2,13±0,5 0,0

ММР2 в строме 6,0±1,1» 2,13±0,5 0,0

Т1МР1 в паренхиме 6,0±1,1* 2±2,01 0,0

Т1МР1 в строме 2,0±2,4* 0,0 0,0

•р<0,01 **р<0,05 ***р = 0,03

Таким образом, можно сказать, что во внутриматочной перегородке идет усиленный процесс ангиогенеза, так как экспрессия УЕвР достоверно превышает экспрессию тех же факторов в нормальной стенке матки, но в тоже время выявлено незначительное количество или отсутствие рецепторов УЕвР в эпителиальных клетках (паренхиме) и строме соответственно в эндометрии ВМП. Этот факт может означать срыв механизма созревания эндометрия на перегородке, приводящий также в выраженному склерозу (фиброзированию) стромы, что может служить причиной нарушения имплантации и плацентации на эндометрии ВМП.

Выявлен эстрогеновый дисбаланс, наиболее высокое содержание эстрогеновых рецепторов (ЕЯ) отмечается в паренхиме эндометрия ВМП (3,79 балла), затем в строме эндометрия боковой стенки матки (3,72 балла),

наиболее низкое в миометрии (2 балла). Наиболее высокое содержание прогестероновых рецепторов (РЛ) отмечается в паренхиме и строме ВМП (5,45 и 6,0 балла соответственно), далее в строме эндометрии боковой стенки матки (3,72), самое низкое в миометрии (2 балла). Достоверной зависимости уровня экспрессии РЯ и ЕЯ в паренхиме эндометрия с локализацией эндометрия на полной и неполной перегородке не было выявлено, так же не было зависимости в содержании РЯ и ЕЯ и в строме эндометрия ВМП.

Таким образом, можно сделать вывод о наличии гормонального дисбаланса в полости матки с пороком развития, а именно с ВМП, так как содержание рецепторов к основным половым гормонам, участвующим в репродукции, достоверно отличаются в эндометрии боковой стенке матки и в эндометрии ВМП.

Наиболее высокое содержание матриксных металлопротеиназ (ММР2) отмечается в паренхиме и строме эндометрия ВМП (6 баллов), ниже в эндометрии боковой стенки матки (2,13 балла), в миометрии отсутствует. Наиболее высокое содержание ингибитора матриксных протеиназ (Т1МР1) отмечено в паренхиме эндометрия ВМП (6 балла), в паренхиме эндометрия боковой стенки матки (2 балла), и отсутствует в миометрии (0 балла). Корреляционный анализ уровней экспрессии ММР2 и Т1МР1 в строме и паренхиме эндометрия не выявил достоверной зависимости от локализации эндометрия на полной и неполной внутриматочной перегородке.

Таким образом, экспрессия ММР 2 достоверно выше в эндометрии ВМП, чем в эндометрии боковой стенки матки, экспрессия Т1МР1 также выше в эндометрии ВМП, чем эндометрии боковой стенки матки. Повышенная продукция ММР2 эпителиальными и стромальными клетками эндометрия ВМП приводит к расщеплению экстрацеллюлярного матрикса собственной пластинки и фиброзно-гладкомышечной ткани внутриматочной перегородки, а высокое интенсивное окрашивание Т1МР1 в эпителии и строме эндометрия ВМП может быть объяснено его компенсаторной попыткой уравновесить активность ММР2 для поддержания гомеостаза

компонентов внеклеточного матрикса. Причем отмечается снижение компенсаторной выработки Т1МР1 в строме эндометрия, что означает срыв регуляции на фоне высокой экспрессии ММР2 и возможность инвазии в прегородку и большую вероятность прикрепления плодного яйца на перегородке. В тоже время морфология самой перегородки (фиброзно-мышечная ткань с хаотично расположенными пучками гладкомышечных клеток и микрососуды со склерозированными стенками и суженными просветами и пороки развития сосудов мальформации) не способствует нормальной имплантации и плацентации, что является причиной неблагоприятных репродуктивных исходов.

При проведении корреляционного анализа уровня исследуемых маркеров в эндометрии в зависимости от локализации на полной и неполной внутриматочной перегородки достоверные отличия не были выявлены

Результаты, полученные нами при иммуногистохимических исследованиях, говорят о функциональной несостоятельности эндометрия, покрывающего внутриматочную перегородку, что может составлять от 25 до 50% общей поверхности эндометрия полости матки. Патологические изменения эндометрия у больных с внутриматочной перегородкой приводят к неполноценной нидации яйцеклетки и плацентации, что в совокупности с анатомическим уменьшением полости матки приводит к частым репродуктивным потерям у этой категории больных.

После резектоскопического рассечения внутриматочной перегородки контрольная гистероскопия произведена у 29 пациенток. Гистологическое исследование соскоба эндометрия в области рубца было произведено у 19 пациенток. Из них у 15 была выявлена слизистая оболочка тела матки полноценной стадии секреции, ранняя стадия секреции была у 2 пациенток, у 5 из них были выявлены фиброзные изменения в строме эндометрии, которые служат возможной причиной невынашивания и бесплодия у женщин и после оперативного лечения. Полученные результаты согласуются

с данными других исследователей (Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, А.З. Хашукоева, 1998).

При рассечении перегородки с одной стороны увеличивается объем полости матки, где может свободно развиваться плод. С другой стороны раневая поверхность, возникающая после рассечения ВМП, восполняется анатомически и функционально полноценным эндометрием. Раневая поверхность, образующаяся в области дна, передней и задней стенки матки покрывается полноценным эндометрием путем его нарастания с боковых стенок полости матки.

Нарушение репродуктивной функции (невынашивание беременности или бесплодие)

1.УЗИ малого таза, ГСГ

2. МРТ в сложных случаях (дифференциальная диагностика двурогой матки и внутриматочной перегородки)

3.Гистероскопия, лапароскопия

Введение маточного протектора (викриловая нить) в полость матки на 2-3 недели, проведение антибактериальной терапии

Медикаментозная терапия в течении 3-х месяцев: антибактериальная терапия короткими курсами. Заместительная гормональная терапия, физиотерапия (исключить эндометриоз). \

Контрольная гистероскопия через 3 месяца. При удовлетворительном результате планирование беременности

Гистерорезектоскопия под лапароскопическим контролем, рассечение внутриматочной перегородки, с необходимым объемом оперативного вмешательства при

сопутствующей гинекологической патологии (коагуляция очагов эндометриоза, разделение спаек, удаление кистозных образований)

Рис. 2. Современный алгоритм лечебно-диагностического процесса у больных с внутриматочной перегородкой

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частой патологией, сочетающейся с внутриматочной перегородкой, является хронический эндометрит, который встречается у 56% пациенток, наружный генитальный эндометриоз выявляется у 31,8% пациенток, миома матки у 17,4%, хронический сальпингоофорит и непроходимость маточных труб у 3,0% , спаечный процесс в малом тазу у 6,8% пациенток.

2. При оценке эффективности оперативного лечения, при контрольной гистероскопии, повторное досечение внутриматочной перегородки требовалось у 50% пациенток, имевших полную внутриматочную перегородку. Внутриматочные синехии встречались у 10,5% пациенток, в анамнезе имевших внутриматочные синехии и хронический эндометрит.

3. При морфологическом исследовании внутриматочная перегородка представлена фиброзно-мышечной тканью с хаотично-расположенными пучками гладкомышечных клеток с сосудистыми мальформациями (пороки развития), в которых отмечался повышенный ангиогенез, учитывая высокую экспрессию УЕвР. Также имеются выраженные склеротические изменения, за счет дисбаланса матриксных металлопротеиназ (ММР2) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (Т1МР1), приводящие к ишемии ткани.

4. Эндометрий внутриматочной перегородки отличает наличие признаков отставания созревания, по сравнению с эндометрием боковой стенки матки, и характеризуется более выраженным ангиогенезом с выраженной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвР).

5. Причиной бесплодия и невынашивания беременности может служить дисбаланс в экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эндометрии у 78% пациенток с внутриматочной перегородкой,

приводящий к нарушениям имплантации бластоцисты и реализации репродуктивной функции у данного контингента больных.

6. При использовании разработанного алгоритма обследования и лечения пациенток с внутриматочной перегородкой был получен достоверно высокий уровень положительных репродуктивных исходов: частота срочных родов увеличилась на 51,1%. самопроизвольные выкидыши снизились на 55,9%, частота первичного бесплодия снизилась на 10,2%, вторичного на 3,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациенток с внутриматочной перегородкой на начальных этапах должны применяться: ультразвуковое исследование, гистеросальпингография, в сложных случаях (при дифференциальной диагностике внутриматочной перегородки и двурогой матки) магнитно-резонансная томография. Диагностическая гистероскопия и лапароскопия должны являться заключительным этапом обследования пациенток с внутриматочной перегородкой, позволяющим поставить точный диагноз в 100% случаев.

2. После гистерорезектоскопического рассечения внутриматочной перегородки целесообразно вводить маточный протектор (викриловую нить) на 2-3 недели с целью профилактики внутриматочных синехий.

3. В послеоперационном периоде должна быть проведена антибактериальная, противоспалительная терапия, далее короткие курсы антибиотикотерапии (в дни менструации в течении 5 дней со сменой антибиотиков) в течении 3-х месяцев. При сопутствующем хроническом эндометрите показана также физиотерапия (переменное магнитное поле низкой частоты), а также применение заместительной гормональной терапии в течении 3-х менструальных циклов ( Фемостон 2/10). При сопутствующем эндометриозе терапия агонистами гонадотропина в течении 2-х месяцев.

4. По прошествии 3-х месяцев после операции необходимо проводить контрольную гистероскопию с целью оценки результатов оперативного лечения и при необходимости хирургическую коррекцию. При удовлетворительном результате на контрольной гистероскопии пациентке разрешено планировать беременность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адамян JI.B., Гашенко В.О., Данилов А.Ю. Репродуктивная функция у больных с внутриматочной перегородкой // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы XXII Международного конгресса с курсом эндоскопии. М., 2009. С. 229.

2. Данилов А.Ю., Коган Е.А., Гашенко В.О. Внутриматочная перегородка: современный взгляд на патогенез и диагностику порока развития матки (литературный обзор) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. №5. С. 19-30.

3. Гашенко В.О., Адамян Л.В., Данилов А.Ю. Репродуктивные исходы у больных с внутриматочной перегородкой после оперативного лечения // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. М., 2010. С. 341.

4. Адамян Л.В., Гашенко В.О., Данилов А.Ю., Репродуктивные исходы у больных с внутриматочной перегородкой после резектоскопической метропластики // Материалы IV международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 184.

5. Результаты восстановления репродуктивной функции у больных с внутриматочной перегородкой после хирургического лечения и новые пути решения проблемы (обзор литературы) /Л.В. Адамян, В.О. Гашенко, А.Ю. Данилов, Е.А. Коган // Проблемы репродукции. 2011. Т. 17, №1. С. 35-40.

6. Особенности экспрессии маркеров рецептивности эндометрия у больных с внутриматочной перегородкой / В.О. Гашенко, А.Ю. Данилов, Е.А. Коган, Л.В. Адамян // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012. №2. С. 28-36.

Подписано в печать: 15.01.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 37 Отпечатано в типографии «Реглет» И 9526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; wvw.reglet.ru

Оглавление диссертации Гашенко, Виктория Олеговна :: 2013 :: Москва

Введение

Глава I Репродуктивный прогноз у больных с ВНутрИМаТОЧНОЙ ПСрсГОрОДКОЙ (обзор литературы)

1.1 Эмбриогенез матки и влагалища И

1.2 Этиология и патогенез пороков развития матки

1.3 Классификация пороков развития матки и влагалища

1.4 Клинико-функциональная диагностика внутриматочной перегородки

1.5 Хирургическое лечение больных с внутриматочной перегородкой

1.6 Репродуктивные исходы у больных с внутриматочной перегородкой

Глава II Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клипико-лабораторные методы исследования

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Эндоскопические методы исследования

2.5 Морфологические и иммуногистохимические методы исследования

2.6 Статистические методы обработки данных

Глава III Результаты собственных исследований

3.1 Клиническая характеристика групп пациентов

3.2 Результаты обследования больных с внутриматочной перегородкой

3.3 Оперативное лечение (гистерорезектоскопическая метропластика у больных с внутриматочной перегородкой

3.4 Результаты контрольной гистероскопии у пациенток после оперативного лечения

3.5 Отдаленные результаты хирургического лечения (гистерорезектоскопической метропластики) у пациенток с внутриматочной перегородкой

3.6 Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований резецированной внутриматочной перегородки и эндометрия боковой стенки матки

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Гашенко, Виктория Олеговна, автореферат

Пороки развития матки обнаруживаются у каждой 3-й женщины с бесплодием и у каждой 6-й с невынашиванием беременности или патологическими родами [19]. По данным других авторов бесплодие отмечается у 11 - 32% женщин с пороками развития матки, частота невынашивания колеблется от 23 до 86%, а частота преждевременных родов от 23 до 31% [1, 2, 3, 5, 54, 59].

Внутриматочная перегородка (ВМП) наблюдается с частотой от 1:200 до 1:600 новорожденных девочек [63]. ВМП - порок развития матки, при котором ее полость разделена на две половины (гемиполости) продольной перегородкой различной величины. Считается, что данный порок матки образуется с 11 по 12 неделю гестации. Среди всех пороков развития матки внутриматочная перегородка встречается от 48% до 54% и единственным методом его коррекции при необходимости является оперативное лечение [1, 2,3, 16, 77].

У больных с внутриматочной перегородкой наблюдается выраженное нарушение репродуктивной функции, проявляющееся невынашиванием беременности, а именно самопроизвольными выкидышами в 40 - 85% случаев, преждевременными родами в 6 - 12% случаев, первичным или вторичным бесплодием в 15 - 38% случаев [1, 3, 7]. Причиной невынашивания беременности у таких пациенток считают анатомофункциональную неполноценность стенки матки, сопутствующую ей истмико-цервикальную недостаточность, нарушение кровоснабжения эндометрия, а также гипофункцию яичников, которая характеризуется неполноценностью II фазы менструального цикла. Недостаточность лютеиновой фазы имеет место у 86% женщин с привычными потерями беременности, данные нарушения могут обуславливать неполноценность эндометрия [28]. В последние годы большое значение уделяют состоянию специфических белков-рецепторов, чувствительных к стероидным гормонам. Реализация биологического эффекта в эндометрии зависит как от концентрации гормонов в крови, так и от образования комплекса гормона со специфическим рецептором. Одной из причин невынашивания является недостаточность рецепторного аппарата эндометрия [28]. Рес1е1е Ь. 2000, сообщает о низкой чувствительности эндометрия, покрывающего внутриматочную перегородку, к преовуляторным стимулам гормонов.

Неполноценность эндометрия, истончение хориона с последующей гипоплазией плаценты, выраженные сосудистые изменения с участками отслойки в месте плацентации приводят к неблагоприятному исходу -неразвивающейся беременности у 27% беременных с внутриматочной перегородкой в сроке 5-7 недель [28, 30]. По данным Орлова В.М. (2003), самопроизвольные выкидыши при внутриматочной перегородке в 82,5% происходят в сроке до 12 недель. Сочетание порока развития с истмико-цервикальной недостаточностью установлено в 14-33% случаев [28, 29, 41].

В настоящее время, остается не ясным являются ли эти нарушения только следствием порока развития или порок развития сочетается с проявлениями других гииекологических заболеваний. Так, например, наличие в анамнезе самопроизвольных абортов с последующим выскабливанием стенок полости матки у пациенток с внутрима'1 очной перегородкой способствует развитию воспалительных процессов как в матке (хронический эндометрит, внутриматочные синехии), так и в придатках матки (хронический сальпингоофорит, непроходимость маточных труб). Проведенный анализ течения беременностей у неоперированпых больных с различными аномалиями матки показал, что нарушение репродуктивной функции может быть обусловлено не только анатомической неполноценностью матки, но и такими нарушениями как: ПКЯ, вирусно-бактериальная инфекция, антифосфолипидиый синдром, антитела к хорионическому гонадотропину, нарушение в системе гемостаза [16J. В настоящее время большое внимание уделяется генетически детерминированным формам тромбофилии, которые подобно АФС ведут к потере беременности на любом сроке, в том числе у больных с аномалиями развития матки.

Точная диагностика наличия внутриматочной перегородки требует использования современных диагностических методов обследования: УЗИ, ГСГ, МРТ, гистероскопии и лапароскопии [1, 2, 3, 16]. Так, дифференциальная диагностика неполной, полной внутриматочной перегородки и удвоения матки без комплексного обследования достаточно сложна. Тактика ведения этих вариантов «раздвоения матки» различна: если при неполной необходима хирургическая коррекция, то при полной перегородке и удвоении матки возможно консервативное ведение. Надо также отметить, что показаниями к оперативному рассечению внутриматочной перегородки является нарушение репродуктивной функции женщины, то есть невынашивание беременности, бесплодие первичное и вторичное, особенно если в дальнейшем планируется подготовка к программе ЭКО.

Современным методом выбора оперативного лечения у пациенток с внутриматочной перегородкой, в настоящее время, считается рассечение перегородки с помощью гистерорезектоскопа. Этот способ лечения обеспечивает раннее восстановление репродуктивной функции, беременность может наступить через 6 месяцев после гистерорезектоскопической метропластики, причем возможно родоразрешения через естественные родовые пути. Спорным моментом является лечение пациенток с полной внутриматочной перегородкой, по данным Heinonen Р.К. (2006) беременность в таких случаях успешно протекает и без оперативного вмешательства.

Несмотря на то, что на сегодняшний день разработаны методы диагностики и оперативного лечения данного контингента больных, результаты восстановления репродуктивной функции остаются недостаточно эффективными. По данным различных авторов репродуктивные исходы после хирургической коррекции внутриматочной перегородки следующие: беременность наступила у 42% - 50 % женщин в период от 6 месяцев до 3 лет, самопроизвольные выкидыши составили 25%, преэклампсия - 60%, плацентарная недостаточность - 58,9%, задержка роста плода - 47,3 %, истмико-цервикальная недостаточность 14% - 22,6 %, роды в 24,5% осложнялись неправильными положениями плода, слабостью родовой деятельности, общее число патологических родов составляет 90%, потеря детей в родах 2% - 8%, перинатальная смертность отмечена в 3% - 23% случаев (Кириллова Е.А., Побединский Н.М., Волошина В.Н., 2007; Patton P.E., Novy M.J., I-Iickok L.R. 2004).

В связи с этим, для повышения эффективности лечебных мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции необходимо:

1) изучить причины послеоперационных осложнений, потерь беременности и бесплодия после оперативного лечения ВМП;

2) разработать тактику послеоперационного ведения, ранней реабилитации больных после рассечения внутриматочной перегородки с учетом влияния гормональных, функциональных нарушений;

3) оптимизировать методы коррекции сопутствующих осложнений, ведение беременности и родов у данного контингента больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Разработка комплекса мероприятий, ведущих к снижению репродуктивных потерь у больных с внутриматочной перегородкой после оперативного лечения, гистерорезектоскопической метропластики, на основе изучения патогенетических и морфологических особенностей внутриматочной перегородки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2. Изучить структуру и частоту послеоперационных осложнений у больных, подвергшихся гистерорезектоскопической метропластике (внутриматочные синехии, иерадикально проведенная хирургическая коррекция).

3. Оценить морфологические и иммуиогистохимические показатели процессов репарации и рецептивности в эндометрии, покрывающем внутриматочпую перегородку и боковую стенку матки у пациенток, страдающих нарушением репродуктивной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые у пациенток с внутриматочной перегородкой, страдающих нарушением репродуктивной функции, проведено изучение особенностей рецептивности эндометрия, покрывающего перегородку и эндометрия боковой стенки матки с помощью иммуногистохимического метода исследования на основании оценки уровня экспрессии следующих маркеров: сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР) и его рецептора (УЕСРЯ), эстрогеновых а рецепторов (ЕЯ), рецепторов прогестерона (РЯ), матриксных металлопротеиназ (ММР2) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (Т1МР1). При морфологическом исследовании было выявлено, что отличительной особенностью структуры внутриматочной перегородки является фиброзно

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: Проведенный клинико-анамнестический анализ, а также полученные нами результаты морфологического и иммуногистохимического методов исследования позволили разработать эффективный алгоритм мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции у больных с внутриматочной перегородкой, включающий: раннюю диагностику внутриматочной перегородки (УЗИ, ГСГ, МРТ, гистероскопия, лапароскопия), своевременное оперативное лечение (гистерорезектоскопическое рассечение внутриматочной перегородки), реабилитацию больных и дальнейшие лечебные мероприятия, в зависимости от сопутствующих гинекологических заболеваний. Данные рекомендации необходимы при планировании последующей беременности и помогут минимизировать число репродуктивных потерь у больных с внутриматочной перегородкой.

Положения, выносимые на защиту

2. Нарушение репродуктивной функции при внутриматочной перегородке обусловлено не только анатомически неполноценной полостью матки, но и морфологическими особенностями перегородки, представленной фиброзно-мышечпой тканью с сосудистыми мальформациями.

Эндометрий внутриматочной перегородки отличает наличие признаков отставания созревания по сравнению с эндометрием боковой стенки матки и характеризуется повышенным ангиогенезом с выраженной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (УБвР), склеротическими изменениями, приводящими к ишемии ткани за счет дисбаланса матриксных металлопротеиназ (ММР2) и ингибиторов матриксных металлопротеиназ (Т1МР1).

Заключение диссертационного исследования на тему "ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИМАТОЧНОЙ ПЕРЕГОРОДКОЙ"

выводы

1. Наиболее частой патологией, сочетающейся с внутриматочной перегородкой, является хронический эндометрит, который встречается у 56% пациенток, наружный генитальный эндометриоз выявляется у 31,8%) пациенток, миома матки у 31,8%, хронический сальпингоофорит и непроходимость маточных труб у 3,0%, спаечный процесс в малом тазу у 6,8% пациенток.

2. При оценке эффективности оперативного лечения, при контрольной гистероскопии, повторное досечение внутриматочной перегородки требовалось у 50% пациенток, имевших полную впутриматочную перегородку. Внутриматочные сипехии встречались у 10,5% пациенток, в анамнезе имевших внутриматочные синехии и хронический эндометрит.

3.При морфологическом исследовании внутриматочная перегородка представлена фиброзно-мышечиой тканыо, с хаотично-расположенными пучками гладкомышечных клеток с сосудистыми мальформациями (пороки развития), в которых отмечался повышенный ангиогенез, учитывая высокую экспрессию УЕСР. Также имеются выраженные склеротические изменения, за счет дисбаланса матриксных металлопротеиназ (ММР2) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (Т1МР1), приводящие к ишемии ткани.

4. Эндометрий внутриматочной перегородки отличает наличие признаков отставания созревания, по сравнению с эндометрием боковой стенки матки, и характеризуется более выраженным ангиогенезом с выраженной экспрессией сосудистого эпдотелиального фактора роста (УЕСР).

5. Причиной бесплодия и невынашивания беременности может служить дисбаланс в экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эндометрии у 78%) пациенток с внутриматочной перегородкой, приводящий к нарушениям имплантации бластоцисты и реализации репродуктивной функции у данного контингента больных.

6. При использовании разработанного алгоритма обследования и лечения пациенток с внутриматочной перегородкой был получен достоверно высокий уровень положительных репродуктивных исходов: частота срочных родов увеличилась на 51,1%, самопроизвольные выкидыши снизились на 55,9%, частота первичного бесплодия снизилась на 10,2%, вторичного на 3,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациенток с внутриматочной перегородкой на начальных этапах должны применяться: ультразвуковое исследование, гистеросальпингография, в сложных случаях (при дифференциальной диагностике внутриматочиой перегородки и двурогой матки) магнитно-резонансная томография. Диагностическая гистероскопия и лапароскопия должны являться заключительным этапом обследования пациенток с внутриматочной перегородкой, позволяющим поставить точный диагноз в 100% случаев.

4. По прошествии 3-х месяцев после операции необходимо проводить контрольную гистероскопию, с целью оценки результатов оперативного лечения, и при необходимости хирургическую коррекцию. При удовлетворительном результате на контрольной гистероскопии пациентке разрешено планировать беременность.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Гашенко, Виктория Олеговна

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Хашукоева А.З. Пороки развития гениталий // М: Медицина. 1999. С. 264- 286.

2. Адамян Л.В., Макиян 3.PI. и еоавт. IV Международный конгресс по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 227-228.

3. Адамян Л.В., Сорур Е.А., Мурватов К.Д. и др. Лапароскопия, гистерорезектоскопия и лазерная хирургия в коррекции пороков развития гениталий // Акуш. и гин. 1996. Т.5. С. 39-41.

4. Адамян Л.В., Мурватов К.Д., Магнитно-резонансная томография в диагностике патологии матки и придатков // В сб. Международный конгресс по эндометриозу с курсом эндоскопии. М.,1996; С. 190-191.

5. Бурлев В.А., Ильясова H.A., Шишкапова О.Л. Циклический ангиогенез эутопического эндометрия // Проблемы репродукции. 2005. Т.6. С.34-40.

6. Давтян Е.Л. Неразвивающаяся беременность I триместра: патогенез и профилактика: дис. канд.мед.наук.-Москва, 2007. 183с.

7. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика пороков развития матки и влагалища (клиническая лекция). Выпуск VII. М: Триада-Х, 2006. 120с.

8. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: дис. док. мед. наук. -Москва, 1993. С. 185.

9. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену. В 2т. М:Мир, 1983. Т.1. С.367-389.

10. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В., Беженарь В.Ф. Невынашивание беременности. СПб.: М.: Нева-Люкс, 1999. С.60.

11. Кирющенков П.А. Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. №4. С. 16-21.

12. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки). Л: Медицина, 1971. С.429

13. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 1996. №4. С. 3-4.

14. Макиян З.Н., Осипова A.A. Маилова К.С. и др. Факторы нарушения фертильности и их коррекция у женщин с аномалиями матки «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» -М.:Пантори, 2005. С. 183-184.

15. Макиян З.Н., Аномалии женских половых органовхистематизация и тактика оперативного лечения.: диссертация док. мед. наук Москва, 2010. 310с.

16. Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков : автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 1995 г.-29с.

17. Орлов A.B., Друккер H.A., Крукиер И.И. Роль факторов роста в патогенезе неразвивающейся беременности // Российский Вестник акушеров-гинекологов 2005.-№ 3. - С. 7-9.

18. Пальцев М.А., Пауков B.C., Патология. В 2т. М:ГЭОТАР-Медиа, 2008. -Т.1.-С. 89-100 .

19. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности /под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова.-М.:МИА, 2005.- 448с.

20. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: автореф. дис. докт.мед.наук Москва, 2000. - 241с.

21. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.Триада-Х 2005; С. 10- 110.

22. Сидельникова В. М. Гормональные аспекты в клинике невынашивания // Русский медицинский журнал. 2001. т. 9. № 19. С.817-819.

23. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности // Гинекология. 2002. т.4. №4. С.154-155.

24. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности М.: Триада-Х,2002. 176 с.

25. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой до и во время беременности // Гинекология. 2009. т.11. №1. С. 68-70.

26. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. -М.: МЕДпресс-информ, 2007. 375 с.

27. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. М.: Триада-Х, 2004. 208 с.

28. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Иммунология и иммунопатология системы мать-плод-новорожденный -М., 2001.104с.

29. Сухих Г.Т., Ванько JI.B. Иммунология репродукции- М.: РАМН,2003. 400с.

30. Сорур Е.А. Гистерорезектоскопия и хирургическое лечение больных с пороками развития матки. Автореф. канд.мед.наук. М., 1996. 27с.

31. Сухих Г.Т., Шуршалина A.B. Хронический эндометрит: руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 22-24.

32. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): дис.док.мед.наук. Москва, ФГУ «НЦ АГ И П им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России, 2008. 217с.

33. Тетруашвили Н.К. Анализ причин привычных ранних потерь беременности // Врач. 2008. №8. С.54-57.

34. Хошукоева А.З. «Современные подходы к диагностике, хирургическому лечению и реабилитации больных с аномалиями развития матки и влагалища». Докт.дисс. М., 1998. 210с.

35. Черешнев В.А., Давыдов В.В., Патология. В 2т. М:Медицина 2009; Т. 1. С. 250-257.

36. Acien P. Reproductive performance of women with uterine malformations //Hum Reprod. -1993,- Vol.8. P. 122-6.

37. Acien P., Susarte F., Romero J. et al. Complex genital malformation: ectopic ureter ending in a supposed mesonephric duct in a woman with renal agenesi and ipsilateral blind hemivagina // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004. - Vol.13. - P. 173-201.

38. Achache H., Revel A. Endometrium receptivity markers, journey to successful embryo implantation // Hum Reprod Update. 2006. - Vol.12. -P.731-746.

39. Antonin M., De Franciscis M. et al. Hysteroscopic resection of the septum improves the pregnancy rate of women with unexplained infertility; a prospective controlled trial // Fertil Steril. 2009. - Vol.6. - P.2628-2631.

40. Arici A., Engiw O. et al. Moduletion of LIF gene and protein biosynthesis in human endometrium // Clin Endocrinol Metab. 1995. Vol.80. - P. 19051908.

41. Ashton D., Amin H.K., Richart R.M. The incidence of asymptomatic uterine anomalies in women undergoing transcervical tubal sterilization // Obstet Gynecol. 1988. - Vol.72. - P.28-30.

42. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PIGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness // Placenta. -1998. Vol. 19(7). - P.465-473.

43. Autiero M., Waltenberger J., Communi D. Role of PIGF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Fltl and Flkl // Nat Med. 2003. - Vol.9(7). - P.936-943.

44. Bassil S., Magritte J. p., Roth J. et al. Uterine vascularity during stimulation and its correlation with implantation in— vitro fertilization // Hum. Reprod. 1995.-Vol.6.-P. 1497-1501.

45. Beer A.E., Semprini A.E., Zhu X. Pregnancy outcome in human couples with recurrent spontaneous abortions // Exp. Clin. Immunogenet. 1985. -Vol.2.-P.137-153.

46. Berkkanoglu M., Isikoglu M. What is the best time to perform intracytoplasmic sperm injection/embryo transfer cycle after hysteroscopic surgery for an incomplete uterine septum // Fertil Steril. 2008.- Vol.12. -P.2112-2115.

47. Bigsby R.M. Progesterone and dexamethasone inhibition of estrogen-induced synthesis of DNA and complement in rat uterine epithelium: effects of antiprogesterone compounds // J Steroid Biochem Mol Biol. 1993. -Vol.45.-P.295-301.

48. Bilinski M.J., Thorne J.G., Croy B.A. Uterine NK cells in murine pregnancy//Reprod Biomed Online. 2008. - Vol. 16(2). - P.218-226.

49. Bueno-Sanchez J.C., Castro-Alvavez J.F. Blastocyst- endometrium interaction // Braz J Med Biol Res. 2006. - Vol.11. - P. 1373-137.

50. Chervenak F.A., Neuwirth R.S. Hysteroscopic resection of the uterine septum // Am J Obstet Gynecol. -1981.- Vol. 143. P.51 -53.

51. Colacurci N., Placido G. et al. Reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996. - Vol.66. - P. 147-150.

52. Colacurci N., Franciscis P. et al., Small-diameter hysteroscopy with Versapoint versus resectoscopy with a unipolar knife for the treatment of septate uterus: a prospective randomized study // J Minim Invasive Gynecol. -2007.-Vol. 14.-P. 622-627.

53. Dabirashrafi H., Bahadori M., Mohammad K. Septate uterus: new idea on histologic features of septum in this abnormal uterus // Am J Obstet Gynecol. 1995. - Vol.172. P.105-107.

54. Daly D.S., Maier D., Soto-Albors C.E. Hysteroscopic metroplasty: six years experience // Obstet Gynecol. 1989. - Vol.73. P.201.

55. Dey S.K., Lim H., Molecular cues to implantation // Endocrin Rev.2004.-Vol.25.-P.341-373.

56. Doridot V., Gervaise A., Fernandez H. Obstetric outcome after endoscopic transection of the uterine septum // J Am Assoc Gynecol Laparosc. -2003. -Vol.10(2). P.271-275.

57. Duncan S. Embryology of the female genital tract: its genetic defects and congenital anomalies // Gynaecology. London. 1997. - P.3-7.

58. Dunn R., Hantes J., Double cervix and vagina with a normal uterus and blind cervical pouch: a rare mullerian anomaly // Fertil Steril. 2004. -Vol.82(2). - P.458-459.

59. Egrum A., Rabuccu R. Atay V. Three sisters with septate uteri: another reference to bidirectional theory // ITum Reprod. 1997. - Vol.12. - P. 140142.

60. Fedele L., Bianchi S., Marchini M. Ultrastructural aspects of endometrium in infertile women with septate uterus // Fertil Steril. 1996. - Vol.65. -P.750-752.

61. Fisher S.J., Norwittz M.D. et al. Implantation and survival of early pregnancy // N Engl J Med. 2001. - Vol.345. - P. 1400-1408.

62. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physio logical and pathological angiogenesis // Clinical and Experimental Immunology.2005.-Vol. 94. P.209-231.

63. Grimbizis G., Camus M., Clasen L. et al. Hysteroscopic septum resection in patients with recurrent abortions or infertility // Hum Reprod. -1998. Vol. 13. - P.l 188-1193.

64. Grimbizis G., Camus M., Tarlatzis B.C. et al. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results //Hum Reprod. -2001.- Vol.7. -P.74-78

65. Caruti G., Luerti M. Hysteroscopic bipolar surgery: a valuable progress or a technique under investigation // Curr Opin Obstet Gynecol. -2009. -Vol.21(4). P.329-334.

66. Guarino S., Incadela S., Maneschi Y. Hysteroscopic treatment of uterine septum // Acta Eur Fertil. 1989 . - Vol.20(5). - P.321 -325.

67. Harger J.H., Archer D.F., Marches S. G. Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent pregnancies // Obstet Gynecol. -1983. -Vol.62.-P.547-581.

68. Heinonen P.K., Saarikoski S., Pystynen P. Reproductiv performance of women with uterine anomalies // Acta Obstet Gynecol Scand. 1982. -Vol.61. -P.157-160.

69. Heinonen P.K. Complete septate uterus with longitudinal vaginal septum // Fertil Steril. 2006. - Vol.85. - P.700-705.

70. Heinonen P.K., Saarikoski S., Pystynen P. Women with uterine anomalies //Acta Obstet Gynecol Scand. 1990.-Vol. 70. - P. 167-170.

71. Hollett-Caines J., Ahmad R. Fertility and pregnancy outcomes following hysteroscopic septum division // J Obstet Gynaecol Can. 2006. -Vol.28(2). - P.156-159.

72. Homer H.A., Li T.C., Cooke I.D. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome // Fertil Steril. 2000. - Vol.73(1). - P.1-14.

73. Hundley A.F., Fielding J.R., Hoyte L. Double cervix and vagina with septate uterus: An uncommon mullerian malformation // Obstet Gynecol. -2001. -Vol.98.-P.982-985.

74. Jakiel G., Robak-Cholubek D., Przytula-Pilat M. Two-year study of women with fertility problems following uterine septum hysteroscopic treatment // Ann Univ Mariae Sklodowska. -2004. Vol.59(2). - P.65-69.

75. Jaubert F., Robboy S.J., Mutter G.L. The septate uterus // Embryology.I2009. Vol. 3. -P.120-126.

76. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation // Hum Reprod.1997.-Vol.12.-P.170-175.

77. Kontoravdis A., Papagianni V., et al. Diagnosis of endometriosis in adolescents with chronic pelvic njt responding to conservative treatment // IX European Congress on Gynecology Italy. - 2003.- P. 402-405.

78. Korhan Kahraman. Uterine rupture at the 29th week of subsequent pregnancy after hysteroscopic resection of uterine septum // Fertil Steril. -2009.-Vol.5.-P. 934.-934.

79. Kupesic S., Kurjak A. Diagnosis and treatment outcome of septate uterus // Croat. Med. J. 1998. -V. 39. № 2. - P. 185-180.

80. Kupesic S. Clinical implications of sonographic defection of uterine anomalies for reproductive outcome // Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. - Vol.l8.-P.387-400.

81. Lee D.M., Osathanondh R. Localisation of Bcl-2 in the human fetal mullerian tract // Fertil Steril. 1998. - Vol.70. - P.135-147.

82. Litta P., Pozzan C., Merlin F. et al. Ambrosini et al., Hysteroscopic metroplasty under laparoscopic guidance in infertile women with septate uteri: follow-up of reproductive outcome // J Reprod Med. 2004. - Vol. 49. - P.274-278.

83. Marabini A., Gubbini G. et al. Hysteroscopic metroplasty // Ann N Y Acad Sei. 1994. - Vol.743. - P. 488^92.

84. March C.M., Israel R. Plysteroscopic managmentof recurrent abortion caussed by septate uterus // Am J Obstet Gynicol. 1987. - Vol.156. -P.834-842.

85. Martin J.C., Pellicer A. et al. Paracrine regulators of implantation // Bail Best Pract res Clin Obstet Gynaecol. 2001. - Vol. 14(5). - P.815-826.

86. Marwah V., Bhandari S.K. Diagnostic and interventional microhysteroscopy with use of the coaxial bipolar electrode system // Fertil Steril. 2008. -Vol.79. -P.413-417.

87. Mollo A., Franciscis P. et al. Hysteroscopic resection of the septum improves the pregnancy rate of women with unexplained infertility: a prospective controlled trial // Fertil Steril. 2009. - Vol.91. - P.2628-2631.

88. Mulayim B., Celik N.Y., Onalan G. et al. Misoprostol for cervical ripening before diagnostic hysteroscopy in premenopausal women: A randomized, double blind, placebo-controlled trial // Fértil Steril. 2009. - Vol.7. - P.28-30.

89. Nouri K., Ott J. et al. Reproductive outcome after hysteroscopic septoplasty in patients with septate uterus a retrospective cohort study and systematic review of the literature // Reprod Biol Endocrinol. - 2010. - Vol.8. - P.52.

90. Ozgur K., Isikoglu M., Donmez L. Is hysteroscopic correction of an incomplete uterine septum justified prior to IVF // Reprod Biomed Online. -2007.-Vol. 14(3).-P.335-340.

91. Pabuccu R., Atay V., Urman D. et al. Hysteroscopic treatment of septate uterus//Gynaecol Endose. -1995. Vol.4. - P.213-215.

92. Pace S., Cipriano L., Pace G. et al. Septate uterus: reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty // Clin Exp Obstet Gynecol. 2006. -Vol.33(2). - P.110-112.

93. Pellerito J.S., Carthy S.M. Diagnosis of uterine anomalies: relative y accuracy // Radiolo. 1992,- V. 183. №3. - P.795-800.

94. Porcu G., Cravell L. Hysteroscopic metroplasty for septate uterus and repetitive abortions: reproductive outcome // Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2000. Vol.88. - P.81-84.

95. Puri M.H. Imaging diagnosis of congenital uterine malformation // Comput Med Imaging Graph. 2004. - Vol.28. - P. 425-433.

96. Quenby S., Bates M., Doig T. et al. Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage // Hum Reprod. 1999. -Vol.14.-P.2386-2391.

97. Quenby S., Farquharson R. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage // Reprod Biomed Online. 2006. - Vol.13. -P.24-28.

98. Quenby S., Farquharson R., Young M., Vince G. Successful pregnancy outcome following 19 consecutive miscarriages: case report // Hum Reprod. 2003. - Vol. 18. - P. 2562-2564.

99. Quenby S., Farquharson R.G. Predicting recurring miscarriage: what is important? // Obstet Gynecol. 1993. - Vol.82. - P. 132-138.

100. Quenby S., Kalumbi C., Bates M., Farquharson R., Vince G. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage // Fértil Steril. 2005. - Vol.84. - P.980-984.

101. Raga F., Bauset C., Remohi J. Reproductive impact of congenital mullerian anomalies // Hum Reprod.- 1997. Vol. 12. - P.2277-2281.

102. Raga F., Casan E.M., Bonilla-Musoles F. Septate uterus // Fértil Steril2008.-Vol.5. P.130-134.

103. Raga F., Casan E.M., Bonilla-Musoles F. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in the endometrium of septate uterus // Fértil Steril2009.-Vol.9.- P.1085-1090.

104. Rodger L., Bick M. et al.- Recurrent miscarriage:causes, evaluation and treatment // Medscape Women Health. 1998. - Vol.3(3). - P.23-27.

105. Sadler T.W. Langman's Medical Embryology. Williams&Wilkins USA 2000;215c.

106. Sanchez-Ferrer M., Acien P. Experimental contributions to the study of the embryology of the vagine // Human Reprod Embryol. 2006. - Vol.21. -P.6.

107. Saravelos A.H., Cocksedge K.A., Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: A critical appraisal // Plum Reprod Update.- 2008. Vol.14. - P.415-29.

108. Saygili-Yilmaz E.S., Erman-Akar M., Yilmaz Z. A retrospective study on the reproductive outcome of the septate uterus corrected by hysteroscopic metroplasty // Int J Gynecol Obstet. 2002. - Vol.78. - P.59-60.

109. Sentilhes L., Sergent F. Late complications of operative hysteroscopy: predicting patients at risk of uterine rupture during subsequent pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. - Vol. 120(2). - P. 134-138.

110. Sparac V., Kupesic S., et al. Histologic architecture and vascularization of hysteroscopically excised intrauterine septa // J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2001. - Vol.8, № 1P. 111 -116.

111. Spiller E. Litta P. Saccardi C. Treatment outcome of septate uterus // Fertil Steril. 2008. - Vol.56. - P.22-26.

112. Torry D.S., Holt V.J., Keenan J.A. et al. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium // Fertil Steril. 1996. - Vol.66. -P. 72-79.

113. Troiano R.N., Carthy S.M. Mullerian duct anomalies: Imaging and clinical issues // Radiology. 2004. - Vol.233. - P. 19-34.

114. Valle R.F. Iiysteroscopic treatment of partial and complete uterine septum // International Journal of Fertility. 1996. - Vol.41.-P.310-315.

115. Venturoli S., Colombo F.M., Vianello F. A study of hysteroscopic metroplasty in 141 women with a septate uterus // Arch Gynecol Obstet. -2002. Vol.266(3). - P. 157-159.

116. Vries C., Escobedo I.A., Ueno H. et al. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor // Science. 1992. - Vol. 255. - P.989-991.

117. Wu R.L., Zhou F.Z. Expression of MMP-9 and TIMP mRNA in the endometetrium during mild-luteal phase in women with unexplained infertility // Zhonghua Fu Chan Ke Zu Zhi. 2003. - Vol.38:6. - P.346-349.

118. Wu M.N., Hsu C.C. Detection of congenital mullerian duct anomalies using three-dimensional ultrasound // J. Clin Ultrasound. 1997.- V.25. № 9 P. 487- 492.

119. Ziche M., Maglione D., Ribatti D. et al. Placenta growth factor-1 is chemotactic, mitogenic, and angiogenic // Lab Invest. 1997. - Vol. 76(4). - P.517-531.

120. Zhou Y., Bellingard V., Feng K.T. Human cytotrophoblasts promote endothelial survival and vascular remodeling through secretion of Ang2, P1GF, and VEGF-C // Dev Biol. 2003. - Vol.263. - P. 114-125.

121. Zreik T.G., Troiano R.N., Ghoussoub R.A. et al. Myometrial tissue in uterine septa // J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998.- Vol. 5. №2. - P. 155-160.